NATRIUMOXIBAT REIG JOFRE oral lösning 500 mg/ml

Varje ml lösning innehåller 500 mg natriumoxibat.

Hjälpämne med känd effekt

Natrium (91 mg/ml)

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Oral lösning.

Behandling av narkolepsi med kataplexi hos vuxna patienter, ungdomar och barn från 7 års ålder.

Hoito aloitetaan ja sitä jatketaan lääkärin valvonnassa, jolla on kokemusta narkolepsian hoidosta.

Behandling bör påbörjas och övervakas av läkare med erfarenhet av behandling av narkolepsi. Läkaren ska strikt följa kontraindikationerna, varningarna och försiktighetsåtgärderna.

Dosering

Vuxna

Rekommenderad startdos är 4,5 g/dag natriumoxibat uppdelad i två lika stora doser på 2,25 g/dos. Dosen bör titreras tills effekt uppnås baserat på effektivitet och tolerabilitet (se avsnitt Varningar och försiktighet) upp till maximalt 9 g/dag uppdelat i två lika stora doser på 4,5 g/dos. Detta genom att justera upp eller ned i dosökningar på 1,5 g/dag (dvs 0,75 g/dos). Minst en till två veckor rekommenderas mellan dosökningarna. Dosen på 9 g/dag får ej överskridas på grund av risken för allvarliga biverkningar vid doser på 18 g/dag eller däröver (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Singeldoser på 4,5 g ska inte ges såvida patienten inte tidigare titrerats till denna dosnivå.

Vid samtidig behandling med natriumoxibat och valproat (se avsnitt Interaktioner) rekommenderas att dosen natriumoxibat minskas med 20%. Rekommenderad startdos av natriumoxibat, vid samtidig behandling med valproat, är 3,6 g per dag, oralt administrerat som två lika stora doser om ungefär 1,8 g. Om samtidig behandling är befogad, ska patientens behandlingssvar och tolerans övervakas och dosen anpassas därefter (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Utsättning av Natriumoxybat Reig Jofre

Effekter relaterade till utsättning av natriumoxibat har inte systematiskt utvärderats i kontrollerade kliniska prövningar (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Om patienten upphör att ta läkemedlet under mer än 14 dagar i följd, ska titrering startas igen från den lägsta dosen.

Särskilda patientgrupper

Äldre

Äldre patienter bör följas noggrant under behandling med natriumoxibat med avseende på nedsatt motorisk och/eller kognitiv funktion (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Nedsatt leverfunktion

Startdosen bör halveras till alla patienter med nedsatt leverfunktion och svar på dosökningar bör följas noggrant (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetiska egenskaper).

Nedsatt njurfunktion

Alla patienter med nedsatt njurfunktion bör överväga att följa en rekommendation för att minska natriumintaget (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Vuxna och barn från 7 års ålder som väger minst 15 kg:

Natriumoxibat Reig Jofre administreras oralt två gånger per natt. Doseringsrekommendationer anges i tabell 1.

Tabell 1 Rekommenderad dosinsättning och titrering för pediatriska patienter

*Vid sänggående och 2,5 till 4 timmar senare. För barn som sover mer än 8 timmar per natt ska natriumoxibat ges efter sänggående medan barnet ligger till sängs, uppdelat i två lika stora doser med 2,5 till 4 timmars mellanrum.

Dosen ska gradvis titreras tills effekt uppnås, baserat på effekt och tolerabilitet (se avsnitt Varningar och försiktighet). Minst en till två veckor rekommenderas mellan dosökningar. Dosrekommendationer för natriumoxibat (initial dos, titreringsregim och maximal dos) för pediatriska patienter baseras på kroppsvikt. För att säkerställa att rätt dos natriumoxibat administreras är det därför viktigt att kontrollera vikten på patienter med jämna mellanrum, särskilt under titreringsfasen.

Rekommenderad maximal total daglig dos är 0,2 g/kg/dag hos pediatriska patienter som väger mindre än 45 kg. För pediatriska patienter som väger 45 kg eller mer är den maximala dagliga dosen 9 g/dag.

Säkerhet och effekt för natriumoxibat hos barn under 7 år har inte fastställts och därför rekommenderas inte natriumoxibat till patienter under 7 års ålder. Barn som väger mindre än 15 kg ska inte få natriumoxibat.

Administreringssätt

Natriumoxibat Reig Jofre ska intas oralt vid sänggåendet och igen 2,5 till 4 timmar senare. Det rekommenderas att båda doserna Natriumoxibat Reig Jofre förbereds samtidigt inför sänggåendet.

Natriumoxibat Reig Jofre tillhandahålls tillsammans med en graderad mätspruta och två 75 ml doseringsbägare med barnskyddande lock. Varje uppmätt dos av Natriumoxibat Reig Jofre måste dispenseras i doseringsbägaren och spädas ut med 60 ml vatten före intag. Eftersom mat signifikant minskar biotillgängligheten av natriumoxibat bör både vuxna och pediatriska patienter ha ätit minst flera (2-3) timmar före intag av den första dosen Natriumoxibat Reig Jofre vid sänggåendet. Vuxna och pediatriska patienter bör i fortsättningen försöka att uppnå samma tidsskillnad mellan intag av dosen och måltider. Dosen ska intas inom 48 timmar efter beredning, annars ska den kasseras.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen. Patienter med egentlig depression.

Patienter med brist på succinylsemialdehyddehydrogenas. Patienter under behandling med opioider eller barbiturater.

Andningsdepression och CNS-depression

Natriumoxibat har även potential att orsaka andningsdepression. Före behandling bör patienterna utvärderas med avseende på sömnapné och försiktighet bör iakttas vid övervägande om behandling. Apné och andningsdepression har setts hos fastande friska personer efter ett enstaka intag av 4,5 g (två gånger den rekommenderade startdosen). Under övervakning efter marknadsintroduktion har det observerats att natriumoxibat kan predisponera patienter för en kvävande känsla under sömnen. Patienter bör utfrågas rörande tecken på depression av centrala nervsystemet (CNS) eller andningsdepression. Särskild försiktighet bör iakttas hos patienter med underliggande andningsproblem. Patienter bör övervakas med avseende på tecken på andningsdepression under behandling. På grund av den högre risken för sömnapné bör patienter med BMI ≥40 kg/m2 övervakas noga när de tar natriumoxibat.

Cirka 80% av patienterna som fick natriumoxibat i kliniska prövningar fortsatte använda CNS- stimulerande medel. Huruvida detta påverkade andningen under natten är okänt. Före höjning av natriumoxibatdosen (se avsnitt Dosering och administreringssätt) bör förskrivare vara medvetna om att sömnapné förekommer hos upp till 50% av patienterna med narkolepsi.

• Bensodiazepiner
  Eftersom samtidig behandling med bensodiazepiner och natriumoxibat kan ge en ökad risk för andningsdepression bör denna kombination undvikas.
• Alkohol och CNS-dämpande läkemedel
  Användning av alkohol eller något CNS-dämpande läkemedel tillsammans med natriumoxibat kan resultera i förstärkning av den CNS-depressiva effekten av natriumoxibat samt ökad risk för andningsdepression. Patienten ska därför varnas för användning av alkohol tillsammans med natriumoxibat.
• Läkemedel som hämmar gamma-hydroxibutansyra (GHB) dehydrogenas
  Försiktighet rekommenderas för patienter som behandlas samtidigt med valproat eller andra hämmare av GHB dehydrogenas eftersom farmakokinetiska och farmakodynamiska interaktioner har observerats då natriumoxibat ges samtidigt som valproat (se avsnitt Interaktioner). Om samtidig behandling är befogad ska dosen justeras därefter (se avsnitt Dosering och administreringssätt).
  Dessutom ska patientens behandlingssvar och tolerans noga övervakas och dosen anpassas därefter.
• Topiramat
  Kliniska observationer av koma och ökade plasmakoncentrationer av GHB har förekommit efter samtidig administrering av natriumoxibat och topiramat. Patienter bör därför varnas för användning av topiramat tillsammans med natriumoxibat (se avsnitt Interaktioner).

Missbrukspotential och beroende

Natriumoxibat, som är natriumsaltet av GHB, är en CNS-dämpande aktiv substans med välkänd potential för missbruk. Före behandling bör läkare utvärdera patienternas anamnes eller benägenhet vad gäller drogmissbruk. Patienterna bör följas upp rutinmässigt och vid misstanke om missbruk bör behandling med natriumoxibat avslutas.

Det har förekommit fallrapporter av beroende efter olaglig användning av GHB i täta upprepade doser (18 till 250 g/dag) över den terapeutiska dosnivån. Trots att det inte finns några klara bevis för framkallande av beroende hos patienter som tar natriumoxibat i terapeutiska doser kan denna möjlighet inte uteslutas.

Patienter med porfyri

Natriumoxibat anses inte säkert till patienter med porfyri eftersom natriumoxibat har visats kunna ge porfyri hos djur och i in vitro-system.

Neuropsykiatriska händelser

Patienter kan bli förvirrade under behandling med natriumoxibat. Om detta inträffar bör de utvärderas fullständigt och lämplig åtgärd övervägas på individuell basis. Andra neuropsykiatriska händelser omfattar ångest, psykos, paranoia, hallucinationer och agitation. Uppkomst av tankestörningar inklusive tankar på att begå våldshandlingar (inklusive skada andra) och/eller beteendeavvikelser när patienter behandlas med natriumoxibat kräver noggrann och omedelbar utvärdering.

Uppkomst av depression när patienter behandlas med natriumoxibat kräver noggrann och omedelbar utvärdering. Patienter med en tidigare anamnes med affektiva störningar (inklusive depressionssjukdom, ångest och bipolär sjukdom), självmordsförsök och psykos bör följas speciellt noggrant med hänsyn till uppkomst av depressiva symtom och/eller självmordstankar under behandling med natriumoxibat. Egentlig depression är en kontraindikation för användning av Natriumoxibat Reig Jofre (se avsnitt Kontraindikationer).

Om en patient får urin- eller fekal-inkontinens under terapi med natriumoxibat bör förskrivaren överväga att utföra undersökningar för att utesluta underliggande etiologi.

Sömngång har rapporterats hos patienter i kliniska prövningar med natriumoxibat. Det är oklart om några eller alla dessa episoder överensstämmer med äkta somnambulism (en parasomni som inträffar under non-REM-sömn) eller med någon annan specifik medicinsk störning. Risken för skada eller självskada bör finnas i åtanke för alla patienter som går i sömnen. Därför bör episoder av sömngång utvärderas fullständigt och lämplig intervention övervägas.

Pediatrisk population

Övervakning under titreringsfasen

Patientens tolerabilitet ska övervakas noga vid varje dosökning under titreringsfasen, särskilt med avseende på potentiella tecken på depression av centrala nervsystemet (CNS) eller andningsdepression. Noga övervakning inkluderar att föräldern/vårdnadshavaren observerar barnets andning efter intag av natriumoxibat, för att bedöma om det föreligger avvikelser i andningen under de två första timmarna, till exempel häftig andning, sömnapné eller cyanos av läppar/ansikte. Om avvikelser i andningen observeras, ska sjukvården kontaktas. Om någon avvikelse noteras efter den första dosen, ska den andra dosen inte administreras. Om ingen avvikelse noteras kan den andra dosen administreras. Den andra dosen ska inte ges tidigare än 2,5 timmar eller senare än 4 timmar efter den första dosen. I enskilda fall, till exempel om det är osäkert att föräldern/vårdnadshavaren kan hantera noggrann övervakning enligt beskrivningen, rekommenderas inte natriumoxibat, såvida inte medicinsk övervakning av behandlingen kan ordnas.

Om det är tveksamt att en dos har administrerats, ska dosen inte administreras igen för att minska risken för överdos.

Viktförlust

Viktminskning är vanligt hos patienter som behandlas med natriumoxibat (se avsnitt Biverkningar). Det är viktigt att kontrollera vikten på pediatriska patienter med jämna mellanrum, särskilt under titreringsfasen, för att säkerställa att rätt dos av natriumoxibat administreras (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Neuropsykiatriska händelser

För barn och ungdomar är det extra viktigt att noga bedöma potentiella suicidala beteenden eller depressiva tillstånd innan behandlingen med natriumoxibat påbörjas (se avsnitt Biverkningar), samt att övervaka eventuella behandlingsrelaterade biverkningar.

Alkohol och CNS-dämpande medel

Med tanke på risken för alkoholintag hos ungdomar, noteras atttt alkohol ytterligare kan förstärka de CNS- och andningsdepressiva effekterna av natriumoxibat hos barn/ungdomar som tar natriumoxibat (se avsnitt Interaktioner).

Natriumintag

Detta läkemedel innehåller 182,24 mg natrium per 1 g natriumoxibat, vilket motsvarar 9,11 % av WHO:s högsta rekommenderade dagliga intag av natrium (2 g natrium för vuxna).

Den maximala dagliga dosen av denna produkt motsvarar 82 % av WHO:s högsta rekommenderade dagliga intag av natrium.

Natriumoxibat Reig Jofre anses ha ett högt natriuminnehåll. Detta ska särskilt beaktas för patienter som har ordinerats en saltfattig kost.

En rekommendation om att minska natriumintaget bör noggrant övervägas vid behandling av patienter med hjärtsvikt, hypertension eller nedsatt njurfunktion (se avsnitt Dosering och administreringssätt och Överdosering).

Äldre

Erfarenhet av natriumoxibat till äldre är mycket begränsad. Äldre patienter bör därför följas noggrant under behandling med natriumoxibat med avseende på nedsatt motorisk och/eller kognitiv funktion.

Patienter med epilepsi

Krampanfall har setts hos patienter som behandlas med natriumoxibat. Hos patienter med epilepsi har säkerhet och effekt av natriumoxibat inte fastställts, användning rekommenderas därför ej.

Rebound-effekter och utsättningssyndrom

Utsättningseffekter av natriumoxibat har inte utvärderats systematiskt i kontrollerade kliniska prövningar. Hos vissa patienter kan kataplexi återkomma i en högre frekvens vid avbrytande av natriumoxibatbehandling, detta kan emellertid bero på normal variabilitet hos sjukdomen. Trots att erfarenheten från kliniska prövningar med natriumoxibat hos patienter med narkolepsi/kataplexi vid terapeutiska doser inte visar på några klara bevis på utsättningssyndrom sågs i sällsynta fall händelser som insomnia, huvudvärk, ångest, yrsel, sömnstörningar, somnolens, hallucinationer och psykotiska störningar efter utsättning av GHB.

Utbildningsmaterial

Utbildningsmaterial kommer att tillhandahållas till förskrivande läkare och patienter/vårdare för att ge viktig information om Natriumoxibat Reig Jofre. I materialet betonas särskilt att en initial bedömning måste göras av pediatriska patienter med avseende på tillväxt och inlärningsförmåga samt att eventuella biverkningar eller beteendeförändringar (socialt och inlärningsmässigt) ska rapporteras till barnets läkare.

Den kombinerade användningen av alkohol med natriumoxibat kan resultera i förstärkning av den CNS-depressiva effekten av natriumoxibat. Patienter bör varnas för användning av alla alkoholhaltiga drycker i samband med natriumoxibat.

Natriumoxibat bör ej användas i kombination med lugnande medel och sömnmedel eller andra CNS- dämpande medel.

Sömninducerande medel

Läkemedelsinteraktionsstudier hos friska vuxna med natriumoxibat (enstaka dos om 2,25 g) och lorazepam (enstaka dos om 2 mg) och zolpidemtartrat (enstaka dos om 5 mg) visade inga farmakokinetiska interaktioner. Ökad sömnighet observerades efter samtidig administrering av natriumoxibat (2,25 g) och lorazepam (2 mg). Farmakodynamisk interaktion med zolpidem har inte utvärderats. När högre doser natriumoxibat, upp till 9 g/dygn, kombineras med högre doser sömnmedel (inom rekommenderat dosintervall) kan farmakodynamiska interaktioner förknippade med symtom på CNS-depression och/eller andningsdepression inte uteslutas (se avsnitt Kontraindikationer).

Tramadol

En läkemedelsinteraktionsstudie hos friska vuxna med natriumoxibat (enstaka dos om 2,25 g) och tramadol (enstaka dos om 100 mg) visade ingen farmakokinetisk/farmakodynamisk interaktion. När högre doser natriumoxibat, upp till 9 g/dygn, kombineras med högre doser opioider (inom rekommenderat dosintervall) kan farmakodynamiska interaktioner förknippade med symtom på CNS-depression och/eller andningsdepression inte uteslutas (se avsnitt Kontraindikationer).

Antidepressiva

Läkemedelsinteraktionsstudier hos friska vuxna visade inga farmakokinetiska interaktioner mellan natriumoxibat (enstaka dos om 2,25 g) och de antidepressiva läkemedlen protriptylinhydroklorid (enstaka dos om 10 mg) och duloxetin (60 mg vid steady state). Ingen ytterligare effekt på sömnighet visades vid jämförelse av enstaka doser med enbart natriumoxibat (2,25 g) och med natriumoxibat (2,25 g) i kombination med duloxetin (60 mg vid steady state). Antidepressiva medel har använts vid behandling av kataplexi. En eventuell additiv effekt av antidepressiva medel och natriumoxibat kan inte uteslutas. Biverkningsfrekvensen har ökat när natriumoxibat administreras samtidigt med tricykliska antidepressiva.

Modafinil

En läkemedelsinteraktionsstudie hos friska vuxna visade inga farmakokinetiska interaktioner mellan natriumoxibat (enstaka dos om 4,5 g) och modafinil (enstaka dos om 200 mg). Natriumoxibat har administrerats samtidigt med CNS-stimulerande läkemedel hos cirka 80% av patienterna i kliniska studier av narkolepsi. Huruvida detta påverkade andningen under natten är oklart.

Omeprazol

Samtidig administrering av omeprazol har ingen kliniskt signifikant effekt på natriumoxibats farmakokinetik. Dosen av natriumoxibat kräver därför ingen justering när det ges samtidigt med protonpumpshämmare.

Ibuprofen

Läkemedelsinteraktionsstudier på friska vuxna visade inga farmakokinetiska interaktioner mellan natriumoxibat och ibuprofen.

Diklofenak

Läkemedelsinteraktionsstudier på friska vuxna visade inga farmakokinetiska interaktioner mellan natriumoxibat och diklofenak. I psykometriska tester såg man att samtidig behandling med natriumoxibat och diklofenak hos friska frivilliga minskade koncentrationssvårigheterna jämfört med administrering av Natriumoxibat Reig Jofre som monoterapi.

Läkemedel som hämmar GHB dehydrogenas

Eftersom natriumoxibat metaboliseras av GHB-dehydrogenas finns en potentiell risk för interaktioner med läkemedel som stimulerar eller hämmar detta enzym (t ex valproat, fenytoin eller etosuximid) (se avsnitt Varningar och försiktighet).Samtidig behandling med natriumoxibat (6 g per dag) och valproat (1250 mg per dag) resulterade i en ökning av systemisk exponering för natriumoxibat med ungefär 25% och ingen signifikant ändring av Cmax. Ingen påverkan på farmakokinetiken hos valproat observerades. De resulterande farmakodynamiska effekterna, vilka inkluderade en ökad nedsättning av kognitiva funktioner och sömnighet, var större vid kombinationsbehandling jämfört med behandling med varje läkemedel för sig. Om samtidig behandling är befogad ska patientens behandlingssvar och tolerans övervakas och dosen anpassas därefter (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Topiramat

Farmakodynamiska och farmakokinetiska interaktioner kan inte uteslutas när natriumoxibat används tillsammans med topiramat, eftersom kliniska observationer av koma och ökade plasmakoncentrationer av GHB har rapporterats hos en patient(er) vid samtidig behandling med natriumoxibat och topiramat (se avsnitt Varningar och försiktighet).

In vitro-studier med poolade humana levermikrosomer tyder på att natriumoxibat inte signifikant hämmar aktiviteten av humana isoenzymer (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

Graviditet

Djurstudier har inte visat någon teratogenicitet men embryodöd observerades i studier på både råtta och kanin (se avsnitt 5 3).

Data från ett begränsat antal gravida kvinnor som exponerats under första trimestern indikerar en eventuell riskökning för spontanabort. Andra relevanta epidemiologiska data finns ännu inte tillgängliga. Begränsade data från gravida kvinnor under den andra och tredje trimestern indikerar ingen missbildningspotential eller foster-/neonatal toxicitet av natriumoxibat.

Natriumoxibat rekommenderas ej under graviditet.

Amning

Natriumoxybat och/eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Förändringar i sömnmönstret har observerats hos ammade spädbarn till exponerade mödrar. Dessa förändringar kan vara förenliga med effekterna av natriumoxibat på nervsystemet. Natriumoxibat ska inte användas under amning.

Fertilitet

Det finns inga tillgängliga kliniska data angående effekten av natriumoxibat på fertilitet. Studier på han- och honråtta med doser upp till 1 000 mg/kg/dag GHB har inte visat någon negativ effekt på fertilitet.

Natriumoxibat har stor påverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Under åtminstone 6 timmar efter intag av natriumoxibat ska patienter inte ägna sig åt några aktiviteter som kräver fullständig mental uppmärksamhet eller motorisk koordination, som att använda maskiner eller köra bil.

Från det att patienterna först börjar ta natriumoxibat tills de vet huruvida detta läkemedel har kvarstående effekter på dem dagen efter, bör de vara extremt försiktiga vid bilkörning, användning av tunga maskiner eller vid utförande av någon annan uppgift som kan vara farlig eller kräver full mental uppmärksamhet.

När det gäller pediatriska patienter orienteras läkare och föräldrar eller vårdare om att när den dagliga dosen i förhållande till kroppsvikten överskrider 0,1 g/kg/dag, kan väntetiden vara längre än 6 timmar beroende på individuell sensitivitet.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Kliniska studier

Säkerhetsprofilen var kvalitativt samma i studier med vuxna respektive pediatriska patienter.

Hos vuxna var de vanligaste rapporterade biverkningarna är yrsel, illamående, och huvudvärk, vilka alla förekommer hos 10 % till 20 % av patienterna. De allvarligaste biverkningarna är självmordsförsök, psykos, andningsdepression och kramper.

Hos vuxna fastställdes effekt och säkerhet av natriumoxibat vid behandling av narkolepsisymtom i fyra multicenter, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade parallellgruppsstudier på patienter med narkolepsi med kataplexi, med undantag för en studie där kataplexi inte krävdes för inklusion i studien. För att bedöma indikationen fibromyalgi hos vuxna för natriumoxibat genomfördes två fas 3 och en fas 2 dubbelblind, placebokontrollerad studie med parallella grupper. Randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade, crossover läkemedelsinteraktionsstudier med ibuprofen, diklofenak och valproat genomfördes dessutom på friska vuxna försökspersoner och sammanfattas i avsnitt Interaktioner.

Erfarenhet efter marknadsintroduktion

Förutom de biverkningar som rapporterats i kliniska studier, har biverkningar rapporterats efter marknadsintroduktion. Det är inte alltid möjligt att med säkerhet uppskatta frekvensen av förekomsten av biverkningar i den population som ska behandlas.

Sammanfattning av biverkningar i tabellform

Biverkningarna är listade enligt MedDRA-klassificering av organsystem.

Uppskattning av förekomst: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1000, < 1/100); sällsynta (≥1/10 000,< 1/1000); mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Inom varje frekvensgrupp anges biverkningarna efter minskande allvarlighetsgrad.

Infektioner och infestationer

Vanliga: nasofaryngit, sinuit

Immunsystemet

Mindre vanliga: överkänslighet

Metabolism och nutrition

Vanliga: anorexi, minskad aptit

Ingen känd frekvens: dehydrering, ökad aptit

Psykiska störningar

Vanliga: depression, kataplexi, ångest, onormala drömmar, förvirringstillstånd, desorientering, mardrömmar, sömngång, sömnstörningar, sömnlöshet, sömnlöshet efter insomnande, oro

Mindre vanliga: självmordsförsök, psykos, paranoia, hallucinationer, onormalt tänkande, agitation, initial sömnlöshet

Ingen känd frekvens: självmordstankar, mordtankar, aggression, eufori, sömn-relaterad ätstörning, panikattacker, mani / bipolär sjukdom, vanföreställningar, bruxism, irritabilitet och ökad libido

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga: yrsel, huvudvärk

Vanliga: sömnförlamning, somnolens, tremor, balansrubbningar, koncentrationssvårigheter, hypestesi, parestesi, dåsighet, dysgeusi

Mindre vanliga: myokloni, minnesförlust, restless legs-syndrom (RLS)

Ingen känd frekvens: krampanfall, medvetslöshet, dyskinesi

Ögon

Vanliga: dimsyn

Öron och balansorgan

Vanliga: vertigo

Ingen känd frekvens: tinnitus

Hjärtat

Vanliga: hjärtklappning

Blodkärl

Vanliga: hypertoni

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga: dyspné, snarkningar, nästäppa

Ingen känd frekvens: andningsdepression, sömnapné, kvävande känsla

Magtarmkanalen

Mycket vanliga: illamående (förekomsten av illamående är högre hos kvinnor än hos män)

Vanliga: kräkningar, diarré, smärtor i övre delen av buken

Mindre vanliga: fekal-inkontinens

Ingen känd frekvens: muntorrhet

Hud och subkutan vävnad

Vanliga: hyperhidros, utslag

Ingen känd frekvens: urtikaria, angioödem, seborré

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga: artralgi, muskelspasmer, ryggvärk

Njurar och urinvägar

Vanliga: nattlig enures, urininkontinens

Ingen känd frekvens: pollakisuri/urinträngningar, nokturi

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Vanliga: asteni, trötthet, berusningskänsla, perifert ödem

Undersökningar

Vanliga: förhöjt blodtryck, viktminskning

Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer

Vanliga: fallolycka

Beskrivning av vissa biverkningar

Hos vissa patienter kan kataplexi återkomma i en högre frekvens vid avbrytande av behandling med natriumoxibat, detta kan emellertid bero på normal variabilitet hos sjukdomen. Trots att erfarenheten från kliniska prövningar med natriumoxibat hos patienter med narkolepsi/kataplexi vid terapeutiska doser inte visar på några klara bevis på utsättningssyndrom observerades i sällsynta fall biverkningar som insomnia, huvudvärk, ångest, yrsel, sömnstörningar, somnolens, hallucinationer och psykotiska störningar efter utsättning av GHB.

Särskilda populationer

Pediatrisk population

I den pediatriska populationen fastställdes effekten och säkerheten för natriumoxibat för behandling av narkolepsi med kataplexisymtom i en dubbelblind, placebokontrollerad, multicenterbaserad, randomiserad utsättningsstudie i fas 2/3.

I en studie med barn och ungdomar var de vanligaste behandlingsrelaterade biverkningarna enures (18,3 %), illamående (12,5 %), kräkningar (8,7 %), viktminskning (8,7 %), minskad aptit (6,7 %), huvudvärk (5,8 %) och yrsel (5,8 %). Därutöver rapporterades självmordstankar (1 %) och akut psykos (1 %). (se avsnitt Varningar och försiktighet och 6).

Hos vissa barn mellan 7 och < 18 år har uppföljning efter marknadsföring visat att natriumoxibat satts ut på grund av onormalt beteende, aggression och humörsvängningar.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till

Webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets‐ och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Information om tecken och symtom associerade med överdos av natriumoxibat är begränsad. Huvuddelen av data härrör från otillåten användning av GHB. Natriumoxibat är natriumsaltet av GHB. Händelser associerade med utsättningssyndrom har observerats utanför det terapeutiska intervallet.

Symtom

Patienter har visat varierande grad av sänkt medvetande vilken snabbt kan fluktuera mellan ett förvirrat, upprört stridslystet sinne och ataxi och koma. Kräkningar (även vid nedsatt medvetenhet), diafores, huvudvärk och nedsatt psykomotorisk förmåga har observerats. Dimsyn har rapporterats. Ett ökande djup av koma samt acidos har observerats vid högre doser. Myokloni och toniska-kloniska anfall har rapporterats. Det finns rapporter om minskad andningsfrekvens och -djup och om livshotande andningsdepression som krävt intubation och ventilering. Cheyne-Stokes andning och apné har observerats. Bradykardi och hypotermi kan åtfölja medvetslöshet, liksom muskulär hypotoni, men senreflexer förblir intakta. Bradykardi har svarat på intravenös atropinadministrering. Hypernatremi med metabol alkalos har rapporterats vid samtidig användning av NaCl-infusion.

Behandling

Magsköljning kan övervägas om intag av andra ämnen misstänks. Eftersom kräkningar kan inträffa under nedsatt medvetenhet kan lämplig position (framstupa sidoläge) och skydd av luftvägarna genom intubation vara motiverat. Även om kräkreflexen kan vara frånvarande i patienter under djup koma kan till och med medvetslösa patienter göra våldsamt motstånd mot intubation och rapid sequence induction (utan användning av lugnande medel) bör övervägas.

Ingen tillbakagång av natriumoxibats CNS-depressiva verkan kan förväntas vid administration av flumazenil. Det finns inte tillräckliga bevis för att rekommendera användning av naloxon vid behandling av överdosering med GHB. Användning av hemodialys och andra former av extrakorporeala metoder att avlägsna läkemedel på har inte studerats vid överdosering med natriumoxibat, men har rapporterats i fall av acidos på grund av överdosering med GHB. På grund av natriumoxibats snabba metabolism är emellertid sådana åtgärder inte befogade.

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga medel med verkan på nervsystemet, ATC kod: N07XX04

Verkningsmekanism

Natriumoxibat är ett CNS-dämpande medel som minskar excessiv dagtidssömnighet och kataplexi hos patienter med narkolepsi samt modifierar sömnmönstret vilket minskar fragmenterad nattsömn. Den exakta mekanismen för natriumoxibats effekt är okänd, men antas verka genom att befrämja slow (delta) wave-sömn och konsolidera nattsömn. Natriumoxibat som administreras före nattsömn ökar stadium 3- och 4-sömn och ökar sömnlatensen samtidigt som frekvensen av sleep onset REM-perioder (SOREMPs) minskas. Andra mekanismer, som återstår att klargöra, kan också vara inblandade.

I databasen med kliniska prövningar fortsatte mer än 80% av patienterna med samtidig användning av stimulerande medel.

Vuxna

Effektiviteten av natriumoxibat för behandling av narkolepsisymtom fastställdes i fyra, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenter-studier med parallella grupper (studier 1, 2, 3 och 4) hos patienter med narkolepsi med kataplexi utom i studie 2 där kataplexi ej var ett inklusionskriterium. Samtidig behandling med stimulerande medel var tillåten i samtliga studier (utom för den aktiva behandlingsfasen i studie 2); antidepressiva medel sattes ut före den aktiva behandlingen i alla studier med undantag av studie 2. I varje studie delades den dagliga dosen upp på två lika stora doser. Den första dosen varje natt togs vid läggdags och den andra dosen togs 2,5-4 timmar senare.

Tabell 2. Sammanfattning av kliniska studier med natriumoxibat för behandling av narkolepsi

EDS – överdriven dagsömnighet (Excessive daytime sleepiness); ESS – Epworth Sleepiness Scale; MWT – Maintenance of Wakefulness Test; sömnepisoder – antal oavsiktliga sömnepisoder under dagen; CGIc – Clinical Global Impression of Change; FOSQ – Functional Outcomes of Sleep Questionnaire

Studie 1 inkluderade 246 patienter med narkolepsi och innehöll en 1 veckas upptitrering. De primära effektivitetsmåtten var ändringar i överdriven dagsömnighet mätt genom Epworth Sleepiness Scale (ESS), och ändringen i den totala svårighetsgraden hos patientens narkolepsisymtom värderat av prövaren genom mätningar av Clinical Global Impression of Change (CGI-c).

Tabell 3 Sammanfattning av ESS i studie 1

Tabell 4 Sammanfattning av CGI-c i studie 1

*Data från CGI-c analyserades genom att definiera patienter som svarat på behandling som de patienter som förbättrades väldigt mycket eller mycket.

Studie 2 jämförde effekten av oralt administrerad natriumoxibat, modafinil och natriumoxibat + modafinil med placebo vid behandling av dagsömnighet vid narkolepsi. Under den 8 veckor dubbelblinda perioden tog patienter modafinil i deras fastställda dos eller motsvarande placebo. Dosen natriumoxibat eller motsvarande placebo var 6 g/dag de första 4 veckorna och ökades sedan till

9 g/dag under resterande 4 veckor. Det primära effektivitetsmåttet var överdriven dagsömnighet mätt genom objektiv respons i MWT.

Tabell 5 Sammanfattning av MWT i studie 2

Studie 3 inkluderade 136 narkoleptiska patienter med medelsvår till svår kataplexi (median på

21 kataplexiska anfall per vecka) vid utgångsläget. Det primära effektivitetsmåttet i denna studie var frekvensen av kataplexianfall.

Tabell 6 Sammanfattning av resultaten i studie 3

Studie 4 inkluderade 55 narkoleptiska patienter som hade tagit oblindad natriumoxibat i 7 till

44 månader. Patienterna randomiserades till fortsatt behandling med natriumoxibat i deras fastställda doser eller till placebo. Studie 4 var specifikt designad för att utvärdera den fortsatta effekten av natriumoxibat efter långtidsanvändning. Det primära effektivitetsmåttet i denna studie var frekvensen av kataplexianfall.

Tabell 7 Sammanfattning av resultaten i studie 4

I studie 4 var svaret numeriskt likt för patienter behandlade med doser på 6 till 9 g/dag, men ingen effekt sågs hos patienter behandlade med doser lägre än 6 g/dag.

Pediatrisk population

Effekten av natriumoxibat hos pediatriska patienter med narkolepsi med kataplexi har fastställts i en dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad utsättningsstudie.

Denna studie påvisade den kliniska effekten av natriumoxibat vid behandling av kataplexi och överdriven dagsömnighet t (EDS; excessive daytime sleepiness) hos pediatriska patienter med narkolepsi.

63 patienter randomiserades i effektpopulationen, där det primära effektivitetsmåttet var förändringen av antalet kataplexiattacker per vecka mellan de två sista veckorna av perioden med stabil dos och den dubbelblinda perioden.

Under den dubbelblinda perioden var medianvärdet (Q1, Q3) för förändring från utgångsläget (dvs. de två sista veckorna av perioden med stabil dos) av antalet kataplexiattacker per vecka 12,71 (3,44; 19,77) för patienter som randomiserats till placebo och 0,27 (-1,00; 2,50) för patienter som randomiserats till natriumoxibat.

Tabell 8 Sammanfattning av resultaten i studie 13–005 hos barn/ungdomar

När subgruppsanalyser per åldersgrupp (7–11 år och 12–17 år) genomfördes för det primära effektivitetsmåttet, observerades liknande resultat. Under den dubbelblinda behandlingsperioden, hos patienter i åldern 7 till 11 år, var medianförändringen (Q1, Q3) av antalet kataplexiattacker per vecka jämfört med utgångsläget 18,32 (7,58; 35,75) för patienter som randomiserats till placebo och 0,13 (-1,15; 2,05) för patienter som randomiserats till natriumoxibat (p < 0,0001). Under den dubbelblinda behandlingsperioden, hos patienter i åldern 12 till 17 år, var medianförändringen (Q1, Q3) av antalet kataplexiattacker per vecka jämfört med utgångsläget 9,39 (1,08; 16,12) för patienter som randomiserats till placebo och 0,58 (-0,88; 2,58) för patienter som randomiserats till natriumoxibat (p = 0,0044).

Under den dubbelblinda behandlingsperioden var medianförändringen (Q1, Q3) av det sekundära effektivitetsmåttet (förändring av ESS-poäng) från utgångsläget (som inträdde vid besök 3, slutet av perioden med stabil dos) på skalan ESS-CHAD (Epworth Sleepiness Scale for Children and Adolescent) 3,0 (1,0; 5,0) för patienter som randomiserats till placebo och 0,0 (-1,0; 2,0) för patienter som randomiserats till natriumoxibat. Jämförelsen mellan behandlingarna av förändringen i poängnivå från utgångsläget var statistiskt signifikant (p = 0,0004) vid analys med en ANCOVA-modell som inbegrep behandling som en faktor och poängnivå vid utgångsläget som kovariat. Studiedeltagare som randomiserats till placebo hade i genomsnitt högre poäng på ESS (CHAD) vid utgångsläget jämfört med deltagare som fick natriumoxibat.

Tabell 9 Sammanfattning av poäng på ESS (CHAD) under den dubbelblinda behandlingsperioden (effektpopulation)

Förkortningar: ESS (CHAD) = Epworth Sleepiness Scale for Children and Adolescent

Natriumoxibat absorberas snabbt och nästan fullständigt efter oral administrering; absorptionen försenas och minskar vid intag av måltid med högt fettinnehåll. Natriumoxibat elimineras huvudsakligen genom metabolism med en halveringstid på 0,5 till 1 timme. Farmakokinetiken är icke- linjär med en area under plasmakoncentrationskurvan (AUC) mot tidskurvan som ökar 3,8 gånger när dosen fördubblas från 4,5 g till 9 g. Farmakokinetiken ändras inte vid upprepad dosering.

Absorption

Natriumoxibat absorberas snabbt efter oral administrering med en absolut biotillgänglighet på cirka 88%. Genomsnittlig maximal plasmakoncentration (1:a och 2:a toppen) efter administrering av en 9 g daglig dos uppdelad i två ekvivalenta doser givna med fyra timmars mellanrum var 78 respektive

142 µg/ml. Genomsnittlig tid till maximal plasmakoncentration (Tmax) sträckte sig från 0,5 till

2 timmar i åtta farmakokinetiska studier. Efter oral administrering stiger plasmakoncentrationerna av natriumoxibat mer än proportionellt med ökande dos. Singeldoser större än 4,5 g har inte studerats. Administrering av natriumoxibat omedelbart efter en måltid med högt fettinnehåll resulterade i fördröjd absorption (genomsnittlig Tmax ökade från 0,75 timmar till 2,0 timmar) och en genomsnittlig minskning i maximal plasmanivå (Cmax) på 58% och systemisk exponering (AUC) på 37%.

Distribution

Natriumoxibat är en hydrofil substans med en distributionsvolym på i medeltal 190-384 ml/kg. Vid natriumoxibatkoncentrationer från 3 till 300 µg/ml är mindre än 1% bundet till plasmaproteiner.

Metabolism

Djurförsök indikerar att metabolism är den huvudsakliga elimineringsvägen för natriumoxibat, vid vilken koldioxid och vatten bildas via citronsyracykeln (Krebs) och i andra hand genom β-oxidation. I den primära elimineringsvägen är ett cytosoliskt NADP+-förbundet enzym, GHB-dehydrogenas, inblandat vilket katalyserar omvandlingen av natriumoxibat till succinylsemialdehyd, som sedan metaboliseras till succinylsyra av enzymet succinylsemialdehyddehydrogenas.

Succinylsyra går in i Krebs-cykeln där den metaboliseras till koldioxid och vatten. Ett andra mitokondriskt oxidoreduktasenzym, ett transhydrogenas, katalyserar också omvandlingen till succinsemialdehyd i närvaro av α-ketoglutarat. En alternativ väg för metabolism omfattar β-oxidation via 3,4-dihydroxibutyrat till acetyl-CoA som också går in i citronsyracykeln för att resultera i omvandling till koldioxid och vatten. Inga aktiva metaboliter har identifierats.

In vitro-studier med poolade humana levermikrosomer tyder på att natriumoxibat inte signifikant hämmar aktiviteten av de humana isoenzymerna: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, eller CYP3A upp till en koncentration på 3 mM (378 µg/ml). Dessa nivåer är avsevärt högre än de nivåer som uppnås vid terapeutiska doser.

Eliminering

Elimineringen av natriumoxibat sker nästan uteslutande genom metabolism till koldioxid som sedan elimineras genom utandning. I medeltal förekommer mindre än 5% av oförändrat läkemedel i urinen inom 6 till 8 timmar efter dosering. Fekal utsöndring är försumbar.

Särskilda populationer

Äldre

Hos ett begränsat antal patienter äldre än 65 år var natriumoxibats farmakokinetik inte annorlunda än hos patienter yngre än 65 år.

Pediatrisk population

De huvudsakliga farmakokinetiska egenskaperna för natriumoxibat hos pediatriska studiedeltagare är samma som de som rapporterats i farmakokinetiska studier av natriumoxibat hos vuxna.

Pediatriska och vuxna studiedeltagare som fick samma dos räknat i mg/kg har liknande profiler för plasmakoncentration-tid. (se avsnitt Dosering och administreringssätt)

Nedsatt njurfunktion

Eftersom njuren inte har en signifikant roll i eliminationen av natriumoxibat har inga farmakokinetiska studier gjorts på patienter med nedsatt njurfunktion; ingen effekt av njurfunktionen på natriumoxibats farmakokinetik är att förvänta.

Nedsatt leverfunktion

Natriumoxibat genomgår signifikant presystemisk (hepatisk första-passage) metabolism. Efter en oral singeldos på 25 mg/kg fördubblades AUC värdena hos cirrotiska patienter med en reducering av oral clearance från 9,1 hos friska vuxna till 4,5 och 4,1 ml/min/kg i klass A (utan ascites) respektive klass C (med ascites) -patienter. Halveringstiden för eliminering var signifikant längre för klass C- och klass A-patienter jämfört med kontrollgruppen (medel t1/2 på 59 och 32 mot 22 minuter). Startdosen bör halveras hos patienter med nedsatt leverfunktion och svar på dosökningar bör följas noggrant (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Ras

Raseffekter på natriumoxibats metabolism har inte utvärderats.

Upprepad administrering av natriumoxibat till råtta (90 dagar och 26 veckor) och hund (52 veckor) resulterade inte i några signifikanta fynd i klinisk kemi och mikro- och makropatologi.

Behandlingsrelaterade kliniska symtom var i huvudsak sedering, minskad konsumtion av föda och sekundära förändringar i kroppsvikt, kroppsviktsökning och organvikt. Exponeringen i råtta och hund vid NOEL var lägre (~50%) än hos människa. Natriumoxibat var inte mutagent eller klastogent i in vitro- och in vivo-försök.

Gammabutyrolakton (GBL), en pro-drug till GHB som provats vid exponering liknande den som förväntas i människa (1,21-1,64 gånger) har klassificerats av NTP som icke-karcinogen på råttor och osäkert karcinogen på möss, på grund av en liten ökning av feokromocytom vilken var svår att värdera på grund av hög dödlighet i högdos-gruppen. I en karcinogenicitetsstudie på råtta med oxibat identifierades inga substansrelaterade tumörer.

GHB hade ingen effekt på parning, allmän fertilitet eller spermaparametrar och orsakade inte embryofetal toxicitet hos råttor exponerade för upp till 1000 mg/kg/dag GHB (1,64 gånger den humana exponeringen uträknad i icke dräktiga djur). Perinatal mortalitet ökade och medelvikten för ungar minskade under diperioden i F1-djur vid hög dos. Samband mellan dessa utvecklingseffekter och maternell toxicitet kunde inte fastställas. I kaniner observerades en viss fostertoxicitet.

I en 10 veckor lång toxicitetsstudie med upprepad dos som genomfördes på juvenila råttor från dag 21 till 90 efter födsel, gav natriumoxibat biverkningar, inklusive mortalitet, under den första behandlingsveckan, när djuren var 21 till 27 dagar gamla. Detta motsvarar en ungefärlig ålder på 3–4 år hos barn. Akut toxicitet uppträdde vid exponeringar under de som förväntades hos pediatriska patienter och mortalitet föregicks av kliniska tecken som var relaterade till natriumoxibat (bradypné, djupa andetag, minskad aktivitet, okontrollerad gång, försämrad balansreflex), vilket överensstämmer med förväntad farmakologi för läkemedlet. Det är inte helt klarlagt varför denna relativt starkare toxicitet under den första behandlingsveckan uppkommer. Det skulle kunna ha samband med att unga djur verkar uppvisa högre systemisk exponering än äldre juvenila råttor. Det skulle också kunna bero på att råttungar har högre sensitivitet för natriumoxibat jämfört med äldre juvenila och vuxna råttor, och/eller toleransutvecklingsfenomen. Minskad kroppsvikt och matintag observerades också, på samma sätt som hos vuxna, med ytterligare tecken på andningsavvikelser (djup och långsam andning). Natriumoxibat gav inte biverkningar på tillväxt och utveckling upp till exponeringsnivåer som var 2 till 4 gånger högre än den exponering som förväntas vid den maximala rekommenderade dosen hos pediatriska studiedeltagare (200 mg/kg/dag hos pediatriska patienter med en kroppsvikt under 45 kg eller 9 g/dag för pediatriska patienter med en kroppsvikt ≥ 45kg).

Studier visar att GHB orsakar en unik diskriminativ effekt som i vissa avseenden liknar effekten av alkohol, morfin och vissa GABA-liknande läkemedel. Självadministreringsstudier på råttor, möss och apor har gett motstridiga resultat medan tolerans mot GHB liksom korstolerans mot alkohol och baklofen tydligt har demonstrerats hos gnagare.

Renat vatten

Äppelsyra för pH-justering Natriumhydroxid för pH-justering

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel.

5 år

Öppnad förpackning: 90 dagar

Efter utspädning i doseringsbägare ska den tillredda lösningen användas inom 24 timmar.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter öppnande finns i avsnitt Hållbarhet. Förvaringsanvisningar för läkemedel efter spädning, se avsnitt Hållbarhet.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

NATRIUMOXIBAT REIG JOFRE oraaliliuos
500 mg/ml (L:ei) 180 ml (162,70 €)

PF-selosteen tieto

180 ml lösning i en bärnstensfärgad oval 200 ml PET-flaska försluten med en barnskyddande förslutning gjord av polyeten.

Varje kartong innehåller dessutom en doseringsspruta gjord av polypropen och polyeten, flaskadapter gjord av polyeten och två doseringsbägare gjorda av polypropen med barnskyddande lock gjorda av polyeten.

Läkemedlets utseende:

Lösningen är klar och färglös.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

NATRIUMOXIBAT REIG JOFRE oraaliliuos
500 mg/ml 180 ml

• Alempi erityiskorvaus (65 %). Natriumoksibaatti: Vaikean ja pitkäaikaisen narkolepsian hoito erityisin edellytyksin (282).
• Peruskorvaus (40 %).

N07XX04

19.10.2023