Vertaa PF-selostetta

BAVENCIO infuusiokonsentraatti, liuosta varten 20 mg/ml

Huomioitavaa

▼Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi ml konsentraattia sisältää 20 mg avelumabia.

Yksi 10 ml:n injektiopullo sisältää 200 mg avelumabia.

Avelumabi on ihmisen monoklonaalinen IgG1-vasta-aine, joka kohdistuu solun pinnalla olevaan immunomodulatoriseen PD-L1-ligandiproteiiniin ja joka on tuotettu kiinanhamsterin munasarjasoluissa yhdistelmä-DNA-tekniikalla.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten (steriili konsentraatti).

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Bavencio on tarkoitettu käytettäväksi monoterapiana metastasoituneen merkelinsolukarsinooman (MCC) hoitoon aikuispotilailla.

Ehto

Hoidon aloittavan ja hoitoa seuraavan lääkärin tulee olla perehtynyt syöpälääkkeiden käyttöön.

Annostus ja antotapa

Hoidon aloittavan ja hoitoa valvovan lääkärin on oltava perehtynyt syövän hoitoon.

Annostus

Suositeltu Bavencio-annos on 10 mg/kg annosteltuna laskimoon 60 minuutissa kahden viikon välein.

Bavencio-valmisteen antoa jatketaan suositeltua annostusta noudattaen, kunnes tauti etenee tai potilaalla ilmenee haittavaikutuksia, joita ei voida hyväksyä. Jos potilaalla havaitaan radiologisesti taudin etenemistä, johon ei kuitenkaan liity merkittävää kliinisen tilan huonontumista eli ei todeta uusia tai pahenevia oireita, ei yli kaksi viikkoa kestäviä toimintakyvyn muutoksia eikä tarvetta salvage‑hoitoon, hoitoa voidaan jatkaa.

Esilääkitys

Ennen neljää ensimmäistä Bavencio-infuusiota potilaille on annettava esilääkityksenä antihistamiinia ja parasetamolia. Jos neljännen infuusion jälkeen ei ilmene infuusioon liittyviä reaktiota, lääkäri päättää seuraavien annosten esilääkityksestäharkintansa mukaan.

Hoidon muutokset

Annoksen suurentaminen tai pienentäminen ei ole suositeltavaa. Annoksen siirtäminen tai hoidon keskeytys voi olla tarpeen yksilöllisen turvallisuuden ja siedettävyyden perusteella, ks. taulukko 1.

Yksityiskohtaiset ohjeet immuunivälitteisten haittavaikutuksien hallintaan on annettu kohdassa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Taulukko 1: Suositukset Bavencio-hoidon annostuksen siirtämiseen tai lopettamiseen

Hoitoon liittyvä haittavaikutus

Vaikeusaste*

Hoidon muutos

Infuusioon liittyvät reaktiot

Infuusioon liittyvä asteen 1 reaktio

Hidasta infuusionopeutta 50 %

Infuusioon liittyvä asteen 2 reaktio

Keskeytä, kunnes haittavaikutukset lieventyvät tasolle 0–1; aloita infuusio uudelleen 50 % hitaammalla nopeudella

Infuusioon liittyvä asteen 3 tai 4 reaktio

Lopeta pysyvästi

Pneumoniitti

Asteen 2 pneumoniitti

Siirrä antamista, kunnes haittavaikutukset lievittyvät asteen 0‑1 tasolle

Asteen 3 tai 4 pneumoniitti tai uusiutuva asteen 2 pneumoniitti

Lopeta pysyvästi

Hepatiitti

Aspartaattiaminotransferaasi (ASAT) tai alaniiniaminotransferaasi (ALAT) 3–5 kertaa normaaliarvon yläraja (ULN) tai kokonaisbilirubiini 1,5–3 kertaa ULN

Siirrä antamista, kunnes haittavaikutukset lievittyvät asteen 0‑1 tasolle

ASAT tai ALAT yli 5 kertaa ULN tai kokonaisbilirubiini yli 3 kertaa ULN

Lopeta pysyvästi

Koliitti

Asteen 2 tai 3 koliitti tai ripuli

Siirrä antamista, kunnes haittavaikutukset lievittyvät asteen 0‑1 tasolle

Asteen 4 koliitti tai ripuli tai uusiutuva asteen 3 koliitti

Lopeta pysyvästi

Umpierityssairaudet (hypotyreoosi, hypertyreoosi, lisämunuaisen vajaatoiminta, hyperglykemia)

Asteen 3 tai 4 umpierityssairaus

Siirrä antamista, kunnes haittavaikutukset lievittyvät asteen 0‑1 tasolle

Munuaistulehdus ja munuaisten vajaatoiminta

Seerumin kreatiniini 1,5–6 kertaa ULN

Siirrä antamista, kunnes haittavaikutukset lievittyvät asteen 0‑1 tasolle

Seerumin kreatiniini yli 6 kertaa ULN

Lopeta pysyvästi

Muut immuunivälitteiset haittavaikutukset (mukaan lukien myokardiitti, myosiitti, aivolisäkkeen etulohkon vajaatoiminta, uveiitti ja Guillain-Barrén oireyhtymä)

Seuraavissa tapauksissa:

  • Muiden kuin edellä mainittujen immuunivälitteisten haittavaikutusten asteen 2 tai 3 kliiniset oireet ja löydökset.

Siirrä antamista, kunnes haittavaikutukset lievittyvät asteen 0‑1 tasolle

Seuraavissa tapauksissa:

  • Henkeä uhkaavat tai asteen 4 haittavaikutukset (lukuun ottamatta hormonikorvaushoidolla hallittavia umpierityssairauksia)
  • Uusiutuva immuunivälitteinen asteen 3 haittavaikutus
  • Prednisonin tarve vähintään 10 mg päivässä tai vastaava valmiste yli 12 viikon ajan
  • Jatkuvat immuunivälitteiset, vähintään 12 viikkoa kestävät asteen 2 tai 3 haittavaikutukset

Lopeta pysyvästi

* Toksisuuden luokittelu perustuu Yhdysvaltain syöpäinstituutin (National Cancer Institute) Common Terminology Criteria for Adverse Events -luokituksen versioon 4.0 (NCI‑CTCAE v4.03)

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat

Annosta ei tarvitse muuttaa hoidettaessa iäkkäitä potilaita (≥ 65-vuotiaat) (ks. kohdat Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Bavencio-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden lasten ja nuorten hoidossa ei ole varmistettu.

Munuaisten vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa hoidettaessa potilaita, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka). Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavista potilaista ei ole riittävästi tietoja, jotta annossuosituksia voitaisiin antaa.

Maksan vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa hoidettaessa potilaita, joilla on lievä maksan vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka). Kohtalaista tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista ei ole riittävästi tietoja, jotta annossuosituksia voitaisiin antaa.

Antotapa

Bavencio on tarkoitettu annettavaksi vain laskimonsisäisenä infuusiona. Sitä ei saa antaa laskimoon nopeana injektiona tai boluksena.

Bavencio on laimennettava joko natriumkloridi 9 mg/ml (0,9 %)- tai natriumkloridi 4,5 mg/ml (0,45 %) -injektioliuoksella. Bavencio annetaan infuusiona laskimoon 60 minuutin aikana käyttäen steriiliä, pyrogeenitonta, heikosti proteiinia sitovaa 0,2 mikrometrin kiinteää (in‑line) tai irrallista (add‑on) suodatinta.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen valmistamisesta ja antamisesta.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Infuusioon liittyvät reaktiot

Avelumabia saavilla potilailla on raportoitu infuusioon liittyviä reaktioita, jotka voivat olla vakavia (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilailla tulee tarkkailla infuusioreaktioon viittaavia oireita tai löydöksiä, kuumetta, vilunväristyksiä, punoitusta, alhaista verenpainetta, hengenahdistusta, hengityksen vinkumista, selkäkipua, vatsakipua ja nokkosihottumaa.

Jos potilaalla ilmenee infuusioon liittyvä asteen 3 tai 4 reaktio, infuusio on keskeytettävä ja avelumabihoito on lopetettava pysyvästi (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Jos potilaalla ilmenee infuusioon liittyvä asteen 1 reaktio, kesken olevan infuusion nopeutta on hidastettava 50 %. Jos potilaalla on infuusioon liittyvä asteen 2 reaktio, infuusio tulisi keskeyttää toistaiseksi, kunnes reaktio lievittyy asteen 1 tasolle tai väistyy, jolloin infuusion antamista voidaan jatkaa 50 % pienemmällä nopeudella (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Jos asteen 1 tai 2 infuusioon liittyvä reaktio uusiutuu, avelumabin antamista potilaalle voidaan jatkaa, mikäli potilaan tilaa seurataan tarkasti, infuusionopeutta muokataan tilanteen mukaan ja potilas saa esilääkitystä parasetamolilla ja antihistamiinilla (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Kliinisissä tutkimuksissa 98,6 prosentilla (433/439) potilaista, joilla ilmeni infuusioon liittyviä reaktioita, ensimmäinen infuusioon liittyvä reaktio esiintyi ensimmäisten 4 infuusion aikana. Reaktioista 2,7 % (12/439) oli vaikeusasteeltaan ≥ 3. Lopuilla 1,4 prosentilla (6/439) potilaista infuusioon liittyvät reaktiot ilmenivät ensimmäisten 4 infuusion jälkeen ja olivat kaikki asteen 1 tai 2 reaktioita.

Immuunivälitteiset haittavaikutukset

Avelumabin aiheuttamat immuunivälitteiset haittavaikutukset ovat olleet tavallisesti palautuvia ja niitä hoidettiin keskeyttämällä avelumabin anto toistaiseksi tai pysyvästi ja käyttämällä kortikosteroideja ja/tai muita tukihoitoja.

Epäillyt immuunivälitteiset haittavaikutukset tulee tutkia asianmukaisesti etiologian varmistamiseksi ja muiden syiden poissulkemiseksi. Haittavaikutuksen vaikeusasteen perusteella tulisi avelumabi-hoito toistaiseksi keskeyttää ja potilaalle tulisi antaa kortikosteroideja. Jos haittavaikutuksen hoitoon käytetään kortikosteroideja, kortikosteroidien asteittainen vähentäminen aloitetaan haitan lievittymisen jälkeen ja sitä jatketaan vähintään yhden kuukauden ajan.

Potilailla, joiden immuunivälitteisiä haittavaikutuksia ei saada hallintaan käyttämällä kortikosteroideja, voidaan harkita muiden systeemisten immunosuppressiivisten lääkeaineiden antamista.

Immuunivälitteinen pneumoniitti

Avelumabihoitoa saavilla potilailla on raportoitu immuunivälitteistä pneumoniittia. Yksi kuolemaan johtanut tapaus on raportoitu avelumabia saaneilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilaita on tarkkailtava immuunivälitteiseen pneumoniittiin viittaavien oireiden ja löydösten varalta ja muut syyt pneumoniitille on suljettava pois. Pneumoniittiepäily tulee varmistaa kuvantamistutkimuksella.

Kortikosteroidihoitoa tulee antaa, jos potilaalla todetaan vähintään vaikeusasteen 2 pneumoniitti (prednisonia tai vastaavaa 1‑2 mg/kg/vrk aloitusannoksena, ja annoksen purku tapahtuu asteittain).

Avelumabihoito tulisi keskeyttää toistaiseksi, jos immuunivälitteisen pneumoniitin vaikeusaste on 2, ja avelumabihoito tulisi lopettaa pysyvästi, jos immuunivälitteisen pneumoniitin vaikeusaste on 3 tai 4 tai jos vaikeusaste 2 uusiutuu (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Immuunivälitteinen hepatiitti

Avelumabihoitoa saavilla potilailla on raportoitu immuunivälitteistä hepatiittia. Kaksi kuolemaan johtanutta tapausta on raportoitu avelumabia saaneilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilaita tulee tarkkailla maksassa tapahtuvien muutosten ja immuunivälitteiseen hepatiittiin viittaavien oireiden ja löydösten varalta ja muut syyt hepatiitille on suljettava pois.

Kortikosteroidihoitoa tulee antaa, jos potilaalla todetaan vähintään vaikeusasteen 2 hepatiitti (prednisonia tai vastaavaa 1‑2 mg/kg/vrk aloitusannoksena, ja annoksen purku tapahtuu asteittain).

Avelumabihoito tulisi keskeyttää toistaiseksi, jos immuunivälitteisen hepatiitin vaikeusaste on 2, ja avelumabihoito tulisi lopettaa pysyvästi, jos immuunivälitteisen hepatiitin vaikeusaste on 3 tai 4 (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Immuunivälitteinen koliitti

Avelumabihoitoa saavilla potilailla on raportoitu immuunivälitteistä koliittia (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilaita tulee tarkkailla immuunivälitteiseen koliittiin viittaavien oireiden ja löydösten varalta ja muut syyt on suljettava pois. Kortikosteroidihoitoa tulee antaa, jos potilaalla todetaan vähintään vaikeusasteen 2 koliitti (prednisonia tai vastaavaa 1‑2 mg/kg/vrk aloitusannoksena, ja annoksen purku tapahtuu asteittain).

Avelumabihoito tulisi keskeyttää toistaiseksi, jos immuunivälitteisen koliitin vaikeusaste on 2 tai 3, ja avelumabihoito tulisi lopettaaa pysyvästi, jos immuunivälitteisen koliitin vaikeusaste on 4 tai jos vaikeusaste 3 uusiutuu (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Immuunivälitteiset umpierityssairaudet

Avelumabihoitoa saavilla potilailla on raportoitu immuunivälitteisiä kilpirauhasen toimintahäiriöitä, immuunivälitteistä lisämunuaisen vajaatoimintaa ja tyypin 1 diabetes (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita tulee tarkkailla umpierityssairauksiin viittaavien oireiden ja löydösten varalta. Avelumabihoito tulisi keskeyttää toistaiseksi, jos umpierityssairauksien vaikeusaste on 3 tai 4 (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Kilpirauhasen toimintahäiriöt (hypotyreoosi/hypertyreoosi)

Kilpirauhasen toimintahäiriöitä voi esiintyä hoidon missä tahansa vaiheessa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilaita tulee tarkkailla kilpirauhasen toiminnan muutosten (hoidon alkaessa, säännöllisesti hoitojakson aikana ja lisäksi tarvittaessa kliinisen tarpeen mukaan) ja kilpirauhasen toimintahäiriöiden kliinisten oireiden ja löydösten varalta. Hypotyreoosiin tulee antaa hormonikorvaushoitoa ja hypertyreoosiin tarvittaessa tyroksiinin tuotantoa jarruttavaa lääkettä.

Avelumabihoito tulisi keskeyttää toistaiseksi, jos kilpirauhasen toimintahäiriöiden vaikeusaste on 3 tai 4 (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Lisämunuaisen vajaatoiminta

Potilaita tulee tarkkailla lisämunuaisen vajaatoimintaan viittaavien oireiden ja löydösten varalta hoitojakson aikana sekä sen jälkeen. Lisämunuaisen vajaatoiminnan vaikeusasteen ollessa ≥ 3 potilaalle tulee antaa kortikosteroideja (1–2 mg/kg/vrk prednisonia suonensisäisesti tai vastaava määrä suun kautta) ja annosta on pienennettävä asteittain annokseen ≤ 10 mg/vrk saakka.

Avelumabihoito tulisi keskeyttää toistaiseksi, jos sekundaarisen lisämunuaisten vajaatoiminnan vaikeusaste on 3 tai 4 (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Tyypin 1 diabetes

Avelumabi voi aiheuttaa tyypin 1 diabetesta ja myös diabeettisen ketoasidoosin (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilaita tulee tarkkailla hyperglykemian ja muiden diabetekseen viittaavien oireiden ja löydösten varalta. Tyypin 1 diabetekseen aloitetaan insuliinihoito. Avelumabihoito tulisi keskeyttää toistaiseksi ja potilaille tulisi antaa verensokeria alentavaa lääkettä, jos hyperglykemian vaikeusaste on ≥ 3. Avelumabihoitoa jatketaan, kun aineenvaihdunta on saatu tasapainoon insuliinihoidolla.

Immuunivälitteinen munuaistulehdus ja munuaisten vajaatoiminta

Avelumabi voi aiheuttaa immuunivälitteistä munuaistulehdusta (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilasta tulee tarkkailla seerumin kreatiniiniarvon kohoamisen varalta ennen hoidon aloittamista ja säännöllisesti hoitojakson aikana. Jos munuaistulehduksen vaikeusaste on ≥ 2, potilaalle annetaan kortikosteroideja (prednisonia tai vastaavaa 1–2 mg/kg/vrk aloitusannoksena, ja annoksen purku tapahtuu asteittain). Jos munuaistulehduksen vaikeusaste on 2 tai 3, avelumabihoito tulisi keskeyttää, kunnes munuaishaitta on lievittynyt vaikeusasteeseen ≤ 1. Jos munuaistulehduksen vaikeusaste on 4, avelumabihoito tulisi lopettaa pysyvästi.

Muut immuunivälitteiset haittavaikutukset

Alle 1 %:lla potilaista on raportoitu muita kliinisesti merkittäviä immuunivälitteisiä haittavaikutuksia kuten myokardiitti (mukaan lukien kuolemaan johtaneita tapauksia), myosiitti, aivolisäkkeen etulohkon vajaatoiminta, uveiitti ja Guillain-Barrén oireyhtymä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Epäillyt immuunivälitteiset haittavaikutukset tulee tutkia asianmukaisesti etiologian varmistamiseksi tai muiden syiden poissulkemiseksi. Haittavaikutuksen vaikeusasteesta riippuen avelumabihoito tulisi toistaiseksi keskeyttää ja potilaalle tulee antaaa kortikosteroideja. Avelumabihoitoa voidaan jatkaa, kun immuunivälitteiset haittavaikutukset ovat lieventyneet vaikeusasteeseen ≤ 1 ja kortikosteroidiannos on asteittain purettu. Avelumabihoito tulisi lopettaa pysyvästi, jos vaikeusasteen 3 immuunivälitteinen haittavaikutus uusiutuu tai jos potilaalla ilmenee vaikeusasteen 4 immuunivälitteinen haittavaikutus (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Kliinisistä tutkimuksista pois suljetut potilaat

Kliinisistä tutkimuksista suljettiin pois potilaat, joilla oli seuraavia sairauksia: aktiivisia etäpesäkkeitä keskushermostossa, aktiivinen tai aiemmin sairastettu autoimmuunisairaus, syöpä viimeisten viiden vuoden aikana, elinsiirto, immunosuppressiivista hoitoa vaativa sairaus tai aktiivinen HIV-, hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektio.

Natriumpitoisuus

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli se on olennaisesti natriumiton.

Yhteisvaikutukset

Avelumabilla ei ole tehty yhteisvaikutustutkimuksia.

Koska avelumabi metaboloituu pääasiallisesti katabolian kautta, farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia muiden lääkeaineiden kanssa ei ole odotettavissa.

Raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi/Ehkäisy

Naisia, jotka voivat tulla raskaaksi, on neuvottava välttämään raskaaksi tulemista avelumabihoidon aikana käyttämällä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana sekä vähintään yhden kuukauden ajan viimeisen avelumabiannoksen jälkeen.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja avelumabin käytöstä raskaana olevilla naisille.

Avelumabilla ei ole tehty lisääntymistutkimuksia eläimillä. Tiineiden hiirten eläinmalleissa PD-L1:n signaalinvälityksen salpauksen on kuitenkin todettu häiritsevän äidin immunologista toleranssia sikiötä kohtaan ja lisäävän keskenmenoja (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Nämä tulokset viittaavat siihen, että avelumabin vaikutusmekanismin vuoksi valmisteen käyttö raskauden aikana saattaa olla haitallista sikiölle, ja se voi lisätä keskenmenon tai sikiökuoleman riskiä.

Ihmisen IgG1-immunoglobuliinin tiedetään läpäisevän istukan. Näin ollen avelumabi saattaa kulkeutua äidistä kehittyvään sikiöön. Ei ole suositeltavaa käyttää avelumabia raskauden aikana, ellei raskaana olevan potilaan kliininen tila edellytä hoitoa avelumabilla.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö avelumabi ihmisen rintamaitoon. Vasta-aineiden tiedetään voivan erittyä ihmisen rintamaitoon, joten vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea.

Imeväiseen kohdistuvien mahdollisesti vakavien haittavaikutusten riskin vuoksi imettäviä naisia on kehotettava lopettamaan rintaruokinta avelumabihoidon ajaksi ja vähintään yhden kuukauden ajaksi viimeisen annoksen jälkeen.

Hedelmällisyys

Avelumabin vaikutusta miesten ja naisten hedelmällisyyteen ei tunneta.

Vaikka tutkimuksia avelumabin vaikutuksesta hedelmällisyyteen ei ole tehty, 1 kuukauden ja 3 kuukauden toistuvilla annoksilla tehdyissä toksisuustutkimuksissa ei havaittu merkittäviä naarasapinoiden lisääntymiselimiin kohdistuvia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Avelumabi ei vaikuta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Väsymystä on raportoitu avelumabin antamisen jälkeen (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on neuvottava varovaisuuteen ajaessaan tai käyttäessään koneita, kunnes he ovat varmoja, että avelumabilla ei ole heihin haitallista vaikutusta.

Haittavaikutukset

Tiivistelmä turvallisuustiedoista

Yleisimmät avelumabihoidon yhteydessä ilmenevät haittavaikutukset liittyvät immuunijärjestelmään. Useimmat näistä, mukaan lukien vakavat haittavaikutukset, korjaantuivat asianmukaisen hoidon aloittamisen tai avelumabihoidon lopettamisen jälkeen (ks. ”Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus” jäljempänä).

Avelumabin turvallisuutta on arvioitu kliinisissä tutkimuksissa 1 738 potilaalla, joilla oli kiinteitä kasvaimia mukaan lukien metastasoitunut MCC, ja jotka saivat avelumabia 10 mg/kg kahden viikon välein. Tässä potilasjoukossa avelumabin yleisimmät haittavaikutukset olivat väsymys (32,4 %), pahoinvointi (25,1 %), ripuli (18,9 %), heikentynyt ruokahalu (18,4 %), ummetus (18,4 %), infuusioon liittyvät reaktiot (17,1 %), painon lasku (16,6 %) ja oksentelu (16,2 %).

Yleisimpiä vaikeusasteen ≥ 3 haittavaikutuksia olivat anemia (6,0 %), hengenahdistus (3,9 %) ja vatsakipu (3,0 %). Vakavia haittavaikutuksia olivat immuunivälitteiset haittavaikutukset ja infuusioon liittyvät reaktiot (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Haittavaikutustaulukko

Taulukossa 2 esitetään haittavaikutukset, jotka on raportoitu 88 potilaalla, joilla oli metastasoitunut MCC ja jotka saivat 10 mg/kg avelumabia, sekä 1 650:lla vaiheen I tutkimuksessa hoidetulla potilaalla, joilla oli muu kiinteä kasvain.

Haittavaikutukset on esitetty elinjärjestelmän ja yleisyyden mukaan. Yleisyysluokat on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000). Kunkin yleisyysluokan haittavaikutukset on esitetty alenevassa järjestyksessä vakavimmasta alkaen.

Taulukko 2: Kliinisessä EMR100070-003-tutkimuksessa avelumabihoitoa saaneilla potilailla todetut haittavaikutukset ja vaiheen I tutkimuksessa (EMR100070-001) todetut haittavaikutukset potilailla, joilla on muita kiinteitä kasvaimia

Esiintyvyys

Lääkkeen haittavaikutukset

Veri ja imukudos

Hyvin yleinen

Anemia

Yleinen

Lymfopenia

Melko harvinainen

Trombosytopenia, eosinofilia§

Immuunijärjestelmä

Melko harvinainen

Lääkeyliherkkyys, anafylaktinen reaktio, tyypin I yliherkkyys

Umpieritys

Yleinen

Hypotyreoosi

Melko harvinainen

Lisämunuaisten vajaatoiminta*, hypertyreoosi*, tyreoidiitti*, autoimmuunityreoidiitti*, äkillinen lisämunuaiskuoren vajaatoiminta*, autoimmuunihypotyreoosi*, aivolisäkkeen etulohkon vajaatoiminta*

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Hyvin yleinen

Heikentynyt ruokahalu

Melko harvinainen

Diabetes*, tyypin 1 diabetes*

Hermosto

Yleinen

Päänsärky, huimaus, perifeerinen neuropatia

Melko harvinainen

Guillain-Barrén oireyhtymä*

Silmät

Melko harvinainen

Uveiitti*

Sydän

Harvinainen

Sydänlihastulehdus*

Verisuonisto

Yleinen

Korkea verenpaine, matala verenpaine

Melko harvinainen

Punastelu

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Hyvin yleinen

Yskä, hengenahdistus

Yleinen

Pneumoniitti*

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleinen

Pahoinvointi, ripuli, ummetus, oksentelu, vatsakipu

Yleinen

Suun kuivuminen

Melko harvinainen

Koliitti*, autoimmuunikoliitti*, enterokoliitti*, suolitukos

Maksa ja sappi

Melko harvinainen

Autoimmuunihepatiitti*, maksan äkillinen vajaatoiminta*, maksan vajaatoiminta*, hepatiitti*

Iho ja ihonalainen kudos

Yleinen

Ihottuma*, kutina*, makulopapulaarinen ihottuma*, ihon kuivuminen

Melko harvinainen

Kutiava ihottuma*, punoitus*, yleistynyt ihottuma*, psoriaasi*, punoittava ihottuma*, makulaarinen ihottuma*, näppyläinen ihottuma*, hilseilevä ihottuma*, monimuotoinen punavihoittuma*, pemfigoidi*, yleistynyt kutina*, ekseema, dermatiitti

Luusto, lihakset ja sidekudos

Hyvin yleinen

Selkäkipu, nivelsärky

Yleinen

Lihaskipu

Melko harvinainen

Myosiitti*

Munuaiset ja virtsatiet

Melko harvinainen

Tubulointerstitiaalinen munuaistulehdus*

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen

Uupumus, kuume, perifeerinen turvotus

Yleinen

Astenia, vilunväristykset, flunssantapaiset oireet

Melko harvinainen

Systeeminen tulehdusreaktio*

Tutkimukset

Hyvin yleinen

Painon lasku

Yleinen

Kohonnut gammaglutamyylitransferaasi, kohonnut veren alkalinen fosfataasiarvo, kohonnut amylaasiarvo, kohonnut lipaasiarvo, kohonnut veren kreatiniiniarvo

Melko harvinainen

Kohonnut alaniiniaminotransferaasiarvo (ALAT)*, kohonnut aspartaattiaminotransferaasiarvo (ASAT)*, kohonnut veren kreatiniinifosfokinaasiarvo*, kohonneet transaminaasiarvot*

Vammat ja myrkytykset

Hyvin yleinen

Infuusioon liittyvät reaktiot

* Lääketieteelliseen tutkimukseen perustuvat immuunivälitteiset haittavaikutukset

§ Reaktiota todettiin vain EMR100070-003 -tutkimuksessa (osa B) poolatun analyysin tiedonkeruun päättymiseen mennessä, joten sen yleisyydestä on annettu arvio

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Tiedot seuraavista immuunivälitteisistä haittavaikutuksista perustuvat tietoihin vaiheen I EMR100070‑001-tutkimuksen 1 650 potilaasta, joilla oli muu kiinteä kasvain, ja EMR100070‑003-tutkimuksen 88 potilaasta, jotka saivat avelumabihoitoa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Näiden haittavaikutusten hoito-ohjeet on annettu kohdassa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Immuunivälitteinen pneumoniitti

Kliinisissä tutkimuksissa 1,2 %:lle (21/1 738) potilaista kehittyi immuunivälitteinen pneumoniitti. Näistä 1 potilaalla (0,1 %) immuunivälitteinen pneumoniitti johti kuolemaan, 1 potilaalla (0,1 %) immuunivälitteisen pneumoniitin vaikeusaste oli 4 ja 5 potilaalla (0,3 %) vaikeusaste oli 3.

Mediaaniaika immuunivälitteisen pneumoniitin ilmaantumiseen oli 2,5 kuukautta (vaihteluväli: 3 vuorokautta – 11 kuukautta). Keston mediaani oli 7 viikkoa (vaihteluväli: 4 vuorokautta – yli 4 kuukautta).

Immuunivälitteinen pneumoniitti johti avelumabihoidon lopettamiseen 0,3 %:lla (6/1 738) potilaista. Kaikki 21 potilasta, jotka sairastivat immuunivälitteistä pneumoniittia, saivat kortikosteroideja ja 17/21 potilasta (81 %) sai korkea-annoksista kortikosteroidia hoitojakson mediaanin ollessa 8 vuorokautta (vaihteluväli: 1 vuorokausi – 2,3 kuukautta). Immuunivälitteinen pneumoniitti parani 12/21 potilaalla (57 %) tiedonkeruun päättymiseen mennessä.

Immuunivälitteinen hepatiitti

Kliinisissä tutkimuksissa 0,9 %:lle (16/1 738) potilaista kehittyi immuunivälitteinen hepatiitti. Näistä potilaista 2 potilaalla (0,1 %) immuunivälitteinen hepatiitti johti kuolemaan ja 11 potilaalla (0,6 %) immuunivälitteisen hepatiitin vaikeusaste oli 3.

Mediaaniaika immuunivälitteisen hepatiitin ilmaantumiseen oli 3,2 kuukautta (vaihteluväli: 1 viikko – 15 kuukautta). Keston mediaani oli 2,5 kuukautta (vaihteluväli: 1 vuorokausi – yli 7,4 kuukautta).

Immuunivälitteinen hepatiitti johti avelumabihoidon lopettamiseen 0,5 %:lla (9/1 738) potilaista. Kaikki 16 potilasta, jotka sairastivat immuunivälitteistä hepatiittia, saivat kortikosteroideja ja 15/16 potilasta (94%) sai korkea-annoksista kortikosteroidia hoitojakson mediaanin ollessa 14 vuorokautta (vaihteluväli: 1 vuorokausi – 2,5 kuukautta). Immuunivälitteinen hepatiitti parani 9/16 potilaalla (56 %) tiedonkeruun päättymiseen mennessä.

Immuunivälitteinen koliitti

Kliinisissä tutkimuksissa 1,5 %:lle (26/1 738) potilaista kehittyi immuunivälitteinen koliitti. Näistä 7 potilaalla (0,4 %) immuunivälitteisen koliitin vaikeusaste oli 3.

Mediaaniaika immuunivälitteisen koliitin ilmaantumiseen oli 2,1 kuukautta (vaihteluväli: 2 vuorokautta – 11 kuukautta). Keston mediaani oli 6 viikkoa (vaihteluväli: 1 vuorokausi – yli 14 kuukautta).

Immuunivälitteinen koliitti johti avelumabihoidon lopettamiseen 0,5 %:lla (9/1 738) potilaista. Kaikki 26 potilasta, jotka sairastivat immuunivälitteistä koliittia, saivat kortikosteroideja ja 15/26 potilasta (58 %) sai korkea-annoksista kortikosteroidia hoitojakson mediaanin ollessa 19 vuorokautta (vaihteluväli: 1 vuorokausi – 2,3 kuukautta). Immuunivälitteinen koliitti parani 18/26 potilaalla (70 %) tiedonkeruun päättymiseen mennessä.

Immuunivälitteiset umpierityssairaudet

Kilpirauhasen toimintahäiriöt

Kliinisissä tutkimuksissa 6 %:lle potilaista (98/1 738) kehittyi kilpirauhasen immuunivälitteinen toimintahäiriö. Näistä 90 potilaalla (5 %) kyseessä oli hypotyreoosi, 7 potilaalla (0,4 %) kyseessä oli hypertyreoosi ja 4 potilaalla (0,2 %) tyreoidiitti. Näistä 3 potilaalla (0,2 %) kilpirauhasen immuunivälitteisen toimintahäiriön vaikeusaste oli 3.

Mediaaniaika kilpirauhasen immuunivälitteisen toimintahäiriön ilmaantumiseen oli 2,8 kuukautta (vaihteluväli: 2 viikkoa – 13 kuukautta). Keston mediaani ei ollut arvioitavissa (vaihteluväli: 1 vuorokausi – yli 26 kuukautta).

Kilpirauhasen immuunivälitteinen toimintahäiriö johti avelumabihoidon lopettamiseen 0,1 %:lla (2/1 738) potilaista. Kilpirauhasen immuunivälitteinen toimintahäiriö parani 7/98 potilaalla (7 %) tiedonkeruun päättymiseen mennessä.

Lisämunuaisen vajaatoiminta

Kliinisissä tutkimuksissa 0,5 %:lle (8/1 738) potilaista kehittyi lisämunuaisen immuunivälitteinen vajaatoiminta. Näistä 1 potilaalla (0,1 %) lisämunuaisen immuunivälitteisen vajaatoiminnan vaikeusaste oli 3.

Mediaaniaika lisämunuaisen immuunivälitteisen vajaatoiminnan ilmaantumiseen oli 2,5 kuukautta (vaihteluväli: 1 vuorokausi – 8 kuukautta). Keston mediaani ei ollut arvioitavissa (vaihteluväli: 2 vuorokautta – yli 6 kuukautta).

Lisämunuaisten immuunivälitteinen vajaatoiminta johti avelumabihoidon lopettamiseen 0,1 %:lla potilaista (2/1 738). Kaikki 8 potilasta, jotka sairastivat lisämunuaisten immuunivälitteistä vajaatoimintaa, saivat kortikosteroideja ja 4/8 potilasta (50 %) sai korkea-annoksista systeemistä kortikosteroidia (≥ 40 mg prednisonia tai vastaavaa), minkä jälkeen annos purettiin asteittain hoitojakson mediaanin ollessa 1 vuorokautta (vaihteluväli: 1 vuorokausi – 24 vuorokautta). Lisämunuaisten immuunivälitteinen vajaatoiminta parani kortikoidihoidolla 1 potilaalla tiedonkeruun päättymiseen mennessä.

Tyypin 1 diabetes

Tyypin I diabetes ilman vaihtoehtoista etiologiaa esiintyi 0,1 %:lla potilaista (2/1 738), mukaan lukien kaksi vaikeusasteen 3 haittavaikutusta, jotka johtivat avelumabihoidon pysyvään lopettamiseen.

Immuunivälitteinen munuaistulehdus ja munuaisten vajaatoiminta

Immuunivälitteistä munuaistulehdusta esiintyi 0,1 %:lla avelumabia saaneista potilaista (1/1 738), ja se johti avelumabihoidon pysyvään lopettamiseen.

Immunogeenisuus

Avelumabia 10 mg/kg suonensisäisenä infuusiona kahden viikon välein saaneista 1 738 potilaasta 1 627:lla testattiin hoidon aikana ilmaantuneet anti-lääke-vasta-aineet (ADA) ja 96 potilaalla (5,9 %) tulos oli positiivinen. ADA-positiivisilla potilailla infuusioon liittyvien reaktioiden riski voi olla suurentunut (noin 40 % potilailla, jotka on joskus todettu ADA-positiivisiksi, ja 25 % potilailla, joita ei ole koskaan todettu ADA-positiivisiksi). Käytettävissä olevien tietojen perusteella, joihin sisältyy muun muassa immunogeenisuuden alhainen esiintyvyys, ADA:n vaikutus valmisteen farmokokinetiikkaan, tehoon ja turvallisuuteen on epäselvä, ja neutraloivien vasta-aineiden (nAb) vaikutusta ei tunneta.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista suoraan kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta:
www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
FI-00034 Fimea

Yliannostus

Kolmella potilaalla raportoitiin yliannostus, joka oli 5–10 % suurempi kuin suositeltu avelumabiannos. Potilailla ei ilmennyt oireita, yliannostus ei vaatinut hoitoa ja potilaat jatkoivat avelumabihoitoa.

Yliannostustapauksissa potilaan tilaa on seurattava tarkoin haittavaikutuksiin viittaavien oireiden ja löydösten havaitsemiseksi, ja oireenmukainen hoito on aloitettava tarvittaessa.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut solunsalpaajat, monoklonaaliset vasta-aineet, ATC-koodi: L01XC31.

Vaikutusmekanismi

Avelumabi on humaani monoklonaalinen G1-immunoglobuliini (IgG1) -vasta-aine, jonka vaikutus kohdistuu PD-L1 (programmed death ligand 1) -reseptoriin. Avelumabi sitoutuu PD-L1-reseptoriin ja estää sen vuorovaikutuksen PD-1- ja B7-1-reseptorien kanssa. Tämä poistaa PD-L1:n sytotoksisiin CD8+-T-soluihin kohdistuvat estävät vaikutukset, mikä johtaa T-solujen antituumorivasteen palautumiseen.

Avelumabin on osoitettu myös indusoivan luonnollisten tappajasolujen soluvälitteistä suoraa tuumorisolujen solulyysiä vasta-aineesta riippuvaisen soluvälitteisen sytotoksisuuden (ADCC, Antibody-dependent cellular cytotoxicity) kautta.

Kliininen teho ja turvallisuus

Merkelinsolukarsinooma (tutkimus EMR100070‑003)

Avelumabin tehoa ja turvallisuutta tutkittiin EMR100070‑003-tutkimuksessa kahdessa osassa. Osa A oli yksihaarainen monikeskustutkimus potilailla, joilla oli histologisesti varmistettu metastasoitunut MCC ja joiden tauti oli edennyt metastasoituneen taudin hoitoon annetun kemoterapian aikana tai sen jälkeen elinajanodotteen ollessa yli 3 kuukautta. Osassa B tutkittiin potilaita, joilla oli histologisesti varmistettu metastasoitunut MCC, ja jotka eivät olleet saaneet systeemistä hoitoa metastaattisessa vaiheessa.

Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli tai oli ollut aktiivisia etäpesäkkeitä keskushermostossa, aktiivinen tai aiemmin sairastettu autoimmuunisairaus, syöpä viimeisten viiden vuoden aikana, elinsiirto, immunosuppressiivista hoitoa vaativa sairaus tai aktiivinen HIV-, hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektio.

Potilaat saivat avelumabia 10 mg/kg kahden viikon välein, kunnes tauti eteni tai potilaalla ilmeni sellaisia haittavaikutuksia, joita ei voitu hyväksyä. Jos potilaalla havaittiin taudin radiologista etenemistä, johon ei kuitenkaan liittynyt merkittävää kliinisen tilan huonontumista eli ei todettu uusia tai pahenevia oireita, ei yli kaksi viikkoa kestäviä toimintakyvyn muutoksia eikä tarvetta salvage‑hoitoon, hoitoa voitiin jatkaa.

Riippumaton päätetapahtumien arviointilautakunta arvioi kasvaimen vasteen 6 viikon välein käyttäen RECIST 1.1 -kriteeristöä (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours).

Ensisijainen tehoa mittaava päätetapahtuma osassa A oli vahvistettu paras kokonaisvaste (BOR, best overall response); toissijaiset tehoa mittaavat päätetapahtumat olivat vasteen kesto (DOR, duration of response) ja elinaika ilman taudin etenemistä (PFS, progression free survival).

Osan A tehon analyysi suoritettiin kaikilla 88 potilaalla vähintään 18 kuukaudenmittaisen seurantajakson päätteeksi. Potilaat saivat keskimäärin 7 annosta avelumabia (vaihteluväli: 1–61 annosta) ja hoidon mediaanikesto oli 17 viikkoa (vaihteluväli: 2–132 viikkoa).

Tutkimuksen 88 potilaasta 65 (74 %) oli miehiä, mediaani-ikä oli 73 vuotta (ikäjakauma 33–88 vuotta), 81 potilasta (92 %) oli valkoihoisia, 49 potilaan (56 %) ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) -toimintakykyluokitus oli 0 ja 39 potilaan (44 %) EOCG-toimintakykyluokitus oli 1.

Tutkimuksen mukaan 52 potilasta (59 %) oli saanut yhtä aikaisempaa syöpähoitoa MCC:hen, 26 potilasta (30 %) oli saanut kahta aikaisempaa hoitoa, 10 potilasta (11 %) oli saanut vähintään kolmea aikaisempaa hoitoa. Yhteensä 47 potilaalla (53 %) oli viskeraalisia etäpesäkkeitä.

Taulukko 3 sisältää yhteenvedon EMR100070-003-tutkimuksen osan A tehoa mittaavista päätetapahtumista potilailla, jotka saivat suositellun annoksen avelumabia.

Taulukko 3: Metastasoitunutta MCC:tä sairastavien potilaiden hoitovaste EMR100070-003-tutkimuksen osassa A, kun avelumabia annettiin 10 mg/kg kahden viikon välein

Tehon päätetapahtumat (osa A)

(RECIST v1.1, IERC)

Tulokset

(N=88)

Objektiivinen vasteosuus (ORR)

Vasteosuus, CP+PR* n (%)

(95 % CI)

29 (33,0 %)

(23,3; 43,8)

Vahvistettu paras kokonaisvaste (BOR)

Täydellinen vaste (CR)* n (%)

Osittainen vaste (PR)* n (%)

10 (11,4 %)

19 (21,6 %)

Vasteen kesto (DOR)a

Mediaani, kuukautta

(95 % CI)

Minimi, maksimi

≥ 6 kuukautta, KM, (95 % CI)

≥ 12 kuukautta, KM, (95 % CI)

NR

(18, ei arvioitavissa)

2,8; 24,9

93 % (75; 98)

71 % (51; 85)

Elinaika ilman taudin etenemistä (PFS)

Mediaani PFS, kuukautta

(95 % CI)

PFS 6 kuukauden kohdalla, K-M, (95 % CI)

PFS 12 kuukauden kohdalla, K-M, (95 % CI)

2,7

(1,4; 6,9)

40 % (29; 50)

29 % (19; 39)

CI: luottamusväli; RECIST: Hoitovaste kasvaimeen perustuen vastearvioon kiinteissä kasvaimissa (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours); IERC: riippumaton päätetapahtumien arviointikomitea (Independent Endpoint Review Committee); KM: Kaplan-Meier; NR: Ei saavutettu (Not reached); + ilmaisee sensuroidun arvon

* CR tai PR vahvistettiin seuraavassa kasvaimen määrityksessä

a Perustuu niiden potilaiden lukumäärään, joiden hoitovaste on vahvistettu (CR tai PR)

Mediaani aika vasteen saavuttamiseen oli 6 viikkoa (vaihteluväli: 6–36 viikkoa) ensimmäisestä avelumabiannoksesta laskettuna. Vasteen saavuttaneista 29 potilaasta 22 potilasta (76 %) saavutti vasteen 7 viikon kuluessa ensimmäisen avelumabiannoksen saamisesta.

Kaplan-Meier-kuvaaja elinajalle ilman taudin etenemistä niillä 88 potilaalla (osa A), joilla on metastasoitunut MCC, on esitetty kuvassa 1.

Kuva 1: Kaplan-Meierin estimaatit elinajalle ilman taudin etenemistä RECIST 1.1 -kriteeristöä käyttäen, IERC (osa A)

Kaplan-Meierin estimaatti

Eloonjäämisaika ilman taudin etenemistä, IERC (kuukautta)

# Riskialttiiden lkm

Eloonjäämisajan estimaatti (N=88)

Kasvainnäytteistä arvioitiin PD-L1:n ilmentyminen ja merkelinsolupolyoomavirus (MCV) käyttäen immunohistokemiallista tutkimuksellista menetelmää. Taulukossa 4 esitetään yhteenveto PD-L1:n ilmentymisestä ja MCV-statuksesta EMR100070‑003-tutkimuksen osassa A, jossa potilailla oli metastasoitunut MCC.

Taulukko 4: Objektiiviset vasteosuudet PD-L1:n ilmentymisenä ja MCV-statuksena EMR100070-003-tutkimuksen osassa A, jossa potilailla oli metastasoitunut MCC

 

Avelumabin

ORR (95 % CI)

PD-L1:n ilmentyminen 1 %:n katkaisukohdassa

N=74a

Positiivinen (n=58)

36,2 % (24,0, 49,9)

Negatiivinen (n=16)

18,8 % (4,0, 45,6)

PD-L1:n ilmentyminen 5 %:n katkaisukohdassa

N=74a

Positiivinen (n=19)

57,9 % (33,5, 79,7)

Negatiivinen (n=55)

23,6 % (13,2, 37,0)

IHC-MCV-kasvainstatus

N=77b

Positiivinen (n=46)

28,3 % (16,0, 43,5)

Negatiivinen (n=31)

35,5 % (19,2, 54,6)

IHC: immunohistokemia; MCV: merkelinsolupolyoomavirus; ORR: objektiivinen vasteosuus

a Perustuu tietoihin potilaista, joiden PD-L1 oli arvioitavissa

b Perustuu tietoihin potilaista, joiden MCV oli arvioitavissa immunohistokemiallisesti

PD‑L1:n kliinistä käyttökelpoisuutta ennustavana biomarkkerina MCC:ssä ei ole varmistettu.

Ensisijainen tehoa mittaava päätetapahtuma osassa B oli kestävä vaste, joka määritettiin vähintään 6 kuukauden mittaiseksi objektiiviseksi vasteeksi (joko täydellinen (CR) tai osittainen vaste (PR)); toissijaiset tehoa mittaavat päätetapahtumat olivat BOR, DOR, PFS ja OS.

Osassa B suoritettiin tehon väliarviointi 39 potilaalla, jotka saivat vähintään yhden annoksen. Heistä 30 (77 %) oli miehiä, mediaani-ikä oli 75 vuotta (ikäjakauma 47–88 vuotta), 33 (85 %) oli valkoihoisia, 31 potilaan (79 %) ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) -toimintakykyluokitus oli 0 ja 8 potilaan (21 %) EOCG-toimintakykyluokitus oli 1. 29 potilaan seurantajakso oli jatkunut vähintään 13 viikon ajan tiedonkeruun katkaisupäivämääränä.

Taulukossa 5 esitetään yhteenveto tehoa mittaavista päätetapahtumista EMR100070‑003-tutkimuksen osassa B, kun avelumabia annettiin suositusannostuksen mukaan.

Taulukko 5: Metastasoitunutta MCC:tä sairastavien potilaiden hoitovaste EMR100070-003-tutkimuksen osassa B, kun avelumabia annettiin 10 mg/kg kahden viikon välein

Tehon päätetapahtuma (Osa B)

(RECIST v1.1, IERC)

Tulokset

Objektiivinen vasteosuus (ORR)

Vasteosuus, CR+PR* n (%)

(95 % CI)

(N=29)

18 (62,1 %)

(42,3, 79,3)

Vahvistettu paras kokonaisvaste (BOR)

Täydellinen vaste (CR)* n (%)

Osittainen vaste (PR)* n (%)

(N=29)

4 (13,8 %)

14 (48,3 %)

Vasteen kesto (DOR)a

Mediaani, kuukautta

(95 % CI)

Minimi, maksimi

≥ 3 kuukautta, K‑M, (95 % CI)

(N=29)

NR

(4,0; ei arvioitavissa)

1,2+, 8,3+

93 % (61; 99)

Elinaika ilman taudin etenemistä (PFS)

Mediaani PFS, kuukautta

(95 % CI)

3 kuukauden PFS-osuus, K‑M, (95 % CI)

(N=39)

9,1

(1,9; ei arvioitavissa)

67 % (48; 80)

CI: luottamusväli; RECIST: hoitovaste kasvaimeen perustuen vastearvioon kiinteissä kasvaimissa (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours); IERC: riippumaton päätetapahtumien arviointikomitea (Independent Endpoint Review Committee); KM: Kaplan-Meier; NR: ei saavutettu (not reached); + ilmaisee sensuroidun arvon

* CR tai PR vahvistettiin seuraavassa kasvaimen määrityksessä

a Perustuu niiden potilaiden lukumäärään, joiden hoitovaste on vahvistettu (CR tai PR)

Kuvassa 2 esitetään Kaplan-Meier-kuvaaja elinajalle ilman taudin etenemistä niillä 39 potilaalla, jotka osallistuivat osaan B ja saivat vähintään yhden annoksen tutkimusvalmistetta ennen tiedonkeruun katkaisupäivämäärää.

Kuva 2: Kaplan-Meierin estimaatit elinajalle ilman taudin etenemistä RECIST 1.1 -kriteeristöä käyttäen, IERC (osa B)

Eloonjäämisajan estimaatti (N=39)

Eloonjäämisaika ilman taudin etenemistä, IERC (kuukautta)

Kaplan-Meierin estimaatti

# Riskialttiiden lkm

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Bavencio-valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien merkelinsolukarsinooman hoidossa (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Ehdollinen myyntilupa

Tämä lääkevalmiste on saanut ns. ehdollisen myyntiluvan. Se tarkoittaa, että lääkevalmisteesta odotetaan uutta tietoa. Euroopan lääkevirasto arvioi vähintään joka vuosi tätä lääkevalmistetta koskevat uudet tiedot ja tarvittaessa päivittää valmisteyhteenvedon.

Farmakokinetiikka

Jakautuminen

Avelumabin oletetaan jakautuvan systeemiseen verenkiertoon sekä vähemmässä määrin solunulkoiseen tilaan. Jakautumistilavuus vakaan tilan aikana oli 4,72 l.

Koska avelumabin ekstravaskulaarinen jakautuminen on vähäistä, sen jakautumistilavuus vakaan tilan aikana on pieni. Koska avelumabi on vasta-aine, se ei sitoudu spesifisesti plasman proteiineihin.

Eliminaatio

Avelumabin systeeminen kokonaispuhdistuma (CL) on 0,59 l/vrk perustuen 1 629 potilaan populaatiofarmakokineettiseen analyysiin. Täydentävässä analyysissa avelumabin puhdistuma laski ajan myötä: suurin keskimääräinen maksimaalinen lasku (variaatiokerroin% [CV%]) lähtötilanteeseen verrattuna eri kasvaintyypeillä oli noin 32,1 % (CV 36,2 %).

Avelumabin vakaa pitoisuus saavutettiin noin 4–6 viikon (2–3 jakson) kuluttua, kun toistuva annos oli 10 mg/kg kahden viikon välein, ja systeeminen kumuloituminen oli noin 1,25-kertainen.

Suositeltua annosta käytettäessä eliminaation puoliintumisaika (t½) on 6,1 vuorokautta populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Avelumabialtistus suureni suhteessa annokseen annosalueella 10–20 mg/kg kahden viikon välein.

Erityisryhmät

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella ikä, sukupuoli, rotu, PDL1-status, kasvaintaakka, munuaisten vajaatoiminta ja lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta eivät vaikuttaneet avelumabin systeemiseen kokonaispuhdistumaan.

Systeeminen kokonaispuhdistuma suurenee potilaan painon lisääntyessä. Painon mukaan normalisoitu annostus sai aikaan suunnilleen samansuuruisen vakaan tilan altistuksen hyvin vaihtelevanpainoisilla (30–204 kg) ihmisillä.

Munuaisten vajaatoiminta

Avelumabin puhdistumassa ei ilmennyt kliinisesti merkittäviä eroja niiden potilaiden välillä, joilla oli lievä munuaisten vajaatoiminta (glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus (GFR) 60–89 ml/min, Cockcroft-Gaultin menetelmällä mitattu kreatiniinipuhdistuma (CrCL); n=623), kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (GFR 30–59 ml/min, n=320) ja normaali munuaisten toiminta (GFR ≥ 90 ml/min, n=671).

Avelumabia ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (GFR 15–29 ml/min).

Maksan vajaatoiminta

Populaatiofarmakokineettisessä analyysissa avelumabin puhdistumassa ei ilmennyt kliinisesti merkittäviä eroja niiden potilaiden välillä, joilla oli lievä maksan vajaatoiminta (bilirubiini ≤ ULN ja ASAT > ULN tai bilirubiini 1–1,5 kertaa ULN, n=217) ja normaali maksan toiminta (bilirubiini ja ASAT ≤ ULN, n=1 388). Maksan vajaatoiminta määritettiin Yhdysvaltain syöpäinstituutin (NCI, National Cancer Institute) maksan toimintahäiriön kriteerien perusteella.

Avelumabia ei ole tutkittu potilailla, joilla on kohtalainen maksan vajaatoiminta (bilirubiini 1,5–3 kertaa ULN) tai vaikea maksan vajaatoiminta (bilirubiini > 3 kertaa ULN).

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta selvitettiin jaavanmakakeilla, joille annettiin suonensisäisesti 20, 60 tai 140 mg/kg viikon välein 1 kuukauden tai 3 kuukauden ajan; 3 kuukauden antojaksoa seurasi 2 kuukauden palautumisjakso. Perivaskulaarista mononukleaarista solujen paksuuntumista havaittiin niiden apinoiden aivoissa ja selkäytimessä, jotka saivat avelumabia ≥ 20 mg/kg 3 kuukauden ajan. Vaikka annoksen ja vasteen välillä ei ollut selkeää yhteyttä, löydöksen yhteyttä avelumabihoitoon ei voida kuitenkaan sulkea pois.

Avelumabilla ei ole tehty lisääntymistutkimuksia eläimillä. Anti-PD-1/PD-L1-reitin ajatellaan olevan osallisena toleranssin ylläpitämisessä sikiötä kohtaan koko raskauden ajan. Tiineiden hiirten eläinmalleissa PD-L1-signaalinvälityksen eston on osoitettu heikentävän toleranssia sikiötä kohtaan ja lisäävän keskenmenoja. Nämä tulokset viittaavat siihen, että avelumabin käyttö raskauden aikana saattaa olla haitallista sikiölle, ja se voi lisätä keskenmenon tai sikiökuoleman riskiä.

Tutkimuksia ei ole tehty avelumabin karsinogeenisuuden tai geenitoksisuuden selvittämiseksi.

Avelumabilla ei ole tehty hedelmällisyystutkimuksia. Apinoilla tehdyissä yhden ja kolmen kuukauden toistuvien annosten toksisuustutkimuksissa ei ilmennyt merkittäviä naaraiden lisääntymiselimiin kohdistuvia vaikutuksia. Monet näissä tutkimuksissa käytetyistä urosapinoista olivat seksuaalisesti epäkypsiä ja näin ollen ei voida tehdä selviä päätelmiä valmisteen urosten lisääntymiselimiin kohdistuvista vaikutuksista.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Mannitoli

Väkevä etikkahappo

Polysorbaatti20

Natriumhydroksidi

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Yhteensopimattomuudet

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Kestoaika

Avaamaton injektiopullo

2 vuotta

Avaamisen jälkeen

Mikrobiologiselta kannalta lääkevalmiste tulisi laimentaa ja infusoida heti avaamisen jälkeen.

Infuusion valmistamisen jälkeen

Laimennetun liuoksen kemiallisen ja fysikaalisen käytönaikaisen säilyvyyden on osoitettu olevan 24 tuntia 20 °C ‑ 25 °C:ssa ja huonevalaistuksessa. Mikrobiologiselta kannalta laimennettu liuos tulisi infusoida välittömästi, ellei laimentamista suoriteta tavalla, jossa mikrobisaastuminen ei ole mahdollista. Jos liuosta ei käytetä välittömästi, käytönaikaiset säilytysajat ja -olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla.

Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2°C ‑ 8°C).

Ei saa jäätyä.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

BAVENCIO infuusiokonsentraatti, liuosta varten
20 mg/ml 10 ml (1201,19 €)

PF-selosteen tieto

10 ml konsentraattia injektiopullossa (tyypin I lasia), jossa on halobutyylitulppa ja irrotettavalla muovikorkilla varustettu alumiinisuljin.

Pakkauksessa on 1 injektiopullo.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas, väritön tai kellertävä liuos. Liuoksen pH on 5,0–5,6 ja sen osmolaliteetti on 270‑330 mOsm/kg.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Bavencio-valmisteen kanssa voidaan käyttää polyetyleenistä, polypropyleenistä ja etyleenivinyyliasetaatista valmistettuja infuusiopusseja, lasipulloja, polyvinyylikloridista valmistettuja infuusiosarjoja sekä polyeteerisulfonista valmistettuja in-line-suodattimia, joiden huokoskoko on 0,2 mikrometriä.

Käsittelyohjeet

Käytä infuusioliuoksen valmistamisessa aseptista tekniikkaa.

  • Tarkasta injektiopullo silmämääräisesti mahdollisten hiukkasten ja värimuutosten havaitsemiseksi. Bavencio on kirkas, väritön tai kellertävä liuos. Jos liuos on sameaa tai siinä on värimuutoksia tai hiukkasia, hävitä injektiopullo.
  • Käytä sopivankokoista (mieluiten 250 ml) infuusiopussia, joka sisältää joko natriumkloridi 9 mg/ml (0,9 %)- tai natriumkloridi 4,5 mg/ml (0,45 %) -injektioliuosta. Vedä injektiopullo(i)sta ruiskuun tarvittava määrä Bavencio-valmistetta ja ruiskuta se infuusiopussiin. Hävitä osittain käytetyt ja tyhjät injektiopullot.
  • Sekoita laimennettua liuosta kääntelemällä pussia varovasti vaahtoamisen ja liiallisten sekoitusvoimien estämiseksi.
  • Tarkasta liuos varmistaaksesi, että se on kirkasta ja väritöntä ja että siinä ei ole näkyviä hiukkasia. Käytä laimennettu liuos heti valmistamisen jälkeen.
  • Älä anna muita lääkevalmisteita saman infuusioletkun kautta. Anna infuusioliuos, käyttäen steriiliä, pyrogeenitonta, heikosti proteiinia sitovaa 0,2 mikrometrin kiinteää (in‑line) tai irrallista (add‑on) suodatinta kohdassa Annostus ja antotapa annetun kuvauksen mukaisesti.

Huuhtele letku Bavencio-valmisteen antamisen jälkeen joko natriumkloridi 9 mg/ml (0,9 %)- tai natriumkloridi 4,5 mg/ml (0,45 %) -injektioliuoksella.

Älä anna laimennetun liuoksen jäätyä äläkä ravista sitä. Jääkaapissa säilytetyn, infuusiopusseissa olevan laimennetun liuoksen on annettava lämmetä huoneenlämpöiseksi ennen käyttöä.

Hävittäminen

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

BAVENCIO infuusiokonsentraatti, liuosta varten
20 mg/ml 10 ml

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

L01XC31

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

02.01.2018

Yhteystiedot

MERCK OY
Keilaranta 6
02150 Espoo

09 867 8700
www.merck.fi