XYREM oraaliliuos 500 mg/ml

Yksi millilitra liuosta sisältää 500 mg natriumoksibaattia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Oraaliliuos

Narkolepsia-katapleksian hoito aikuisilla potilailla, nuorilla ja lapsilla 7 vuoden iästä lähtien.

Hoito aloitetaan ja sitä jatketaan lääkärin valvonnassa, jolla on kokemusta narkolepsian hoidosta.

Hoito aloitetaan ja sitä jatketaan lääkärin valvonnassa, jolla on kokemusta narkolepsian hoidosta. Lääkärin pitää noudattaa tarkoin vasta-aiheita, varoituksia ja varotoimia.

Annostus

Aikuiset

Suositeltava aloitusannos on 4,5 g/vrk natriumoksibaattia jaettuna kahteen yhtä suureen annokseen (2,25 g/annos). Annos titrataan tehokkuuden ja siedettävyyden perusteella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet) sopivaksi mutta enintään tasolle 9 g/vrk (jaettuna kahteen yhtä suureen annokseen 4,5 g/annos) aina lisäten tai vähentäen annosta 1,5 g kerrallaan/vrk (0,75 g/annos). Annosta ei tulisi muuttaa useammin kuin kerran 1–2 viikossa. Annosta 9 g/vrk ei saa ylittää, sillä vakavia oireita voi esiintyä annoksella 18 g/vrk tai sitä suuremmilla annoksilla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

4,5 g:n kerta-annoksia ei saa antaa potilaalle, paitsi jos potilaan annos on aikaisemmin titrattu tälle annostasolle.

Jos natriumoksibaattia ja valproaattia käytetään samanaikaisesti (ks. kohta Yhteisvaikutukset), suositellaan natriumoksibaattiannoksen vähentämistä 20 %:lla. Natriumoksibaatin suositeltava aloitusannos samanaikaisessa annossa valproaatin kanssa on 3,6 grammaa/vrk suun kautta, jaettuna kahteen yhtä suureen noin 1,8 gramman annokseen. Jos samanaikainen käyttö on perusteltua, potilaan vastetta ja hoidon siedettävyyttä on seurattava ja annosta muutettava havaintojen mukaan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Xyrem-hoidon lopettaminen

Natriumoksibaattihoidon lopettamiseen liittyviä oireita ei ole arvioitu systemaattisesti kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Jos potilas lopettaa lääkevalmisteen ottamisen useammaksi kuin 14 peräkkäiseksi päiväksi, titraus tulee aloittaa uudelleen pienimmästä annoksesta.

Erityispotilasryhmät

Iäkkäät potilaat

Iäkkäitä potilaita tulee seurata huolellisesti natriumoksibaattihoidon aikana motoristen ja/tai kognitiivisten toimintojen heikkenemisen varalta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Maksan vajaatoiminta

Aloitusannos tulee puolittaa kaikille maksan vajaatoimintapotilaille, ja potilaan vastetta annoksen muuttamiseen on seurattava huolellisesti (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Kaikkien munuaisten vajaatoimintapotilaiden tulee harkita natriumin saannin vähentämistä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat

Nuoret ja vähintään 7-vuotiaat lapset, joiden paino on vähintään 15 kg:

Xyrem annetaan suun kautta kahdesti yössä. Annostussuositukset ovat taulukossa 1.

Taulukko 1 Pediatrisille potilaille suositellut natriumoksibaattiannokset hoitoa aloitettaessa ja annosta titrattaessa

*Nukkumaan mentäessä ja 2,5–4 tuntia myöhemmin. Yli 8 tuntia yössä nukkuville lapsille natriumoksibaatti voidaan antaa nukkumaanmenon jälkeen, kun lapsi on vuoteessa, kahteen yhtä suureen annokseen jaettuna 2,5–4 tunnin välein.

Annosta pitää titrata vähitellen tehon ja siedettävyyden mukaan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Annosta ei tulisi muuttaa useammin kuin kerran 1–2 viikossa. Pediatristen potilaiden natriumoksibaattiannossuositukset (aloitusannos, titrausohjelma ja maksimiannos) perustuvat painoon. Siksi potilaan paino pitää tarkistaa säännöllisin väliajoin, erityisesti titrauksen aikana, jotta varmistetaan, että potilaalle annetaan sopiva annos natriumoksibaattia.

Alle 45 kg:n painoisille pediatrisille potilaille suositeltu enimmäisvuorokausiannos on 0,2 g/kg/vrk. Vähintään 45 kg:n painoisille pediatrisille potilaille enimmäisvuorokausiannos on 9 g/vrk.

Jos natriumoksibaattia ja valproaattia käytetään samanaikaisesti (ks. kohta Yhteisvaikutukset), natriumoksibaattiannoksen pienentämistä 20 % suositellaan, esim. 4,8 g/vrk 6 g/vrk sijaan.

Natriumoksibaatin turvallisuutta ja tehoa alle 7 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu, joten natriumoksibaattia ei suositella alle 7 vuoden ikäisille. Natriumoksibaattia ei pidä antaa alle 15 kg:n painoisille lapsille.

Antotapa

Xyrem otetaan suun kautta nukkumaan mentäessä sekä jälleen 2,5–4 tunnin kuluttua. Molemmat Xyrem-annokset suositellaan valmistettavaksi samaan aikaan nukkumaan mentäessä.

Xyrem-liuoksen mukana toimitetaan mittaruisku ja kaksi 90 ml:n annosmittaa, jossa on lapsiturvallinen suljin. Jokainen Xyrem-annos on annosteltava annosmittaan ja laimennettava 60 ml:lla vettä ennen lääkkeen ottamista.

Koska ruoka pienentää natriumoksibaatin biologista hyötyosuutta merkitsevästi, sekä aikuisten että pediatristen potilaiden tulisi syödä ainakin useita (2–3) tunteja ennen nukkumaan menoa ja ensimmäisen Xyrem-annoksen ottamista. Aikuisten ja pediatristen potilaiden tulisi aina huomioida, että aterioiden ja lääkkeenoton välinen aika on mahdollisimman sama. Annokset on otettava 24 tunnin kuluessa valmistamisesta tai muussa tapauksessa hävitettävä.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Potilaat, joilla on vakava masennus.

Potilaat, joilla on suksinaattisemialdehydidehydrogenaasin puutos.

Potilaat, jotka käyttävät opioideja tai barbituraatteja.

Xyrem voi aiheuttaa hengityslamaa.

Hengitys- ja keskushermostolama

Natriumoksibaatti voi aiheuttaa myös hengityslamaa. Potilaat pitää tutkia ennen hoitoa uniapnean varalta, ja hoitoa pitää harkita huolellisesti. Hengityskatkoja ja hengityslamaa on esiintynyt paastoavilla terveillä koehenkilöillä, kun heille on annettu kerta-annoksena 4,5 g (kaksi kertaa suositeltu aloitusannos). Markkinoilletulon jälkeisessä valvonnassa on todettu, että natriumoksibaatin käyttö voi altistaa potilaita tukehtumisen tunteelle nukkumisen aikana. Potilailta tulee kysyä keskushermosto- tai hengityslaman merkkien esiintymisestä. Erityistä varovaisuutta tulee noudattaa potilailla, joilla on jokin hengitysteiden sairaus. Potilaita pitää seurata hoidon aikana hengityslaman merkkien varalta. Suuremman uniapneariskin takia potilaita, joiden painoindeksi on ≥ 40 kg/m², on seurattava tarkoin natriumoksibaattihoidon aikana.

Noin 80 % potilaista, jotka saivat natriumoksibaattia kliinisissä tutkimuksissa, käyttivät samanaikaisesti keskushermostostimulantteja. Ei tiedetä, vaikuttiko tämä hengitykseen yöllä. Ennen kuin natriumoksibaattiannosta suurennetaan (ks. kohta Annostus ja antotapa) lääkärin tulee muistaa, että jopa 50 %:lla narkolepsiapotilaista esiintyy uniapneaa.

• Bentsodiatsepiinit
  Bentsodiatsepiinien ja natriumoksibaatin samanaikainen käyttö voi suurentaa hengityslaman riskiä, joten yhteiskäyttöä on vältettävä.
• Alkoholi ja keskushermoston toimintaa lamaavat lääkkeet
  Alkoholin tai jonkin keskushermoston toimintaa lamaavan lääkeaineen yhteiskäyttö natriumoksibaatin kanssa voi voimistaa natriumoksibaatin keskushermoston toimintaa lamaavaa vaikutusta ja suurentaa hengityslaman riskiä. Siksi potilaita on varoitettava, ettei alkoholia ja natriumoksibaattia saa käyttää samanaikaisesti.
• Gammahydroksibutyraatti (GHB) -dehydrogenaasin estäjät
  Varovaisuutta on noudatettava, jos potilas saa samanaikaisesti valproaattia tai jotakin muuta GHB-dehydrogenaasin estäjää, koska farmakokineettisiä ja farmakodynaamisia yhteisvaikutuksia on havaittu natriumoksibaatin ja valproaatin yhteisannossa (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Jos samanaikainen käyttö on perusteltua, on harkittava annoksen muuttamista (ks. kohta Annostus ja antotapa). Lisäksi potilaan vastetta ja hoidon siedettävyyttä on seurattava tarkoin ja annosta muutettava näiden mukaan.
• Topiramaatti
  Natriumoksibaatin ja topiramaatin yhteisannon jälkeen on havaittu kliinisesti koomaa ja GHB-pitoisuuden suurenemista plasmassa. Siksi potilasta on varoitettava olemaan käyttämästä topiramaattia yhdessä natriumoksibaatin kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Väärinkäytön riski ja riippuvuus

Natriumoksibaatti eli gammahydroksibutyraatin (GHB) natriumsuola on keskushermostoon lamaavasti vaikuttava aine, johon liittyy hyvin tunnettu väärinkäytön riski. Lääkärin tulee selvittää ennen hoidon aloittamista, onko potilaalla esiintynyt aiemmin lääkkeiden väärinkäyttöä tai onko hänellä taipumusta siihen. Potilaita on seurattava rutiiniluonteisesti, ja jos väärinkäyttöä epäillään, on natriumoksibaattihoito lopetettava.

GHB:n laittoman käytön yhteydessä, kun GHB:tä on otettu usein ja toistuvasti ja annokset ovat olleet terapeuttisia annoksia suurempia (18–250 g/vrk), on raportoitu riippuvuutta. Riippuvuuden kehittymisestä ei ole selkeää näyttöä kun natriumoksibaattia käytetään terapeuttisina annoksina, mutta tätä mahdollisuutta ei voida sulkea pois.

Potilaat, joilla on porfyria

Natriumoksibaattia ei katsota turvalliseksi potilaille, joilla on porfyria, koska sen on osoitettu olevan porfyrogeeninen eläimillä ja in vitro ‑järjestelmissä.

Neuropsykiatriset tapahtumat

Potilailla voi esiintyä sekavuutta natriumoksibaattihoidon aikana. Tällöin potilas on tutkittava huolellisesti, ja asianmukaisia toimenpiteitä tulee harkita tapauskohtaisesti. Muita neuropsykiatrisia tapahtumia ovat esim. ahdistuneisuus, psykoosi, vainoharhaisuus, hallusinaatiot ja kiihtymys. Natriumoksibaattihoidon aikana esiintyvät ajatushäiriöt, mukaan lukien ajatukset väkivallanteoista (myös muita kohtaan), ja/tai poikkeava käyttäytyminen vaativat välitöntä ja huolellista arviointia.

Natriumoksibaattihoidon aikana kehittyvä masennus vaatii välitöntä ja huolellista arviointia. Potilaita, joilla on aiemmin esiintynyt mielialahäiriöitä (kuten masennus, ahdistuneisuus ja kaksisuuntainen mielialahäiriö), itsemurhayrityksiä tai psykoosi, on seurattava erityisen tarkasti natriumoksibaattihoidon aikana kehittyvien masennusoireiden ja/tai itsemurha-ajatusten varalta. Natriumoksibaattia ei saa käyttää potilaalle, jolla on vakava masennus (ks. kohta Vasta-aiheet).

Jos potilaalla esiintyy natriumoksibaattihoidon aikana virtsa- tai ulosteinkontinenssia, lääkärin tulee harkita tutkimuksia muiden aiheuttajien poissulkemiseksi.

Unissakävelyä on ilmoitettu potilailla, jotka saivat natriumoksibaattia kliinisissä tutkimuksissa. Ei tiedetä, ovatko nämä episodit kokonaan tai osittain todellista unissakävelyä (ei‑REM-unen aikana esiintyvä parasomnia) vai jokin muu spesifinen lääketieteellinen häiriö. Loukkaantumisen tai itselle aiheutetun vahingon riski on pidettävä mielessä, jos potilaalla esiintyy unissakävelyä. Siksi kaikki unissakävelytapaukset on arvioitava perusteellisesti, ja asianmukaisia toimenpiteitä on harkittava.

Pediatriset potilaat:

Seuranta titrausvaiheen aikana

Potilaan sietokykyä, erityisesti keskushermostoon ja hengityslamaan liittyviä mahdollisia merkkejä, pitää seurata titrauksen aikana tarkasti jokaisen annoksen suurentamisen yhteydessä. Huolelliseen seurantaan pitää kuulua, että vanhemmat/huoltajat tarkkailevat lapsen hengitystä natriumoksibaatin antamisen jälkeen ja arvioivat, onko hengityksessä poikkeavuuksia ensimmäisten kahden tunnin aikana, kuten äänekästä hengitystä, uniapneaa tai huulten/kasvojen syanoosia. Jos hengityksessä havaitaan poikkeavuuksia, on käännyttävä lääkärin puoleen. Jos ensimmäisen annoksen jälkeen havaitaan poikkeavuuksia, toista annosta ei pidä antaa. Jos poikkeavuutta ei havaita, toinen annos voidaan antaa. Toinen annos annetaan aikaisintaan 2,5 tuntia tai enintään 4 tuntia ensimmäisen annoksen jälkeen. Yksittäisissä tapauksissa, esim. jos on epävarmaa, suoriutuvatko vanhemmat/huoltajat kuvatusta huolellisesta seurannasta, natriumoksibaattia ei suositella, ellei hoidon toteuttamista lääkärin valvonnassa voida järjestää.

Jos annoksen antamisesta ei ole varmuutta, yliannoksen riskin pienentämiseksi älä anna uutta annosta.

Painon lasku

Painon lasku on natriumoksibaattihoitoa saaneilla potilailla yleistä (ks. kohta Haittavaikutukset). Pediatristen potilaiden paino on tärkeää tarkistaa säännöllisin väliajoin erityisesti annoksen titrauksen aikana, jotta varmistetaan, että annettava natriumoksibaattiannos on sopiva (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Neuropsykiatriset tapahtumat

Lasten ja nuorten hoidossa mahdollinen itsetuhoisuus tai mahdolliset masennustilat pitää tutkia erityisen huolellisesti ennen natriumoksibaattihoidon aloittamista (ks. kohta Haittavaikutukset) ja mahdollisia hoidon aikana ilmeneviä tapahtumia pitää seurata.

Alkoholi ja keskushermostoa lamaavat aineet

Nuorten alkoholinkäyttöriskin vuoksi on huomioitava, että natriumoksibaattia käyttävillä lapsilla ja nuorilla alkoholi saattaa entisestään voimistaa natriumoksibaatin keskushermostoa ja hengitystä lamaavia vaikutuksia (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Natriumin käyttö

Tämä lääkevalmiste sisältää 182,24 mg natriumia per 1 g:n natriumoksibaattiannos, mikä vastaa 9,11 %:a WHO:n suosittelemasta natriumin 2 g:n päivittäisestä enimmäissaannista aikuisille.
Tämän valmisteen päivittäinen enimmäisannos vastaa 82 %:a WHO:n suosittelemasta natriumin päivittäisestä enimmäissaannista.
Xyrem-valmisteen sisältämä natriummäärä katsotaan suureksi natriummääräksi. Tämä on huomioitava erityisesti silloin, kun potilas noudattaa vähäsuolaista ruokavaliota.
Natriumin saannin vähentämistä tulee harkita hoidettaessa potilaita, joilla on sydämen vajaatoiminta, hypertensio tai heikentynyt munuaistoiminta (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Yliannostus).

Iäkkäät potilaat

Natriumoksibaatin käytöstä iäkkäillä potilailla on hyvin vähän tietoa. Siksi iäkkäitä potilaita tulee seurata huolellisesti natriumoksibaattihoidon aikana motoristen ja/tai kognitiivisten toimintojen heikkenemisen varalta.

Epilepsiapotilaat

Natriumoksibaattia saaneilla potilailla on havaittu kouristuskohtauksia. Natriumoksibaatin turvallisuutta ja tehokkuutta ei ole vahvistettu epilepsiapotilailla, joten sen antamista näille potilaille ei suositella.

Hoidon lopettamisen vaikutukset ja vieroitusoireet

Natriumoksibaattihoidon lopettamiseen liittyviä oireita ei ole arvioitu systemaattisesti kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa. Joillakin potilailla katapleksiakohtauksia voi esiintyä tiheämmin natriumoksibaattihoidon lopettamisen jälkeen, mutta tämä voi johtua myös taudin normaalista vaihtelusta. Kliinisistä tutkimuksista saadut kokemukset natriumoksibaatin terapeuttisten annosten käytöstä narkolepsia/katapleksiapotilailla eivät ole antaneet selkeää näyttöä vieroitusoireista, mutta GHB‑hoidon lopettamisen jälkeen on havaittu harvoin unettomuutta, päänsärkyä, ahdistuneisuutta, huimausta, unihäiriöitä, uneliaisuutta, hallusinaatioita ja psykoosia.

Koulutusmateriaalit

Lääkettä määrääville lääkäreille, sekä potilaille/huoltajille toimitetaan Xyrem-valmisteen koulutusmateriaalit, jotka sisältävät tärkeitä tietoja. Materiaaleissa korostetaan erityisesti, että pediatristen potilaiden kasvu ja oppimiskyky pitää arvioida hoitoa aloitettaessa ja että mahdollisten haittavaikutusten lisäksi myös kaikista käyttäytymisen muutoksista (sosiaalinen ja oppiminen) on ilmoitettava lapsen terveydenhuollon tarjoajalle.

Natriumoksibaatin ja alkoholin samanaikainen käyttö saattaa voimistaa natriumoksibaatin keskushermostoa lamaavaa vaikutusta. Potilaita tulee varoittaa alkoholijuomien ja natriumoksibaatin samanaikaisesta käytöstä.

Natriumoksibaattia ei pidä käyttää samanaikaisesti rauhoittavien unilääkkeiden eikä muiden keskushermostoa lamaavien lääkkeiden kanssa.

Rauhoittavat unilääkkeet

Farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ei todettu lääkeyhteisvaikutustutkimuksessa, jossa terveille aikuisille annettiin natriumoksibaattia (2,25 g:n kerta‑annos), loratsepaamia (2 mg:n kerta‑annos) ja tsolpideemitartraattia (5 mg:n kerta‑annos). Natriumoksibaatin (2,25 g) ja loratsepaamin (2 mg) samanaikaisen annon jälkeen havaittiin uneliaisuuden lisääntymistä. Farmakodynaamista yhteisvaikutusta tsolpideemin kanssa ei ole arvioitu. Kun suureen, enintään 9 g/vrk:n natriumoksibaattiannokseen yhdistetään suuri unilääkeannos (suositellulla annosvälillä), ei voida poissulkea farmakodynaamisia yhteisvaikutuksia, joihin liittyy keskushermostolaman ja/tai hengityslaman oireita (ks. kohta Vasta-aiheet).

Tramadoli

Farmakokineettistä tai farmakodynaamista yhteisvaikutusta ei todettu lääkeyhteisvaikutustutkimuksessa, jossa terveille aikuisille annettiin natriumoksibaattia (2,25 g:n kerta‑annos) ja tramadolia (100 mg:n kerta‑annos). Kun suureen, enintään 9 g/vrk:n natriumoksibaattiannokseen yhdistetään suuri opioidiannos (suositellulla annosvälillä), ei voida poissulkea farmakodynaamisia yhteisvaikutuksia, joihin liittyy keskushermostolaman ja/tai hengityslaman oireita (ks. kohta Vasta-aiheet).

Masennuslääkkeet

Farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ei todettu lääkeyhteisvaikutustutkimuksessa, jossa terveille aikuisille annettiin natriumoksibaattia (2,25 g:n kerta‑annos) ja masennuslääkkeisiin kuuluvia protriptyliinihydrokloridia (10 mg:n kerta‑annos) ja duloksetiinia (60 mg vakaassa tilassa). Uneliaisuutta lisäävää vaikutusta ei havaittu vertailtaessa pelkän natriumoksibaatin kerta‑annoksia (2,25 g) ja natriumoksibaatin (2,25 g) ja duloksetiinin (60 mg vakaassa tilassa) yhdistelmää. Masennuslääkkeitä on käytetty katapleksian hoidossa. Masennuslääkkeiden ja natriumoksibaatin mahdollista additiivista vaikutusta ei voida poissulkea. Haittavaikutukset ovat lisääntyneet, kun natriumoksibaattia ja trisyklisiä masennuslääkkeitä on annettu yhdessä.

Modafiniili

Farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ei todettu lääkeyhteisvaikutustutkimuksessa, jossa terveille aikuisille annettiin natriumoksibaattia (4,5 g:n kerta‑annos) ja modafiniilia (200 mg:n kerta‑annos). Natriumoksibaattia on annettu yhdessä keskushermostoon vaikuttavien aineiden kanssa kliinisissä narkolepsiatutkimuksissa noin 80 %:lle potilaista. Tällaisen yhdistelmäkäytön vaikutusta yöaikaiseen hengitykseen ei tunneta.

Omepratsoli

Omepratsolin samanaikaisella käytöllä ei ole kliinisesti merkitsevää vaikutusta natriumoksibaatin farmakokinetiikkaan. Natriumoksibaatin annosta ei siis tarvitse muuttaa, jos samanaikaisesti käytetään protonipumpun estäjiä.

Ibuprofeeni

Terveille aikuisille tehdyissä lääkeyhteisvaikutustutkimuksissa ei ole osoitettu farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia natriumoksibaatin ja ibuprofeenin välillä.

Diklofenaakki

Terveille aikuisille tehdyissä lääkeyhteisvaikutustutkimuksissa ei ole osoitettu farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia natriumoksibaatin ja diklofenaakin välillä. Psykometrisissä testeissä terveiden tutkittavien tarkkaavuus heikkeni vähemmän natriumoksibaatin ja diklofenaakin yhteisannossa kuin pelkkää Xyremiä annettaessa.

GHB-dehydrogenaasin estäjät

GHB‑dehydrogenaasi metaboloi natriumoksibaattia, joten yhteiskäyttö tätä entsyymiä stimuloivien tai estävien lääkeaineiden (esim. valproaatin, fenytoiinin, etosuksimidin) kanssa voi aiheuttaa yhteisvaikutusten riskin (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Natriumoksibaatin (6 g/vrk) ja valproaatin (1 250 mg/vrk) samanaikainen käyttö suurensi systeemistä altistusta natriumoksibaatille noin 25 % mutta ei muuttanut C_max-arvoa merkitsevästi. Mitään vaikutusta valproaatin farmakokinetiikkaan ei havaittu. Farmakodynaamiset vaikutukset, kuten kognitiivisen toiminnan heikkeneminen ja uneliaisuus, lisääntyivät enemmän käytettäessä natriumoksibaattia ja valproaattia samanaikaisesti kuin käytettäessä niitä yksinään. Jos samanaikainen käyttö on perusteltua, potilaan vastetta ja hoidon siedettävyyttä on seurattava ja annosta muutettava tarpeen mukaan (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Topiramaatti

Farmakodynaamiset ja farmakokineettiset yhteisvaikutukset ovat mahdollisia natriumoksibaatin ja topiramaatin samanaikaisessa käytössä, sillä näitä lääkeaineita samanaikaisesti käyttäneillä potilailla on havaittu kliinisesti koomaa ja plasman GHB-pitoisuuden suurenemista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

In vitro ‑tutkimukset poolatuilla ihmisen maksan mikrosomeilla viittaavat siihen, ettei natriumoksibaatti estä merkitsevässä määrin ihmisen isoentsyymien toimintaa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Raskaus

Eläintutkimuksissa ei ole havaittu merkkejä teratogeenisuudesta, mutta sikiökuolleisuutta havaittiin tutkimuksissa sekä rotilla että kaneilla (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Natriumoksibaatille on altistunut ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana vain pieni määrä naisia, mutta tiedot näistä tapauksista osoittavat, että keskenmenon riski voi olla suurentunut. Toistaiseksi saatavilla ei ole muita merkityksellisiä epidemiologisia tuloksia. Toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen ajalta on rajallisesti tietoa raskaana olevista potilaista. Näissä tapauksissa ei ole havaittu natriumoksibaatin aiheuttamia epämuodostumia tai toksisuutta sikiöllä/vastasyntyneellä.

Natriumoksibaatin käyttöä ei suositella raskauden aikana.

Imetys

Natriumoksibaatti ja/tai sen metaboliitit erittyvät rintamaitoon. Hoitoa saaneiden äitien rintaruokkimilla imeväisillä on havaittu unirytmin muutoksia, jotka saattavat olla yhteneväisiä natriumoksibaatin hermostovaikutusten kanssa. Natriumoksibaattia ei pidä käyttää rintaruokinnan aikana.

Hedelmällisyys

Kliinistä tutkimustietoa natriumoksibaatin vaikutuksesta hedelmällisyyteen ei ole. Tutkimuksissa, joissa uros- ja naarasrottien saama GHB-annos oli enintään 1 000 mg/kg/vrk, ei saatu näyttöä haitallisesta vaikutuksesta hedelmällisyyteen.

Natriumoksibaatilla on huomattava vaikutus ajokykyyn ja koneiden-käyttökykyyn.

Potilaiden ei tule tehdä toimia, jotka vaativat huomattavaa henkistä valppautta tai motorista koordinaatiota (esim. koneiden käyttö tai autolla ajaminen) vähintään 6 tuntiin natriumoksibaatin ottamisen jälkeen.

Kun potilas aloittaa natriumoksibaattihoidon, hänen tulee noudattaa äärimmäistä varovaisuutta ajaessaan autoa, käyttäessään raskaita koneita tai tehdessään mitä tahansa toimia, jotka voivat olla vaarallisia tai vaativat huomattavaa henkistä valppautta, kunnes hän tietää, vaikuttaako lääke häneen vielä seuraavana päivänäkin.

Pediatristen potilaiden osalta lääkäreitä ja vanhempia tai huoltajia neuvotaan, että jos kehon painon ja päivittäisen annoksen suhde on yli 0,1 g/kg/vrk, odotusaika voi yksilöllisestä herkkyydestä riippuen olla yli 6 tuntia.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Kliiniset tutkimukset
Turvallisuusprofiili oli aikuisia ja pediatrisia potilaita koskevissa tutkimuksissa kvalitatiivisesti sama.

Aikuisilla yleisimmät haittavaikutukset, joita esiintyy 10–20 %:lla potilaista, olivat huimaus, pahoinvointi ja päänsärky. Vakavimmat haittavaikutukset ovat itsemurhayritys, psykoosi, hengityslama ja kouristus.

Aikuisilla natriumoksibaatin teho ja turvallisuus narkolepsiaoireiden hoidossa on osoitettu neljässä satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa ja rinnakkaisryhmin toteutetussa monikeskustutkimuksessa. Tutkimuspotilailla oli narkolepsiaan liittyvä katapleksia, lukuun ottamatta yhtä tutkimusta, jossa katapleksia ei ollut mukaanottokriteeri. Natriumoksibaatin käyttöaihetta aikuisten fibromyalgiassa on arvioitu kahdessa kolmannen vaiheen tutkimuksessa ja yhdessä toisen vaiheen lumekontrolloidussa ja rinnakkaisryhmin toteutetussa kaksoissokkotutkimuksessa. Lisäksi ibuprofeenia, diklofenaakkia ja valproaattia on tutkittu terveillä aikuisilla tutkittavilla satunnaistetuissa, kaksoissokkoutetuissa, lumekontrolloiduissa ja ristikkäisasetelmin toteutetuissa lääke-lääkeyhteisvaikutustutkimuksissa. Näiden tuloksista on yhteenveto kohdassa Yhteisvaikutukset.

Markkinoille tulon jälkeinen kokemus
Kliinisten tutkimusten aikana ilmoitettujen haittavaikutusten lisäksi on ilmoitettu haittavaikutuksia valmisteen markkinoille tulon jälkeen. Tällaisten haittavaikutusten esiintymistiheyttä hoidettavassa potilasryhmässä ei voida aina arvioida luotettavasti.

Taulukoitu yhteenveto haittavaikutuksista
Haittavaikutukset on lueteltu MedDRA-elinjärjestelmittäin.

Esiintymisarvio: hyvin yleiset (≥ 1/10); yleiset (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinaiset (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinaiset (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Infektiot

Yleiset: nenän ja nielun tulehdus, sivuontelotulehdus

Immuunijärjestelmä

Melko harvinaiset: yliherkkyys

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Yleiset: ruokahaluttomuus, ruokahalun heikkeneminen

Tuntematon: dehydraatio, ruokahalun lisääntyminen

Psyykkiset häiriöt

Yleiset: masennus, katapleksia, ahdistuneisuus, epänormaalit unet, sekavuustila, desorientaatio, painajaiset, unissakävely, unihäiriöt, unettomuus, keskiyön unettomuus, hermostuneisuus

Melko harvinaiset: itsemurhayritykset, psykoosi, vainoharhaisuus, hallusinaatiot, epänormaalit ajatukset, agitaatio, nukahtamisvaikeudet

Tuntematon: itsemurha-ajatukset, murha-ajatukset, aggressiivisuus, euforinen mieliala, uneen liittyvä syömishäiriö, paniikkikohtaus, mania / kaksisuuntainen mielialahäiriö, harhaluulo, bruksismi, ärtyneisyys ja libidon voimistuminen

Hermosto

Hyvin yleiset: huimaus, päänsärky

Yleiset: unihalvaus, uneliaisuus, vapina, tasapainohäiriö, keskittymisvaikeudet, tuntoaistin epäherkkyys, tuntoharhat, väsymys, makuhäiriö

Melko harvinaiset: myoklonus, muistinmenetys, levottomat jalat ‑oireyhtymä

Tuntematon: kouristukset, tajunnanmenetys, dyskinesia

Silmät

Yleiset: näön hämärtyminen

Kuulo ja tasapainoelin

Yleiset: kiertohuimaus

Tuntematon: korvien soiminen

Sydän

Yleiset: sydämentykytys

Verisuonisto

Yleiset: hypertensio

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Yleiset: hengenahdistus, kuorsaus, nenän tukkoisuus

Tuntematon: hengityslama, uniapnea, tukehtumisen tunne

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleiset: pahoinvointi (pahoinvointia esiintyy enemmän naisilla kuin miehillä)

Yleiset: oksentelu, ripuli, ylävatsakipu

Melko harvinaiset: ulosteinkontinenssi

Tuntematon: suun kuivuus

Iho ja ihonalainen kudos

Yleiset: liikahikoilu, ihottuma

Tuntematon: nokkosihottuma, angioedeema, seborrea

Luusto, lihakset ja sidekudos

Yleiset: nivelsärky, lihasnykäykset, selkäkipu

Munuaiset ja virtsatiet

Yleiset: yökastelu, virtsankarkailu

Tuntematon: pollakisuria / virtsaamispakko, yövirtsaisuus

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Yleiset: voimattomuus, väsymys, päihtynyt olo, perifeerinen edeema

Tutkimukset

Yleiset: verenpaineen nousu, laihtuminen

Vammat ja myrkytykset

Yleiset: kaatuminen

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

Joillakin potilailla katapleksiakohtauksia voi esiintyä tiheämmin natriumoksibaattihoidon lopettamisen jälkeen, mutta tämä voi johtua myös taudin normaalista vaihtelusta. Kliinisistä tutkimuksista saadut kokemukset natriumoksibaatin terapeuttisten annosten käytöstä narkolepsia/katapleksiapotilailla eivät ole antaneet selkeää näyttöä vieroitusoireista, mutta GHB‑hoidon lopettamisen jälkeen on havaittu harvoin haittavaikutuksia, kuten unettomuutta, päänsärkyä, ahdistuneisuutta, huimausta, unihäiriöitä, uneliaisuutta, hallusinaatioita ja psykoosia.

Erityiset potilasryhmät

Pediatriset potilaat

Pediatrisilla potilailla natriumoksibaatin teho ja turvallisuus narkolepsia-katapleksiaoireiden hoidossa varmistettiin toisen/kolmannen vaiheen kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa, satunnaistetusti hoidon lopettamista selvittäneessä monikeskustutkimuksessa.

Lapsilla ja nuorilla tehdyssä tutkimuksessa yleisimmin raportoidut hoitoon liittyvät haittatapahtumat olivat enureesi (18,3 %), pahoinvointi (12,5 %), oksentelu (8,7 %) ja painon lasku (8,7 %), vähentynyt ruokahalu (6,7 %), päänsärky (5,8 %), huimaus (5,8 %). Haittavaikutuksina raportoitiin myös itsemurha-ajatuksia (1 %) ja akuutteja psykooseja (1 %) (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja 5. Farmakologiset ominaisuudet).

Markkinoille tulon jälkeinen seuranta on osoittanut, että natriumoksibaattihoito lopetettiin joillakin 7 – < 18-vuotiailla lapsilla poikkeavan käyttäytymisen, aggressiivisuuden ja mielialamuutosten vuoksi.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Natriumoksibaatin yliannostuksen merkeistä ja oireista on vähän tietoa. Useimmat tiedot on saatu gammahydroksibutyraatin (GHB) laittomasta käytöstä. Natriumoksibaatti on GHB:n natriumsuola. Terapeuttisen annosalueen ulkopuolella on havaittu vieroitusoireisiin liittyviä tapahtumia.

Oireet

Potilailla on esiintynyt eriasteista tajunnan tason laskua, joka voi vaihdella nopeasti sekavasta, kiihtyneestä ja aggressiivisesta tilasta ataksiaan ja koomaan. Oksentelua (myös tajunnan tason laskun yhteydessä), voimakasta hikoilua, päänsärkyä ja psykomotoristen toimintojen heikkenemistä voi esiintyä. Näön hämärtymistä on ilmoitettu. Syvenevää koomaa sekä asidoosia on havaittu suuremmilla annoksilla. Myoklonusta ja toonis-kloonisia kohtauksia on ilmoitettu. Hengitystiheyden ja hengityksen syvyyden heikkenemistä sekä hengenvaarallista, intubaatiota ja ventilaatiota vaativaa hengityslamaa on ilmoitettu. Cheyne-Stokesin hengitystä ja apneaa on havaittu. Bradykardiaa ja hypotermiaa voi esiintyä tajuttomuuden ja lihasten hypotonian yhteydessä, mutta jännerefleksit pysyvät ennallaan. Atropiinin anto laskimoon on tehonnut bradykardiaan. Samanaikaisen NaCl-infuusion yhteydessä on raportoitu hypernatremiatapauksia, joihin on liittynyt metabolinen alkaloosi.

Hoito

Mahahuuhtelua voidaan harkita, jos potilaan epäilleen ottaneen muitakin lääkkeitä. Tajunnan tason laskun yhteydessä voi esiintyä oksentelua, joten potilaan asettaminen asianmukaiseen asentoon (vasemmalle kyljelleen) ja ilmatien varmistaminen intuboimalla voi olla tarpeen. Syvässä tajuttomuuden tilassa olevilla potilailla ei välttämättä ole nieluheijastetta, mutta tajuttomatkin potilaat saattavat vastustaa intubaatiota, joten nopeaa induktiota ilman sedaatiota tulee harkita.

Flumatseniili ei poista natriumoksibaatin keskushermostoa lamaavia vaikutuksia. Naloksonin käytöstä GHB:n yliannostuksessa ei ole riittävästi tietoa, jotta sitä voitaisiin suositella. Hemodialyysiä ja muita kehonulkoisia lääkkeenpoistomenetelmiä ei ole tutkittu natriumoksibaatin yliannostuksen yhteydessä, mutta niiden käytöstä on ilmoituksia GHB:n yliannostuksen aiheuttaman asidoosin yhteydessä. Näitä keinoja ei kuitenkaan suositella natriumoksibaatin nopean metaboloitumisen takia.

Vaikutusmekanismi

Natriumoksibaatti on keskushermostoa lamaava aine, joka vähentää poikkeavaa päiväväsymystä ja katapleksiaa narkolepsiapotilailla sekä muuttaa unen rakennetta vähentämällä katkonaista yöunta. Natriumoksibaatin tarkkaa vaikutusmekanismia ei tunneta, mutta natriumoksibaatin katsotaan edistävän syvää unta (delta-aktiviteetti) ja vakaannuttavan yöunta. Ennen yöunta otettuna natriumoksibaatti lisää vaiheen 3 ja vaiheen 4 unta ja univiivettä sekä vähentää REM-vaiheiden (SOREMP) frekvenssiä. Vaikutukseen voi osallistua myös muita toistaiseksi tuntemattomia mekanismeja.

Kliinisiä tutkimuksia koskevan tietokannan mukaan yli 80 % potilaista käytti samanaikaisesti stimulantteja.

Aikuiset

Natriumoksibaatin tehokkuus narkolepsiaoireiden hoidossa on osoitettu neljässä satunnaistetussa kaksoissokkoutetussa lumelääkekontrolloidussa rinnakkaisryhmillä toteutetussa monikeskustutkimuksessa (tutkimukset 1, 2, 3 ja 4) narkolepsiapotilailla, joilla esiintyy katapleksiaa (ainoastaan tutkimuksessa 2 katapleksia ei ollut mukaanottokriteeri). Stimulanttien samanaikainen käyttö oli sallittua kaikissa tutkimuksissa (paitsi tutkimuksen 2 aktiivihoitovaiheessa); masennuslääkkeiden käyttö lopetettiin ennen aktiivihoitoa kaikissa muissa tutkimuksissa paitsi tutkimuksessa 2. Jokaisessa tutkimuksessa päivittäinen annos jaettiin kahteen yhtä suureen osa-annokseen. Ensimmäinen annos otettiin joka ilta nukkumaan mentäessä ja toinen annos otettiin 2,5–4 tuntia myöhemmin.

Taulukko 2 Tiivistelmä kliinisistä tutkimuksista, joissa natriumoksibaattia on käytetty narkolepsian hoitoon

EDS (Excessive daytime sleepiness) = poikkeava päiväväsymys (uneliaisuus)
ESS (Epworth Sleepiness Scale) = Epworthin uneliaisuusasteikko
MWT (Maintenance of Wakefulness Test) = hereillä pysymistesti
Naps (Number of inadvertent daytime naps) = tahattomien päivänukahtelujen lukumäärä
CGIc (Clinical Global Impression of Change) = CGI‑asteikon muutos
FOSQ (Functional Outcomes of Sleep Questionnaire) = FOSQ‑kyselyn tulos

Tutkimukseen 1 osallistui 246 narkolepsiapotilasta ja siihen sisältyi yhden viikon ylöspäin titraus jakso. Tehon ensisijaisina mittoina olivat muutos poikkeavassa päiväväsymyksessä mitattuna Epworthin uneliaisuusasteikolla ja muutos potilaan narkolepsiaoireiden vaikea-asteisuudessa, jonka tutkija arvioi CGI‑asteikon muutoksen avulla.

Taulukko 3 Yhteenveto Epworthin uneliaisuusasteikosta tutkimuksessa 1

Taulukko 4 Yhteenveto CGI‑asteikon muutoksesta tutkimuksessa 1

* CGIc:n tulokset analysoitiin määrittämällä hoitoon reagoiviksi ne potilaat, jotka parantuivat hyvin paljon tai paljon.

Tutkimuksessa 2 verrattiin suun kautta annetun natriumoksibaatin, modafiniilin ja natriumoksibaatin + modafiniilin tehoa lumelääkkeeseen poikkeavan päiväväsymyksen hoidossa narkolepsiassa. 8 viikkoa kestäneen kaksoissokkoutetun ajanjakson aikana potilaat ottivat modafiniiliä vakiintuneilla annoksillaan tai vastaavan määrän lumelääkettä. Natriumoksibaatin ja vastaavasti lumelääkkeen annos oli 6 g/päivä ensimmäisten 4 viikon ajan ja annos nostettiin 9 g/päivässä jäljellä oleviksi 4 viikoksi. Tehon ensisijainen mitta oli poikkeava päiväväsymys mitattuna objektiivisella vasteella hereillä pysymistestissä.

Taulukko 5 Yhteenveto hereillä pysymistestistä tutkimuksessa 2

Tutkimukseen 3 osallistui 136 narkolepsiapotilasta, joilla oli keskivaikea tai vaikea katapleksia (mediaani 21 katapleksiakohtausta viikossa) lähtötilanteessa. Ensisijainen tehon mitta tässä tutkimuksessa oli katapleksiakohtausten esiintymistiheys.

Taulukko 6 Yhteenveto tutkimuksen 3 lopputuloksista

Tutkimukseen 4 osallistui 55 narkolepsiapotilasta, jotka olivat ottaneet avoimesti merkittyä natriumoksibaattia 7–44 kuukautta. Potilaat randomisoitiin jatkamaan hoitoa vakaalla annoksella natriumoksibaattia tai lumelääkettä. Tutkimus 4 suunniteltiin nimenomaan arvioimaan natriumoksibaatin tehon jatkuvuutta pitkäaikaisen käytön jälkeen. Tehon ensisijainen mitta tässä tutkimuksessa oli katapleksiakohtausten esiintymistiheys.

Taulukko 7 Yhteenveto tutkimuksen 4 lopputuloksista

Tutkimuksessa 4 vaste oli numeerisesti samanlainen potilaille, joita hoidettiin annoksilla 6–9 g/päivä, mutta vaikutusta ei havaittu potilailla, joita hoidettiin alle 6 g päivässä annoksilla.

Pediatriset potilaat

Natriumoksibaatin tehokkuus narkolepsia-katapleksiaa sairastaville pediatrisille potilaille varmistettiin kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa, satunnaistetusti hoidon lopettamista selvittäneessä monikeskustutkimuksessa.

Tutkimus osoitti natriumoksibaatin kliinisen tehon katapleksian ja poikkeavan päiväväsymyksen hoidossa narkolepsiaa sairastavilla pediatrisilla tutkittavilla.
63 potilasta satunnaistettiin. Tämän tutkimuksen ensisijainen tehon päätetapahtuma oli muutos viikoittaisten katapleksiakohtausten lukumäärässä vakaan annosjakson kahden viimeisen viikon ja kaksoissokkoutetun jakson välillä.

Kaksoissokkoutetun jakson aikana muutos (mediaani) (Q1, Q3) katapleksiakohtausten viikoittaisessa lukumäärässä lähtötilanteesta (ts. vakaan annosjakson viimeiset 2 viikkoa) oli lumelääkeryhmään satunnaistetuilla potilailla 12,71 (3,44, 19,77) ja natriumoksibaattihoitoon satunnaistetuilla potilailla 0,27 (-1,00, 2,50).

Taulukko 8 Yhteenveto tutkimuksen 13-005 tuloksista lapsilla/nuorilla

Kun ensisijaisen päätetapahtuman alaryhmäanalyysejä tehtiin ikäryhmittäin (7–11-vuotiaat ja 12–17-vuotiaat), havaittiin samankaltaisia tuloksia. Kaksoissokkoutetun hoitojakson aikana 7–11-vuotiailla tutkittavilla muutos (mediaani) (Q1, Q3) katapleksiakohtausten viikoittaisen lukumäärän lähtöarvosta oli lumelääkeryhmään satunnaistetuilla tutkittavilla 18,32 (7,58, 35,75) ja natriumoksibaattihoitoon satunnaistetuilla tutkittavilla 0,13 (-1,15, 2,05) (p < 0,0001). Kaksoissokkoutetun hoitojakson aikana 12–17-vuotiailla tutkittavilla muutos (mediaani) (Q1, Q3) katapleksiakohtausten viikoittaisen lukumäärän lähtöarvosta oli lumelääkeryhmään satunnaistetuilla tutkittavilla 9,39 (1,08, 16,12) ja natriumoksibaattihoitoon satunnaistetuilla tutkittavilla 0,58 (-0,88, 2,58) (p = 0,0044).

Kaksoissokkoutetun hoitojakson aikana toissijaisen päätetapahtuman (ESS-pisteiden muutos) muutos (mediaani) (Q1, Q3) lähtötilanteesta (joka oli käynti 3 – vakaan annosjakson loppu) lapsille ja nuorille tarkoitetulla Epworthin uneliaisuusasteikolla (Epworth Sleepiness Scale for Children and Adolescent, ESS-CHAD) oli lumelääkeryhmään satunnaistetuilla tutkittavilla 3,0 (1,0, 5,0) ja natriumoksibaattihoitoon satunnaistetuilla tutkittavilla 0,0 (-1,0, 2,0). Hoitojen välillä lähtötilanteesta tapahtuneen luokitusmuutoksen vertailu oli tilastollisesti merkitsevä (p = 0,0004) ANCOVA-mallinnuksella analysoituna, jossa hoito oli kerroin ja luokituksen lähtöarvo oli kovariaatti. Lumelääkettä saamaan satunnaistetuilla tutkittavilla oli lähtötilanteessa keskimäärin suuremmat ESS (CHAD) -pisteet kuin natriumoksibaattiryhmän tutkittavilla.

Taulukko 9 Yhteenveto ESS (CHAD) -pisteistä kaksoissokkoutetun hoitojakson aikana (tehoa koskeva potilasjoukko)

Lyhenteet: ESS (CHAD) = lapsille ja nuorille tarkoitettu Epworthin uneliaisuusasteikko

Suun kautta otettu natriumoksibaatti imeytyy nopeasti ja lähes täydellisesti. Rasvapitoinen ruoka hidastaa ja heikentää imeytymistä. Natriumoksibaatti eliminoituu pääasiassa metaboloitumalla, ja sen puoliintumisaika on 0,5–1 tuntia. Natriumoksibaatin farmakokinetiikka on ei‑lineaarinen, ja aikaan verrattuna AUC‑arvo suurenee 3,8‑kertaiseksi kun annos suurenee 4,5 g:sta 9 g:aan. Toistuva annostelu ei muuta farmakokinetiikkaa.

Imeytyminen

Suun kautta otettu natriumoksibaatti imeytyy nopeasti, ja sen absoluuttinen biologinen hyötyosuus on noin 88 %. Keskimääräiset huippupitoisuudet plasmassa (1. ja 2. huippupitoisuus) olivat 78 ja 142 mikrog/ml, kun 9 g:n vuorokausiannos jaettiin kahteen yhtä suureen annokseen ja annettiin neljän tunnin välein. Plasman huippupitoisuuden saavuttamiseen keskimäärin kulunut aika (t_max) oli kahdeksassa farmakokineettisessä tutkimuksessa 0,5–2 tuntia. Annosta suurennettaessa suun kautta otetun natriumoksibaatin pitoisuudet plasmassa nousevat enemmän kuin suhteessa annokseen. Yli 4,5 g:n kerta-annoksia ei ole tutkittu. Natriumoksibaatin anto heti rasvapitoisen aterian jälkeen hidasti imeytymistä (keskimääräinen t_max suureni 0,75 tunnista 2,0 tuntiin) ja pienensi huippupitoisuutta plasmassa (C_max) keskimäärin 58 % sekä systeemistä altistusta (AUC) 37 %.

Jakautuminen

Natriumoksibaatti on hydrofiilinen yhdiste, jonka näennäinen jakautumistilavuus on keskimäärin 190–384 ml/kg. Kun natriumoksibaatin pitoisuus on 3‑300 mikrog/ml, alle 1 % sitoutuu plasman proteiineihin.

Biotransformaatio

Eläintutkimusten perusteella natriumoksibaatti eliminoituu lähinnä metaboloitumalla. Trikarboksyylihappokierron (Krebsin kierto) ja toissijaisesti beeta‑oksidaation kautta muodostuu hiilidioksidia ja vettä. Pääasialliseen reittiin kuuluu sytosolinen NADP⁺‑entsyymi GHB‑dehydrogenaasi, joka katalysoi natriumoksibaatin konversiota suksinaattisemialdehydiksi, joka biotransformoituu meripihkahapoksi suksinaattisemialdehydidehydrogenaasin vaikutuksesta. Meripihkahappo käy läpi Krebsin kierron, jossa se metaboloituu hiilidioksidiksi ja vedeksi. Toinen mitokondrion oksidoreduktaasientsyymi, transhydrogenaasi, katalysoi myös suksinaattisemialdehydin muodostusta alfa-ketoglutaraatin läsnä ollessa. Vaihtoehtoinen biotransformaatioreitti on beeta‑oksidaatio 3,4‑dihydroksibutyraatin vaikutuksesta asetyyli‑CoA:ksi, joka käy myös läpi sitruunahappokierron ja muuttuu hiilidioksidiksi ja vedeksi. Aktiivisia metaboliitteja ei ole todettu.

In vitro ‑tutkimukset poolatuilla ihmisen maksan mikrosomeilla viittaavat siihen, ettei natriumoksibaatti estä merkitsevässä määrin ihmisen isoentsyymien CYP1A2:n, CYP2C9:n, CYP2C19:n, CYP2D6:n, CYP2E1:n eikä CYP3A:n toimintaa pitoisuuteen 3 mM (378 mikrog/ml) asti. Nämä pitoisuudet ovat huomattavasti suurempia kuin terapeuttisilla annoksilla saavutettavat pitoisuudet.

Eliminaatio

Natriumoksibaatin puhdistuma koostuu lähes täysin biotransformaatiosta hiilidioksidiksi, joka eliminoituu hengitysilman kautta. Virtsassa on keskimäärin alle 5 % muuttumattomassa muodossa olevaa lääkeainetta 6–8 tuntia annostelun jälkeen. Erittyminen ulosteeseen on hyvin vähäistä.

Erityispotilasryhmät

Iäkkäät potilaat

Pienellä joukolla yli 65‑vuotiaita potilaita natriumoksibaatin farmakokinetiikka oli sama kuin alle 65‑vuotiailla potilailla.

Pediatriset potilaat

Natriumoksibaatin tärkeimmät farmakokineettiset ominaisuudet pediatrisilla tutkittavilla ovat samat kuin aikuisilla tehdyissä natriumoksibaatin farmakokineettisissä tutkimuksissa on raportoitu.

Pediatrisilla ja aikuisilla tutkittavilla, jotka saavat samansuuruisen mg/kg-annoksen, on samankaltaiset plasman pitoisuus-aikaprofiilit (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten rooli natriumoksibaatin erittymisessä ei ole tärkeä, joten munuaisten toimintahäiriöpotilailla ei ole tehty farmakokineettisiä tutkimuksia. Munuaisten toiminnalla ei oletettavasti ole vaikutusta natriumoksibaatin farmakokinetiikkaan.

Maksan vajaatoiminta

Natriumoksibaatti käy läpi merkittävän presysteemisen metabolian (ensikierron metabolian maksassa). Suun kautta annetun 25 mg/kg:n kerta-annoksen jälkeen AUC‑arvot olivat kirroosipotilailla kaksi kertaa suuremmat. Näennäinen oraalinen puhdistuma väheni terveiden aikuisten 9,1 ml/min/kg:sta tasolle 4,5 ml/min/kg luokan A potilailla (ei askitesta) ja tasolle 4,1 ml/min/kg luokan C potilailla (askites). Eliminaation puoliintumisaika oli luokan C ja luokan A maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla merkitsevästi pidempi kuin verrokeilla (t_1/2 keskimäärin 59 min ja 32 min vs. 22 min). Natriumoksibaatin aloitusannos on puolitettava kaikilla potilailla, joiden maksan toiminta on heikentynyt, ja vastetta annoslisäyksiin on seurattava tarkoin (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Rotu

Rodun vaikutusta natriumoksibaatin metaboliaan ei ole tutkittu.

Natriumoksibaatin jatkuva anto rotille (90 päivää ja 26 viikkoa) ja koirille (52 viikkoa) ei vaikuttanut merkitsevästi niiden kliiniseen kemiaan eikä makro- ja mikropatologiaan. Kliiniset havainnot hoidon vaikutuksista liittyivät pääasiassa sedaatioon, vähentyneeseen ruoan kulutukseen ja sekundaarisiin muutoksiin ruumiinpainossa, painonnousussa ja elinten painoissa. Suurin haitaton annos (NOEL) oli rotalla ja koiralla alhaisempi (~ 50 %) kuin ihmisillä. Natriumoksibaatti ei ollut mutageeninen eikä klastogeeninen in vitro‑ ja in vivo ‑kokeissa.

Gammabutyrolaktonia (GBL), joka on GHB:n aihiolääke, testattiin vastaavilla altistumistasoilla kuin ihmisellä odotettu (1,21–1,64 kertaa). NTP luokitteli sen ei‑karsinogeeniseksi rotilla ja mahdollisesti karsinogeeniseksi hiirillä johtuen feokromosytoomien määrän pienestä noususta. Tätä oli kyllä vaikea tulkita, koska kuolleisuus oli korkea suurta annosta saaneessa ryhmässä. Rotalla tehdyssä karsinogeenisuustutkimuksessa ei havaittu natriumoksibaatista johtuvia kasvaimia.

GHB:llä ei ollut vaikutusta rottien paritteluun, hedelmällisyyteen tai siemennesteen ominaisuuksiin eikä se ollut alkio- tai sikiötoksinen, kun GHB:n annos oli jopa 1 000 mg/kg/vrk (1,64 kertaa ihmisten altistumistaso laskettuna ei-raskaana olevilla eläimillä). Korkeaa annosta saaneilla eläimillä perinataalikuolleisuus kasvoi ja poikasten keskipaino pieneni imetysaikana. Näitä vaikutuksia kehittymiseen ei pystytty yhdistämään toksisuuteen äidille. Kaneilla havaittiin lievää sikiötoksisuutta.

Toistuvaa altistusta koskenut 10 viikon toksisuustutkimus tehtiin nuorilla rotilla, joita hoidettiin syntymän jälkeen päivinä 21–90. Natriumoksibaatti aiheutti haittavaikutuksia, mukaan lukien kuolemantapauksia ensimmäisen hoitoviikon aikana, kun eläimet olivat 21–27 päivän ikäisiä, mikä vastaa lapsilla arviolta 3–4 vuoden ikää. Akuutti toksisuus ilmeni altistuksilla, jotka ovat pediatristen potilaiden oletettavia altistuksia pienempiä, ja kuolleisuutta edelsivät natriumoksibaattiin liittyvät kliiniset merkit (bradypnea, syvä hengitys, vähentynyt aktiivisuus, koordinoimaton kävely, heikentynyt oikaisurefleksi), jotka ovat sen oletettavan farmakologian mukaisia. Tämän ensimmäisen hoitoviikon aikaisen suhteellisen voimakkaan toksisuuden syy ei ole täysin selvä. Se voi liittyä siihen, että systeeminen altistus näyttää olevan nuorilla eläimillä suurempi kuin vanhemmilla nuorilla rotilla. Se voi johtua myös siitä, että poikaset ovat natriumoksibaatille herkempiä kuin vanhemmat nuoret ja aikuiset rotat, ja/tai toleranssin kehitysilmiöstä. Painon alenemista ja syömisen vähenemistä havaittiin vastaavasti kuin aikuisillakin, ja lisäksi havaittiin hengitysoireita (syvää ja hidasta hengitystä). Natriumoksibaatti ei aiheuttanut kasvuun ja kehitykseen liittyviä haittavaikutuksia altistuksilla, jotka olivat enimmillään 2–4 kertaa suurempia kuin oletettava altistus suurimmalla pediatrisille potilaille suositellulla annoksella (alle 45 kg:n painoisilla pediatrisilla potilailla 200 mg/kg/vrk tai ≥ 45 kg:n painoisilla pediatrisilla potilailla 9 g/vrk).

Lääketutkimukset osoittavat, että GHB saa aikaan ainutlaatuisen ja tunnusmerkillisen stimuluksen, joka tietyllä tapaa on samanlainen kuin alkoholin, morfiinin ja tiettyjen GABA:n kaltaisten lääkeaineiden aiheuttama. Rotilla, hiirillä ja apinoilla tehtyjen itseannostelututkimusten tulokset ovat olleet ristiriitaisia. Kuitenkin toleranssi GHB:lle sekä ristitoleranssi alkoholille ja baklofeenille on selvästi osoitettu jyrsijöillä.

Puhdistettu vesi
Omenahappo (pH:n säätämiseen)
Natriumhydroksidi (pH:n säätämiseen)

Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

5 vuotta
Ensimmäisen avaamisen jälkeen: 90 vuorokautta.
Kun valmiste on laimennettu annosmittoihin, se on käytettävä 24 tunnin sisällä.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.
Avatun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.
Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

XYREM oraaliliuos
500 mg/ml 180 ml (216,45 €)

PF-selosteen tieto

180 ml liuosta meripihkanvärisessä soikeassa PET-pullossa, jossa on muovi/foliosinetti ja lapsiturvallinen suljin. Suljin koostuu HDPE:stä/polypropyleenistä ja pahvitiivisteestä.

Yksi pakkaus sisältää yhden pullon, pulloon painettavan adapterin, asteikolla varustetun mittaruiskun (polypropyleeniruisku), kaksi polypropyleeniannosmittaa ja kaksi lapsiturvallista HDPE‑kierresuljinta.

Valmisteen kuvaus:

Oraaliliuos on kirkas tai hieman läpikuultava liuos.

Ei erityisvaatimuksia.

XYREM oraaliliuos
500 mg/ml 180 ml

• Alempi erityiskorvaus (65 %). Natriumoksibaatti: Vaikean ja pitkäaikaisen narkolepsian hoito erityisin edellytyksin (282).
• Peruskorvaus (40 %).

N07XX04

23.09.2021