Vertaa PF-selostetta

BAVENCIO infuusiokonsentraatti, liuosta varten 20 mg/ml

Lääketurva

Riskienminimointimateriaalit

Lääkäri
Bavencio 20 mg/ml infuusiokonsentraatti HCP opas - RMP usein kysytyt kysymykset.
Potilas
Potilasopas Bavencio 20 mg/ml infuusiokonsentraatti.
Potilaan turvallisuuskortti Bavencio 20 mg/ml infuusiokonsentraatti.

Huomioitavaa

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi ml konsentraattia sisältää 20 mg avelumabia.

Yksi 10 ml:n injektiopullo sisältää 200 mg avelumabia.

Avelumabi on ihmisen monoklonaalinen IgG1-vasta-aine, joka kohdistuu solun pinnalla olevaan immunomodulatoriseen PD-L1-ligandiproteiiniin ja joka on tuotettu kiinanhamsterin munasarjasoluissa yhdistelmä-DNA-tekniikalla.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten (steriili konsentraatti).

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Bavencio on tarkoitettu käytettäväksi monoterapiana metastasoituneen merkelinsolukarsinooman (MCC) hoitoon aikuispotilailla.

Bavencio on tarkoitettu käytettäväksi yhdessä aksitinibin kanssa ensilinjan hoitona edenneen munuaissolukarsinooman (RCC) hoitoon aikuispotilailla (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Ehto

Hoidon aloittavan ja hoitoa seuraavan lääkärin tulee olla perehtynyt syöpälääkkeiden käyttöön.

Annostus ja antotapa

Hoidon aloittavan ja hoitoa valvovan lääkärin on oltava perehtynyt syövän hoitoon.

Annostus

Suositeltu Bavencio-annos monoterapiana on 800 mg annosteltuna laskimoon 60 minuutissa kahden viikon välein.

Bavencio-valmisteen antoa jatketaan suositeltua annostusta noudattaen, kunnes tauti etenee tai potilaalla ilmenee haittavaikutuksia, joita ei voida hyväksyä

Suositeltu Bavencio-annos annettuna yhdessä aksitinibin kanssa on 800 mg annosteltuna laskimoon 60 minuutissa 2 viikon välein ja aksitinibiannos 5 mg suun kautta otettuna kahdesti vuorokaudessa (12 tunnin välein) aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan, kunnes tauti etenee tai potilaalla ilmenee haittavaikutuksia, joita ei voida hyväksyä.

Katso aksitinibin annostusta koskevia tietoja aksitinibin valmisteyhteenvedosta.

Esilääkitys

Ennen neljää ensimmäistä Bavencio-infuusiota potilaille on annettava esilääkityksenä antihistamiinia ja parasetamolia. Jos neljännen infuusion jälkeen ei ilmene infuusioon liittyviä reaktiota, lääkäri päättää seuraavien annosten esilääkityksestäharkintansa mukaan.

Hoidon muutokset

Annoksen suurentaminen tai pienentäminen ei ole suositeltavaa. Annoksen siirtäminen tai hoidon keskeytys voi olla tarpeen yksilöllisen turvallisuuden ja siedettävyyden perusteella, ks. taulukko 1.

Yksityiskohtaiset ohjeet immuunivälitteisten haittavaikutuksien hallintaan on annettu kohdassa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Taulukko 1: Suositukset Bavencio-hoidon annostuksen siirtämiseen tai lopettamiseen

Hoitoon liittyvä haittavaikutus

Vaikeusaste*

Hoidon muutos

Infuusioon liittyvät reaktiot

Infuusioon liittyvä asteen 1 reaktio

Hidasta infuusionopeutta 50 %

Infuusioon liittyvä asteen 2 reaktio

Keskeytä, kunnes haittavaikutukset lieventyvät tasolle 0–1; aloita infuusio uudelleen 50 % hitaammalla nopeudella

Infuusioon liittyvä asteen 3 tai 4 reaktio

Lopeta pysyvästi

Pneumoniitti

Asteen 2 pneumoniitti

Siirrä antamista, kunnes haittavaikutukset lievittyvät asteen 0‑1 tasolle

Asteen 3 tai 4 pneumoniitti tai uusiutuva asteen 2 pneumoniitti

Lopeta pysyvästi

Hepatiitti

Bavencio annettuna yhdessä aksitinibin kanssa, ks. jäljempänä.

Aspartaattiaminotransferaasi (ASAT) tai alaniiniaminotransferaasi (ALAT) 3–5 kertaa normaaliarvon yläraja (ULN) tai kokonaisbilirubiini 1,5–3 kertaa ULN

Siirrä antamista, kunnes haittavaikutukset lievittyvät asteen 0‑1 tasolle

ASAT tai ALAT yli 5 kertaa ULN tai kokonaisbilirubiini yli 3 kertaa ULN

Lopeta pysyvästi

Koliitti

Asteen 2 tai 3 koliitti tai ripuli

Siirrä antamista, kunnes haittavaikutukset lievittyvät asteen 0‑1 tasolle

Asteen 4 koliitti tai ripuli tai uusiutuva asteen 3 koliitti

Lopeta pysyvästi

Pankreatiitti

Epäilty pankreatiitti

Siirrä antamista

Varmistettu pankreatiitti

Lopeta pysyvästi

Myokardiitti

Epäilty myokardiitti

Siirrä antamista

Varmistettu myokardiitti

Lopeta pysyvästi

Umpierityssairaudet (hypotyreoosi, hypertyreoosi, lisämunuaisen vajaatoiminta, hyperglykemia)

Asteen 3 tai 4 umpierityssairaus

Siirrä antamista, kunnes haittavaikutukset lievittyvät asteen 0‑1 tasolle

Munuaistulehdus ja munuaisten vajaatoiminta

Seerumin kreatiniini 1,5–6 kertaa ULN

Siirrä antamista, kunnes haittavaikutukset lievittyvät asteen 0‑1 tasolle

Seerumin kreatiniini yli 6 kertaa ULN

Lopeta pysyvästi

Muut immuunivälitteiset haittavaikutukset (mukaan lukien myosiitti, aivolisäkkeen etulohkon vajaatoiminta, uveiitti ja Guillain-Barrén oireyhtymä)

Seuraavissa tapauksissa:

  • Muiden kuin edellä mainittujen immuunivälitteisten haittavaikutusten asteen 2 tai 3 kliiniset oireet ja löydökset.

Siirrä antamista, kunnes haittavaikutukset lievittyvät asteen 0‑1 tasolle

Seuraavissa tapauksissa:

  • Henkeä uhkaavat tai asteen 4 haittavaikutukset (lukuun ottamatta hormonikorvaushoidolla hallittavia umpierityssairauksia)
  • Uusiutuva immuunivälitteinen asteen 3 haittavaikutus
  • Prednisonin tarve vähintään 10 mg päivässä tai vastaava valmiste yli 12 viikon ajan
  • Jatkuvat immuunivälitteiset, vähintään 12 viikkoa kestävät asteen 2 tai 3 haittavaikutukset

Lopeta pysyvästi

* Toksisuuden luokittelu perustuu Yhdysvaltain syöpäinstituutin (National Cancer Institute) Common Terminology Criteria for Adverse Events -luokituksen versioon 4.0 (NCI‑CTCAE v4.03)

Hoidon muutokset kun Bavencio-valmistetta käytetään yhdessä aksitinibin kanssa

Jos ALAT tai ASAT ≥ 3 kertaa ULN, mutta < 5 kertaa ULN tai kokonaisbilirubiini ≥ 1,5 kertaa ULN mutta < 3 kertaa ULN, sekä Bavencio- että aksitinibihoito tulisi toistaiseksi keskeyttää, kunnes nämä haittavaikutukset lievittyvät asteen 0‑1 tasolle. Jos ne pitkittyvät (yli 5 vuorokautta), on harkittava kortikosteroidihoitoa prednisonilla tai vastaavalla ja sen jälkeen kortikosteroidiannoksen purkamista asteittain. Haittavaikutusten palautumisen jälkeen on harkittava Bavencio- tai aksitinibihoidon jatkamista tai sekventiaalista hoitoa, jossa käytetään sekä Bavencio-valmistetta että aksitinibia. Mikäli aksitinibihoitoa jatketaan, on annoksen pienentämistä harkittava aksitinibin valmisteyhteenvedon mukaisesti.

Jos ALAT tai ASAT ≥ 5 kertaa ULN tai > 3 kertaa ULN kun samanaikaisesti kokonaisbilirubiini ≥ 2 kertaa ULN tai kokonaisbilirubiini ≥ 3 kertaa ULN, sekä Bavencio- että aksitinibihoito on lopetettava pysyvästi ja harkittava kortikosteroidihoitoa.

Ohjeet koskien aksitinibin annosmuutoksia, kun sitä käytetään yhdessä Bavencio-valmisteen kanssa

Kun Bavencio-valmistetta annetaan yhdessä aksitinibin kanssa, katso aksitinibin annosmuutoksia koskevat suositukset aksitinibin valmisteyhteenvedosta.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat

Annosta ei tarvitse muuttaa hoidettaessa iäkkäitä potilaita (≥ 65-vuotiaat) (ks. kohdat Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Bavencio-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden lasten ja nuorten hoidossa ei ole varmistettu.

Munuaisten vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa hoidettaessa potilaita, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka). Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavista potilaista ei ole riittävästi tietoja, jotta annossuosituksia voitaisiin antaa.

Maksan vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa hoidettaessa potilaita, joilla on lievä maksan vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka). Kohtalaista tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista ei ole riittävästi tietoja, jotta annossuosituksia voitaisiin antaa.

Antotapa

Bavencio on tarkoitettu annettavaksi vain laskimonsisäisenä infuusiona. Sitä ei saa antaa laskimoon nopeana injektiona tai boluksena.

Bavencio on laimennettava joko natriumkloridi 9 mg/ml (0,9 %)- tai natriumkloridi 4,5 mg/ml (0,45 %) -injektioliuoksella. Bavencio annetaan infuusiona laskimoon 60 minuutin aikana käyttäen steriiliä, pyrogeenitonta, heikosti proteiinia sitovaa 0,2 mikrometrin kiinteää (in‑line) tai irrallista (add‑on) suodatinta.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen valmistamisesta ja antamisesta.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Infuusioon liittyvät reaktiot

Avelumabia saavilla potilailla on raportoitu infuusioon liittyviä reaktioita, jotka voivat olla vakavia (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilailla tulee tarkkailla infuusioreaktioon viittaavia oireita tai löydöksiä, kuumetta, vilunväristyksiä, punoitusta, alhaista verenpainetta, hengenahdistusta, hengityksen vinkumista, selkäkipua, vatsakipua ja nokkosihottumaa.

Jos potilaalla ilmenee infuusioon liittyvä asteen 3 tai 4 reaktio, infuusio on keskeytettävä ja avelumabihoito on lopetettava pysyvästi (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Jos potilaalla ilmenee infuusioon liittyvä asteen 1 reaktio, kesken olevan infuusion nopeutta on hidastettava 50 %. Jos potilaalla on infuusioon liittyvä asteen 2 reaktio, infuusio tulisi keskeyttää toistaiseksi, kunnes reaktio lievittyy asteen 1 tasolle tai väistyy, jolloin infuusion antamista voidaan jatkaa 50 % pienemmällä nopeudella (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Jos asteen 1 tai 2 infuusioon liittyvä reaktio uusiutuu, avelumabin antamista potilaalle voidaan jatkaa, mikäli potilaan tilaa seurataan tarkasti, infuusionopeutta muokataan tilanteen mukaan ja potilas saa esilääkitystä parasetamolilla ja antihistamiinilla (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Kliinisissä tutkimuksissa 98,6 prosentilla (433/439) potilaista, joilla ilmeni infuusioon liittyviä reaktioita, ensimmäinen infuusioon liittyvä reaktio esiintyi ensimmäisten 4 infuusion aikana. Reaktioista 2,7 % (12/439) oli vaikeusasteeltaan ≥ 3. Lopuilla 1,4 prosentilla (6/439) potilaista infuusioon liittyvät reaktiot ilmenivät ensimmäisten 4 infuusion jälkeen ja olivat kaikki asteen 1 tai 2 reaktioita.

Immuunivälitteiset haittavaikutukset

Avelumabin aiheuttamat immuunivälitteiset haittavaikutukset ovat olleet tavallisesti palautuvia ja niitä hoidettiin keskeyttämällä avelumabin anto toistaiseksi tai pysyvästi ja käyttämällä kortikosteroideja ja/tai muita tukihoitoja.

Epäillyt immuunivälitteiset haittavaikutukset tulee tutkia asianmukaisesti etiologian varmistamiseksi ja muiden syiden poissulkemiseksi. Haittavaikutuksen vaikeusasteen perusteella tulisi avelumabi-hoito toistaiseksi keskeyttää ja potilaalle tulisi antaa kortikosteroideja. Jos haittavaikutuksen hoitoon käytetään kortikosteroideja, kortikosteroidien asteittainen vähentäminen aloitetaan haitan lievittymisen jälkeen ja sitä jatketaan vähintään yhden kuukauden ajan.

Potilailla, joiden immuunivälitteisiä haittavaikutuksia ei saada hallintaan käyttämällä kortikosteroideja, voidaan harkita muiden systeemisten immunosuppressiivisten lääkeaineiden antamista.

Immuunivälitteinen pneumoniitti

Avelumabihoitoa saavilla potilailla on raportoitu immuunivälitteistä pneumoniittia. Yksi kuolemaan johtanut tapaus on raportoitu avelumabia saaneilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilaita on tarkkailtava immuunivälitteiseen pneumoniittiin viittaavien oireiden ja löydösten varalta ja muut syyt pneumoniitille on suljettava pois. Pneumoniittiepäily tulee varmistaa kuvantamistutkimuksella.

Kortikosteroidihoitoa tulee antaa, jos potilaalla todetaan vähintään vaikeusasteen 2 pneumoniitti (prednisonia tai vastaavaa 1‑2 mg/kg/vrk aloitusannoksena, ja annoksen purku tapahtuu asteittain).

Avelumabihoito tulisi keskeyttää toistaiseksi, jos immuunivälitteisen pneumoniitin vaikeusaste on 2, ja avelumabihoito tulisi lopettaa pysyvästi, jos immuunivälitteisen pneumoniitin vaikeusaste on 3 tai 4 tai jos vaikeusaste 2 uusiutuu (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Immuunivälitteinen hepatiitti

Avelumabihoitoa saavilla potilailla on raportoitu immuunivälitteistä hepatiittia. Kaksi kuolemaan johtanutta tapausta on raportoitu avelumabia saaneilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilaita tulee tarkkailla maksassa tapahtuvien muutosten ja immuunivälitteiseen hepatiittiin viittaavien oireiden ja löydösten varalta ja muut syyt hepatiitille on suljettava pois.

Kortikosteroidihoitoa tulee antaa, jos potilaalla todetaan vähintään vaikeusasteen 2 hepatiitti (prednisonia tai vastaavaa 1‑2 mg/kg/vrk aloitusannoksena, ja annoksen purku tapahtuu asteittain).

Avelumabihoito tulisi keskeyttää toistaiseksi, jos immuunivälitteisen hepatiitin vaikeusaste on 2, ja avelumabihoito tulisi lopettaa pysyvästi, jos immuunivälitteisen hepatiitin vaikeusaste on 3 tai 4 (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Immuunivälitteinen koliitti

Avelumabihoitoa saavilla potilailla on raportoitu immuunivälitteistä koliittia (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilaita tulee tarkkailla immuunivälitteiseen koliittiin viittaavien oireiden ja löydösten varalta ja muut syyt on suljettava pois. Kortikosteroidihoitoa tulee antaa, jos potilaalla todetaan vähintään vaikeusasteen 2 koliitti (prednisonia tai vastaavaa 1‑2 mg/kg/vrk aloitusannoksena, ja annoksen purku tapahtuu asteittain).

Avelumabihoito tulisi keskeyttää toistaiseksi, jos immuunivälitteisen koliitin vaikeusaste on 2 tai 3, ja avelumabihoito tulisi lopettaaa pysyvästi, jos immuunivälitteisen koliitin vaikeusaste on 4 tai jos vaikeusaste 3 uusiutuu (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Immuunivälitteinen pankreatiitti

Avelumabihoitoa saavilla potilailla on raportoitu immuunivälitteistä pankreatiittia. Kaksi kuolemaan johtanutta tapausta on raportoitu avelumabia yhdessä aksitinibin kanssa saaneilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilaita tulee tarkkailla immuunivälitteisen pankreatiitin oireiden ja löydösten varalta. Jotta asianmukaiset toimenpiteet voidaan aloittaa varhaisessa vaiheessa, pyydä oireileville potilaille gastroenterologinen konsultaatio ja laboratoriokokeet (mukaan lukien kuvantaminen). Kortikosteroidihoitoa tulee antaa, jos potilaalla todetaan immuunivälitteinen pankreatiitti (prednisonia tai vastaavaa 1‑2 mg/kg/vrk aloitusannoksena, ja annoksen purku tapahtuu asteittain).

Jos epäillään immuunivälitteistä pankreatiittia, avelumabihoito on toistaiseksi keskeytettävä. Jos varmistuu, että potilaalla on immuunivälitteinen pankreatiitti, avelumabihoito on lopetettava pysyvästi (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Immuunivälitteinen myokardiitti

Avelumabihoitoa saavilla potilailla on raportoitu immuunivälitteistä myokardiittia. Kaksi kuolemaan johtanutta tapausta on raportoitu avelumabia yhdessä aksitinibin kanssa saaneilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilaita tulee tarkkailla immuunivälitteisen myokardiitin oireiden ja löydösten varalta. Jotta asianmukaiset toimenpiteet voidaan aloittaa varhaisessa vaiheessa, pyydä oireileville potilaille kardiologinen konsultaatio ja laboratoriokokeet. Kortikosteroidihoitoa tulee antaa, jos potilaalla todetaan immuunivälitteinen myokardiitti (prednisonia tai vastaavaa 1–2 mg/kg/vrk aloitusannoksena, ja annoksen purku tapahtuu asteittain). Jos kortikosteroidihoitoa saavan potilaan tila ei kohennu 24 tunnin kuluessa, on harkittava lisäksi immunosuppressiivista valmistetta (esim. mykofenolaatti, infliksimabi, antitymosyyttiglobuliini).

Jos epäillään immuunivälitteistä myokardiittia, avelumabihoito on toistaiseksi keskeytettävä. Jos varmistuu, että potilaalla on immuunivälitteinen myokardiitti, avelumabihoito on lopetettava pysyvästi (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Immuunivälitteiset umpierityssairaudet

Avelumabihoitoa saavilla potilailla on raportoitu immuunivälitteisiä kilpirauhasen toimintahäiriöitä, immuunivälitteistä lisämunuaisen vajaatoimintaa ja tyypin 1 diabetes (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita tulee tarkkailla umpierityssairauksiin viittaavien oireiden ja löydösten varalta. Avelumabihoito tulisi keskeyttää toistaiseksi, jos umpierityssairauksien vaikeusaste on 3 tai 4 (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Kilpirauhasen toimintahäiriöt (hypotyreoosi/hypertyreoosi)

Kilpirauhasen toimintahäiriöitä voi esiintyä hoidon missä tahansa vaiheessa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilaita tulee tarkkailla kilpirauhasen toiminnan muutosten (hoidon alkaessa, säännöllisesti hoitojakson aikana ja lisäksi tarvittaessa kliinisen tarpeen mukaan) ja kilpirauhasen toimintahäiriöiden kliinisten oireiden ja löydösten varalta. Hypotyreoosiin tulee antaa hormonikorvaushoitoa ja hypertyreoosiin tarvittaessa tyroksiinin tuotantoa jarruttavaa lääkettä.

Avelumabihoito tulisi keskeyttää toistaiseksi, jos kilpirauhasen toimintahäiriöiden vaikeusaste on 3 tai 4 (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Lisämunuaisen vajaatoiminta

Potilaita tulee tarkkailla lisämunuaisen vajaatoimintaan viittaavien oireiden ja löydösten varalta hoitojakson aikana sekä sen jälkeen. Lisämunuaisen vajaatoiminnan vaikeusasteen ollessa ≥ 3 potilaalle tulee antaa kortikosteroideja (1–2 mg/kg/vrk prednisonia suonensisäisesti tai vastaava määrä suun kautta) ja annosta on pienennettävä asteittain annokseen ≤ 10 mg/vrk saakka.

Avelumabihoito tulisi keskeyttää toistaiseksi, jos sekundaarisen lisämunuaisten vajaatoiminnan vaikeusaste on 3 tai 4 (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Tyypin 1 diabetes

Avelumabi voi aiheuttaa tyypin 1 diabetesta ja myös diabeettisen ketoasidoosin (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilaita tulee tarkkailla hyperglykemian ja muiden diabetekseen viittaavien oireiden ja löydösten varalta. Tyypin 1 diabetekseen aloitetaan insuliinihoito. Avelumabihoito tulisi keskeyttää toistaiseksi ja potilaille tulisi antaa verensokeria alentavaa lääkettä, jos hyperglykemian vaikeusaste on ≥ 3. Avelumabihoitoa jatketaan, kun aineenvaihdunta on saatu tasapainoon insuliinihoidolla.

Immuunivälitteinen munuaistulehdus ja munuaisten vajaatoiminta

Avelumabi voi aiheuttaa immuunivälitteistä munuaistulehdusta (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilasta tulee tarkkailla seerumin kreatiniiniarvon kohoamisen varalta ennen hoidon aloittamista ja säännöllisesti hoitojakson aikana. Jos munuaistulehduksen vaikeusaste on ≥ 2, potilaalle annetaan kortikosteroideja (prednisonia tai vastaavaa 1–2 mg/kg/vrk aloitusannoksena, ja annoksen purku tapahtuu asteittain). Jos munuaistulehduksen vaikeusaste on 2 tai 3, avelumabihoito tulisi keskeyttää, kunnes munuaishaitta on lievittynyt vaikeusasteeseen ≤ 1. Jos munuaistulehduksen vaikeusaste on 4, avelumabihoito tulisi lopettaa pysyvästi.

Muut immuunivälitteiset haittavaikutukset

Alle 1 %:lla potilaista on raportoitu muita kliinisesti merkittäviä immuunivälitteisiä haittavaikutuksia kuten myosiitti, aivolisäkkeen etulohkon vajaatoiminta, uveiitti ja Guillain-Barrén oireyhtymä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Epäillyt immuunivälitteiset haittavaikutukset tulee tutkia asianmukaisesti etiologian varmistamiseksi tai muiden syiden poissulkemiseksi. Haittavaikutuksen vaikeusasteesta riippuen avelumabihoito tulisi toistaiseksi keskeyttää ja potilaalle tulee antaaa kortikosteroideja. Avelumabihoitoa voidaan jatkaa, kun immuunivälitteiset haittavaikutukset ovat lieventyneet vaikeusasteeseen ≤ 1 ja kortikosteroidiannos on asteittain purettu. Avelumabihoito tulisi lopettaa pysyvästi, jos vaikeusasteen 3 immuunivälitteinen haittavaikutus uusiutuu tai jos potilaalla ilmenee vaikeusasteen 4 immuunivälitteinen haittavaikutus (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Maksatoksisuus (yhdessä aksitinibin kanssa)

Maksatoksisuutta esiintyi potilailla, jotka saivat avelumabia yhdessä aksitinibin kanssa, odotettua enemmän vaikeusasteen 3 tai 4 ALAT- ja ASAT-arvojen nousun kanssa verrattuna avelumabia monoterapiana saaneisiin potilaisiin (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilaiden maksan toiminnan muutoksia ja oireita on tarkkailtava useammin kuin avelumabimonoterapiaa käytettäessä.

Avelumabihoito tulisi keskeyttää toistaiseksi, jos maksatoksisuuden vaikeusaste on 2, toksisuuden häviämiseen saakka ja avelumabihoito tulisi lopettaa pysyvästi, jos maksatoksisuuden vaikeusaste on 3 tai 4. Kortikosteroidihoitoa tulee harkita, jos potilaalla todetaan vähintään vaikeusasteen 2 tapahtumia (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Kliinisistä tutkimuksista pois suljetut potilaat

Kliinisistä tutkimuksista suljettiin pois potilaat, joilla oli seuraavia sairauksia: aktiivisia etäpesäkkeitä keskushermostossa, aktiivinen tai aiemmin sairastettu autoimmuunisairaus, syöpä viimeisten viiden vuoden aikana, elinsiirto, immunosuppressiivista hoitoa vaativa sairaus tai aktiivinen HIV-, hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektio.

Natriumpitoisuus

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Yhteisvaikutukset

Avelumabilla ei ole tehty yhteisvaikutustutkimuksia.

Koska avelumabi metaboloituu pääasiallisesti katabolian kautta, farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia muiden lääkeaineiden kanssa ei ole odotettavissa.

Raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi/Ehkäisy

Naisia, jotka voivat tulla raskaaksi, on neuvottava välttämään raskaaksi tulemista avelumabihoidon aikana käyttämällä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana sekä vähintään yhden kuukauden ajan viimeisen avelumabiannoksen jälkeen.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja avelumabin käytöstä raskaana olevilla naisille.

Avelumabilla ei ole tehty lisääntymistutkimuksia eläimillä. Tiineiden hiirten eläinmalleissa PD-L1:n signaalinvälityksen salpauksen on kuitenkin todettu häiritsevän äidin immunologista toleranssia sikiötä kohtaan ja lisäävän keskenmenoja (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Nämä tulokset viittaavat siihen, että avelumabin vaikutusmekanismin vuoksi valmisteen käyttö raskauden aikana saattaa olla haitallista sikiölle, ja se voi lisätä keskenmenon tai sikiökuoleman riskiä.

Ihmisen IgG1-immunoglobuliinin tiedetään läpäisevän istukan. Näin ollen avelumabi saattaa kulkeutua äidistä kehittyvään sikiöön. Ei ole suositeltavaa käyttää avelumabia raskauden aikana, ellei raskaana olevan potilaan kliininen tila edellytä hoitoa avelumabilla.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö avelumabi ihmisen rintamaitoon. Vasta-aineiden tiedetään voivan erittyä ihmisen rintamaitoon, joten vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea.

Imeväiseen kohdistuvien mahdollisesti vakavien haittavaikutusten riskin vuoksi imettäviä naisia on kehotettava lopettamaan rintaruokinta avelumabihoidon ajaksi ja vähintään yhden kuukauden ajaksi viimeisen annoksen jälkeen.

Hedelmällisyys

Avelumabin vaikutusta miesten ja naisten hedelmällisyyteen ei tunneta.

Vaikka tutkimuksia avelumabin vaikutuksesta hedelmällisyyteen ei ole tehty, 1 kuukauden ja 3 kuukauden toistuvilla annoksilla tehdyissä toksisuustutkimuksissa ei havaittu merkittäviä naarasapinoiden lisääntymiselimiin kohdistuvia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Avelumabi ei vaikuta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Väsymystä on raportoitu avelumabin antamisen jälkeen (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on neuvottava varovaisuuteen ajaessaan tai käyttäessään koneita, kunnes he ovat varmoja, että avelumabilla ei ole heihin haitallista vaikutusta.

Haittavaikutukset

Yleisimmät avelumabihoidon yhteydessä ilmenevät haittavaikutukset liittyvät immuunijärjestelmään. Useimmat näistä, mukaan lukien vakavat haittavaikutukset, korjaantuivat asianmukaisen hoidon aloittamisen tai avelumabihoidon lopettamisen jälkeen (ks. ”Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus” jäljempänä).

Merkelinsolukarsinooma

Tiivistelmä turvallisuustiedoista

Monoterapiana annetun avelumabin turvallisuutta on arvioitu kliinisissä tutkimuksissa 1 738 potilaalla, joilla oli kiinteitä kasvaimia mukaan lukien metastasoitunut MCC, ja jotka saivat avelumabia 10 mg/kg kahden viikon välein. Tässä potilasjoukossa avelumabin yleisimmät haittavaikutukset olivat väsymys (32,4 %), pahoinvointi (25,1 %), ripuli (18,9 %), heikentynyt ruokahalu (18,4 %), ummetus (18,4 %), infuusioon liittyvät reaktiot (17,1 %), painon lasku (16,6 %) ja oksentelu (16,2 %).

Yleisimpiä vaikeusasteen ≥ 3 haittavaikutuksia olivat anemia (6,0 %), hengenahdistus (3,9 %) ja vatsakipu (3,0 %). Vakavia haittavaikutuksia olivat immuunivälitteiset haittavaikutukset ja infuusioon liittyvät reaktiot (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Haittavaikutustaulukko

Taulukossa 2 esitetään haittavaikutukset, jotka on raportoitu 88 potilaalla, joilla oli metastasoitunut MCC, sekä 1 650:lla vaiheen I tutkimuksessa hoidetulla potilaalla, joilla oli kiinteä kasvain. Molemmissa tutkimuksissa avelumabia annettiin 10 mg/kg kahden viikon välein.

Haittavaikutukset on esitetty elinjärjestelmän ja yleisyyden mukaan. Yleisyysluokat on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000). Kunkin yleisyysluokan haittavaikutukset on esitetty alenevassa järjestyksessä vakavimmasta alkaen.

Taulukko 2: Kliinisessä EMR100070-003-tutkimuksessa avelumabia monoterapiana saaneilla potilailla todetut haittavaikutukset ja vaiheen I tutkimuksessa (EMR100070-001) todetut haittavaikutukset potilailla, joilla on kiinteitä kasvaimia

Esiintyvyys

Haittavaikutukset

Veri ja imukudos

Hyvin yleinen

Anemia

Yleinen

Lymfopenia

Melko harvinainen

Trombosytopenia, eosinofilia§

Immuunijärjestelmä

Melko harvinainen

Lääkeyliherkkyys, anafylaktinen reaktio, tyypin I yliherkkyys

Umpieritys

Yleinen

Hypotyreoosi

Melko harvinainen

Lisämunuaisten vajaatoiminta*, hypertyreoosi*, tyreoidiitti*, autoimmuunityreoidiitti*, äkillinen lisämunuaiskuoren vajaatoiminta*, autoimmuunihypotyreoosi*, aivolisäkkeen etulohkon vajaatoiminta*

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Hyvin yleinen

Heikentynyt ruokahalu

Melko harvinainen

Diabetes*, tyypin 1 diabetes*

Hermosto

Yleinen

Päänsärky, huimaus, perifeerinen neuropatia

Melko harvinainen

Guillain-Barrén oireyhtymä*

Silmät

Melko harvinainen

Uveiitti*

Sydän

Harvinainen

Sydänlihastulehdus*

Verisuonisto

Yleinen

Korkea verenpaine, matala verenpaine

Melko harvinainen

Punastelu

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Hyvin yleinen

Yskä, hengenahdistus

Yleinen

Pneumoniitti*

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleinen

Pahoinvointi, ripuli, ummetus, oksentelu, vatsakipu

Yleinen

Suun kuivuminen

Melko harvinainen

Koliitti*, autoimmuunikoliitti*, enterokoliitti*, suolitukos

Harvinainen

Pankreatiitti*

Maksa ja sappi

Melko harvinainen

Autoimmuunihepatiitti*, maksan äkillinen vajaatoiminta*, maksan vajaatoiminta*, hepatiitti*

Iho ja ihonalainen kudos

Yleinen

Ihottuma*, kutina*, makulopapulaarinen ihottuma*, ihon kuivuminen

Melko harvinainen

Kutiava ihottuma*, punoitus*, yleistynyt ihottuma*, psoriaasi*, punoittava ihottuma*, makulaarinen ihottuma*, näppyläinen ihottuma*, hilseilevä ihottuma*, monimuotoinen punavihoittuma*, pemfigoidi*, yleistynyt kutina*, ekseema, dermatiitti

Luusto, lihakset ja sidekudos

Hyvin yleinen

Selkäkipu, nivelsärky

Yleinen

Lihaskipu

Melko harvinainen

Myosiitti*

Munuaiset ja virtsatiet

Melko harvinainen

Tubulointerstitiaalinen munuaistulehdus*

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen

Uupumus, kuume, perifeerinen turvotus

Yleinen

Astenia, vilunväristykset, flunssantapaiset oireet

Melko harvinainen

Systeeminen tulehdusreaktio*

Tutkimukset

Hyvin yleinen

Painon lasku

Yleinen

Kohonnut gammaglutamyylitransferaasi, kohonnut veren alkalinen fosfataasiarvo, kohonnut amylaasiarvo, kohonnut lipaasiarvo, kohonnut veren kreatiniiniarvo

Melko harvinainen

Kohonnut alaniiniaminotransferaasiarvo (ALAT)*, kohonnut aspartaattiaminotransferaasiarvo (ASAT)*, kohonnut veren kreatiniinifosfokinaasiarvo*, kohonneet transaminaasiarvot*

Vammat ja myrkytykset

Hyvin yleinen

Infuusioon liittyvät reaktiot

* Lääketieteelliseen tutkimukseen perustuvat immuunivälitteiset haittavaikutukset

§ Reaktiota todettiin vain EMR100070-003 -tutkimuksessa (osa B) poolatun analyysin tiedonkeruun päättymiseen mennessä, joten sen yleisyydestä on annettu arvio

Munuaissolukarsinooma

Tiivistelmä turvallisuustiedoista

Avelumabin turvallisuutta yhdessä aksitinibin kanssa annettaessa on arvioitu kahdessa kliinisessä tutkimuksessa 489 potilaalla, joilla oli edennyt RCC ja jotka saivat avelumabia 10 mg/kg kahden viikon välein ja aksitinibia 5 mg suun kautta kahdesti vuorokaudessa.

Tässä potilasjoukossa yleisimmät haittavaikutukset olivat ripuli (62,8 %), korkea verenpaine (49,3 %), uupumus (42,9 %), pahoinvointi (33,5 %), dysfonia (32,7 %), heikentynyt ruokahalu (26,0 %), hypotyreoosi (25,2 %), yskä (23,7 %), päänsärky (21,3 %), hengenahdistus (20,9 %) ja nivelsärky (20,9 %).

Haittavaikutustaulukko

Taulukossa 3 esitetään haittavaikutukset, jotka on raportoitu 489 potilaalla, joilla oli edennyt RCC ja jotka saivat kahdessa kliinisessä tutkimuksessa avelumabia yhdessä aksitinibin kanssa.

Haittavaikutukset on esitetty elinjärjestelmän ja yleisyyden mukaan. Yleisyysluokat on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000). Kunkin yleisyysluokan haittavaikutukset on esitetty alenevassa järjestyksessä vakavimmasta alkaen.

Taulukko 3: Kliinisissä B9991002- ja B9991003 -tutkimuksissa avelumabia yhdessä aksitinibin kanssa saaneilla potilailla todetut haittavaikutukset

Esiintyvyys

Haittavaikutukset

Infektiot

Melko harvinainen

Pustulaarinen ihottuma

Veri ja imukudos

Yleinen

Anemia, trombosytopenia

Melko harvinainen

Lymfopenia, eosinofilia

Immuunijärjestelmä

Yleinen

Yliherkkyys

Umpieritys

Hyvin yleinen

Hypotyreoosi

Yleinen

Hypertyreoosi, lisämunuaisen vajaatoiminta, tyreoidiitti

Melko harvinainen

Autoimmuunityreoidiitti, hypofysiitti

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Hyvin yleinen

Heikentynyt ruokahalu

Yleinen

Hyperglykemia

Melko harvinainen

Diabetes, tyypin 1 diabetes

Hermosto

Hyvin yleinen

Päänsärky, heitehuimaus

Yleinen

Perifeerinen neuropatia

Sydän

Melko harvinainen

Sydänlihastulehdus

Verisuonisto

Hyvin yleinen

Korkea verenpaine

Yleinen

Matala verenpaine, punastelu

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Hyvin yleinen

Dysfonia, yskä, hengenahdistus

Yleinen

Pneumoniitti

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleinen

Ripuli, pahoinvointi, ummetus, oksentelu, vatsakipu

Yleinen

Suun kuivuminen, koliitti

Melko harvinainen

Autoimmuunikoliitti, autoimmuunipankreatiitti, enterokoliitti, suolitukos, nekrotisoiva pankreatiitti

Maksa ja sappi

Yleinen

Maksan poikkeava toiminta

Melko harvinainen

Hepatiitti, maksatoksisuus, immuunivälitteinen hepatiitti, maksasairaus

Iho ja ihonalainen kudos

Hyvin yleinen

Ihottuma, kutina

Yleinen

Kutiava ihottuma, makulopapulaarinen ihottuma, yleistynyt kutina, aknea muistuttava dermatiitti, punoitus, makulaarinen ihottuma, papulaarinen ihottuma, punoittava ihottuma, dermatiitti, ekseema, yleistynyt ihottuma

Melko harvinainen

Lääkeaineihottuma, monimuotoinen punavihoittuma, psoriaasi

Luusto, lihakset ja sidekudos

Hyvin yleinen

Nivelsärky, selkäkipu, lihaskipu

Munuaiset ja virtsatiet

Yleinen

Äkillinen munuaisvaurio

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen

Uupumus, vilunväristykset, astenia, kuume

Yleinen

Perifeerinen turvotus, flunssantapaiset oireet

Tutkimukset

Hyvin yleinen

Painon lasku, kohonnut alaniiniaminotransferaasiarvo (ALAT), kohonnut aspartaattiaminotransferaasiarvo (ASAT)

Yleinen

Kohonnut veren kreatiniiniarvo, kohonnut amylaasiarvo, kohonnut lipaasiarvo, kohonnut gamma‑glutamyylitransferaasiarvo, kohonnut veren alkalinen fosfataasi, kohonnut veren kreatiniinifosfokinaasi, alentunut veren tyreotropiiniarvo, kohonneet transaminaasiarvot

Melko harvinainen

Kohonneet maksan toimintakoearvot

Vammat, myrkytykset ja hoitokomplikaatiot

Hyvin yleinen

Infuusioon liittyvät reaktiot

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Tiedot immuunivälitteisistä haittavaikutuksista perustuvat monoterapiana annetun avelumabin osalta tietoihin vaiheen I EMR100070‑001-tutkimuksen 1 650 potilaasta, joilla oli kiinteä kasvain, ja EMR100070‑003-tutkimuksen 88 potilaasta, ja yhdessä aksininibin kanssa annetun avelumabin osalta tietoihin B9991002- ja B9991003-tutkimusten 489 potilaasta (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Näiden haittavaikutusten hoito-ohjeet on annettu kohdassa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Immuunivälitteinen pneumoniitti

Avelumabia monoterapiana saaneista potilaista 1,2 %:lle (21/1 738) kehittyi immuunivälitteinen pneumoniitti. Näistä 1 potilaalla (0,1 %) immuunivälitteinen pneumoniitti johti kuolemaan, 1 potilaalla (0,1 %) immuunivälitteisen pneumoniitin vaikeusaste oli 4 ja 5 potilaalla (0,3 %) vaikeusaste oli 3.

Mediaaniaika immuunivälitteisen pneumoniitin ilmaantumiseen oli 2,5 kuukautta (vaihteluväli: 3 vuorokautta – 11 kuukautta). Keston mediaani oli 7 viikkoa (vaihteluväli: 4 vuorokautta – yli 4 kuukautta).

Immuunivälitteinen pneumoniitti johti avelumabihoidon lopettamiseen 0,3 %:lla (6/1 738) potilaista. Kaikki 21 potilasta, jotka sairastivat immuunivälitteistä pneumoniittia, saivat kortikosteroideja ja 17/21 potilasta (81 %) sai korkea-annoksista kortikosteroidia hoitojakson mediaanin ollessa 8 vuorokautta (vaihteluväli: 1 vuorokausi – 2,3 kuukautta). Immuunivälitteinen pneumoniitti parani 12/21 potilaalla (57 %) tiedonkeruun päättymiseen mennessä.

Avelumabia yhdessä aksitinibin kanssa saaneista potilaista 0,6 %:lle (3/489) kehittyi immuunivälitteinen pneumoniitti. Näistä potilaista yhdelläkään ei ollut vaikeusasteen ≥ 3 immuunivälitteistä pneumoniittia.

Mediaaniaika immuunivälitteisen pneumoniitin ilmaantumiseen oli 3,7 kuukautta (vaihteluväli: 2,7‑8,6 kuukautta). Keston mediaani oli 2,6 kuukautta (vaihteluväli: 3,3 viikkoa – yli 7,9 kuukautta).

Immuunivälitteinen pneumoniitti ei johtanut avelumabihoidon lopettamiseen yhdelläkään potilaalla. Kaikki kolme immuunivälitteistä pneumoniittia sairastanutta potilasta sai suuriannoksista kortikosteroidia hoitojakson mediaanin ollessa 3,3 kuukautta (vaihteluväli: 3 viikkoa – 22,3 kuukautta). Immuunivälitteinen pneumoniitti parani 2/3 potilaalla (66,7 %) tiedonkeruun päättymiseen mennessä.

Immuunivälitteinen hepatiitti

Avelumabia monoterapiana saaneista potilaista 0,9 %:lle (16/1 738) kehittyi immuunivälitteinen hepatiitti. Näistä potilaista 2 potilaalla (0,1 %) immuunivälitteinen hepatiitti johti kuolemaan ja 11 potilaalla (0,6 %) immuunivälitteisen hepatiitin vaikeusaste oli 3.

Mediaaniaika immuunivälitteisen hepatiitin ilmaantumiseen oli 3,2 kuukautta (vaihteluväli: 1 viikko – 15 kuukautta). Keston mediaani oli 2,5 kuukautta (vaihteluväli: 1 vuorokausi – yli 7,4 kuukautta).

Immuunivälitteinen hepatiitti johti avelumabihoidon lopettamiseen 0,5 %:lla (9/1 738) potilaista. Kaikki 16 potilasta, jotka sairastivat immuunivälitteistä hepatiittia, saivat kortikosteroideja ja 15/16 potilasta (94%) sai korkea-annoksista kortikosteroidia hoitojakson mediaanin ollessa 14 vuorokautta (vaihteluväli: 1 vuorokausi – 2,5 kuukautta). Immuunivälitteinen hepatiitti parani 9/16 potilaalla (56 %) tiedonkeruun päättymiseen mennessä.

Avelumabia yhdessä aksitinibin kanssa saaneista potilaista 6,3 %:lle (31/489) kehittyi immuunivälitteinen hepatiitti. Näistä potilaista 18 potilaalla (3,7 %) immuunivälitteisen hepatiitin vaikeusaste oli 3 ja 3 potilaalla (0,6 %) immuunivälitteisen hepatiitin vaikeusaste oli 4.

Mediaaniaika immuunivälitteisen hepatiitin ilmaantumiseen oli 2,3 kuukautta (vaihteluväli: 2,1 viikkoa – 14,5 kuukautta). Keston mediaani oli 2,1 viikkoa (vaihteluväli: 2 vuorokautta ‑ 8,9 kuukautta).

Immuunivälitteinen hepatiitti johti avelumabihoidon lopettamiseen 4,7 %:lla (23/489) potilaista. Kaikki 31 potilasta, joilla oli immuunivälitteinen hepatiitti, saivat hoitoa hepatiittiin. Näistä 30 (96,8 %) potilasta sai kortikosteroidihoitoa ja yhtä potilasta hoidettiin ei-steroidaalisella immuunisalpaajalla. Kaksikymmentäkahdeksan potilasta (90,3 %) 31:stä sai suuriannoksisia kortikosteroideja hoitojakson mediaanin ollessa 2,4 viikkoa (vaihteluväli: 1 vuorokausi ‑ 10,2 kuukautta). Immuunivälitteinen hepatiitti parani 27/31 potilaalla (87,1 %) tiedonkeruun päättymiseen mennessä.

Immuunivälitteinen koliitti

Avelumabia monoterapiana saaneista potilaista 1,5 %:lle (26/1 738) kehittyi immuunivälitteinen koliitti. Näistä 7 potilaalla (0,4 %) immuunivälitteisen koliitin vaikeusaste oli 3.

Mediaaniaika immuunivälitteisen koliitin ilmaantumiseen oli 2,1 kuukautta (vaihteluväli: 2 vuorokautta – 11 kuukautta). Keston mediaani oli 6 viikkoa (vaihteluväli: 1 vuorokausi – yli 14 kuukautta).

Immuunivälitteinen koliitti johti avelumabihoidon lopettamiseen 0,5 %:lla (9/1 738) potilaista. Kaikki 26 potilasta, jotka sairastivat immuunivälitteistä koliittia, saivat kortikosteroideja ja 15/26 potilasta (58 %) sai korkea-annoksista kortikosteroidia hoitojakson mediaanin ollessa 19 vuorokautta (vaihteluväli: 1 vuorokausi – 2,3 kuukautta). Immuunivälitteinen koliitti parani 18/26 potilaalla (70 %) tiedonkeruun päättymiseen mennessä.

Avelumabia yhdessä aksitinibin kanssa saaneista potilaista 2,7 %:lle (13/489) kehittyi immuunivälitteinen koliitti. Näistä 9 potilaalla (1,8 %) immuunivälitteisen koliitin vaikeusaste oli 3.

Mediaaniaika immuunivälitteisen koliitin ilmaantumiseen oli 5,1 kuukautta (vaihteluväli: 2,3 viikkoa - 14 kuukautta). Keston mediaani oli 1,6 viikkoa (vaihteluväli: 1 vuorokausi ‑ yli 9 kuukautta).

Immuunivälitteinen koliitti johti avelumabihoidon lopettamiseen 0,4 %:lla (2/489) potilaista. Kaikki 13 potilasta, jotka sairastivat immuunivälitteistä koliittia, saivat kortikosteroideja ja 12/13 potilasta (92,3 %) sai suuriannoksista kortikosteroidia hoitojakson mediaanin ollessa 2,3 viikkoa (vaihteluväli: 5 vuorokautta - 4,6 kuukautta). Immuunivälitteinen koliitti parani 10/13 potilaalla (76,9 %) tiedonkeruun päättymiseen mennessä.

Immuunivälitteinen pankreatiitti

Kliinisissä, useita tuumorityyppejä käsittäneissä tutkimuksissa avelumabia monoterapiana saaneista potilaista immuunivälitteistä pankreatiittia esiintyi alle 1 %:lla (1/4 000) potilaista, avelumabia yhdessä aksitinibin kanssa saaneilla potilailla sitä esiintyi 0,6 %:lla (3/489) potilaista, mukaan lukien 2 (0,4 %) potilasta, joilla sairaus johti kuolemaan.

Immuunivälitteinen myokardiitti

Kliinisissä, useita tuumorityyppejä käsittäneissä tutkimuksissa avelumabia monoterapiana saaneista potilaista, immuunivälitteistä myokardiittia esiintyi alle 1 %:lla (5/4 000) potilaista, ja avelumabia yhdessä aksitinibin kanssa saaneista potilaista sitä esiintyi 0,6 %:lla (3/489) potilaista, mukaan lukien 2 (0,4 %) potilasta, joilla sairaus johti kuolemaan.

Immuunivälitteiset umpierityssairaudet

Kilpirauhasen toimintahäiriöt

Avelumabia monoterapiana saaneista potilaista 6 %:lle (98/1 738) kehittyi kilpirauhasen immuunivälitteinen toimintahäiriö. Näistä 90 potilaalla (5 %) kyseessä oli hypotyreoosi, 7 potilaalla (0,4 %) kyseessä oli hypertyreoosi ja 4 potilaalla (0,2 %) tyreoidiitti. Näistä 3 potilaalla (0,2 %) kilpirauhasen immuunivälitteisen toimintahäiriön vaikeusaste oli 3.

Mediaaniaika kilpirauhasen immuunivälitteisen toimintahäiriön ilmaantumiseen oli 2,8 kuukautta (vaihteluväli: 2 viikkoa – 13 kuukautta). Keston mediaani ei ollut arvioitavissa (vaihteluväli: 1 vuorokausi – yli 26 kuukautta).

Kilpirauhasen immuunivälitteinen toimintahäiriö johti avelumabihoidon lopettamiseen 0,1 %:lla (2/1 738) potilaista. Kilpirauhasen immuunivälitteinen toimintahäiriö parani 7/98 potilaalla (7 %) tiedonkeruun päättymiseen mennessä.

Avelumabia yhdessä aksitinibin kanssa saaneista potilaista 24,7 %:lle (121/489) kehittyi kilpirauhasen immuunivälitteinen toimintahäiriö. Näistä 111 potilaalla (22,7 %) kyseessä oli hypotyreoosi, 17 potilaalla (3,5 %) kyseessä oli hypertyreoosi ja 7 potilaalla (1,4 %) tyreoidiitti. Näistä 2 potilaalla (0,4 %) kilpirauhasen immuunivälitteisen toimintahäiriön vaikeusaste oli 3.

Mediaaniaika kilpirauhasen immuunivälitteisen toimintahäiriön ilmaantumiseen oli 2,8 kuukautta (vaihteluväli: 3,6 viikkoa ‑ 19,3 kuukautta). Mediaanikesto ei ollut arvioitavissa (vaihteluväli: 8 vuorokautta ‑ yli 23,9 kuukautta).

Kilpirauhasen immuunivälitteinen toimintahäiriö johti avelumabihoidon lopettamiseen 0,2 %:lla (1/489) potilaista. Kilpirauhasen immuunivälitteinen toimintahäiriö parani 15/121 potilaalla (12,4 %) tiedonkeruun päättymiseen mennessä.

Lisämunuaisen vajaatoiminta

Avelumabia monoterapiana saaneista potilaista 0,5 %:lle (8/1 738) potilaista kehittyi lisämunuaisen immuunivälitteinen vajaatoiminta. Näistä 1 potilaalla (0,1 %) lisämunuaisen immuunivälitteisen vajaatoiminnan vaikeusaste oli 3.

Mediaaniaika lisämunuaisen immuunivälitteisen vajaatoiminnan ilmaantumiseen oli 2,5 kuukautta (vaihteluväli: 1 vuorokausi – 8 kuukautta). Keston mediaani ei ollut arvioitavissa (vaihteluväli: 2 vuorokautta – yli 6 kuukautta).

Lisämunuaisten immuunivälitteinen vajaatoiminta johti avelumabihoidon lopettamiseen 0,1 %:lla potilaista (2/1 738). Kaikki 8 potilasta, jotka sairastivat lisämunuaisten immuunivälitteistä vajaatoimintaa, saivat kortikosteroideja ja 4/8 potilasta (50 %) sai korkea-annoksista systeemistä kortikosteroidia (≥ 40 mg prednisonia tai vastaavaa), minkä jälkeen annos purettiin asteittain hoitojakson mediaanin ollessa 1 vuorokautta (vaihteluväli: 1 vuorokausi – 24 vuorokautta). Lisämunuaisten immuunivälitteinen vajaatoiminta parani kortikoidihoidolla 1 potilaalla tiedonkeruun päättymiseen mennessä.

Avelumabia yhdessä aksitinibin kanssa saaneista potilaista 1,8 %:lle (9/489) kehittyi immuunivälitteinen lisämunuaisen vajaatoiminta. Näistä 2 potilaalla (0,4 %) lisämunuaisen immuunivälitteisen vajaatoiminnan vaikeusaste oli 3.

Mediaaniaika lisämunuaisen immuunivälitteisen vajaatoiminnan ilmaantumiseen oli 5,5 kuukautta (vaihteluväli: 3,6 viikkoa ‑ 8,7 kuukautta). Mediaanikesto oli 2,8 kuukautta (vaihteluväli: 3 vuorokautta ‑ yli 15,5 kuukautta).

Lisämunuaisen immuunivälitteinen vajaatoiminta ei johtanut avelumabihoidon lopettamiseen yhdelläkään potilaalla. Kahdeksan (88,9 %) potilasta, jotka sairastivat lisämunuaisten immuunivälitteistä vajaatoimintaa, saivat kortikosteroideja ja 2/8 potilasta (25 %) sai suuriannoksista systeemistä kortikosteroidia (≥ 40 mg prednisonia tai vastaavaa) hoitojakson mediaanin ollessa 8 vuorokautta (vaihteluväli: 5 vuorokautta ‑ 11 vuorokautta). Lisämunuaisen vajaatoiminta parani 4/9 potilaalla (44,4 %) tiedonkeruun päättymiseen mennessä.

Tyypin 1 diabetes

Avelumabia monoterapiana saaneista potilaista tyypin I diabetes ilman vaihtoehtoista etiologiaa esiintyi 0,1 %:lla potilaista (2/1 738), mukaan lukien kaksi vaikeusasteen 3 haittavaikutusta, jotka johtivat avelumabihoidon pysyvään lopettamiseen.

Avelumabia yhdessä aksitinibin kanssa saaneista potilaista 1,0 %:lla (5/489) ilmeni tyypin 1 diabetes mellitus ilman vaihtoehtoista etiologiaa. Näistä 1 potilaalla (0,2 %) tyypin I diabetes mellituksen vaikeusaste oli 3.

Mediaaniaika tyypin I diabetes mellituksen ilmaantumiseen oli 1,9 kuukautta (vaihteluväli: 1,1‑7,3 kuukautta).

Tyypin I diabetes johti avelumabihoidon lopettamiseen 0,2 %:lla (1/489) potilaista. Kaikkia 5 potilasta, joilla oli tyypin 1 diabetes mellitus, hoidettiin insuliinilla. Tyypin 1 diabetes mellitus ei parantunut yhdelläkään potilaalla tiedonkeruun päättymiseen mennessä.

Immuunivälitteinen munuaistulehdus ja munuaisten vajaatoiminta

Immuunivälitteistä munuaistulehdusta esiintyi avelumabia monoterapiana saaneista potilaista 0,1 %:lla (1/1 738), ja se johti avelumabihoidon pysyvään lopettamiseen.

Avelumabia yhdessä aksitinibin kanssa saaneista potilaista 0,4 %:lla (2/489) ilmeni immuunivälitteinen munuaistulehdus. Näistä 2 potilaalla (0,4 %) immuunivälitteisen munuaistulehduksen vaikeusaste oli 3.

Mediaaniaika immuunivälitteisen munuaistulehduksen ilmaantumiseen oli 1,2 kuukautta (vaihteluväli: 2,9 viikkoa ‑ 1,8 kuukautta). Keston mediaani oli 1,3 viikkoa (vaihteluväli: yli 4 vuorokautta - 1,3 viikkoa).

Immuunivälitteinen munuaistulehdus ei johtanut avelumabihoidon lopettamiseen yhdelläkään potilaalla. Kaikki kaksi immuunivälitteistä munuaistulehdusta sairastanutta potilasta sai suuriannoksista kortikosteroidia hoitojakson mediaanin ollessa 1,1 viikkoa (vaihteluväli: 3 vuorokautta - 1,9 viikkoa). Immuunivälitteinen munuaistulehdus parani 1/2 potilaalla (50 %) tiedonkeruun päättymiseen mennessä.

Maksatoksisuus (yhdessä aksitinibin kanssa)

Avelumabia yhdessä aksitinibin kanssa saaneista potilailla on raportoitu vaikeusasteen 3 ja vaikeusasteen 4 kohonneita ALAT-arvoja 9 %:lla potilaista ja kohonneita ASAT-arvoja 7 %:lla potilaista.

Potilailla, joilla ALAT ≥ 3 kertaa ULN (vaikeusasteet 2‑4, n = 82), ALAT korjaantui 92 %:lla potilaista vaikeusasteille 0‑1.

Niistä 73 potilaasta, joilla uusittiin joko avelumabimonoterapia (59 %) tai aksitinibimonoterapia (85 %) tai molemmat (55 %), 66 %:lla ALAT ei kohonnut uudestaan tasolle ≥ 3 kertaa ULN.

Immunogeenisuus

Avelumabia 10 mg/kg suonensisäisenä infuusiona kahden viikon välein saaneista 1 738 potilaasta 1 627:lla testattiin hoidon aikana ilmaantuneet lääkevasta-aineet (ADA) ja 96 potilaalla (5,9 %) tulos oli positiivinen. ADA-positiivisilla potilailla infuusioon liittyvien reaktioiden riski voi olla suurentunut (noin 40 % potilailla, jotka on joskus todettu ADA-positiivisiksi, ja 25 % potilailla, joita ei ole koskaan todettu ADA-positiivisiksi). Käytettävissä olevien tietojen perusteella, joihin sisältyy muun muassa immunogeenisuuden alhainen esiintyvyys, ADA:n vaikutus valmisteen farmokokinetiikkaan, tehoon ja turvallisuuteen on epäselvä, ja neutraloivien vasta-aineiden (nAb) vaikutusta ei tunneta.

Niistä 480 potilaasta, joilla oli vähintään yksi validi milloin tahansa saatu ADA-tulos, ja jotka saivat avelumabia 10 mg/kg infuusiona laskimoon 2 viikon välein ja samanaikaisesti 5 mg aksitinibia kahdesti vuorokaudessa, 453 potilaalta saatiin arvioitua hoidon aikana ilmaantuneet ADA‑aineet ja 66 potilaalla (14,6 %) tulos oli positiivinen. Munuaissolukarsinomaa (RCC) sairastavalle populaatiolle käytettiin uutta ADA-menetelmää, jonka herkkyys ja lääketoleranssi oli parempi. Kaiken kaikkiaan testeissä ei havaittu viitteitä farmakokineettisen profiilin muutoksesta, infuusioon liittyvien reaktioiden esiintyvyyden lisääntymisestä tai vaikutuksesta tehoon anti-avelumabi-vasta-aineiden kehittymisen myötä.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista suoraan kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta:

www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

FI-00034 Fimea

Yliannostus

Kolmella potilaalla raportoitiin yliannostus, joka oli 5–10 % suurempi kuin suositeltu avelumabiannos. Potilailla ei ilmennyt oireita, yliannostus ei vaatinut hoitoa ja potilaat jatkoivat avelumabihoitoa.

Yliannostustapauksissa potilaan tilaa on seurattava tarkoin haittavaikutuksiin viittaavien oireiden ja löydösten havaitsemiseksi, ja oireenmukainen hoito on aloitettava tarvittaessa.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut solunsalpaajat, monoklonaaliset vasta-aineet, ATC-koodi: L01XC31.

Vaikutusmekanismi

Avelumabi on humaani monoklonaalinen G1-immunoglobuliini (IgG1) -vasta-aine, jonka vaikutus kohdistuu PD-L1 (programmed death ligand 1) -reseptoriin. Avelumabi sitoutuu PD-L1-reseptoriin ja estää sen vuorovaikutuksen PD-1- ja B7-1-reseptorien kanssa. Tämä poistaa PD-L1:n sytotoksisiin CD8+-T-soluihin kohdistuvat estävät vaikutukset, mikä johtaa T-solujen antituumorivasteen palautumiseen.

Avelumabin on osoitettu myös indusoivan luonnollisten tappajasolujen soluvälitteistä suoraa tuumorisolujen solulyysiä vasta-aineesta riippuvaisen soluvälitteisen sytotoksisuuden (ADCC, Antibody-dependent cellular cytotoxicity) kautta.

Kliininen teho ja turvallisuus

Merkelinsolukarsinooma (tutkimus EMR100070‑003)

Avelumabin tehoa ja turvallisuutta tutkittiin EMR100070‑003-tutkimuksessa kahdessa osassa. Osa A oli yksihaarainen monikeskustutkimus potilailla, joilla oli histologisesti varmistettu metastasoitunut MCC ja joiden tauti oli edennyt metastasoituneen taudin hoitoon annetun kemoterapian aikana tai sen jälkeen elinajanodotteen ollessa yli 3 kuukautta. Osassa B tutkittiin potilaita, joilla oli histologisesti varmistettu metastasoitunut MCC, ja jotka eivät olleet saaneet systeemistä hoitoa metastaattisessa vaiheessa.

Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli tai oli ollut aktiivisia etäpesäkkeitä keskushermostossa, aktiivinen tai aiemmin sairastettu autoimmuunisairaus, syöpä viimeisten viiden vuoden aikana, elinsiirto, immunosuppressiivista hoitoa vaativa sairaus tai aktiivinen HIV-, hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektio.

Potilaat saivat avelumabia 10 mg/kg kahden viikon välein, kunnes tauti eteni tai potilaalla ilmeni sellaisia haittavaikutuksia, joita ei voitu hyväksyä. Jos potilaalla havaittiin taudin radiologista etenemistä, johon ei kuitenkaan liittynyt merkittävää kliinisen tilan huonontumista eli ei todettu uusia tai pahenevia oireita, ei yli kaksi viikkoa kestäviä toimintakyvyn muutoksia eikä tarvetta salvage‑hoitoon, hoitoa voitiin jatkaa.

Riippumaton päätetapahtumien arviointilautakunta arvioi kasvaimen vasteen 6 viikon välein käyttäen RECIST 1.1 -kriteeristöä (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours).

Ensisijainen tehoa mittaava päätetapahtuma osassa A oli vahvistettu paras kokonaisvaste (BOR, best overall response); toissijaiset tehoa mittaavat päätetapahtumat olivat vasteen kesto (DOR, duration of response) ja elinaika ilman taudin etenemistä (PFS, progression free survival).

Osan A tehon analyysi suoritettiin kaikilla 88 potilaalla vähintään 36 kuukauden mittaisen seurantajakson päätteeksi. Potilaat saivat keskimäärin 7 annosta avelumabia (vaihteluväli: 1–95 annosta) ja hoidon mediaanikesto oli 17 viikkoa (vaihteluväli: 2–208 viikkoa).

Tutkimuksen 88 potilaasta 65 (74 %) oli miehiä, mediaani-ikä oli 73 vuotta (ikäjakauma 33–88 vuotta), 81 potilasta (92 %) oli valkoihoisia, 49 potilaan (56 %) ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) -toimintakykyluokitus oli 0 ja 39 potilaan (44 %) EOCG-toimintakykyluokitus oli 1.

Tutkimuksen mukaan 52 potilasta (59 %) oli saanut yhtä aikaisempaa syöpähoitoa MCC:hen, 26 potilasta (30 %) oli saanut kahta aikaisempaa hoitoa, 10 potilasta (11 %) oli saanut vähintään kolmea aikaisempaa hoitoa. Yhteensä 47 potilaalla (53 %) oli viskeraalisia etäpesäkkeitä.

Taulukko 4 sisältää yhteenvedon EMR100070-003-tutkimuksen osan A tehoa mittaavista päätetapahtumista potilailla, jotka saivat suositellun annoksen avelumabia. Taulukossa on vähintään 36 kuukauden mittaisesta seurantajaksosta saadut tiedot.

Taulukko 4: Metastasoitunutta MCC:tä sairastavien potilaiden hoitovaste EMR100070-003-tutkimuksen osassa A, kun avelumabia annettiin 10 mg/kg kahden viikon välein*

Tehon päätetapahtumat (osa A)

(RECIST v1.1, IERC)

Tulokset

(N=88)

Objektiivinen vasteosuus (ORR)

Vasteosuus, CR+PR** n (%)

(95 % CI)

29 (33,0 %)

(23,3; 43,8)

Vahvistettu paras kokonaisvaste (BOR)

Täydellinen vaste (CR)** n (%)

Osittainen vaste (PR)** n (%)

10 (11,4 %)

19 (21,6 %)

Vasteen kesto (DOR)a

Mediaani, kuukautta

(95 % CI)

Minimi, maksimi (kuukautta)

≥ 6 kuukautta, KM, (95 % CI)

≥ 12 kuukautta, KM, (95 % CI)

≥ 24 kuukautta, KM, (95 % CI)

≥ 36 kuukautta, KM, (95 % CI)

40,5

(18, ei arvioitavissa)

2,8; 41,5+

93 % (75; 98)

71 % (51; 85)

67 % (47; 82)

52 % (26; 73)

Elinaika ilman taudin etenemistä (PFS)

Mediaani PFS, kuukautta

(95 % CI)

6 kuukauden PFS-osuus, K-M, (95 % CI)

12 kuukauden PFS-osuus, K-M, (95 % CI)

24 kuukauden PFS-osuus, K-M, (95 % CI)

36 kuukauden PFS-osuus, K-M, (95 % CI)

2,7

(1,4; 6,9)

40 % (29; 50)

29 % (19; 39)

26 % (17; 36)

21 % (12; 32)

CI: luottamusväli; RECIST: Hoitovaste kasvaimeen perustuen vastearvioon kiinteissä kasvaimissa (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours); IERC: riippumaton päätetapahtumien arviointikomitea (Independent Endpoint Review Committee); KM: Kaplan-Meier; + ilmaisee sensuroidun arvon

* Tehotiedot sisältävät vähintään 36 kuukauden mittaisesta seurantajaksosta saaduilla tiedoilla (tiedonkeruun katkaisupäivä 14.9.2018)

** CR tai PR vahvistettiin seuraavassa kasvaimen määrityksessä

a Perustuu niiden potilaiden lukumäärään, joiden hoitovaste on vahvistettu (CR tai PR)

Mediaani aika vasteen saavuttamiseen oli 6 viikkoa (vaihteluväli: 6–36 viikkoa) ensimmäisestä avelumabiannoksesta laskettuna. Vasteen saavuttaneista 29 potilaasta 22 potilasta (76 %) saavutti vasteen 7 viikon kuluessa ensimmäisen avelumabiannoksen saamisesta.

Kaplan-Meier-kuvaaja elinajalle ilman taudin etenemistä niillä 88 potilaalla (osa A), joilla on metastasoitunut MCC, on esitetty kuvassa 1.

Kuva 1: Kaplan-Meierin estimaatit elinajalle ilman taudin etenemistä RECIST 1.1 -kriteeristöä käyttäen, IERC (osa A, vähintään 36 kuukauden mittainen seurantajakso)

Kasvainnäytteistä arvioitiin PD-L1:n ilmentyminen ja merkelinsolupolyoomavirus (MCV) käyttäen immunohistokemiallista tutkimuksellista menetelmää. Taulukossa 5 esitetään yhteenveto PD-L1:n ilmentymisestä ja MCV-statuksesta EMR100070‑003-tutkimuksen osassa A, jossa potilailla oli metastasoitunut MCC.

Taulukko 5: Objektiiviset vasteosuudet PD-L1:n ilmentymisenä ja MCV-kasvainstatuksena EMR100070-003-tutkimuksen osassa A, jossa potilailla oli metastasoitunut MCC

 

Avelumabin

ORR (95 % CI)

PD-L1:n ilmentyminen 1 %:n katkaisukohdassa

N=74a

Positiivinen (n=58)

36,2 % (24,0; 49,9)

Negatiivinen (n=16)

18,8 % (4,0; 45,6)

PD-L1:n ilmentyminen 5 %:n katkaisukohdassa

N=74a

Positiivinen (n=19)

57,9 % (33,5; 79,7)

Negatiivinen (n=55)

23,6 % (13,2; 37,0)

IHC-MCV-kasvainstatus

N=77b

Positiivinen (n=46)

28,3 % (16,0; 43,5)

Negatiivinen (n=31)

35,5 % (19,2; 54,6)

IHC: immunohistokemia; MCV: merkelinsolupolyoomavirus; ORR: objektiivinen vasteosuus

a Perustuu tietoihin potilaista, joiden PD-L1 oli arvioitavissa

b Perustuu tietoihin potilaista, joiden MCV oli arvioitavissa immunohistokemiallisesti

PD‑L1:n kliinistä käyttökelpoisuutta ennustavana biomarkkerina MCC:ssä ei ole varmistettu.

Ensisijainen tehoa mittaava päätetapahtuma osassa B oli kestävä vaste, joka määritettiin vähintään 6 kuukauden mittaiseksi objektiiviseksi vasteeksi (joko täydellinen (CR) tai osittainen vaste (PR)); toissijaiset tehoa mittaavat päätetapahtumat olivat BOR, DOR, PFS ja OS.

Osassa B suoritettuun ennalta määrättyyn väliarviointiin osallistui 39 potilasta, jotka saivat vähintään yhden annoksen avelumabia ja 29 potilasta, joiden seurantajakso oli jatkunut vähintään 13 viikon ajan tiedonkeruun katkaisupäivämääränä (katkaisupäivä 24.3.2017).

39 potilaasta 30 (77 %) oli miehiä, mediaani-ikä oli 75 vuotta (ikäjakauma: 47–88 vuotta), 33 (85 %) oli valkoihoisia, 31 (79 %) potilaan ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) -toimintakykyluokitus oli 0 ja 8 (21 %) potilaan ECOG‑toimintakykyluokitus oli 1. Tehon päätetapahtumat perustuivat 29 potilaaseen, joiden seurantajakso oli jatkunut 13 viikkoa. Objektiivinen vasteosuus (ORR) oli 62,1 % (95 % CI: 42,3; 79,3), ja potilaista 4:llä (14 %) ilmoitettiin olevan täydellinen vaste ja 14:lla (48 %) osittainen vaste. Vasteen mediaanikesto ei ollut arvioitavissa (95 % CI: 4 kuukautta; ei arvioitavissa); kesto vaihteli vähintään 1,2 kuukaudesta enintään 8,3 kuukauteen. Elinaika ilman taudin etenemistä (PFS) -analyysi perustui 39 potilaaseen, jotka saivat vähintään yhden annoksen avelumabia; mediaani-PFS oli 9,1 kuukautta (95 % CI: 1,9; ei arvioitavissa) ja arvioidun 3 kuukauden PFS Kaplan-Meierin perusteella oli 67 % (95 % CI: 48; 80).

Sen jälkeen kun osaan B oli otettu kaikki potilaat, osassa B suoritettiin myöhempi väliarviointi 116 potilaalla, jotka saivat vähintään yhden annoksen avelumabia ja joiden seurantajakso oli jatkunut vähintään 7 kuukauden ajan tiedonkeruun katkaisupäivämääränä (katkaisupäivä 14.9.2018). 116 potilaasta 81 (70 %) oli miehiä, mediaani-ikä oli 74 vuotta (vaihteluväli: 41–93 vuotta), 75 (65 %) oli valkoihoisia, 72 (62 %) potilaan ECOG-toimintakykyluokitus oli 0 ja 44 (38 %) potilaan ECOG-toimintakykyluokitus oli 1.

Taulukossa 6 esitetään yhteenveto tehoa mittaavien päätetapahtumien myöhemmästä väliarvioinnista EMR100070‑003-tutkimuksen osassa B, kun avelumabia annettiin suositusannostuksen mukaan. Väliarviointiin sisältyvät DOR- ja PFS-estimaatit 6 kuukauden kohdalla Kaplan-Meierin perusteella.

Taulukko 6: Metastasoitunutta MCC:tä sairastavien potilaiden hoitovaste EMR100070-003-tutkimuksen osan B myöhemmässä väliarvioinnissa, kun avelumabia annettiin 10 mg/kg kahden viikon välein*

Tehon päätetapahtuma (Osa B)

(RECIST v1.1, IERC)

Tulokset

(N=116)

Objektiivinen vasteosuus (ORR)

Vasteosuus, CR+PR** n (%)

(95 % CI)

46 (39,7 %)

(30,7; 49,2)

Vahvistettu paras kokonaisvaste (BOR)

Täydellinen vaste (CR)** n (%)

Osittainen vaste (PR)** n (%)

16 (13,8 %)

30 (25,9 %)

Vasteen kesto (DOR)a

Mediaani, kuukautta

(95 % CI)

Minimi, maksimi (kuukautta)

≥ 3 kuukautta, K‑M, (95 % CI)

≥ 6 kuukautta, K‑M, (95 % CI)

≥ 12 kuukautta, K‑M, (95 % CI)

15,2

(10,2; ei arvioitavissa)

1,2; 22,1

89 % (75; 95)

78 % (62; 87)

60 % (40; 75)

Elinaika ilman taudin etenemistä (PFS)

Mediaani PFS, kuukautta

(95 % CI)

3 kuukauden PFS-osuus, K‑M, (95 % CI)

6 kuukauden PFS-osuus, K‑M, (95 % CI)

12 kuukauden PFS-osuus, K‑M, (95 % CI)

4,1

(1,4; 6,1)

51 % (42; 60)

41 % (32; 50)

29 % (21; 38)

CI: luottamusväli; RECIST: hoitovaste kasvaimeen perustuen vastearvioon kiinteissä kasvaimissa (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours); IERC: riippumaton päätetapahtumien arviointikomitea (Independent Endpoint Review Committee); KM: Kaplan-Meier

* Tehotiedot vähintään 7 kuukauden mittaisen seurantajakson ajalta (katkaisupäivämäärä 14.9.2018)

** CR tai PR vahvistettiin seuraavassa kasvaimen määrityksessä

a Perustuu niiden potilaiden lukumäärään, joiden hoitovaste on vahvistettu (CR tai PR)

Kuvassa 2 esitetään Kaplan-Meier-kuvaaja elinajalle ilman taudin etenemistä niillä 116 potilaalla, jotka osallistuivat osan B myöhempään väliarviointiin ja joiden seurantajakso oli jatkunut vähintään 7 kuukauden ajan.

Kuva 2: Kaplan-Meierin estimaatit elinajalle ilman taudin etenemistä RECIST 1.1 -kriteeristöä käyttäen, IERC (osa B, N=116)

Munuaissolukarsinooma (tutkimus B9991003)

Avelumabin teho ja turvallisuus yhdessä aksitinibin kanssa osoitettiin satunnaistetussa avoimessa monikeskustutkimuksessa B9991003, jossa 886 potilaalla oli aiemmin hoitamaton edennyt tai metastaattinen kirkassoluinen RCC.

Potilaat otettiin tutkimukseen riippumatta prognostisesta riskiryhmästä tai kasvaimen PD‑L1:n ilmentymisestä, ja heillä oli oltava vähintään yksi mitattavissa oleva, RECIST-kriteerien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, versio 1.1) mukainen leesio, jota ei ollut aikaisemmin sädetetty. Tutkimukseen ei otettu potilaita, jotka olivat aiemmin saaneet systeemistä hoitoa edenneeseen tai metastaattiseen RCC:hen; jotka olivat aiemmin saaneet systeemistä immunoterapiaa, joissa oli käytetty IL‑2-, IFN-α-, anti-PD‑1-, anti-PD‑L1- tai anti-CTLA‑4-vasta-aineita; joilla oli aktiivinen aivometastaasi; joilla oli aktiivinen autoimmuunisairaus, jota immuunijärjestelmää stimuloivat aineet saattaisivat pahentaa; joilla oli ollut muita syöpäsairauksia viimeisten 5 vuoden aikana ja joille oli tehty elinsiirto.

Satunnaistaminen stratifioitiin ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) -toimintakykyluokituksen (PS, performance status) (0 vs. 1) ja alueen (Yhdysvallat vs. Kanada/Länsi-Eurooppa vs. muu maailma) mukaisesti. Potilaat satunnaistettiin (1:1) yhteen seuraavista hoitohaaroista:

  • Avelumabi 10 mg/kg infuusiona laskimoon kahden viikon välein ja samanaikaisesti aksitinibi 5 mg kahdesti päivässä suun kautta (N = 442). Potilailla, jotka sietivät aksitinibia 5 mg kahdesti päivässä ilman vaikeusasteen 2 tai vaikeampia aksitinibiin liittyviä haittavaikutuksia 2 peräkkäisen viikon ajan, annosta voitiin nostaa kahdesti päivässä annettavaan 7 mg:aan ja sen jälkeen 10 mg:aan. Toksisuuden hallitsemiseksi aksitinibihoito voitiin keskeyttää tai annos vähentää 3 mg:aan kahdesti päivässä ja sen jälkeen vielä 2 mg:aan kahdesti päivässä.
  • Sunitinibi 50 mg kerran päivässä suun kautta 4 viikon ajan, minkä jälkeen pidettiin 2 viikon tauko (N = 444), kunnes taudin eteneminen havaittiin kuvantamalla tai kliinisesti tai kunnes potilaalla ilmeni sellaisia haittavaikutuksia, joita ei voitu hyväksyä.

Avelumabi- ja aksitinibihoito jatkui siihen asti, kunnes havaittiin RECIST v1.1-kriteeristön mukainen sairauden eteneminen BICR-arvioinnin (Blinded Independent Central Review) avulla tai kunnes toksisuus oli liiallista. Avelumabin ja aksitinibin anto oli sallittua RECIST-kriteeristön mukaisen sairauden etenemisen jälkeenkin perustuen tutkijan arvioon siitä, mikä oli potilaan hyöty/riski-suhde ja kliininen tila, mukaan lukien toimintakykyluokka, kliiniset oireet, haittatapahtumat ja laboratoriokokeiden tulokset. Suurimmalla osalla (n = 160, 71,4 %) potilaista, joilla oli etenevä sairaus, hoitoa jatkettiin etenemisen jälkeen käyttäen molempia lääkevalmisteita. Kasvainstatus arvioitiin lähtötilanteessa, satunnaistamisen jälkeen viikolla 6, ja sitten 6 viikon välein, kunnes satunnaistamisen ajankohdasta oli kulunut 18 kuukautta, ja tämän jälkeen 12 viikon välein, kunnes sairauden eteneminen oli todistetusti varmistettu BICR-arvioinnilla.

Tehon ensisijaiset päätetapahtumat olivat elinaika ilman taudin etenemistä (PFS, progression-free survival) arvioituna sokkoutetun riippumattoman keskitetyn arvioinnin (BICR) avulla käyttäen RECIST v1.1 -kriteeristöä ja kokonaiselinaika (OS, overall survival) ensilinjan hoidossa edennyttä RCC:tä sairastavilla potilailla, joilla on PD‑L1-positiivisia kasvaimia (PD‑L1:n ilmentymisaste ≥ 1 %). Tärkeimmät toissijaiset päätetapahtumat olivat RESIST v.1.1 -kriteeristön mukaan tehtyyn BICR:in arviointiin perustuva PFS sekä OS riippumatta PD‑L1:n ilmenemisestä. PD‑L1-status määritettiin immunohistokemiallisesti. Muita toissijaisia päätetapahtumia olivat objektiivinen vaste (OR, objective response), aika vasteeseen (TTR, time to response) ja vasteen kesto (DOR, duration of response).

Tutkimuspotilasjoukon piirteitä olivat: mediaani-ikä 61 vuotta (vaihteluväli: 27,0 - 88,0), 38 % potilaista oli 65‑vuotiaita tai vanhempia, 75 % oli miespuolisia, 75 % oli valkoihoisia ja ECOG-toimintakykyluokka oli 0 (63 %) tai 1 (37 %).

Potilaat jakautuivat IMDC (International Metastatic Renal Cell Carcinoma Consortium Database) ‑kriteerien perusteella seuraavasti: 21 % hyvän, 62 % kohtalaisen ja 16 % huonon ennusteen ryhmiin. Potilaat jakautuivat MSKCC (Memorial Sloan–Kettering Cancer Center) -kriteerien mukaisesti riskiryhmiin seuraavasti: 22 % hyvän, 65 % kohtalaisen ja 11 % huonon ennusteen ryhmiin.

Tehoa koskevat tulokset esitetään taulukossa 7 ja kuvassa 3 perustuen tiedonkeruun katkaisukohdan, 28.1.2019, tietoihin. Kokonaiselinajan (OS) seurannan mediaani oli 19 kuukautta ja sen OS-tiedot olivat epäkypsiä sisältäen 27 % kuolemia. Havaittu kokonaiselinajan riskisuhde (HR) oli 0,80 (95 % CI: 0,616 1,027) yhdessä aksitinibin kanssa annetun avelumabin osalta verrattuina sunitinibiin.

Taulukko 7: Tehoa koskevat tulokset tutkimuksesta B9991003 riippumatta PD-L1:n ilmenemisestä potilailla

Tehon päätetapahtumat

(BICR-arvioinnin perusteella)

Avelumabi + aksitinibi

(N=442)

Sunitinibi

(N=444)

Elinaika ilman taudin etenemistä (PFS)

  

Tapahtumat (%)

229 (52)

258 (58)

Mediaani kuukausina (95 % CI)

13,3 (11,1; 15,3)

8,0 (6,7; 9,8)

Riskisuhde (95 % CI)

0,69 (0,574; 0,825)

p-arvo*

< 0,0001

PFS 12 kk:n kohdalla, K‑M, (95 % CI)**

52,4 % (47,4; 57,2)

39,2 % (34.1; 44,2)

PFS 18 kk:n kohdalla, K‑M, (95 % CI)**

43,9 % (38,8; 49,0)

29,3 % (24,2; 34,6)

Vahvistettu objektiivinen vasteosuus (ORR)

  

Objektiivinen vasteosuus (ORR) n (%)

232 (52,5)

121 (27,3)

(95 % CI)

47,7; 57,2

23,2; 31,6

Täydellinen vaste (CR) n (%)

17 (3,8)

9 (2,0)

Osittainen vaste (PR) n (%)

215 (48,6)

112 (25,2)

Aika vasteeseen (TTR)

  

Mediaani kuukausina (vaihteluväli)

2,7 (1,2; 20,7)

4,0 (1,2; 18,0)

Vasteen kesto (DOR)

  

Mediaani kuukausina (95 % CI)

18,5 (17,8; NE)

NE (16,4; NE)

BICR: sokkoutettu riippumaton keskitetty arviointi (Blinded Independent Central Review); CI: luottamusväli (confidence interval); NE: ei arvioitavissa (not estimable).

* 1-puolinen p-arvo perustuen stratifioituun log-rank-testiin.

** Luottamusvälit (CI) johdetaan käyttäen log-log-muunnosta sekä takaisinmuunnosta muuntamattomaan asteikkoon.

Kuva 3: Kaplan-Meierin estimaatit elinajalle ilman taudin etenemistä perustuen BICR-arviointiin riippumatta PD-L1:n ilmenemisestä potilailla

PFS hyöty havaittiin kaikissa ennalta määrätyissä alaryhmissä.

Kuva 4: Elinaikaa ilman taudin etenemistä kuvaava forest plot -diagrammi, joka perustuu potilailla tehtyyn BICR-arviointiin riippumatta PD‑L1:n ilmenemisestä

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Bavencio-valmisteen käytöstä merkelinsolukarsinooman ja munuaissolukarsinooman hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Ehdollinen myyntilupa

Tämä lääkevalmiste on saanut ns. ehdollisen myyntiluvan. Se tarkoittaa, että lääkevalmisteesta odotetaan uutta tietoa. Euroopan lääkevirasto arvioi vähintään joka vuosi tätä lääkevalmistetta koskevat uudet tiedot ja tarvittaessa päivittää valmisteyhteenvedon.

Farmakokinetiikka

Avelumabin farmakokinetiikkaa (PK) arvioitiin avelumabimonoterapian osalta ja avelumabi + aksitinibiyhdistelmähoidon osalta käyttäen populaatiofarmakokineettistä lähestymistapaa.

Monoterapiana annetun avelumabin ja yhdessä aksitinibin kanssa annetun avelumabin populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella avelumabin altistuksessa ei odoteta olevan kliinisesti merkittäviä eroja potilasryhmien välillä annettuna kahden viikon välein annoksella 800 mg tai 10 mg/kg.

Jakautuminen

Avelumabin oletetaan jakautuvan systeemiseen verenkiertoon sekä vähemmässä määrin solunulkoiseen tilaan. Jakautumistilavuus vakaan tilan aikana oli 4,72 l.

Koska avelumabin ekstravaskulaarinen jakautuminen on vähäistä, sen jakautumistilavuus vakaan tilan aikana on pieni. Koska avelumabi on vasta-aine, se ei sitoudu spesifisesti plasman proteiineihin.

Eliminaatio

Avelumabin systeeminen kokonaispuhdistuma (CL) on 0,59 l/vrk perustuen 1 629 potilaan populaatiofarmakokineettiseen analyysiin. Täydentävässä analyysissa avelumabin puhdistuma laski ajan myötä: suurin keskimääräinen maksimaalinen lasku (variaatiokerroin% [CV%]) lähtötilanteeseen verrattuna eri kasvaintyypeillä oli noin 32,1 % (CV 36,2 %).

Avelumabin vakaa pitoisuus saavutettiin noin 4–6 viikon (2–3 jakson) kuluttua, kun toistuva annos oli 10 mg/kg kahden viikon välein, ja systeeminen kumuloituminen oli noin 1,25-kertainen.

Suositeltua annosta käytettäessä eliminaation puoliintumisaika (t½) on 6,1 vuorokautta populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Avelumabialtistus suureni suhteessa annokseen annosalueella 10–20 mg/kg kahden viikon välein.

Kun avelumabia annettiin 10 mg/kg yhdessä 5 mg:n aksitinibiannoksen kanssa, avelumabin ja aksitinibin altistukset säilyivät kumpikin muuttumattomina verrattuna näihin lääkeaineisiin yksin annettuina. Tutkimuksissa ei ilmennyt näyttöä, joka viittaisi avelumabin kliinisesti merkittävään puhdistuman muutokseen edennyttä RCC:tä sairastavilla potilailla.

Erityisryhmät

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella ikä, sukupuoli, rotu, PDL1-status, kasvaintaakka, munuaisten vajaatoiminta ja lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta eivät vaikuttaneet avelumabin systeemiseen kokonaispuhdistumaan.

Systeeminen kokonaispuhdistuma suurenee potilaan painon lisääntyessä. Painon mukaan normalisoitu annostus sai aikaan suunnilleen samansuuruisen vakaan tilan altistuksen hyvin vaihtelevanpainoisilla (30–204 kg) ihmisillä.

Munuaisten vajaatoiminta

Avelumabin puhdistumassa ei ilmennyt kliinisesti merkittäviä eroja niiden potilaiden välillä, joilla oli lievä munuaisten vajaatoiminta (glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus (GFR) 60–89 ml/min, Cockcroft-Gaultin menetelmällä mitattu kreatiniinipuhdistuma (CrCL); n=623), kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (GFR 30–59 ml/min, n=320) ja normaali munuaisten toiminta (GFR ≥ 90 ml/min, n=671).

Avelumabia ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (GFR 15–29 ml/min).

Maksan vajaatoiminta

Populaatiofarmakokineettisessä analyysissa avelumabin puhdistumassa ei ilmennyt kliinisesti merkittäviä eroja niiden potilaiden välillä, joilla oli lievä maksan vajaatoiminta (bilirubiini ≤ ULN ja ASAT > ULN tai bilirubiini 1–1,5 kertaa ULN, n=217) ja normaali maksan toiminta (bilirubiini ja ASAT ≤ ULN, n=1 388). Maksan vajaatoiminta määritettiin Yhdysvaltain syöpäinstituutin (NCI, National Cancer Institute) maksan toimintahäiriön kriteerien perusteella.

Avelumabia ei ole tutkittu potilailla, joilla on kohtalainen maksan vajaatoiminta (bilirubiini 1,5–3 kertaa ULN) tai vaikea maksan vajaatoiminta (bilirubiini > 3 kertaa ULN).

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta selvitettiin jaavanmakakeilla, joille annettiin suonensisäisesti 20, 60 tai 140 mg/kg viikon välein 1 kuukauden tai 3 kuukauden ajan; 3 kuukauden antojaksoa seurasi 2 kuukauden palautumisjakso. Perivaskulaarista mononukleaarista solujen paksuuntumista havaittiin niiden apinoiden aivoissa ja selkäytimessä, jotka saivat avelumabia ≥ 20 mg/kg 3 kuukauden ajan. Vaikka annoksen ja vasteen välillä ei ollut selkeää yhteyttä, löydöksen yhteyttä avelumabihoitoon ei voida kuitenkaan sulkea pois.

Avelumabilla ei ole tehty lisääntymistutkimuksia eläimillä. Anti-PD-1/PD-L1-reitin ajatellaan olevan osallisena toleranssin ylläpitämisessä sikiötä kohtaan koko raskauden ajan. Tiineiden hiirten eläinmalleissa PD-L1-signaalinvälityksen eston on osoitettu heikentävän toleranssia sikiötä kohtaan ja lisäävän keskenmenoja. Nämä tulokset viittaavat siihen, että avelumabin käyttö raskauden aikana saattaa olla haitallista sikiölle, ja se voi lisätä keskenmenon tai sikiökuoleman riskiä.

Tutkimuksia ei ole tehty avelumabin karsinogeenisuuden tai genotoksisuuden selvittämiseksi.

Avelumabilla ei ole tehty hedelmällisyystutkimuksia. Apinoilla tehdyissä yhden ja kolmen kuukauden toistuvien annosten toksisuustutkimuksissa ei ilmennyt merkittäviä naaraiden lisääntymiselimiin kohdistuvia vaikutuksia. Monet näissä tutkimuksissa käytetyistä urosapinoista olivat seksuaalisesti epäkypsiä ja näin ollen ei voida tehdä selviä päätelmiä valmisteen urosten lisääntymiselimiin kohdistuvista vaikutuksista.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Mannitoli

Väkevä etikkahappo

Polysorbaatti20

Natriumhydroksidi

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Yhteensopimattomuudet

Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Kestoaika

Avaamaton injektiopullo

2 vuotta

Avaamisen jälkeen

Mikrobiologiselta kannalta lääkevalmiste tulisi laimentaa ja infusoida heti avaamisen jälkeen.

Infuusion valmistamisen jälkeen

Laimennetun liuoksen kemiallisen ja fysikaalisen käytönaikaisen säilyvyyden on osoitettu olevan 24 tuntia 20 °C ‑ 25 °C:ssa ja huonevalaistuksessa. Mikrobiologiselta kannalta laimennettu liuos tulisi infusoida välittömästi, ellei laimentamista suoriteta tavalla, jossa mikrobisaastuminen ei ole mahdollista. Jos liuosta ei käytetä välittömästi, käytönaikaiset säilytysajat ja -olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla.

Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2°C ‑ 8°C).

Ei saa jäätyä.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

BAVENCIO infuusiokonsentraatti, liuosta varten
20 mg/ml 10 ml (1201,19 €)

PF-selosteen tieto

10 ml konsentraattia injektiopullossa (tyypin I lasia), jossa on halobutyylitulppa ja irrotettavalla muovikorkilla varustettu alumiinisuljin.

Pakkauksessa on 1 injektiopullo.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas, väritön tai kellertävä liuos. Liuoksen pH on 5,0–5,6 ja sen osmolaliteetti on 270‑330 mOsm/kg.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Bavencio-valmisteen kanssa voidaan käyttää polyetyleenistä, polypropyleenistä ja etyleenivinyyliasetaatista valmistettuja infuusiopusseja, lasipulloja, polyvinyylikloridista valmistettuja infuusiosarjoja sekä polyeteerisulfonista valmistettuja in-line-suodattimia, joiden huokoskoko on 0,2 mikrometriä.

Käsittelyohjeet

Käytä infuusioliuoksen valmistamisessa aseptista tekniikkaa.

  • Tarkasta injektiopullo silmämääräisesti mahdollisten hiukkasten ja värimuutosten havaitsemiseksi. Bavencio on kirkas, väritön tai kellertävä liuos. Jos liuos on sameaa tai siinä on värimuutoksia tai hiukkasia, hävitä injektiopullo.
  • Käytä sopivankokoista (mieluiten 250 ml) infuusiopussia, joka sisältää joko natriumkloridi 9 mg/ml (0,9 %)- tai natriumkloridi 4,5 mg/ml (0,45 %) -injektioliuosta. Vedä injektiopullo(i)sta ruiskuun tarvittava määrä Bavencio-valmistetta ja ruiskuta se infuusiopussiin. Hävitä osittain käytetyt ja tyhjät injektiopullot.
  • Sekoita laimennettua liuosta kääntelemällä pussia varovasti vaahtoamisen ja liiallisten sekoitusvoimien estämiseksi.
  • Tarkasta liuos varmistaaksesi, että se on kirkasta ja väritöntä ja että siinä ei ole näkyviä hiukkasia. Käytä laimennettu liuos heti valmistamisen jälkeen.
  • Älä anna muita lääkevalmisteita saman infuusioletkun kautta. Anna infuusioliuos, käyttäen steriiliä, pyrogeenitonta, heikosti proteiinia sitovaa 0,2 mikrometrin kiinteää (in‑line) tai irrallista (add‑on) suodatinta kohdassa Annostus ja antotapa annetun kuvauksen mukaisesti.

Huuhtele letku Bavencio-valmisteen antamisen jälkeen joko natriumkloridi 9 mg/ml (0,9 %)- tai natriumkloridi 4,5 mg/ml (0,45 %) -injektioliuoksella.

Älä anna laimennetun liuoksen jäätyä äläkä ravista sitä. Jääkaapissa säilytetyn, infuusiopusseissa olevan laimennetun liuoksen on annettava lämmetä huoneenlämpöiseksi ennen käyttöä.

Hävittäminen

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

BAVENCIO infuusiokonsentraatti, liuosta varten
20 mg/ml 10 ml

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

L01XC31

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

29.10.2019

Yhteystiedot

MERCK OY
Keilaranta 6
02150 Espoo

09 867 8700
www.merck.fi