Vertaa PF-selostetta

PRADAXA kapseli, kova 110 mg

Lääketurva

Riskienminimointimateriaalit

Lääkäri
PRADAXA kapseli, kova 75 mg, 110 mg
Suositukset viittaavat ainoastaan seuraaviin käyttöaiheisiin: - laskimotromboembolioiden primaaripreventio kerran vuorokaudessa annosteltuna
PRADAXA kapseli, kova 110 mg, 150 mg
Suositukset viittaavat ainoastaan seuraaviin käyttöaiheisiin: - aivohalvausten ehkäisy eteisvärinäpotilaille - syvän laskimotukoksen (SLT) ja keuhkoembolian (KE) hoito ja SLT:n ja KE:n uusiutumisen ehkäisy aikuisille

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Jokainen kova kapseli sisältää 110 mg dabigatraanieteksilaattia (mesilaattina).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Kova kapseli.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Laskimotromboembolioiden primaaripreventio aikuispotilaille, joille on tehty elektiivinen lonkan tai polven tekonivelleikkaus.

Aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisy aikuispotilaille, joilla on ei-läppäperäinen eteisvärinä ja vähintään yksi riskitekijä, kuten aiempi aivohalvaus tai ohimenevä aivoverenkiertohäiriö (TIA); ikä ≥ 75 vuotta; sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokka ≥ II); diabetes; hypertensio.

Syvän laskimotukoksen (SLT) ja keuhkoembolian (KE) hoito ja SLT:n ja KE:n uusiutumisen ehkäisy aikuisille.

Annostus ja antotapa

Annostus

Laskimotromboembolian primaaripreventio ortopedisessa kirurgiassa

Suositellut Pradaxa-annokset ja hoidon kesto laskimotromboembolian primaaripreventiossa ortopedisessa kirurgiassa on esitetty taulukossa 1.

Taulukko 1: Annossuositukset ja hoidon kesto laskimotromboembolian primaaripreventiossa ortopedisessa kirurgiassa

 

Hoidon aloitus leikkauspäivänä 1‑4 tunnin kuluessa leikkauksen päättymisestä

Ylläpitohoidon aloitus, ensimmäisenä leikkauksen jälkeisenä päivänä

Ylläpitohoidon kesto

Elektiivisen polven tekonivelleikkauksen jälkeen

yksi 110 mg:n Pradaxa-kapseli

220 mg eli kaksi 110 mg:n Pradaxa- kapselia kerran vuorokaudessa

10 vrk

Elektiivisen lonkan tekonivelleikkauksen jälkeen

28–35 vrk

Annoksen pienentämistä suositellaan

   

Potilaat, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30–50 ml/min)

yksi 75 mg:n Pradaxa-kapseli

150 mg eli kaksi 75 mg:n Pradaxa- kapselia kerran vuorokaudessa

10 vrk (polven tekonivelleikkaus) tai 28–35 vrk (lonkan tekonivelleikkaus)

Potilaat, jotka saavat samanaikaisesti verapamiilia*, amiodaronia tai kinidiiniä

75‑vuotiaat tai sitä vanhemmat potilaat

* Potilaat, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta ja joita hoidetaan samanaikaisesti verapamiililla, ks. Erityisryhmät

Molemmissa leikkauksissa, jos verenvuodon tyrehtymistä ei ole varmistettu, hoidon aloittamista tulee siirtää. Jos hoitoa ei aloiteta leikkauspäivänä, hoito pitää aloittaa kahdella kapselilla kerran vuorokaudessa.

Munuaisten toiminnan arviointi ennen Pradaxa-hoidon aloittamista ja sen aikana:

Kaikki potilaat ja etenkin iäkkäät henkilöt (> 75‑vuotiaat), sillä tässä ikäryhmässä esiintyy usein munuaisten vajaatoimintaa:

  • Munuaisten toiminta pitää arvioida määrittämällä kreatiniinipuhdistuma ennen Pradaxa-hoidon aloittamista, jotta vaikeasta munuaisten vajaatoiminnasta kärsivät potilaat (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) voidaan jättää hoidon ulkopuolelle (ks. kohdat Vasta-aiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).
  • Munuaisten toiminta pitää myös arvioida, kun epäillään että munuaisten toiminta voi heiketä hoidon aikana (kuten hypovolemia, kuivuminen, ja jos käytössä on samanaikaisesti tiettyjä lääkevalmisteita).

Menetelmä, jota käytetään arvioimaan munuaisten toimintaa (kreatiniinipuhdistuma ml/min), on Cockcroft–Gaultin menetelmä.

Unohtunut annos

On suositeltavaa jatkaa Pradaxa-hoitoa samaan aikaan seuraavana päivänä jäljellä olevilla vuorokausiannoksilla.

Unohtunutta kerta-annosta ei saa korvata kaksinkertaisella annoksella.

Pradaxa-hoidon lopettaminen

Pradaxa-hoitoa ei pidä lopettaa ilman lääkärin määräystä. Potilaita on kehotettava ottamaan yhteyttä hoitavaan lääkäriinsä, jos heille kehittyy maha-suolikanavan oireita, kuten dyspepsiaa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Hoidon vaihtaminen

Pradaxa-hoidon vaihtaminen parenteraaliseen antikoagulanttiin:
Parenteraalinen antikoagulaatiohoito on suositeltavaa aloittaa vasta kun viimeisestä Pradaxa-annoksesta on kulunut 24 tuntia (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Parenteraalisen antikoagulaatiohoidon vaihtaminen Pradaxa-hoitoon:
Parenteraalinen antikoagulaatiohoito pitää lopettaa ja Pradaxa-hoito aloittaa 0–2 tuntia ennen kuin aiemman hoidon seuraava aiottu annos olisi ollut määrä ottaa tai yhtäjaksoisen hoidon lopettamisen yhteydessä (esim. laskimoon annettava fraktioimaton hepariini) (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Pradaxa-valmisteen käyttö on vasta-aiheista potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) (ks. kohta Vasta-aiheet).

Annoksen pienentämistä suositellaan potilaille, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30–50 ml/min) (ks. taulukko 1 yllä ja kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Pradaxa-valmisteen käyttö yhdessä heikkojen ja keskivahvojen P-glykoproteiinin (P-gp) estäjien kuten amiodaronin, kinidiinin tai verapamiilin kanssa

Annosta tulee vähentää taulukossa 1 annettujen ohjeiden mukaisesti (ks. myös kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset). Pradaxa pitää tällöin ottaa samanaikaisesti näiden lääkevalmisteiden kanssa.

Potilaille, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta ja joita hoidetaan samanaikaisesti verapamiililla, pitää harkita annoksen pienentämistä 75 mg:aan Pradaxa-valmistetta vuorokaudessa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Iäkkäät

Iäkkäille potilaille (> 75‑vuotiaille) suositellaan annoksen pienentämistä (ks. taulukko 1 yllä ja kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Paino

Kliinistä kokemusta suositellulla annoksella potilaille, joiden paino on < 50 kg tai > 110 kg, on hyvin vähän. Saatavilla olevan kliinisen ja kineettisen tiedon perusteella annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohta Farmakokinetiikka), mutta tarkkaa kliinistä seurantaa suositellaan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Sukupuoli

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Ei ole asianmukaista käyttää Pradaxa-valmistetta pediatristen potilaiden hoitoon laskimotromboembolioiden primaaripreventiossa potilaille, joille on tehty elektiivinen lonkan tai polven tekonivelleikkaus.

Aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisy aikuispotilaille, joilla on ei-läppäperäinen eteisvärinä ja vähintään yksi riskitekijä (aivohalvauksen ehkäisy eteisvärinäpotilaille)

Syvän laskimotukoksen (SLT) ja keuhkoembolian (KE) hoito ja SLT:n ja KE:n uusiutumisen ehkäisy aikuisille (SLT/KE)

Suositellut Pradaxa-annokset käyttöaiheissa aivohalvauksen ehkäisy eteisvärinäpotilaille, SLT ja KE on esitetty taulukossa 2.

Taulukko 2: Annossuositukset käyttöaiheissa aivohalvauksen ehkäisy eteisvärinäpotilaille, SLT ja KE

 

Annossuositus

Aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisy aikuispotilaille, joilla on ei-läppäperäinen eteisvärinä ja vähintään yksi riskitekijä (aivohalvauksen ehkäisy eteisvärinäpotilaille)

300 mg/vrk eli yksi 150 mg:n Pradaxa-kapseli kahdesti vuorokaudessa

Syvän laskimotukoksen (SLT) ja keuhkoembolian (KE) hoito ja SLT:n ja KE:n uusiutumisen ehkäisy aikuisille (SLT/KE)

300 mg/vrk eli yksi 150 mg:n Pradaxa-kapseli kahdesti vuorokaudessa, kun potilasta on ensin hoidettu parenteraalisella antikoagulantilla vähintään viisi päivää

Annoksen pienentämistä suositellaan

 

80‑vuotiaat tai sitä vanhemmat potilaat

Vuorokausiannos on 220 mg eli yksi 110 mg:n Pradaxa-kapseli kahdesti vuorokaudessa

Potilaat, jotka saavat samanaikaisesti verapamiilia

Annoksen pienentämistä on harkittava

 

75–80-vuotiaat potilaat

Pradaxa-vuorokausiannos 300 mg tai 220 mg pitää valita yksilöllisen tromboemboliariskin tai verenvuotoriskin arvioinnin perusteella

Potilaat, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30–50 ml/min)

Potilaat, joilla on gastriitti, esofagiitti tai ruokatorven refluksitauti

Muut potilaat, joilla on suurentunut verenvuotoriski

Suositus ottaa Pradaxaa 220 mg/vrk eli yksi 110 mg:n kapseli kaksi kertaa vuorokaudessa SLT/KE:n hoidossa perustuu farmakokineettisiin ja farmakodynaamisiin analyyseihin, eikä sitä ole tutkittu tässä kliinisessä asetelmassa. Katso lisätietoja alhaalla sekä kohdissa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Yhteisvaikutukset, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka.

Jos Pradaxa-hoitoon liittyy siedettävyysongelmia, potilasta on neuvottava ottamaan heti yhteys hoitavaan lääkäriin, jotta eteisvärinään liittyvien aivohalvausten ja systeemisten embolioiden ehkäisyyn tai SLT/KE:n hoitoon voitaisiin aloittaa jokin sopivampi vaihtoehtoinen hoito.

Munuaisten toiminnan arviointi ennen Pradaxa-hoidon aloittamista ja sen aikana:

Kaikki potilaat ja etenkin iäkkäät henkilöt (> 75‑vuotiaat), sillä tässä ikäryhmässä esiintyy usein munuaisten vajaatoimintaa:

  • Munuaisten toiminta pitää arvioida määrittämällä kreatiniinipuhdistuma ennen Pradaxa-hoidon aloittamista, jotta vaikeasta munuaisten vajaatoiminnasta kärsivät potilaat (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) voidaan jättää hoidon ulkopuolelle (ks. kohdat Vasta-aiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).
  • Munuaisten toiminta pitää myös arvioida, kun epäillään että munuaisten toiminta voi heiketä hoidon aikana (kuten hypovolemia, kuivuminen, ja jos käytössä on samanaikaisesti tiettyjä lääkevalmisteita).

Lisävaatimukset potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta ja yli 75‑vuotiaille potilaille:

  • Pradaxa-hoidon aikana munuaisten toiminta pitää arvioida vähintään kerran vuodessa tai tarvittaessa useammin tietyissä kliinisissä tilanteissa, kun epäillään että munuaisten toiminta voi heiketä tai huonontua (kuten hypovolemia, kuivuminen, ja jos käytössä on samanaikaisesti tiettyjä lääkevalmisteita).

Menetelmä, jota käytetään arvioimaan munuaisten toimintaa (kreatiniinipuhdistuma ml/min), on Cockcroft–Gaultin menetelmä.

Hoidon kesto

Pradaxa-hoidon kesto käyttöaiheissa aivohalvauksen ehkäisy eteisvärinäpotilaille, SLT ja KE on esitetty taulukossa 3.

Taulukko 3: Hoidon kesto käyttöaiheissa aivohalvauksen ehkäisy eteisvärinäpotilaille, SLT/KE

Käyttöaihe

Hoidon kesto

Aivohalvauksen ehkäisy eteisvärinäpotilaille

Hoito on pitkäaikainen.

SLT/KE

Hoidon kesto määritetään yksilöllisesti, kun hoidon hyötyjen suhde verenvuotoriskiin on arvioitu huolellisesti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Lyhytkestoisen hoidon (vähintään 3 kuukautta) perusteita ovat ohimenevät riskitekijät (esim. äskettäinen leikkaus, vamma, liikkumattomuus). Pitkäaikaisen hoidon perusteita ovat pysyvät riskitekijät tai idiopaattinen SLT tai KE.

Unohtunut annos

Unohtunut Pradaxa-annos voidaan ottaa, jos seuraavaan annokseen on vielä vähintään 6 tuntia. Jos seuraavaan annokseen on alle 6 tuntia, unohtunut annos on jätettävä väliin.

Unohtunutta kerta-annosta ei saa korvata kaksinkertaisella annoksella.

Pradaxa-hoidon lopettaminen

Pradaxa-hoitoa ei pidä lopettaa ilman lääkärin määräystä. Potilaita on kehotettava ottamaan yhteyttä hoitavaan lääkäriinsä, jos heille kehittyy maha-suolikanavan oireita, kuten dyspepsiaa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Hoidon vaihtaminen

Pradaxa-hoidon vaihtaminen parenteraaliseen antikoagulanttiin:
Parenteraalinen antikoagulaatiohoito on suositeltavaa aloittaa vasta kun viimeisestä Pradaxa-annoksesta on kulunut 12 tuntia (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Parenteraalisen antikoagulaatiohoidon vaihtaminen Pradaxa-hoitoon:
Parenteraalinen antikoagulaatiohoito pitää lopettaa ja Pradaxa-hoito aloittaa 0–2 tuntia ennen kuin aiemman hoidon seuraava aiottu annos olisi ollut määrä ottaa tai yhtäjaksoisen hoidon lopettamisen yhteydessä (esim. laskimoon annettava fraktioimaton hepariini) (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Pradaxa-hoidon vaihtaminen K-vitamiiniantagonistihoitoon:
K-vitamiiniantagonistihoidon aloittaminen tulee mukauttaa kreatiniinipuhdistumaan seuraavasti:

  • Kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min, K-vitamiiniantagonisti aloitetaan 3 päivää ennen Pradaxa-hoidon lopettamista
  • Kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml, < 50 ml/min, K-vitamiiniantagonisti aloitetaan 2 päivää ennen Pradaxa-hoidon lopettamista

Koska Pradaxa voi vaikuttaa INR-arvoon, INR-testaus kuvastaa K-vitamiiniantagonistin vaikutusta parhaiten vasta, kun Pradaxa-hoidon lopettamisesta on kulunut ainakin kaksi päivää. Siihen asti INR-arvoja pitää tulkita varoen.

K-vitamiiniantagonistihoidon vaihtaminen Pradaxa-hoitoon:
K-vitamiiniantagonistihoito lopetetaan. Pradaxa-hoito voidaan aloittaa, kun INR-arvo on < 2,0.

Rytminsiirto (aivohalvauksen ehkäisy eteisvärinäpotilaille)

Pradaxa-hoitoa voidaan jatkaa rytminsiirron aikana.

Katetriablaatio eteisvärinään (aivohalvauksen ehkäisy eteisvärinäpotilaille)

Tietoja ei ole saatavilla Pradaxa-hoidosta annoksella 110 mg kahdesti vuorokaudessa.

Perkutaaninen sepelvaltimotoimenpide (PCI) ja stenttaus (aivohalvauksen ehkäisy eteisvärinäpotilaille)

Potilaille, joilla on ei-läppäperäinen eteisvärinä ja joille tehdään PCI ja stenttaus, voidaan antaa Pradaxa-hoitoa yhdessä trombosyyttien aggregaatiota estävien lääkkeiden kanssa hemostaasin saavuttamisen jälkeen (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Erityisryhmät

Iäkkäät

Annoksen muuttaminen tälle potilasryhmälle, ks. taulukko 2 yllä.

Potilaat, joilla on verenvuotoriski

Suurentuneen verenvuotoriskin potilaat (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Yhteisvaikutukset, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka) tarvitsevat tarkkaa kliinistä seurantaa (verenvuodon tai anemian merkkien varalta). Annosta muutetaan lääkärin harkinnan mukaan yksilöllisen hyöty-riskiarvion jälkeen (ks. taulukko 2 yllä). Hyytymistutkimukset (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet) saattavat auttaa tunnistamaan potilaat, joilla verenvuotoriski on suurentunut liiallisen dabigatraanialtistuksen vuoksi. Jos dabigatraanialtistuksen havaitaan olevan liiallista suuren vuotoriskin potilaalla, pienennetty annossuositus on 220 mg eli yksi 110 mg:n kapseli kahdesti vuorokaudessa. Jos kliinisesti merkittävää verenvuotoa ilmenee, hoito on keskeytettävä.

Jos potilaalla on gastriitti, esofagiitti tai ruokatorven refluksitauti, voidaan harkita annoksen pienentämistä, sillä merkittävän ruoansulatuskanavan verenvuodon riski on kohonnut (ks. taulukko 2 yllä ja kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Munuaisten vajaatoiminta

Pradaxa-valmisteen käyttö on vasta-aiheista potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) (ks. kohta Vasta-aiheet).

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen, jos potilaalla on lievä munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 50–80 ml/min). Potilaille, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30–50 ml/min), suositeltu annos on myös 300 mg eli yksi 150 mg:n kapseli kahdesti vuorokaudessa. Kuitenkin potilaille, joilla on suuri vuotoriski, tulisi harkita annoksen pienentämistä 220 mg:aan eli yksi 110 mg:n kapseli kahdesti vuorokaudessa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka). Tarkkaa kliinistä seurantaa suositellaan potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta.

Pradaxa-valmisteen käyttö yhdessä heikkojen ja keskivahvojen P-glykoproteiinin (P-gp) estäjien kuten amiodaronin, kinidiinin tai verapamiilin kanssa

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen käytettäessä samanaikaisesti amiodaronin tai kinidiinin kanssa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Yhteisvaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Annoksen pienentämistä suositellaan potilaille, jotka saavat samanaikaisesti verapamiilia (ks. taulukko 2 yllä ja kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset). Pradaxa pitää tällöin ottaa samanaikaisesti verapamiilin kanssa.

Paino

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohta Farmakokinetiikka), mutta alle 50 kg painavien potilaiden kohdalla suositellaan tarkkaa kliinistä seurantaa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Sukupuoli

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Ei ole asianmukaista käyttää Pradaxa-valmistetta pediatristen potilaiden hoitoon käyttöaiheessa aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisy potilaille, joilla on ei-läppäperäinen eteisvärinä.

Pradaxa-valmisteen tehoa ja turvallisuutta alle 18‑vuotiailla lapsilla ei ole vielä varmistettu käyttöaiheessa SLT/KE. Saatavissa olevan tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdissa Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka, ei voida antaa suosituksia annostuksesta.

Antotapa

Pradaxa otetaan suun kautta.
Kapselit voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman. Pradaxa pitää niellä kokonaisena vesilasillisen kera, jotta sen kulkeutuminen mahaan helpottuu.
Potilaita pitää neuvoa, että kapselia ei saa avata, koska avaaminen voi lisätä verenvuotoriskiä (ks. kohdat Farmakokinetiikka ja Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Vasta-aiheet

  • Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille
  • Potilaat, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min)
  • Jatkuva kliinisesti merkittävä verenvuoto
  • Vamma tai tila, jota pidetään merkittävän verenvuodon huomattavana riskitekijänä. Niitä voivat olla nykyinen tai äskettäinen maha-suolikanavan haavauma, pahanlaatuiset kasvaimet, joihin liittyy suuri verenvuotoriski, äskettäinen aivo- tai selkäydinvamma, äskettäinen aivo-, selkäydin- tai silmäleikkaus, äskettäinen kallonsisäinen verenvuoto, todetut tai epäillyt ruokatorven laskimonlaajentumat, valtimo-laskimoepämuodostumat, vaskulaariset valtimonpullistumat tai vakavat selkärangan- tai aivojensisäiset vaskulaariset poikkeamat
  • Minkä tahansa antikoagulantin samanaikainen käyttö, esimerkiksi fraktioimaton hepariini, pienimolekyylinen hepariini (enoksapariini, daltepariini jne.), hepariinijohdannaiset (fondaparinuuksi jne.), suun kautta otettavat antikoagulantit (varfariini, rivaroksabaani, apiksabaani jne.), paitsi erityistilanteissa. Näitä tilanteita ovat antikoagulaatiohoidon vaihtaminen (ks. kohta Annostus ja antotapa), fraktioimattoman hepariinin anto tarvittavina annoksina pitämään auki keskuslaskimo- tai valtimokatetri tai fraktioimattoman hepariinin anto eteisvärinän vuoksi tehtävän katetriablaation aikana (ks. kohta Yhteisvaikutukset)
  • Maksan vajaatoiminta tai maksasairaus, jolla uskotaan olevan vaikutusta eloonjäämiseen
  • Samanaikainen hoito seuraavilla voimakkailla P-gp:n estäjillä: systeeminen ketokonatsoli, siklosporiini, itrakonatsoli, dronedaroni ja glekapreviirin ja pibrentasviirin kiinteäannoksinen yhdistelmä (ks. kohta Yhteisvaikutukset)
  • Antikoagulaatiohoitoa vaativa sydämen tekoläppä (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Verenvuotoriski

Pradaxa-valmisteen käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos verenvuotoriski on suurentunut tai jos käytetään samanaikaisesti lääkevalmisteita, jotka vaikuttavat hemostaasiin estämällä trombosyyttien aggregaatiota. Pradaxa-hoidon aikana voi esiintyä verenvuotoa missä tahansa kohdassa elimistöä. Jos hemoglobiini- ja/tai hematokriittiarvot pienenevät tai verenpaine alenee ilman selvää syytä, potilas on tutkittava verenvuodon varalta.

Henkeä uhkaavan tai hallitsemattoman verenvuodon yhteydessä, kun dabigatraanin antikoagulaatiovaikutus on kumottava nopeasti, on käytettävissä spesifinen vastalääke (Praxbind, idarusitsumabi) (ks. kohta Yliannostus).

Kliinisissä tutkimuksissa Pradaxa-valmisteen käytön yhteydessä esiintyi enemmän merkittäviä ruoansulatuskanavan verenvuotoja. Riski oli suurentunut iäkkäillä (≥ 75‑vuotiailla) potilailla annoksella 150 mg kahdesti vuorokaudessa. Muita riskitekijöitä (ks. myös taulukko 4) olivat samanaikainen trombosyyttien aggregaatiota estävien lääkkeiden kuten klopidogreelin ja asetyylisalisyylihapon (ASA) tai steroideihin kuulumattomien tulehduskipulääkkeiden (NSAID) käyttö sekä esofagiitti, gastriitti tai ruokatorven refluksitauti.

Riskitekijät

Taulukossa 4 on yhteenveto tekijöistä, jotka saattavat suurentaa verenvuotoriskiä.

Taulukko 4: Tekijät, jotka saattavat suurentaa verenvuotoriskiä.

Farmakodynaamiset ja kineettiset tekijät

  • Ikä ≥ 75 vuotta

Plasman dabigatraanipitoisuuksia suurentavat tekijät

Merkittävät tekijät:

  • Kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30–50 ml/min)
  • Voimakkaat P‑gp:n estäjät (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Yhteisvaikutukset)
  • Samanaikainen hoito heikoilla tai keskivahvoilla P-gp:n estäjillä (esim. amiodaroni, verapamiili, kinidiini ja tikagrelori, ks. kohta Yhteisvaikutukset)

Toissijaiset tekijät:

  • Pieni ruumiinpaino (< 50 kg)

Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset (ks. kohta Yhteisvaikutukset)

  • ASA ja muut trombosyyttien aggregaatiota estävät lääkkeet, kuten klopidogreeli
  • NSAID-lääkkeet
  • SSRI-lääkkeet tai SNRI-lääkkeet
  • Muut lääkevalmisteet, jotka voivat heikentää hemostaasia

Sairaudet/toimenpiteet, joihin liittyy suurentunut verenvuotoriski

  • Synnynnäiset tai hankinnaiset hyytymishäiriöt
  • Trombosytopenia tai verihiutaleiden toimintahäiriöt
  • Äskettäinen biopsia, merkittävä trauma
  • Bakteeriendokardiitti
  • Esofagiitti, gastriitti tai ruokatorven refluksitauti

Tietoa potilaista, jotka painavat < 50 kg, on vain vähän (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Varotoimet ja verenvuotoriskin hallinta

Verenvuotokomplikaatioiden hallinta, ks. myös kohta Yliannostus.

Hyöty-riskiarviointi

Merkittävän verenvuodon riskiä huomattavasti lisäävät vammat, tilat, toimenpiteet ja/tai farmakologinen hoito (kuten NSAID-lääkkeet, verihiutaleiden toimintaan vaikuttavat lääkkeet, SSRI- ja SNRI-lääkkeet, ks. kohta Yhteisvaikutukset) vaativat tarkkaa hyöty-riskiarviointia. Pradaxa-valmistetta annetaan vain, jos hyöty on suurempi kuin hoitoon liittyvät verenvuotoriskit.

Tarkka kliininen seuranta

Tarkkaa seurantaa verenvuodon tai anemian merkkien varalta suositellaan koko hoitojakson ajan, erityisesti jos potilaalla on useampia riskitekijöitä (ks. taulukko 4 yllä). Erityistä varovaisuutta on noudatettava, kun Pradaxa-valmistetta annetaan samanaikaisesti verapamiilin, amiodaronin, kinidiinin tai klaritromysiinin (P-gp:n estäjiä) kanssa, erityisesti verenvuodon esiintyessä ja etenkin potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Yhteisvaikutukset).
Tarkkaa seurantaa verenvuodon merkkien varalta suositellaan, jos potilas saa samanaikaisesti NSAID-lääkkeitä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Pradaxa-hoidon lopettaminen

Jos potilaalle kehittyy akuutti munuaisten vajaatoiminta, Pradaxa-hoito on lopetettava (ks. myös kohta Vasta-aiheet).

Jos vakavia verenvuotoja ilmenee, hoito pitää keskeyttää ja verenvuodon alkuperä tutkia, ja spesifisen Praxbind-vastalääkkeen (idarusitsumabi) käyttöä voidaan harkita (ks. kohta Yliannostus, Verenvuotokomplikaatioiden hallinta).

Annoksen pienentäminen

Annoksen pienentämistä joko tulee harkita tai suositellaan kohdan Annostus ja antotapa mukaisesti.

Protonipumpun estäjien käyttö

Protonipumpun estäjähoitoa (PPI) voidaan harkita ruoansulatuskanavan verenvuodon ehkäisemiseksi.

Hyytymisarvojen laboratoriomääritykset

Vaikka Pradaxa ei yleensä vaadi rutiininomaista antikoagulaatiohoidon seurantaa, dabigatraanihoidon antikoagulaatiovasteen mittaaminen saattaa auttaa havaitsemaan liian suuren dabigatraanialtistuksen, jos potilaalla on muita riskitekijöitä.
Laimennettu trombiiniaika- (dTT), ekariini-aktivoitu hyytymisaika- (ECT) ja aktivoitu partiaalinen tromboplastiiniaikatesti (APTT) voivat antaa hyödyllistä tietoa, mutta tuloksia on tulkittava varoen testien välisen vaihtelun takia (ks. kohta Farmakodynamiikka). INR-testi (International Normalised Ratio) on epäluotettava Pradaxa-valmistetta käyttävillä potilailla ja vääriä positiivisia INR-arvojen kohoamisia on raportoitu. Siksi INR-testejä ei pidä tehdä.

Taulukko 5 osoittaa hyytymiskokeiden jäännöspitoisuuksilla mitatut raja-arvot, jotka saattavat liittyä lisääntyneeseen vuotoriskiin (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Taulukko 5: Hyytymiskokeiden jäännöspitoisuuksilla mitatut raja-arvot, jotka saattavat liittyä lisääntyneeseen vuotoriskiin.

Testi (jäännöspitoisuus)

Käyttöaihe

 

Laskimotromboembolian primaaripreventio ortopedisessa kirurgiassa

Aivohalvauksen ehkäisy eteisvärinäpotilaille ja SLT/KE

dTT [ng/ml]

> 67

> 200

ECT [x-kertainen normaaliarvon ylärajaan verrattuna]

Ei tietoa

> 3

APTT [x-kertainen normaaliarvon ylärajaan verrattuna]

> 1,3

> 2

INR

Ei pidä käyttää

Ei pidä käyttää


Fibrinolyyttisten lääkevalmisteiden käyttö akuutin iskeemisen aivohalvauksen hoidossa

Fibrinolyyttisten lääkevalmisteiden käyttöä akuutin iskeemisen aivohalvauksen hoidossa voidaan harkita, jos potilaan dTT-, ECT- tai APTT-arvot eivät ylitä paikallisen viitealueen normaaliarvon ylärajaa (ULN).

Leikkaukset ja toimenpiteet

Verenvuotoriski on suurentunut, jos Pradaxa-valmistetta käyttävälle potilaalle tehdään leikkaus tai invasiivinen toimenpide. Tämän takia kirurgiset toimenpiteet voivat edellyttää Pradaxa-hoidon tauottamista.

Pradaxa-hoitoa voidaan jatkaa rytminsiirron aikana. Tietoja ei ole saatavilla Pradaxa-hoidosta annoksella 110 mg kahdesti vuorokaudessa potilaille, joille tehdään katetriablaatio eteisvärinän vuoksi (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Varovaisuutta on noudatettava ja hyytymisarvoja on aiheellista seurata, kun hoito tauotetaan toimenpidettä varten. Dabigatraanin puhdistuma saattaa olla hitaampaa munuaisten vajaatoimintapotilailla (ks. kohta Farmakokinetiikka). Tämä on otettava huomioon ennen toimenpiteitä. Tällaisissa tapauksissa hyytymistutkimukset (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka) voivat auttaa määrittämään, onko hemostaasi edelleen heikentynyt.

Hätäleikkaukset tai kiireelliset toimenpiteet

Pradaxa-hoito on tilapäisesti tauotettava. Kun antikoagulaatiovaikutus on kumottava nopeasti, Pradaxa-valmisteelle on käytettävissä spesifinen vastalääke (Praxbind, idarusitsumabi).

Dabigatraanihoidon kumoaminen altistaa potilaan perussairaudesta johtuvalle tromboosiriskille. Pradaxa-hoito voidaan aloittaa uudelleen 24 tuntia Praxbind-valmisteen (idarusitsumabi) antamisen jälkeen, jos potilaan kliininen tila on vakaa ja riittävä hemostaasi on saavutettu.

Subakuutit leikkaukset/toimenpiteet

Pradaxa-hoito on tilapäisesti tauotettava. Mikäli mahdollista, leikkausta/toimenpidettä viivytetään siihen saakka, kunnes viimeisestä annoksesta on kulunut vähintään 12 tuntia. Jos leikkausta ei voida viivyttää, verenvuotoriski saattaa suurentua. Verenvuotoriskiä ja toimenpiteen kiireellisyyttä on punnittava keskenään.

Elektiiviset leikkaukset

Jos mahdollista, Pradaxa-hoito on tauotettava vähintään 24 tuntia ennen invasiivista tai kirurgista toimenpidettä. Korkeamman verenvuotoriskin potilailla tai merkittävän leikkauksen yhteydessä, kun vaaditaan täydellistä hemostaasia, pitää harkita Pradaxa-hoidon keskeyttämistä 2–4 vuorokautta ennen leikkausta.

Taulukossa 6 on yhteenveto hoidon tauottamisperiaatteista ennen invasiivisia tai kirurgisia toimenpiteitä.

Taulukko 6: Hoidon tauottamisperiaatteet ennen invasiivisia tai kirurgisia toimenpiteitä

Munuaistoiminta

(kreatiniinipuhdistuma, ml/min)

Arvioitu puoliintumisaika

(tuntia)

Pradaxa-hoito on tauotettava ennen elektiivistä leikkausta

Suuri verenvuotoriski tai merkittävä leikkaus

Tavanomainen riski

≥ 80

∼ 13

2 vrk ennen

24 tuntia ennen

≥ 50, < 80

∼ 15

2–3 vrk ennen

1–2 vrk ennen

≥ 30, < 50

∼ 18

4 vrk ennen

2–3 vrk ennen (> 48 tuntia)


Spinaalipuudutus/epiduraalipuudutus/lumbaalipunktio

Tietyt toimenpiteet, esim. spinaalipuudutus, saattavat edellyttää täydellistä hemostaasia.

Spinaali- tai epiduraalihematooman riski voi olla suurentunut traumaattisten tai toistuvien punktioiden yhteydessä ja epiduraalikatetrin pitkäaikaisen käytön yhteydessä. Ensimmäinen Pradaxa-annos voidaan antaa vasta vähintään 2 tunnin kuluttua katetrin poistosta. Näitä potilaita on seurattava säännöllisesti spinaali- tai epiduraalihematooman neurologisten merkkien ja oireiden varalta.

Postoperatiivinen vaihe

Pradaxa-hoitoa tulee jatkaa tai se tulee aloittaa invasiivisen tai kirurgisen toimenpiteen jälkeen niin pian kuin mahdollista, mikäli kliininen tilanne sen sallii ja riittävä hemostaasi on saavutettu.

Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joilla on verenvuodon tai liiallisen altistuksen riski. Tämä koskee etenkin potilaita, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30–50 ml/min) (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Potilaat, joilla on korkea leikkauskuolleisuusriski ja sisäisiä riskitekijöitä tromboembolisille tapahtumille

Tietoa Pradaxa-valmisteen tehosta ja turvallisuudesta näillä potilailla on vähän ja siksi heitä pitää hoitaa varoen.

Lonkkamurtumaleikkaus

Pradaxa-valmisteen käytöstä potilaille, joille tehdään lonkkamurtumaleikkaus, ei ole tietoa. Sen vuoksi hoitoa ei suositella.

Maksan vajaatoiminta

Potilaita, joiden maksaentsyymit olivat kohonneet yli kaksinkertaisiksi verrattuna normaaliin ylärajaan, ei otettu mukaan tärkeimpiin kliinisiin tutkimuksiin. Tästä potilasryhmästä ei ole hoitokokemusta, joten Pradaxa-valmisteen käyttöä tässä ryhmässä ei suositella. Maksan vajaatoiminta tai maksasairaus, jolla uskotaan olevan vaikutusta eloonjäämiseen, on vasta-aihe (ks. kohta Vasta-aiheet).

Yhteisvaikutukset P-gp:n indusoijien kanssa

Samanaikainen käyttö P-gp:n indusoijan kanssa pienentää todennäköisesti dabigatraanin pitoisuutta plasmassa ja sitä pitää välttää (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Potilaat, joilla on fosfolipidivasta-aineoireyhtymä

Suun kautta otettavia suoria antikoagulantteja, mukaan lukien dabigatraanieteksilaatti, ei suositella potilaille, joilla on ollut verisuonitukos ja joilla on todettu fosfolipidivasta-aineoireyhtymä. Erityisesti potilailla, joilla on positiivinen tulos kaikissa kolmessa vasta-ainetestissä (lupusantikoagulantti, kardiolipiinivasta-aineet ja beeta-2-glykoproteiini I vasta-aineet), hoito suun kautta otettavilla suorilla antikoagulanteilla saattaa johtaa uusiutuviin verisuonitukoksiin useammin kuin K‑vitamiiniantagonistihoito.

Sydäninfarkti

Faasin III RELY-tutkimuksessa (aivohalvauksen ehkäisy eteisvärinäpotilaille, ks. kohta Farmakodynamiikka) sydäninfarktien kokonaisilmaantuvuus oli ryhmässä dabigatraanieteksilaatti 110 mg kahdesti vuorokaudessa 0,82 %, ryhmässä dabigatraanieteksilaatti 150 mg kahdesti vuorokaudessa 0,81 % ja varfariiniryhmässä 0,64 %/vuosi. Suhteellinen riski oli dabigatraaniryhmissä 29 % ja 27 % suurempi kuin varfariiniryhmässä. Hoitomuodosta riippumatta sydäninfarktin absoluuttinen riski oli suurin seuraavissa alaryhmissä (suhteellinen riski oli samaa luokkaa): aiempi sydäninfarkti, ikä ≥ 65 vuotta ja joko diabetes tai sepelvaltimotauti, LVEF < 40 % ja kohtalainen munuaisten vajaatoiminta. Suurempi sydäninfarktin riski todettiin myös potilailla, jotka käyttivät samanaikaisesti ASAa ja klopidogreeliä tai pelkkää klopidogreeliä.

Kolmessa aktiivikontrolloidussa faasin III SLT/KE-tutkimuksessa sydäninfarkteja ilmoitettiin enemmän dabigatraanieteksilaattia saaneilla potilailla kuin varfariinia saaneilla: 0,4 % vs. 0,2 % lyhytaikaisissa RE-COVER- ja RE-COVER II-tutkimuksissa ja 0,8 % vs. 0,1 % pitkäaikaisessa RE-MEDY-tutkimuksessa. Tässä tutkimuksessa suurenema oli tilastollisesti merkitsevä (p = 0,022).

RE-SONATE-tutkimuksessa, jossa dabigatraanieteksilaattia verrattiin lumelääkkeeseen, sydäninfarktien määrä oli 0,1 % dabigatraanieteksilaattia saaneilla potilailla ja 0,2 % lumelääkettä saaneilla.

Potilaat, joilla on aktiivisessa vaiheessa oleva syöpä (SLT/KE)

Tehoa ja turvallisuutta ei ole tutkittu SLT/KE:n hoidossa potilaille, joilla on aktiivisessa vaiheessa oleva syöpä.

Yhteisvaikutukset

Transportteriyhteisvaikutukset

Dabigatraanieteksilaatti on effluksitransportteri P-gp:n substraatti. P-gp:n estäjien (ks. taulukko 7) samanaikainen käyttö suurentaa todennäköisesti plasman dabigatraanipitoisuuksia.

Ellei muuta erikseen mainita, huolellinen kliininen seuranta (verenvuodon tai anemian merkkien varalta) on tarpeen, kun dabigatraania käytetään samanaikaisesti voimakkaiden P-gp:n estäjien kanssa. Annoksen pienentäminen voi olla tarpeen joidenkin P-gp:n estäjien samanaikaisen käytön yhteydessä (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Vasta-aiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Taulukko 7: Transportteriyhteisvaikutukset

P-gp:n estäjät

Samanaikainen käyttö vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet)

Ketokonatsoli

Ketokonatsoli suurensi dabigatraanin AUC0-∞-arvon 2,38‑kertaiseksi ja Cmax‑arvon 2,35‑kertaiseksi suun kautta otetun 400 mg:n kerta-annoksen jälkeen ja vastaavasti 2,53‑kertaiseksi ja 2,49‑kertaiseksi toistuvan, kerran vuorokaudessa otetun 400 mg:n ketokonatsoliannoksen jälkeen.

Dronedaroni

Kun dabigatraanieteksilaattia ja dronedaronia annettiin samanaikaisesti, dabigatraanin AUC0-∞-arvo kasvoi noin 2,4‑kertaiseksi ja Cmax-arvo noin 2,3‑kertaiseksi toistuvan, kaksi kertaa vuorokaudessa annetun 400 mg:n dronedaroniannoksen jälkeen ja vastaavasti noin 2,1‑kertaiseksi ja 1,9‑kertaiseksi 400 mg:n kerta-annoksen jälkeen.

Itrakonatsoli, siklosporiini

In vitro -tulosten perusteella voidaan odottaa samanlaisia vaikutuksia kuin ketokonatsolilla.

Glekapreviiri / pibrentasviiri

Dabigatraanieteksilaatin ja P-gp:n estäjien glekapreviirin ja pibrentasviirin kiinteäannoksisen yhdistelmän samanaikaisen käytön on osoitettu lisäävän dabigatraanialtistusta, ja se voi suurentaa verenvuotoriskiä.

Samanaikaista käyttöä ei suositella

Takrolimuusi

Takrolimuusin P‑gp:tä estävä vaikutus in vitro on todettu olevan samantasoinen kuin itrakonatsolin ja siklosporiinin. Dabigatraanieteksilaattia ei ole kliinisesti tutkittu yhdessä takrolimuusin kanssa. Rajoitetut kliiniset tiedot käytöstä toisen P‑gp:n substraatin (everolimuusin) kanssa kuitenkin viittaavat siihen, että takrolimuusin P‑gp:n esto on heikompaa kuin mitä on havaittu voimakkaammilla P‑gp:n estäjillä.

Varovaisuutta on noudatettava käytettäessä samanaikaisesti (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Verapamiili

Kun dabigatraanieteksilaattia (150 mg) annettiin yhdessä suun kautta otettavan verapamiilin kanssa, dabigatraanin Cmax ja AUC kasvoivat, mutta muutoksen suuruus vaihteli verapamiilin annostelun ajankohdasta sekä verapamiilin antomuodosta riippuen (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Suurin dabigatraanialtistuksen kasvu havaittiin annettaessa ensimmäinen annos välittömästi vapautuvaa muotoa olevaa verapamiilia tunti ennen dabigatraanieteksilaatin ottoa (Cmax kasvoi noin 2,8‑kertaiseksi ja AUC noin 2,5‑kertaiseksi). Vaikutus väheni asteittain annettaessa hitaasti vapautuvaa muotoa olevaa verapamiilia (Cmax kasvoi noin 1,9‑kertaiseksi ja AUC noin 1,7‑kertaiseksi) tai annettaessa useampia annoksia verapamiilia (Cmax kasvoi noin 1,6‑kertaiseksi ja AUC noin 1,5‑kertaiseksi).

Kun verapamiilia annettiin 2 tuntia dabigatraanieteksilaatin jälkeen, ei havaittu merkittävää yhteisvaikutusta (Cmax lisääntyi noin 1,1‑kertaiseksi ja AUC noin 1,2‑kertaiseksi). Tämä selittyy sillä, että dabigatraani imeytyy täydellisesti 2 tunnissa.

Amiodaroni

Kun Pradaxa-valmistetta annettiin samanaikaisesti amiodaronin kanssa (600 mg:n kerta-annos suun kautta), amiodaronin ja sen aktiivisen metaboliitin desetyyliamiodaronin imeytymisen määrä ja nopeus pysyivät pääosin muuttumattomina. Dabigatraanin AUC kasvoi noin 1,6‑kertaiseksi ja Cmax noin 1,5‑kertaiseksi. Amiodaronin pitkä puoliintumisaika huomioon ottaen yhteisvaikutuksen mahdollisuus saattaa kestää viikkoja amiodaronin lopettamisen jälkeen (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kinidiini

Kinidiiniä annettiin 200 mg:n annos joka toinen tunti aina 1 000 mg:n kokonaisannokseen saakka. Dabigatraanieteksilaattia annettiin kahdesti vuorokaudessa kolmena peräkkäisenä päivänä, kolmantena päivänä joko kinidiinin kanssa tai ilman. Dabigatraanin AUCτ,ss kasvoi keskimäärin 1,53‑kertaiseksi ja Cmax,ss 1,56‑kertaiseksi kun kinidiiniä annettiin samanaikaisesti (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Klaritromysiini

Kun klaritromysiiniä (500 mg kahdesti vuorokaudessa) annettiin yhdessä dabigatraanieteksilaatin kanssa terveille vapaaehtoisille, AUC kasvoi noin 1,19‑kertaiseksi ja Cmax noin 1,15‑kertaiseksi.

Tikagrelori

Kun kerta-annos 75 mg dabigatraanieteksilaattia annettiin samanaikaisesti 180 mg:n suuruisen tikagrelorin latausannoksen kanssa, dabigatraanin AUC kasvoi 1,73‑kertaiseksi ja Cmax 1,95‑kertaiseksi. Toistuvan, kaksi kertaa vuorokaudessa annetun 90 mg:n tikagreloriannoksen jälkeen dabigatraanialtistus kasvoi Cmax-arvon osalta 1,56‑kertaiseksi ja AUC:n osalta 1,46‑kertaiseksi.

Annettaessa samanaikaisesti tikagrelorin 180 mg:n latausannos ja 110 mg dabigatraanieteksilaattia, vakaan tilan dabigatraanin AUCτ,ss kasvoi 1,49‑kertaiseksi ja Cmax,ss 1,65‑kertaiseksi verrattuna pelkän dabigatraanieteksilaatin antoon. Kun tikagrelorin 180 mg:n latausannos annettiin 2 tuntia 110 mg dabigatraanieteksilaatin jälkeen, vakaan tilan dabigatraanin AUCτ,ss kasvoi vain 1,27‑kertaiseksi ja Cmax,ss vain 1,23‑kertaiseksi verrattuna pelkän dabigatraanieteksilaatin antoon. Tätä porrastettua antoa suositellaan, kun tikagrelorihoito aloitetaan latausannoksella.

Annettaessa samanaikaisesti 90 mg tikagreloria kahdesti vuorokaudessa (ylläpitoannos) ja 110 mg dabigatraanieteksilaattia, vakioitu dabigatraanin AUCτ,ss kasvoi 1,26‑kertaiseksi ja Cmax,ss 1,29‑kertaiseksi verrattuna pelkän dabigatraanieteksilaatin antoon.

Posakonatsoli

Myös posakonatsoli estää P‑gp:tä jossain määrin, mutta sitä ei ole kliinisesti tutkittu. Pradaxa-valmisteen ja posakonatsolin yhtäaikaisessa käytössä on noudatettava varovaisuutta.

P‑gp:n indusoijat

Samanaikaista käyttöä tulee välttää

Esim. rifampisiini, mäkikuisma (Hypericum perforatum), karbamatsepiini tai fenytoiini

Samanaikainen käyttö todennäköisesti pienentää dabigatraanipitoisuuksia.

Koeolosuhteissa annetun indusoijan rifampisiinin anto etukäteen 600 mg kerran vuorokaudessa 7 päivän ajan alensi dabigatraanin huippupitoisuutta 65,5 % ja kokonaisaltistusta 67 %. Indusoiva vaikutus väheni ja dabigatraanialtistus oli lähellä refererenssiä seitsemäntenä päivänä rifampisiinihoidon lopettamisen jälkeen. Hyötyosuuden kasvua ei enää havaittu seuraavan 7 päivän aikana.

Proteaasinestäjät, kuten ritonaviiri

Samanaikaista käyttöä ei suositella

Esim. ritonaviiri ja sen yhdistelmät muiden proteaasinestäjien kanssa

Nämä vaikuttavat P‑gp:n toimintaan (joko inhiboivat tai indusoivat). Niitä ei ole tutkittu ja siksi niiden samanaikaista käyttöä Pradaxa-valmisteen kanssa ei suositella.

P‑gp:n substraatti

Digoksiini

Annettaessa Pradaxa-valmistetta samanaikaisesti digoksiinin kanssa tutkimuksessa, jossa oli mukana 24 tervettä henkilöä, ei havaittu muutoksia digoksiinialtistuksessa eikä kliinisesti merkittäviä muutoksia dabigatraanialtistuksessa.


Antikoagulantit ja trombosyyttien aggregaatioon vaikuttavat lääkevalmisteet

Seuraavista hoidoista, jotka voivat suurentaa verenvuotoriskiä, ei ole tai on vain vähän kokemusta, kun niitä käytetään samanaikaisesti Pradaxa-valmisteen kanssa: antikoagulantit kuten fraktioimaton hepariini, pienimolekyylinen hepariini ja hepariinijohdannaiset (fondaparinuuksi, desirudiini), trombolyyttiset lääkevalmisteet ja K-vitamiiniantagonistit, rivaroksabaani tai muut oraaliset antikoagulantit (ks. kohta Vasta-aiheet) ja trombosyyttien aggregaatiota estävät lääkevalmisteet kuten GPIIb/IIIa‑reseptoriantagonistit, tiklopidiini, prasugreeli, tikagrelori, dekstraani ja sulfiinipyratsoni (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Faasin III RE-LY-tutkimuksesta (ks. kohta Farmakodynamiikka) saatu tieto osoitti, että samanaikainen muun oraalisen tai parenteraalisen antikoagulantin käyttö lisää merkittävien verenvuotojen määrää sekä dabigatraanieteksilaatilla että varfariinilla noin 2,5‑kertaiseksi, useimmiten tilanteissa, joissa antikoagulantti vaihdetaan toiseen (ks. kohta Vasta-aiheet). Sen lisäksi verihiutaleiden toimintaan vaikuttavien valmisteiden kuten ASAn tai klopidogreelin samanaikainen käyttö noin kaksinkertaisti merkittävien verenvuotojen määrän sekä dabigatraanieteksilaatilla että varfariinilla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Fraktioimatonta hepariinia voidaan käyttää tarvittavina annoksina pitämään auki keskuslaskimo- tai valtimokatetria tai eteisvärinän vuoksi tehtävän katetriablaation aikana (ks. kohta Vasta-aiheet).

Taulukko 8: Yhteisvaikutukset antikoagulanttien ja trombosyyttien aggregaatioon vaikuttavien lääkevalmisteiden kanssa

Tulehduskipulääkkeet

On osoitettu, että lyhytaikaiseen kivunlievitykseen käytettävä NSAID-hoito yhdessä dabigatraanieteksilaatin kanssa ei lisää verenvuotoriskiä. RE-LY-tutkimuksessa pitkäaikainen NSAID-hoito lisäsi verenvuotoriskiä noin 50 % sekä dabigatraanieteksilaatin että varfariinin käytön yhteydessä.

Klopidogreeli

Nuorilla terveillä vapaaehtoisilla miehillä dabigatraanieteksilaatin ja klopidogreelin samanaikainen käyttö ei pidentänyt kapillaarista vuotoaikaa pelkkään klopidogreelihoitoon verrattuna. Dabigatraanin AUCτ,ss- ja Cmax,ss-arvot, dabigatraanin vaikutusta mittaavat hyytymistutkimukset ja klopidogreelin vaikutusta mittaava trombosyyttiaggregaation esto pysyivät myös pääosin ennallaan verrattaessa yhdistelmähoitoa monoterapioihin. Klopidogreelin 300 mg:n tai 600 mg:n latausannoksella dabigatraanin AUCτ,ss- ja Cmax,ss-arvot suurenivat noin 30–40 % (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

ASA

ASAn ja kaksi kertaa vuorokaudessa annetun 150 mg:n dabigatraanieteksilaatin samanaikainen käyttö saattaa suurentaa minkä tahansa verenvuodon riskiä 12 prosentista 18 prosenttiin ASA-annoksen ollessa 81 mg, ja 24 prosenttiin ASA-annoksen ollessa 325 mg (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pienimolekyyliset hepariinit

Pienimolekyylisten hepariinien, kuten enoksapariinin, käyttöä yhdessä dabigatraanieteksilaatin kanssa ei ole erityisesti tutkittu. Kun 3 päivän enoksapariinihoidosta (40 mg kerran vuorokaudessa ihon alle) siirryttiin dabigatraaniin, dabigatraanialtistus oli 24 tunnin kuluttua viimeisestä enoksapariiniannoksesta hieman pienempi kuin pelkän dabigatraanieteksilaatin annon jälkeen (220 mg:n kerta-annos). Hyytymistekijä Xa:han/IIa:han kohdistuvan vaikutuksen havaittiin olevan voimakkaampi silloin, kun dabigatraanieteksilaatti annettiin edeltävän enoksapariinihoidon jälkeen, kuin pelkkää dabigatraanieteksilaattihoitoa käytettäessä. Tämän katsotaan johtuvan enoksapariinihoidon vaikutuksen jatkumisesta hoidon päätyttyäkin, eikä sitä pidetä kliinisesti merkittävänä. Edeltävä enoksapariinihoito ei muuttanut merkitsevästi muiden dabigatraaniin liittyvien hyytymistutkimusten tuloksia.


Muut yhteisvaikutukset

Taulukko 9: Muut yhteisvaikutukset

Selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI-lääkkeet) tai selektiiviset serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjät (SNRI-lääkkeet)

SSRI-lääkkeet, SNRI-lääkkeet

RE-LY-tutkimuksessa SSRI-lääkkeet ja SNRI-lääkkeet lisäsivät verenvuotoriskiä kaikissa hoitoryhmissä.

Mahalaukun pH-arvoon vaikuttavat lääkkeet

Pantopratsoli

Kun Pradaxa-valmistetta annettiin samanaikaisesti pantopratsolin kanssa, dabigatraanin AUC:n havaittiin pienenevän noin 30 %. Pantopratsolia ja muita protonipumpun estäjiä (PPI) annettiin samanaikaisesti Pradaxa-valmisteen kanssa kliinisissä tutkimuksissa, eikä samanaikaisella PPI-hoidolla näyttänyt olevan Pradaxa-valmisteen tehoa vähentävää vaikutusta.

Ranitidiini

Ranitidiinin annolla samanaikaisesti Pradaxa-valmisteen kanssa ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta dabigatraanin imeytymisen määrään.


Dabigatraanieteksilaatin ja dabigatraanin metaboliseen profiiliin liittyvät yhteisvaikutukset

Dabigatraanieteksilaatti ja dabigatraani eivät metaboloidu sytokromi P450 ‑järjestelmän kautta, eikä niillä ole vaikutusta ihmisen sytokromi P450 ‑entsyymeihin in vitro. Siksi dabigatraanin käytön yhteydessä ei ole odotettavissa tähän liittyviä lääkeyhteisvaikutuksia.

Raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, pitää välttää raskaaksi tulemista Pradaxa-hoidon aikana.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja Pradaxa-valmisteen käytöstä raskaana oleville naisille.
Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Mahdollista vaaraa ihmisille ei tunneta.

Pradaxa-valmistetta ei pidä käyttää raskauden aikana ellei se ole selvästi välttämätöntä.

Imetys

Dabigatraanin vaikutuksesta vastasyntyneisiin rintaruokinnan aikana ei ole kliinisiä tietoja. Rintaruokinta on lopetettava Pradaxa-hoidon ajaksi.

Hedelmällisyys

Tietoja ei ole saatavilla.

Eläintutkimuksissa havaittiin vaikutus naaraiden hedelmällisyyteen: implantaatioiden määrä pieneni ja implantaatiota edeltävä alkiokuolleisuus suureni annostasolla 70 mg/kg (5‑kertainen plasman dabigatraanialtistus potilaisiin verrattuna). Muita naaraiden hedelmällisyyteen kohdistuvia vaikutuksia ei havaittu. Urosten hedelmällisyyteen kohdistuvia vaikutuksia ei ollut. Rotilla ja kaniineilla havaittiin sikiöiden painon pienenemistä, alkioiden/sikiöiden elinkelpoisuuden heikkenemistä ja sikiöiden epämuodostumien lisääntymistä emolle toksisilla annoksilla (5–10‑kertainen plasman dabigatraanialtistus potilaisiin verrattuna). Pre- ja postnataalisessa tutkimuksessa havaittiin sikiökuolleisuuden suurenemista emolle toksisilla annoksilla (4‑kertainen plasman dabigatraanialtistus potilaisiin verrattuna).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Pradaxa-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Pradaxa-valmisteen turvallisuutta on arvioitu kymmenessä faasin III tutkimuksessa, joissa 23 393 potilasta on saanut Pradaxa-hoitoa (ks. taulukko 10).

Taulukko 10: Tutkittujen potilaiden lukumäärä, suurin sallittu vuorokausiannos faasin III tutkimuksissa

Käyttöaihe

Pradaxa-valmistetta saaneiden potilaiden lukumäärä

Suurin sallittu vuorokausiannos

Laskimotromboembolian primaaripreventio ortopedisessa kirurgiassa

6 684

220 mg

Aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisy eteisvärinäpotilaille

6 059

5 983

300 mg

220 mg

SLT/KE:n hoito (RE-COVER, RE-COVER II)

2 553

300 mg

SLT/KE:n ehkäisy (RE-MEDY, RE-SONATE)

2 114

300 mg


Haittavaikutuksia esiintyi yhteensä noin 9 %:lla potilaista, jotka saivat hoitoa elektiivisen lonkka- tai polvileikkauksen jälkeen (enintään 42 vrk kestänyt lyhytaikaishoito), 22 %:lla eteisvärinäpotilaista, jotka käyttivät dabigatraania aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisyyn (enintään 3 vuotta kestänyt pitkäaikaishoito), 14 %:lla potilaista, jotka saivat hoitoa SLT:hen/KE:hen ja 15 %:lla potilaista, jotka saivat hoitoa SLT:n/KE:n ehkäisyyn.

Yleisimmin raportoidut tapahtumat ovat verenvuodot, joita ilmenee keskimäärin 14 %:lla potilaista, jotka saavat lyhytaikaista hoitoa elektiivisen lonkan tai polven tekonivelleikkauksen jälkeen, 16,6 %:lla eteisvärinäpotilaista, jotka saavat pitkäaikaista hoitoa aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisyyn, ja 14,4 %:lla potilaista, jotka saivat hoitoa SLT:hen/KE:hen. Lisäksi verenvuotoa esiintyi 19,4 %:lla potilaista syvien laskimotukosten/keuhkoembolioiden ehkäisytutkimuksessa (RE-MEDY) ja 10,5 %:lla potilaista syvien laskimotukosten/keuhkoembolioiden ehkäisytutkimuksessa (RE-SONATE).

Näiden kolmen käyttöaiheen potilaspopulaatiot eivät ole verrattavissa keskenään ja verenvuototapahtumat jakautuvat useisiin elinjärjestelmäluokkiin, joten merkittävistä verenvuodoista ja kaikista verenvuodoista esitetään käyttöaiheittain jaotellut yhteenvedot taulukoissa 12–16 alla.

Vaikka merkittävien tai vakavien vuotojen esiintyvyys kliinisissä tutkimuksissa on pieni, niitä saattaa esiintyä, ja vuotojen sijaintipaikasta riippumatta ne saattavat johtaa vammautumiseen, hengenvaaraan tai jopa kuolemaan.

Taulukkoyhteenveto haittavaikutuksista

Taulukossa 11 esitetään haittavaikutukset, joita todettiin tutkimuksissa ja valmisteen markkinoille tulon jälkeen käyttöaiheissa laskimotromboembolian primaaripreventio lonkan tai polven tekonivelleikkauksen jälkeen, aivohalvausten ja systeemisten embolioiden ehkäisy eteisvärinäpotilailla, SLT:n/KE:n hoito ja SLT:n/KE:n ehkäisy. Ne on luokiteltu elinjärjestelmän mukaisin otsikoin ja esiintymistiheyksittäin seuraavalla tavalla: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Taulukko 11: Haittavaikutukset

 

Esiintymistiheys

Elinjärjestelmä/ Suositeltu termi

Laskimotromboembolioiden primaaripreventio lonkan tai polven tekonivelleikkauksen jälkeen

Aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisy eteisvärinäpotilaille

SLT/KE:n hoito ja ehkäisy

Veri ja imukudos

 

Anemia

Melko harvinainen

Yleinen

Melko harvinainen

Hemoglobiinin lasku

Yleinen

Melko harvinainen

Tuntematon

Trombosytopenia

Harvinainen

Melko harvinainen

Harvinainen

Hematokriitin lasku

Melko harvinainen

Harvinainen

Tuntematon

Neutropenia

Tuntematon

Tuntematon

Tuntematon

Agranulosytoosi

Tuntematon

Tuntematon

Tuntematon

Immuunijärjestelmä

 

Lääkeyliherkkyys

Melko harvinainen

Melko harvinainen

Melko harvinainen

Ihottuma

Harvinainen

Melko harvinainen

Melko harvinainen

Kutina

Harvinainen

Melko harvinainen

Melko harvinainen

Anafylaktinen reaktio

Harvinainen

Harvinainen

Harvinainen

Angioedeema

Harvinainen

Harvinainen

Harvinainen

Urtikaria

Harvinainen

Harvinainen

Harvinainen

Keuhkoputkien supistuminen

Tuntematon

Tuntematon

Tuntematon

Hermosto

 

Kallonsisäinen verenvuoto

Harvinainen

Melko harvinainen

Harvinainen

Verisuonisto

 

Verenpurkauma

Melko harvinainen

Melko harvinainen

Melko harvinainen

Verenvuoto

Harvinainen

Melko harvinainen

Melko harvinainen

Haavaverenvuoto

Melko harvinainen

-

-

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

 

Nenäverenvuoto

Melko harvinainen

Yleinen

Yleinen

Veriyskökset

Harvinainen

Melko harvinainen

Melko harvinainen

Ruoansulatuselimistö

 

Maha-suolikanavan verenvuoto

Melko harvinainen

Yleinen

Yleinen

Vatsakipu

Harvinainen

Yleinen

Melko harvinainen

Ripuli

Melko harvinainen

Yleinen

Melko harvinainen

Dyspepsia

Harvinainen

Yleinen

Yleinen

Pahoinvointi

Melko harvinainen

Yleinen

Melko harvinainen

Peräsuoliverenvuoto

Melko harvinainen

Melko harvinainen

Yleinen

Peräpukamaverenvuoto

Melko harvinainen

Melko harvinainen

Melko harvinainen

Maha-suolikanavan haavauma, sisältäen ruokatorven haavauman

Harvinainen

Melko harvinainen

Melko harvinainen

Ruokatorvi- ja mahatulehdus

Harvinainen

Melko harvinainen

Melko harvinainen

Ruokatorven refluksitauti

Harvinainen

Melko harvinainen

Melko harvinainen

Oksentelu

Melko harvinainen

Melko harvinainen

Melko harvinainen

Nielemishäiriö

Harvinainen

Melko harvinainen

Harvinainen

Maksa ja sappi

 

Poikkeava maksan toiminta/ Poikkeavat arvot maksan toimintakokeissa

Yleinen

Melko harvinainen

Melko harvinainen

Kohonnut ALAT

Melko harvinainen

Melko harvinainen

Melko harvinainen

Kohonnut ASAT

Melko harvinainen

Melko harvinainen

Melko harvinainen

Kohonnut maksaentsyymiarvo

Melko harvinainen

Harvinainen

Melko harvinainen

Hyperbilirubinemia

Melko harvinainen

Harvinainen

Tuntematon

Iho ja ihonalainen kudos

 

Ihoverenvuoto

Melko harvinainen

Yleinen

Yleinen

Alopesia

Tuntematon

Tuntematon

Tuntematon

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

Hemartroosi

Melko harvinainen

Harvinainen

Melko harvinainen

Munuaiset ja virtsatiet

   

Urogenitaalinen verenvuoto, sisältäen verivirtsaisuuden

Melko harvinainen

Yleinen

Yleinen

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

 

Verenvuoto pistoskohdassa

Harvinainen

Harvinainen

Harvinainen

Verenvuoto katetrin kohdassa

Harvinainen

Harvinainen

Harvinainen

Verinen erite

Harvinainen

-

 

Vammat, myrkytykset ja hoitokomplikaatiot

   

Traumaattinen verenvuoto

Melko harvinainen

Harvinainen

Melko harvinainen

Leikkausviillon verenvuoto

Harvinainen

Harvinainen

Harvinainen

Toimenpiteen jälkeinen verenpurkauma

Melko harvinainen

-

-

Toimenpiteen jälkeinen verenvuoto

Melko harvinainen

-

 

Leikkauksen jälkeinen anemia

Harvinainen

-

-

Toimenpiteen jälkeinen erite

Melko harvinainen

-

-

Haavaerite

Melko harvinainen

-

-

Kirurgiset ja lääketieteelliset toimenpiteet

 

Haavan erittäminen

Harvinainen

-

-

Toimenpiteen jälkeinen dreenierite

Harvinainen

-

-


Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Verenvuotoreaktiot

Pradaxa-valmisteen farmakologisen vaikutustavan takia sen käyttöön voi liittyä piilevän tai ilmeisen verenvuodon riskin suurenemista missä tahansa kudoksessa tai elimessä. Merkit, oireet ja vaikeusaste (mukaan lukien kuolema) vaihtelevat verenvuodon sijainnista ja voimakkuudesta tai laajuudesta ja/tai anemian vaikeusasteesta riippuen. Kliinisissä tutkimuksissa limakalvoverenvuotoja (esim. maha-suolikanavan verenvuotoja tai urogenitaalisia verenvuotoja) todettiin useammin pitkäkestoisen Pradaxa-hoidon kuin K‑vitamiiniantagonistien käytön yhteydessä. Riittävän kliinisen seurannan lisäksi myös hemoglobiini-/hematokriittiarvon tarkistamisesta laboratoriokokein on siis hyötyä piilevien verenvuotojen havaitsemiseksi. Verenvuotoriski voi olla suurentunut tietyissä potilasryhmissä, esim. potilailla, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta ja/tai jotka saavat samanaikaisesti hemostaasiin vaikuttavia hoitoja tai voimakkaita P‑gp:n estäjiä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Verenvuotoriski). Verenvuotokomplikaatioiden oireita voivat olla heikotus, kalpeus, huimaus, päänsärky tai selittämätön turvotus, hengenahdistus ja selittämätön sokki.

Tunnettuja verenvuotokomplikaatioita, kuten lihasaitio-oireyhtymää ja hypoperfuusiosta johtuvaa akuuttia munuaisten vajaatoimintaa, on ilmoitettu Pradaxa-valmisteen käytön yhteydessä. Siksi verenvuodon mahdollisuus on otettava aina huomioon arvioitaessa antikoagulaatiohoitoa saavan potilaan tilaa. Dabigatraanille on olemassa spesifinen vastalääke, idarusitsumabi, hallitsemattomien verenvuotojen varalta (ks. kohta Yliannostus).

Laskimotromboembolian primaaripreventio ortopedisessa kirurgiassa

Taulukossa 12 on kuvattu haittavaikutuksena verenvuodon saaneiden potilaiden osuus (%) laskimotromboembolian estämiseksi annetun hoidon aikana kahdessa keskeisessä tutkimuksessa, annoksen mukaan.

Taulukko 12: Haittavaikutuksena verenvuodon saaneiden potilaiden osuus (%)

 

Pradaxa 150 mg kerran vuorokaudessa
N (%)

Pradaxa 220 mg kerran vuorokaudessa
N (%)

Enoksapariini

N (%)

Hoidettuja

1 866 (100,0)

1 825 (100,0)

1 848 (100,0)

Merkittävä verenvuoto

24 (1,3)

33 (1,8)

27 (1,5)

Mikä tahansa verenvuoto

258 (13,8)

251 (13,8)

247 (13,4)


Aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisy aikuispotilaille, joilla on ei-läppäperäinen eteisvärinä ja vähintään yksi riskitekijä

Taulukossa 13 esitetään verenvuototapahtumat avaintutkimuksessa, jossa arvioitiin aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisyä eteisvärinäpotilailla. Merkittävät verenvuodot ja mikä tahansa verenvuoto esitetään erikseen.

Taulukko 13: Verenvuototapahtumat tutkimuksessa, jossa arvioitiin aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisyä eteisvärinäpotilailla

 

Pradaxa 110 mg kahdesti vuorokaudessa

Pradaxa 150 mg kahdesti vuorokaudessa

Varfariini

Satunnaistettuja tutkimushenkilöitä

6 015

6 076

6 022

Merkittävät verenvuodot

347 (2,92 %)

409 (3,40 %)

426 (3,61 %)

Kallonsisäiset verenvuodot

27 (0,23 %)

39 (0,32 %)

91 (0,77 %)

Ruoansulatuskanavan verenvuodot

134 (1,13 %)

192 (1,60 %)

128 (1,09 %)

Kuolemaan johtavat verenvuodot

26 (0,22 %)

30 (0,25 %)

42 (0,36 %)

Pienet verenvuodot

1 566 (13,16 %)

1 787 (14,85 %)

1 931 (16,37 %)

Mikä tahansa verenvuoto

1 759 (14,78 %)

1 997 (16,60 %)

2 169 (18,39 %)


Henkeä uhkaavan ja kallonsisäisen verenvuodon riski oli ryhmiin Pradaxa 110 mg kahdesti vuorokaudessa tai 150 mg kahdesti vuorokaudessa satunnaistetuilla henkilöillä merkitsevästi pienempi kuin varfariiniryhmässä [p < 0,05]. Myös kokonaisverenvuotomäärät olivat tilastollisesti merkitsevästi pienemmät molemmissa Pradaxa-ryhmissä. Merkittävien verenvuotojen riski oli ryhmään Pradaxa 110 mg kahdesti vuorokaudessa satunnaistetuilla merkitsevästi pienempi kuin varfariiniryhmässä (riskisuhde 0,81 [p = 0,0027]). Merkittävien ruoansulatuskanavan verenvuotojen riski oli ryhmään Pradaxa 150 mg kahdesti vuorokaudessa satunnaistetuilla merkitsevästi suurempi kuin varfariiniryhmässä (riskisuhde 1,48 [p = 0,0005]). Vaikutus todettiin pääasiassa 75‑vuotiailla tai sitä vanhemmilla potilailla.

Dabigatraanin kliininen hyöty aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisyssä ja kallonsisäisen verenvuodon riskin pienenemisessä varfariiniin verrattuna säilyy eri alaryhmissä (esim. munuaisten vajaatoiminta, ikä, samanaikainen hoito esim. verihiutaleiden tai P-gp:n toimintaa estävillä lääkevalmisteilla). Merkittävän verenvuodon riski suurenee tietyissä potilasryhmissä antikoagulaatiohoidon aikana. Dabigatraaniin liittyvä verenvuotoriskin suureneminen johtuu ruoansulatuskanavan verenvuodoista, jotka ilmenevät tyypillisesti ensimmäisten 3–6 Pradaxa-hoitokuukauden aikana.

Syvän laskimotukoksen (SLT) ja keuhkoembolian (KE) hoito ja SLT:n ja KE:n uusiutumisen ehkäisy aikuisille (SLT:n ja KE:n hoito)

Taulukossa 14 esitetään keskeisten tutkimusten (RE-COVER ja RE-COVER II) yhdistetyssä analyysissä esiintyneet verenvuototapahtumat. Tutkimukset koskivat syvien laskimotukosten ja keuhkoembolioiden hoitoa. Yhdistetyissä tutkimuksissa ensisijaisia turvallisuuden päätetapahtumia eli merkittäviä verenvuotoja, merkittäviä tai kliinisesti merkittäviä verenvuotoja ja mitä tahansa verenvuotoja oli merkitsevästi vähemmän varfariiniin verrattuna (nimellinen alfa 5 %).

Taulukko 14: Syvien laskimotukosten ja keuhkoembolioiden hoitoa koskevissa RE-COVER ja RE-COVER II-tutkimuksissa esiintyneet verenvuototapahtumat

 

Pradaxa 150 mg kahdesti vuorokaudessa

Varfariini

Riskisuhde varfariiniin verrattuna
(95 % luottamusväli)

Turvallisuusanalyysiin otetut potilaat

2 456

2 462

 

Merkittävät verenvuototapahtumat

24 (1,0 %)

40 (1,6 %)

0,60 (0,36; 0,99)

Kallonsisäiset verenvuodot

2 (0,1 %)

4 (0,2 %)

0,50 (0,09; 2,74)

Merkittävät maha-suolikanavan verenvuodot

10 (0,4 %)

12 (0,5 %)

0,83 (0,36; 1,93)

Henkeä uhkaavat verenvuodot

4 (0,2 %)

6 (0,2 %)

0,66 (0,19; 2,36)

Merkittävät verenvuototapahtumat/kliinisesti merkittävät verenvuodot

109 (4,4 %)

189 (7,7 %)

0,56 (0,45; 0,71)

Mikä tahansa verenvuoto

354 (14,4 %)

503 (20,4 %)

0,67 (0,59; 0,77)

Mikä tahansa maha-suolikanavan verenvuoto

70 (2,9 %)

55 (2,2 %)

1,27 (0,90; 1,82)


Molempien hoitojen verenvuototapahtumat laskettiin Pradaxa-valmisteen tai varfariinin ensimmäisestä ottokerrasta alkaen parenteraalisen hoidon päättymisen jälkeen (pelkkä oraalinen hoitojakso). Niihin lukeutuvat kaikki Pradaxa-hoidon aikana esiintyneet verenvuototapahtumat. Varfariinihoidon aikana esiintyneistä verenvuototapahtumista mukana ovat kaikki haittavaikutukset lukuun ottamatta niitä, jotka ilmaantuivat varfariinihoidon ja parenteraalisen hoidon päällekkäisen vaiheen aikana.

Taulukossa 15 esitetään keskeisessä syvien laskimotukosten (SLT) ja keuhkoembolioiden (KE) ehkäisyä koskevassa RE-MEDY-tutkimuksessa esiintyneet verenvuototapahtumat. Joitakin verenvuototapahtumia (merkittävät verenvuototapahtumat, kliinisesti merkittävät verenvuodot, mikä tahansa verenvuoto) oli merkitsevästi vähemmän Pradaxa-valmistetta saavilla potilailla verrattuna potilaisiin, jotka saivat varfariinia (nimellinen alfa 5 %).

Taulukko 15: Syvien laskimotukosten (SLT) ja keuhkoembolioiden (KE) ehkäisyä koskevassa RE-MEDY-tutkimuksessa esiintyneet verenvuototapahtumat

 

Pradaxa

150 mg kahdesti vuorokaudessa

Varfariini

Riskisuhde varfariiniin verrattuna
(95 % luottamusväli)

Hoitoa saaneet potilaat

1 430

1 426

 

Merkittävät verenvuototapahtumat

13 (0,9 %)

25 (1,8 %)

0,54 (0,25; 1,16)

Kallonsisäiset verenvuodot

2 (0,1 %)

4 (0,3 %)

Ei laskettavissa*

Merkittävät maha-suolikanavan verenvuodot

4 (0,3 %)

8 (0,5 %)

Ei laskettavissa*

Henkeä uhkaavat verenvuodot

1 (0,1 %)

3 (0,2 %)

Ei laskettavissa*

Merkittävät verenvuototapahtumat/kliinisesti merkittävät verenvuodot

80 (5,6 %)

145 (10,2 %)

0,55 (0,41; 0,72)

Mikä tahansa verenvuoto

278 (19,4 %)

373 (26,2 %)

0,71 (0,61; 0,83)

Mikä tahansa maha-suolikanavan verenvuoto

45 (3,1 %)

32 (2,2 %)

1,39 (0,87; 2,20)

*Riskisuhdetta ei voida arvioida, sillä tapahtumia ei ole ilmennyt kummassakaan kohortissa/hoidossa

Taulukossa 16 esitetään keskeisessä syvien laskimotukosten (SLT) ja keuhkoembolioiden (KE) ehkäisyä koskevassa RE-SONATE-tutkimuksessa esiintyneet verenvuototapahtumat. Yhdistettyjen merkittävien verenvuototapahtumien ja kliinisesti merkittävien verenvuotojen määrä sekä minkä tahansa verenvuodon määrä oli merkitsevästi pienempi lumelääkettä saavilla potilailla verrattuna potilaisiin, jotka saivat Pradaxa-valmistetta (nimellinen alfa 5 %).

Taulukko 16: Syvien laskimotukosten (SLT) ja keuhkoembolioiden (KE) ehkäisyä koskevassa RE-SONATE-tutkimuksessa esiintyneet verenvuototapahtumat.

 

Pradaxa

150 mg kahdesti vuorokaudessa

Lumelääke

Riskisuhde lumelääkkeeseen verrattuna
(95 % luottamusväli)

Hoitoa saaneet potilaat

684

659

 

Merkittävät verenvuototapahtumat

2 (0,3 %)

0

Ei laskettavissa*

Kallonsisäiset verenvuodot

0

0

Ei laskettavissa*

Merkittävät maha-suolikanavan verenvuodot

2 (0,3 %)

0

Ei laskettavissa*

Henkeä uhkaavat verenvuodot

0

0

Ei laskettavissa*

Merkittävät verenvuototapahtumat/kliinisesti merkittävät verenvuodot

36 (5,3 %)

13 (2,0 %)

2,69 (1,43; 5,07)

Mikä tahansa verenvuoto

72 (10,5 %)

40 (6,1 %)

1,77 (1,20; 2,61)

Mikä tahansa maha-suolikanavan verenvuoto

5 (0,7 %)

2 (0,3 %)

2,38 (0,46; 12,27)

*Riskisuhdetta ei voida arvioida, sillä tapahtumia ei ole ilmennyt kummassakaan hoidossa

Agranulosytoosi ja neutropenia

Myyntiluvan myöntämisen jälkeen Pradaxa-valmisteen käytön yhteydessä on raportoitu hyvin harvoin agranulosytoosia ja neutropeniaa. Markkinoille tulon jälkeen haittavaikutuksia raportoidaan populaatiosta, jonka kokoa ei tunneta, joten niiden yleisyyttä ei voida määrittää luotettavasti. Arviot raportoitujen haittavaikutusten yleisyydestä olivat agranulosytoosin osalta 7 tapahtumaa miljoonaa potilasvuotta kohden ja neutropenian osalta 5 tapahtumaa miljoonaa potilasvuotta kohden.

Pediatriset potilaat (SLT/KE)
Yhteensä 9 nuorta potilasta (ikä 12 – < 18 vuotta), joilla oli todettu primaarinen laskimotromboembolia, sai suun kautta 1,71 (± 10 %) mg/kg aloitusannoksen dabigatraanieteksilaattia kliinisessä tutkimuksessa 1160.88. Laimennetun trombiiniaikatestin ja kliinisen arvion avulla määritettyjen dabigatraanipitoisuuksien perusteella annos säädettiin tavoiteannokseen 2,14 (± 10 %) mg/kg dabigatraanieteksilaattia. Hoidon aikana 2 potilaalla (22,1 %) esiintyi lieviä hoitoon liittyviä haittatapahtumia (ruokatorven refluksi/vatsakipu, vatsavaivat) ja 1 potilaalla (11,1 %) esiintyi hoitoon liittymätön vakava haittatapahtuma (jalan laskimotromboembolian uusiutuminen) hoidon jälkeisen jakson aikana > 3 päivän kuluttua dabigatraanieteksilaattihoidon päättymisestä.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Suositeltua suuremmat Pradaxa-annokset lisäävät potilaan verenvuodon vaaraa.

Jos epäillään yliannostusta, hyytymistutkimukset voivat auttaa verenvuotoriskin määrittämisessä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka). Kalibroidun kvantitatiivisen dTT-kokeen tai toistuvien dTT-mittausten avulla voidaan arvioida aika, jonka kuluessa tietyt dabigatraanipitoisuudet saavutetaan (ks. kohta Farmakodynamiikka). Arviointi onnistuu, vaikka lisätoimet kuten dialyysi olisi aloitettu.

Liiallinen antikoagulaatio voi vaatia Pradaxa-hoidon keskeyttämistä. Koska dabigatraani erittyy pääasiassa munuaisten kautta, on ylläpidettävä riittävää diureesia. Dabigatraani sitoutuu vain vähäisessä määrin proteiineihin, joten se voidaan dialysoida; kliinisistä tutkimuksista on vain vähän kliinistä kokemusta, joka osoittaisi tämän menettelyn hyödyllisyyden (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Verenvuotokomplikaatioiden hallinta

Jos verenvuotokomplikaatioita ilmenee, on Pradaxa-hoito keskeytettävä ja verenvuodon lähde selvitettävä. Kliinisestä tilanteesta riippuen sopiva tukihoito, kuten kirurginen hemostaasi tai veritilavuuden korjaaminen, tulee toteuttaa lääkkeen määränneen lääkärin harkinnan mukaan.

Tilanteissa, joissa Pradaxa-valmisteen antikoagulaatiovaikutus on kumottava nopeasti, on käytettävissä sen farmakodynaamisia vaikutuksia antagonisoiva spesifinen vastalääke (Praxbind, idarusitsumabi) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Hyytymistekijäkonsentraatit (aktivoidut tai ei-aktivoidut) tai rekombinantti hyytymistekijä VIIa voidaan ottaa huomioon. Näiden lääkevalmisteiden roolista toimia dabigatraanin antikoagulaatiovaikutusta vastaan on olemassa kokeellista näyttöä, mutta niiden hyödyllisyydestä kliinisessä käytössä tai myöskään mahdollisesta uuden tromboembolian riskistä on saatavilla vain hyvin vähän tietoa. Hyytymiskokeiden tulokset voivat olla epäluotettavia ehdotettujen hyytymistekijäkonsentraattien annostelun jälkeen ja siksi tuloksia pitää tulkita varauksella. Verihiutaleiden antamista voidaan harkita trombosytopeniatapauksissa tai jos pitkävaikutteisia verihiutaleiden toimintaan vaikuttavia lääkevalmisteita on käytetty. Kaiken oireiden mukaisen hoidon on tapahduttava lääkärin arvion perusteella.

Merkittävän verenvuodon yhteydessä kannattaa konsultoida hyytymisasiantuntijaa, mikäli se on mahdollista.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antitromboottiset lääkeaineet, suorat trombiinin estäjät, ATC-koodi: B01AE07

Vaikutusmekanismi

Dabigatraanieteksilaatti on pienimolekyylinen aihiolääke, jolla ei ole lainkaan farmakologista vaikutusta. Suun kautta annon jälkeen dabigatraanieteksilaatti imeytyy nopeasti ja muuttuu dabigatraaniksi esteraasin katalysoimassa hydrolyysissa plasmassa ja maksassa. Dabigatraani on voimakas, kilpaileva, reversiibeli suora trombiinin estäjä ja pääasiallinen aktiivinen komponentti plasmassa.
Koska trombiini (seriiniproteaasi) mahdollistaa fibrinogeenin muuttumisen fibriiniksi hyytymiskaskadin aikana, sen estäminen estää trombien kehittymisen. Dabigatraani estää vapaata trombiinia, fibriinin sitoutunutta trombiinia ja trombiinin aiheuttamaa verihiutaleiden aggregaatiota.

Farmakodynaamiset vaikutukset

In vivo- ja ex vivo -eläinkokeet ovat osoittaneet suonensisäisesti annetun dabigatraanin ja suun kautta annetun dabigatraanieteksilaatin antitromboottisen tehon ja veren hyytymistä ehkäisevän toiminnan erilaisissa tromboosin eläinmalleissa.

Faasin 2 tutkimuksiin perustuen plasman dabigatraanipitoisuuden ja veren hyytymistä estävän vaikutuksen suuruuden välillä on selkeä korrelaatio. Dabigatraani pidentää trombiiniaikaa (TT), ekariini-aktivoitua hyytymisaikaa (ECT) ja aktivoitua partiaalista tromboplastiiniaikaa (APTT).

Kalibroitu kvantitatiivinen laimennettu trombiiniaikatesti (dTT) antaa arvion plasman dabigatraanipitoisuudesta, jota voidaan verrata odotettuun dabigatraanipitoisuuteen plasmassa. Kun kalibroidun dTT-testin antama plasman dabigatraanipitoisuus on määritysrajalla tai sen alapuolella, on harkittava lisäksi muita hyytymiskokeita, kuten TT-, ECT- tai APTT-testejä.

ECT-testillä voidaan mitata suoraan suorien trombiinin estäjien aktiivisuutta.

Aktivoitu partiaalinen tromboplastiiniaikatesti (APTT) on laajasti saatavilla ja antaa summittaisen arvion dabigatraanilla saavutetun antikoagulaation voimakkuudesta. APTT-testin herkkyys on kuitenkin rajallinen eikä sen avulla voida tarkasti määrittää antikoagulaatiovaikutusta, etenkään jos dabigatraanin pitoisuus plasmassa on suuri. Vaikka pitkiä APTT-aikoja on tulkittava varoen, pitkä APTT-aika on merkki siitä, että potilas on antikoaguloitu.

Yleisesti voidaan olettaa, että nämä antikoagulaation aktiivisuutta mittaavat testit voivat heijastaa dabigatraanin pitoisuuksia ja voivat auttaa arvioimaan verenvuotoriskiä. Dabigatraanin pitoisuuden tai koagulaatiomäärityksen kuten APTT:n 90 % fraktiilin ylittymisen jäännöspitoisuuksilla (APTT-testin raja-arvot, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, taulukko 5) katsotaan viittaavan suurentuneeseen verenvuotoriskiin.

Laskimotromboembolian primaaripreventio ortopedisessa kirurgiassa

Vakaan tilan (päivän 3 jälkeen) dabigatraanin huippupitoisuuden geometrinen keskiarvo plasmassa mitattuna noin 2 tuntia 220 mg:n dabigatraanieteksilaatin annon jälkeen oli 70,8 ng/ml, vaihteluvälin ollessa 35,2–162 ng/ml (alakvartiilin ja yläkvartiilin vaihteluväli). Dabigatraanin jäännöspitoisuuden geometrinen keskiarvo mitattuna annosvälin lopussa (24 tuntia 220 mg:n dabigatraaniannoksen jälkeen) oli keskimäärin 22,0 ng/ml, vaihteluvälin ollessa 13,0–35,7 ng/ml (alakvartiilin ja yläkvartiilin vaihteluväli).

Yksinomaan kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastaneilla potilailla (kreatiniinipuhdistuma 30–50 ml/min) tehdyssä tutkimuksessa, jossa potilaat saivat 150 mg dabigatraania kerran vuorokaudessa, dabigatraanin jäännöspitoisuuden geometrinen keskiarvo mitattuna annosvälin lopussa oli keskimäärin 47,5 ng/ml, vaihteluvälin ollessa 29,6–72,2 ng/ml (alakvartiilin ja yläkvartiilin vaihteluväli).

Potilailla, joille annettiin 220 mg dabigatraanieteksilaattia kerran vuorokaudessa laskimotromboembolioiden ehkäisyyn lonkan tai polven tekonivelleikkauksen jälkeen,

  • plasman dabigatraanipitoisuuden, joka mitattiin juuri ennen seuraavaa annosta (jäännöspitoisuus), 90 % fraktiili oli 67 ng/ml (20–28 tuntia edellisen annoksen jälkeen) (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yliannostus),
  • APTT:n 90 % fraktiili juuri ennen seuraavaa annosta (jäännöspitoisuus) (20–28 tuntia edellisen annoksen jälkeen) oli 51 s, joka olisi 1,3‑kertainen verrattuna normaaliin ylärajaan.

ECT:a ei mitattu potilailta, joille annettiin 220 mg dabigatraanieteksilaattia kerran vuorokaudessa laskimotromboembolioiden ehkäisyyn lonkan tai polven tekonivelleikkauksen jälkeen.

Aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisy aikuispotilaille, joilla on ei-läppäperäinen eteisvärinä ja vähintään yksi riskitekijä (aivohalvauksen ehkäisy eteisvärinäpotilaille)

Kun plasman vakaan tilan dabigatraanipitoisuudet mitattiin noin 2 tunnin kuluttua 150 mg:n dabigratraanieteksilaattiannoksesta (lääke otettiin kahdesti vuorokaudessa), pitoisuuksien geometrinen keskiarvo oli 175 ng/ml ja vaihteluväli 117–275 ng/ml (alakvartiilin ja yläkvartiilin vaihteluväli). Dabigatraanin jäännöspitoisuudet mitattiin aamulla juuri ennen lääkeannosta ja annosvälin lopussa eli 12 tunnin kuluttua dabigatraanin 150 mg:n ilta-annoksesta. Pitoisuuksien geometrinen keskiarvo oli 91,0 ng/ml ja vaihteluväli 61,0–143 ng/ml (alakvartiilin ja yläkvartiilin vaihteluväli).

Ei-läppäperäistä eteisvärinää sairastaville potilaille, joille annettiin aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisyyn 150 mg dabigatraanieteksilaattia kaksi kertaa vuorokaudessa,

  • plasman dabigatraanipitoisuuden 90 % fraktiili, joka mitattiin juuri ennen seuraavaa annosta (jäännöspitoisuus) (10–16 tuntia edellisen annoksen jälkeen) oli noin 200 ng/ml
  • ECT:n nousu noin 3-kertaiseksi verrattuna normaaliin ylärajaan, kun se mitataan juuri ennen seuraavaa annosta (jäännöspitoisuus) (10–16 tuntia edellisen annoksen jälkeen) viittaa havaittuun 90 % fraktiilin ECT:n pidentymiseen 103 sekunnilla
  • normaaliin ylärajaan verrattuna yli 2‑kertainen APTT-arvo juuri ennen seuraavaa annosta (APTT:n pidentyminen noin 80 s) heijastaa havaintojen 90 % fraktiilia.

Syvän laskimotukoksen (SLT) ja keuhkoembolian (KE) hoito ja SLT:n ja KE:n uusiutumisen ehkäisy aikuisille (SLT/KE)

Potilailla, jotka saivat 150 mg dabigatraanieteksilaattia kahdesti vuorokaudessa SLT:n ja KE:n hoitoon, 10–16 tunnin kuluttua annoksesta mitattu dabigatraanin jäännöspitoisuuden geometrinen keskiarvo oli 59,7 ng/ml annosteluvälin lopussa eli 12 tunnin kuluttua dabigatraanin 150 mg:n ilta-annoksesta. Vaihteluväli oli 38,6–94,5 ng/ml (alakvartiilin ja yläkvartiilin vaihteluväli). Kun 150 mg dabigatraanieteksilaattia annettiin kahdesti vuorokaudessa SLT:n ja KE:n hoitoon,

  • juuri ennen seuraavaa annosta (10–16 tuntia edellisen annoksen jälkeen) mitattu plasman dabigatraanipitoisuuksien 90 %:n fraktiili oli noin 146 ng/ml
  • juuri ennen seuraavaa annosta (10–16 tuntia edellisen annoksen jälkeen) mitattu ECT piteni noin 2,3‑kertaiseksi verrattuna lähtötilanteeseen, mikä viittaa havaittuun 90 %:n fraktiilin ECT:n pitenemiseen 74 sekunnilla
  • juuri ennen seuraavaa annosta (10–16 tuntia edellisen annoksen jälkeen) mitatun APTT:n 90 % fraktiili oli 62 sekuntia eli 1,8‑kertainen verrattuna lähtötilanteeseen.

Farmakokineettisiä tietoja ei ole saatavilla potilailta, jotka ovat saaneet 150 mg dabigatraanieteksilaattia kahdesti vuorokaudessa SLT:n ja KE:n uusiutumisen ehkäisyyn.

Kliininen teho ja turvallisuus

Etninen tausta

Valkoihoisten, afroamerikkalaisten, latinotaustaisten, japanilaisten ja kiinalaisten potilaiden välillä ei todettu kliinisesti merkittäviä, etnisestä ryhmästä riippuvia eroja.

Kliiniset kokeet laskimotrombiembolian ehkäisyssä merkittävän tekonivelleikkauksen jälkeen

Kahdessa laajassa satunnaistetussa, rinnakkaisryhmällisessä annoksen määrittämiseksi tehdyssä kaksoissokkotutkimuksessa potilaat, joille tehtiin elektiivinen merkittävä ortopedinen leikkaus (toisessa polven tekonivelleikkaus ja toisessa lonkan tekonivelleikkaus) saivat 75 mg tai 110 mg Pradaxa-valmistetta 1–4 tunnin kuluessa leikkauksesta, ja tämän jälkeen 150 mg tai 220 mg kerran vuorokaudessa, kun verenvuodon tyrehtyminen oli varmistettu, tai 40 mg enoksapariinia leikkausta edeltävänä päivänä ja päivittäin sen jälkeen.
RE-MODEL-tutkimuksessa (polven tekonivelleikkaus) hoito kesti 6–10 päivää ja RE-NOVATE-tutkimuksessa (lonkan tekonivelleikkaus) 28–35 päivää. Yhteensä 2 076 potilasta (polvi) ja 3 494 potilasta (lonkka) hoidettiin vastaavasti.

Kaikkien laskimotromboembolioiden (sisältää keuhkoembolian sekä oireisen tai oireettoman tavanomaisella venografialla havaitun proksimaalisen tai distaalisen syvälaskimotukoksen) sekä kokonaiskuolleisuuden yhdistelmä oli molempien tutkimusten ensisijainen päätetapahtuma. Vakavien laskimotromboembolioiden (sisältää keuhkoembolian sekä oireisen tai oireettoman tavanomaisella venografialla havaitun proksimaalisen syvälaskimotukoksen) sekä laskimotromboembolioista johtuvan kuolleisuuden yhdistelmä oli toissijainen päätetapahtuma, ja sen katsotaan olevan kliinisesti merkittävämpi.

Molempien tutkimusten tulokset osoittivat, että Pradaxa 220 mg ja 150 mg eivät olleet tilastollisesti huonompia kuin enoksapariini kaikkien laskimotromboembolioiden ja kokonaiskuolleisuuden suhteen. Piste-estimaattia käytettäessä vakavien laskimotromboembolioiden ja laskimotromboembolioista johtuvan kuolleisuuden esiintyvyys 150 mg:n annoksella oli hieman huonompi kuin enoksapariinilla (taulukko 17). Paremmat tulokset saatiin 220 mg:n annoksella, jossa merkittävien laskimotromboembolioiden piste-estimaatti oli hieman parempi kuin enoksapariinilla (taulukko 17).

Kliiniset kokeet on suoritettu potilasryhmällä, jonka keski-ikä on > 65 vuotta.

Kliinisissä faasin 3 tutkimuksissa ei teho- ja turvallisuustiedoissa ollut eroja miesten ja naisten välillä.

Tutkituissa RE-MODEL- ja RE-NOVATE-potilasryhmissä (5 539 hoidettua potilasta) 51 %:lla oli samanaikaisesti kohonnut verenpaine, 9 %:lla samanaikainen diabetes, 9 %:lla samanaikainen sepelvaltimotauti ja 20 %:lla oli aiemmin ollut laskimoiden vajaatoimintaa. Millään näistä sairauksista ei ollut vaikutusta dabigatraanin vaikutukseen laskimotromboembolioiden ehkäisyssä tai vuotomääriin.

Tiedot päätetapahtumista ”vakavat laskimotromboemboliat” ja ”laskimotromboemboliasta johtuva kuolleisuus” olivat yhteneviä ensisijaisen päätetapahtuman kanssa ja ne esitetään taulukossa 17.

Tiedot päätetapahtumista ”kaikki laskimotromboemboliat” ja mistä tahansa syystä johtuva kuolleisuus esitetään taulukossa 18.

Tiedot vahvistetuista päätetapahtumista ”merkittävä vuoto” esitetään alla taulukossa 19.

Taulukko 17: Vakavan laskimotromboembolian ja laskimotromboembolioista johtuvan kuolleisuuden analyysi hoidon aikana ortopedisissä kirurgisissa RE-MODEL ja RE-NOVATE-tutkimuksissa

Tutkimus

Pradaxa 220 mg
kerran vuorokaudessa

Pradaxa 150 mg
kerran vuorokaudessa

Enoksapariini

40 mg

RE-NOVATE (lonkka)

N

909

888

917

Ilmaantuvuus (%)

28 (3,1)

38 (4,3)

36 (3,9)

Riskisuhde verrattuna enoksapariiniin

0,78

1,09

 

95 % luottamusväli

0,48; 1,27

0,70; 1,70

 

RE-MODEL (polvi)

N

506

527

511

Ilmaantuvuus (%)

13 (2,6)

20 (3,8)

18 (3,5)

Riskisuhde verrattuna enoksapariiniin

0,73

1,08

 

95 % luottamusväli

0,36; 1,47

0,58; 2,01

 


Taulukko 18: Kaikkien laskimotromboembolioiden ja mistä tahansa syystä johtuvan kuolleisuuden analyysi hoidon aikana ortopedisissä kirurgisissa RE-NOVATE ja RE-MODEL-tutkimuksissa

Tutkimus

Pradaxa 220 mg
kerran vuorokaudessa

Pradaxa 150 mg
kerran vuorokaudessa

Enoksapariini

40 mg

RE-NOVATE (lonkka)

N

880

874

897

Ilmaantuvuus (%)

53 (6,0)

75 (8,6)

60 (6,7)

Riskisuhde verrattuna enoksapariiniin

0,9

1,28

 

95 % luottamusväli

(0,63; 1,29)

(0,93; 1,78)

 

RE-MODEL (polvi)

N

503

526

512

Ilmaantuvuus (%)

183 (36,4)

213 (40,5)

193 (37,7)

Riskisuhde verrattuna enoksapariiniin

0,97

1,07

 

95 % luottamusväli

(0,82; 1,13)

(0,92; 1,25)

 


Taulukko 19: Merkittävät vuototapahtumat hoidon mukaan yksittäisissä RE-MODEL ja RE-NOVATE-tutkimuksissa

Tutkimus

Pradaxa 220 mg
kerran vuorokaudessa

Pradaxa 150 mg
kerran vuorokaudessa

Enoksapariini

40 mg

RE-NOVATE (lonkka)

Hoidetut potilaat N

1 146

1 163

1 154

Vakavien vuototapahtumien lukumäärä N (%)

23 (2,0)

15 (1,3)

18 (1,6)

RE-MODEL (polvi)

Hoidetut potilaat N

679

703

694

Vakavien vuototapahtumien lukumäärä N (%)

10 (1,5)

9 (1,3)

9 (1,3)


Aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisy aikuispotilaille, joilla on ei-läppäperäinen eteisvärinä ja vähintään yksi riskitekijä

Kliininen näyttö dabigatraanieteksilaatin tehosta perustuu RE‑LY-tutkimukseen (Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapy, pitkäaikaisen antikoagulaatiohoidon satunnaistettu arviointi). Se oli monikansallinen, satunnaistettu, rinnakkaisryhmissä toteutettu monikeskustutkimus, jossa kahta sokkoutettua dabigatraanieteksilaattiannosta (110 mg tai 150 mg kahdesti vuorokaudessa) verrattiin avoimeen varfariinihoitoon eteisvärinäpotilailla, joilla oli kohtalainen tai suuri aivohalvauksen ja systeemisen embolian riski. Tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena oli selvittää, vähensikö dabigatraanieteksilaatti aivohalvausten ja systeemisten embolioiden yhdistettyä päätetapahtumaa yhtä tehokkaasti kuin varfariini. Myös tilastollista paremmuutta arvioitiin.

RE-LY-tutkimuksessa satunnaistettiin yhteensä 18 113 potilasta. Ikäkeskiarvo oli 71,5 vuotta ja CHADS2‑pistekeskiarvo 2,1. 64 % potilaista oli miehiä, 70 % valkoihoisia ja 16 % aasialaisia. Varfariiniryhmään satunnaistettujen potilaiden TTR-arvo eli aika hoitoalueella (INR 2–3, % koko ajasta) oli keskimäärin 64,4 % (TTR-mediaani 67 %).

RE-LY-tutkimus osoitti, että 110 mg:n annos dabigatraanieteksilaattia kahdesti vuorokaudessa oli yhtä hyvä kuin varfariini aivohalvauksen ja systeemisten embolioiden ehkäisyssä eteisvärinäpotilailla ja siihen liittyi pienempi kallonsisäisten verenvuotojen, kaikkien verenvuotojen ja merkittävien verenvuotojen riski. 150 mg:n annos kahdesti vuorokaudessa pienensi merkitsevästi iskeemisen ja hemorragisen aivohalvauksen, verisuoniperäisten kuolemien, kallonsisäisten verenvuotojen ja kaikkien verenvuotojen riskiä verrattuna varfariiniin. Merkittävien verenvuotojen ilmaantuvuus oli tällä annoksella verrattavissa varfariiniin. Sydäninfarktien esiintyvyys lisääntyi hieman dabigatraaniannoksilla 110 mg ja 150 mg kahdesti vuorokaudessa varfariiniin verrattuna (riskisuhde 1,29; p = 0,0929 ja vastaavasti 1,27; p = 0,1240). INR-arvojen monitorointia parantamalla dabigatraanieteksilaatilla havaitut hyödyt suhteessa varfariiniin vähenivät.

Taulukoissa 20–22 esitetään keskeiset tulokset tutkimuksen kokonaispopulaatiossa.

Taulukko 20: Ensimmäisen aivohalvauksen tai systeemisen embolian (ensisijainen päätetapahtuma) tiedot RE-LY-tutkimuksen aikana

 

Pradaxa 110 mg
kahdesti vuorokaudessa

Pradaxa 150 mg
kahdesti vuorokaudessa

Varfariini

Satunnaistettuja tutkimushenkilöitä

6 015

6 076

6 022

Aivohalvaus ja/tai systeeminen embolia

   

Ilmaantuvuudet (%)

183 (1,54)

135 (1,12)

203 (1,72)

Riskisuhde varfariiniin verrattuna (95 % lv)

0,89 (0,73–1,09)

0,65 (0,52–0,81)

 

Paremmuuden p-arvo

p = 0,2721

p = 0,0001

 

%: vuotuinen tapahtumien määrä prosentteina

Taulukko 21: Ensimmäisten iskeemisten tai hemorragisten aivohalvausten tiedot RE-LY-tutkimuksen aikana.

 

Pradaxa 110 mg
kahdesti vuorokaudessa

Pradaxa 150 mg
kahdesti vuorokaudessa

Varfariini

Satunnaistettuja tutkimushenkilöitä

6 015

6 076

6 022

Aivohalvaus

   

Ilmaantuvuudet (%)

171 (1,44)

123 (1,02)

187 (1,59)

Riskisuhde varfariiniin verrattuna (95 % lv)

0,91 (0,74–1,12)

0,64 (0,51–0,81)

 

p-arvo

0,3553

0,0001

 

Systeeminen embolia

   

Ilmaantuvuudet (%)

15 (0,13)

13 (0,11)

21 (0,18)

Riskisuhde varfariiniin verrattuna (95 % lv)

0,71 (0,37–1,38)

0,61 (0,30–1,21)

 

p-arvo

0,3099

0,1582

 

Iskeeminen aivohalvaus

   

Ilmaantuvuudet (%)

152 (1,28)

104 (0,86)

134 (1,14)

Riskisuhde varfariiniin verrattuna (95 % lv)

1,13 (0,89–1,42)

0,76 (0,59–0,98)

 

p-arvo

0,3138

0,0351

 

Hemorraginen aivohalvaus

   

Ilmaantuvuudet (%)

14 (0,12)

12 (0,10)

45 (0,38)

Riskisuhde varfariiniin verrattuna (95 % lv)

0,31 (0,17–0,56)

0,26 (0,14–0,49)

 

p-arvo

0,0001

< 0,0001

 

%: vuotuinen tapahtumien määrä prosentteina

Taulukko 22: Kokonaiseloonjääminen ja kardiovaskulaarinen eloonjääminen RE-LY-tutkimuksen aikana.

 

Pradaxa 110 mg
kahdesti vuorokaudessa

Pradaxa 150 mg
kahdesti vuorokaudessa

Varfariini

Satunnaistettuja tutkimushenkilöitä

6 015

6 076

6 022

Kokonaiskuolleisuus

   

Ilmaantuvuudet (%)

446 (3,75)

438 (3,64)

487 (4,13)

Riskisuhde varfariiniin verrattuna (95 % lv)

0,91 (0,80–1,03)

0,88 (0,77–1,00)

 

p-arvo

0,1308

0,0517

 

Verisuoniperäinen kuolleisuus

   

Ilmaantuvuudet (%)

289 (2,43)

274 (2,28)

317 (2,69)

Riskisuhde varfariiniin verrattuna (95 % lv)

0,90 (0,77–1,06)

0,85 (0,72–0,99)

 

p-arvo

0,2081

0,0430

 

%: vuotuinen tapahtumien määrä prosentteina

Taulukoissa 23–25 esitetään ensisijaisten tehon ja turvallisuuden päätetapahtumien tulokset eri alaryhmissä.

Ensisijaisen päätetapahtuman (aivohalvaus ja systeeminen embolia) suhteen riskisuhteet olivat kaikissa alaryhmissä (ikä, paino, sukupuoli, munuaistoiminta, etninen tausta jne.) verrattavissa varfariiniin.

Taulukko 23: Aivohalvauksen/systeemisen embolian riskisuhde ja 95 % luottamusväli eri alaryhmissä

Päätetapahtuma

Pradaxa

110 mg kahdesti vuorokaudessa vs. varfariini

Pradaxa

150 mg kahdesti vuorokaudessa vs. varfariini

Ikä (vuotta)

  

< 65

1,10 (0,64–1,87)

0,51 (0,26–0,98)

≥ 65, < 75

0,86 (0,62–1,19)

0,67 (0,47–0,95)

≥ 75

0,88 (0,66–1,17)

0,68 (0,50–0,92)

≥ 80

0,68 (0,44–1,05)

0,67 (0,44–1,02)

Kreatiniinipuhdistuma (ml/min)

  

≥ 30, < 50

0,89 (0,61–1,31)

0,48 (0,31–0,76)

≥ 50, < 80

0,91 (0,68–1,20)

0,65 (0,47–0,88)

≥ 80

0,81 (0,51–1,28)

0,69 (0,43–1,12)


Ensisijaisen turvallisuuden päätetapahtuman, merkittävien verenvuotojen, kohdalla havaittiin, että ikä vaikutti hoitovaikutukseen. Dabigatraanin suhteellinen verenvuotoriski varfariiniin verrattuna suureni iän myötä. Suhteellinen riski oli suurin 75‑vuotiailla tai sitä vanhemmilla potilailla. Samanaikainen verihiutaleiden toimintaan vaikuttavan ASAn tai klopidogreelin käyttö noin kaksinkertaistaa merkittävien vuototapahtumien määrän sekä dabigatraanieteksilaatilla että varfariinilla. Munuaistoiminta ja CHADS2-pisteet eivät vaikuttaneet hoitovaikutukseen.

Taulukko 24: Merkittävien verenvuotojen riskisuhde ja 95 % luottamusväli eri alaryhmissä

Päätetapahtuma

Pradaxa
110 mg kahdesti vuorokaudessa vs. varfariini

Pradaxa
150 mg kahdesti vuorokaudessa vs. varfariini

Ikä (vuotta)

  

< 65

0,32 (0,18–0,57)

0,35 (0,20–0,61)

≥ 65, < 75

0,71 (0,56–0,89)

0,82 (0,66–1,03)

≥ 75

1,01 (0,84–1,23)

1,19 (0,99–1,43)

≥ 80

1,14 (0,86–1,51)

1,35 (1,03–1,76)

Kreatiniinipuhdistuma (ml/min)

  

≥ 30, < 50

1,02 (0,79–1,32)

0,94 (0,73–1,22)

≥ 50, < 80

0,75 (0,61–0,92)

0,90 (0,74–1,09)

≥ 80

0,59 (0,43–0,82)

0,87 (0,65–1,17)

ASAn käyttö

0,84 (0,69–1,03)

0,97 (0,79–1,18)

Klopidogreelin käyttö

0,89 (0,55–1,45)

0,92 (0,57–1,48)


RELY-ABLE (pitkäkestoinen monikeskuksinen dabigatraanihoidon jatkotutkimus eteisvärinäpotilailla, jotka osallistuivat RE-LY-tutkimukseen)

RE-LY-jatkotutkimus (RELY-ABLE) toi lisää turvallisuustietoa potilasjoukosta, joka jatkoi dabigatraanieteksilaatin käyttöä samalla annoksella kuin RE-LY-tutkimuksessa. Potilaat, jotka eivät olleet pysyvästi lopettaneet tutkimuslääkitystä viimeiseen RE-LY-tutkimuskäyntiin mennessä, soveltuivat RELY-ABLE-tutkimukseen. Tutkimukseen osallistuneet potilaat jatkoivat samalla RE‑LY-tutkimuksessa satunnaistetulla, kaksoissokkoutetulla dabigatraanieteksilaattiannoksella pisimmillään 43 kuukauden pituisen seurantajakson ajan RE-LY-tutkimuksen jälkeen (RE‑LY + RELY‑ABLE‑kokonaisseuranta-ajan keskiarvo 4,5 vuotta). Tutkimukseen osallistui 5 897 potilasta, mikä kattoi 49 % potilaista, jotka olivat alun perin satunnaistettuja saamaan dabigatraanieteksilaattia RE-LY-tutkimuksessa, ja 86 % RELY-ABLE-tutkimukseen soveltuneista potilaista.

Dabigatraanieteksilaatin pitkäaikainen turvallisuusprofiili vahvistettiin molemmille tutkimusannoksille (110 mg kahdesti vuorokaudessa ja 150 mg kahdesti vuorokaudessa) 2,5 vuoden jatkohoidon aikana RELY-ABLE-tutkimuksessa, jolloin pisin altistusaika oli yli 6 vuotta (kokonaisaltistuminen RE‑LY + RELY-ABLE). Uusia turvallisuuslöydöksiä ei havaittu.

Päätetapahtumien määrät, mukaan lukien merkittävä verenvuoto ja muut verenvuototapahtumat, olivat yhteneväisiä RE-LY-tutkimuksessa havaittujen määrien kanssa.

Tiedot non-interventiotutkimuksista

Non-interventiotutkimuksessa (GLORIA‑AF, toinen vaihe) kerättiin prospektiivisesti tietoa turvallisuudesta ja tehokkuudesta potilailla, joilla on vasta diagnosoitu ei‑läppäperäinen eteisvärinä ja jotka saivat dabigatraanieteksilaattia tosielämän asetelmassa. Tutkimukseen osallistui 4 859 dabigatraanieteksilaattia saavaa potilasta (55 % sai 150 mg kahdesti vuorokaudessa, 43 % sai 110 mg kahdesti vuorokaudessa ja 2 % sai 75 mg kahdesti vuorokaudessa). Potilaita seurattiin 2 vuoden ajan. Keskimääräiset CHADS2-pisteet olivat 1,9 ja HAS‑BLED‑pisteet 1,2. Hoidon aikainen seuranta‑aika oli keskimäärin 18,3 kuukautta. Merkittävien verenvuotojen esiintyvyys oli 0,97/100 potilasvuotta. Henkeä uhkaavien verenvuotojen raportoitu esiintyvyys oli 0,46/100 potilasvuotta, kallonsisäisten verenvuotojen 0,17/100 potilasvuotta ja ruoansulatuskanavan verenvuotojen 0,60/100 potilasvuotta. Aivohalvauksen esiintyvyys oli 0,65/100 potilasvuotta.

Lisäksi toisessa non-interventiotutkimuksessa [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157–164], johon osallistui Yhdysvalloissa yli 134 000 ei-läppäperäistä eteisvärinää sairastavaa iäkästä potilasta (yli 37 500 potilasvuotta hoidonaikaista seurantaa), dabigatraanieteksilaatin käyttöön (84 % potilaista sai lääkettä 150 mg kahdesti vuorokaudessa ja 16 % potilaista 75 mg kahdesti vuorokaudessa) liittyi pienempi iskeemisen aivohalvauksen riski (riskisuhde 0,80, 95 %:n luottamusväli 0,67–0,96), pienempi kallonsisäisen verenvuodon riski (riskisuhde 0,34, luottamusväli 0,26–0,46), pienempi kuoleman riski (riskisuhde 0,86, luottamusväli 0,77–0,96) ja suurempi maha-suolikanavan verenvuodon riski (riskisuhde 1,28, luottamusväli 1,14–1,44) varfariiniin verrattuna. Merkittävissä verenvuodoissa ei todettu eroja (riskisuhde 0,97, luottamusväli 0,88–1,07).

Nämä tosielämässä tehdyt havainnot ovat yhdenmukaisia RE‑LY‑tutkimuksessa todetun dabigatraanieteksilaatin turvallisuus‑ ja tehokkuusprofiilin kanssa tässä käyttöaiheessa.

Potilaat, joille tehtiin perkutaaninen sepelvaltimotoimenpide (PCI) ja stenttaus

Avoimessa, prospektiivisessa, satunnaistetussa, sokkoutetussa päätetapahtumatutkimuksessa (PROBE) (faasi IIIb), jossa arvioitiin dabigatraanieteksilaatilla (110 mg tai 150 mg kahdesti vuorokaudessa) ja klopidogreelillä tai tikagrelorilla (P2Y12-salpaaja) toteutettua kaksoishoitoa verrattuna varfariinilla (mukautettu INR-arvoon 2,0–3,0) sekä klopidogreelillä tai tikagrelorilla ja asetyylisalisyylihapolla toteutettuun kolmoishoitoon 2 725 potilaalle, joilla oli ei-läppäperäinen eteisvärinä ja joille tehtiin PCI ja stenttaus (RE-DUAL PCI). Potilaat satunnaistettiin saamaan dabigatraanieteksilaattia 110 mg kahdesti vuorokaudessa kaksoishoidon osana, dabigatraanieteksilaattia 150 mg kahdesti vuorokaudessa kaksoishoidon osana tai varfariinia kolmoishoidon osana. Yhdysvaltojen ulkopuolella iäkkäät potilaat (≥ 80‑vuotiaat kaikissa maissa, ≥ 70‑vuotiaat Japanissa) satunnaistettiin dabigatraanieteksilaattia 110 mg kaksoishoidon osana saavaan ryhmään tai varfariinia kolmoishoidon osana saavaan ryhmään. Ensisijainen päätetapahtuma oli yhdistetty päätetapahtuma, joka koostui ISTH:n määritelmän mukaisista merkittävistä verenvuodoista tai kliinisesti relevantista ei-merkittävästä verenvuototapahtumasta.

Ensisijaisen päätetapahtuman ilmaantuvuus oli 15,4 % (151 potilasta) dabigatraanieteksilaattia 110 mg kaksoishoidon osana saaneessa ryhmässä vs. 26,9 % (264 potilasta) varfariinia kolmoishoidon osana saaneessa ryhmässä (riskisuhde 0,52; 95 % luottamusväli 0,42; 0,63; P < 0,0001 yhdenveroisuudelle ja P < 0,0001 paremmuudelle). Vastaava ilmaantuvuus oli 20,2 % (154 potilasta) dabigatraanieteksilaattia 150 mg kaksoishoidon osana saaneessa ryhmässä vs. 25,7 % (196 potilasta) vastaavassa ryhmässä, joka oli saanut varfariinia kolmoishoidon osana (riskisuhde 0,72; 95 % luottamusväli 0,58; 0,88; P < 0,0001 yhdenveroisuudelle ja P = 0,002 paremmuudelle). Kuvailevan analyysin osana merkittävät TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) -verenvuototapahtumat olivat harvinaisempia molemmissa dabigatraanieteksilaattia kaksoishoidon osana saaneissa ryhmissä verrattuna ryhmään, joka oli saanut varfariinia kolmoishoidon osana: 14 tapahtumaa (1,4 %) dabigatraanieteksilaattia 110 mg kaksoishoidon osana saaneessa ryhmässä vs. 37 tapahtumaa (3,8 %) varfariinia kolmoishoidon osana saaneessa ryhmässä (riskisuhde 0,37; 95 % luottamusväli 0,20; 0,68; P = 0,002) ja 16 tapahtumaa (2,1 %) dabigatraanieteksilaattia 150 mg kaksoishoidon osana saaneessa ryhmässä vs. 30 tapahtumaa (3,9 %) vastaavassa ryhmässä, joka oli saanut varfariinia kolmoishoidon osana (riskisuhde 0,51; 95 % luottamusväli 0,28; 0,93; P = 0,03). Molemmissa dabigatraanieteksilaattia kaksoishoidon osana saaneissa ryhmissä esiintyi vähemmän kallonsisäisiä aivoverenvuotoja kuin vastaavassa ryhmässä, joka oli saanut varfariinia kolmoishoidon osana: 3 tapahtumaa (0,3 %) dabigatraanieteksilaattia 110 mg kaksoishoidon osana saaneessa ryhmässä vs. 10 tapahtumaa (1,0 %) varfariinia kolmoishoidon osana saaneessa ryhmässä (riskisuhde 0,30; 95 % luottamusväli 0,08; 1,07; P = 0,06) ja 1 tapahtuma (0,1 %) dabigatraanieteksilaattia 150 mg kaksoishoidon osana saaneessa ryhmässä vs. 8 tapahtumaa (1,0 %) vastaavassa ryhmässä, joka oli saanut varfariinia kolmoishoidon osana (riskisuhde 0,12; 95 % luottamusväli 0,02; 0,98; P = 0,047). Kuolemasta, tromboembolisista tapahtumista (sydäninfarkti, aivohalvaus tai systeeminen embolia) tai suunnittelemattomasta revaskularisaatiosta koostuvan yhdistetyn tehon päätetapahtuman ilmaantuvuus kahdessa dabigatraanieteksilaattia kaksoishoidon osana saaneessa ryhmässä yhteensä ei ollut suurempi kuin varfariinia kolmoishoidon osana saaneessa ryhmässä (13,7 % vs. vastaavasti 13,4 %; riskisuhde 1,04; 95 % luottamusväli 0,84; 1,29; P = 0,0047 yhdenveroisuudelle). Kummankaan dabigatraanieteksilaattia kaksoishoidon osana saaneen ryhmän ja varfariinikolmoishoidon välillä ei ollut tilastollisia eroja tehon päätetapahtumien yksittäisten osa-alueiden suhteen.

Tämä tutkimus osoitti, että kaksoishoito dabigatraanieteksilaatilla ja P2Y12-salpaajalla pienensi verenvuotojen riskiä merkitsevästi varfariinikolmoishoitoon verrattuna, ja että hoidot olivat yhdenveroisia tromboembolisten tapahtumien yhdistelmän suhteen potilailla, joilla oli eteisvärinä ja joille tehtiin PCI ja stenttaus.

Syvän laskimotukoksen (SLT) ja keuhkoembolian (KE) hoito aikuisille (SLT:n/KE:n hoito)

Tehoa ja turvallisuutta tutkittiin kahdessa samanlaisessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, rinnakkaisryhmissä toteutetussa monikeskustutkimuksessa (RE-COVER ja RE-COVER II). Tutkimuksissa verrattiin dabigatraanieteksilaattia (150 mg kahdesti vuorokaudessa) varfariiniin (INR‑tavoitearvo 2,0–3,0) potilailla, joilla oli akuutti SLT ja/tai KE. Tutkimusten ensisijaisena tavoitteena oli määrittää, vähentääkö dabigatraanieteksilaatti ensisijaisen päätetapahtuman esiintyvyyttä vähintään yhtä hyvin kuin varfariini. Ensisijainen päätetapahtuma oli yhdistetty oireisen SLT:n ja/tai KE:n uusiutuminen ja siihen liittyvä kuolleisuus 6 kuukauden hoitojakson aikana.

Yhdistetyissä RE-COVER- ja RE-COVER II‑tutkimuksissa yhteensä 5 153 potilasta satunnaistettiin ja 5 107 potilasta sai hoitoa.

Kiinteäannoksinen dabigatraanihoito kesti 174,0 päivää ilman koagulaatioseurantaa. Varfariinihoitoon satunnaistetuilla potilailla hoitoalueella (INR 2,0–3,0) pysytyn ajan (TTR-arvo) mediaani oli 60,6 %.

Tutkimukset osoittivat, että dabigatraanieteksilaattihoito (150 mg kahdesti vuorokaudessa) oli vähintään yhtä hyvä kuin varfariini (non-inferiority -marginaali RE-COVER- ja RE‑COVER II‑tutkimuksissa: riskiero 3,6 ja riskisuhde 2,75).

Taulukko 25: Ensisijaisten ja toissijaisten tehon päätetapahtumien analyysi (laskimotromboembolia sisältää SLT:n ja/tai KE:n) yhdistettyjen RE-COVER- ja RE-COVER II ‑tutkimusten hoidon jälkeisen jakson loppuun asti

 

Pradaxa 150 mg kahdesti vuorokaudessa

Varfariini

Hoitoa saaneet potilaat

2 553

2 554

Oireisen laskimotromboembolian uusiutuminen ja laskimotromboemboliaan liittyvä kuolleisuus

68 (2,7 %)

62 (2,4 %)

Riskisuhde varfariiniin verrattuna

(95 % luottamusväli)

1,09

(0,77; 1,54)

 

Toissijaiset tehon päätetapahtumat

  

Oireisen laskimotromboembolian uusiutuminen ja kokonaiskuolleisuus

109 (4,3 %)

104 (4,1 %)

95 % luottamusväli

3,52; 5,13

3,34; 4,91

Oireinen SLT

45 (1,8 %)

39 (1,5 %)

95 % luottamusväli

1,29; 2,35

1,09; 2,08

Oireinen KE

27 (1,1 %)

26 (1,0 %)

95 % luottamusväli

0,70; 1,54

0,67; 1,49

Laskimotromboemboliaan liittyvä kuolleisuus

4 (0,2 %)

3 (0,1 %)

95 % luottamusväli

0,04; 0,40

0,02; 0,34

Kokonaiskuolleisuus

51 (2,0 %)

52 (2,0 %)

95 % luottamusväli

1,49; 2,62

1,52; 2,66


Syvän laskimotukoksen (SLT) ja keuhkoembolian (KE) uusiutumisen ehkäisy aikuisille (SLT:n/KE:n ehkäisy)

Kaksi satunnaistettua, kaksoissokkoutettua, rinnakkaisryhmissä toteutettua tutkimusta tehtiin aiemmin antikoagulaatiohoitoa saaneilla potilailla. Varfariinikontrolloituun RE-MEDY-tutkimukseen otettiin potilaita, jotka olivat jo saaneet hoitoa 3–12 kuukauden ajan ja jotka tarvitsivat edelleen antikoagulaatiohoitoa. Lumekontrolloituun RE-SONATE-tutkimukseen otettiin potilaita, jotka olivat jo saaneet K-vitamiiniantagonistihoitoa 6–18 kuukauden ajan.

RE-MEDY-tutkimuksen tavoitteena oli verrata suun kautta otettavan dabigatraanieteksilaatin (150 mg kahdesti vuorokaudessa) ja varfariinin (INR-tavoitearvo 2,0–3,0) turvallisuutta ja tehoa oireisen SLT:n ja/tai KE:n pitkäaikaisessa hoidossa ja SLT:n ja KE:n uusiutumisen ehkäisyssä. Yhteensä 2 866 potilasta satunnaistettiin ja 2 856 potilasta sai hoitoa. Dabigatraanieteksilaattihoito kesti 6–36 kuukautta (mediaani 534,0 päivää). Varfariinihoitoon satunnaistetuilla potilailla hoitoalueella (INR 2,0–3,0) pysytyn ajan (TTR-arvo) mediaani oli 64,9 %.

RE-MEDY osoitti, että dabigatraanieteksilaattihoito (150 mg kahdesti vuorokaudessa) oli vähintään yhtä hyvä kuin varfariini (non-inferiority -marginaali: riskisuhde 2,85 ja riskiero 2,8).

Taulukko 26: Ensisijaisten ja toissijaisten tehon päätetapahtumien analyysi (laskimotromboembolia sisältää SLT:n ja/tai KE:n) RE-MEDY-tutkimuksen hoidon jälkeisen jakson loppuun asti

 

Pradaxa

150 mg kahdesti vuorokaudessa

Varfariini

 

Hoitoa saaneet potilaat

1 430

1 426

Oireisen laskimotromboembolian uusiutuminen ja laskimotromboemboliaan liittyvä kuolleisuus

26 (1,8 %)

18 (1,3 %)

Riskisuhde varfariiniin verrattuna

(95 % luottamusväli)

1,44

(0,78; 2,64)

 

non-inferiority -marginaali

2,85

 

Potilaat, joilla ilmeni tapahtuma 18 kk kohdalla

22

17

Kumulatiivinen riski 18 kk kohdalla (%)

1,7

1,4

Riskiero verrattuna varfariiniin (%)

0,4

 

95 % luottamusväli

  

non-inferiority -marginaali

2,8

 

Toissijaiset tehon päätetapahtumat

  

Oireisen laskimotromboembolian uusiutuminen ja kokonaiskuolleisuus

42 (2,9 %)

36 (2,5 %)

95 % luottamusväli

2,12; 3,95

1,77; 3,48

Oireinen SLT

17 (1,2 %)

13 (0,9 %)

95 % luottamusväli

0,69; 1,90

0,49; 1,55

Oireinen KE

10 (0,7 %)

5 (0,4 %)

95 % luottamusväli

0,34; 1,28

0,11; 0,82

Laskimotromboemboliaan liittyvä kuolleisuus

1 (0,1 %)

1 (0,1 %)

95 % luottamusväli

0,00; 0,39

0,00; 0,39

Kokonaiskuolleisuus

17 (1,2 %)

19 (1,3 %)

95 % luottamusväli

0,69; 1,90

0,80; 2,07


RE-SONATE-tutkimuksen tavoitteena oli arvioida dabigatraanieteksilaatin paremmuutta lumelääkkeeseen verrattuna oireisen SLT:n ja/tai KE:n uusiutumisen ehkäisyssä potilailla, jotka olivat jo suorittaneet loppuun 6–18 kuukauden K-vitamiiniantagonistihoidon. Suunniteltu hoito oli 150 mg dabigatraanieteksilaattia kahdesti vuorokaudessa 6 kuukauden ajan ilman seurantaa.

RE-SONATE osoitti, että dabigatraanieteksilaatti oli parempi kuin lumelääke oireisten SLT-tapahtumien ja/tai KE-tapahtumien uusiutumisen ehkäisyssä, selittämättömät kuolemat mukaan lukien. Riski pieneni 5,6 %:sta 0,4 %:iin (suhteellinen riskin vähenemä 92 % riskisuhteen perusteella) hoitojakson aikana (p < 0,0001). Kaikki ensisijaisen päätetapahtuman toissijaiset analyysit ja herkkyysanalyysit ja kaikki toissijaiset päätetapahtumat osoittivat dabigatraanieteksilaatin olevan lumelääkettä parempi.

Tutkimukseen kuului 12 kuukauden havainnoiva seuranta hoidon päättymisen jälkeen. Tutkimuslääkityksen lopettamisen jälkeen vaikutus säilyi seurannan loppuun asti. Tämä viittaa siihen, että dabigatraanieteksilaattihoidon alkuvaiheen vaikutus säilyi. Rebound-ilmiötä ei havaittu. Seurannan lopussa tromboembolisia laskimotapahtumia oli 6,9 %:lla dabigatraanieteksilaattiryhmässä ja 10,7 %:lla lumelääkeryhmässä (riskisuhde 0,61 [95 % luottamusväli 0,42; 0,88], p = 0,0082).

Taulukko 27: Ensisijaisten ja toissijaisten tehon päätetapahtumien analyysi (laskimotromboembolia sisältää SLT:n ja/tai KE:n) RE-SONATE-tutkimuksen hoidon jälkeisen jakson loppuun asti.

 

Pradaxa

150 mg kahdesti vuorokaudessa

Lumelääke

 

Hoitoa saaneet potilaat

681

662

Oireisen laskimotromboembolian uusiutuminen ja siihen liittyvä kuolleisuus

3 (0,4 %)

37 (5,6 %)

Riskisuhde lumelääkkeeseen verrattuna

(95 % luottamusväli)

0,08

(0,02; 0,25)

 

p-arvo (paremmuus)

< 0,0001

 

Toissijaiset tehon päätetapahtumat

  

Oireisen laskimotromboembolian uusiutuminen ja kokonaiskuolleisuus

3 (0,4 %)

37 (5,6 %)

95 % luottamusväli

0,09; 1,28

3,97; 7,62

Oireinen SLT

2 (0,3 %)

23 (3,5 %)

95 % luottamusväli

0,04; 1,06

2,21; 5,17

Oireinen KE

1 (0,1 %)

14 (2,1 %)

95 % luottamusväli

0,00; 0,82

1,16; 3,52

Laskimotromboemboliaan liittyvä kuolleisuus

0 (0)

0 (0)

95 % luottamusväli

0,00; 0,54

0,00; 0,56

Selittämättömät kuolemat

0 (0)

2 (0,3 %)

95 % luottamusväli

0,00; 0,54

0,04; 1,09

Kokonaiskuolleisuus

0 (0)

2 (0,3 %)

95 % luottamusväli

0,00; 0,54

0,04; 1,09


Kliiniset tutkimukset tromboembolian ehkäisyssä potilailla, joilla on sydämen tekoläppä

Faasin II tutkimuksessa tutkittiin dabigatraanieteksilaattia ja varfariinia yhteensä 252 potilaalla, joille mekaaninen sydämen tekoläppä oli asennettu äskettäin (sairaalajakson aikana) tai joille mekaaninen sydämen tekoläppä oli asennettu yli kolme kuukautta sitten. Dabigatraanieteksilaatilla havaittiin enemmän tromboembolisia tapahtumia (lähinnä aivohalvauksia ja symptomaattisia/asymptomaattisia läppätrombooseja) sekä verenvuototapahtumia varfariiniin verrattuna. Potilailla, joille tekoläppä oli asennettu äskettäin, merkittävät verenvuodot ilmenivät lähinnä hemorragisena sydänpussin nestekertymänä, erityisesti potilailla, jotka aloittivat dabigatraanieteksilaattihoidon pian (3. päivänä) sydämen tekoläppäleikkauksen jälkeen (ks. kohta Vasta-aiheet).

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Pradaxa-valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa myönnetyissä käyttöaiheissa (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Kahdesti vuorokaudessa kolmen peräkkäisen päivän ajan tavanomaisen antikoagulaatiohoidon lopussa annetun dabigatraanieteksilaatin (yhteensä 6 annosta) farmakokinetiikkaa ja farmakodynamiikkaa arvioitiin avoimessa turvallisuus- ja siedettävyystutkimuksessa 9 vakaalla nuorella (12 – < 18 vuotta). Kaikki potilaat saivat aloitusannoksena suun kautta 1,71 (± 10 %) mg/kg dabigatraanieteksilaattia (80 % aikuisten 150 mg/70 kg annoksesta mukautettuna potilaan painon mukaan). Tämän jälkeen annos säädettiin dabigatraanipitoisuuksien ja kliinisen arvion perusteella tavoiteannokseen 2,14 (± 10 %) mg/kg dabigatraanieteksilaattia (100 % aikuisten annoksesta mukautettuna potilaan painon mukaan). Tässä pienessä nuorisoryhmässä dabigatraanieteksilaattikapselien siedettävyyteen liittyi vain kolme lievää ja ohimenevää maha-suolikanavan haittatapahtumaa, joita ilmoitettiin kahdella potilaalla. Suhteellisen pienen altistuksen perusteella koagulaatio 72 tunnin kohdalla (oletettu dabigatraanin vakaan tilan tai lähes vakaan tilan minimipitoisuus) piteni vain lievästi. APTT piteni enintään 1,60‑kertaiseksi, ECT 1,86‑kertaiseksi ja Hemoclot®-trombiiniaika (anti-FIIa) 1,36‑kertaiseksi. Plasman dabigatraanipitoisuudet 72 tunnin kohdalla olivat suhteellisen pieniä: 32,9–97,2 ng/ml viimeisillä 100–150 mg annoksilla (plasman dabigatraanikokonaispitoisuuden annosnormalisoitu geometrinen keskiarvo 0,493 ng/ml/mg).

Farmakokinetiikka

Suun kautta annon jälkeen dabigatraanieteksilaatti muuttuu nopeasti ja täydellisesti dabigatraaniksi, joka on aktiivinen muoto plasmassa. Aihiolääke dabigatraanieteksilaatin pilkkoutuminen esteraasin katalysoimassa hydrolyysissä aktiiviseksi komponentiksi dabigatraaniksi on pääasiallinen metaboliareaktio. Dabigatraanin absoluuttinen hyötyosuus Pradaxa-valmisteen suun kautta annon jälkeen oli noin 6,5 %.
Terveille vapaaehtoisille suun kautta annetun Pradaxa-valmisteen jälkeen dabigatraanin farmakokineettiselle profiilille plasmassa on ominaista plasman dabigatraanipitoisuuksien nopea kasvu. Cmax saavutetaan 0,5–2,0 tunnin sisällä annon jälkeen.

Imeytyminen

Tutkimus, jossa arvioitiin dabigatraanieteksilaatin postoperatiivista imeytymistä 1–3 tuntia leikkauksen jälkeen, osoitti, että imeytyminen on suhteellisen hidasta verrattuna imeytymiseen terveissä vapaaehtoisissa, ja siinä esiintyi tasainen plasmapitoisuus-aikaprofiili, jossa ei ollut korkeita huippupitoisuuksia plasmassa. Leikkauksen jälkeen huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan 6 tuntia annon jälkeen johtuen muista vaikuttavista tekijöistä, kuten anestesia, maha-suolikanavan pareesi ja kirurgiset vaikutukset, jotka eivät liity suun kautta annettavan lääkevalmisteen koostumukseen. Lisätutkimus osoitti, että hidasta ja viivästynyttä imeytymistä ilmenee yleensä vain leikkauspäivänä. Seuraavina päivinä dabigatraanin imeytyminen on nopeaa ja huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan 2 tuntia lääkevalmisteen annon jälkeen.

Ruoka ei vaikuta dabigatraanieteksilaatin hyötyosuuteen, mutta hidastaa huippupitoisuuden saavuttamista plasmassa kahdella tunnilla.

Cmax ja AUC-arvo olivat verrannollisia annokseen.

Suun kautta otettuna hyötyosuus saattaa nousta kerta-annoksen jälkeen 75 % ja vakaassa tilassa 37 %, jos pelletit otetaan ilman hydroksipropyylimetyyliselluloosasta (HPMC) valmistettua kapselikuorta. Sen vuoksi kliinisessä käytössä kapseleiden pitää olla aina ehjiä, jotta dabigatraanieteksilaatin hyötyosuus ei tahattomasti nouse (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Jakautuminen

Alhaista (34–35 %) dabigatraanipitoisuudesta riippumatonta sitoutumista plasman proteiineihin havaittiin. Dabigatraanin jakautumistilavuus, 60–70 l, ylitti kehon kokonaisvesimäärän, viitaten dabigatraanin kohtuulliseen jakautumiseen kudoksiin.

Biotransformaatio

Metaboliaa ja dabigatraanin erittymistä elimistöstä tutkittiin yksittäisen radioaktiivisesti leimatun dabigatraaniannoksen suonensisäisen annon jälkeen terveillä miespuolisilla henkilöillä. Suonensisäisen annon jälkeen dabigatraanista johdettu radioaktiivisuus eliminoitui pääasiallisesti virtsaan (85 %). Ulosteen kautta elimistöstä poistui noin 6 % annetusta annoksesta. Radioaktiivisuuden kokonaissaalis vaihteli 88–94 % annetusta annoksesta 168 tuntia annon jälkeen.

Dabigatraani konjugoituu muodostaen farmakologisesti aktiivisia asyyliglukuronideja. Positionaalisia isomeereja on neljä, 1‑O-, 2‑O-, 3‑O- ja 4‑O-asyyliglukuronidit, joista jokaisen osuus plasman koko dabigatraanista on alle 10 %. Muiden metaboliittien merkkejä pystyttiin havaitsemaan vain erittäin herkillä analyysimenetelmillä. Dabigatraani eliminoituu pääasiassa muuttumattomana virtsaan suunnilleen 100 ml/min nopeudella vastaten glomerulusten suodatusnopeutta.

Eliminaatio

Dabigatraanin pitoisuus plasmassa laski bieksponentiaalisesti, ja keskimääräinen terminaalinen puoliintumisaika oli 11 tuntia terveillä iäkkäillä henkilöillä. Toistuvan annostelun jälkeen terminaalisen puoliintumisajan havaittiin olevan noin 12–14 tuntia. Annos ei vaikuttanut puoliintumisaikaan. Munuaisten vajaatoiminta pidentää puoliintumisaikaa, ks. taulukko 28.

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Faasin I tutkimuksessa dabigatraanialtistus (AUC) Pradaxa-valmisteen suun kautta annon jälkeen on noin 2,7 kertaa suurempi kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma 30–50 ml/min) sairastavilla vapaaehtoisilla kuin niillä vapaaehtoisilla, joilla ei ole munuaisten vajaatoimintaa.

Pienessä joukossa vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma 10–30 ml/min) sairastavia vapaaehtoisia altistus dabigatraanille (AUC) oli noin 6 kertaa suurempi ja puoliintumisaika noin 2 kertaa pidempi kuin on havaittu henkilöillä, joilla ei ole munuaisten vajaatoimintaa (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Taulukko 28: Kokonaisdabigatraanin puoliintumisaika terveillä henkilöillä ja henkilöillä, joilla on munuaisten vajaatoiminta

Glomerulusten suodatusnopeus (kreatiniinipuhdistuma)

(ml/min)

Geometrinen keskiarvo (gCV%; vaihteluväli)

puoliintumisaika

(h)

≥ 80

13,4 (25,7 %; 11,0–21,6)

≥ 50 – < 80

15,3 (42,7 %; 11,7–34,1)

≥ 30 – < 50

18,4 (18,5 %; 13,3–23,0)

< 30

27,2 (15,3 %; 21,6–35,0)


Lisäksi dabigatraanialtistusta (jäännös- ja huippupitoisuus) arvioitiin prospektiivisessa, avoimessa ja satunnaistetussa farmakokineettisessä tutkimuksessa ei-läppäperäistä eteisvärinää sairastavilla potilailla, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 15–30 ml/min) ja jotka saivat dabigatraanieteksilaattia 75 mg kahdesti vuorokaudessa. Tällä hoidolla jäännöspitoisuuden geometrinen keskiarvo oli 155 ng/ml (gCV 76,9 %) mitattuna juuri ennen seuraavan annoksen antamista ja huippupitoisuuden geometrinen keskiarvo 202 ng/ml (gCV 70,6 %) mitattuna kaksi tuntia viimeisen annoksen antamisesta.

Dabigatraanin puhdistumaa hemodialyysissä tutkittiin 7 potilaalla, joilla oli loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD) ilman eteisvärinää. Dialyysi suoritettiin dialysaatin virtausnopeudella 700 ml/min, neljässä tunnissa, ja veren virtausnopeuden ollessa joko 200 ml/min tai 350–390 ml/min. Tämä johti vastaavasti dabigatraanipitoisuuden 50 %:n tai 60 %:n alenemiseen. Dialyysin kautta poistunut aineen määrä on verrannollinen veren virtausnopeuteen aina 300 ml/min asti. Dabigatraanin antikoagulaatiovaikutus väheni, kun sen pitoisuus plasmassa väheni. Menettely ei vaikuttanut farmakokineettiseen/farmakodynamiseen (PK/PD) suhteeseen.

Kreatiniinipuhdistuman mediaani oli RE-LY-tutkimuksessa 68,4 ml/min. Lähes puolet (45,8 %) RE-LY-tutkimuksen potilaista kuului ryhmään, jonka kreatiniinipuhdistuma oli > 50 – < 80 ml/min. Kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla (kreatiniinipuhdistuma 30–50 ml/min) annosta edeltävät plasman dabigatraanipitoisuudet olivat keskimäärin 2,29‑kertaiset ja annoksen jälkeiset pitoisuudet taas 1,81‑kertaiset verrattuna potilaisiin, joiden munuaistoiminta oli normaali (kreatiniinipuhdistuma ≥ 80 ml/min).

RE-COVER-tutkimuksessa kreatiniinipuhdistuman mediaani oli 100,4 ml/min. Potilaista 21,7 %:lla oli lievä munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma > 50 – < 80 ml/min) ja 4,5 %:lla oli kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30–50 ml/min). Lievää munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ennen lääkkeenottoa mitatut vakaan tilan dabigatraanipitoisuudet plasmassa olivat keskimäärin 1,8‑kertaiset ja kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla keskimäärin 3,6‑kertaiset verrattuna potilaisiin, joilla kreatiniinipuhdistuma oli > 80 ml/min. Kreatiniinipuhdistuma-arvot olivat samaa luokkaa RE-COVER II ‑tutkimuksessa.

RE-MEDY-tutkimuksessa kreatiniinipuhdistuman mediaani oli 99,0 ml/min ja RE-SONATE-tutkimuksessa 99,7 ml/min. RE-MEDY- ja RE-SONATE-tutkimuksissa 22,9 %:lla ja 22,5 %:lla potilaista kreatiniinipuhdistuma oli > 50 – < 80 ml/min ja 4,1 %:lla ja 4,8 %:lla 30–50 ml/min.

Iäkkäät potilaat

Erityiset farmakokineettiset faasin I tutkimukset iäkkäillä osoittivat 40–60 % lisäyksen AUC:ssa ja yli 25 % lisäyksen Cmax:issa verrattuna nuoriin henkilöihin.
RE-LY-tutkimus vahvisti, että ikä vaikuttaa dabigatraanialtistukseen. 75‑vuotiailla tai sitä vanhemmilla potilailla dabigatraanin jäännöspitoisuudet olivat noin 31 % suuremmat ja alle 65‑vuotiailla taas noin 22 % pienemmät kuin 65–75‑vuotiailla (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Maksan vajaatoiminta

Dabigatraanialtistuksessa ei havaittu muutosta 12:lla kohtalaisesta maksan vajaatoiminnasta (Child–Pugh B) kärsivällä tutkittavalla verrattuna 12 kontrollihenkilöön (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ruumiinpaino

Dabigatraanin jäännöspitoisuudet olivat yli 100 kg painavilla potilailla noin 20 % pienemmät kuin 50–100 kg painavilla. Valtaosa potilaista (80,8 %) kuului ≥ 50 kg ja < 100 kg painavien ryhmään. Selviä eroja ei havaittu (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Enintään 50 kg painavien potilaiden hoidosta on vain vähän kliinistä tietoa.

Sukupuoli

Laskimotromboembolioiden primaaripreventiotutkimuksissa altistus vaikuttavalle aineelle oli naispuolisilla potilailla noin 40–50 % suurempi eikä annoksen säätöä suositella. Naispuolisilla eteisvärinäpotilailla jäännöspitoisuudet ja annoksen jälkeiset pitoisuudet olivat keskimäärin 30 % tavallista suuremmat. Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Etninen tausta

Valkoihoisten, afroamerikkalaisten, latinotaustaisten, japanilaisten ja kiinalaisten potilaiden välillä ei todettu kliinisesti merkittäviä, etnisestä ryhmästä riippuvia eroja dabigatraanin farmakokinetiikassa eikä farmakodynamiikassa.

Farmakokineettiset yhteisvaikutukset

In vitro -yhteisvaikutustutkimukset eivät osoittaneet sytokromi P450:n pääasiallisten isoentsyymien estoa tai induktiota. Tämä on vahvistettu in vivo‑tutkimuksissa terveillä vapaaehtoisilla, joilla ei ilmennyt mitään yhteisvaikutusta tämän hoidon ja seuraavien vaikuttavien aineiden välillä: atorvastatiini (CYP3A4), digoksiini (P-gp:n transportteriyhteisvaikutus) ja diklofenaakki (CYP2C9).

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta ja geenitoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Toistuvien annosten toksisuustutkimuksissa havaitut vaikutukset olivat seurausta dabigatraanin korostuneesta farmakodynaamisesta vaikutuksesta.

Vaikutus naaraiden hedelmällisyyteen havaittiin munasolujen implantaation vähentymisenä ja implantaatiota edeltävän alkiokuolleisuuden suurenemisena annoksella 70 mg/kg (5‑kertainen annos verrattuna altistustasoon potilailla). Annoksilla, jotka olivat myrkyllisiä emoille (5–10‑kertainen annos verrattuna altistustason potilailla), havaittiin sikiön ruumiinpainon ja elinkelpoisuuden laskua sekä sikiön poikkeamien yleistymistä rotilla ja kaneilla. Tiineydenaikaisissa ja synnytyksen jälkeisissä tutkimuksissa havaittiin sikiökuolleisuuden kasvua annoksilla, jotka olivat myrkyllisiä emoille (annos, joka vastaa plasma-altistustasoa, joka on 4 kertaa korkeampi kuin potilailla havaittu).

Rotilla ja hiirillä tehdyissä toksisuustutkimuksissa, joissa eläimet saivat dabigatraania koko elinikänsä ajan, ei havaittu merkkejä tuumorigeenisuudesta, kun dabigatraaniannokset olivat enimmillään 200 mg/kg.

Dabigatraanieteksilaattimesilaatin aktiivinen osa dabigatraani säilyy pitkään ympäristössä.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Kapselin sisältö: viinihappo, akaasia, hypromelloosi, dimetikoni 350, talkki, hydroksipropyyliselluloosa

Kapselin kuori: karrageeni, kaliumkloridi, titaanidioksidi, indigokarmiini (E132), hypromelloosi,

Painomuste: sellakka, musta rautaoksidi (E172), kaliumhydroksidi

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

Foliopakkaus ja pullo
3 vuotta

Avatun pullon sisältö on käytettävä 4 kuukauden kuluessa

Säilytys

Foliopakkaus
Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle.

Pullo
Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle.
Pidä pullo tiiviisti suljettuna.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

PRADAXA kapseli, kova
110 mg 10 x 1 fol (15,22 €), 60 x 1 fol (85,03 €)

PF-selosteen tieto

Kotelot, jotka sisältävät 10 x 1, 30 x 1 tai 60 x 1 kovaa kapselia perforoidussa alumiinisessa yksittäisessä foliopakkauksessa.
Monipakkaus, joka sisältää 3 pakkausta à 60 x 1 kovaa kapselia (180 kovaa kapselia) perforoidussa alumiinisessa yksittäisessä foliopakkauksessa.
Monipakkaus, joka sisältää 2 pakkausta à 50 x 1 kovaa kapselia (100 kovaa kapselia) perforoidussa alumiinisessa yksittäisessä foliopakkauksessa.
Kotelot, jotka sisältävät 6 levyä (60 x 1) perforoidussa alumiinisessa yksittäisessä valkoisessa foliopakkauksessa.

Polypropyleenipullo kierrekorkilla sisältää 60 kovaa kapselia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kapseli, jossa on vaaleansininen, läpinäkymätön kansiosa ja vaaleansininen, läpinäkymätön koon 1 runko‑osa. Kapseli sisältää kellertäviä pellettejä. Kansiosaan on painettu Boehringer Ingelheimin logo ja runko-osaan merkintä ”R110”.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Otettaessa Pradaxa‑kapseleita foliopakkauksesta on noudatettava seuraavia ohjeita:

  • Yksittäispakattu folio irrotetaan foliolevystä katkoviivaa pitkin.
  • Folio avataan takapuolelta ja kapseli otetaan pois.
  • Kovia kapseleita ei saa painaa folion läpi.
  • Folion saa avata vasta kun tarvitset kovan kapselin.

Otettaessa kovia kapseleita pullosta on noudatettava seuraavia ohjeita:

  • Korkki aukeaa painamalla ja kääntämällä.
  • Kun kapseli on otettu pullosta, korkki on laitettava heti takaisin paikoilleen ja pullo on suljettava tiiviisti.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

PRADAXA kapseli, kova
110 mg 10 x 1 fol, 60 x 1 fol

  • Alempi erityiskorvaus (65 %). Apiksabaani, dabigatraani, edoksabaani ja rivaroksabaani: Eteisvärinän hoito erityisin edellytyksin (290).
  • Rajoitettu peruskorvaus reseptimerkinnällä (40 %). Merkintä lääkemääräyksen 'Perustelut'-kohdassa: Syvä laskimotukos/Keuhkoembolia(6 kk),Rytminsiirto(3kk),Tekonivelleikkaus(2)+pvm.
  • Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Apiksabaani, dabigatraani, edoksabaani ja rivaroksabaani: Eteisvärinän hoito erityisin edellytyksin (351), Apiksabaani, dabigatraani, edoksabaani ja rivaroksabaani: Syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian uusiutumisen pitkäaikainen ehkäisy erityisin edellytyksin (379).

ATC-koodi

B01AE07

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

14.05.2020

Yhteystiedot

BOEHRINGER INGELHEIM FINLAND KY
Tammasaarenkatu 5
00180 Helsinki


010 310 2800
www.boehringer-ingelheim.fi
medinfo.finland@boehringer-ingelheim.com