NATRIUMOXIBAT REIG JOFRE oraaliliuos 500 mg/ml

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi millilitra liuosta sisältää 500 mg natriumoksibaattia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: natrium (91 mg/ml)

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Oraaliliuos

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Narkolepsia-katapleksian hoito aikuisilla potilailla, nuorilla ja vähintään 7-vuotiailla lapsilla.

Ehto

Hoito aloitetaan ja sitä jatketaan lääkärin valvonnassa, jolla on kokemusta narkolepsian hoidosta.

Annostus ja antotapa

Hoito aloitetaan ja sitä jatketaan lääkärin valvonnassa, jolla on kokemusta narkolepsian hoidosta. Lääkäreiden täytyy noudattaa tiukasti vasta-aiheita, varoituksia ja varotoimia.

Annostus

Aikuiset

Suositeltava aloitusannos on 4,5 g/vrk natriumoksibaattia jaettuna kahteen yhtä suureen annokseen (2,25 g/annos). Annos titrataan tehokkuuden ja siedettävyyden perusteella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet) sopivaksi mutta enintään tasolle 9 g/vrk (jaettuna kahteen yhtä suureen annokseen 4,5 g/annos) aina lisäten tai vähentäen annosta 1,5 g kerrallaan/vrk (0,75 g/annos). Annosta ei tulisi muuttaa useammin kuin kerran 1–2 viikossa. Annosta 9 g/vrk ei saa ylittää, sillä vakavia oireita voi esiintyä annoksella 18 g/vrk tai sitä suuremmilla annoksilla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

4,5 g:n kerta-annoksia ei saa antaa potilaalle, paitsi jos potilaan annos on aikaisemmin titrattu tälle annostasolle.

Jos natriumoksibaattia ja valproaattia käytetään samanaikaisesti (ks. kohta Yhteisvaikutukset), suositellaan natriumoksibaattiannoksen vähentämistä 20 %:lla. Natriumoksibaatin suositeltava aloitusannos samanaikaisessa annossa valproaatin kanssa on 3,6 grammaa/päivä suun kautta, jaettuna kahteen yhtä suureen noin 1,8 gramman annokseen. Jos samanaikainen käyttö on perusteltua, potilaan vastetta ja hoidon siedettävyyttä on seurattava ja annosta muutettava havaintojen mukaan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Natriumoxibat Reig Jofre -hoidon lopettaminen

Natriumoksibaattihoidon lopettamiseen liittyviä oireita ei ole arvioitu systemaattisesti kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Jos potilas lopettaa lääkevalmisteen ottamisen useammaksi kuin 14 peräkkäiseksi päiväksi, titraus tulee aloittaa uudelleen pienimmästä annoksesta.

Erityispotilasryhmät

Iäkkäät potilaat

Iäkkäitä potilaita tulee seurata huolellisesti natriumoksibaattihoidon aikana motoristen ja/tai kognitiivisten toimintojen heikkenemisen varalta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Maksan vajaatoiminta

Aloitusannos tulee puolittaa kaikille maksan vajaatoimintapotilaille, ja potilaan vastetta annoksen muuttamiseen on seurattava huolellisesti (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Kaikkien munuaisten vajaatoimintapotilaiden tulee harkita suositusta natriumin saannin vähentämiseksi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat

Nuoret sekä vähintään 7-vuotiaat ja 15 kg painavat lapset:

Natriumoxibat Reig Jofre annetaan suun kautta kahdesti illassa. Annostussuositukset annetaan taulukossa 1.

Taulukko 1. Natriumoksibaatin suositeltu aloitusannos ja titraus pediatrisille potilaille

Potilaan paino

Päivittäinen aloitusannos yhteensä (kahtena jaettuna annoksena)*

Titrausohje (kliiniseen vaikutukseen)

Suositeltu päivittäinen enimmäisannos

15 kg – < 20 kg

≤ 1 g/päivä

≤ 0,5 g/päivä/viikko

0,2 g/kg/päivä

20 kg – < 30 kg

≤ 2 g/päivä

≤ 1 g/päivä/viikko

30 kg – < 45 kg

≤ 3 g/päivä

≤ 1 g/päivä/viikko

≥ 45kg

≤ 4,5 g/ päivä

≤ 1,5 g/päivä/viikko

9 g/päivä

*Nukkumaan mennessä ja 2,5–4 tunnin kuluttua.Yli 8 tuntia yössä nukkuville lapsille natriumoksibaatti voidaan antaa nukkumaanmenon jälkeen lapsen ollessa vuoteessa kahtena tasan jaettuna annoksena 2,4–4 tunnin välein.

Annos pitäisi titrata asteittain vaikutukseen asti tehon ja siedettävyyden perusteella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Annoksen lisäysten väliksi suositellaan vähintään yhtä tai kahta viikkoa. Natriumoksibaatin annossuositukset (aloitusannos, titrausohje ja enimmäisannos) pediatrisille potilaille perustuvat ruumiinpainoon. Siksi potilaiden ruumiinpaino täytyy tarkastaa säännöllisin väliajoin etenkin titrauksen aikana, jotta natriumoksibaattia annetaan oikea annos.

Suositeltu päivittäinen enimmäisannos natriumoksibaattia on 0,2 g/kg/päivä alle 45 kg painaville pediatrisille potilaille. Vähintään 45 kg painaville pediatrisille potilaille päivittäinen enimmäisannos on 9 g/päivä.

Natriumoksibaatin turvallisuutta ja tehoa alle 7-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole varmistettu, joten natriumoksibaattia ei suositella alle 7-vuotiaille. Alle 15 kg painaville lapsille ei pidä antaa natriumoksibaattia.

Antotapa

Natriumoxibat Reig Jofre otetaan suun kautta nukkumaan mentäessä sekä jälleen 2,5–4 tunnin kuluttua. Molemmat Natriumoxibat Reig Jofre -annokset suositellaan valmistettavaksi samaan aikaan nukkumaan mentäessä.

Natriumoxibat Reig Jofre -liuoksen mukana toimitetaan mittaruisku ja kaksi 90 ml:n annosmittaa, jossa on lapsiturvallinen suljin. Jokainen Natriumoxibat Reig Jofre -annos on annosteltava annosmittaan ja laimennettava 60 ml:lla vettä ennen lääkkeen ottamista.

Koska ruoka pienentää natriumoksibaatin biologista hyötyosuutta merkitsevästi, sekä aikuisten että pediatristen potilaiden tulisi syödä ainakin useita (2–3) tunteja ennen nukkumaan menoa ja ensimmäisen Natriumoxibat Reig Jofre -annoksen ottamista. Aikuisten ja pediatristen potilaiden tulisi aina huomioida, että aterioiden ja lääkkeenoton välinen aika on mahdollisimman sama. Annokset on otettava 48 tunnin kuluessa valmistamisesta tai muussa tapauksessa hävitettävä.

Vasta-aiheet

  • Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
  • Potilaat, joilla on vakava masennus.
  • Potilaat, joilla on suksinaattisemialdehydidehydrogenaasin puutos.
  • Potilaat, jotka käyttävät opioideja tai barbituraatteja.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Natriumoxibat Reig Jofrevoi aiheuttaa hengityslamaa.

Hengitys- ja keskushermostolama

Natriumoksibaatti voi aiheuttaa myös hengityslamaa. Ennen hoitoa potilaiden mahdollinen uniapnea pitää arvioida, ja hoito pitää harkita huolellisesti. Hengityskatkoja ja hengityslamaa on esiintynyt paastoavilla terveillä koehenkilöillä, kun heille on annettu kerta-annoksena 4,5 g (kaksi kertaa suositeltu aloitusannos). Markkinoilletulon jälkeisessä valvonnassa on todettu, että natriumoksibaatin käyttö voi altistaa potilaita tukehtumisen tunteelle nukkumisen aikana. Potilailta tulee kysyä keskushermosto- tai hengityslaman merkkien esiintymisestä. Erityistä varovaisuutta tulee noudattaa potilailla, joilla on jokin hengitysteiden sairaus. Potilaita pitää hoidon aikana tarkkailla hengityslaman merkkien varalta. Suuremman uniapneariskin takia potilaita, joiden painoindeksi on ≥ 40 kg/m2, on seurattava tarkoin natriumoksibaattihoidon aikana.

Noin 80 % potilaista, jotka saivat natriumoksibaattia kliinisissä tutkimuksissa, käyttivät samanaikaisesti keskushermostostimulantteja. Ei tiedetä, vaikuttiko tämä hengitykseen yöllä. Ennen kuin natriumoksibaattiannosta suurennetaan (ks. kohta Annostus ja antotapa) lääkärin tulee muistaa, että jopa 50 %:lla narkolepsiapotilaista esiintyy uniapneaa.

  • Bentsodiatsepiinit
    Bentsodiatsepiinien ja natriumoksibaatin samanaikainen käyttö voi suurentaa hengityslaman riskiä, joten yhteiskäyttöä on vältettävä.
  • Alkoholi ja keskushermoston toimintaa lamaavat lääkkeet
    Alkoholin tai jonkin keskushermoston toimintaa lamaavan lääkeaineen yhteiskäyttö natriumoksibaatin kanssa voi voimistaa natriumoksibaatin keskushermoston toimintaa lamaavaa vaikutusta ja suurentaa hengityslaman riskiä. Siksi potilaita on varoitettava, ettei alkoholia ja natriumoksibaattia saa käyttää samanaikaisesti.
  • Gammahydroksibutyraatti (GHB) -dehydrogenaasin estäjät
    Varovaisuutta on noudatettava, jos potilas saa samanaikaisesti valproaattia tai jotakin muuta GHB-dehydrogenaasin estäjää, koska farmakokineettisiä ja farmakodynaamisia yhteisvaikutuksia on havaittu natriumoksibaatin ja valproaatin yhteisannossa (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Jos samanaikainen käyttö on perusteltua, on harkittava annoksen muuttamista (ks. kohta Annostus ja antotapa). Lisäksi potilaan vastetta ja hoidon siedettävyyttä on seurattava tarkoin ja annosta muutettava näiden mukaan.
  • Topiramaatti
    Natriumoksibaatin ja topiramaatin yhteisannon jälkeen on havaittu kliinisesti koomaa ja GHB- pitoisuuden suurenemista plasmassa. Siksi potilasta on varoitettava olemaan käyttämästä topiramaattia yhdessä natriumoksibaatin kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Väärinkäytön riski ja riippuvuus

Natriumoksibaatti eli gammahydroksibutyraatin (GHB) natriumsuola on keskushermostoon lamaavasti vaikuttava aine, johon liittyy hyvin tunnettu väärinkäytön riski. Lääkärin tulee selvittää ennen hoidon aloittamista, onko potilaalla esiintynyt aiemmin lääkkeiden väärinkäyttöä tai onko hänellä taipumusta siihen. Potilaita on seurattava rutiiniluonteisesti, ja jos väärinkäyttöä epäillään, on natriumoksibaattihoito lopetettava.

GHB:n laittoman käytön yhteydessä, kun GHB:tä on otettu usein ja toistuvasti ja annokset ovat olleet terapeuttisia annoksia suurempia (18–250 g/vrk), on raportoitu riippuvuutta. Riippuvuuden kehittymisestä ei ole selkeää näyttöä kun natriumoksibaattia käytetään terapeuttisina annoksina, mutta tätä mahdollisuutta ei voida sulkea pois.

Potilaat, joilla on porfyria

Natriumoksibaattia ei katsota turvalliseksi potilaille, joilla on porfyria, koska sen on osoitettu olevan porfyrogeeninen eläimillä ja in vitro -järjestelmissä.

Neuropsykiatriset tapahtumat

Potilailla voi esiintyä sekavuutta natriumoksibaattihoidon aikana. Tällöin potilas on tutkittava huolellisesti, ja asianmukaisia toimenpiteitä tulee harkita tapauskohtaisesti. Muita neuropsykiatrisia tapahtumia ovat esim. ahdistuneisuus, psykoosi, vainoharhaisuus, hallusinaatiot ja kiihtymys.

Natriumoksibaattihoidon aikana esiintyvät ajatushäiriöt, mukaan lukien ajatukset väkivallanteoista (myös muita kohtaan), ja/tai poikkeava käyttäytyminen vaativat välitöntä ja huolellista arviointia.

Natriumoksibaattihoidon aikana kehittyvä masennus vaatii välitöntä ja huolellista arviointia. Potilaita, joilla on aiemmin esiintynyt mielialahäiriöitä (muun muassa masennusta, ahdistusta ja kaksisuuntainen mielialahäiriö), itsemurhayrityksiä ja psykoosi, on seurattava erityisen tarkasti natriumoksibaattihoidon aikana kehittyvien masennusoireiden ja/tai itsemurha-ajatusten varalta. Natriumoxibat Reig Jofre -valmistetta ei saa käyttää potilaalle, jolla on vakava masennus (ks. kohta Vasta-aiheet).

Jos potilaalla esiintyy natriumoksibaattihoidon aikana virtsa- tai ulosteinkontinenssia, lääkärin tulee harkita tutkimuksia muiden aiheuttajien poissulkemiseksi.

Unissakävelyä on ilmoitettu potilailla, jotka saivat natriumoksibaattia kliinisissä tutkimuksissa. Ei tiedetä, ovatko nämä episodit kokonaan tai osittain todellista unissakävelyä (ei-REM-unen aikana esiintyvä parasomnia) vai jokin muu spesifinen lääketieteellinen häiriö. Loukkaantumisen tai itselle aiheutetun vahingon riski on pidettävä mielessä, jos potilaalla esiintyy unissakävelyä. Siksi kaikki unissakävelytapaukset on arvioitava perusteellisesti, ja asianmukaisia toimenpiteitä on harkittava.

Pediatriset potilaat

Tarkkailu titrausvaiheen aikana

Siedettävyyttä pitää tarkkailla titrauksen aikana huolellisesti etenkin mahdollisten keskushermoston ja hengityslaman merkkien osalta aina annosta lisättäessä.. Huolelliseen tarkkailuun kuuluu, että vanhempi tai hoidosta vastaavat valvovat lapsen hengitystä natriumoksibaatin ottamisen jälkeen ja arvioivat ensimmäisten kahden tunnin ajan hengityksen mahdollisia poikkeavuuksia, esimerkiksi karkeaa hengitystä, uniapneaa tai huulten tai kasvojen sinertymistä. Jos hengityksessä havaitaan poikkeavuuksia, hakeudutaan lääkärin hoitoon. Jos ensimmäisen annoksen jälkeen havaitaan poikkeavuuksia, toista annosta ei pidä antaa Jos poikkeavuuksia ei havaita, voidaan antaa toinen annos. Toinen annos annetaan vähintään 2,5 tunnin kuluttua ja enintään 4 tunnin kuluttua ensimmäisestä annoksesta. Yksittäistapauksissa, esim. elleivät vanhempi tai hoidosta vastaavat välttämättä pysty varmasti tarkkailemaan hengitystä kuvatulla tavalla, natriumaoksibaattia ei suositella, jos hoidon lääketieteellistä valvontaa pystytä järjestämään.

Jos annoksen antamisesta on epävarmuutta, annosta ei yliannostusriskin välttämiseksi saa antaa uudelleen.

Painon lasku

Painon lasku on yleistä natriumoksibaatilla hoidetuilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset). Pediatristen potilaiden kohdalla on tärkeää, että paino tarkastetaan säännöllisin väliajoin etenkin annoksen titrauksen aikana, jotta natriumoksibaattia annetaan oikea annos (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Neuropsykiatriset tapahtumat

Lasten ja nuorten kohdalla arvioidaan ennen natriumoksibaattihoidon aloittamista erityisen huolellisesti mahdolliset itsemurha- ja masennustilat (ks. kohta Haittavaikutukset) ja tarkkaillaan mahdollisia hoidon aikana esiin tulevia tapahtumia.

Alkoholi ja keskushermostoa lamaavat aineet

Alkoholinkäyttö on riski nuorilla, joten täytyy huomioida alkoholin saattavan edelleen lisätä natriumoksibaatin keskushermostoa ja hengitystä lamaavaa vaikutusta natriumoksibaattia ottavilla lapsilla ja nuorilla (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Natriumin käyttö

Tämä lääkevalmiste sisältää 182,42 mg natriumia 1 g:n natriumoksibaattiannosta kohti, mikä on 9,11 % Maailman terveysjärjestön aikuisille suosittelemasta natriumin päivittäisestä 2 g:n enimmäissaannista.

Tämän valmisteen päivittäinen enimmäisannos on 82 % Maailman terveysjärjestön natriumin suositellusta päivittäisestä enimmäissaannista.

Natriumoxibat Reig Jofre katsotaan natrimpitoisuudeltaan korkeaksi. Etenkin vähäsuolaista ruokavaliota noudattavien on huomioitava tämä.

Suositusta natriumin saannin vähentämisestä pitäisi harkita vakavasti sydämen vajaatoimintaa, verenpainetautia tai munuaisten toimintahäiriötä sairastavien potilaiden hoidossa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Yliannostus).

Iäkkäät potilaat

Natriumoksibaatin käytöstä iäkkäillä potilailla on hyvin vähän tietoa. Siksi iäkkäitä potilaita tulee seurata huolellisesti natriumoksibaattihoidon aikana motoristen ja/tai kognitiivisten toimintojen heikkenemisen varalta.

Epilepsiapotilaat

Natriumoksibaattia saaneilla potilailla on havaittu kouristuskohtauksia. Natriumoksibaatin turvallisuutta ja tehokkuutta ei ole vahvistettu epilepsiapotilailla, joten sen antamista näille potilaille ei suositella.

Hoidon lopettamisen vaikutukset ja vieroitusoireet

Natriumoksibaattihoidon lopettamiseen liittyviä oireita ei ole arvioitu systemaattisesti kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa. Joillakin potilailla katapleksiakohtauksia voi esiintyä tiheämmin natriumoksibaattihoidon lopettamisen jälkeen, mutta tämä voi johtua myös taudin normaalista vaihtelusta. Kliinisistä tutkimuksista saadut kokemukset natriumoksibaatin terapeuttisten annosten käytöstä narkolepsia/katapleksiapotilailla eivät ole antaneet selkeää näyttöä vieroitusoireista, mutta GHB-hoidon lopettamisen jälkeen on havaittu harvoin unettomuutta, päänsärkyä, ahdistuneisuutta, huimausta, unihäiriöitä, uneliaisuutta, hallusinaatioita ja psykoosia.

Koulutusmateriaali

Lääkettä määräävien sekä potilaiden ja hoidosta vastaavien avuksi toimitetaan koulutusmateriaalia Natriumoxibat Reig Jofre -valmisteen tärkeistä tiedoista. Materiaalissa painotetaan etenkin, että pediatrisille potilaille on tehtävä kasvun ja oppimisen huomioiva alkuarviointi ja terveydenhuollon ammattilaiselle on ilmoitettava mahdollisten sivuvaikutusten lisäksi kaikki käyttäytymisen muutokset (sosiaaliset ja oppimiseen liittyvät).

Yhteisvaikutukset

Natriumoksibaatin ja alkoholin samanaikainen käyttö saattaa voimistaa natriumoksibaatin keskushermostoa lamaavaa vaikutusta. Potilaita tulee varoittaa alkoholijuomien ja natriumoksibaatin samanaikaisesta käytöstä.

Natriumoksibaattia ei pidä käyttää samanaikaisesti rauhoittavien unilääkkeiden eikä muiden keskushermostoa lamaavien lääkkeiden kanssa.

Rauhoittavat unilääkkeet

Farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ei todettu lääkeyhteisvaikutustutkimuksessa, jossa terveille aikuisille annettiin natriumoksibaattia (2,25 g:n kerta-annos), loratsepaamia (2 mg:n kerta-annos) ja tsolpideemitartraattia (5 mg:n kerta-annos). Natriumoksibaatin (2,25 g) ja loratsepaamin (2 mg) samanaikaisen annon jälkeen havaittiin uneliaisuuden lisääntymistä. Farmakodynaamista yhteisvaikutusta tsolpideemin kanssa ei ole arvioitu. Kun suureen, enintään 9 g/vrk:n natriumoksibaattiannokseen yhdistetään suuri unilääkeannos (suositellulla annosvälillä), ei voida poissulkea farmakodynaamisia yhteisvaikutuksia, joihin liittyy keskushermostolaman ja/tai hengityslaman oireita (ks. kohta Vasta-aiheet).

Tramadoli

Farmakokineettistä tai farmakodynaamista yhteisvaikutusta ei todettu lääkeyhteisvaikutustutkimuksessa, jossa terveille aikuisille annettiin natriumoksibaattia (2,25 g:n kerta-annos) ja tramadolia (100 mg:n kerta-annos). Kun suureen, enintään 9 g/vrk:n natriumoksibaattiannokseen yhdistetään suuri opioidiannos (suositellulla annosvälillä), ei voida poissulkea farmakodynaamisia yhteisvaikutuksia, joihin liittyy keskushermostolaman ja/tai hengityslaman oireita (ks. kohta Vasta-aiheet).

Masennuslääkkeet

Farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ei todettu lääkeyhteisvaikutustutkimuksessa, jossa terveille aikuisille annettiin natriumoksibaattia (2,25 g:n kerta-annos) ja masennuslääkkeisiin kuuluvia protriptyliinihydrokloridia (10 mg:n kerta-annos) ja duloksetiinia (60 mg vakaassa tilassa).

Uneliaisuutta lisäävää vaikutusta ei havaittu vertailtaessa pelkän natriumoksibaatin kerta-annoksia (2,25 g) ja natriumoksibaatin (2,25 g) ja duloksetiinin (60 mg vakaassa tilassa) yhdistelmää.

Masennuslääkkeitä on käytetty katapleksian hoidossa. Masennuslääkkeiden ja natriumoksibaatin mahdollista additiivista vaikutusta ei voida poissulkea.

Haittavaikutukset ovat lisääntyneet, kun natriumoksibaattia ja trisyklisiä masennuslääkkeitä on annettu yhdessä.

Modafiniili

Farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ei todettu lääkeyhteisvaikutustutkimuksessa, jossa terveille aikuisille annettiin natriumoksibaattia (4,5 g:n kerta-annos) ja modafiniilia (200 mg:n kerta-annos). Natriumoksibaattia on annettu yhdessä keskushermostoon vaikuttavien aineiden kanssa kliinisissä narkolepsiatutkimuksissa noin 80 %:lle potilaista. Tällaisen yhdistelmäkäytön vaikutusta yöaikaiseen hengitykseen ei tunneta.

Omepratsoli

Omepratsolin samanaikaisella käytöllä ei ole kliinisesti merkitsevää vaikutusta natriumoksibaatin farmakokinetiikkaan. Natriumoksibaatin annosta ei siis tarvitse muuttaa, jos samanaikaisesti käytetään protonipumpun estäjiä.

Ibuprofeeni

Terveille aikuisille tehdyissä lääkeyhteisvaikutustutkimuksissa ei ole osoitettu farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia natriumoksibaatin ja ibuprofeenin välillä.

Diklofenaakki

Terveille aikuisille tehdyissä lääkeyhteisvaikutustutkimuksissa ei ole osoitettu farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia natriumoksibaatin ja diklofenaakin välillä. Psykometrisissä testeissä terveiden tutkittavien tarkkaavuus heikkeni vähemmän natriumoksibaatin ja diklofenaakin yhteisannossa kuin pelkkää Natriumoxibat Reig Jofrea annettaessa.

GHB-dehydrogenaasin estäjät

GHB-dehydrogenaasi metaboloi natriumoksibaattia, joten yhteiskäyttö tätä entsyymiä stimuloivien tai estävien lääkeaineiden (esim. valproaatin, fenytoiinin, etosuksimidin) kanssa voi aiheuttaa yhteisvaikutusten riskin (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Natriumoksibaatin (6 g/vrk) ja valproaatin (1 250 mg/vrk) samanaikainen käyttö suurensi systeemistä altistusta natriumoksibaatille noin 25 % mutta ei muuttanut Cmax-arvoa merkitsevästi. Mitään vaikutusta valproaatin farmakokinetiikkaan ei havaittu. Farmakodynaamiset vaikutukset, kuten kognitiivisen toiminnan heikkeneminen ja uneliaisuus, lisääntyivät enemmän käytettäessä natriumoksibaattia ja valproaattia samanaikaisesti kuin käytettäessä niitä yksinään. Jos samanaikainen käyttö on perusteltua, potilaan vastetta ja hoidon siedettävyyttä on seurattava ja annosta muutettava tarpeen mukaan (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Topiramaatti

Farmakodynaamiset ja farmakokineettiset yhteisvaikutukset ovat mahdollisia natriumoksibaatin ja topiramaatin samanaikaisessa käytössä, sillä näitä lääkeaineita samanaikaisesti käyttäneillä potilailla on havaittu kliinisesti koomaa ja plasman GHB-pitoisuuden suurenemista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

In vitro -tutkimukset poolatuilla ihmisen maksan mikrosomeilla viittaavat siihen, ettei natriumoksibaatti estä merkitsevässä määrin ihmisen isoentsyymien toimintaa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Raskaus ja imetys

Raskaus

Eläintutkimuksissa ei ole havaittu merkkejä teratogeenisuudesta, mutta sikiökuolleisuutta havaittiin tutkimuksissa sekä rotilla että kaneilla (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Natriumoksibaatille on altistunut ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana vain pieni määrä naisia, mutta tiedot näistä tapauksista osoittavat, että keskenmenon riski voi olla suurentunut. Toistaiseksi saatavilla ei ole muita merkityksellisiä epidemiologisia tuloksia. Toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen ajalta on rajallisesti tietoa raskaana olevista potilaista. Näissä tapauksissa ei ole havaittu natriumoksibaatin aiheuttamia epämuodostumia tai toksisuutta sikiöllä/vastasyntyneellä.

Natriumoksibaatin käyttöä ei suositella raskauden aikana.

Imetys

Natriumoksibaatti ja/tai sen metaboliitit erittyvät rintamaitoon. Hoitoa saaneiden äitien rintaruokkimilla imeväisillä on havaittu unirytmin muutoksia, jotka saattavat olla yhteneväisiä natriumoksibaatin hermostovaikutusten kanssa. Natriumoksibaattia ei pidä käyttää rintaruokinnan aikana.

Hedelmällisyys

Kliinistä tutkimustietoa natriumoksibaatin vaikutuksesta hedelmällisyyteen ei ole. Tutkimuksissa, joissa uros- ja naarasrottien saama GHB-annos oli enintään 1 000 mg/kg/vrk, ei saatu näyttöä haitallisesta vaikutuksesta hedelmällisyyteen.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Natriumoksibaatilla on huomattava vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Potilaiden ei tule tehdä toimia, jotka vaativat huomattavaa henkistä valppautta tai motorista koordinaatiota (esim. koneiden käyttö tai autolla ajaminen) vähintään 6 tuntiin natriumoksibaatin ottamisen jälkeen.

Kun potilas aloittaa natriumoksibaattihoidon, hänen tulee noudattaa äärimmäistä varovaisuutta ajaessaan autoa, käyttäessään raskaita koneita tai tehdessään mitä tahansa toimia, jotka voivat olla vaarallisia tai vaativat huomattavaa henkistä valppautta, kunnes hän tietää, vaikuttaako lääke häneen vielä seuraavana päivänäkin.

Pediatristen potilaiden kohdalla lääkäreiden ja vanhempien tai hoidosta vastaavien tulee huomioida, että päivittäisen annoksen ollessa yli 0,1 g/kg/päivä suhteessa ruumiinpainoon odotusaika saattaa olla pidempi kuin 6 tuntia yksilöllisestä herkkyydestä riippuen.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Kliiniset tutkimukset

Turvallisuusprofiili oli laadultaan sama aikuisilla ja pediatrisilla potilailla.

Aikuisilla yleisimmät haittavaikutukset, joita esiintyy 10–20 %:lla potilaista, ovat huimaus, pahoinvointi ja päänsärky. Vakavimmat haittavaikutukset ovat itsemurhayritys, psykoosi, hengityslama ja kouristus.

Aikuisilla natriumoksibaatin teho ja turvallisuus narkolepsiaoireiden hoidossa on osoitettu neljässä satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa ja rinnakkaisryhmin toteutetussa monikeskustutkimuksessa. Tutkimuspotilailla oli narkolepsiaan liittyvä katapleksia, lukuun ottamatta yhtä tutkimusta, jossa katapleksia ei ollut mukaanottokriteeri. Natriumoksibaatin käyttöaihetta fibromyalgiassa aikuisilla on arvioitu kahdessa kolmannen vaiheen tutkimuksessa ja yhdessä toisen vaiheen lumekontrolloidussa ja rinnakkaisryhmin toteutetussa kaksoissokkotutkimuksessa. Lisäksi ibuprofeenia, diklofenaakkia ja valproaattia on tutkittu terveillä aikuisilla tutkittavilla satunnaistetuissa, kaksoissokkoutetuissa, lumekontrolloiduissa ja ristikkäisasetelmin toteutetuissa lääke- lääkeyhteisvaikutustutkimuksissa. Näiden tuloksista on yhteenveto kohdassa Yhteisvaikutukset.

Myyntiintulon jälkeinen kokemus

Kliinisten tutkimusten aikana ilmoitettujen haittavaikutusten lisäksi on ilmoitettu haittavaikutuksia valmisteen markkinoille tulon jälkeen. Tällaisten haittavaikutusten esiintymistiheyttä hoidettavassa potilasryhmässä ei voida aina arvioida luotettavasti.

Taulukoitu yhteenveto haittavaikutuksista Haittavaikutukset on lueteltu MedDRA-elinjärjestelmittäin.

Esiintymisarvio: hyvin yleiset (≥ 1/10); yleiset (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinaiset (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinaiset (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Infektiot

Yleiset: nenän ja nielun tulehdus, sivuontelotulehdus

Immuunijärjestelmä

Melko harvinaiset: yliherkkyys

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Yleiset: ruokahaluttomuus, ruokahalun heikkeneminen

Tuntematon: dehydraatio, ruokahalun lisääntyminen

Psyykkiset häiriöt

Yleiset: masennus, katapleksia, ahdistuneisuus, epänormaalit unet, sekavuustila, desorientaatio, painajaiset, unissakävely, unihäiriöt, unettomuus, keskiyön unettomuus, hermostuneisuus Melko harvinaiset: itsemurhayritykset, psykoosi, vainoharhaisuus, hallusinaatiot, epänormaalit ajatukset, agitaatio, nukahtamisvaikeudet

Tuntematon: itsemurha-ajatukset, murha-ajatukset, aggressiivisuus, euforinen mieliala, uneen liittyvä syömishäiriö, paniikkikohtaus, mania / kaksisuuntainen mielialahäiriö, harhaluulo, bruksismi, ärtyneisyys ja libidon voimistuminen

Hermosto

Hyvin yleiset: huimaus, päänsärky

Yleiset: unihalvaus, uneliaisuus, vapina, tasapainohäiriö, keskittymisvaikeudet, tuntoaistin epäherkkyys, tuntoharhat, väsymys, makuhäiriö

Melko harvinaiset: myoklonus, muistinmenetys, levottomat jalat -oireyhtymä

Tuntematon: kouristukset, tajunnanmenetys, dyskinesia

Silmät

Yleiset: näön hämärtyminen

Kuulo ja tasapainoelin

Yleiset: kiertohuimaus

Tuntematon: korvien soiminen

Sydän

Yleiset: sydämentykytys

Verisuonisto

Yleiset: hypertensio

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Yleiset: hengenahdistus, kuorsaus, nenän tukkoisuus

Tuntematon: hengityslama, uniapnea, tukehtumisen tunne

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleiset: pahoinvointi (pahoinvointia esiintyy enemmän naisilla kuin mieheillä)

Yleiset: oksentelu, ripuli, ylävatsakipu

Melko harvinaiset: ulosteinkontinenssi

Tuntematon: suun kuivuus

Iho ja ihonalainen kudos

Yleiset: liikahikoilu, ihottuma

Tuntematon: nokkosihottuma, angioedeema, seborrea

Luusto, lihakset ja sidekudos

Yleiset: nivelsärky, lihasnykäykset, selkäkipu

Munuaiset ja virtsatiet

Yleiset: yökastelu, virtsankarkailu

Tuntematon: pollakisuria / virtsaamispakko, yövirtsaisuus

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Yleiset: voimattomuus, väsymys, päihtynyt olo, perifeerinen edeema

Tutkimukset

Yleiset: verenpaineen nousu, laihtuminen

Vammat ja myrkytykset

Yleiset: kaatuminen

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

Joillakin potilailla katapleksiakohtauksia voi esiintyä tiheämmin natriumoksibaattihoidon lopettamisen jälkeen, mutta tämä voi johtua myös taudin normaalista vaihtelusta. Kliinisistä tutkimuksista saadut kokemukset natriumoksibaatin terapeuttisten annosten käytöstä narkolepsia/katapleksiapotilailla eivät ole antaneet selkeää näyttöä vieroitusoireista, mutta GHB-hoidon lopettamisen jälkeen on havaittu harvoin haittavaikutuksia, kuten unettomuutta, päänsärkyä, ahdistuneisuutta, huimausta, unihäiriöitä, uneliaisuutta, hallusinaatioita ja psykoosia.

Erityiset potilasryhmät

Pediatriset potilaat

Pediatrisilla potilailla natriumoksibaatin teho ja turvallisuus narkolepsia-katapleksian hoidossa osoitettiin vaiheen 2/3 kaksoissokotetussa lumekontrolloidussa satunnaiskeskeytetyssä monikeskustutkimuksessa.

Tutkimuksessa lapsilla ja nuorilla yleisimmin ilmoitettuja hoitoon liittyviä haittatapahtumia olivat kastelu (18,3 %), pahoinvointi (12,5 %), oksentelu (8,7 %), painon lasku (8,7 %), ruokahalun heikkeneminen (6,7 %), päänsärky (5,8 %), huimaus (5,8 %). Akuutteina lääkereaktioina ilmoitettiin myös itsemurha-ajatuksia (1 %) ja akuuttia psykoosia (1 %) (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja osio 6).

Joillakin yli 7- ja alle 18-vuotiailla lapsilla natriumoksibaatin käyttö on keskeytetty myyntiintulon jälkeisen haittaseurannan aikana epänormaalin käyttäytymisen, aggressiivisuuden ja mielialavaihteluiden vuoksi.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä

haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin.

Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yliannostus

Natriumoksibaatin yliannostuksen merkeistä ja oireista on vähän tietoa. Useimmat tiedot on saatu gammahydroksibutyraatin (GHB) laittomasta käytöstä. Natriumoksibaatti on GHB:n natriumsuola. Terapeuttisen annosalueen ulkopuolella on havaittu vieroitusoireisiin liittyviä tapahtumia.

Oireet

Potilailla on esiintynyt eriasteista tajunnan tason laskua, joka voi vaihdella nopeasti sekavasta, kiihtyneestä ja aggressiivisesta tilasta ataksiaan ja koomaan. Oksentelua (myös tajunnan tason laskun yhteydessä), voimakasta hikoilua, päänsärkyä ja psykomotoristen toimintojen heikkenemistä voi esiintyä. Näön hämärtymistä on ilmoitettu. Syvenevää koomaa sekä asidoosia on havaittu suuremmilla annoksilla.

Myoklonusta ja toonis-kloonisia kohtauksia on ilmoitettu. Hengitystiheyden ja hengityksen syvyyden heikkenemistä sekä hengenvaarallista, intubaatiota ja ventilaatiota vaativaa hengityslamaa on ilmoitettu. Cheyne-Stokesin hengitystä ja apneaa on havaittu. Bradykardiaa ja hypotermiaa voi esiintyä tajuttomuuden ja lihasten hypotonian yhteydessä, mutta jännerefleksit pysyvät ennallaan.

Atropiinin anto laskimoon on tehonnut bradykardiaan. Hypernatremiatapahtumia, joihin liittyy metabolinen alkaloosi, on ilmoitettu yhtäaikaisen natriumkloridi-infuusion yhteydessä.Hoito

Mahahuuhtelua voidaan harkita, jos potilaan epäilleen ottaneen muitakin lääkkeitä. Tajunnan tason laskun yhteydessä voi esiintyä oksentelua, joten potilaan asettaminen asianmukaiseen asentoon (vasemmalle kyljelleen) ja ilmatien varmistaminen intuboimalla voi olla tarpeen. Syvässä tajuttomuuden tilassa olevilla potilailla ei välttämättä ole nieluheijastetta, mutta tajuttomatkin potilaat saattavat vastustaa intubaatiota, joten nopeaa induktiota (ilman sedaatiota) tulee harkita.

Flumatseniili ei poista natriumoksibaatin keskushermostoa lamaavia vaikutuksia. Naloksonin käytöstä GHB:n yliannostuksessa ei ole riittävästi tietoa, jotta sitä voitaisiin suositella. Hemodialyysiä ja muita kehonulkoisia lääkkeenpoistomenetelmiä ei ole tutkittu natriumoksibaatin yliannostuksen yhteydessä, mutta niiden käytöstä on ilmoituksia GHB:n yliannostuksen aiheuttaman asidoosin yhteydessä. Näitä keinoja ei kuitenkaan suositella natriumoksibaatin nopean metaboloitumisen takia.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut hermostoon vaikuttavat lääkeaineet; ATC-koodi: N07XX04

Vaikutusmekanismi

Natriumoksibaatti on keskushermostoa lamaava aine, joka vähentää poikkeavaa päiväväsymystä ja katapleksiaa narkolepsiapotilailla sekä muuttaa unen rakennetta vähentämällä katkonaista yöunta. Natriumoksibaatin tarkkaa vaikutusmekanismia ei tunneta, mutta natriumoksibaatin katsotaan edistävän syvää unta (delta-aktiviteetti) ja vakaannuttavan yöunta. Ennen yöunta otettuna natriumoksibaatti lisää vaiheen 3 ja vaiheen 4 unta ja univiivettä sekä vähentää REM-vaiheiden (SOREMP) frekvenssiä. Vaikutukseen voi osallistua myös muita toistaiseksi tuntemattomia mekanismeja.

Kliinisiä tutkimuksia koskevan tietokannan mukaan yli 80 % potilaista käytti samanaikaisesti stimulantteja.

Aikuiset

Natriumoksibaatin tehokkuus narkolepsiaoireiden hoidossa on osoitettu neljässä satunnaistetussa kaksoissokkoutetussa lumelääkekontrolloidussa rinnakkaisryhmillä toteutetussa monikeskustutkimuksessa (tutkimukset 1, 2, 3 ja 4) narkolepsiapotilailla, joilla esiintyy katapleksiaa (ainoastaan tutkimuksessa 2 katapleksia ei ollut mukaanottokriteeri). Stimulanttien samanaikainen käyttö oli sallittua kaikissa tutkimuksissa (paitsi tutkimuksen 2 aktiivihoitovaiheessa); masennuslääkkeiden käyttö lopetettiin ennen aktiivihoitoa kaikissa muissa tutkimuksissa paitsi tutkimuksessa 2. Jokaisessa tutkimuksessa päivittäinen annos jaettiin kahteen yhtä suureen osa- annokseen. Ensimmäinen annos otettiin joka ilta nukkumaan mentäessä ja toinen annos otettiin 2,5– 4 tuntia myöhemmin.

Taulukko 2 Tiivistelmä kliinisistä tutkimuksista, joissa natriumoksibaattia on käytetty narkolepsian hoitoon

TutkimusPrimaarinen tehoNSekundaarinen tehoKestoAktiivihoito ja annos (g/d)
Tutkimus 1

EDS (ESS);

CGIc

246

MWT/Unen rakenne/

Katapleksia/Naps/FOSQ

8 viikkoaNatriumoksibaatti 4,5–9
Tutkimus 2EDS (MWT)231Unen rakenne/ESS/ CGIc/Naps8 viikkoaNatriumoksibaatti 6–9 Modafiniili 200–600 mg
Tutkimus 3Katapleksia136EDS (ESS)/CGIc/Naps4 viikkoaNatriumoksibaatti 3–9
Tutkimus 4Katapleksia55Ei mitään4 viikkoaNatriumoksibaatti 3–9

EDS (Excessive daytime sleepiness) = poikkeava päiväväsymys (uneliaisuus) ESS (Epworth Sleepiness Scale) = Epworthin uneliaisuusasteikko

MWT (Maintenance of Wakefulness Test) = hereillä pysymistest

Naps (Number of inadvertent daytime naps) = tahattomien päivänukahtelujen lukumäärä

CGIc (Clinical Global Impression of Change) = CGI-asteikon muutos

FOSQ (Functional Outcomes of Sleep Questionnaire) = FOSQ-kyselyn tulos

Tutkimukseen 1 osallistui 246 narkolepsiapotilasta ja siihen sisältyi yhden viikon ylöspäin titraus jakso. Tehon ensisijaisina mittoina olivat muutos poikkeavassa päiväväsymyksessä mitattuna Epworthin uneliaisuusasteikolla ja muutos potilaan narkolepsiaoireiden vaikea-asteisuudessa, jonka tutkija arvioi CGI-asteikon muutoksen avulla.

Taulukko 3 Yhteenveto Epworthin uneliaisuusasteikosta tutkimuksessa 1

Epworthin uneliaisuusasteikko (vaihteluväli 0–24)
Annosryhmä [g/d (n)]LähtöarvoLoppuarvoKeskimääräinen muutos lähtöarvostaMuutos lähtöarvosta verrattuna lumelääk- keeseen (p-arvo)
Lumelääke (60)17,316,7−0,5-
4,5 (68)17,515,7−1,00,119
6 (63)17,915,3−2,00,001
9 (55)17,913,1−2,0< 0,001

Taulukko 4 Yhteenveto CGI-asteikon muutoksesta tutkimuksessa 1

CGI-asteikon muutos
Annosryhmä [g/d (n)]Hoitoon reagoivat* N (%)Muutos lähtöarvosta verrattuna lumelääkkeeseen (p-arvo)
Lumelääke (60)13 (21,7)-
4,5 (68)32 (47,1)0,002
6 (63)30 (47,6)< 0,001
9 (55)30 (54,4)< 0,001

* CGIc:n tulokset analysoitiin määrittämällä hoitoon reagoiviksi ne potilaat, jotka parantuivat hyvin paljon tai paljon.

Tutkimuksessa 2 verrattiin suun kautta annetun natriumoksibaatin, modafiniilin ja natriumoksibaatin + modafiniilin tehoa lumelääkkeeseen poikkeavan päiväväsymyksen hoidossa narkolepsiassa.

8 viikkoa kestäneen kaksoissokkoutetun ajanjakson aikana potilaat ottivat modafiniiliä vakiintuneilla annoksillaan tai vastaavan määrän lumelääkettä. Natriumoksibaatin ja vastaavasti lumelääkkeen annos oli 6 g/päivä ensimmäisten 4 viikon ajan ja annos nostettiin 9 g/päivässä jäljellä oleviksi 4 viikoksi.

Tehon ensisijainen mitta oli poikkeava päiväväsymys mitattuna objektiivisella vasteella hereillä pysymistestissä.

Taulukko 5 Yhteenveto hereillä pysymistestistä tutkimuksessa 2

TUTKIMUS 2
AnnosryhmäLähtöarvoLoppuarvoKeskimääräinen muutos lähtöarvostaLoppuarvo verrattuna lumelääkkeeseen
Lumelääke (56)9,96,9−2,7-
Natriumoksi-baatti (55)11,511,30,16< 0,001
Modafiniili (63)10,59,8−0,60,004
Natriumoksi-baatt i + modafiniili (57)10,412,72,3< 0,001

Tutkimukseen 3 osallistui 136 narkolepsiapotilasta, joilla oli keskivaikea tai vaikea katapleksia (mediaani 21 katapleksiakohtausta viikossa) lähtötilanteessa. Ensisijainen tehon mitta tässä tutkimuksessa oli katapleksiakohtausten esiintymistiheys.

Taulukko 6 Yhteenveto tutkimuksen 3 lopputuloksista

AnnostusTutkimushenkilöiden lukumääräKatapleksiakohtaukset
Tutkimus 3LähtöarvoKeskimääräinen muutos lähtöarvosta

Muutos lähtöarvosta verrattuna lumelääkkeeseen

(p-arvo)

  Mediaani kohtauksia/viikko
Lumelääke3320,5−4-
3,0 g/päivä3320,0−70,5235
6,0 g/päivä3123,0−100,0529
9,0 g/päivä3323,5−160,0008

Tutkimukseen 4 osallistui 55 narkolepsiapotilasta, jotka olivat ottaneet avoimesti merkittyä natriumoksibaattia 7–44 kuukautta. Potilaat randomisoitiin jatkamaan hoitoa vakaalla annoksella natriumoksibaattia tai lumelääkettä. Tutkimus 4 suunniteltiin nimenomaan arvioimaan natriumoksibaatin tehon jatkuvuutta pitkäaikaisen käytön jälkeen. Tehon ensisijainen mitta tässä tutkimuksessa oli katapleksiakohtausten esiintymistiheys.

Taulukko 7 Yhteenveto tutkimuksen 4 lopputuloksista

HoitoryhmäTutkimushenkilöiden lukumääräKatapleksiakohtaukset
Tutkimus 4LähtöarvoKeskimääräinen muutos lähtöarvosta

Muutos lähtöarvosta verrattuna lumelääkkeeseen

(p-arvo)

 Mediaani kohtauksia / kaksi viikkoa
Lumelääke294,021,0-
Natriumoksibaatti261,90p < 0,001

Tutkimuksessa 4 vaste oli numeerisesti samanlainen potilaille, joita hoidettiin annoksilla 6–9 g/päivä, mutta vaikutusta ei havaittu potilailla, joita hoidettiin alle 6 g päivässä annoksilla.

Pediatriset potilaat

Natriumoksibaatin teho narkolepsia-katapleksiaa sairastavilla pediatrisilla potilailla osoitettiin kaksoissokotetussa lumekontrolloidussa satunnaiskeskeytetyssä monikeskustutkimuksessa.

Tämä tutkimus osoitti natriumoksibaatin kliinisen tehon katapleksian ja poikkeavan päiväaikaisen väsymyksen (EDS) hoidossa narkolepsiassa pediatrisilla potilailla.

63 potilasta satunnaistettiin tehoryhmiin, joissa tehon ensisijainen päätetapahtuma tässä tutkimuksessa oli muutos viikoittaisten katapleaksiakohtausten määrässä vakaan annoksen jakson kahden viimeisen viikon ja kaksoissokkojakson välillä.

Kaksoissokkojaksolla mediaani (Q1, Q3) muutos lähtötasosta (eli vakaan annoksen jakson viimeisestä kahdesta viikosta) viikoittaisten katapleksiakohtausten määrässä oli 12,71 (3,44; 19,77) lumevalmisteeseen satunnaistetuilla potilailla ja 0,27 (-1,00; 2,50) natriumoksibaattiin satunnaistetuilla potilailla.

Taulukko 8. Yhteenveto tutkimuksesta 13-005 lapsilla ja nuorilla

HoitoryhmäPotilaiden määräViikoittaisten katapleksiakohtausten määrä (mediaani)
Lähtötaso (eli vakaan annoksen jakson viimeiset 2 viikkoa)Kaksoissokkojakso Muutos lähtötasosta
   
Lumevalmiste324,6721,2512,71
Natriumoksibaatti313,503,770,27
p-arvo< 0,0001

Tehtäessä ensisijaisen päätetapahtuman alaryhmäanalyysit ikäryhmittäin (7–11-vuotiaat ja 12–17-vuotiaat) havaittiin samankaltaiset tulokset. Kaksoissokotetun hoitojakson aikana 7–11-vuotiailla tutkittavilla mediaani (Q1, Q3) muutos lähtötasosta viikoittaisten katapleksiakohtausten määrässä oli 18,32 (7,58; 35,75) lumevalmisteeseen satunnaistetuilla tutkittavilla ja 0,13 (-1,15; 2,05) natriumoksibaattiin satunnaistetuilla tutkittavilla (p < 0,0001). Kaksoissokotetun hoitojakson aikana 12–17-vuotiailla tutkittavilla mediaani (Q1, Q3) muutos lähtötasosta viikoittaisten katapleksiakohtausten määrässä oli 9,39 (1,08; 16,12) lumevalmisteeseen satunnaistetuilla tutkittavilla ja 0,58 (-0,88; 2,58) natriumoksibaattiin satunnaistetuilla tutkittavilla (p = 0,0044).

Kaksoissokotetun hoitojakson aikana mediaani (Q1, Q3) muutos toissijaisessa päätetapahtumassa (ESS-pisteiden muutos) lähtötasosta (käynnillä 3 vakaan annoksen jakson lopussa) ESS-CHAD-pisteissä (Epworth Sleepiness Scale for Children and Adolescent) oli 3,0 (1,0; 5,0) lumevalmisteeseen satunnaistetuilla tutkittavilla ja 0,0 (-1,0; 2,0) natriumoksibaattiin satunnaistetuilla tutkittavilla. Lähtötasosta tapahtuneen järjestysmuutoksen vertailu hoitojen välillä oli tilastollisesti merkittävä (p = 0,0004) analysoitaessa ANCOVA-mallinnuksella, joka sisälsi hoidon tekijänä ja järjestyksen lähtötasoarvon kovariaattina. Lumevalmisteeseen satunnaistetuilla tutkittavilla oli keskimäärin korkeammat ESS-pisteet (CHAD) lähtötasolla verrattuna natriumoksibaattiin satunnaistettuihin.

Taulukko 9. Yhteenveto ESS-pisteistä (CHAD) kaksoissokotetun hoitojakson aikana (tehoryhmä)

HoitoryhmäPotilaiden määräMuutos ESS-pisteissä (CHAD) (mediaani)
Lähtötaso (käynti 3 vakaan annoksen jakson lopussa)Kaksoissokotetun hoitojakson loppu (käynti 4Muutos lähtötasosta
   
Lumevalmiste3211,012,03,0
Natriumoksibaatti318,09,00,0
p-arvo0,0004

Lyhenteet: ESS (CHAD) = Epworthin unisuusasteikko lapsille ja nuorille (Epworth Sleepiness Scale for Children and Adolescents)

Farmakokinetiikka

Suun kautta otettu natriumoksibaatti imeytyy nopeasti ja lähes täydellisesti. Rasvapitoinen ruoka hidastaa ja heikentää imeytymistä. Natriumoksibaatti eliminoituu pääasiassa metaboloitumalla, ja sen puoliintumisaika on 0,5–1 tuntia. Natriumoksibaatin farmakokinetiikka on ei-lineaarinen, ja aikaan verrattuna AUC-arvo suurenee 3,8-kertaiseksi kun annos suurenee 4,5 g:sta 9 g:aan. Toistuva annostelu ei muuta farmakokinetiikkaa.

Imeytyminen

Suun kautta otettu natriumoksibaatti imeytyy nopeasti, ja sen absoluuttinen biologinen hyötyosuus on noin 88 %. Keskimääräiset huippupitoisuudet plasmassa (1. ja 2. huippupitoisuus) olivat 78 ja 142 mikrog/ml, kun 9 g:n vuorokausiannos jaettiin kahteen yhtä suureen annokseen ja annettiin neljän tunnin välein. Plasman huippupitoisuuden saavuttamiseen keskimäärin kulunut aika (tmax) oli kahdeksassa farmakokineettisessä tutkimuksessa 0,5–2 tuntia. Annosta suurennettaessa suun kautta otetun natriumoksibaatin pitoisuudet plasmassa nousevat enemmän kuin suhteessa annokseen. Yli 4,5 g:n kerta-annoksia ei ole tutkittu. Natriumoksibaatin anto heti rasvapitoisen aterian jälkeen hidasti imeytymistä (keskimääräinen tmax suureni 0,75 tunnista 2,0 tuntiin) ja pienensi huippupitoisuutta plasmassa (Cmax) keskimäärin 58 % sekä systeemistä altistusta (AUC) 37 %.

Jakautuminen

Natriumoksibaatti on hydrofiilinen yhdiste, jonka näennäinen jakautumistilavuus on keskimäärin 190– 384 ml/kg. Kun natriumoksibaatin pitoisuus on 3-300 mikrog/ml, alle 1 % sitoutuu plasman proteiineihin.

Biotransformaatio

Eläintutkimusten perusteella natriumoksibaatti eliminoituu lähinnä metaboloitumalla. Trikarboksyylihappokierron (Krebsin kierto) ja toissijaisesti beeta-oksidaation kautta muodostuu hiilidioksidia ja vettä. Pääasialliseen reittiin kuuluu sytosolinen NADP+-entsyymi GHB-dehydrogenaasi, joka katalysoi natriumoksibaatin konversiota suksinaattisemialdehydiksi, joka biotransformoituu meripihkahapoksi suksinaattisemialdehydidehydrogenaasin vaikutuksesta.

Meripihkahappo käy läpi Krebsin kierron, jossa se metaboloituu hiilidioksidiksi ja vedeksi. Toinen mitokondrion oksidoreduktaasientsyymi, transhydrogenaasi, katalysoi myös suksinaattisemialdehydin muodostusta alfa-ketoglutaraatin läsnä ollessa. Vaihtoehtoinen biotransformaatioreitti on beeta-oksidaatio 3,4-dihydroksibutyraatin vaikutuksesta asetyyli-CoA:ksi, joka käy myös läpi sitruunahappokierron ja muuttuu hiilidioksidiksi ja vedeksi. Aktiivisia metaboliitteja ei ole todettu.

In vitro -tutkimukset poolatuilla ihmisen maksan mikrosomeilla viittaavat siihen, ettei natriumoksibaatti estä merkitsevässä määrin ihmisen isoentsyymien CYP1A2:n, CYP2C9:n, CYP2C19:n, CYP2D6:n, CYP2E1:n eikä CYP3A:n toimintaa pitoisuuteen 3 mM (378 mikrog/ml) asti. Nämä pitoisuudet ovat huomattavasti suurempia kuin terapeuttisilla annoksilla saavutettavat pitoisuudet.

Eliminaatio

Natriumoksibaatin puhdistuma koostuu lähes täysin biotransformaatiosta hiilidioksidiksi, joka eliminoituu hengitysilman kautta. Virtsassa on keskimäärin alle 5 % muuttumattomassa muodossa olevaa lääkeainetta 6–8 tuntia annostelun jälkeen. Erittyminen ulosteeseen on hyvin vähäistä.

Erityiset potilasryhmät

Iäkkäät potilaat

Pienellä joukolla yli 65-vuotiaita potilaita natriumoksibaatin farmakokinetiikka oli sama kuin alle 65-vuotiailla potilailla.

Pediatriset potilaat

Natriumoksibaatin tärkeät farmakokineettiset ominaisuudet ovat pediatrisilla potilailla samat kuin aikuisilla tehdyissä natriumoksibaatin farmakokineettisissä tutkimuksissa ilmoitetut.

Saman mg/kg-annoksen saaneilla pediatrisilla ja aikuisilla potilailla oli samanlaiset plasmapitoisuus-aikaprofiilit (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten rooli natriumoksibaatin erittymisessä ei ole tärkeä, joten munuaisten toimintahäiriöpotilailla ei ole tehty farmakokineettisiä tutkimuksia. Munuaisten toiminnalla ei oletettavasti ole vaikutusta natriumoksibaatin farmakokinetiikkaan.

Maksan vajaatoiminta

Natriumoksibaatti käy läpi merkittävän presysteemisen metabolian (ensikierron metabolian maksassa). Suun kautta annetun 25 mg/kg:n kerta-annoksen jälkeen AUC-arvot olivat kirroosipotilailla kaksi kertaa suuremmat. Näennäinen oraalinen puhdistuma väheni terveiden aikuisten 9,1 ml/min/kg:sta tasolle 4,5 ml/min/kg luokan A potilailla (ei askitesta) ja tasolle 4,1 ml/min/kg luokan C potilailla (askites). Eliminaation puoliintumisaika oli luokan C ja luokan A maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla merkitsevästi pidempi kuin verrokeilla (t1/2 keskimäärin 59 min ja 32 min vs. 22 min). Natriumoksibaatin aloitusannos on puolitettava kaikilla potilailla, joiden maksan toiminta on heikentynyt, ja vastetta annoslisäyksiin on seurattava tarkoin (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Rotu

Rodun vaikutusta natriumoksibaatin metaboliaan ei ole tutkittu.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Natriumoksibaatin jatkuva anto rotille (90 päivää ja 26 viikkoa) ja koirille (52 viikkoa) ei vaikuttanut merkitsevästi niiden kliiniseen kemiaan eikä makro- ja mikropatologiaan. Kliiniset havainnot hoidon vaikutuksista liittyivät pääasiassa sedaatioon, vähentyneeseen ruoan kulutukseen ja sekundaarisiin muutoksiin ruumiinpainossa, painonnousussa ja elinten painoissa. Suurin haitaton annos (NOEL) oli rotalla ja koiralla alhaisempi (~ 50 %) kuin ihmisillä. Natriumoksibaatti ei ollut mutageeninen eikä klastogeeninen in vitro- ja in vivo -kokeissa.

Gammabutyrolaktonia (GBL), joka on GHB:n aihiolääke, testattiin vastaavilla altistumistasoilla kuin ihmisellä odotettu (1,21–1,64 kertaa). NTP luokitteli sen ei-karsinogeeniseksi rotilla ja mahdollisesti karsinogeeniseksi hiirillä johtuen feokromosytoomien määrän pienestä noususta. Tätä oli kyllä vaikea tulkita, koska kuolleisuus oli korkea suurta annosta saaneessa ryhmässä. Rotalla tehdyssä karsinogeenisuustutkimuksessa ei havaittu natriumoksibaatista johtuvia kasvaimia.

GHB:llä ei ollut vaikutusta rottien paritteluun, hedelmällisyyteen tai siemennesteen ominaisuuksiin eikä se ollut alkio- tai sikiötoksinen, kun GHB:n annos oli jopa 1 000 mg/kg/vrk (1,64 kertaa ihmisten altistumistaso laskettuna ei-raskaana olevilla eläimillä). Korkeaa annosta saaneilla eläimillä perinataalikuolleisuus kasvoi ja poikasten keskipaino pieneni imetysaikana. Näitä vaikutuksia kehittymiseen ei pystytty yhdistämään toksisuuteen äidille. Kaneilla havaittiin lievää sikiötoksisuutta.

10 viikon toistetun annon toksisuustutkimuksessa nuorilla rotilla, joita hoidettiin syntymän jälkeen päivästä 21 päivään 90, natriumoksibaatti aiheutti haittavaikutuksia, myös kuolemia, ensimmäisellä hoitoviikolla eläinten ollessa 21–27 päivän ikäisiä, mikä vastaa noin 3–4 ikävuotta lapsilla. Akuutti toksisuus ilmeni altistuksilla, jotka alittivat pediatristen potilaiden odotetut altistukset, ja kuolemia edelsivät natriumoksibaattiin liittyvät kliiniset oireet (bradypnea, syvä hengitys, vähentynyt aktiivisuus, kävelyn koordinaatiovaikeudet, heikentynyt korjausrefleksi) odotetun farmakologian mukaisesti. Tämän suhteellisen suuren toksisuuden syy ensimmäisen hoitoviikon aikana ei ole täysin selvä. Se saattaa liittyä siihen, että nuoret eläimet vaikuttavat osoittavan suurempaa systeemistä altistusta kuin vanhemmat nuoret rotat. Se saattaa johtua myös pentujen suuremmasta herkkyydestä natriumoksibaatille verrattuna vanhempiin nuoriin ja aikuisiin rottiin ja/tai toleranssin kehittymisilmiöstä. Alentunutta ruumiinpainoa ja ruoan kulutusta havaittiin myös samoin kuin aikuisilla, ja niiden lisäksi hengitysoireita (syvä ja hidas hengitys). Natriumoksibaatti ei aiheuttanut kasvun ja kehityksen haittavaikutuksia altistuksilla, jotka olivat 2–4 kertaa korkeampia kuin odotettu altistus lapsipotilaille suositellulla enimmäisannoksella (200 mg/kg/päivä alle 45 kg painavilla tai 9 g/kg/päivä ≥ 45 kg painavilla pediatrisilla potilailla).

Lääketutkimukset osoittavat, että GHB saa aikaan ainutlaatuisen ja tunnusmerkillisen stimuluksen, joka tietyllä tapaa on samanlainen kuin alkoholin, morfiinin ja tiettyjen GABA:n kaltaisten lääkeaineiden aiheuttama. Rotilla, hiirillä ja apinoilla tehtyjen itseannostelututkimusten tulokset ovat olleet ristiriitaisia. Kuitenkin toleranssi GHB:lle sekä ristitoleranssi alkoholille ja baklofeenille on selvästi osoitettu jyrsijöillä.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

  • Puhdistettu vesi
  • Omenahappo pH:n säätämiseen
  • Natriumhydroksidi pH:n säätämiseen

Yhteensopimattomuudet

Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Kestoaika

5 vuotta

Ensimmäisen avaamisen jälkeen: 90 vuorokautta.

Kun valmiste on laimennettu annosmittoihin, se on käytettävä 24 tunnin sisällä.

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. Avatun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

NATRIUMOXIBAT REIG JOFRE oraaliliuos
500 mg/ml 180 ml (167,11 €)

PF-selosteen tieto

180 ml liuosta meripihkanvärisessä soikeassa, tilavuudeltaan 200 ml PET-pullossa, jossa on polyetyleeninen, lapsiturvallinen suljin.

Jokaisessa pakkauksessa on lisäksi polypropyleeninen ja polyetyleeninen annosruisku, polyetyleeninen adapteri ja kaksi polypropyleenistä annosmittaa ja polyetyleeniset lapsiturvalliset sulkimet.

Valmisteen kuvaus:

Oraaliliuos on kirkas ja väritön liuos.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

NATRIUMOXIBAT REIG JOFRE oraaliliuos
500 mg/ml 180 ml

  • Alempi erityiskorvaus (65 %). Natriumoksibaatti: Vaikean ja pitkäaikaisen narkolepsian hoito erityisin edellytyksin (282).
  • Peruskorvaus (40 %).

ATC-koodi

N07XX04

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

19.10.2023

Yhteystiedot

BIOGLAN AB
PO Box 50310
SE-20213 Malmö
Sweden

+46 40 287500
www.bioglan.se
info@bioglan.se

Etsi vertailtava PF-seloste.