BAVENCIO infuusiokonsentraatti, liuosta varten 20 mg/ml

Yksi ml konsentraattia sisältää 20 mg avelumabia.

Yksi 10 ml:n injektiopullo sisältää 200 mg avelumabia.

Avelumabi on ihmisen monoklonaalinen IgG1-vasta-aine, joka kohdistuu solun pinnalla olevaan immunomodulatoriseen PD-L1-ligandiproteiiniin ja joka on tuotettu kiinanhamsterin munasarjasoluissa yhdistelmä-DNA-tekniikalla.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten (steriili konsentraatti).

Bavencio on tarkoitettu käytettäväksi monoterapiana metastasoituneen merkelinsolukarsinooman (MCC) hoitoon aikuispotilailla.

Bavencio on tarkoitettu käytettäväksi monoterapiana ensilinjan ylläpitohoitoon aikuispotilailla, joilla on paikallisesti edennyt tai metastasoitunut uroteelikarsinooma (UC) ja joilla tauti ei ole edennyt platinapohjaisen kemoterapian jälkeen.

Bavencio on tarkoitettu käytettäväksi yhdessä aksitinibin kanssa ensilinjan hoitona edenneen munuaissolukarsinooman (RCC) hoitoon aikuispotilailla (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Hoidon aloittavan ja hoitoa seuraavan lääkärin tulee olla perehtynyt syöpälääkkeiden käyttöön.

Hoidon aloittavan ja hoitoa valvovan lääkärin on oltava perehtynyt syövän hoitoon.

Annostus

Suositeltu Bavencio-annos monoterapiana on 800 mg annosteltuna laskimoon 60 minuutissa kahden viikon välein.

Bavencio-valmisteen antoa jatketaan suositeltua annostusta noudattaen, kunnes tauti etenee tai potilaalla ilmenee haittavaikutuksia, joita ei voida hyväksyä

Suositeltu Bavencio-annos annettuna yhdessä aksitinibin kanssa on 800 mg annosteltuna laskimoon 60 minuutissa 2 viikon välein ja aksitinibiannos 5 mg suun kautta otettuna kahdesti vuorokaudessa (12 tunnin välein) aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan, kunnes tauti etenee tai potilaalla ilmenee haittavaikutuksia, joita ei voida hyväksyä.

Katso aksitinibin annostusta koskevia tietoja aksitinibin valmisteyhteenvedosta.

Esilääkitys

Ennen neljää ensimmäistä Bavencio-infuusiota potilaille on annettava esilääkityksenä antihistamiinia ja parasetamolia. Jos neljännen infuusion jälkeen ei ilmene infuusioon liittyviä reaktiota, lääkäri päättää seuraavien annosten esilääkityksestäharkintansa mukaan.

Hoidon muutokset

Annoksen suurentaminen tai pienentäminen ei ole suositeltavaa. Annoksen siirtäminen tai hoidon keskeytys voi olla tarpeen yksilöllisen turvallisuuden ja siedettävyyden perusteella, ks. taulukko 1.

Yksityiskohtaiset ohjeet immuunivälitteisten haittavaikutuksien hallintaan on annettu kohdassa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Taulukko 1: Suositukset Bavencio-hoidon annostuksen siirtämiseen tai lopettamiseen

* Toksisuuden luokittelu perustuu Yhdysvaltain syöpäinstituutin (National Cancer Institute) Common Terminology Criteria for Adverse Events -luokituksen versioon 4.0 (NCI‑CTCAE v4.03)

Hoidon muutokset kun Bavencio-valmistetta käytetään yhdessä aksitinibin kanssa

Jos ALAT tai ASAT ≥ 3 kertaa ULN, mutta < 5 kertaa ULN tai kokonaisbilirubiini ≥ 1,5 kertaa ULN mutta < 3 kertaa ULN, sekä Bavencio- että aksitinibihoito tulisi toistaiseksi keskeyttää, kunnes nämä haittavaikutukset lievittyvät asteen 0‑1 tasolle. Jos ne pitkittyvät (yli 5 vuorokautta), on harkittava kortikosteroidihoitoa prednisonilla tai vastaavalla ja sen jälkeen kortikosteroidiannoksen purkamista asteittain. Haittavaikutusten palautumisen jälkeen on harkittava Bavencio- tai aksitinibihoidon jatkamista tai sekventiaalista hoitoa, jossa käytetään sekä Bavencio-valmistetta että aksitinibia. Mikäli aksitinibihoitoa jatketaan, on annoksen pienentämistä harkittava aksitinibin valmisteyhteenvedon mukaisesti.

Jos ALAT tai ASAT ≥ 5 kertaa ULN tai > 3 kertaa ULN kun samanaikaisesti kokonaisbilirubiini ≥ 2 kertaa ULN tai kokonaisbilirubiini ≥ 3 kertaa ULN, sekä Bavencio- että aksitinibihoito on lopetettava pysyvästi ja harkittava kortikosteroidihoitoa.

Ohjeet koskien aksitinibin annosmuutoksia, kun sitä käytetään yhdessä Bavencio-valmisteen kanssa

Kun Bavencio-valmistetta annetaan yhdessä aksitinibin kanssa, katso aksitinibin annosmuutoksia koskevat suositukset aksitinibin valmisteyhteenvedosta.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat

Annosta ei tarvitse muuttaa hoidettaessa iäkkäitä potilaita (≥ 65-vuotiaat) (ks. kohdat Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Bavencio-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden lasten ja nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Bavencio-valmistetta koskevan saatavissa olevan tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdassa Farmakodynamiikka, ei voida antaa suosituksia annostuksesta.

Munuaisten vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa hoidettaessa potilaita, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka). Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavista potilaista ei ole riittävästi tietoja, jotta annossuosituksia voitaisiin antaa.

Maksan vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa hoidettaessa potilaita, joilla on lievä maksan vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka). Kohtalaista tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista ei ole riittävästi tietoja, jotta annossuosituksia voitaisiin antaa.

Antotapa

Bavencio on tarkoitettu annettavaksi vain laskimonsisäisenä infuusiona. Sitä ei saa antaa laskimoon nopeana injektiona tai boluksena.

Bavencio on laimennettava joko natriumkloridi 9 mg/ml (0,9 %)- tai natriumkloridi 4,5 mg/ml (0,45 %) liuoksella. Bavencio annetaan infuusiona laskimoon 60 minuutin aikana käyttäen steriiliä, pyrogeenitonta, heikosti proteiinia sitovaa 0,2 mikrometrin kiinteää (in‑line) tai irrallista (add‑on) suodatinta.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen valmistamisesta ja antamisesta.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Infuusioon liittyvät reaktiot

Avelumabia saavilla potilailla on raportoitu infuusioon liittyviä reaktioita, jotka voivat olla vakavia (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilailla tulee tarkkailla infuusioreaktioon viittaavia oireita tai löydöksiä, kuumetta, vilunväristyksiä, punoitusta, alhaista verenpainetta, hengenahdistusta, hengityksen vinkumista, selkäkipua, vatsakipua ja nokkosihottumaa.

Jos potilaalla ilmenee infuusioon liittyvä asteen 3 tai 4 reaktio, infuusio on keskeytettävä ja avelumabihoito on lopetettava pysyvästi (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Jos potilaalla ilmenee infuusioon liittyvä asteen 1 reaktio, kesken olevan infuusion nopeutta on hidastettava 50 %. Jos potilaalla on infuusioon liittyvä asteen 2 reaktio, infuusio tulisi keskeyttää toistaiseksi, kunnes reaktio lievittyy asteen 1 tasolle tai väistyy, jolloin infuusion antamista voidaan jatkaa 50 % pienemmällä nopeudella (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Jos asteen 1 tai 2 infuusioon liittyvä reaktio uusiutuu, avelumabin antamista potilaalle voidaan jatkaa, mikäli potilaan tilaa seurataan tarkasti, infuusionopeutta muokataan tilanteen mukaan ja potilas saa esilääkitystä parasetamolilla ja antihistamiinilla (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Kliinisissä tutkimuksissa 98,6 prosentilla (433/439) potilaista, joilla ilmeni infuusioon liittyviä reaktioita, ensimmäinen infuusioon liittyvä reaktio esiintyi ensimmäisten 4 infuusion aikana. Reaktioista 2,7 % (12/439) oli vaikeusasteeltaan ≥ 3. Lopuilla 1,4 prosentilla (6/439) potilaista infuusioon liittyvät reaktiot ilmenivät ensimmäisten 4 infuusion jälkeen ja olivat kaikki asteen 1 tai 2 reaktioita.

Immuunivälitteiset haittavaikutukset

Avelumabin aiheuttamat immuunivälitteiset haittavaikutukset ovat olleet tavallisesti palautuvia ja niitä hoidettiin keskeyttämällä avelumabin anto toistaiseksi tai pysyvästi ja käyttämällä kortikosteroideja ja/tai muita tukihoitoja.

Epäillyt immuunivälitteiset haittavaikutukset tulee tutkia asianmukaisesti etiologian varmistamiseksi ja muiden syiden poissulkemiseksi. Haittavaikutuksen vaikeusasteen perusteella tulisi avelumabi-hoito toistaiseksi keskeyttää ja potilaalle tulisi antaa kortikosteroideja. Jos haittavaikutuksen hoitoon käytetään kortikosteroideja, kortikosteroidien asteittainen vähentäminen aloitetaan haitan lievittymisen jälkeen ja sitä jatketaan vähintään yhden kuukauden ajan.

Potilailla, joiden immuunivälitteisiä haittavaikutuksia ei saada hallintaan käyttämällä kortikosteroideja, voidaan harkita muiden systeemisten immunosuppressiivisten lääkeaineiden antamista.

Havainnointitutkimuksista saadut tiedot viittaavat siihen, että potilailla, joilla on ennestään jokin autoimmuunisairaus (AID), immuunivälitteisten haittavaikutusten riski saattaa olla suurentunut immuunivasteen tarkistuspisteen estäjähoidon jälkeen verrattuna potilaisiin, joilla ei ole ennestään mitään autoimmuunisairautta. Lisäksi taustalla olevan autoimmuunisairauden pahenemisvaiheet olivat yleisiä, mutta suurin osa niistä oli lieviä ja hoidettavissa.

Immuunivälitteinen pneumoniitti

Avelumabihoitoa saavilla potilailla on raportoitu immuunivälitteistä pneumoniittia. Yksi kuolemaan johtanut tapaus on raportoitu avelumabia saaneilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilaita on tarkkailtava immuunivälitteiseen pneumoniittiin viittaavien oireiden ja löydösten varalta ja muut syyt pneumoniitille on suljettava pois. Pneumoniittiepäily tulee varmistaa kuvantamistutkimuksella.

Kortikosteroidihoitoa tulee antaa, jos potilaalla todetaan vähintään vaikeusasteen 2 pneumoniitti (prednisonia tai vastaavaa 1‑2 mg/kg/vrk aloitusannoksena, ja annoksen purku tapahtuu asteittain).

Avelumabihoito tulisi keskeyttää toistaiseksi, jos immuunivälitteisen pneumoniitin vaikeusaste on 2, ja avelumabihoito tulisi lopettaa pysyvästi, jos immuunivälitteisen pneumoniitin vaikeusaste on 3 tai 4 tai jos vaikeusaste 2 uusiutuu (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Immuunivälitteinen hepatiitti

Avelumabihoitoa saavilla potilailla on raportoitu immuunivälitteistä hepatiittia. Kaksi kuolemaan johtanutta tapausta on raportoitu avelumabia saaneilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilaita tulee tarkkailla maksassa tapahtuvien muutosten ja immuunivälitteiseen hepatiittiin viittaavien oireiden ja löydösten varalta ja muut syyt hepatiitille on suljettava pois.

Kortikosteroidihoitoa tulee antaa, jos potilaalla todetaan vähintään vaikeusasteen 2 hepatiitti (prednisonia tai vastaavaa 1‑2 mg/kg/vrk aloitusannoksena, ja annoksen purku tapahtuu asteittain).

Avelumabihoito tulisi keskeyttää toistaiseksi, jos immuunivälitteisen hepatiitin vaikeusaste on 2, ja avelumabihoito tulisi lopettaa pysyvästi, jos immuunivälitteisen hepatiitin vaikeusaste on 3 tai 4 (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Immuunivälitteinen koliitti

Avelumabihoitoa saavilla potilailla on raportoitu immuunivälitteistä koliittia (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilaita tulee tarkkailla immuunivälitteiseen koliittiin viittaavien oireiden ja löydösten varalta ja muut syyt on suljettava pois. Kortikosteroidihoitoa tulee antaa, jos potilaalla todetaan vähintään vaikeusasteen 2 koliitti (prednisonia tai vastaavaa 1‑2 mg/kg/vrk aloitusannoksena, ja annoksen purku tapahtuu asteittain).

Avelumabihoito tulisi keskeyttää toistaiseksi, jos immuunivälitteisen koliitin vaikeusaste on 2 tai 3, ja avelumabihoito tulisi lopettaaa pysyvästi, jos immuunivälitteisen koliitin vaikeusaste on 4 tai jos vaikeusaste 3 uusiutuu (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Immuunivälitteinen pankreatiitti

Avelumabihoitoa saavilla potilailla on raportoitu immuunivälitteistä pankreatiittia. Kaksi kuolemaan johtanutta tapausta on raportoitu avelumabia yhdessä aksitinibin kanssa saaneilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilaita tulee tarkkailla immuunivälitteisen pankreatiitin oireiden ja löydösten varalta. Jotta asianmukaiset toimenpiteet voidaan aloittaa varhaisessa vaiheessa, pyydä oireileville potilaille gastroenterologinen konsultaatio ja laboratoriokokeet (mukaan lukien kuvantaminen). Kortikosteroidihoitoa tulee antaa, jos potilaalla todetaan immuunivälitteinen pankreatiitti (prednisonia tai vastaavaa 1‑2 mg/kg/vrk aloitusannoksena, ja annoksen purku tapahtuu asteittain).

Jos epäillään immuunivälitteistä pankreatiittia, avelumabihoito on toistaiseksi keskeytettävä. Jos varmistuu, että potilaalla on immuunivälitteinen pankreatiitti, avelumabihoito on lopetettava pysyvästi (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Immuunivälitteinen myokardiitti

Avelumabihoitoa saavilla potilailla on raportoitu immuunivälitteistä myokardiittia. Kaksi kuolemaan johtanutta tapausta on raportoitu avelumabia yhdessä aksitinibin kanssa saaneilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilaita tulee tarkkailla immuunivälitteisen myokardiitin oireiden ja löydösten varalta. Jotta asianmukaiset toimenpiteet voidaan aloittaa varhaisessa vaiheessa, pyydä oireileville potilaille kardiologinen konsultaatio ja laboratoriokokeet. Kortikosteroidihoitoa tulee antaa, jos potilaalla todetaan immuunivälitteinen myokardiitti (prednisonia tai vastaavaa 1–2 mg/kg/vrk aloitusannoksena, ja annoksen purku tapahtuu asteittain). Jos kortikosteroidihoitoa saavan potilaan tila ei kohennu 24 tunnin kuluessa, on harkittava lisäksi immunosuppressiivista valmistetta (esim. mykofenolaatti, infliksimabi, antitymosyyttiglobuliini).

Jos epäillään immuunivälitteistä myokardiittia, avelumabihoito on toistaiseksi keskeytettävä. Jos varmistuu, että potilaalla on immuunivälitteinen myokardiitti, avelumabihoito on lopetettava pysyvästi (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Immuunivälitteiset umpierityssairaudet

Avelumabihoitoa saavilla potilailla on raportoitu immuunivälitteisiä kilpirauhasen toimintahäiriöitä, immuunivälitteistä lisämunuaisen vajaatoimintaa ja tyypin 1 diabetes (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita tulee tarkkailla umpierityssairauksiin viittaavien oireiden ja löydösten varalta. Avelumabihoito tulisi keskeyttää toistaiseksi, jos umpierityssairauksien vaikeusaste on 3 tai 4 (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Kilpirauhasen toimintahäiriöt (hypotyreoosi/hypertyreoosi)

Kilpirauhasen toimintahäiriöitä voi esiintyä hoidon missä tahansa vaiheessa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilaita tulee tarkkailla kilpirauhasen toiminnan muutosten (hoidon alkaessa, säännöllisesti hoitojakson aikana ja lisäksi tarvittaessa kliinisen tarpeen mukaan) ja kilpirauhasen toimintahäiriöiden kliinisten oireiden ja löydösten varalta. Hypotyreoosiin tulee antaa hormonikorvaushoitoa ja hypertyreoosiin tarvittaessa tyroksiinin tuotantoa jarruttavaa lääkettä.

Avelumabihoito tulisi keskeyttää toistaiseksi, jos kilpirauhasen toimintahäiriöiden vaikeusaste on 3 tai 4 (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Lisämunuaisen vajaatoiminta

Potilaita tulee tarkkailla lisämunuaisen vajaatoimintaan viittaavien oireiden ja löydösten varalta hoitojakson aikana sekä sen jälkeen. Lisämunuaisen vajaatoiminnan vaikeusasteen ollessa ≥ 3 potilaalle tulee antaa kortikosteroideja (1–2 mg/kg/vrk prednisonia suonensisäisesti tai vastaava määrä suun kautta) ja annosta on pienennettävä asteittain annokseen ≤ 10 mg/vrk saakka.

Avelumabihoito tulisi keskeyttää toistaiseksi, jos sekundaarisen lisämunuaisten vajaatoiminnan vaikeusaste on 3 tai 4 (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Tyypin 1 diabetes

Avelumabi voi aiheuttaa tyypin 1 diabetesta ja myös diabeettisen ketoasidoosin (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilaita tulee tarkkailla hyperglykemian ja muiden diabetekseen viittaavien oireiden ja löydösten varalta. Tyypin 1 diabetekseen aloitetaan insuliinihoito. Avelumabihoito tulisi keskeyttää toistaiseksi ja potilaille tulisi antaa verensokeria alentavaa lääkettä, jos hyperglykemian vaikeusaste on ≥ 3. Avelumabihoitoa jatketaan, kun aineenvaihdunta on saatu tasapainoon insuliinihoidolla.

Immuunivälitteinen munuaistulehdus ja munuaisten vajaatoiminta

Avelumabi voi aiheuttaa immuunivälitteistä munuaistulehdusta (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilasta tulee tarkkailla seerumin kreatiniiniarvon kohoamisen varalta ennen hoidon aloittamista ja säännöllisesti hoitojakson aikana. Jos munuaistulehduksen vaikeusaste on ≥ 2, potilaalle annetaan kortikosteroideja (prednisonia tai vastaavaa 1–2 mg/kg/vrk aloitusannoksena, ja annoksen purku tapahtuu asteittain). Jos munuaistulehduksen vaikeusaste on 2 tai 3, avelumabihoito tulisi keskeyttää, kunnes munuaishaitta on lievittynyt vaikeusasteeseen ≤ 1. Jos munuaistulehduksen vaikeusaste on 4, avelumabihoito tulisi lopettaa pysyvästi.

Muut immuunivälitteiset haittavaikutukset

Alle 1 %:lla potilaista on raportoitu muita kliinisesti merkittäviä immuunivälitteisiä haittavaikutuksia kuten myosiitti, aivolisäkkeen etulohkon vajaatoiminta, uveiitti, myasthenia gravis, myasteeninen oireyhtymä, ei-infektiivinen virtsarakkotulehdus, sarkoidoosi ja Guillain-Barrén oireyhtymä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Epäillyt immuunivälitteiset haittavaikutukset tulee tutkia asianmukaisesti etiologian varmistamiseksi tai muiden syiden poissulkemiseksi. Haittavaikutuksen vaikeusasteesta riippuen avelumabihoito tulisi toistaiseksi keskeyttää ja potilaalle tulee antaaa kortikosteroideja. Avelumabihoitoa voidaan jatkaa, kun immuunivälitteiset haittavaikutukset ovat lieventyneet vaikeusasteeseen ≤ 1 ja kortikosteroidiannos on asteittain purettu. Avelumabihoito tulisi lopettaa pysyvästi, jos vaikeusasteen 3 immuunivälitteinen haittavaikutus uusiutuu tai jos potilaalla ilmenee vaikeusasteen 4 immuunivälitteinen haittavaikutus (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Maksatoksisuus (yhdessä aksitinibin kanssa)

Maksatoksisuutta esiintyi potilailla, jotka saivat avelumabia yhdessä aksitinibin kanssa, odotettua enemmän vaikeusasteen 3 tai 4 ALAT- ja ASAT-arvojen nousun kanssa verrattuna avelumabia monoterapiana saaneisiin potilaisiin (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilaiden maksan toiminnan muutoksia ja oireita on tarkkailtava useammin kuin avelumabimonoterapiaa käytettäessä.

Avelumabihoito tulisi keskeyttää toistaiseksi, jos maksatoksisuuden vaikeusaste on 2, toksisuuden häviämiseen saakka ja avelumabihoito tulisi lopettaa pysyvästi, jos maksatoksisuuden vaikeusaste on 3 tai 4. Kortikosteroidihoitoa tulee harkita, jos potilaalla todetaan vähintään vaikeusasteen 2 tapahtumia (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Kliinisistä tutkimuksista pois suljetut potilaat

Kliinisistä tutkimuksista suljettiin pois potilaat, joilla oli seuraavia sairauksia: aktiivisia etäpesäkkeitä keskushermostossa, aktiivinen tai aiemmin sairastettu autoimmuunisairaus, syöpä viimeisten viiden vuoden aikana, elinsiirto, immunosuppressiivista hoitoa vaativa sairaus tai aktiivinen HIV-, hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektio.

Avelumabia on käytettävä näille potilasryhmille varoen ja vasta yksilöllisten hyötyjen/riskien huolellisen arvioinnin jälkeen.

Natriumpitoisuus

TTämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”. Bavencio on laimennettava joko natriumkloridi 9 mg/ml (0,9 %)- tai natriumkloridi 4,5 mg/ml (0,45 %) -liuoksella. Tämä on huomioitava hoidettaessa potilaita, joilla on ruokavalion natriumrajoitus (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Avelumabilla ei ole tehty yhteisvaikutustutkimuksia.

Koska avelumabi metaboloituu pääasiallisesti katabolian kautta, farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia muiden lääkeaineiden kanssa ei ole odotettavissa.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi/Ehkäisy

Naisia, jotka voivat tulla raskaaksi, on neuvottava välttämään raskaaksi tulemista avelumabihoidon aikana käyttämällä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana sekä vähintään yhden kuukauden ajan viimeisen avelumabiannoksen jälkeen.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja avelumabin käytöstä raskaana olevilla naisille.

Avelumabilla ei ole tehty lisääntymistutkimuksia eläimillä. Tiineiden hiirten eläinmalleissa PD-L1:n signaalinvälityksen salpauksen on kuitenkin todettu häiritsevän äidin immunologista toleranssia sikiötä kohtaan ja lisäävän keskenmenoja (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Nämä tulokset viittaavat siihen, että avelumabin vaikutusmekanismin vuoksi valmisteen käyttö raskauden aikana saattaa olla haitallista sikiölle, ja se voi lisätä keskenmenon tai sikiökuoleman riskiä.

Ihmisen IgG1-immunoglobuliinin tiedetään läpäisevän istukan. Näin ollen avelumabi saattaa kulkeutua äidistä kehittyvään sikiöön. Ei ole suositeltavaa käyttää avelumabia raskauden aikana, ellei raskaana olevan potilaan kliininen tila edellytä hoitoa avelumabilla.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö avelumabi ihmisen rintamaitoon. Vasta-aineiden tiedetään voivan erittyä ihmisen rintamaitoon, joten vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea.

Imeväiseen kohdistuvien mahdollisesti vakavien haittavaikutusten riskin vuoksi imettäviä naisia on kehotettava lopettamaan rintaruokinta avelumabihoidon ajaksi ja vähintään yhden kuukauden ajaksi viimeisen annoksen jälkeen.

Hedelmällisyys

Avelumabin vaikutusta miesten ja naisten hedelmällisyyteen ei tunneta.

Vaikka tutkimuksia avelumabin vaikutuksesta hedelmällisyyteen ei ole tehty, 1 kuukauden ja 3 kuukauden toistuvilla annoksilla tehdyissä toksisuustutkimuksissa ei havaittu merkittäviä naarasapinoiden lisääntymiselimiin kohdistuvia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Avelumabi ei vaikuta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Väsymystä on raportoitu avelumabin antamisen jälkeen (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on neuvottava varovaisuuteen ajaessaan tai käyttäessään koneita, kunnes he ovat varmoja, että avelumabilla ei ole heihin haitallista vaikutusta.

Tiivistelmä turvallisuustiedoista

Avelumabihoidon yhteydessä ilmenevät haittavaikutukset liittyvät immuunijärjestelmään. Useimmat näistä, mukaan lukien vakavat haittavaikutukset, korjaantuivat asianmukaisen hoidon aloittamisen tai avelumabihoidon lopettamisen jälkeen (ks. ”Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus” jäljempänä).

Avelumabin yleisimmät haittavaikutukset olivat väsymys (30,0 %), pahoinvointi (23,6 %), ripuli (18,5 %), ummetus (18,1 %), heikentynyt ruokahalu (17,6 %) infuusioon liittyvät reaktiot (15,9 %), oksentelu (15,6 %) ja painon lasku (14,5 %).

Yleisimpiä vaikeusasteen ≥ 3 haittavaikutuksia olivat anemia (5,6 %), hypertensio (3,9 %), hyponatremia (3,6 %), hengenahdistus (3,5 %) ja vatsakipu (2,6 %). Vakavia haittavaikutuksia olivat immuunivälitteiset haittavaikutukset ja infuusioon liittyvät reaktiot (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Haittavaikutustaulukko

Monoterapiana annetun avelumabin turvallisuutta on arvioitu 2 082 potilaalla, joilla oli kiinteitä kasvaimia, mukaan lukien metastasoitunut MCC tai paikallisesti edennyt tai metastasoitunut UC, ja jotka saivat kliinisissä tutkimuksissa avelumabia 10 mg/kg kahden viikon välein (ks. taulukko 2).

Haittavaikutukset on esitetty elinjärjestelmän ja yleisyyden mukaan. Yleisyysluokat on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000). Kunkin yleisyysluokan haittavaikutukset on esitetty alenevassa järjestyksessä vakavimmasta alkaen.

Taulukko 2: Avelumabia monoterapiana saaneilla potilailla todetut haittavaikutukset

* Lääketieteelliseen tutkimukseen perustuvat immuunivälitteiset haittavaikutukset

** Sarkoidoosia todettiin kliinisissä tutkimuksissa potilailla, jotka saivat avelumabia yhdessä platinapohjaisen kemoterapian kanssa

^† Haittavaikutuksia esiintyi avelumabimonoterapialle altistetuilla arviolta 4 000 potilaalla poolatun analyysin ulkopuolella

^§ Reaktiota todettiin vain EMR100070-003 -tutkimuksessa (osa B) poolatun analyysin tiedonkeruun päättymiseen mennessä, joten sen yleisyydestä on annettu arvio

Munuaissolukarsinooma

Tiivistelmä turvallisuustiedoista

Avelumabin turvallisuutta yhdessä aksitinibin kanssa annettaessa on arvioitu kahdessa kliinisessä tutkimuksessa 489 potilaalla, joilla oli edennyt RCC ja jotka saivat avelumabia 10 mg/kg kahden viikon välein ja aksitinibia 5 mg suun kautta kahdesti vuorokaudessa.

Tässä potilasjoukossa yleisimmät haittavaikutukset olivat ripuli (62,8 %), korkea verenpaine (49,3 %), uupumus (42,9 %), pahoinvointi (33,5 %), dysfonia (32,7 %), heikentynyt ruokahalu (26,0 %), hypotyreoosi (25,2 %), yskä (23,7 %), päänsärky (21,3 %), hengenahdistus (20,9 %) ja nivelsärky (20,9 %).

Haittavaikutustaulukko

Taulukossa 3 esitetään haittavaikutukset, jotka on raportoitu 489 potilaalla, joilla oli edennyt RCC ja jotka saivat kahdessa kliinisessä tutkimuksessa avelumabia yhdessä aksitinibin kanssa.

Haittavaikutukset on esitetty elinjärjestelmän ja yleisyyden mukaan. Yleisyysluokat on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000). Kunkin yleisyysluokan haittavaikutukset on esitetty alenevassa järjestyksessä vakavimmasta alkaen.

Taulukko 3: Kliinisissä B9991002- ja B9991003 -tutkimuksissa avelumabia yhdessä aksitinibin kanssa saaneilla potilailla todetut haittavaikutukset

* Lääketieteelliseen tutkimukseen perustuvat immuunivälitteiset haittavaikutukset

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Tiedot immuunivälitteisistä haittavaikutuksista perustuvat monoterapiana annetun avelumabin osalta tietoihin 2 082 potilaasta, mukaan lukien vaiheen I EMR100070‑001-tutkimuksen 1 650 potilasta, joilla oli kiinteä kasvain, EMR100070‑003-tutkimuksen 88 potilasta, joilla oli MCC, sekä B9991001-tutkimuksen 344 potilasta, joilla oli UC, ja yhdessä aksitinibin kanssa annetun avelumabin osalta tietoihin B9991002- ja B9991003-tutkimusten 489 RCC-potilaasta (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Näiden haittavaikutusten hoito-ohjeet on annettu kohdassa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Immuunivälitteinen pneumoniitti

Avelumabia monoterapiana saaneista potilaista 1,3 %:lle (28/2 082) kehittyi immuunivälitteinen pneumoniitti. Näistä 1 potilaalla (alle 0,1 %) immuunivälitteinen pneumoniitti johti kuolemaan, 1 potilaalla (alle 0,1 %) immuunivälitteisen pneumoniitin vaikeusaste oli 4 ja 6 potilaalla (0,3 %) vaikeusaste oli 3.

Mediaaniaika immuunivälitteisen pneumoniitin ilmaantumiseen oli 2,5 kuukautta (vaihteluväli: 3 vuorokautta– 13,8 kuukautta). Keston mediaani oli 8,1 viikkoa (vaihteluväli: 4 vuorokautta– yli 4,9 kuukautta).

Immuunivälitteinen pneumoniitti johti avelumabihoidon lopettamiseen 0,4 %:lla (9/2 082) potilaista. Kaikki 28 potilasta, jotka sairastivat immuunivälitteistä pneumoniittia, saivat kortikosteroideja ja 21/28 potilasta (75 %) sai korkea-annoksista kortikosteroidia hoitojakson mediaanin ollessa 9 vuorokautta (vaihteluväli: 1 vuorokausi – 2,3 kuukautta). Immuunivälitteinen pneumoniitti parani 18/28 potilaalla (64,3 %) tiedonkeruun päättymiseen mennessä.

Avelumabia yhdessä aksitinibin kanssa saaneista potilaista 0,6 %:lle (3/489) kehittyi immuunivälitteinen pneumoniitti. Näistä potilaista yhdelläkään ei ollut vaikeusasteen ≥ 3 immuunivälitteistä pneumoniittia.

Mediaaniaika immuunivälitteisen pneumoniitin ilmaantumiseen oli 3,7 kuukautta (vaihteluväli: 2,7‑8,6 kuukautta). Keston mediaani oli 2,6 kuukautta (vaihteluväli: 3,3 viikkoa – yli 7,9 kuukautta).

Immuunivälitteinen pneumoniitti ei johtanut avelumabihoidon lopettamiseen yhdelläkään potilaalla. Kaikki kolme immuunivälitteistä pneumoniittia sairastanutta potilasta sai suuriannoksista kortikosteroidia hoitojakson mediaanin ollessa 3,3 kuukautta (vaihteluväli: 3 viikkoa – 22,3 kuukautta). Immuunivälitteinen pneumoniitti parani 2/3 potilaalla (66,7 %) tiedonkeruun päättymiseen mennessä.

Immuunivälitteinen hepatiitti

Avelumabia monoterapiana saaneista potilaista 1,0 %:lle (21/2 082) kehittyi immuunivälitteinen hepatiitti. Näistä potilaista 2 potilaalla (0,1 %) immuunivälitteinen hepatiitti johti kuolemaan ja 16 potilaalla (0,8 %) immuunivälitteisen hepatiitin vaikeusaste oli 3.

Mediaaniaika immuunivälitteisen hepatiitin ilmaantumiseen oli 3,3 kuukautta (vaihteluväli: 9 vuorokautta – 14,8 kuukautta). Keston mediaani oli 2,5 kuukautta (vaihteluväli: 1 vuorokausi – yli 7,4 kuukautta).

Immuunivälitteinen hepatiitti johti avelumabihoidon lopettamiseen 0,6 %:lla (13/2 082) potilaista. Kaikki 21 potilasta, jotka sairastivat immuunivälitteistä hepatiittia, saivat kortikosteroideja ja 20/21 potilasta (95,2 %) sai korkea-annoksista kortikosteroidia hoitojakson mediaanin ollessa 17 vuorokautta (vaihteluväli: 1 vuorokausi – 4,1 kuukautta). Immuunivälitteinen hepatiitti parani 12/21 potilaalla (57,1 %) tiedonkeruun päättymiseen mennessä.

Avelumabia yhdessä aksitinibin kanssa saaneista potilaista 6,3 %:lle (31/489) kehittyi immuunivälitteinen hepatiitti. Näistä potilaista 18 potilaalla (3,7 %) immuunivälitteisen hepatiitin vaikeusaste oli 3 ja 3 potilaalla (0,6 %) immuunivälitteisen hepatiitin vaikeusaste oli 4.

Mediaaniaika immuunivälitteisen hepatiitin ilmaantumiseen oli 2,3 kuukautta (vaihteluväli: 2,1 viikkoa – 14,5 kuukautta). Keston mediaani oli 2,1 viikkoa (vaihteluväli: 2 vuorokautta ‑ 8,9 kuukautta).

Immuunivälitteinen hepatiitti johti avelumabihoidon lopettamiseen 4,7 %:lla (23/489) potilaista. Kaikki 31 potilasta, joilla oli immuunivälitteinen hepatiitti, saivat hoitoa hepatiittiin. Näistä 30 (96,8 %) potilasta sai kortikosteroidihoitoa ja yhtä potilasta hoidettiin ei-steroidaalisella immuunisalpaajalla. Kaksikymmentäkahdeksan potilasta (90,3 %) 31:stä sai suuriannoksisia kortikosteroideja hoitojakson mediaanin ollessa 2,4 viikkoa (vaihteluväli: 1 vuorokausi ‑ 10,2 kuukautta). Immuunivälitteinen hepatiitti parani 27/31 potilaalla (87,1 %) tiedonkeruun päättymiseen mennessä.

Immuunivälitteinen koliitti

Avelumabia monoterapiana saaneista potilaista 1,5 %:lle (31/2 082) kehittyi immuunivälitteinen koliitti. Näistä 10 potilaalla (0,5 %) immuunivälitteisen koliitin vaikeusaste oli 3.

Mediaaniaika immuunivälitteisen koliitin ilmaantumiseen oli 2,0 kuukautta (vaihteluväli: 2 vuorokautta – 11,5 kuukautta). Keston mediaani oli 5,9 viikkoa (vaihteluväli: 1 vuorokausi – yli 14 kuukautta).

Immuunivälitteinen koliitti johti avelumabihoidon lopettamiseen 0,5 %:lla (11/2 082) potilaista. Kaikki 31 potilasta, jotka sairastivat immuunivälitteistä koliittia, saivat kortikosteroideja ja 19/31 potilasta (61,3 %) sai korkea-annoksista kortikosteroidia hoitojakson mediaanin ollessa 19 vuorokautta (vaihteluväli: 1 vuorokausi – 2,3 kuukautta). Immuunivälitteinen koliitti parani 22/31 potilaalla (71 %) tiedonkeruun päättymiseen mennessä.

Avelumabia yhdessä aksitinibin kanssa saaneista potilaista 2,7 %:lle (13/489) kehittyi immuunivälitteinen koliitti. Näistä 9 potilaalla (1,8 %) immuunivälitteisen koliitin vaikeusaste oli 3.

Mediaaniaika immuunivälitteisen koliitin ilmaantumiseen oli 5,1 kuukautta (vaihteluväli: 2,3 viikkoa - 14 kuukautta). Keston mediaani oli 1,6 viikkoa (vaihteluväli: 1 vuorokausi ‑ yli 9 kuukautta).

Immuunivälitteinen koliitti johti avelumabihoidon lopettamiseen 0,4 %:lla (2/489) potilaista. Kaikki 13 potilasta, jotka sairastivat immuunivälitteistä koliittia, saivat kortikosteroideja ja 12/13 potilasta (92,3 %) sai suuriannoksista kortikosteroidia hoitojakson mediaanin ollessa 2,3 viikkoa (vaihteluväli: 5 vuorokautta - 4,6 kuukautta). Immuunivälitteinen koliitti parani 10/13 potilaalla (76,9 %) tiedonkeruun päättymiseen mennessä.

Immuunivälitteinen pankreatiitti

Kliinisissä, useita tuumorityyppejä käsittäneissä tutkimuksissa avelumabia monoterapiana saaneista potilaista immuunivälitteistä pankreatiittia esiintyi alle 1 %:lla (1/4 000) potilaista, avelumabia yhdessä aksitinibin kanssa saaneilla potilailla sitä esiintyi 0,6 %:lla (3/489) potilaista, mukaan lukien 2 (0,4 %) potilasta, joilla sairaus johti kuolemaan.

Immuunivälitteinen myokardiitti

Kliinisissä, useita tuumorityyppejä käsittäneissä tutkimuksissa avelumabia monoterapiana saaneista potilaista, immuunivälitteistä myokardiittia esiintyi alle 1 %:lla (5/4 000) potilaista, ja avelumabia yhdessä aksitinibin kanssa saaneista potilaista sitä esiintyi 0,6 %:lla (3/489) potilaista, mukaan lukien 2 (0,4 %) potilasta, joilla sairaus johti kuolemaan.

Immuunivälitteiset umpierityssairaudet

Kilpirauhasen toimintahäiriöt

Avelumabia monoterapiana saaneista potilaista 6,7 %:lle (140/2 082) kehittyi kilpirauhasen immuunivälitteinen toimintahäiriö. Näistä 127 potilaalla (6,1 %) kyseessä oli hypotyreoosi, 23 potilaalla (1,1 %) kyseessä oli hypertyreoosi ja 7 potilaalla (0,3 %) tyreoidiitti. Näistä 4 potilaalla (0,2 %) kilpirauhasen immuunivälitteisen toimintahäiriön vaikeusaste oli 3.

Mediaaniaika kilpirauhasen immuunivälitteisen toimintahäiriön ilmaantumiseen oli 2,8 kuukautta (vaihteluväli: 2 viikkoa – 12,8 kuukautta). Keston mediaani ei ollut arvioitavissa (vaihteluväli: 3 vuorokautta – yli 27,6 kuukautta).

Kilpirauhasen immuunivälitteinen toimintahäiriö johti avelumabihoidon lopettamiseen 0,2 %:lla (4/2 082) potilaista. Kilpirauhasen immuunivälitteinen toimintahäiriö parani 14/140 potilaalla (10 %) tiedonkeruun päättymiseen mennessä.

Avelumabia yhdessä aksitinibin kanssa saaneista potilaista 24,7 %:lle (121/489) kehittyi kilpirauhasen immuunivälitteinen toimintahäiriö. Näistä 111 potilaalla (22,7 %) kyseessä oli hypotyreoosi, 17 potilaalla (3,5 %) kyseessä oli hypertyreoosi ja 7 potilaalla (1,4 %) tyreoidiitti. Näistä 2 potilaalla (0,4 %) kilpirauhasen immuunivälitteisen toimintahäiriön vaikeusaste oli 3.

Mediaaniaika kilpirauhasen immuunivälitteisen toimintahäiriön ilmaantumiseen oli 2,8 kuukautta (vaihteluväli: 3,6 viikkoa ‑ 19,3 kuukautta). Mediaanikesto ei ollut arvioitavissa (vaihteluväli: 8 vuorokautta ‑ yli 23,9 kuukautta).

Kilpirauhasen immuunivälitteinen toimintahäiriö johti avelumabihoidon lopettamiseen 0,2 %:lla (1/489) potilaista. Kilpirauhasen immuunivälitteinen toimintahäiriö parani 15/121 potilaalla (12,4 %) tiedonkeruun päättymiseen mennessä.

Lisämunuaisen vajaatoiminta

Avelumabia monoterapiana saaneista potilaista 0,5 %:lle (11/2 082) potilaista kehittyi lisämunuaisen immuunivälitteinen vajaatoiminta. Näistä 1 potilaalla (alle 0,1 %) lisämunuaisen immuunivälitteisen vajaatoiminnan vaikeusaste oli 3.

Mediaaniaika lisämunuaisen immuunivälitteisen vajaatoiminnan ilmaantumiseen oli 3,3 kuukautta (vaihteluväli: 1 vuorokausi – 7,6 kuukautta). Keston mediaani ei ollut arvioitavissa (vaihteluväli: 2 vuorokautta – yli 10,4 kuukautta).

Lisämunuaisten immuunivälitteinen vajaatoiminta johti avelumabihoidon lopettamiseen 0,1 %:lla potilaista (2/2 082). Kaikki 11 potilasta, jotka sairastivat lisämunuaisten immuunivälitteistä vajaatoimintaa, saivat kortikosteroideja ja 5/11 potilasta (45,5 %) sai korkea-annoksista systeemistä kortikosteroidia (≥ 40 mg prednisonia tai vastaavaa) hoitojakson mediaanin ollessa 2 vuorokautta (vaihteluväli: 1 vuorokausi – 24 vuorokautta). Lisämunuaisten immuunivälitteinen vajaatoiminta parani 3 (27,3 %) potilaalla tiedonkeruun päättymiseen mennessä.

Avelumabia yhdessä aksitinibin kanssa saaneista potilaista 1,8 %:lle (9/489) kehittyi immuunivälitteinen lisämunuaisen vajaatoiminta. Näistä 2 potilaalla (0,4 %) lisämunuaisen immuunivälitteisen vajaatoiminnan vaikeusaste oli 3.

Mediaaniaika lisämunuaisen immuunivälitteisen vajaatoiminnan ilmaantumiseen oli 5,5 kuukautta (vaihteluväli: 3,6 viikkoa ‑ 8,7 kuukautta). Mediaanikesto oli 2,8 kuukautta (vaihteluväli: 3 vuorokautta ‑ yli 15,5 kuukautta).

Lisämunuaisen immuunivälitteinen vajaatoiminta ei johtanut avelumabihoidon lopettamiseen yhdelläkään potilaalla. Kahdeksan (88,9 %) potilasta, jotka sairastivat lisämunuaisten immuunivälitteistä vajaatoimintaa, saivat kortikosteroideja ja 2/8 potilasta (25 %) sai suuriannoksista systeemistä kortikosteroidia (≥ 40 mg prednisonia tai vastaavaa) hoitojakson mediaanin ollessa 8 vuorokautta (vaihteluväli: 5 vuorokautta ‑ 11 vuorokautta). Lisämunuaisen vajaatoiminta parani 4/9 potilaalla (44,4 %) tiedonkeruun päättymiseen mennessä.

Tyypin 1 diabetes

Avelumabia monoterapiana saaneista potilaista tyypin I diabetes ilman vaihtoehtoista etiologiaa esiintyi 0,2 %:lla potilaista (5/2 082). Kaikilla 5 potilaalla tyypin I diabeteksen vaikeusaste oli 3.

Mediaaniaika tyypin I diabeteksen ilmaantumiseen oli 3,3 kuukautta (vaihteluväli: 1 vuorokausi – 18,7 kuukautta). Keston mediaani ei ollut arvioitavissa (vaihteluväli: 14 vuorokautta – yli 4,8 kuukautta).

Tyypin I diabetes johti avelumabihoidon lopettamiseen 0,1 %:lla (2/2 082) potilaista. Tyypin I diabetes parani 2 potilaalla (40 %) tiedonkeruun päättymiseen mennessä.

Avelumabia yhdessä aksitinibin kanssa saaneista potilaista 1,0 %:lla (5/489) ilmeni tyypin 1 diabetes mellitus ilman vaihtoehtoista etiologiaa. Näistä 1 potilaalla (0,2 %) tyypin I diabetes mellituksen vaikeusaste oli 3.

Mediaaniaika tyypin I diabetes mellituksen ilmaantumiseen oli 1,9 kuukautta (vaihteluväli: 1,1‑7,3 kuukautta).

Tyypin I diabetes johti avelumabihoidon lopettamiseen 0,2 %:lla (1/489) potilaista. Kaikkia 5 potilasta, joilla oli tyypin 1 diabetes mellitus, hoidettiin insuliinilla. Tyypin 1 diabetes mellitus ei parantunut yhdelläkään potilaalla tiedonkeruun päättymiseen mennessä.

Immuunivälitteinen munuaistulehdus ja munuaisten vajaatoiminta

Immuunivälitteistä munuaistulehdusta esiintyi avelumabia monoterapiana saaneista potilaista 0,3 %:lla (7/2 082). Näistä 1 potilaalla (alle 0,1 %) immuunivälitteisen munuaistulehduksen vaikeusaste oli 3.

Mediaaniaika immuunivälitteisen munuaistulehduksen ilmaantumiseen oli 2,4 kuukautta (vaihteluväli: 7,1 viikkoa – 21,9 kuukautta). Keston mediaani oli 6,1 kuukautta (vaihteluväli: 9 vuorokautta – 6,1 kuukautta).

Immuunivälitteinen munuaistulehdus johti avelumabihoidon lopettamiseen 0,2 %:lla (4/2 082) potilaista. Kaikki 7 immuunivälitteistä munuaistulehdusta sairastanutta potilasta saivat kortikosteroidihoitoa. Näistä 7:stä immuunivälitteistä munuaistulehdusta sairastaneesta potilaasta 6 (85,7 %) sai suuriannoksista kortikosteroidia hoitojakson mediaanin ollessa 2,5 viikkoa (vaihteluväli: 6 vuorokautta – 2,8 kuukautta). Immuunivälitteinen munuaistulehdus parani 4 potilaalla (57,1 %) tiedonkeruun päättymiseen mennessä.

Avelumabia yhdessä aksitinibin kanssa saaneista potilaista 0,4 %:lla (2/489) ilmeni immuunivälitteinen munuaistulehdus. Näistä 2 potilaalla (0,4 %) immuunivälitteisen munuaistulehduksen vaikeusaste oli 3.

Mediaaniaika immuunivälitteisen munuaistulehduksen ilmaantumiseen oli 1,2 kuukautta (vaihteluväli: 2,9 viikkoa ‑ 1,8 kuukautta). Keston mediaani oli 1,3 viikkoa (vaihteluväli: yli 4 vuoro­kautta - 1,3 viikkoa).

Immuunivälitteinen munuaistulehdus ei johtanut avelumabihoidon lopettamiseen yhdelläkään potilaalla. Kaikki kaksi immuunivälitteistä munuaistulehdusta sairastanutta potilasta sai suuriannoksista kortikosteroidia hoitojakson mediaanin ollessa 1,1 viikkoa (vaihteluväli: 3 vuorokautta - 1,9 viikkoa). Immuunivälitteinen munuaistulehdus parani 1/2 potilaalla (50 %) tiedonkeruun päättymiseen mennessä.

Maksatoksisuus (yhdessä aksitinibin kanssa)

Avelumabia yhdessä aksitinibin kanssa saaneista potilailla on raportoitu vaikeusasteen 3 ja vaikeusasteen 4 kohonneita ALAT-arvoja 9 %:lla potilaista ja kohonneita ASAT-arvoja 7 %:lla potilaista.

Potilailla, joilla ALAT ≥ 3 kertaa ULN (vaikeusasteet 2–4, n = 82), ALAT korjaantui 92 %:lla potilaista vaikeusasteille 0–1.

Niistä 73 potilaasta, joilla uusittiin joko avelumabimonoterapia (59 %) tai aksitinibimonoterapia (85 %) tai molemmat (55 %), 66 %:lla ALAT ei kohonnut uudestaan tasolle ≥ 3 kertaa ULN.

Immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjien luokkavaikutukset

Muilla immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjillä annetun hoidon aikana on havaittu seuraavia haittavaikutuksia, joita voi ilmaantua myös avelumabihoidon aikana: haiman eksokriininen vajaatoiminta, keliakia.

Immunogeenisuus

EMR107000‑003-tutkimuksessa niistä 204 MCC-potilaasta (88 osassa A ja 116 osassa B), joilla oli vähintään yksi validi milloin tahansa saatu lääkevasta-ainetulos (ADA, anti-drug antibodies) ja jotka saivat avelumabia 10 mg/kg infuusiona laskimoon 2 viikon välein, 189 potilaalta (79 osassa A ja 110 osassa B) saatiin arvioitua hoidon aikana ilmaantuneet ADA-aineet, ja 16 potilaalla (8,5 %) (7 osassa A ja 9 osassa B) tulos oli positiivinen.

B9991001-tutkimuksessa niistä 344 UC-potilaasta, joilla oli vähintään yksi validi milloin tahansa saatu ADA-tulos ja jotka saivat avelumabia 10 mg/kg infuusiona laskimoon 2 viikon välein ja parasta tukihoitoa, 325 potilaalta saatiin arvioitua hoidon aikana ilmaantuneet ADA-aineet ja 62 potilaalla (19,1 %) tulos oli positiivinen.

B9991002- ja B9991003-tutkimuksissa niistä 480 RCC-potilaasta, joilla oli vähintään yksi validi milloin tahansa saatu ADA-tulos, ja jotka saivat avelumabia 10 mg/kg infuusiona laskimoon 2 viikon välein ja samanaikaisesti 5 mg aksitinibia kahdesti vuorokaudessa, 453 potilaalta saatiin arvioitua hoidon aikana ilmaantuneet ADA‑aineet ja 66 potilaalla (14,6 %) tulos oli positiivinen.

Kaiken kaikkiaan testeissä ei havaittu viitteitä farmakokineettisen profiilin muutoksesta, infuusioon liittyvien reaktioiden esiintyvyyden lisääntymisestä tai vaikutuksesta tehoon anti-avelumabi-vasta-aineiden kehittymisen myötä. Neutraloivien vasta-aineiden (nAb) vaikutusta ei tunneta.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen

Kolmella potilaalla raportoitiin yliannostus, joka oli 5–10 % suurempi kuin suositeltu avelumabiannos. Potilailla ei ilmennyt oireita, yliannostus ei vaatinut hoitoa ja potilaat jatkoivat avelumabihoitoa.

Yliannostustapauksissa potilaan tilaa on seurattava tarkoin haittavaikutuksiin viittaavien oireiden ja löydösten havaitsemiseksi, ja oireenmukainen hoito on aloitettava tarvittaessa.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut solunsalpaajatAntineoplastiset lääkeaineet, monoklonaaliset vasta-aineet, PD 1/PDL 1 (ohjelmoitu solukuolemaproteiini 1/kuolemaligandi 1) estäjät, ATC-koodi: L01FF04.

Vaikutusmekanismi

Avelumabi on humaani monoklonaalinen G1-immunoglobuliini (IgG1) -vasta-aine, jonka vaikutus kohdistuu PD-L1 (programmed death ligand 1) -reseptoriin. Avelumabi sitoutuu PD-L1-reseptoriin ja estää sen vuorovaikutuksen PD-1- ja B7-1-reseptorien kanssa. Tämä poistaa PD-L1:n sytotoksisiin CD8⁺-T-soluihin kohdistuvat estävät vaikutukset, mikä johtaa T-solujen antituumorivasteen palautumiseen. Avelumabin on osoitettu myös indusoivan luonnollisten tappajasolujen soluvälitteistä suoraa tuumorisolujen solulyysiä vasta-aineesta riippuvaisen soluvälitteisen sytotoksisuuden (ADCC, Antibody-dependent cellular cytotoxicity) kautta.

Kliininen teho ja turvallisuus

Merkelinsolukarsinooma (tutkimus EMR100070‑003)

Avelumabin tehoa ja turvallisuutta tutkittiin yksihaaraisessa EMR100070‑003-monikeskustutkimuksessa kahdessa osassa. Osassa A tutkittiin potilaita, joilla oli histologisesti varmistettu metastasoitunut MCC ja joiden tauti oli edennyt metastasoituneen taudin hoitoon annetun kemoterapian aikana tai sen jälkeen elinajanodotteen ollessa yli 3 kuukautta. Osassa B tutkittiin potilaita, joilla oli histologisesti varmistettu metastasoitunut MCC, ja jotka eivät olleet saaneet systeemistä hoitoa metastaattisessa vaiheessa.

Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli tai oli ollut aktiivisia etäpesäkkeitä keskushermostossa, aktiivinen tai aiemmin sairastettu autoimmuunisairaus, syöpä viimeisten viiden vuoden aikana, elinsiirto, immunosuppressiivista hoitoa vaativa sairaus tai aktiivinen HIV-, hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektio.

Potilaat saivat avelumabia 10 mg/kg kahden viikon välein, kunnes tauti eteni tai potilaalla ilmeni sellaisia haittavaikutuksia, joita ei voitu hyväksyä. Jos potilaalla havaittiin taudin radiologista etenemistä, johon ei kuitenkaan liittynyt merkittävää kliinisen tilan huonontumista eli ei todettu uusia tai pahenevia oireita, ei yli kaksi viikkoa kestäviä toimintakyvyn muutoksia eikä tarvetta salvage‑hoitoon, hoitoa voitiin jatkaa.

Riippumaton päätetapahtumien arviointilautakunta arvioi kasvaimen vasteen 6 viikon välein käyttäen RECIST 1.1 -kriteeristöä (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours).

Tutkimus 003 Osa A – aiemmin hoitoa saaneet potilaat

Ensisijainen tehoa mittaava päätetapahtuma oli vahvistettu paras kokonaisvaste (BOR, best overall response); toissijaiset tehoa mittaavat päätetapahtumat olivat vasteen kesto (DOR, duration of response), elinaika ilman taudin etenemistä (PFS, progression free survival) ja kokonaiselinaika (OS, overall survival). Tehon analyysi suoritettiin kaikilla 88 potilaalla vähintään 36 kuukauden mittaisen seurantajakson päätteeksi. Potilaat saivat keskimäärin 7 annosta avelumabia (vaihteluväli: 1–95 annosta) ja hoidon mediaanikesto oli 17 viikkoa (vaihteluväli: 2–208 viikkoa).

Tutkimuksen 88 potilaasta 65 (74 %) oli miehiä, mediaani-ikä oli 73 vuotta (ikäjakauma 33–88 vuotta), 81 potilasta (92 %) oli valkoihoisia, 49 potilaan (56 %) ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) -toimintakykyluokitus oli 0 ja 39 potilaan (44 %) EOCG-toimintakykyluokitus oli 1.

Tutkimuksen mukaan 52 potilasta (59 %) oli saanut yhtä aikaisempaa syöpähoitoa MCC:hen, 26 potilasta (30 %) oli saanut kahta aikaisempaa hoitoa, 10 potilasta (11 %) oli saanut vähintään kolmea aikaisempaa hoitoa. Yhteensä 47 potilaalla (53 %) oli viskeraalisia etäpesäkkeitä.

Taulukko 4 sisältää yhteenvedon EMR100070-003-tutkimuksen osan A tehoa mittaavista päätetapahtumista potilailla, jotka saivat suositellun annoksen avelumabia. Taulukossa on vähintään 36 kuukauden mittaisesta seurantajaksosta saadut tiedot. Kokonaiselinaika arvioitiin analyysissa, jonka tiedot saatiin vähintään 44 kuukauden mittaisesta seurantajaksosta. OS mediaani oli 12,6 kuukautta (95 % CI: 7,5; 17,1).

Taulukko 4: Metastasoitunutta MCC:tä sairastavien potilaiden hoitovaste EMR100070-003-tutkimuksen osassa A, kun avelumabia annettiin 10 mg/kg kahden viikon välein*

CI: luottamusväli; RECIST: Hoitovaste kasvaimeen perustuen vastearvioon kiinteissä kasvaimissa (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours); IERC: riippumaton päätetapahtumien arviointikomitea (Independent Endpoint Review Committee); KM: Kaplan-Meier; + ilmaisee sensuroidun arvon

* Tehotiedot sisältävät vähintään 36 kuukauden mittaisesta seurantajaksosta saaduilla tiedoilla (tiedonkeruun katkaisupäivä 14.9.2018)

** CR tai PR vahvistettiin seuraavassa kasvaimen määrityksessä

^a Perustuu niiden potilaiden lukumäärään, joiden hoitovaste on vahvistettu (CR tai PR)

Mediaani aika vasteen saavuttamiseen oli 6 viikkoa (vaihteluväli: 6–36 viikkoa) ensimmäisestä avelumabiannoksesta laskettuna. Vasteen saavuttaneista 29 potilaasta 22 potilasta (76 %) saavutti vasteen 7 viikon kuluessa ensimmäisen avelumabiannoksen saamisesta.

Kaplan-Meierin estimaatit elinajalle ilman taudin etenemistä niillä 88 potilaalla (osa A), joilla on metastasoitunut MCC, on esitetty kuvassa 1.

Kuva 1: Kaplan-Meierin estimaatit elinajalle ilman taudin etenemistä RECIST 1.1 -kriteeristöä käyttäen, IERC (osa A, vähintään 36 kuukauden mittainen seurantajakso)

Kasvainnäytteistä arvioitiin PD-L1:n ilmentyminen ja merkelinsolupolyoomavirus (MCV) käyttäen immunohistokemiallista tutkimuksellista menetelmää. Taulukossa 5 esitetään yhteenveto objektiivisista vasteosuuksista PD-L1:n ilmentymisen ja MCV-statuksen mukaan EMR100070‑003-tutkimuksen osassa A, jossa potilailla oli metastasoitunut MCC.

Taulukko 5: Objektiiviset vasteosuudet kasvaimen PD-L1:n ilmentymisen ja MCV-statuksen mukaan EMR100070-003-tutkimuksen osassa A, jossa potilailla oli metastasoitunut MCC

IHC: immunohistokemia; MCV: merkelinsolupolyoomavirus; ORR: objektiivinen vasteosuus

* ORR (tiedonkeruun katkaisupäivä 14.9.2018)

^a Perustuu tietoihin potilaista, joiden PD-L1 oli arvioitavissa

^b Perustuu tietoihin potilaista, joiden MCV-status oli arvioitavissa immunohistokemiallisesti

Tutkimus 003 Osa B – potilaat, jotka eivät olleet saaneet systeemistä hoitoa metastaattiseen tautiin

Ensisijainen tehoa mittaava päätetapahtuma osassa B oli kestävä vaste, joka määritettiin vähintään 6 kuukauden mittaiseksi objektiiviseksi vasteeksi (joko täydellinen (CR) tai osittainen vaste (PR)); toissijaiset tehoa mittaavat päätetapahtumat olivat BOR, DOR, PFS ja OS.

Osassa B suoritettuun ensisijaiseen arviointiin osallistui 116 potilasta, jotka saivat vähintään yhden annoksen avelumabia ja joiden seurantajakso oli jatkunut vähintään 15 kuukauden ajan tiedonkeruun katkaisupäivämääränä (katkaisupäivä 2.5.2019).

116 potilaasta 81 (70 %) oli miehiä, mediaani-ikä oli 74 vuotta (ikäjakauma: 41–93 vuotta), 75 (65 %) oli valkoihoisia, 72 (62 %) potilaan ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) -toimintakykyluokitus oli 0 ja 44 (38 %) potilaan ECOG‑toimintakykyluokitus oli 1.

Taulukossa 6 esitetään yhteenveto tehoa mittaavien päätetapahtumien ensisijaisesta arvioinnista EMR100070‑003-tutkimuksen osassa B, kun avelumabia annettiin suositusannostuksen mukaan. Väliarviointiin sisältyvät DOR- ja PFS-estimaatit 24 kuukauden kohdalla Kaplan-Meierin perusteella.

Taulukko 6: Metastasoitunutta MCC:tä sairastavien potilaiden hoitovaste EMR100070-003-tutkimuksen osan B ensisijaisessa arvioinnissa, kun avelumabia annettiin 10 mg/kg kahden viikon välein*

CI: luottamusväli; RECIST: hoitovaste kasvaimeen perustuen vastearvioon kiinteissä kasvaimissa (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours); IERC: riippumaton päätetapahtumien arviointikomitea (Independent Endpoint Review Committee); KM: Kaplan-Meier

* Tehotiedot vähintään 15 kuukauden mittaisen seurantajakson ajalta (katkaisupäivämäärä 2.5.2019)

** CR tai PR vahvistettiin seuraavassa kasvaimen määrityksessä

^a Perustuu niiden potilaiden lukumäärään, joiden hoitovaste on vahvistettu (CR tai PR)

Kuvassa 2 esitetään Kaplan-Meierin estimaatit elinajalle ilman taudin etenemistä niillä 116 potilaalla, jotka osallistuivat osan B ensisijaiseen arviointiin ja joiden seurantajakso oli jatkunut vähintään 15 kuukauden ajan.

Kuva 2: Kaplan-Meierin estimaatit elinajalle ilman taudin etenemistä RECIST 1.1 -kriteeristöä käyttäen, IERC (osa B, N=116)

Kasvainnäytteistä arvioitiin PD-L1:n ilmentyminen ja MCV käyttäen immunohistokemiallista tutkimuksellista menetelmää. Taulukossa 7 esitetään yhteenveto objektiivisista vasteosuuksista PD‑L1:n ilmentymisen ja MCV-statuksen mukaan EMR100070-003-tutkimuksen osassa B, jossa potilailla oli metastasoitunut MCC.

Taulukko 7: Objektiiviset vasteosuudet kasvaimen PD-L1:n ilmentymisen ja MCV-statuksen mukaan EMR100070-003-tutkimuksen osassa B, jossa potilailla oli metastasoitunut MCC

IHC: immunohistokemia; MCV: merkelinsolupolyoomavirus; ORR: objektiivinen vasteosuus

* ORR (tiedonkeruun katkaisupäivä 2.5.2019)

^a Perustuu tietoihin potilaista, joiden PD-L1 oli arvioitavissa

^b Perustuu tietoihin potilaista, joiden MCV-status oli arvioitavissa immunohistokemiallisesti

Paikallisesti edennyt tai metastasoitunut uroteelikarsinooma (tutkimus B9991001)

Avelumabin teho ja turvallisuus osoitettiin satunnaistetussa avoimessa monikeskustutkimuksessa B9991001, jossa 700 potilaalla oli leikkaushoitoon soveltumaton, paikallisesti edennyt tai metastasoitunut uroteelikarsinooma, joka ei ollut edennyt platinapohjaisen ensilinjan induktiokemoterapian 4‑6 syklin aikana. Tutkimukseen ei otettu potilaita, joilla oli jokin autoimmuunisairaus tai immunosuppressiivista hoitoa vaativa lääketieteellinen tila.

Satunnaistaminen stratifioitiin kemoterapialla saavutetun parhaan vasteen (CR/PR vs. vakaa tauti [SD]) perusteella ja sen perusteella, missä etäpesäkkeet sijaitsivat (viskeraalinen vs. ei-viskeraalinen) ensilinjan induktiokemoterapian aloitusvaiheessa. Potilaat satunnaistettiin (1:1) saamaan joko avelumabia 10 mg/kg infuusiona laskimoon 2 viikon välein ja parasta tukihoitoa (BSC) tai pelkkää parasta tukihoitoa.

Avelumabin anto oli sallittua myös sen jälkeen, kun potilaalla havaittiin RECIST-kriteerien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, versio 1.1) mukainen sairauden eteneminen BICR-arvioinnin (Blinded Independent Central Review) perusteella, mikäli potilaan tila oli vakaa ja hoidosta oli tutkijan arvion mukaan hänelle kliinistä hyötyä. Kasvainstatus arvioitiin lähtötilanteessa, satunnaistamisen jälkeen viikolla 8, ja sitten 8 viikon välein, kunnes satunnaistamisen ajankohdasta oli kulunut 12 kuukautta, ja tämän jälkeen 12 viikon välein, kunnes RECIST v1.1 -kriteerien mukainen sairauden eteneminen oli todistetusti varmistettu BICR-arvioinnilla.

Avelumabia ja parasta tukihoitoa saaneen hoitohaaran ja pelkkää parasta tukihoitoa saaneen hoitohaaran potilaiden demografiset ja lähtötilanteen piirteet olivat yleisesti ottaen hyvin tasapainossa. Lähtötilanteen piirteitä olivat: mediaani-ikä 69 vuotta (vaihteluväli: 32–90), 66 % potilaista oli 65‑vuotiaita tai vanhempia, 77 % oli miespuolisia, 67 % oli valkoihoisia ja ECOG-toimintakykyluokka oli molemmissa hoitohaaroissa 0 (61 %) tai 1 (39 %).

Ensilinjan induktiokemoterapiassa 56 % potilaista sai sisplatiinia ja gemsitabiinia, 38 % sai karboplatiinia ja gemsitabiinia ja 6 % sai sisplatiinia ja gemsitabiinia sekä karboplatiinia ja gemsitabiinia (nämä potilaat saivat siis vähintään yhden syklin kumpaakin yhdistelmää). Paras vaste ensilinjan induktiokemoterapialle oli CR tai PR (72 %) tai SD (28 %). Ennen kemoterapiaa potilaiden etäpesäkkeet olivat sijainniltaan viskeraalisia (55 %) tai ei-viskeraalisia (45 %). Potilaista 51 %:lla oli PD-L1-positiivisia kasvaimia. Avelumabia ja parasta tukihoitoa saaneen hoitohaaran potilaista 6 % ja pelkkää tukihoitoa saaneen hoitohaaran potilaista 44 % sai PD-1/PD-L1-tarkistuspisteen estäjää hoidon lopettamisen jälkeen.

Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli kokonaiselinaika (OS, overall survival) kaikilla satunnaistetuilla potilailla ja potilailla, joilla on PD‑L1-positiivisia kasvaimia. RECIST v.1.1 ‑kriteeristön mukaan tehtyyn BICR-arviointiin perustuva elinaika ilman taudin etenemistä (PFS, progression-free survival) oli toinen tehon päätetapahtuma. Tehotulokset mitattiin satunnaistamishetkestä alkaen, eli sen jälkeen kun platinapohjaista induktiokemoterapiaa oli annettu 4–6 sykliä.

Kasvaimen PD-L1-status arvioitiin Ventana PD-L1 (SP263) -määrityksellä. PD-L1-positiivisuus määritettiin seuraavasti: ≥ 25 % kasvainsoluista PD-L1-positiivisia värjäyksessä; tai ≥ 25 % immuunisoluista PD‑L1-positiivisia värjäyksessä, jos > 1 % kasvainalueesta sisälsi immuunisoluja; tai 100 % immuunisoluista PD‑L1-positiivisia värjäyksessä, jos = 1 % kasvainalueesta sisälsi immuunisoluja.

Ennalta määritetyn väliarvioinnin (tiedonkeruun katkaisupäivä 21. lokakuuta 2019) kohdalla tutkimuksen B9991001 ensisijainen päätetapahtuma kokonaiselinajan (OS) osalta saavutettiin molemmissa ensisijaisissa populaatioissa: kaikilla satunnaistetuilla potilailla avelumabia ja parasta tukihoitoa saaneiden haarassa mediaani kokonaiselinaika (OS) oli 21,4 kuukautta (95 % CI: 18,9; 26,1; riskisuhde 0,69; 95 % CI: 0,556; 0,863) ja pelkkää tukihoitoa saaneiden haarassa mediaani kokonaiselinaika (OS) oli 14,3 kuukautta (95 % CI: 12,9; 17,8). Potilailla, joilla oli PD‑L1‑positiivisia kasvaimia, mediaania elossaoloaikaa (OS) ei saavutettu avelumabia ja parasta tukihoitoa saaneiden haarassa (95 % CI: 20,3; ei saavutettu; riskisuhde 0,56; 95 %, CI: 0,404; 0,787), ja mediaani kokonaiselinaika (OS) pelkkää tukihoitoa saaneiden haarassa oli 17,1 kuukautta (95 % CI: 13,5; 23,7). Päivitetyt kokonaiselinaikaa (OS) koskevat tulokset, joiden tiedonkeruun katkaisupäivä oli 19 tammikuuta 2020, sekä tiedot koskien elinaikaa ilman taudin etenemistä (PFS), joiden tiedonkeruun katkaisupäivä oli 21 lokakuuta 2019, esitetään jäljempänä taulukossa 8 sekä kuvassa 3 ja kuvassa 4.

Taulukko 8: Tehotulokset PD-L1-ilmentymisen mukaan tutkimuksessa B9991001

CI: luottamusväli (confidence interval); K‑M: Kaplan‑Meier, NE: ei arvioitavissa (not estimable)

Huom: 72 potilaalla (22 potilaalla avelumabia ja parasta tukihoitoa saaneessa hoitohaarassa ja 50 potilaalla pelkkää parasta tukihoitoa saaneessa hoitohaarassa) oli kasvain, jonka PD‑L1-status ei ollut tiedossa

^a OS-tietojen keruu päättyi 19. tammikuuta 2020

^b PFS-tietojen keruu päättyi 21. lokakuuta 2019

^c PD-L1-negatiivisten potilaiden analyysit olivat eksploratiivisia, eikä muodollista testiä tehty

^d p‑arvo perustuu stratifioituun log-rank-testiin

^e Perustuu RECIST v1.1 -kriteerien mukaiseen BICR-arviointiin

^fPFS-tietojen sensuroinnin syyt hierarkian mukaisessa peräkkäisessä järjestyksessä: ei kelvollista lähtötilanteen määritystä, uuden syöpähoidon aloittaminen, tapahtuma kahden tai useamman puuttuvan määrityksen jälkeen, suostumuksen peruuttaminen, katoaminen seurannasta, ei kelvollista kasvainarviointia lähtötilanteen jälkeen, jatkuu ilman tapahtumia

Kuva 3: Kaplan‑Meierin estimaatit kokonaiselinajalle (OS) PD-L1-ilmentymisen mukaan (tiedonkeruun katkaisupäivä 19. tammikuuta 2020) – koko analysoitava populaatio

(A): Kaikki satunnaistetut potilaat

(B): Potilaat, ryhmiteltynä PD-L1-ilmentymisen mukaan

Kuva 4: Kaplan‑Meierin estimaatit elinajalle ilman taudin etenemistä (PFS) PD-L1-ilmentymisen mukaan BICR-arvioinnin (RECIST v1.1) perusteella (tiedonkeruun katkaisupäivä 21. lokakuuta 2019) – koko analysoitava populaatio

(A): Kaikki satunnaistetut potilaat

(B): Potilaat, ryhmiteltynä PD-L1-ilmentymisen mukaan

Munuaissolukarsinooma (tutkimus B9991003)

Avelumabin teho ja turvallisuus yhdessä aksitinibin kanssa osoitettiin satunnaistetussa avoimessa monikeskustutkimuksessa B9991003, jossa 886 potilaalla oli aiemmin hoitamaton edennyt tai metastaattinen kirkassoluinen RCC.

Potilaat otettiin tutkimukseen riippumatta prognostisesta riskiryhmästä tai kasvaimen PD‑L1:n ilmentymisestä, ja heillä oli oltava vähintään yksi mitattavissa oleva, RECIST-kriteerien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, versio 1.1) mukainen leesio, jota ei ollut aikaisemmin sädetetty. Tutkimukseen ei otettu potilaita, jotka olivat aiemmin saaneet systeemistä hoitoa edenneeseen tai metastaattiseen RCC:hen; jotka olivat aiemmin saaneet systeemistä immunoterapiaa, joissa oli käytetty IL‑2-, IFN-α-, anti-PD‑1-, anti-PD‑L1- tai anti-CTLA‑4-vasta-aineita; joilla oli aktiivinen aivometastaasi; joilla oli aktiivinen autoimmuunisairaus, jota immuunijärjestelmää stimuloivat aineet saattaisivat pahentaa; joilla oli ollut muita syöpäsairauksia viimeisten 5 vuoden aikana ja joille oli tehty elinsiirto.

Satunnaistaminen stratifioitiin ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) -toimintakykyluokituksen (PS, performance status) (0 vs. 1) ja alueen (Yhdysvallat vs. Kanada/Länsi-Eurooppa vs. muu maailma) mukaisesti. Potilaat satunnaistettiin (1:1) yhteen seuraavista hoitohaaroista:

• Avelumabi 10 mg/kg infuusiona laskimoon kahden viikon välein ja samanaikaisesti aksitinibi 5 mg kahdesti päivässä suun kautta (N = 442). Potilailla, jotka sietivät aksitinibia 5 mg kahdesti päivässä ilman vaikeusasteen 2 tai vaikeampia aksitinibiin liittyviä haittavaikutuksia 2 peräkkäisen viikon ajan, annosta voitiin nostaa kahdesti päivässä annettavaan 7 mg:aan ja sen jälkeen 10 mg:aan. Toksisuuden hallitsemiseksi aksitinibihoito voitiin keskeyttää tai annos vähentää 3 mg:aan kahdesti päivässä ja sen jälkeen vielä 2 mg:aan kahdesti päivässä.
• Sunitinibi 50 mg kerran päivässä suun kautta 4 viikon ajan, minkä jälkeen pidettiin 2 viikon tauko (N = 444), kunnes taudin eteneminen havaittiin kuvantamalla tai kliinisesti tai kunnes potilaalla ilmeni sellaisia haittavaikutuksia, joita ei voitu hyväksyä.

Avelumabi- ja aksitinibihoito jatkui siihen asti, kunnes havaittiin RECIST v1.1-kriteeristön mukainen sairauden eteneminen BICR-arvioinnin (Blinded Independent Central Review) avulla tai kunnes toksisuus oli liiallista. Avelumabin ja aksitinibin anto oli sallittua RECIST-kriteeristön mukaisen sairauden etenemisen jälkeenkin perustuen tutkijan arvioon siitä, mikä oli potilaan hyöty/riski-suhde ja kliininen tila, mukaan lukien toimintakykyluokka, kliiniset oireet, haittatapahtumat ja laboratoriokokeiden tulokset. Suurimmalla osalla (n = 160, 71,4 %) potilaista, joilla oli etenevä sairaus, hoitoa jatkettiin etenemisen jälkeen käyttäen molempia lääkevalmisteita. Kasvainstatus arvioitiin lähtötilanteessa, satunnaistamisen jälkeen viikolla 6, ja sitten 6 viikon välein, kunnes satunnaistamisen ajankohdasta oli kulunut 18 kuukautta, ja tämän jälkeen 12 viikon välein, kunnes sairauden eteneminen oli todistetusti varmistettu BICR-arvioinnilla.

Tehon ensisijaiset päätetapahtumat olivat elinaika ilman taudin etenemistä (PFS, progression-free survival) arvioituna sokkoutetun riippumattoman keskitetyn arvioinnin (BICR) avulla käyttäen RECIST v1.1 -kriteeristöä ja kokonaiselinaika (OS, overall survival) ensilinjan hoidossa edennyttä RCC:tä sairastavilla potilailla, joilla on PD‑L1-positiivisia kasvaimia (PD‑L1:n ilmentymisaste ≥ 1 %). Tärkeimmät toissijaiset päätetapahtumat olivat RESIST v.1.1 -kriteeristön mukaan tehtyyn BICR:in arviointiin perustuva PFS sekä OS riippumatta PD‑L1:n ilmenemisestä. PD‑L1-status määritettiin immunohistokemiallisesti. Muita toissijaisia päätetapahtumia olivat objektiivinen vaste (OR, objective response), aika vasteeseen (TTR, time to response) ja vasteen kesto (DOR, duration of response).

Tutkimuspotilasjoukon piirteet: mediaani-ikä 61 vuotta (vaihteluväli: 27,0 - 88,0), 38 % potilaista oli 65‑vuotiaita tai vanhempia, 75 % oli miespuolisia, 75 % oli valkoihoisia ja ECOG-toimintakykyluokka oli 0 (63 %) tai 1 (37 %).

Potilaat jakautuivat IMDC (International Metastatic Renal Cell Carcinoma Consortium Database) ‑kriteerien perusteella seuraavasti: 21 % hyvän, 62 % kohtalaisen ja 16 % huonon ennusteen ryhmiin. Potilaat jakautuivat MSKCC (Memorial Sloan–Kettering Cancer Center) -kriteerien mukaisesti riskiryhmiin seuraavasti: 22 % hyvän, 65 % kohtalaisen ja 11 % huonon ennusteen ryhmiin.

Tehoa koskevat tulokset esitetään taulukossa 9 ja kuvassa 5 perustuen tiedonkeruun katkaisukohdan, 28.1.2019, tietoihin. Kokonaiselinajan (OS) seurannan mediaani oli 19 kuukautta ja sen OS-tiedot olivat epäkypsiä sisältäen 27 % kuolemia. Havaittu kokonaiselinajan riskisuhde (HR) oli 0,80 (95 % CI: 0,616 1,027) yhdessä aksitinibin kanssa annetun avelumabin osalta verrattuina sunitinibiin.

Taulukko 9: Tehoa koskevat tulokset tutkimuksesta B9991003 riippumatta PD-L1:n ilmenemisestä potilailla

BICR: sokkoutettu riippumaton keskitetty arviointi (Blinded Independent Central Review); CI: luottamusväli (confidence interval); K-M: Kaplan-Meier; NE: ei arvioitavissa (not estimable).

* 1-puolinen p-arvo perustuen stratifioituun log-rank-testiin.

** Luottamusvälit (CI) johdetaan käyttäen log-log-muunnosta sekä takaisinmuunnosta muuntamattomaan asteikkoon.

Kuva 5: Kaplan-Meierin estimaatit elinajalle ilman taudin etenemistä perustuen BICR-arviointiin riippumatta PD-L1:n ilmenemisestä potilailla

PFS hyöty havaittiin kaikissa ennalta määrätyissä alaryhmissä.

Kuva 6: Elinaikaa ilman taudin etenemistä kuvaava forest plot -diagrammi, joka perustuu potilailla tehtyyn BICR-arviointiin riippumatta PD‑L1:n ilmenemisestä

Pediatriset potilaat

Tutkimus MS100070-0306 oli avoin vaiheen I/II monikeskustutkimus, jossa avelumabin annosta, turvallisuutta ja siedettävyyttä, kasvaimia torjuvaa vaikutusta, farmakokinetiikkaa ja farmakodynamiikkaa arvioitiin pediatrisilla potilailla syntymästä alle 18 vuoden ikään. Potilailla oli hoitoon huonosti reagoivia tai uusiutuneita kiinteitä kasvaimia, mukaan lukien keskushermoston kasvaimia ja lymfoomia, joihin ei joko ollut mitään standardihoitoa tai joihin saatavilla olevaa hoitoa potilas ei voinut saada.

Tutkimukseen otettiin 21 pediatrista potilasta, joiden ikä oli 3–17 vuotta (11 potilasta oli ≤ 12‑vuotiaita ja 10 potilasta oli > 12‑vuotiaita) ja jotka saivat avelumabia joko 10 mg/kg (N = 6) tai 20 mg/kg (N = 15) laskimoon 2 viikon välein vahvistettuun taudin etenemiseen, kuolemaan tai sietämättömään toksisuuteen asti.

Primaariset kasvainluokat olivat pehmytkudos-/luusarkooma (N = 12), keskushermoston pahanlaatuiset kasvaimet (N = 8) ja ruoansulatuskanavan karsinooma (N = 1).

Tässä tutkimuksessa ei todettu täydellisiä vasteita (CR) eikä osittaisia vasteita (PR) RECIST 1.1 -kriteerien mukaan arvioituna.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Bavencio-valmisteen käytöstä merkelinsolukarsinooman, uroteelikarsinooman ja munuaissolukarsinooman hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Avelumabin farmakokinetiikkaa (PK) arvioitiin avelumabimonoterapian osalta ja avelumabi + aksitinibiyhdistelmähoidon osalta käyttäen populaatiofarmakokineettistä lähestymistapaa.

Monoterapiana annetun avelumabin ja yhdessä aksitinibin kanssa annetun avelumabin populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella avelumabin altistuksessa ei odoteta olevan kliinisesti merkittäviä eroja potilasryhmien välillä annettuna kahden viikon välein annoksella 800 mg tai 10 mg/kg.

Jakautuminen

Avelumabin oletetaan jakautuvan systeemiseen verenkiertoon sekä vähemmässä määrin solunulkoiseen tilaan. Jakautumistilavuus vakaan tilan aikana oli 4,72 l.

Koska avelumabin ekstravaskulaarinen jakautuminen on vähäistä, sen jakautumistilavuus vakaan tilan aikana on pieni. Koska avelumabi on vasta-aine, se ei sitoudu spesifisesti plasman proteiineihin.

Eliminaatio

Avelumabin systeeminen kokonaispuhdistuma (CL) on 0,59 l/vrk perustuen 1 629 potilaan populaatiofarmakokineettiseen analyysiin. Täydentävässä analyysissa avelumabin puhdistuma laski ajan myötä: suurin keskimääräinen maksimaalinen lasku (variaatiokerroin% [CV%]) lähtötilanteeseen verrattuna eri kasvaintyypeillä oli noin 32,1 % (CV 36,2 %).

Avelumabin vakaa pitoisuus saavutettiin noin 4–6 viikon (2–3 syklin) kuluttua, kun toistuva annos oli 10 mg/kg kahden viikon välein, ja systeeminen kumuloituminen oli noin 1,25-kertainen.

Suositeltua annosta käytettäessä eliminaation puoliintumisaika (t_½) on 6,1 vuorokautta populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Avelumabialtistus suureni suhteessa annokseen annosalueella 10–20 mg/kg kahden viikon välein.

Kun avelumabia annettiin 10 mg/kg yhdessä 5 mg:n aksitinibiannoksen kanssa, avelumabin ja aksitinibin altistukset säilyivät kumpikin muuttumattomina verrattuna näihin lääkeaineisiin yksin annettuina. Tutkimuksissa ei ilmennyt näyttöä, joka viittaisi avelumabin kliinisesti merkittävään puhdistuman muutokseen edennyttä RCC:tä sairastavilla potilailla.

Erityisryhmät

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella ikä, sukupuoli, rotu, PDL1-status, kasvaintaakka, munuaisten vajaatoiminta ja lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta eivät vaikuttaneet avelumabin systeemiseen kokonaispuhdistumaan.

Systeeminen kokonaispuhdistuma suurenee potilaan painon lisääntyessä. Painon mukaan normalisoitu annostus sai aikaan suunnilleen samansuuruisen vakaan tilan altistuksen hyvin vaihtelevanpainoisilla (30–204 kg) ihmisillä.

Munuaisten vajaatoiminta

Avelumabin puhdistumassa ei ilmennyt kliinisesti merkittäviä eroja niiden potilaiden välillä, joilla oli lievä munuaisten vajaatoiminta (glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus (GFR) 60–89 ml/min, Cockcroft-Gaultin menetelmällä mitattu kreatiniinipuhdistuma (CrCL); n=623), kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (GFR 30–59 ml/min, n=320) ja normaali munuaisten toiminta (GFR ≥ 90 ml/min, n=671).

Avelumabia ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (GFR 15–29 ml/min).

Maksan vajaatoiminta

Populaatiofarmakokineettisessä analyysissa avelumabin puhdistumassa ei ilmennyt kliinisesti merkittäviä eroja niiden potilaiden välillä, joilla oli lievä maksan vajaatoiminta (bilirubiini ≤ ULN ja ASAT > ULN tai bilirubiini 1–1,5 kertaa ULN, n=217) ja normaali maksan toiminta (bilirubiini ja ASAT ≤ ULN, n=1 388). Maksan vajaatoiminta määritettiin Yhdysvaltain syöpäinstituutin (NCI, National Cancer Institute) maksan toimintahäiriön kriteerien perusteella.

Avelumabia ei ole tutkittu potilailla, joilla on kohtalainen maksan vajaatoiminta (bilirubiini 1,5–3 kertaa ULN) tai vaikea maksan vajaatoiminta (bilirubiini > 3 kertaa ULN).

Pediatriset potilaat

Avelumabin farmakokinetiikkaa arvioitiin tutkimuksessa MS100070-0306 yhteensä 21 lapsella ja nuorella, joiden ikä oli 3–17 vuotta ja jotka saivat avelumabia joko 10 mg/kg (N = 6) tai 20 mg/kg (N = 15) laskimoon 2 viikon välein vahvistettuun taudin etenemiseen, kuolemaan tai sietämättömään toksisuuteen asti.

Pediatriset farmakokineettiset parametrit ja vastaavat farmakokineettiset profiilit arvioitiin kaikkien potilaiden osalta annoksen mukaan ja stratifioitiin painon perusteella.

Avelumabia 20 mg/kg saaneiden pediatristen potilaiden altistus oli samaa luokkaa tai suurempi kuin avelumabia 10 mg/kg tai 800 mg saaneilla aikuisilla. Avelumabia 10 mg/kg saaneiden pediatristen potilaiden altistus oli pienempi kuin aikuisilla.

Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta selvitettiin jaavanmakakeilla, joille annettiin suonensisäisesti 20, 60 tai 140 mg/kg viikon välein 1 kuukauden tai 3 kuukauden ajan; 3 kuukauden antojaksoa seurasi 2 kuukauden palautumisjakso. Perivaskulaarista mononukleaarista solujen paksuuntumista havaittiin niiden apinoiden aivoissa ja selkäytimessä, jotka saivat avelumabia ≥ 20 mg/kg 3 kuukauden ajan. Vaikka annoksen ja vasteen välillä ei ollut selkeää yhteyttä, löydöksen yhteyttä avelumabihoitoon ei voida kuitenkaan sulkea pois.

Avelumabilla ei ole tehty lisääntymistutkimuksia eläimillä. Anti-PD-1/PD-L1-reitin ajatellaan olevan osallisena toleranssin ylläpitämisessä sikiötä kohtaan koko raskauden ajan. Tiineiden hiirten eläinmalleissa PD-L1-signaalinvälityksen eston on osoitettu heikentävän toleranssia sikiötä kohtaan ja lisäävän keskenmenoja. Nämä tulokset viittaavat siihen, että avelumabin käyttö raskauden aikana saattaa olla haitallista sikiölle, ja se voi lisätä keskenmenon tai sikiökuoleman riskiä.

Tutkimuksia ei ole tehty avelumabin karsinogeenisuuden tai genotoksisuuden selvittämiseksi.

Avelumabilla ei ole tehty hedelmällisyystutkimuksia. Apinoilla tehdyissä yhden ja kolmen kuukauden toistuvien annosten toksisuustutkimuksissa ei ilmennyt merkittäviä naaraiden lisääntymiselimiin kohdistuvia vaikutuksia. Monet näissä tutkimuksissa käytetyistä urosapinoista olivat seksuaalisesti epäkypsiä ja näin ollen ei voida tehdä selviä päätelmiä valmisteen urosten lisääntymiselimiin kohdistuvista vaikutuksista.

Mannitoli (E421)

Väkevä etikkahappo

Polysorbaatti 20 (E432)

Natriumhydroksidi

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Avaamaton injektiopullo

3 vuotta

Avaamisen jälkeen

Mikrobiologiselta kannalta lääkevalmiste tulisi laimentaa ja infusoida heti avaamisen jälkeen.

Infuusion valmistamisen jälkeen

Laimennetun liuoksen kemiallisen ja fysikaalisen käytönaikaisen säilyvyyden on osoitettu olevan seuraava:

Mikrobiologiselta kannalta laimennettu liuos tulisi infusoida välittömästi, ellei laimentamista suoriteta tavalla, jossa mikrobisaastuminen ei ole mahdollista. Jos liuosta ei käytetä välittömästi, käytönaikaiset säilytysajat ja -olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla.

Säilytä jääkaapissa (2°C ‑ 8°C).

Ei saa jäätyä.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

BAVENCIO infuusiokonsentraatti, liuosta varten
20 mg/ml (L:ei) 10 ml (1198,19 €)

PF-selosteen tieto

10 ml konsentraattia injektiopullossa (tyypin I lasia), jossa on halobutyylitulppa ja irrotettavalla muovikorkilla varustettu alumiinisuljin.

Pakkauksessa on 1 injektiopullo.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas, väritön tai kellertävä liuos. Liuoksen pH on 5,0–5,6 ja sen osmolaliteetti on 285‑350 mOsm/kg.

Bavencio-valmisteen kanssa voidaan käyttää polyetyleenistä, polypropyleenistä ja etyleenivinyyliasetaatista valmistettuja infuusiopusseja, lasipulloja, polyvinyylikloridista valmistettuja infuusiosarjoja sekä polyeteerisulfonista valmistettuja in-line-suodattimia, joiden huokoskoko on 0,2 mikrometriä.

Käsittelyohjeet

Käytä infuusioliuoksen valmistamisessa aseptista tekniikkaa.

• Tarkasta injektiopullo silmämääräisesti mahdollisten hiukkasten ja värimuutosten havaitsemiseksi. Bavencio on kirkas, väritön tai kellertävä liuos. Jos liuos on sameaa tai siinä on värimuutoksia tai hiukkasia, hävitä injektiopullo.
• Käytä sopivankokoista (mieluiten 250 ml) infuusiopussia, joka sisältää joko natriumkloridi 9 mg/ml (0,9 %)- tai natriumkloridi 4,5 mg/ml (0,45 %) liuosta. Vedä injektiopullo(i)sta ruiskuun tarvittava määrä Bavencio-valmistetta ja ruiskuta se infuusiopussiin. Hävitä osittain käytetyt ja tyhjät injektiopullot.
• Sekoita laimennettua liuosta kääntelemällä pussia varovasti vaahtoamisen ja liiallisten sekoitusvoimien estämiseksi.
• Tarkasta liuos varmistaaksesi, että se on kirkasta ja väritöntä ja että siinä ei ole näkyviä hiukkasia. Käytä laimennettu liuos heti valmistamisen jälkeen.
• Älä anna muita lääkevalmisteita saman infuusioletkun kautta. Anna infuusioliuos, käyttäen steriiliä, pyrogeenitonta, heikosti proteiinia sitovaa 0,2 mikrometrin kiinteää (in‑line) tai irrallista (add‑on) suodatinta kohdassa Annostus ja antotapa annetun kuvauksen mukaisesti.

Huuhtele letku Bavencio-valmisteen antamisen jälkeen joko natriumkloridi 9 mg/ml (0,9 %)- tai natriumkloridi 4,5 mg/ml (0,45 %) liuoksella.

Älä anna laimennetun liuoksen jäätyä äläkä ravista sitä. Jääkaapissa säilytetyn, infuusiopusseissa olevan laimennetun liuoksen on annettava lämmetä huoneenlämpöiseksi ennen käyttöä.

Hävittäminen

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

BAVENCIO infuusiokonsentraatti, liuosta varten
20 mg/ml 10 ml

• Ei korvausta.

L01FF04

11.07.2024