APRETUDE injektioneste, depotsuspensio 600 mg

▼ Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Yksi injektiopullo sisältää 600 mg kabotegraviiria 3 ml:ssa.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Injektioneste, depotsuspensio.

Apretude on tarkoitettu turvaseksikäytäntöihin yhdistettynä altistusta edeltäväksi estohoidoksi (pre‑exposure prophylaxis, PrEP, prep‑hoito) sukupuoliteitse saatavan HIV‑1‑tartunnan riskin pienentämiseen suuren riskin aikuisille ja nuorille, jotka painavat vähintään 35 kg (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Hoidon saa määrätä vain HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Apretude‑hoitoa saa määrätä HIV‑infektion prep‑hoitoon perehtynyt lääkäri.

Jokaisen injektion antaa terveydenhuollon ammattilainen.

HIV‑1‑tartunta on suljettava pois ennen kabotegraviirihoidon aloitusta ja ennen jokaista kabotegraviiri‑injektiota (ks. kohta Vasta-aiheet). Sekä yhdistetyn antigeeni‑vasta‑ainetestin että HIV‑RNA:han perustuvan testin on oltava negatiiviset. Lääkkeen määräävää lääkäriä kehotetaan määräämään molemmat testit, vaikka HIV‑RNA:han perustuvan testin tulos saataisiin vasta kabotegraviiri-injektion antamisen jälkeen. Jos molempien testien tekeminen ei ole mahdollista, testaus on tehtävä paikallisten ohjeiden mukaisesti.

Valmistetta käyttävien henkilöiden valinta on tehtävä huolellisesti ennen Apretude‑valmisteen käytön aloitusta, koska henkilöiden on sitouduttava vaadittuun antoaikatauluun ja heille on painotettava antokäyntiaikataulun noudattamisen tärkeyttä HIV‑1‑tartunnan riskin pienentämiseksi.

Hoitava lääkäri ja valmistetta käyttävä henkilö voivat päättää kabotegraviiritablettien käytöstä peroraalisena aloitushoitona ennen Apretude‑injektioiden aloitusta siedettävyyden arvioimiseksi tai hoidon aloituksesta suoraan Apretude‑injektioilla (ks. antosuositukset taulukosta 1 ja taulukosta 2).

Annostus

Peroraalinen aloitushoito

Suun kautta otettavan Apretude‑tabletin valmisteyhteenvedossa on ohje peroraaliseen aloitushoitoon.

Injektio

Aloitusinjektiot

Suositeltu aloitusannos on yksi 600 mg:n injektio lihakseen. Käytettäessä peroraalista aloitushoitoa ensimmäinen injektio annetaan viimeisen suun kautta otettavan annoksen ottopäivänä tai kolmen vuorokauden kuluessa siitä.

Kuukauden kuluttua annetaan toinen 600 mg:n injektio lihakseen. Toinen 600 mg:n aloitusinjektio voidaan antaa aikaisintaan 7 vuorokautta ennen aikataulun mukaista antopäivää tai viimeistään 7 vuorokautta sen jälkeen.

Jatkoinjektiot – 2 kuukauden välein

Toisen aloitusinjektion jälkeen jatkoinjektioiden suositeltu annos aikuisille on yksi 600 mg:n injektio lihakseen 2 kuukauden välein. Injektiot voidaan antaa aikaisintaan 7 vuorokautta ennen aikataulun mukaista antopäivää tai viimeistään 7 vuorokautta sen jälkeen.

Taulukko 1Suositeltu antoaikataulu lihakseen annettaessa

Unohtuneet annokset

Jos sovittu injektiokäynti jää väliin, tilanne on arvioitava uudelleen. Näin varmistetaan, että prep‑hoidon aloittaminen uudelleen on asianmukaista.

Jos yli 7 vuorokauden viivästymistä suunnitellusta injektioaikataulusta ei voida välttää, annos lasketaan unohtuneeksi annokseksi, joka voidaan korvata käyttämällä enintään kahden kuukauden ajan kerran vuorokaudessa otettavia 30 mg:n kabotegraviiritabletteja. Peroraalisen hoidon ensimmäinen annos otetaan noin kahden kuukauden (+/‑ 7 vuorokauden) kuluttua viimeisestä kabotegraviiri‑injektiosta. Jos peroraalisen prep‑hoidon kesto on yli 2 kuukautta, suositellaan jotakin muuta peroraalista prep‑hoitoa.

Injektiohoito aloitetaan uudelleen peroraalisen hoidon päättymispäivänä tai 3 vuorokauden kuluessa siitä taulukon 2 suositusten mukaisesti.

Taulukko 2 Injektion antosuositukset unohtuneiden injektioiden tai injektiota korvaavan peroraalisen prep‑hoidon jälkeen

Erityisryhmät

Iäkkäät

Annosta ei tarvitse muuttaa iäkkäillä. Kabotegraviirin käytöstä 65 vuotta täyttäneillä henkilöillä on niukasti tietoa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Annosmuutokset eivät ole tarpeen lievän tai keskivaikean maksan vajaatoiminnan yhteydessä (Child–Pugh‑luokka A tai B). Kabotegraviiria ei ole tutkittu henkilöillä, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh‑luokka C) (ks. kohta Farmakokinetiikka). Kabotegraviiria on käytettävä varoen henkilöille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta.

Munuaisten vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa lievän, keskivaikean tai vaikean munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min eikä dialyysihoitoa) (ks. kohta Farmakokinetiikka). Kabotegraviiria ei ole tutkittu henkilöillä, joilla on loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta ja jotka saavat munuaiskorvaushoitoa. Kabotegraviiri sitoutuu yli 99‑prosenttisesti proteiineihin, joten dialyysi ei oletettavasti vaikuta kabotegraviirialtistukseen. Kabotegraviiria on käytettävä varoen henkilöille, jotka saavat munuaiskorvaushoitoa.

Pediatriset potilaat

Kabotegraviirin turvallisuutta ja tehoa alle 35 kg painavien lasten ja nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Lihakseen. Injektiot on annettava ventrogluteaalisesti (suositeltava antotapa, koska injektiokohta ei ole lähellä merkittäviä hermoja tai verisuonia) tai dorsogluteaalisesti.

On varottava, ettei injektio osu vahingossa verisuoneen.

Kun suspensio on vedetty ruiskuun, injektio on annettava mahdollisimman pian. Suspensiota voidaan pitää ruiskussa enintään 2 tunnin ajan. Jos lääkevalmiste jää ruiskuun yli kahden tunnin ajaksi, täytetty ruisku ja neula on hävitettävä.

Apretude‑injektioita annettaessa terveydenhuollon ammattilaisen on otettava huomioon saajan painoindeksi ja varmistettava, että neula on riittävän pitkä yltääkseen pakaralihakseen.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

HIV‑1‑status positiivinen tai ei tiedossa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Rifampisiinin, rifapentiinin, karbamatsepiinin, okskarbatsepiinin, fenytoiinin tai fenobarbitaalin samanaikainen käyttö (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Kokonaisvaltainen HIV‑1‑infektion ehkäisystrategia

Apretude ei välttämättä ole aina tehokas HIV‑1‑tartunnan ehkäisyssä (ks. kohta Farmakodynamiikka). Merkittävään antiviraaliseen aktiivisuuteen liittyvä kabotegraviiripitoisuus (> 4 x PA‑IC90‑arvo [Protein‑Adjusted Inhibitory Concentration], ks. kohta Farmakokinetiikka) saavutetaan muutaman tunnin kuluessa peroraalisen aloitushoidon aloittamisesta ja 7 vuorokauden kuluessa ensimmäisestä injektiosta (jos ei käytetä peroraalista aloitushoitoa), minkä jälkeen pitoisuus säilyy tällä tasolla. Tarkkaa aikaa HIV‑1:n prep‑hoitona käytettävän Apretude‑valmisteen käytön aloituksesta maksimaalisen suojan kehittymiseen HIV‑1‑infektiota vastaan ei tiedetä.

Apretude‑valmistetta käytetään prep-hoitona osana kokonaisvaltaista HIV‑1‑infektioiden ehkäisystrategiaa, johon sisältyvät myös muut HIV‑1‑infektion ehkäisymenetelmät (esim. tunnettu HIV‑1‑status, muiden seksiteitse tarttuvien tautien säännöllinen testaus, kondomin käyttö).

Apretude‑valmistetta saa käyttää HIV‑1‑tartunnan riskin pienentämiseen vain sellaisilla henkilöillä, joiden on varmistettu olevan HIV‑negatiivisia (ks. kohta Vasta-aiheet). HIV‑negatiivisuus on varmistettava ennen jokaista Apretude-injektiota. Sekä yhdistetyn antigeeni‑vasta‑ainetestin että HIV‑RNA:han perustuvan testin on oltava negatiiviset. Lääkkeen määräävää lääkäriä kehotetaan määräämään molemmat testit, vaikka HIV‑RNA:han perustuvan testin tulos saataisiin vasta kabotegraviiri-injektion antamisen jälkeen. Jos molempien testien tekeminen ei ole mahdollista, testaus on tehtävä Apretude-hoidon aikana paikallisten ohjeiden mukaisesti.

Jos havaitaan akuutin virusinfektion kliinisiä oireita ja jos epäillään hiljattain (< 1 kk:n aikana) tapahtunutta HIV‑1‑altistusta, HIV‑1‑status on varmistettava uudelleen.

Mahdollinen resistenssiriski

Kabotegraviirille voi kehittyä resistenssi, jos henkilö saa HIV‑1‑tartunnan ennen Apretude‑valmisteen käyttöä, käytön aikana tai käytön lopettamisen jälkeen (ks. Apretude‑injektion pitkävaikutteisuus).

Riskin minimoimiseksi on olennaisen tärkeää, että HIV‑1‑negatiivisuus varmistetaan ennen jokaista Apretude-injektiota. Sekä yhdistetyn antigeeni‑vasta‑ainetestin että HIV‑RNA:han perustuvan testin on oltava negatiiviset. Lääkkeen määräävää lääkäriä kehotetaan määräämään molemmat testit, vaikka HIV‑RNA:han perustuvan testin tulos saataisiin vasta kabotegraviiri-injektion antamisen jälkeen. Jos molempien testien tekeminen ei ole mahdollista, testaus on tehtävä paikallisten ohjeiden mukaisesti.

Henkilöille, joilla diagnosoidaan HIV‑1, on välittömästi aloitettava retroviruslääkehoito (ART).

Apretude ei yksinään riitä HIV‑1:n hoidoksi, ja resistenttejä HIV‑1‑mutaatioita on todettu henkilöillä, joiden HIV‑1‑infektiota ei ole havaittu ja jotka ovat käyttäneet vain Apretude‑hoitoa.

Hoitoon sitoutumisen merkitys

Valmistetta käyttäville henkilöille on säännöllisesti korostettava hoitoaikatauluun sitoutumisen tärkeyttä peroraalisen aloitushoidon ja injektiohoidon aikana HIV‑1‑tartuntariskin ja resistenssin mahdollisen kehittymisen riskin pienentämiseksi.

Apretude‑injektionesteen pitkävaikutteisuus

Kabotegraviiria voi jäädä jäännöspitoisuuksina systeemiseen verenkiertoon pitkäksi aikaa (jopa yli 12 kuukaudeksi). Siksi Apretude‑injektion jälkeinen lääkeaineen pitkäaikainen vapautuminen on huomioitava, kun valmisteen käyttö lopetetaan ja muita lyhytvaikutteisia prep‑valmisteita käytetään, niin pitkään kuin tai aina kun HIV‑tartuntariski on olemassa Apretude-valmisteen käytön lopettamista seuraavina kuukausina (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Terveydenhuollon ammattilaisten on keskusteltava Apretude‑valmisteen käytön hyödyistä ja riskeistä sellaisten henkilöiden kanssa, jotka voivat tulla raskaaksi tai ovat raskaana (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Yliherkkyysreaktiot

Integraasinestäjien estäjien, myös kabotegraviirin, käytön yhteydessä on ilmoitettu yliherkkyysreaktioita. Reaktioiden tyyppipiirteitä olivat ihottuma, yleisoireet ja joskus elintoimintojen häiriö, mukaan lukien maksavaurio. Apretuden ja muiden epäilyksenalaisten lääkevalmisteiden käyttö on lopetettava heti, jos havaitaan yliherkkyyteen viittaavia merkkejä tai oireita (näitä voivat olla esimerkiksi vaikea ihottuma tai ihottuma, johon liittyy kuume, yleinen huonovointisuus, väsymys, lihas‑ tai nivelsärky, rakkulat, suun leesiot, sidekalvotulehdus, kasvojen turvotus, maksatulehdus, eosinofilia tai angioedeema). Kliinistä tilaa ja maksan aminotransferaasiarvoja on seurattava, ja asianmukainen hoito on aloitettava (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Apretude‑injektionesteen pitkävaikutteisuus ja 4.8).

Maksatoksisuus

Maksatoksisuutta on ilmoitettu pienellä joukolla kabotegraviirihoitoa saaneita henkilöitä. Joillakin heistä oli entuudestaan tiedossa oleva maksasairaus (ks. kohta Haittavaikutukset). Kabotegraviirin peroraalista aloitushoitoa käytettiin kliinisissä tutkimuksissa avuksi tunnistamaan ne henkilöt, joilla saattaa olla maksatoksisuusriski.

Kliinistä seurantaa ja laboratorioseurantaa suositellaan, ja Apretude‑valmisteen käyttö on lopetettava, jos maksatoksisuus vahvistetaan. Potilasta hoidetaan kliinisen tarpeen mukaan (ks. Apretude‑injektion pitkävaikutteisuus).

Nuoret

Kabotegraviirin käytön yhteydessä on ilmoitettu itsemurha‑ajatuksia ja itsemurhayrityksiä erityisesti henkilöillä, joilla on ennestään psykiatrisia sairauksia (ks. kohta Haittavaikutukset). Vaikka kliinisissä tutkimuksissa ei osoitettu psykiatristen sairauksien ilmaantuvuuden suurenemista nuorilla verrattuna aikuisiin, nuoren haavoittuvuuden vuoksi nuorten henkilöiden kanssa on keskusteltava ennen hoidon aloitusta ja säännöllisesti Apretude-hoidon aikana ja heitä on hoidettava kliinisen tarpeen mukaan.

Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa

Varovaisuutta on noudatettava, jos Apretude‑injektionestettä määrätään yhdessä sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka voivat pienentää Apretude‑altistusta (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Muiden lääkevalmisteiden vaikutus kabotegraviirin farmakokinetiikkaan

Kabotegraviiri metaboloituu ensisijaisesti uridiinidifosfaattiglukuronosyylitransferaasi 1A1 ‑entsyymin (UGT1A1) kautta ja vähemmässä määrin UGT1A9:n välityksellä. UGT1A1‑ tai UGT1A9‑toimintaa voimakkaasti indusoivien lääkevalmisteiden odotetaan pienentävän plasman kabotegraviiripitoisuuksia, mikä johtaa tehottomuuteen (ks. kohta Vasta-aiheet ja taulukko 3 jäljempänä). Hitailla UGT1A1‑metaboloijilla, joilla UGT1A1:n kliininen esto on suurimmillaan, suun kautta otetun kabotegraviirin AUC‑, C_max‑ ja C_tau‑arvojen keskiarvot suurenivat enintään 1,5‑kertaisiksi. Apretude‑annoksen muuttaminen ei ole suositeltavaa UGT1A1:n estäjiä käytettäessä.

Kabotegraviiri on P‑glykoproteiinin (P‑gp) ja rintasyöpäresistenssiproteiinin (BCRP) substraatti. Kabotegraviirin suuren läpäisevyyden vuoksi sen imeytymisen ei kuitenkaan oleteta muuttuvan, kun sitä annetaan samanaikaisesti P‑gp:n tai BCRP:n estäjien kanssa.

Kabotegraviirin vaikutus muiden lääkevalmisteiden farmakokinetiikkaan

In vivo kabotegraviiri ei vaikuttanut midatsolaamiin, joka on sytokromi P450 3A4:n (CYP3A4) koesubstraatti. In vitro kabotegraviiri ei indusoinut CYP1A2‑, CYP2B6‑ eikä CYP3A4‑entsyymin toimintaa.

In vitro kabotegraviiri esti orgaanisten anionien kuljettajaproteiini 1:n (OAT1) toimintaa (IC₅₀ = 0,81 µM) ja OAT3:n toimintaa (IC₅₀ = 0,41 µM). Varovaisuus onkin tarpeen, jos samanaikaisesti annetaan OAT1/3‑proteiinien substraattilääkevalmisteita, joiden terapeuttinen leveys on kapea (esim. metotreksaattia).

In vitro ‑tietojen ja kliinisen lääkeaineinteraktioprofiilin perusteella kabotegraviirin ei oleteta vaikuttavan muiden retroviruslääkevalmisteiden pitoisuuksiin. Tällaisia lääkevalmisteita ovat mm. proteaasinestäjät, nukleosidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät, ei‑nukleosidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät, integraasinestäjät, soluunpääsyn estäjät ja ibalitsumabi.

Kabotegraviiri‑injektionestettä koskevia yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Taulukossa 3 esitettävät lääkeyhteisvaikutustiedot perustuvat peroraalisella kabotegraviirilla toteutettuihin tutkimuksiin (suureneminen on merkitty ”↑”, pieneneminen ”↓”, ei muutosta ”↔”, pitoisuus‑aikakäyrän alle jäävä pinta‑ala ”AUC”, suurin todettu pitoisuus ”C_max”, pitoisuus annosvälin lopussa ” Cτ”).

Taulukko 3 Yhteisvaikutukset

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, on kerrottava kabotegraviiri‑injektion pitkävaikutteisuudesta. Jos nainen suunnittelee raskautta, hänen kanssaan on keskusteltava prep-hoitona käytettävän Apretude-hoidon aloitukseen/jatkamiseen liittyvistä hyödyistä ja riskeistä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Raskaus

On vain vähän tietoja kabotegraviirin käytöstä raskaana oleville naisille. Kabotegraviirin vaikutusta raskauteen ei tunneta.

Kabotegraviiri ei ollut teratogeeninen, kun sitä tutkittiin tiineillä rotilla ja kaniineilla, mutta terapeuttista annosta suuremmilla altistuksilla todettiin lisääntymistoksisuutta eläimillä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Ilmiön merkitystä ihmisen raskaudelle ei tunneta.

Apretude‑injektionesteen käyttöä ei suositella raskauden aikana, ellei hoidon odotettu hyöty oikeuta sikiöön mahdollisesti kohdistuvaa riskiä.

Kabotegraviiria on todettu systeemisessä verenkierrossa jopa 12 kuukauden ajan injektion jälkeen tai tätä pidempään, joten sikiön mahdollinen altistuminen raskauden aikana on otettava huomioon (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Imetys

Eläinkoetietojen perusteella kabotegraviirin oletetaan erittyvän ihmisen rintamaitoon, mutta asiaa ei ole vahvistettu ihmisellä. Kabotegraviiria voi esiintyä ihmisen rintamaidossa jopa 12 kuukauden ajan viimeisen Apretude‑injektion jälkeen tai tätä pidempään.

Imetystä suositellaan vain, jos hoidon odotettavissa oleva hyöty oikeuttaa imeväiselle mahdollisesti aiheutuvan riskin.

Hedelmällisyys

Kabotegraviirin vaikutuksesta miesten ja naisten hedelmällisyyteen ei ole tietoa. Eläinkokeissa kabotegraviirilla ei ole havaittu vaikutuksia urosten tai naaraiden hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Valmisteen käyttäjille on kerrottava, että Apretude‑injektionestehoidon aikana on ilmoitettu huimausta, uneliaisuutta ja uupumusta. Käyttäjän kliininen tila ja Apretude‑injektionesteen haittavaikutusprofiili on pidettävä mielessä, kun arvioidaan käyttäjän kykyä ajaa tai käyttää koneita.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

HPTN 083‑tutkimuksessa yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia olivat injektiokohdan reaktiot (82 %), päänsärky (17 %) ja ripuli (14 %).

HPTN 084‑tutkimuksessa yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia olivat injektiokohdan reaktiot (38 %), päänsärky (23 %) ja transaminaasiarvojen suureneminen (19 %).

Haittavaikutustaulukko

Kabotegraviirin haittavaikutukset todettiin vaiheen III kliinisissä tutkimuksissa HPTN 083 ja HPTN 084 sekä markkinoille tulon jälkeisistä tiedoista. HPTN 083 ‑tutkimuksessa sokkoutetun tutkimuslääkkeen antoajan mediaani oli 65 viikkoa ja 2 vuorokautta (1 vrk – 156 vk 1 vrk), ja kabotegraviirin kokonaisaltistus oli 3 270 henkilövuotta. HPTN 084 ‑tutkimuksessa sokkoutetun tutkimuslääkkeen antoajan mediaani oli 64 viikkoa ja 1 vuorokausi (1 vrk – 153 vk 1 vrk), ja kabotegraviirin kokonaisaltistus oli 1 920 henkilövuotta.

Haittavaikutukset, joilla arvellaan olevan ainakin mahdollinen yhteys kabotegraviirin käyttöön aikuisilla ja nuorilla, on lueteltu taulukossa 4 elinjärjestelmittäin ja esiintymistiheyden perusteella. Esiintymistiheysluokat ovat hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000).

Taulukko 4 Haittavaikutustaulukko¹

¹ Tunnistettujen haittavaikutusten esiintymistiheys perustuu haittavaikutusten kaikkiin raportoituihin ilmenemiskertoihin eikä ainoastaan niihin, joilla oli tutkijan arvion mukaan vähintään mahdollinen yhteys hoitoon.

² Vatsakipuun sisältyvät seuraavat ryhmitellyt MedDRA‑suositustermit: ylävatsakipu ja vatsakipu.

³ Ihottumaan sisältyvät seuraavat ryhmitellyt MedDRA‑suositustermit: ihottuma, punoittava ihottuma, makulaarinen ihottuma, makulopapulaarinen ihottuma, morbilliforminen ihottuma, papulaarinen ihottuma, kutiava ihottuma.

⁴Taulukossa mainittuja injektiokohdan reaktioita havaittiin vähintään kahdella osallistujalla.

⁵ Kuumeeseen sisältyvät seuraavat ryhmitellyt MedDRA‑suositustermit: kuume ja kuumuuden tunne. Suurin osa kuumeeksi luokitelluista haittavaikutuksista raportoitiin yhden viikon kuluessa injektion jälkeen.

⁶Tämä haittavaikutus todettiin markkinoille tulon jälkeisestä raportista. Yleisyysluokka perustuu kabotegraviirille altistuneisiin henkilöihin satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa.

*Ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Injektiokohdan paikallisreaktiot

HPTN 083‑tutkimuksessa 2 % osallistujista lopetti kabotegraviirin käytön injektiokohdan reaktioiden takia. Yhteensä 20 286 injektiosta 8 900:ssa raportoitiin injektiokohdan reaktioita. Yhteensä 2 117 osallistujaa sai vähintään yhden injektion. 1 740:stä (82 %) vähintään yhden injektiokohdan reaktion saaneesta osallistujasta injektiokohdan reaktion raportoi olevan enintään lievä (aste 1) 34 %, enintään keskivaikea (aste 2) 46 % ja enintään vaikea (aste 3) 3 % osallistujista. Kaikkien injektiokohdan reaktiohaittavaikutusten mediaanikesto oli 4 vuorokautta. Ajan myötä injektiokohdan reaktioita jokaisella käynnillä raportoineiden osallistujien osuus ja injektiokohdan reaktioiden vaikeusaste pienenivät.

HPTN 084‑tutkimuksessa kukaan osallistujista ei lopettanut kabotegraviirin käyttöä injektiokohdan reaktioiden takia. Yhteensä 13 068 injektiosta 1 171:ssä raportoitiin injektiokohdan reaktioita. Yhteensä 1 519 osallistujaa sai vähintään yhden injektion. 578:sta (38 %) vähintään yhden injektiokohdan reaktion saaneesta osallistujasta injektiokohdan reaktion raportoi olevan enintään lievä (aste 1) 25 %, enintään keskivaikea (aste 2) 13 % ja enintään vaikea (aste 3) < 1 % osallistujista. Kaikkien injektiokohdan reaktiohaittavaikutusten mediaanikesto oli 8 vuorokautta. Ajan myötä injektiokohdan reaktioita kullakin käynnillä raportoineiden osallistujien osuus ja injektiokohdan reaktioiden vaikeusaste pienenivät.

Painonnousu

HPTN 083 tutkimuksessa kabotegraviiria saaneiden osallistujien lähtötilanteeseen verratun painonnousun mediaani oli 1,2 kg (kvartiiliväli −1,0–3,5; n = 1 623) viikolla 41 ja 2,1 kg (kvartiiliväli −0,9–5,9; n = 601) viikolla 97; tenofoviiridisoproksiilifumaraatti (TDF) / emtrisitabiini (FTC) ‑ryhmässä painonnousun mediaanit olivat vastaavasti 0,0 kg (kvartiiliväli −2,1–2,4; n = 1 611) ja 1,0 kg (kvartiiliväli −1,9–4,0; n = 598) lähtötilanteeseen verrattuna.

HPTN 084‑tutkimuksessa kabotegraviiria saaneiden osallistujien lähtötilanteeseen verratun painonnousun mediaani oli 2,0 kg (kvartiiliväli 0,0–5,0; n = 1 151) viikolla 41 ja 4,0 kg (kvartiiliväli 0,0–8,0; n = 216) viikolla 97; tenofoviiridisoproksiilifumaraatti (TDF) / emtrisitabiini (FTC) ‑ryhmässä painonnousun mediaanit olivat vastaavasti 1,0 kg (kvartiiliväli −1,0–4,0; n = 1 131) ja 3,0 kg (kvartiiliväli −1,0–6,0; n = 218) lähtötilanteeseen verrattuna.

Muutokset kemiallisissa laboratorioarvoissa

Sekä HPTN 083- että HPTN 084-tutkimuksessa havaittiin kabotegraviiri‑ ja TDF/FTC‑ryhmissä samankaltaiset osuudet osallistujia, joilla maksan transaminaasiarvot (ALAT/ASAT) suurenivat. Pääasiassa lähtötilanteen jälkeiset arvot suurenivat enintään asteeseen 1 tai 2. HPTN 083‑tutkimuksessa ALAT‑arvo suureni lähtötilanteen jälkeen enimmillään asteeseen 3 tai 4 kabotegraviiriryhmässä 40 osallistujalla (2 %) ja TDF/FTC‑ryhmässä 44 osallistujalla (2 %). Lähtötilanteen jälkeen ASAT‑arvo suureni enimmillään asteeseen 3 tai 4 kabotegraviiriryhmässä 68 osallistujalla (3 %) ja TDF/FTC‑ryhmässä 79 osallistujalla (3 %). HPTN 084‑tutkimuksessa ALAT‑arvo suureni lähtötilanteen jälkeen enimmillään asteeseen 3 tai 4 kabotegraviiriryhmässä 12 osallistujalla (< 1 %) ja TDF/FTC‑ryhmässä 18 osallistujalla (1 %). Lähtötilanteen jälkeen ASAT‑arvo suureni enimmillään asteeseen 3 tai 4 kabotegraviiriryhmässä 15 osallistujalla (< 1 %) ja TDF/FTC‑ryhmässä 14 osallistujalla (< 1 %).

Muutamilla osallistujilla sekä kabotegraviiri‑ että TDF/FTC‑ryhmissä todettiin suurentuneisiin ASAT‑ tai ALAT‑arvoihin liittyviä haittavaikutuksia, joiden takia tutkimusvalmisteen käyttö oli lopetettava. HPTN 083‑tutkimuksessa ALAT‑arvon suurenemisen takia osallistumisen keskeytti 29 osallistujaa (1 %) kabotegraviiriryhmässä ja 31 osallistujaa (1 %) TDF/FTC‑ryhmässä ja ASAT‑arvon suurenemisen takia 7 osallistujaa (< 1 %) kabotegraviiriryhmässä ja 8 osallistujaa (< 1 %) TDF/FTC‑ryhmässä. HPTN 084‑tutkimuksessa ALAT‑arvon suurenemisen takia osallistumisen keskeytti 12 osallistujaa (< 1 %) kabotegraviiriryhmässä ja 15 osallistujaa (< 1 %) TDF/FTC‑ryhmässä; yksikään osallistuja ei lopettanut osallistumista ASAT‑arvon suurenemisen takia.

Nuoret

Kahdessa avoimessa kliinisessä monikeskustutkimuksessa tutkittiin 64:ää kabotegraviiria saavaa, HIV‑negatiivista, HIV‑tartuntariskissä olevaa nuorta (ikä < 18 vuotta, paino tutkimukseenottohetkellä ≥ 35 kg). Saatujen tietojen perusteella valmisteella ei havaittu nuorille annettaessa turvallisuusongelmia verrattuna turvallisuusprofiiliin, joka perustuu HPTN 083‑ ja HPTN 084 ‑tutkimuksissa kabotegraviiria HIV‑1:n prep‑hoitona saaneisiin aikuisiin.

MOCHA‑tutkimuksessa 23:n HIV‑tartunnan saaneen ja retroviruslääkeyhdistelmähoitoa saavan nuoren (ikä ≥ 12 vuotta ja paino ≥ 35 kg) aineistosta viikon 16 analyysista saatujen tietojen perusteella nuorilla ei tunnistettu uusia valmisteen turvallisuuteen liittyviä huolenaiheita, kun hoito‑ohjelmaan lisättiin peroraalinen kabotegraviiri, jonka jälkeen annettiin injektoitavaa kabotegraviiria (n = 8), verrattuna turvallisuusprofiiliin, joka perustuu kabotegraviiria saaneiden aikuisten tietoihin (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty‑haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Apretude‑yliannostukseen ei ole spesifistä hoitoa. Yliannostustapauksessa annetaan elintoimintoja tukevaa hoitoa ja järjestetään asianmukaista seurantaa tarpeen mukaan.

Kabotegraviirin tiedetään sitoutuvan voimakkaasti plasman proteiineihin, joten dialyysi ei todennäköisesti edistä lääkevalmisteen poistumista elimistöstä. Apretude‑injektionesteen yliannostuksen yhteydessä on otettava huomioon injektion jälkeinen pitkittynyt altistus lääkevalmisteelle (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Farmakoterapeuttinen ryhmä: systeemiset viruslääkkeet, integraasinestäjät, ATC‑koodi: J05AJ04

Vaikutusmekanismi

Kabotegraviiri estää HIV‑integraasin toimintaa sitoutumalla integraasin aktiiviseen kohtaan. Tämä estää retroviraalisen deoksiribonukleiinihapon (DNA) integroitumisen isäntäsolun DNA:han (strand transfer), mikä on välttämätöntä HI‑viruksen monistumisessa.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Antiviraalinen teho soluviljelmissä

Kabotegraviirilla oli antiviraalinen vaikutus villin tyypin HIV‑1‑laboratoriokantoja vastaan, ja kabotegraviiripitoisuus, joka vähensi viruksen replikaatiota 50 % (EC₅₀), oli keskimäärin 0,22 nM ääreisveren mononukleaarisoluissa, 0,74 nM 293T‑soluissa ja 0,57 nM MT‑4‑soluissa. Kabotegraviirilla todettiin olevan soluviljelmässä antiviraalinen vaikutus paneeliin, johon kuului 24 erilaista kliinistä HIV‑1‑isolaattia (M‑ryhmästä 3 isolaattia kustakin seuraavista alatyypeistä: A, B, C, D, E, F, ja G; lisäksi 3 isolaattia O‑ryhmästä). EC₅₀‑arvot vaihtelivat HIV‑1‑viruksen kohdalla alueella 0,02–1,06 nM. Kabotegraviirin EC₅₀‑arvot kolmea kliinistä HIV‑2‑isolaattia vastaan vaihtelivat alueella 0,10–0,14 nM.

Antiviraalinen teho yhdessä muiden lääkevalmisteiden kanssa

Mikään lääkevalmiste, jolla on itsenäistä tehoa HI‑virukseen, ei antagonisoinut kabotegraviirin antiretroviraalista vaikutusta (kun kabotegraviiri yhdistettiin in vitro ‑arvioinneissa rilpiviriiniin, lamivudiiniin, tenofoviiriin ja emtrisitabiiniin).

Resistenssi in vitro

Isolaatio villin tyypin HIV‑1‑viruksesta ja teho resistenttejä kantoja vastaan: Kannan IIIB kohdalla 112 vuorokauden siirrostuksen (passage) aikana ei havaittu viruksia, joiden kohdalla kabotegraviirin EC₅₀‑arvo olisi suurentunut > 10‑kertaisesti. Seuraavat integraasin (IN) mutaatiot kehittyivät siirrostuksen aikana villin tyypin HIV‑1‑virukseen (jossa oli T124A‑polymorfismi) kabotegraviiria käytettäessä: Q146L (kerrannaismuutos alueella 1,3–4,6), S153Y (kerrannaismuutos alueella 2,8–8,4) ja I162M (kerrannaismuutos = 2,8). Kuten edellä todettiin, T124A:n havaitseminen kuvaa aiemman vähemmistövariantin valikoitumista. Kyseisen variantin herkkyydessä kabotegraviirille ei ole eroa. Integraasialueelle ei valikoitunut aminohapposubstituutioita, kun villin tyypin HIV‑1 NL‑432‑virusta siirrostettiin kabotegraviirissa (6,4 nM) päivään 56 asti.

Eri mutanttien välillä suurin kerrannaismuutos todettiin mutanteissa, joissa oli Q148K tai Q148R. E138K/Q148H johti kabotegraviiriherkkyyden pienenemiseen 0,92‑kertaisesti, mutta E138K/Q148R johti herkkyyden pienenemiseen 12‑kertaisesti ja E138K/Q148K pienensi kabotegraviiriherkkyyttä 81‑kertaisesti. G140C/Q148R johti kabotegraviiriherkkyyden pienenemiseen 22‑kertaisesti ja G140S/Q148R taas sen pienenemiseen 12‑kertaisesti. N155H ei vaikuttanut kabotegraviiriherkkyyteen, mutta N155H/Q148R johti kabotegraviiriherkkyyden pienenemiseen 61‑kertaisesti. Muita multippeleja mutantteja, jotka johtivat 5–10‑kertaiseen kerrannaismuutokseen, ovat T66K/L74M (kerrannaismuutos 6,3), G140S/Q148K (kerrannaismuutos 5,6), G140S/Q148H (kerrannaismuutos 6,1) ja E92Q/N155H (kerrannaismuutos 5,3).

Resistenssi in vivo

HPTN 083

HPTN 083 ‑tutkimuksen primaarianalyysissä todettiin 13 uutta infektiota (incident infection) kabotegraviiriryhmässä ja 39 uutta infektiota tenofoviiri‑disoproksiilifumaraatti (TDF) / emtrisitabiini (FTC) ‑ryhmässä. Kabotegraviiriryhmän uusista infektioista viisi ilmaantui prep‑hoitona annetun kabotegraviiri‑injektiohoidon aikana, ja näistä tapauksista neljässä osallistuja oli saanut kaikki injektiot aikataulun mukaisesti ja yhdessä osallistuja oli saanut yhden injektion aikataulusta poiketen. Uusista infektioista viisi ilmaantui ≥ 6 kuukautta viimeisen prep‑hoitona annetun kabotegraviiriannoksen jälkeen ja kolme ilmaantui peroraalisen aloitushoidon aikana.

HIV‑genotyypitys ja ‑fenotyypitys pyrittiin tekemään ensimmäisellä käynnillä, jolla HI‑viruskuorma oli > 500 kopiota/ml. Kabotegraviiriryhmän 13 osallistujasta, joilla todettiin uusi infektio, neljällä havaittiin INSTI‑resistenttejä mutaatioita. TDF/FTC‑ryhmässä neljällä osallistujalla havaittiin NRTI‑resistenssiä (kolmella näistä moniluokkainen resistenssi); kolmessa tapauksessa kyseessä oli M184V/I ja yhdessä K65R.

Niistä viidestä osallistujasta, jotka saivat tartunnan kabotegraviirihoidon pitkäaikaisen keskeytymisen jälkeen, yhdelläkään ei todettu INSTI‑resistenttejä mutaatioita. Yhdellä viidestä osallistujasta ei pystytty määrittämään viruksen genotyyppiä eikä fenotyyppiä HIV‑RNA‑pitoisuuden ollessa 770 kopiota/ml. Integraasin fenotyypin muodostaminen ei onnistunut yhdellä neljästä muusta osallistujasta. Kolmella muulla osallistujalla todettiin herkkyys kaikille INSTI‑valmisteille.

Kolme osallistujaa sai tartunnan peroraalisen aloitushoidon aikana ennen kabotegraviiri‑injektioiden antoa. Yhdellä osallistujalla, jonka plasman kabotegraviiripitoisuutta ei pystytty määrittämään, ei havaittu INSTI‑resistenttejä mutaatioita ja todettiin herkkyys kaikille INSTI‑valmisteille. Kahdella osallistujalla, joiden plasman kabotegraviiripitoisuus oli havaittavissa, todettiin INSTI‑resistenttejä mutaatioita. Ensimmäisellä heistä todettiin INSTI‑resistentit mutaatiot E138E/K, G140G/S, Q148R ja E157Q. Integraasin fenotyypin muodostaminen ei onnistunut. Toisella todettiin INSTI‑resistentit mutaatiot E138A ja Q148R. Tämä virus oli resistentti kabotegraviirille (kerrannaismuutos 5,92), mutta herkkä dolutegraviirille (kerrannaismuutos 1,69).

Viisi osallistujaa sai HIV‑1‑tartunnan huolimatta siitä, että neljä heistä sai kaikki kabotegraviiri‑injektiot aikataulun mukaisesti ja yhdellä yksi injektio annettiin aikataulusta poiketen. Kahden osallistujan viruskuormat olivat liian matalat analyysia varten. Kolmannella osallistujalla ei havaittu INSTI‑resistenttejä mutaatioita ensimmäisellä käynnillä, jolla viremia todettiin (viikolla 17), mutta havaittiin R263K‑mutaatio 112 vuorokautta ja 117 vuorokautta myöhemmin. Fenotyyppiä ei pystytty määrittämään päivänä 112, mutta päivänä 117 fenotyypitys osoitti viruksen olevan herkkä sekä kabotegraviirille (kerrannaismuutos 2,32) että dolutegraviirille (kerrannaismuutos 2,29). Neljännellä osallistujalla todettiin INSTI‑resistentit mutaatiot G140A ja Q148R. Fenotyypitys osoitti resistenssin kabotegraviirille (kerrannaismuutos 13), mutta herkkyyden dolutegraviirille (kerrannaismuutos 2,09). Viidennellä osallistujalla ei havaittu INSTI‑resistenttejä virusmutaatioita.

Todettujen 13 uuden infektion lisäksi yhdellä osallistujalla todettiin HIV‑1‑infektio tutkimukseenottohetkellä, eikä hänellä tuolloin todettu INSTI‑resistenttejä mutaatioita. 60 vuorokautta myöhemmin hänellä todettiin kuitenkin INSTI‑resistentit mutaatiot E138K ja Q148K. Fenotyypin muodostaminen ei onnistunut.

Primaarianalyysin jälkeen toteutettiin laaja retrospektiivinen virologinen testaus HIV‑tartuntojen ajankohdan tarkempaa määritystä varten. Tulosten perusteella yhden 13 uudesta infektiosta todettiin olleen olemassa oleva infektio (prevalent infection); tämä infektio todettiin osallistujalla, joka oli saanut kabotegraviiri‑injektiot aikataulun mukaisesti.

HPTN 084

HPTN 084 ‑tutkimuksen primaarianalyysissä todettiin 4 uutta infektiota kabotegraviiriryhmässä ja 36 uutta infektiota TDF/FTC‑ryhmässä.

Kabotegraviiriryhmän uusista infektioista kaksi todettiin injektiohoidon aikana; toisella osallistujalla kolme kabotegraviiri‑injektiota oli viivästynyt aikataulusta ja kumpikaan osallistujista ei ollut käyttänyt peroraalista kabotegraviirihoitoa ohjeen mukaan.

Kaksi uutta infektiota todettiin viimeisen peroraalisen kabotegraviiriannoksen jälkeen; kumpikaan osallistuja ei ollut käyttänyt peroraalista kabotegraviirihoitoa ohjeen mukaan. Toisella osallistujalla HIV‑positiivisuus todettiin ensimmäisen kerran noin 11 viikon kuluttua tutkimukseen ottamisesta ja toisella osallistujalla 57 viikon kuluttua tutkimukseen ottamisesta.

HIV‑genotyypitystä yritettiin ensimmäisellä käynnillä, jolla HI‑viruskuorma oli > 500 kopiota/ml (ensimmäinen käynti, jolla viremia todettiin). HIV‑genotyypityksen tulokset saatiin kolmelle neljästä kabotegraviiriryhmän osallistujasta. Merkittäviä INSTI‑resistenttejä mutaatioita ei havaittu.

HIV‑genotyypityksen tulokset saatiin 33:lle TDF/FTC‑ryhmän 36 uudesta infektiosta. Yhdellä osallistujalla todettiin merkittävä NRTI‑mutaatio (M184V); tällä osallistujalla todettiin myös K103‑mutaation aiheuttama NNRTI‑resistenssi. Yhdeksällä muulla osallistujalla todettiin NNRTI‑resistenssi (7 osallistujalla joko pelkkä K103N tai sen lisäksi E138A tai P225H; yhdellä osallistujalla pelkkä K101E; yhdellä osallistujalla pelkkä E138K).

Primaarianalyysin jälkeen toteutettiin laaja retrospektiivinen virologinen testaus HIV‑1‑tartuntojen ajankohdan tarkempaa määritystä varten. Tulosten perusteella kabotegraviiria saaneiden ryhmässä yhden neljästä uudesta HIV‑1‑infektiosta todettiin olleen olemassa oleva infektio.

Kliininen teho ja turvallisuus

Prep‑hoitona annettavan kabotegraviirin tehoa on arvioitu kahdessa satunnaistetussa (1:1), kaksoissokkoutetussa, kaksiryhmäisessä, kontrolloidussa monikeskustutkimuksessa. Kabotegraviirin tehoa verrattiin päivittäin käytettyyn peroraaliseen tenofoviiridisoproksiilifumaraattiin (TDF) / emtrisitabiiniin (FTC).

Kabotegraviirihoitoon satunnaistetut osallistujat saivat aluksi peroraalisena aloitushoitona yhden 30 mg:n kabotegraviiritabletin ja lumelääkkeen vuorokaudessa viiden viikon ajan ja sen jälkeen kabotegraviiri‑injektioita lihakseen (i.m.) (yksi 600 mg injektio kuukausina 1 ja 2 ja sen jälkeen kahden kuukauden välein) sekä lumelääketabletin kerran vuorokaudessa. TDF/FTC‑hoitoon satunnaistetut osallistujat saivat aluksi peroraalisesti TDF 300 mg/FTC 200 mg ‑valmistetta ja lumelääkettä viiden viikon ajan ja sen jälkeen peroraalisesti TDF 300 mg/FTC 200 mg ‑valmistetta kerran vuorokaudessa sekä lumelääkeinjektioita (i.m.) (3 ml injektoitavaa 20 % lipidiemulsiota kuukausina 1 ja 2 ja sen jälkeen kahden kuukauden välein).

HPTN 083

HPTN 083 oli yhdenveroisuustutkimus (non‑inferioriteettitutkimus), jossa 4 566 cissukupuolista miestä ja transsukupuolista naista, joilla oli seksikontakteja miesten kanssa, satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko kabotegraviirihoitoa (n = 2 281) tai TDF/FTC‑hoitoa (n = 2 285) sokkoutettuina tutkimuslääkevalmisteina enintään 153 viikon ajan.

Lähtötilanteessa osallistujien iän mediaani oli 26 vuotta, ja osallistujista 12 % oli transsukupuolisia naisia, 72 % oli muita kuin valkoihoisia, 67 % oli alle 30‑vuotiaita ja < 1 % oli yli 60‑vuotiaita.

Ensisijainen päätetapahtuma oli HIV‑tartuntojen määrä osallistujilla, jotka oli satunnaistettu saamaan joko peroraalista kabotegraviiria ja kabotegraviiri‑injektioita, verrattuna peroraalista TDF/FTC‑hoitoa saaneisiin (korjattuna varhaisen lopettamisen suhteen). Primaarianalyysissa todettiin kabotegraviirin paremmuus (superioriteetti) TDF/FTC‑hoitoon verrattuna: kabotegraviiri pienensi HIV‑tartuntariskiä 66 % TDF/FTC‑hoitoon verrattuna (riskitiheyssuhde [95 % lv] 0,34 [0,18–0,62]). Jatkotestauksissa todettiin yhden infektion kabotegraviiria saaneella osallistujalla olleen olemassa oleva infektio, minkä vuoksi tartuntariskin todettiinkin olevan kabotegraviirihoidossa 69 % pienempi kuin TDF/FTC‑hoidossa (ks. taulukko 5).

Taulukko 5 Ensisijainen tehon päätetapahtuma: HIV‑tartuntojen määrän vertailu satunnaistetussa vaiheessa HPTN 083 ‑tutkimuksessa (mITT, laaja retrospektiivinen virologinen testaus)

¹Primaarianalyysin jälkeen toteutettiin laaja retrospektiivinen virologinen testaus HIV‑tartuntojen ajankohdan tarkempaa määritystä varten. Tulosten perusteella yhden kabotegraviiriryhmän 13 uudesta infektiosta todettiin olleen olemassa oleva infektio.

Primaarianalyysissa alkuperäinen riskitiheyssuhde (95 % lv) oli 0,34 (0,18–0,62).

Kaikkien alaryhmäanalyysien tulokset olivat yhdenmukaisia kokonaissuojavaikutuksen suhteen: uusia HIV‑1‑infektioita todettiin kabotegraviiriryhmään satunnaistetuilla osallistujilla vähemmän kuin TDF/FTC‑ryhmään satunnaistetuilla osallistujilla (ks. taulukko 6).

Taulukko 6 Uusien HIV‑1‑infektioiden määrä alaryhmittäin HPTN 083 ‑tutkimuksessa (mITT, laaja retrospektiivinen virologinen testaus)

HPTN 084

HPTN 084 oli paremmuustutkimus, jossa 3 224 cissukupuolista naista satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko kabotegraviirihoitoa (n = 1 614) tai TDF/FTC‑hoitoa (n = 1 610) sokkoutettuina tutkimuslääkevalmisteina enintään 153 viikon ajan.

Lähtötilanteessa osallistujien iän mediaani oli 25 vuotta ja osallistujista > 99 % % oli muita kuin valkoihoisia, > 99 % oli cissukupuolisia naisia ja 49 % oli alle 25‑vuotiaita; osallistujien ikä oli enintään 45 vuotta.

Ensisijainen päätetapahtuma oli HIV‑tartuntojen määrä osallistujilla, jotka oli satunnaistettu saamaan joko peroraalista kabotegraviiria ja kabotegraviiri‑injektioita, verrattuna peroraalista TDF/FTC‑hoitoa saaneisiin (korjattuna varhaisen lopettamisen suhteen). Primaarianalyysissa todettiin kabotegraviirin paremmuus (superioriteetti) (p < 0,0001) TDF/FTC‑hoitoon verrattuna: kabotegraviiri pienensi HIV‑tartuntariskiä 88 % TDF/FTC‑hoitoon verrattuna (riskitiheyssuhde [95 % lv] 0,12 [0,05–0,31]). Jatkotestauksissa todettiin yhden infektion kabotegraviiria saaneella osallistujalla olleen olemassa oleva infektio, minkä vuoksi tartuntariskin todettiinkin olevan kabotegraviirihoidossa 90 % pienempi kuin TDF/FTC‑hoidossa (ks. taulukko 7).

Taulukko 7 Ensisijainen tehon päätetapahtuma HPTN 084 ‑tutkimuksessa: HIV‑tartuntojen määrän vertailu satunnaistetussa vaiheessa (mITT, laaja retrospektiivinen virologinen testaus)

¹Primaarianalyysin jälkeen toteutettiin laaja retrospektiivinen virologinen testaus HIV‑tartuntojen ajankohdan tarkempaa määritystä varten. Tulosten perusteella yhden kabotegraviiriryhmän neljästä uudesta infektiosta todettiin olleen olemassa oleva infektio.

Primaarianalyysissa varhaisen lopettamisen suhteen korjattu alkuperäinen riskitiheyssuhde (95 % lv) oli 0,12 (0,05–0,31).

Etukäteen suunniteltujen alaryhmäanalyysien tulokset olivat yhdenmukaisia kokonaissuojavaikutuksen suhteen: uusia HIV‑1‑infektioita todettiin kabotegraviiriryhmään satunnaistetuilla osallistujilla vähemmän kuin TDF/FTC‑ryhmään satunnaistettuihin osallistujilla(ks. taulukko 8).

Taulukko 8 Uusien HIV‑1‑infektioiden määrä alaryhmittäin HPTN 084 ‑tutkimuksessa (mITT, laaja retrospektiivinen virologinen testaus)

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Apretude‑injektionesteen käytöstä HIV‑1‑infektion ehkäisyssä alle 12 vuoden ikäisillä lapsilla.

Kabotegraviirin farmakokinetiikka on samankaltainen sekä terveillä tutkittavilla että HIV‑positiivisilla henkilöillä. Kabotegraviirin farmakokinetiikan vaihtelu on kohtalaista tai runsasta. Vaiheen III tutkimuksiin osallistuneilla HIV‑positiivisilla tutkittavilla tutkittavien välinen C_tau‑arvojen CVb% oli 39–48 %. Kun tutkittaville annettiin kerta‑annos pitkävaikutteista kabotegraviiri‑injektionestettä, tutkittavien välinen vaihtelu oli runsaampaa, 65–76 %.

Taulukko 9 Farmakokinetiikan parametrit, kun kabotegraviiria annettiin aikuisille suun kautta kerran vuorokaudessa tai injektiona lihakseen hoidon alussa ja 2 kuukauden välein

¹ Farmakokinetiikan parametrien arvot perustuvat populaatiofarmakokinetiikan mallien yksittäisiin jälkiestimaatteihin osallistujilla vaiheen III hoitotutkimuksissa.

² tau on antoväli: 24 tuntia peroraalisella annoksella; 1 kk aloitusinjektiolla ja 2 kk kahden kuukauden välein lihakseen annettavilla injektioilla (hitaasti vapautuva injektoitava suspensio).

³ Peroraalisen hoidon farmakokinetiikan parametrit kuvaavat vakaata tilaa.

⁴ Aloitusinjektion C_max kuvaa lähinnä peroraalista antoa, sillä aloitusinjektio annettiin samana päivänä kuin viimeinen peroraalinen annos; AUC_(0‑tau) ja C_tau kuvaavat kuitenkin aloitusinjektiota. Annettaessa ilman peroraalista aloitushoitoa HIV‑tartunnan saaneille henkilöille (n = 110), kabotegraviirin havaittu geometrisen keskiarvon (5. ja 95. persentiili) C_max (1 viikko aloitusinjektion jälkeen) oli 1,89 mikrog/ml (0,438, 5,69) ja C_tau oli 1,43 mikrog/ml (0,403, 3,90).

⁵ Farmakokinetiikan parametrit kuvaavat vakaata tilaa.

Imeytyminen

Kabotegraviiri‑injektion farmakokinetiikkaa rajoittaa valmisteen imeytyminen, koska kabotegraviiri imeytyy pakaralihaksesta systeemiseen verenkiertoon hitaasti, mikä saa aikaan sen pitkäkestoisen pitoisuuden plasmassa. Yhden lihakseen annetun 600 mg:n kabotegraviiriannoksen jälkeen lääkeainepitoisuuksia voidaan havaita plasmassa ensimmäisenä päivänä, ja neljä tuntia annon jälkeen pitoisuuksien mediaani on 0,290 mikrog/ml, joka on suurempi kuin in vitro havaittu PA‑IC90‑taso 0,166 mikrog/ml. Mediaaniaika huippupitoisuuden saavuttamiseen plasmassa (T_max) on 7 vuorokautta. Tavoitepitoisuudet saavutetaan lihakseen (i.m.) annetun aloitusinjektion jälkeen (ks. taulukko 9). Kabotegraviiria on todettu plasmassa jopa 52 viikon ajan tai pidempään kertainjektion jälkeen.

Jakautuminen

In vitro ‑tietojen perusteella kabotegraviiri sitoutuu voimakkaasti (> 99 %) ihmisen plasman proteiineihin. Kun valmistetta annetaan tabletteina suun kautta, sen näennäisen peroraalisen jakautumistilavuuden (Vz/F) keskiarvo plasmassa on 12,3 l. Ihmisellä kabotegraviirin arvioitu Vc/F plasmassa oli 5,27 l ja Vp/F taas 2,43 l. Nämä tilavuusestimaatit viittaavat siihen, että kabotegraviiri jakautuu jossakin määrin solunulkoiseen tilaan, kun sen biologisen hyötyosuuden oletetaan olevan suuri.

Terveillä osallistujilla (n = 15) tehdyssä tutkimuksessa havaittiin, että kabotegraviiria esiintyy naisten ja miesten genitaalialueella yhden lihakseen annetun 600 mg:n annoksen jälkeen. Kabotegraviiripitoisuuden mediaani päivänä 3 (varhaisin farmakokineettinen kudosnäyte) oli kohdunkaulan kudosnäytteessä 0,49 mikrog/ml, kohdunkaulan ja emättimen eritenäytteessä 0,29 mikrog/ml, emättimen kudosnäytteessä 0,37 mikrog/ml, peräsuolen kudosnäytteessä 0,32 mikrog/ml ja peräsuolen eritenäytteessä 0,69 mikrog/ml. Nämä pitoisuudet ovat in vitro PA‑IC90‑tasoa suuremmat.

In vitro kabotegraviiri ei ollut orgaanisten anionien kuljettajapolypeptidi 1B1:n (OATP1B1), OATP2B1:n eikä OATP1B3:n substraatti eikä orgaanisten kationien kuljettajaproteiinin (OCT1) substraatti.

Biotransformaatio

Kabotegraviiri metaboloituu ensisijaisesti UGT1A1:n välityksellä ja vähemmässä määrin UGT1A9‑välitteisesti. Tärkein plasmassa kiertävä yhdiste on kabotegraviiri, ja > 90 % plasman kaikesta radiohiilestä on kabotegraviirin muodossa. Kun kabotegraviiria annetaan suun kautta ihmiselle, se eliminoituu lähinnä metaboloitumalla; vain pieni osa eliminoituu muuttumattomana kabotegraviirina munuaisteitse (< 1 % annoksesta). Suun kautta annetusta koko annoksesta 47 % erittyy muuttumattomana kabotegraviirina ulosteeseen. Ei tiedetä, johtuuko tämä kokonaan tai osittain imeytymättömästä lääkevalmisteesta vai sappeen erittyneestä glukuronidikonjugaatista, joka voi pilkkoutua suolen luumenissa takaisin lähtöaineeksi. Kabotegraviiria todettiin pohjukaissuolen sappinäytteissä. Myös glukuronidimetaboliittia todettiin joissakin, joskaan ei kaikissa pohjukaissuolen sappinäytteissä. Koko suun kautta annetusta annoksesta 27 % erittyy virtsaan, lähinnä glukuronidimetaboliittina (75 % virtsan radioaktiivisuudesta, 20 % koko annoksesta).

Kabotegraviiri ei estä kliinisesti merkittävästi seuraavien entsyymien ja kuljettajien toimintaa: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 ja UGT2B17, P‑gp, BCRP, sappihappojen ulosvirtauspumppu (BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE‑kuljettajaproteiini (multidrug and toxin extrusion transporter) 1, MATE 2‑K, monilääkeresistenssiproteiini (MRP) 2 tai MRP4.

Eliminaatio

Kabotegraviirin näennäisen terminaalivaiheen puoliintumisajan keskiarvo on imeytymisnopeuden rajoittama ja arviolta 5,6–11,5 viikkoa lihakseen annetun kerta‑annosinjektion jälkeen. Näennäinen puoliintumisaika on merkitsevästi pidempi kuin suun kautta annettaessa, mikä kuvaa valmisteen eliminaatiota injektiokohdasta systeemiverenkiertoon. Näennäinen CL/F oli 0,151 l/h.

Lineaarisuus/ei‑lineaarisuus

Plasman kabotegraviirialtistus suurenee suhteessa annokseen tai hieman vähemmän kuin suhteessa annokseen, kun valmistetta annetaan kerran tai toistuvasti 100–800 mg:n injektioina lihakseen.

Polymorfismit

Terveillä henkilöillä ja HIV‑positiivisilla tutkittavilla toteutettujen tutkimusten meta‑analyysin mukaan kabotegraviirin vakaan tilan AUC, C_max, ja C_tau olivat pitkävaikutteisen injektion jälkeen keskimäärin 1,2‑kertaisesti suuremmat HIV‑positiivisilla henkilöillä, joiden UGT1A1‑genotyyppi johti kabotegraviirin hitaaseen metaboloitumiseen, kuin tutkittavilla, joiden genotyyppiin liittyi normaali UGT1A1‑metabolia. Näiden erojen ei katsota olevan kliinisesti merkittäviä. Annosta ei tarvitse muuttaa henkilöillä, joilla on UGT1A1‑polymorfismeja.

Erityisryhmät

Sukupuoli

Populaatiofarmakokinetiikan analyysissä sukupuolen ei todettu vaikuttaneen kliinisesti merkittävästi kabotegraviirialtistukseen. HPTN 083 ‑tutkimuksessa plasman kabotegraviiripitoisuudessa ei havaittu myöskään kliinisesti merkittäviä eroja sukupuolten välillä, mukaan lukien cissukupuoliset miehet ja transsukupuoliset naiset riippumatta mahdollisesta sukupuolen korjaukseen käytetystä hormonihoidosta. Annosta ei siten tarvitse muuttaa sukupuolen perusteella.

Etninen tausta

Populaatiofarmakokinetiikan analyyseissä etnisen taustan ei todettu vaikuttaneen kliinisesti merkittävästi kabotegraviirialtistukseen, joten annosta ei tarvitse muuttaa etnisen taustan perusteella.

Painoindeksi

Populaatiofarmakokinetiikan analyyseissä painoindeksin ei todettu vaikuttaneen kliinisesti merkittävästi kabotegraviirialtistukseen, joten annosta ei tarvitse muuttaa painoindeksin perusteella.

Nuoret

Populaatiofarmakokinetiikan analyyseissä ei todettu kliinisesti merkittäviä eroja altistuksessa kabotegraviirin kehitysohjelmaan osallistuneiden HIV‑1‑tartunnan saaneiden nuorten ja HIV‑1‑tartunnan saaneiden tai tartuntaa saamattomien aikuisten osallistujien välillä, joten annosta ei tarvitse muuttaa nuorille, jotka painavat ≥ 35 kg.

Taulukko 10 Ennustetut farmakokinetiikan parametrit, kun kabotegraviiria annetaan suun kautta kerran vuorokaudessa tai injektiona lihakseen hoidon alussa ja 2 kuukauden välein nuorille, joiden ikä on ≥ 12 – < 18 vuotta (ja paino ≥ 35 kg)

¹ Farmakokineettiset (PK) parametriarvot perustuvat populaatiofarmakokinetiikan mallien simulaatioihin virtuaalisessa HIV‑1‑tartunnan saaneiden nuorten populaatiossa, jossa osallistujien paino on 35–156 kg.

² tau on antoväli: 24 tuntia peroraalisella annoksella; 1 kk aloitusinjektiolla ja 2 kk kahden kuukauden välein lihakseen annettavilla injektioilla (hitaasti vapautuva injektoitava suspensio).

³ Peroraalisen hoidon farmakokinetiikan parametrit kuvaavat vakaata tilaa.

⁴ Aloitusinjektion C_max kuvaa lähinnä peroraalista antoa, sillä aloitusinjektio annettiin samana päivänä kuin viimeinen peroraalinen annos; AUC_(0‑tau) ja C_tau kuvaavat kuitenkin aloitusinjektiota.

⁵ Farmakokinetiikan parametrit kuvaavat vakaata tilaa.

Iäkkäät

Populaatiofarmakokinetiikan analyysissä iän ei todettu vaikuttaneen kliinisesti merkittävästi kabotegraviirialtistukseen. Kabotegraviirin farmakokinetiikasta yli 65 vuoden ikäisillä tutkittavilla on niukasti tietoa.

Munuaisten vajaatoiminta

Farmakokinetiikassa ei todettu kliinisesti merkittäviä eroja, kun vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavia tutkittavia (CrCL < 30 ml/min, ei dialyysihoitoa) verrattiin samankaltaisiin terveisiin henkilöihin. Annosta ei tarvitse muuttaa henkilöille, joilla on lievä, keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (jotka eivät saa dialyysihoitoa). Kabotegraviiria ei ole tutkittu dialyysihoitoa saavilla henkilöillä.

Maksan vajaatoiminta

Farmakokinetiikassa ei todettu kliinisesti merkittäviä eroja, kun keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavia tutkittavia verrattiin samankaltaisiin terveisiin henkilöihin. Annosmuutokset eivät ole tarpeen lievän tai keskivaikean maksan vajaatoiminnan yhteydessä (Child–Pugh‑luokka A tai B). Vaikean maksan vajaatoiminnan (Child–Pugh‑luokka C) vaikutusta kabotegraviirin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu.

Karsinogeenisuus ja mutageenisuus

Kabotegraviiri ei ollut mutageeninen eikä klastogeeninen in vitro ‑testeissä, joissa käytettiin bakteereita ja viljeltyjä nisäkässoluja, eikä jyrsijöiden mikrotumatestissä in vivo. Kabotegraviiri ei ollut karsinogeeninen hiirillä ja rotilla tehdyissä pitkäaikaistutkimuksissa.

Lisääntymistoksisuustutkimukset

Urosten tai naaraiden hedelmällisyyteen kohdistuvia vaikutuksia ei todettu, kun rotille annettiin suun kautta enintään 1 000 mg/kg/vrk kabotegraviiria (> 20 kertaa ihmisen altistus suurinta suositusannosta [30 mg/vrk suun kautta] käytettäessä).

Alkioiden ja sikiöiden kehitystutkimuksessa ei todettu kehitykseen kohdistuvia haittoja, kun kabotegraviiria annettiin suun kautta tiineille kaniineille enintään emolle toksisina annoksina (2 000 mg/kg/vrk; 0,66 kertaa ihmisen altistus ihmisen suurimmilla peroraalisilla suositusannoksilla) tai tiineille rotille enintään annoksella 1 000 mg/kg/vrk (> 30 kertaa ihmisen altistus ihmisen suurimmilla peroraalisilla suositusannoksilla). Rotalla todettiin sikiöiden kasvun muutoksia (painon laskua) peroraalisella annoksella 1 000 mg/kg/vrk. Tiineillä rotilla tehdyissä tutkimuksissa todettiin, että kabotegraviiri läpäisee istukan ja on todettavissa sikiön kudoksissa.

Rotalla tehdyissä pre‑ ja postnataalisissa tutkimuksissa kabotegraviiri toistettavasti viivästytti synnytyksen käynnistymistä ja suurensi kuolleena syntyneiden poikasten määrää ja vastasyntyneiden poikasten kuolleisuutta peroraalisella annoksella 1 000 mg/kg/vrk (> 30 kertaa ihmisen altistus ihmisen suurimmilla peroraalisilla suositusannoksilla). Pienempään kabotegraviiriannokseen, 5 mg/kg/vrk (noin 10 kertaa ihmisen altistus ihmisen suurimmilla peroraalisilla suositusannoksilla), ei liittynyt synnytysten viivästymistä eikä vastasyntyneiden poikasten kuolleisuutta. Kaniini‑ ja rottatutkimuksissa sikiöiden syntymä sektiolla ei vaikuttanut eloonjäämistuloksiin. Altistussuhteen vuoksi ilmiön merkitystä ihmisille ei tunneta.

Toistuvaisannosten toksisuus

Suurten kabotegraviiriannosten pitkäaikaisen päivittäisen käytön vaikutuksia on tutkittu toistuvilla peroraalisilla annoksilla tehdyissä toksisuustutkimuksissa rotilla (kesto 26 viikkoa) ja apinoilla (kesto 39 viikkoa). Lääkkeeseen liittyviä haittavaikutuksia ei todettu, kun peroraalinen kabotegraviiriannos oli rotalla enintään 1 000 mg/kg/vrk ja apinalla enintään 500 mg/kg/vrk.

14 vuorokauden ja 28 vuorokauden pituisissa toksisuustutkimuksissa apinalla todettiin ruoansulatuskanavaan kohdistuvia vaikutuksia (painon laskua, oksentelua, löysiä/vetisiä ulosteita ja keskivaikeaa tai vaikeaa nestehukkaa). Ne johtuivat lääkevalmisteen paikallisesta annosta (suun kautta) eivätkä systeemisestä toksisuudesta.

3 kuukauden pituisessa rottatutkimuksessa kabotegraviiria annettiin kerran kuukaudessa injektiona ihon alle (annos enintään 100 mg/kg), kerran kuukaudessa injektiona lihakseen (annos enintään 75 mg/kg) tai kerran viikossa injektiona ihon alle (annos 100 mg/kg). Tutkimuksessa ei havaittu haittavaikutuksia eikä uusia kohde‑elintoksisuuksia (kun altistus oli > 49 kertaa ihmisen altistus ihmisen suurimmalla suositusannoksella eli 600 mg:n annoksella lihakseen).

Mannitoli (E421)

Polysorbaatti 20 (E432)

Makrogoli (E1521)

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Avaamaton injektiopullo

3 vuotta

Ruiskussa olevan suspension kestoaika

Valmisteen on osoitettu säilyvän käytön aikana kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina 2 tunnin ajan 25 °C:ssa.

Kun suspensio on vedetty ruiskuun, injektioneste on käytettävä mahdollisimman pian. Sitä voidaan säilyttää enintään 2 tunnin ajan. Jos 2 tunnin säilytysaika ylittyy, lääkevalmiste, ruisku ja neula on hävitettävä. Mikrobiologiselta kannalta valmiste on käytettävä välittömästi. Jos sitä ei käytetä välittömästi, käytönaikaiset säilytysajat ja ‑olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla.

Avaamaton injektiopullo

Ei saa jäätyä.

Ruiskussa oleva suspensio

Säilytä alle 25 °C (ks. kohta Kestoaika).

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

APRETUDE injektioneste, depotsuspensio
600 mg 1 kpl (3 ml (200 mg/ml)) (2062,06 €)

PF-selosteen tieto

Tyypin I lasista valmistettu ruskea 3 ml:n injektiopullo, jossa on bromobutyylikumitulppa ja harmaa alumiinisinetti sekä oranssi muovinen nostokorkki.

Pakkauskoot 1 injektiopullo ja 25 injektiopulloa. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen tai hennon vaaleanpunainen suspensio.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Pitele injektiopulloa tukevasti ja ravistele sitä voimakkaasti 10 sekunnin ajan. Käännä injektiopullo ylösalaisin ja tarkasta, että se on suspensoitunut uudelleen. Valmisteen tulisi näyttää homogeeniselta. Jos suspensio ei ole homogeenista, ravistele injektiopulloa uudelleen. Pienet ilmakuplat ovat normaaleja.

Apretude‑injektionesteen täydelliset käyttö‑ ja käsittelyohjeet ovat pakkausselosteessa (ks. käyttöohje).

APRETUDE injektioneste, depotsuspensio
600 mg 1 kpl

• Ei korvausta.

J05AJ04

15.09.2023