PLUVICTO injektions-/infusionsvätska, lösning 1000 MBq/ml

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

En ml lösning innehåller 1 000 MBq lutetium(¹⁷⁷Lu)vipivotidtetraxetan vid datum och tidpunkt för kalibrering.

Den totala mängden radioaktivitet per endosflaska är 7 400 MBq ± 10 % vid datum och tidpunkt för administrering. Med hänsyn till den fasta volymetriska aktiviteten på 1 000 MBq/ml vid datum och tidpunkt för kalibrering kan lösningens volym i injektionsflaskan variera mellan 7,5 ml och 12,5 ml för att ge den erforderliga mängden radioaktivitet vid datum och tidpunkt för administrering.

Fysikaliska egenskaper

Lutetium-177 sönderfaller till stabilt hafnium-177 med en fysikalisk halveringstid på 6,647 dagar genom att avge beta minus-strålning med en maximal energi på 0,498 MeV (79 %) och fotonstrålning (γ) på 0,208 MeV (11 %) och 0,113 MeV (64 %).

Hjälpämne med känd effekt

En ml lösning innehåller upp till 0,312 mmol (7,1 mg) natrium. Varje injektionsflaska innehåller upp till 88,75 mg natrium.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Injektions-/infusionsvätska, lösning.

Pluvicto i kombination med androgen deprivationsterapi (ADT) med eller utan androgenreceptor (AR)- hämmare är avsett för behandling av vuxna patienter med progressiv prostataspecifikt membranantigen- positiv (PSMA-positiv) metastaserad kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC) som har behandlats med AR- hämmare och taxanbaserad kemoterapi (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper).

Valmistetta saavat antaa vain radioaktiivisten aineiden käsittelyyn valtuutetut henkilöt tähän tarkoitukseen varatuissa tiloissa sen jälkeen, kun pätevä lääkäri on tutkinut potilaan.

Viktiga säkerhetsanvisningar

Pluvicto ska endast administreras av personal som är behörig att hantera radioaktiva läkemedel i en för ändamålet avsedd klinisk miljö (se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering) och efter utvärdering av patienten av en kvalificerad läkare.

Radioaktiva läkemedel, inklusive Pluvicto, ska användas av eller under överinseende av hälso- och sjukvårdspersonal som är behörig genom särskild utbildning och erfarenhet av säker användning och hantering av radioaktiva läkemedel, och vars erfarenhet och utbildning har godkänts av lämplig statlig myndighet med behörighet att licensiera användning av radiofarmaka.

Patientidentifiering

Patienterna ska identifieras för behandling med PSMA-avbildning.

Dosering

Rekommenderad behandlingsregim med Pluvicto är 7 400 MBq intravenöst var 6:e vecka (± 1 vecka) i upp till totalt 6 doser, förutom vid sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.

Medicinsk kastrering med en gonadotropinfrisättande hormonanalog (GnRH-analog) ska fortsätta under behandlingen hos patienter som inte är kirurgiskt kastrerade.

Övervakning av behandlingen

Laboratorietester ska utföras före och under behandling med Pluvicto. Dosen kan behöva ändras baserat på testresultaten (se tabell 1).

• Hematologi (hemoglobin, leukocytantal, absolut neutrofilantal, trombocytantal).
• Njurfunktion (serumkreatinin, beräknad kreatininclearance [CLcr]).
• Leverfunktion (alaninaminotransferas, aspartataminotransferas, alkalisk fosfatas, serumalbumin i blodet, totalt bilirubin i blodet).

Dosjusteringar vid biverkningar

Rekommenderade dosjusteringar av Pluvicto vid biverkningar anges i tabell 1. Hantering av allvarliga eller intolerabla biverkningar kan kräva tillfälligt behandlingsuppehåll, dosminskning eller permanent utsättning av behandlingen med Pluvicto. Om behandlingen skjuts upp på grund av en biverkning i > 4 veckor måste behandlingen med Pluvicto avbrytas. Dosen av Pluvicto kan minskas med 20 % till 5 900 MBq en gång. Dosen ska inte trappas upp igen. Om en patient får ytterligare biverkningar som skulle kräva ytterligare dosminskning måste behandlingen med Pluvicto avbrytas.

Tabell 1 Rekommenderade dosjusteringar av Pluvicto vid biverkningar

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering rekommenderas för patienter över 65 år.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion med CLcr ≥ 50 ml/min vid baslinjen enligt Cockcroft-Gault. Behandling med Pluvicto rekommenderas inte till patienter med måttligt till gravt nedsatt njurfunktion med CLcr < 50 ml/min vid baslinjen eller terminal njursjukdom eftersom Pluvictos farmakokinetiska profil och säkerhet inte har studerats hos dessa patienter (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetiska egenskaper).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med nedsatt leverfunktion. Pluvicto har inte studerats hos patienter med måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Pluvicto för en pediatrisk population för indikationen behandling av PSMA-uttryckande prostatacancer.

Administreringssätt

Pluvicto är en bruksfärdig injektions-/infusionsvätska, lösning, endast avsedd för engångsbruk.

Administreringsanvisningar

Den rekommenderade dosen av Pluvicto kan administreras intravenöst som injektion med sprutmetoden, som infusion med gravitationsmetoden eller som infusion via peristaltiska pumpmetoden.

Vid användning av gravitations- eller peristaltiska pumpmetoden ska Pluvicto infunderas direkt från originalbehållaren.

Sprutmetoden eller den peristaltiska pumpmetoden ska användas vid administrering av reducerad dos av Pluvicto efter en dosändring på grund av en biverkning. När gravitationsmetoden används för att administrera en reducerad dos, ska Pluvicto-dosen justeras före administrationen för att undvika att en felaktig mängd Pluvicto administreras.

Före administrering ska den intravenösa katetern, som enbart används för administrering av Pluvicto, spolas med ≥ 10 ml steril natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) för injektion för att säkerställa att katetern är öppen och för att minimera risken för extravasering. Fall av extravasering ska hanteras i enlighet med klinikens riktlinjer. Patienterna ska uppmanas att dricka mycket och kissa ofta före och efter administrering av Pluvicto (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Anvisningar om beredningssätt och intravenösa administreringsmetoder finns i avsnitt 12.

För förberedelser av patient, se avsnitt Varningar och försiktighet.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Individuell nytta-/riskbedömning

För varje patient måste strålexponeringen kunna motiveras av den förväntade nyttan. Den tillförda radioaktiviteten ska i varje enskilt fall vara så låg som möjligt för att uppnå önskad behandlingseffekt.

Risk för strålningsexponering

Pluvicto bidrar till patientens långsiktiga totala kumulativa strålningsexponering. Långsiktig kumulativ strålningsexponering är förenad med en ökad risk för cancer.

Strålningsexponeringen för patienter, sjukvårdspersonal och andra ska minimeras under och efter behandling med Pluvicto i enlighet med vårdinrättningens praxis för god strålsäkerhet, rutiner för patienthantering och anvisningar till patienten för uppföljning av strålskydd i hemmet.

Förberedelse av patienten

Patienterna ska uppmanas att öka sitt orala intag av vätska och att tömma blåsan så ofta som möjligt för att minska strålningen i urinblåsan, särskilt efter aktiviteter med hög stråldos, t.ex. radionuklidterapi.

Efter proceduren

Innan patienten skrivs ut ska läkaren eller annan vårdpersonal informera om de nödvändiga strålskyddsåtgärder som patienten ska följa för att minimera strålningsexponeringen för andra personer.

Efter varje administrering av Pluvicto kan följande allmänna rekommendationer övervägas för patienten tillsammans med nationella och lokala riktlinjer och föreskrifter.

• Begränsa närkontakten (mindre än 1 meter) med andra i 2 dagar eller med barn och gravida kvinnor i 7 dagar.
• Avstå från sexuell aktivitet i 7 dagar.
• Sova i ett separat rum åtskilt från andra i 3 dagar, åtskilt från barn i 7 dagar eller åtskilt från gravida kvinnor i 15 dagar.

Myelosuppression

I VISION-studien förekom myelosuppression, inklusive dödsfall, oftare hos patienter som fick Pluvicto plus bästa standardbehandling (BSoC) jämfört med patienter som fick enbart BSoC (se avsnitt Biverkningar).

Hematologiska laboratorietester, inklusive hemoglobin, leukocytantal, absolut neutrofilantal och trombocytantal, ska utföras före och under behandling med Pluvicto. Behandlingen med Pluvicto ska avbrytas, dosen sänkas eller sättas ut permanent och patienterna ska hanteras kliniskt på lämpligt sätt beroende på hur allvarlig myelosuppressionen är (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Njurtoxicitet

I VISION-studien förekom njurtoxicitet oftare hos patienter som fick Pluvicto plus BSoC jämfört med patienter som fick enbart BSoC (se avsnitt Biverkningar).

Före och efter administrering av Pluvicto ska patienterna uppmanas att öka sitt orala intag av vätska och att tömma blåsan så ofta som möjligt, särskilt efter aktiviteter med hög stråldos, t.ex. radionuklidterapi. Laboratorietester av njurfunktionen, inklusive serumkreatinin och beräknad CLcr, ska utföras före och under behandling med Pluvicto. Behandlingen med Pluvicto ska avbrytas, dosen sänkas eller sättas ut permanent beroende på njurtoxicitetens svårighetsgrad (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Nedsatt njur-/leverfunktion

En noggrann bedömning av nytta-/riskförhållandet hos dessa patienter krävs eftersom ökad strålningsexponering kan förekomma.

Exponeringen (AUC) för lutetium(¹⁷⁷Lu)vipivotidtetraxetan förväntas öka med graden av nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper). Patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion kan löpa större risk för toxicitet. Njurfunktion och biverkningar ska övervakas ofta hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Dosering och administreringssätt). Behandling med Pluvicto rekommenderas inte till patienter med måttligt till gravt nedsatt njurfunktion med kreatininclearence < 50 ml/min vid baseline eller terminal njursjukdom.

Fertilitet

Strålning från lutetium(¹⁷⁷Lu)vipivotidtetraxetan kan potentiellt ha toxiska effekter på manliga könskörtlar och spermatogenesen. Den rekommenderade kumulativa dosen på 44 400 MBq Pluvicto ger en absorberad stråldos till testiklarna inom det intervall där Pluvicto kan orsaka infertilitet. Genetisk rådgivning rekommenderas om patienten vill ha barn efter behandlingen. Nedfrysning av sperma kan diskuteras som ett alternativ för manliga patienter före behandling (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).

Preventivmedel för män

Manliga patienter rekommenderas att inte skaffa barn och att använda kondom vid samlag under behandling med Pluvicto och i 14 veckor efter den sista dosen (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).

Särskilda varningar

Natriuminnehåll

Detta läkemedel innehåller upp till 3,9 mmol (88,75 mg) natrium per injektionsflaska, vilket motsvarar 4,4 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 g natrium för vuxna).

För försiktighetsåtgärder med hänsyn till miljöpåverkan, se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Inga kliniska studier av läkemedelsinteraktioner har utförts.

Preventivmedel för män

På grund av de potentiella effekterna på spermatogenesen i samband med strålning från lutetium(¹⁷⁷Lu)vipivotidtetraxetan rekommenderas manliga patienter att inte skaffa barn och att använda kondom vid samlag under behandling med Pluvicto och i 14 veckor efter den sista dosen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Graviditet

Pluvicto är inte avsett för kvinnor. Inga djurstudier med lutetium(¹⁷⁷Lu)vipivotidtetraxetan har utförts för att utvärdera dess effekt på reproduktionen hos kvinnor och embryo- och fosterutveckling. All radioaktiv emission, inklusive emission från Pluvicto, kan orsaka fosterskador om det ges till en gravid kvinna.

Amning

Pluvicto är inte avsett för kvinnor. Det finns inga data om förekomsten av lutetium(¹⁷⁷Lu)vipivotidtetraxetan i bröstmjölk eller dess effekter på nyfödda barn/spädbarn som ammas eller på mjölkproduktionen.

Fertilitet

Inga studier har utförts för att fastställa effekterna av lutetium(¹⁷⁷Lu)vipivotidtetraxetan på fertiliteten. Strålning från lutetium(¹⁷⁷Lu)vipivotidtetraxetan kan potentiellt ha toxiska effekter på manliga könskörtlar och spermatogenesen. Den rekommenderade kumulativa dosen på 44 400 MBq Pluvicto ger en absorberad stråldos till testiklarna inom det intervall där Pluvicto kan orsaka infertilitet. Genetisk rådgivning rekommenderas om patienten vill ha barn efter behandlingen. Nedfrysning av sperma kan diskuteras som ett alternativ för manliga patienter före behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Pluvicto kan ha en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Om inget annat anges baseras frekvensen av angivna biverkningar på data från VISION-studien, i vilken 529 patienter fick minst en dos på 7 400 MBq (medianantalet doser var fem).

De vanligaste biverkningarna är fatigue (48,0 %), muntorrhet (39,3 %), illamående (35,7 %), anemi (31,9 %), minskad aptit (21,4 %) och förstoppning (20,2 %). De vanligaste biverkningarna av grad 3‑4 är anemi (12,9 %), trombocytopeni (7,9 %), lymfopeni (7,8 %) och fatigue (6,6 %).

Vid tidpunkten för den slutliga analysen av VISION-studien, efter en medianuppföljningstid på 14,2 månader (intervall: 0,6 till 60,9 månader), förblev den övergripande säkerhetsprofilen i linje med den som tidigare rapporterats.

Tabell över biverkningar

Biverkningarna (tabell 2) anges enligt MedDRAs organsystemklass. Inom varje organsystem rangordnas biverkningarna efter frekvens, med den oftast förekommande biverkningen först. Motsvarande frekvenskategori för varje biverkning baseras dessutom på följande princip (CIOMS III): mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000).

Tabell 2 Biverkningar med högre incidens hos patienter som fick Pluvicto plus BSoC jämfört med endast BSoC i VISION^a

Beskrivning av valda biverkningar

Myelosuppression

I VISION-studien förekom myelosuppression oftare hos patienter som fick Pluvicto plus BSoC än hos patienter som fick enbart BSoC (alla grader/grad ≥ 3): anemi (31,9 %/12,9 %) jämfört med (13,2 %/4,9 %), trombocytopeni (17,2 %/7,9 %) jämfört med (4,4 %/1,0 %), leukopeni (12,5 %/2,5 %) jämfört med (2,0 %/0,5 %), lymfopeni (14,2 %/7,8 %) jämfört med (3,9 %/0,5 %), neutropeni (8,5 %/3,4 %) jämfört med (1,5 %/0,5 %), pancytopeni (1,5 %/1,1 %) jämfört med (0 %/0 %) inklusive två dödliga händelser med pancytopeni hos patienter som fick Pluvicto plus BSoC, bicytopeni (0,2 %/0,2 %) jämfört med (0 %/0 %) och benmärgssvikt (0,2%/0,2%) jämfört med (0%/0%) inklusive en dödlig händelse av benmärgssvikt hos en patient som fick Pluvicto plus BSoC.

Biverkningar i form av myelosuppression som ledde till permanent utsättning hos ≥ 0,5 % av patienterna som fick Pluvicto plus BSoC var anemi (2,8 %), trombocytopeni (2,8 %), leukopeni (1,3 %), neutropeni (0,8 %) och pancytopeni (0,6 %). Biverkningar i form av myelosuppression som ledde till behandlingsavbrott/dosminskning hos ≥ 0,5 % av patienterna som fick Pluvicto plus BSoC var anemi (5,1 %/1,3 %), trombocytopeni (3,6 %/1,9 %), leukopeni (1,5 %/0,6 %) och neutropeni (0,8 %/0,6 %).

Njurtoxicitet

I VISION-studien förekom njurtoxicitet oftare hos patienter som fick Pluvicto plus BSoC än hos patienter som fick enbart BSoC (alla grader/grad 3 till 4): förhöjt blodkreatinin (5,7 %/0,2 %) jämfört med (2,4 %/0,5 %), akut njurskada (3,8 %/3,2 %) jämfört med (3,9 %/2,4 %), njursvikt (0,2 %/0 %) jämfört med (0 %/0 %) och förhöjt blodurea (0,2 %/0 %) jämfört med (0 %/0 %).

Njurbiverkningar som ledde till permanent utsättning hos ≥ 0,2 % av patienterna som fick Pluvicto plus BSoC var förhöjt blodkreatinin (0,2 %). Njurbiverkningar som ledde till behandlingsavbrott/dosminskning hos ≥ 0,2 % av patienterna som fick Pluvicto plus BSoC var förhöjt blodkreatinin (0,2 %/0,4 %) och akut njurskada (0,2 %/0 %).

Andra primära maligniteter

Exponering för joniserande strålning förknippas med framkallande av cancer och en potential för utveckling av ärftliga defekter. Stråldosen från terapeutisk exponering kan resultera i högre incidens av cancer och mutationer. I samtliga fall är det nödvändigt att säkerställa att riskerna med strålningen är mindre än riskerna med själva sjukdomen. Eftersom Pluvicto bidrar till en patients totala långtidsstrålningsexponering, vilket är associerat med en ökad risk för cancer (se avsnitt Varningar och försiktighet), kan en potentiell risk för andra primära maligniteter inte uteslutas för radiofarmaka som Pluvicto. Vid tidpunkten för den primära analysen av VISION (cut-off datum 27 januari 2021), rapporterades fall av skivepitelcancer (4 patienter; 0,8 %) och basalcellscancer, malignt melanom och skivepitelcancer i huden (1 patient vardera; 0,2 % vardera) hos patienter som fick Pluvicto plus BSoC.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-/riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

I händelse av överdosering av strålning med Pluvicto ska den absorberade dosen till patienten om möjligt reduceras genom att elimineringen av radionukliden från kroppen ökas med frekvent urinering eller forcerad diures och frekvent tömning av urinblåsan. Det kan vara till hjälp att uppskatta den effektiva dosen som gavs.

Farmakoterapeutisk grupp: Terapeutiska radiofarmaka, Radiofarmaceutiska terapeutika, övriga, ATC-kod: V10XX05

Verkningsmekanism

Den aktiva delen av Pluvicto är radionukliden lutetium-177 som är kopplad till en liten molekylär ligand som är riktad mot och binder med hög affinitet till PSMA, ett transmembranprotein som uttrycks i hög grad vid prostatacancer, inklusive mCRPC. När Pluvicto binder till PSMA-uttryckande cancerceller ger beta minus-strålningen från lutetium-177 terapeutisk strålning till målcellen och till omgivande celler, och inducerar DNA-skada som kan leda till celldöd.

Farmakodynamisk effekt

Vipivotidtetraxetan har ingen farmakodynamisk aktivitet.

Klinisk effekt och säkerhet

VISION

Effekten av Pluvicto hos patienter med progressiv, PSMA-positiv mCRPC utvärderades i VISION, en randomiserad, öppen multicenterstudie i fas III. Åttahundratrettioen (N=831) vuxna patienter randomiserades (2:1) till att få antingen Pluvicto 7 400 MBq var 6:e vecka i upp till totalt 6 doser plus bästa standardbehandling (BSoC) (N=551) eller enbart BSoC (N=280). Patienter som fick 4 doser Pluvicto bedömdes på nytt avseende tecken på respons, tecken på kvarstående sjukdom och tolerabilitet och kunde få upp till ytterligare 2 doser enligt läkarens bedömning.

För att bibehålla kastrationsstatus fortsatte alla patienter att behandlas med en GnRH-analog eller hade tidigare genomgått bilateral orkiektomi. För att uppfylla kriterierna skulle patienterna ha progressiv PSMA-positiv mCRPC, en ECOG-funktionsstatus (Eastern Cooperative Oncology Group) på 0 till 2, minst en metastatisk lesion påvisad med datortomografi (DT), magnetisk resonanstomografi (MR) eller skelettskintigrafi samt adekvat njur-, lever- och hematologisk funktion.

Inkluderade patienter i studien var tvungna att ha fått minst en AR-hämmare, till exempel abirateronacetat eller enzalutamid, och 1 eller 2 tidigare taxanbaserade kemoterapiregimer (med en regim definierad som en minimiexponering på 2 cykler av en taxan). Patienter som hade behandlats med endast 1 tidigare taxanbaserad kemoterapiregim kunde också delta om de var ovilliga att genomgå en andra regim eller om läkaren ansåg att en andra regim inte var lämplig för dem. Patienter med instabila symtomatiska metastaser i centrala nervsystemet eller symtomatiska eller kliniskt/radiologiskt hotande ryggmärgskompression var inte lämpliga som studiedeltagare. Patienterna genomgick positronemissionstomografi (PET) med gallium(⁶⁸Ga)gozetotid för att utvärdera PSMA-uttrycket i lesioner definierade enligt centrala avläsningskriterier. Inkluderade patienter var tvungna att ha PSMA-positiv mCRPC definierad som minst en tumörlesion med ett upptag av gallium(⁶⁸Ga)gozetotid som var större än i en normal lever. Patienter uteslöts om någon lesion som överskred storlekskriterierna för kort axel (organ ≥ 1 cm, lymfkörtlar ≥ 2,5 cm, skelett [mjukvävnadskomponent] ≥ 1 cm) hade ett upptag som var mindre än eller lika med upptaget i en normal lever.

BSoC administrerades enligt läkarens bedömning och omfattade följande: understödjande åtgärder som smärtlindring, hydrering, blodtransfusioner osv.; ketokonazol; strålbehandling (inklusive brakyterapi eller någon extern strålbehandling [inklusive stereotaktisk strålbehandling av kroppen och palliativ extern strålbehandling]) mot lokala prostatacancermål; medel riktade mot skelettet inklusive zoledronsyra, denosumab och bisfosfonater; androgenreducerande medel inklusive GnRH-analoger, kortikosteroider och 5-alfa-reduktas; och AR-hämmare. BSoC omfattade inte prövningsläkemedel, cytotoxisk kemoterapi, immunterapi, andra systemiska radioisotoper och halvkroppsbestrålning.

Patienterna fortsatte med den randomiserade behandlingen tills tecken på tumörprogression uppträdde (baserat på prövarens bedömning enligt kriterierna från Prostate Cancer Working Group 3 [PCWG3]), oacceptabel toxicitet, användning av otillåten behandling, icke-följsamhet eller utsättning, eller utebliven klinisk nytta.

De primära effektmåtten var total överlevnad (OS) och radiologiskt progressionsfri överlevnad (rPFS) fastställd enligt en blindad oberoende central granskning (BICR) baserad på PCWG3-kriterierna. Bland de sekundära effektmåtten var total responsfrekvens (ORR) enligt BICR baserad på Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1 och tid till första symtomatiska skeletthändelse (SSE) definierad som första nya symtomatiska patologiska benfraktur, ryggmärgskompression, tumörrelaterat ortopediskt kirurgiskt ingrepp, behov av strålbehandling för att lindra skelettsmärta eller död oavsett orsak, beroende på vad som inträffade först. Röntgenundersökning för tumörbedömning (DT med kontrast/MR-avbildning och skelettskintigrafi) gjordes var 8:e vecka (± 4 dagar) efter den första dosen under de första 24 veckorna (oberoende av uppskjutna doser) och därefter var 12:e vecka (± 4 dagar).

Demografi och sjukdomskarakteristika vid baslinjen var balanserade mellan behandlingsarmarna. Medianåldern var 71 år (intervall: 40‑94 år), 86,8 % var vita, 6,6 % var svarta eller afroamerikaner, 2,4 % var asiater, 92,4 % hade ECOG PS0‑1 och 7,6 % hade ECOG PS2. Randomiseringen stratifierades efter laktatdehydrogenas vid baslinjen (LDH ≤ 260 IE/l kontra > 260 IE/l), förekomst av levermetastaser (ja kontra nej), ECOG PS-poäng (0 eller 1 kontra 2) och inklusion av en AR-hämmare som en del av BSoC vid tidpunkten för randomiseringen (ja kontra nej). Vid randomiseringen hade alla patienter (100,0 %) fått minst en tidigare taxanbaserad kemoterapiregim och 41,2 % av patienterna hade fått två. 97,1 % av patienterna hade fått docetaxel och 38,0 % av patienterna hade fått kabazitaxel. Vid randomiseringen hade 51,3 % av patienterna fått en tidigare AR-hämmare, 41,0 % av patienterna hade fått 2 och 7,7 % av patienterna hade fått 3 eller fler. Under den randomiserade behandlingsperioden fick 52,6 % av patienterna i Pluvicto plus BSoC-armen och 67,8 % av patienterna i enbart BSoC-armen minst en AR-hämmare.

Effektresultaten för VISION presenteras i tabell 3 och figur 1 och 2. De slutliga analyserna av OS och rPFS var händelsedrivna och utfördes efter 530 dödsfall respektive 347 händelser.

Tabell 3 Effektresultat i VISION

Figur 1 Kaplan-Meier-diagram över OS i VISION

Stratifierat log-rank-test och stratifierad Cox-modell med strata per Interactive Response Technology (IRT) definierat efter LDH-nivå, förekomst av levermetastaser, ECOG-poäng och inklusion av en AR-hämmare i BSoC vid tidpunkten för randomiseringen.

n/N: Antal händelser/antal patienter i behandlingsarmen.

Figur 2 Kaplan-Meier-diagram över BICR-bedömd rPFS i VISION

Stratifierat log-rank-test och stratifierad Cox-modell med strata per IRT definierat efter LDH-nivå, förekomst av levermetastaser, ECOG-poäng och inklusion av en AR-hämmare i BSoC vid tidpunkten för randomiseringen.

n/N: Antal händelser/antal patienter i behandlingsarmen.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Pluvicto för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av PSMA-uttryckande prostatacancer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering och administreringssätt).

Farmakokinetiken för lutetium(¹⁷⁷Lu)vipivotidtetraxetan har karakteriserats hos 30 patienter i fas III-substudien VISION.

Absorption

Pluvicto administreras intravenöst med omedelbar och fullständig biotillgänglighet.

Det geometriska medelvärdet för blodexponeringen (ytan under kurvan [AUC_inf]) för lutetium(¹⁷⁷Lu)vipivotidtetraxetan vid den rekommenderade dosen är 52,3 ng.h/ml (geometriskt medelvärde för variationskoefficienten [CV] 31,4 %). Det geometriska medelvärdet för maximal blodkoncentration (C_max) för lutetium(¹⁷⁷Lu)vipivotidtetraxetan vid rekommenderad dos är 6,58 ng/ml (CV 43,5 %).

Distribution

Det geometriska medelvärdet för distributionsvolymen (V_z) för lutetium(¹⁷⁷Lu)vipivotidtetraxetan är 123 l (CV 78,1 %).

Vipivotidtetraxetan och icke-radioaktivt lutetium(¹⁷⁵Lu)vipivotidtetraxetan binder vardera till 60‑70 % till humana plasmaproteiner.

Organupptag

Biodistributionen av lutetium(¹⁷⁷Lu)vipivotidtetraxetan visar primärt upptag i tårkörtlar, spottkörtlar, njurar, urinblåsans vägg, lever, tunntarm och tjocktarm (vänster- och högerkolon).

Eliminering

Det geometriska medelvärdet för clearance (CL) för lutetium(¹⁷⁷Lu)vipivotidtetraxetan är 2,04 l/h (CV 31,5 %).

Lutetium(¹⁷⁷Lu)vipivotidtetraxetan elimineras huvudsakligen renalt.

Halveringstid

Pluvicto uppvisar en biexponentiell eliminering med ett geometriskt medelvärde för terminal halveringstid (t_½) på 41,6 timmar (CV 68,8 %).

Metabolism

Lutetium(¹⁷⁷Lu)vipivotidtetraxetan genomgår inte metabolism i lever eller njurar.

Risk för läkemedelsinteraktion via utvärdering in vitro

CYP450-enzymer

Vipivotidtetraxetan är inte ett substrat för cytokrom P450-enzymer (CYP450). Det inducerar inte cytokrom P450 (CYP) 1A2, 2B6 eller 3A4, och hämmar inte cytokrom P450 (CYP) 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 eller 3A4/5 in vitro.

Transportörer

Vipivotidtetraxetan är inte ett substrat för BCRP, P-gp, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 eller OCT2 och hämmar inte BCRP, P-gp, BSEP, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 eller OCT2 in vitro.

Särskilda populationer

Effekter av ålder och kroppsvikt

Inga kliniskt signifikanta effekter på de farmakokinetiska parametrarna för lutetium(¹⁷⁷Lu)vipivotidtetraxetan identifierades för följande kovariater som bedömdes hos 30 patienter i substudien i fas III-studien VISION: ålder (medianvärde: 67 år; intervall: 52‑80 år), och kroppsvikt (medianvärde: 88,8 kg; intervall: 63,8 till 143,0 kg).

Nedsatt njurfunktion

Exponeringen (AUC) av lutetium(¹⁷⁷Lu)vipivotidtetraxetan ökade 20 % hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion jämfört med normal njurfunktion. Halveringstiden för njurdosimetri ökade också hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion jämfört med normal njurfunktion, 51 timmar respektive 37 timmar. Patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion kan löpa större risk för toxicitet (se avsnitt Varningar och försiktighet). Inga farmakokinetiska data finns tillgängliga för patienter med måttligt till gravt nedsatt njurfunktion med kreatininclearence < 50 ml/min vid baseline eller terminal njursjukdom.

Inga toxikologiska effekter observerades i säkerhetsfarmakologiska studier eller toxicitetsstudier med enkeldoser till råtta och minigris som fick en icke-radioaktiv formulering innehållande vipivotidtetraxetan och lutetium(¹⁷⁵Lu)vipivotidtetraxetan, eller i toxicitetstudier med upprepade doser till råtta som fick vipivotidtetraxetan.

Karcinogenitet och mutagenitet

Inga studier av mutagenitet eller långsiktig karcinogenitet har utförts med lutetium(¹⁷⁷Lu)vipivotidtetraxetan. Strålning är dock karcinogen och mutagen.

Ättiksyra

Natriumacetat

Gentisinsyra

Natriumaskorbat

Pentetsyra

Vatten för injektionsvätskor

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Dosering och administreringssätt och 12.

120 timmar (5 dagar) från datumet och tidpunkten för kalibrering.

Får ej frysas.

Förvaras i originalförpackningen för att skydda mot joniserande strålning (skyddande blybehållare).

Radioaktiva läkemedel ska förvaras i enlighet med nationella bestämmelser för radioaktivt material.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Ei markkinoilla olevia pakkauksia.

PF-selosteen tieto

Klar, färglös injektionsflaska av typ I-glas, försluten med en brombutylgummipropp och aluminiumförsegling.

Varje injektionsflaska innehåller en lösningsvolym som kan variera från 7,5 ml till 12,5 ml, vilket motsvarar en radioaktivitet på 7 400 MBq ± 10 % vid datumet och tidpunkten för administrering.

Injektionsflaskan är innesluten i en skyddande blybehållare.

Läkemedlets utseende:

Klar, färglös till svagt gul lösning, pH: 4,5 till 7,0.

Allmän varning

Radioaktiva läkemedel ska endast tas emot, användas och administreras av behöriga personer i en för ändamålet avsedd klinisk miljö. Mottagande, förvaring, användning, överföring och destruktion av dessa läkemedel ska ske i enlighet med regler och/eller tillämpliga tillstånd från behörig myndighet.

Radioaktiva läkemedel ska beredas på ett sätt som uppfyller såväl strålsäkerhetsmässiga som farmaceutiska kvalitetskrav. Lämpliga aseptiska försiktighetsåtgärder ska vidtas.

Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 12.

Läkemedlet ska inte användas om blybehållaren eller injektionsflaskan vid något tillfälle under beredning kan ha skadats.

Administrering ska utföras på ett sätt som minimerar risken för kontaminering av läkemedlet och strålningsexponering för personal som administrerar läkemedlet. Effektivt strålningsskydd är obligatorisk.

Administrering av radioaktiva läkemedel innebär risker för andra personer genom extern strålning eller kontaminering från spill av urin, kräkningar osv. Strålskyddsåtgärder måste därför vidtas i enlighet med nationella bestämmelser.

Denna beredning kommer sannolikt att resultera i en relativt hög stråldos till de flesta patienter. Administrering av Pluvicto kan resultera i betydande miljöfara. Detta kan utgöra ett problem för behandlade personers närmaste familj eller för allmänheten, beroende på den nivå av aktivitet som administreras. För att undvika kontaminering ska lämpliga försiktighetsåtgärder i enlighet med nationella bestämmelser vidtas beträffande den aktivitet som patienten utsöndrar.

Lutetium-177 för Pluvicto kan framställas med hjälp av två olika källor till stabila nuklider (antingen lutetium-176 eller ytterbium-176). Lutetium-177 för Pluvicto framställt med den stabila isotopen lutetium-176 (”bärare tillsatt”) kräver särskild uppmärksamhet med avseende på avfallshantering av den långlivade metastabila lutetium-177 (^177mLU)-föroreningen med en halveringstid på 160,4 dagar. Lutetium-177 för Pluvicto framställs med hjälp av ytterbium-176 (”icke-bärare tillsatt”) om inte annat anges i frisläppningscertifikatet för produktsatsen. Användaren måste ta del av batchens frisläppningscertifikat som tillhandahålls innan Pluvicto används för att säkerställa lämplig avfallshantering.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

V10XX05

17.02.2026

Stråldosen till specifika organ som kanske inte är målorganet för behandlingen, kan påverkas signifikant av patofysiologiska förändringar till följd av sjukdomsprocessen. Detta ska beaktas när följande information används.

Uppgifter om absorberad dos och effektiv dos av lutetium(¹⁷⁷Lu)vipivotidtetraxetan samlades in hos 29 patienter i substudien i fas III-studien VISION för att beräkna absorberad dos och effektiv dos för helkropps- och organstrålning. Medelvärdet och standardavvikelsen (SD) för de beräknade absorberade doserna till olika organ hos vuxna patienter som får Pluvicto visas i tabell 4. Organen med de högsta absorberade doserna är tårkörtlar och spottkörtlar.

Den maximala penetrationen av lutetium-177 i vävnad är cirka 2 mm och den genomsnittliga penetrationen är 0,67 mm.

Tabell 4 Beräknad absorberad dos^a för Pluvicto i VISION-substudien

Användaren måste ta del av den erhållna batchens frisläppningsscertifikat före användning av Pluvicto för att säkerställa lämplig avfallshantering (se avnsitt 6.6).

Uppdragning av lösning ska ske under aseptiska förhållanden. Injektionsflaskorna får inte öppnas innan proppen har desinficerats. Lösningen ska dras upp via proppen med hjälp av en endosspruta med lämpligt skydd och en steril engångsnål eller med ett godkänt automatiskt appliceringssystem.

Förberedelser

• Tillämpa aseptisk teknik och strålavskärmning vid hantering eller administrering av Pluvicto, och vid behov använd tång för att minimera strålningsexponeringen.
• Inspektera lösningen visuellt under en skyddsskärm med avseende på partiklar eller missfärgning före administrering. Injektionsflaskan ska kasseras om partiklar eller missfärgning förekommer.
• Injicera inte Pluvicto-lösningen direkt i någon annan intravenös lösning.
• Bekräfta mängden radioaktivitet som avges till patienten med en lämpligt kalibrerad doskalibrator före och efter varje administrering av Pluvicto.

Intravenösa administreringssätt

Anvisningar för sprutmetoden

• Dra upp en lämplig volym Pluvicto-lösning för att tillföra önskad radioaktivitet genom att använda en spruta för engångsbruk med sprutskydd och en steril nål för engångsbruk som är 9 cm, 18 gauge (lång nål). För att underlätta att dra upp lösningen kan en filtrerad 2,5 cm, 20 gauge nål (kort luftningsnål) användas för att minska motståndet från den trycksatta flaskan. Se till att den korta nålen inte vidrör Pluvicto-lösningen i injektionsflaskan.
• Om en sprutpump används, montera sprutan i den avskärmade pumpen och inkludera en 3-vägskran mellan sprutan och en intravenös kateter som är förfylld med steril natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning och som används för administrering av Pluvicto till patienten.
• Administrera Pluvicto till patienten genom långsam intravenös injektion inom cirka 1 till 10 minuter (antingen med en sprutpump eller manuellt utan sprutpump) med hjälp av en intravenös kateter som är förfylld med steril natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning, och som enbart används för administrering av Pluvicto till patienten.
• När önskad radioaktivitet med Pluvicto har tillförts, stoppa sprutpumpen och ändra sedan läget på 3-vägskranen för att spola sprutan med 25 ml steril natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning. Starta om sprutpumpen.
• När spolningen av sprutan slutförts, ska en intravenös spolning utföras med ≥ 10 ml steril natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning, genom den intravenösa katetern till patienten.

Anvisningar för gravitationsmetoden

• För in en nål på 2,5 cm och 20G (kort nål) i injektionsflaskan med Pluvicto och anslut den via en kateter till 500 ml steril natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning (används för att överföra Pluvicto-lösningen under infusionen). Se till att den korta nålen inte kommer i kontakt med Pluvicto-lösningen i injektionsflaskan och anslut inte den korta nålen direkt till patienten. Låt inte steril natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning, flöda in i injektionsflaskan med Pluvicto innan infusionen påbörjas och injicera inte Pluvicto-lösningen direkt i steril natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning.
• För in en andra nål som är 9 cm och 18G (lång nål) i injektionsflaskan med Pluvicto. Se till att den långa nålen vidrör och är placerad stadigt vid botten av injektionsflaskan med Pluvicto under hela infusionen. Anslut den långa nålen till patienten med hjälp av en intravenös kateter som är förfylld med steril natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning, och som enbart används för infusion av Pluvicto till patienten.
• Använd en klämma eller infusionspump för att reglera flödet av steril natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning, genom den korta nålen till injektionsflaskan med Pluvicto. Steril natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning som genom den korta nålen går till injektionsflaskan överför sedan Pluvicto-lösningen från injektionsflaskan till patienten via den intravenösa kateter som är ansluten till den långa nålen inom cirka 30 minuter).
• Kontrollera under infusionen att nivån av lösning i injektionsflaskan med Pluvicto är konstant.
• Koppla bort injektionsflaskan från den långa nålens slang och stäng klämman på slangen med steril natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning när radioaktiviteten har varit stabil i minst fem minuter.
• Efter infusionen ska en intravenös spolning utföras med ≥ 10 ml steril natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning, genom den intravenösa katetern till patienten.

Anvisningar för den peristaltiska pumpmetoden

• För in en filternål som är 2,5 cm och 20G (kort luftningsnål) i injektionsflaskan med Pluvicto. Se till att den korta nålen inte kommer i kontakt med Pluvicto-lösningen i injektionsflaskan och anslut inte den korta nålen direkt till patienten eller till den peristaltiska pumpen.
• För in en andra nål som är 9 cm och 18G (lång nål) i injektionsflaskan med Pluvicto. Se till att den långa nålen vidrör och är placerad stadigt vid botten av injektionsflaskan med Pluvicto under hela infusionen. Anslut den långa nålen och steril natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning, till en trevägskran med hjälp av en lämplig slang.
• Anslut trevägskranens utlopp till slangen som är installerad på den peristaltiska pumpens inlopp enligt tillverkarens anvisningar.
• Förfyll slangen genom att öppna trevägskranen och pumpa Pluvicto-lösningen genom slangen tills den når kranens utlopp.
• Förfyll den intravenösa katetern som ska anslutas till patienten genom att öppna trevägskranen till steril natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning, och pumpa steril natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning, tills den kommer ut ur kateterslangens ände.
• Anslut den förfyllda intravenösa katetern till patienten och ställ in trevägskranen så att Pluvicto-lösningen är i linje med den peristaltiska pumpen.
• Infundera en lämplig volym Pluvicto-lösning vid cirka 25 ml/h för att tillföra önskad radioaktivitet.
• När önskad radioaktivitet med Pluvicto har tillförts stoppar du den peristaltiska pumpen och ändrar sedan positionen på trevägskranen så att den peristaltiska pumpen är i linje med steril natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning. Starta om den peristaltiska pumpen och infundera en intravenös spolning med ≥ 10 ml steril natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning, genom den intravenösa katetern till patienten.

Kvalitetskontroll

Lösningen ska inspekteras visuellt före användning för att utesluta skador och kontaminering, och endast klar lösning som är fri från synliga partiklar ska användas. Den visuella inspektionen av lösningen ska utföras under en skyddsskärm för att skydda mot radioaktivitet. Injektionsflaskan får inte öppnas.

Läkemedlet ska inte användas om blybehållaren eller injektionsflaskan vid något tillfälle under beredning kan ha skadats.

Mängden radioaktivitet i injektionsflaskan måste mätas före administrering med ett lämpligt kalibreringssystem för radioaktivitet för att bekräfta att den faktiska mängden radioaktivitet som ska administreras överensstämmer med den planerade mängden vid administreringstillfället.

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats https://www.ema.europa.eu.