Vertaa PF-selostetta

EVRYSDI jauhe oraaliliuosta varten 0,75 mg/ml

Huomioitavaa

▼ Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi pullo sisältää 60 mg risdiplaamia 2 g:ssa jauhetta oraaliliuosta varten.

Yksi ml käyttökuntoon saatettua liuosta sisältää 0,75 mg risdiplaamia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Yksi ml sisältää 0,38 mg natriumbentsoaattia (E211) ja 2,97 mg isomaltia (E953).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Jauhe oraaliliuosta varten.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Evrysdi on tarkoitettu kromosomiin 5q liittyvän spinaalisen lihasatrofian (SMA, spinal muscular atrophy) hoitoon 2 kuukauden ikäisille ja sitä vanhemmille potilaille, joilla on tyypin 1, tyypin 2 tai tyypin 3 spinaalisen lihasatrofian kliininen diagnoosi tai yhdestä neljään SMN2-kopiota.

Ehto

Hoidon aloittavan lääkärin tulee olla perehtynyt kyseessä olevan sairauden hoitoon.

Annostus ja antotapa

Evrysdi-hoito tulisi aloittaa sellaisen lääkärin toimesta, joka on perehtynyt spinaalisen lihasatrofian hoitoon.

Annostus

Suositeltu Evrysdi-annos otetaan kerran päivässä ja määräytyy iän ja painon mukaan (ks. taulukko 1). Evrysdi otetaan suun kautta kerran päivässä aterian jälkeen joka päivä suunnilleen samaan aikaan päivästä.

Taulukko 1. Iän ja painon mukainen annostus

Ikä ja paino

Suositeltu vuorokausiannos

2 kuukautta – < 2 vuotta

0,20 mg/kg

≥ 2 vuotta (< 20 kg)

0,25 mg/kg

≥ 2 vuotta (≥ 20 kg)

5 mg

Hoitoa yli 5 mg:n vuorokausiannoksilla ei ole tutkittu.

Annosten myöhästyminen tai unohtuminen

Jos suunniteltu annos unohtuu ja hoitoaikataulun mukaisesta ajankohdasta on kulunut alle 6 tuntia, annos pitää antaa mahdollisimman pian. Muussa tapauksessa unohtunut annos pitää jättää antamatta ja antaa seuraava annos seuraavana päivänä tavanomaisena hoitoaikataulun mukaisena ajankohtana.

Jos potilas ei niele Evrysdi-annosta kokonaan tai oksentaa Evrysdi-annoksen ottamisen jälkeen, uutta annosta ei pidä antaa vajaan annoksen korvaamiseksi. Seuraava annos pitää antaa tavanomaisena hoitoaikataulun mukaisena ajankohtana.

Iäkkäät

65-vuotiaista ja sitä vanhemmista tutkittavista saatujen suppeiden tietojen perusteella iäkkäiden potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Risdiplaamia ei ole tutkittu tässä potilasryhmässä. Munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta ei oletettavasti tarvitse muuttaa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita ei ole tutkittu, ja heillä altistus risdiplaamille voi olla suurentunut (ks. kohdat Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Risdiplaamin turvallisuutta ja tehoa < 2 kuukauden ikäisten pediatristen potilaiden hoidossa ei ole vielä varmistettu (ks. kohta Farmakodynamiikka). Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Suun kautta.

Terveydenhuollon ammattilaisen (esim. apteekkihenkilökunnan) on saatettava Evrysdi käyttökuntoon ennen sen toimittamista potilaalle.

Terveydenhuollon ammattilaisen on suositeltavaa kertoa potilaalle tai potilaan huoltajalle ennen ensimmäisen annoksen antamista, miten määrätty päivittäinen annos valmistellaan.

Evrysdi-valmistetta otetaan suun kautta kerran päivässä aterian jälkeen joka päivä suunnilleen samaan aikaan päivästä käyttämällä pakkauksen sisältämää useaan käyttökertaan tarkoitettua mittaruiskua. Imetettäville vauvoille Evrysdi pitää antaa imetyksen jälkeen. Evrysdi-valmistetta ei pidä sekoittaa maitoon eikä äidinmaidonkorvikkeeseen.

Evrysdi pitää ottaa heti sen jälkeen, kun se on vedetty mittaruiskuun. Jos sitä ei oteta 5 minuutin kuluessa, mittaruiskun sisältö pitää hävittää ja valmistella uusi annos. Jos Evrysdi-valmistetta roiskuu tai joutuu iholle, alue pitää pestä vedellä ja saippualla.

Potilaan pitää juoda vettä Evrysdin ottamisen jälkeen sen varmistamiseksi, että koko lääkevalmisteannos on nielty. Jos potilas ei kykene nielemään tai jos hänellä on nenä-mahaletku tai PEG-letku kiinnitettynä, Evrysdi voidaan antaa letkun kautta. Letku pitää huuhdella vedellä Evrysdin antamisen jälkeen.

Mittaruiskun valitseminen määrätyn vuorokausiannoksen mukaan:

Ruiskun koko

Annostilavuus

Ruiskun merkinnät

6 ml

1 ml – 6 ml

0,1 ml

12 ml

6,2 ml – 6,6 ml

0,2 ml

Annoksen tilavuuden laskemisessa pitää huomioida ruiskun merkinnät. Annoksen tilavuus pitää pyöristää valitun mittaruiskun lähimpään annosasteikkomerkintään.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Mahdollinen alkio- ja sikiötoksisuus

Eläinkokeissa on havaittu alkio- ja sikiötoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Lisääntymiskykyisille potilaille pitää kertoa riskeistä, ja heidän on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisyä hoidon aikana sekä naispotilaiden vähintään 1 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen ja miespotilaiden 4 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen. Naispotilaista, jotka voivat tulla raskaaksi, pitää varmistaa ennen Evrysdi-hoidon aloittamista, ovatko he raskaana (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Mahdolliset vaikutukset miesten hedelmällisyyteen

Eläinkokeiden havaintojen vuoksi miespotilaiden ei pidä luovuttaa siemennestettä hoidon aikana eikä 4 kuukauteen viimeisen Evrysdi-annoksen jälkeen. Lisääntymiskykyisten miespotilaiden pitää keskustella hedelmällisyyden säilyttämismahdollisuuksista ennen hoidon aloittamista (ks. kohdat Raskaus ja imetys ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Evrysdin vaikutuksia miesten hedelmällisyyteen ei ole tutkittu ihmisillä.

Verkkokalvotoksisuus

Prekliinisissä tuvallisuustutkimuksissa havaittuja Evrysdin vaikutuksia verkkokalvon rakenteeseen ei ole havaittu spinaalista lihasatrofiaa sairastavilla potilailla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa. Pitkäaikaistietoja on kuitenkin vielä vähän. Näiden prekliinisten havaintojen kliinistä merkitystä pitkällä aikavälillä ei siten ole varmistettu (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Käyttö SMA-geeniterapian kanssa

Tehodataa Evrysdi-hoidosta aiempaa SMN1-geeniterapia saaneilla potilailla ei ole saatavilla.

Apuaineet

Isomalti

Evrysdi sisältää isomaltia (2,97 mg per ml). Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen fruktoosi-intoleranssi, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Natrium

Evrysdi sisältää 0,375 mg natriumbentsoaattia per ml. Natriumbentsoaatti voi lisätä vastasyntyneen (enintään 4 viikon ikäisen) ikterusta (ihon ja silmien keltaisuutta).

Evrysdi sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per 5 mg:n annos eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Yhteisvaikutukset

Risdiplaami metaboloituu pääasiassa maksaentsyymien flaviinimono-oksygenaasi 1 ja 3 (FMO1 ja 3) sekä sytokromi P450 -entsyymien (CYP-entsyymien) 1A1, 2J2, 3A4 ja 3A7 välityksellä. Risdiplaami ei ole ihmisen monilääkeresistenssiproteiinin 1 (MDR1) substraatti.

Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset risdiplaamiin

Risdiplaamin farmakokineettisissä parametreissa ei todettu kliinisesti oleellisia vaikutuksia, kun suun kautta otettavan 6 mg:n risdiplaamikerta-annoksen kanssa samaan aikaan otettiin 200 mg:n itrakonatsoliannos (voimakas CYP3A:n estäjä) kaksi kertaa päivässä (AUC-arvo suureni 11 %, Cmax -arvo pieneni 9 %). Annosta ei tarvitse muuttaa, kun Evrysdi-valmistetta käytetään samaan aikaan jonkin CYP3A:n estäjän kanssa.

Yhteisvaikutuksia FMO1- ja FMO3-reittien välityksellä ei oletettavasti esiinny.

Risdiplaamin vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin

Risdiplaami on CYP3A:n heikko estäjä. Suun kautta kerran päivässä 2 viikon ajan terveille aikuisille tutkittaville annettu risdiplaami lisäsi hieman altistusta (AUC 11 %; Cmax 16 %) midatsolaamille, joka on herkkä CYP3A:n substraatti. Yhteisvaikutuksen laajuutta ei katsota kliinisesti oleelliseksi, joten CYP3A.n substraattien annosta ei tarvitse muuttaa.

In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että risdiplaami ja sen pääasiallinen metaboliitti ihmisellä M1 eivät ole ihmisen MDR1:n, orgaanisten anionien kuljettajapolypeptidien (OATP)1B1, OATP1B3, orgaanisten anionin kuljettajaproteiinien 1 ja 3 (OAT 1 ja 3) merkittäviä estäjiä. Risdiplaami ja sen metaboliitti ovat in vitro ihmisen orgaanisen kationin kuljettajaproteiinin 2 (OCT2) ja monilääke- ja toksiiniekstruusioproteiinien (MATE)1 ja MATE2-K kuljettajia. Terapeuttisilla lääkeainepitoisuuksilla ei oletettavasti esiinny yhteisvaikutuksia OCT2 substraattien kanssa. Risdiplaami saattaa in vitro -tietojen perusteella suurentaa MATE1:n tai MATE2-K:n välityksellä eliminoituvien lääkkeiden pitoisuutta plasmassa. Risdiplaamin samanaikaisen käytön vaikutusta MATE1:n ja MATE2-K:n substraattien farmakokinetiikkaan ihmisellä ei tunneta. In vitro -tietojen perusteella risdiplaami saattaa suurentaa MATE1:n tai MATE2-K:n välityksellä eliminoituvien lääkevalmisteiden, kuten metformiinin, pitoisuutta plasmassa. Jos samanaikaista käyttöä ei voida välttää, lääkevalmisteeseen liittyvää toksisuutta pitää seurata ja samanaikaisesti käytettävän lääkkeen annoksen pienentämistä pitää tarvittaessa harkita.

Risdiplaamin ja nusinerseenin samanaikaisen käytön tueksi ei ole tehoa tai turvallisuutta koskevia tietoja.

Risdiplaamin ja verkkokalvotoksisten lääkkeiden samanaikaisen käytön mahdollisia synergistisiä vaikutuksia ei ole tutkittu. Sen vuoksi verkkokalvotoksisiksi tiedettyjen tai epäiltyjen lääkkeiden samanaikaisessa käytössä suositellaan varovaisuutta.

Raskaus ja imetys

Lisääntymiskykyiset potilaat

Ehkäisy mies- ja naispotilaille

Lisääntymiskykyisten mies- ja naispotilaiden pitää noudattaa seuraavia ehkäisyä koskevia vaatimuksia:

● Naispotilaiden, jotka voivat tulla raskaaksi, pitää käyttää erittäin tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja vähintään 1 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen.

● Miespotilaiden, joiden naiskumppani voi tulla raskaaksi, pitää käyttää erittäin tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja vähintään 4 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen.

Raskaustestit

Naispotilaista, jotka voivat tulla raskaaksi, pitää ennen Evrysdi-hoidon aloittamista varmistaa, ovatko he raskaana. Raskaana oleville naisille pitää kertoa selkeästi sikiölle mahdollisesti aiheutuvasta riskistä.

Raskaus

Evrysdi-valmisteen käytöstä raskauden aikana ei ole tietoja. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Evrysdi-valmistetta ei suositella raskauden aikana eikä naisille, jotka voivat tulla raskaaksi eivätkä käytä ehkäisyä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö risdiplaami ihmisen rintamaitoon. Rotilla tehdyt tutkimukset osoittavat, että risdiplaami erittyy maitoon (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Rintaruokittavalle lapselle mahdollisesti aiheutuvaa haittaa ei tunneta, joten on suositeltavaa olla imettämättä hoidon aikana.

Hedelmällisyys

Miespotilaat

Prekliinisten havaintojen perusteella miesten hedelmällisyys saattaa heikentyä hoidon aikana. Rottien ja apinoiden lisääntymiselimissä havaittiin siemennesteen laadun heikkenemistä ja siittiöiden määrän vähenemistä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Eläinkokeiden havaintojen perusteella vaikutukset siittiösoluihin odotetaan kumoutuvan risdiplaamin käytön lopettamisen jälkeen.

Miespotilaat voivat harkita siemennesteen talteenottoa ennen hoidon aloittamista tai vähintään 4 kuukauden hoidottoman jakson jälkeen. Jos miespotilas haluaa siittää lapsen, hoito on lopetettava vähintään 4 kuukaudeksi. Hoitoa voidaan jatkaa hedelmöittymisen jälkeen.

Naispotilaat

Risdiplaami ei prekliinisten tietojen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta) perusteella oletettavasti vaikuta naisten hedelmällisyyteen.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Evrysdi-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Imeväisiässä alkavaa spinaalista atrofiaa sairastavilla potilailla Evrysdin kliinisissä tutkimuksissa yleisimmin havaitut haittavaikutukset olivat kuume (54,8 %), ihottuma (29,0 %) ja ripuli (19,4 %).

Myöhemmin alkavaa spinaalista lihasatrofiaa sairastavilla potilailla Evrysdin kliinisissä tutkimuksissa yleisimmin havaitut haittavaikutukset olivat kuume (21,7 %), päänsärky (20,0 %), ripuli (16,7 %) ja ihottuma (16,7 %).

Edellä mainituilla haittavaikutuksilla ei ollut tunnistettavissa olevaa kliinistä tai ajallista ilmenemistapaa, ja ne yleensä hävisivät, vaikka imeväisiässä alkavaa ja myöhemmin alkavaa spinaalista lihasatrofiaa sairastavien potilaiden hoito jatkui.

Evrysdin vaikutukset prekliinisissä tutkimuksissa, katso myös kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta.

Haittavaikutustaulukko

Kunkin haittavaikutuksen esiintyvyysluokka perustuu seuraavaan esitystapaan: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100 – < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000 – < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000). Kliinisissä tutkimuksissa havaitut haittavaikutukset (taulukko 2) luetellaan MedDRA-elinjärjestelmäluokituksen mukaisesti.

Taulukko 2. Imeväisiässä alkavaa ja myöhemmin alkavaa spinaalista lihasatrofiaa sairastavilla potilailla Evrysdin kliinisten tutkimusten perusteella esiintyneet haittavaikutukset

 

Elinjärjestelmäluokka

Imeväisiässä alkava spinaalinen lihasatrofia

(tyyppi 1)

Myöhemmin alkava spinaalinen lihasatrofia

(tyyppi 2 ja 3)

Ruoansulatuselimistö

Ripuli

Hyvin yleinen

Hyvin yleinen

Pahoinvointi

Ei sovellettavissa

Yleinen

Suun haavaumat ja aftahaavat

Yleinen

Yleinen

Iho ja ihonalainen kudos

Ihottuma*

Hyvin yleinen

Hyvin yleinen

Hermosto

Päänsärky

Ei sovellettavissa

Hyvin yleinen

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Kuume (mukaan lukien hyvin korkea kuume)

Hyvin yleinen

Hyvin yleinen

Infektiot

Virtsatieinfektio (mukaan lukien kystiitti)

Yleinen

Yleinen

Luusto, lihakset ja sidekudos

Nivelsärky

Ei sovellettavissa

Yleinen

*Sisältää: dermatiitti, aknetyyppinen dermatiitti, allerginen dermatiitti, eryteema, follikuliitti, ihottuma, erytematoottinen ihottuma, makulopapulaarinen ihottuma, papulaarinen ihottuma

Markkinoille tulon jälkeinen kokemus

Kutaanista vaskuliittia on raportoitu markkinoille tulon jälkeen. Oireet menivät ohi kun Evrysdi-hoito keskeytettiin pysyvästi. Esiintyvyyttä ei voida arvioida saatavilla olevan tiedon perusteella.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yliannostus

Evrysdi-valmisteen yliannostukseen ei tunneta vastalääkettä. Yliannoksen yhteydessä potilasta pitää seurata tarkoin, ja potilaalle pitää aloittaa tukihoito.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut tuki- ja liikuntaelinten sairauksien lääkkeet, ATC-koodi: M09AX10

Vaikutusmekanismi

Risdiplaami on survival motor neuron 2 -geenin (SMN2-geenin) lähetti-RNA:n (mRNA) esiasteen silmukoinnin muuntaja, joka on kehitetty 5q-kromosomissa sijaitsevan SMN-1 geenin mutaatioista johtuvan SMN-proteiinin puutoksen aiheuttaman spinaalisen lihasatrofian hoitoon. Toimivan SMN-proteiinin puutos on suoraan yhteydessä spinaalisen lihasatrofian patofysiologiaan, johon sisältyvät mm. etenevä liikehermosolukato ja lihasheikkous. Risdiplaami korjaa SMN2-geenin silmukoinnin siten, että lähetti-RNA:n transkriptissa tasapaino siirtyy eksoni 7:n ekskluusiosta eksoni 7:n inkluusioon, jolloin toimivan ja stabiilin SMN-proteiinin tuotanto lisääntyy. Risdiplaami hoitaa siten spinaalista lihasatrofiaa suurentamalla ja ylläpitämällä toiminnallisen SMN-proteiinin pitoisuutta.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Risdiplaami lisäsi kliinisissä tutkimuksissa SMN-proteiinin määrää veressä siten, että 4 viikon kuluessa hoidon aloittamisesta spinaalisen lihasatrofian kaikissa tutkituissa tyypeissä tapahtunut muutos lähtötilanteesta oli yli kaksinkertainen (mediaani). Lisäys säilyi koko hoitojakson ajan (vähintään 24 kuukautta).

Kliininen teho ja turvallisuus

Evrysdi-valmisteen tehoa imeväisiässä alkavaa spinaalista lihasatrofiaa (spinaalinen lihasatrofia tyyppi 1) ja myöhemmin alkavaa spinaalista lihasatrofiaa (spinaalinen lihasatrofia tyypit 2 ja 3) sairastavilla potilailla selvitettiin kahdessa kliinisessä pivotaalitutkimuksessa (FIREFISH ja SUNFISH). Tyypin 4 spinaalista lihasatrofiaa sairastavia potilaita ei ole tutkittu kliinisissä tutkimuksissa.

Imeväisiässä alkava spinaalinen lihasatrofia

BP39056-tutkimus (FIREFISH) on avoin, kaksiosainen tutkimus, jossa selvitetään Evrysdi-valmisteen tehoa, turvallisuutta, farmakokinetiikkaa ja farmakodynamiikkaa oireista tyypin 1 spinaalista lihasatrofiaa sairastavilla potilailla (kaikilla potilailla oli geneettisesti varmistettu sairaus, johon liittyi kaksi SMN2-geenin kopiota). FIREFISH-tutkimuksen osa 1 oli suunniteltu tutkimuksen annoshakuosaksi. FIREFISH-tutkimuksen varmistavassa osassa 2 arvioitiin Evrysdi-hoidon tehoa. Osan 1 potilaat eivät osallistuneet osaan 2.

Keskeinen tehon päätetapahtuma oli kyky istua tuetta vähintään 5 sekuntia, joka mitattiin 12 kuukauden hoidon jälkeen BSID-III-asteikon (Bayley Scales of Infant and Toddler Development – Third Edition) karkeamotoriikkaa arvioivalla osiolla, kohta 22 (Item 22).

FIREFISH-tutkimuksen osa 2

FIREFISH-tutkimuksen osaan 2 otettiin mukaan 41 tyypin 1 spinaalista lihasatrofiaa sairastavaa potilasta. Tyypin 1 spinaalisen lihasatrofian kliinisten oireiden ja löydösten ilmaantuessa iän mediaani oli 1,5 kuukautta (vaihteluväli: 1,0–3,0 kuukautta); 54 % oli tyttöjä, 54 % oli valkoihoisia ja 34 % oli aasialaisia. Iän mediaani tutkimukseen tullessa oli 5,3 kuukautta (vaihteluväli: 2,2–6,9 kuukautta), ja ajan mediaani oireiden alkamisesta ensimmäiseen annokseen oli 3,4 kuukautta (vaihteluväli: 1,0–6,0 kuukautta). Lähtötilanteen CHOP-INTEND (Children's Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease) -pisteiden mediaani oli 22,0 pistettä (vaihteluväli: 8,0–37,0), ja HINE-2 (Hammersmith Infant Neurological Examination Module 2) -pisteiden mediaani oli 1,0 (vaihteluväli: 0,0–5,0).

Ensisijainen päätetapahtuma oli niiden potilaiden osuus, jotka kykenivät 12 kuukauden hoidon jälkeen istumaan tuetta vähintään 5 sekuntia (BSID-III-asteikon karkeamotoriikkaa arvioiva kohta 22). Evrysdi-hoitoa saaneiden potilaiden keskeiset tehon päätepisteet esitetään taulukossa 3.

Taulukko 3. Yhteenveto keskeisistä tehon tuloksista 12 kuukauden ja 24 kuukauden kohdalla (FIREFISH osa 2)

Tehon päätetapahtumat

Potilaiden osuus

= 41 (90 %:n luottamusväli)

Kuukausi 12

Kuukausi 24

Motoriset toiminnot ja motorinen kehitystaso

BSID-III: istuu tuetta vähintään 5 sekuntia

29,3 % (17,8 %; 43,1 %)

p < 0,0001a

61,0 %

(46,9 %; 73,8 %)

CHOP-INTEND: pisteet 40 tai enemmän

56,1 % (42,1 %; 69,4 %)

75,6 %

(62,2 %; 86,1 %)

CHOP-INTEND: ≥ 4 pisteen lisäys lähtötilanteesta

90,2 % (79,1 %; 96,6 %)

90,2 %

(79,1 %; 96,6 %)

HINE-2: motorisen kehitystason suhteen vasteen saaneetb

78,0 % (64,8 %; 88,0 %)

85,4 %

(73,2 %; 93,4 %)

HINE-2: istuu tuettac

24,4 % (13,9 %; 37,9 %)

53,7 %

(39,8 %; 67,1 %)

Elossaolo ja elossaoloaika ilman tapahtumia

Elossaoloaika ilman tapahtumiad

85,4 % (73,4 %; 92,2 %)

82,9 %

(70,5 %; 90,4 %)

Elossa

92,7 % (82,2 %; 97,1 %)

92,7 %

(82,2 %; 97,1 %)

Nieleminen ja syöminen

Kykenee syömääne

82,9 % (70,3 %; 91,7 %)

85,4 %

(73,2 %; 93,4 %)

Lyhenteet: CHOP-INTEND = Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders; HINE-2 = Module 2 of the Hammersmith Infant Neurological Examination.

a p-arvo perustuu yksitahoiseen eksaktiin binomitestiin. Tuloksia verrataan 5 %:n kynnysarvoon.

b HINE-2:n mukaan: tässä analyysissä vasteen saamiseksi määritellään ≥ 2 pisteen lisäys (tai maksimipisteet) kyvyssä potkia TAI ≥ 1 pisteen lisäys motorisessa kehitystasossa (pään hallinta, kääntyminen, istuminen, ryömiminen, seisominen tai käveleminen) JA useamman motorisen kehitystasoluokan paraneminen kuin huononeminen.

c Istuu tuetta, mukaan lukien potilaat, jotka kuukauden 24 aikapisteen HINE2-pisteiden perusteella ”istuvat tukevasti” (24 %, 10/41) ja ”kääntyvät istuessaan (pyörähtävät)” (29 %, 12/41).

d Tapahtuma vastaa pysyvän ventilaation päätetapahtumaa, joksi määriteltiin trakeostomia tai ≥ 16 tuntia ei-invasiivista ventilaatiota päivässä tai intubaatio > 21 peräkkäisen päivän ajan ilman akuuttia korjautuvaa tapahtumaa tai tällaisen tapahtuman häviämisen jälkeen. Kolme potilasta kuoli kolmen ensimmäisen kuukauden aikana tutkimukseen osallistumisesta ja neljällä potilaalla todettiin pysyvän ventilaation päätetapahtuma ennen kuukautta 24. Kaikkien näiden neljän potilaan CHOP-INTEND-pisteet suurenivat vähintään 4 pistettä lähtötilanteesta.

e Sisältää potilaat, jotka saivat ravintoa vain suun kautta (kaikkiaan 29 potilasta), ja potilaat, jotka saivat ravintoa suun ja ruokintaletkun kautta (kaikkiaan 6 potilasta), kuukautena 24.

Kuukauden 24 aikapisteessä 44 % potilaista istui tuetta 30 sekuntia (BSID-III-asteikon kohta 26). Potilaat jatkoivat HINE2-pisteillä mitattujen uusien motoristen kehitystasojen saavuttamista ; 80,5 % osasi kääntyä ja 27 % potilaista saavutti seisomista osoittavan mittaustuloksen (12 % kannatteli painoa ja 15 % seisoi tuettuna).

Imeväisiässä alkavaa spinaalista lihasatrofiaa sairastavat hoitamattomat potilaat eivät koskaan kykenisi istumaan tuetta ja vain 25 % olisi oletettavasti elossa ilman jatkuvaa ventilaatiohoitoa 14 kuukauden ikää pidempään.

Kuva 1. Kaplan–Meierin kuvaaja elossaoloajasta ilman tapahtumia (FIREFISH-tutkimuksen osa 1 ja osa 2).

+ Sensuroitu: kaksi osan 2 potilasta sensuroitiin, sillä he olivat käyneet kuukauden 24 käynnillä liian aikaisin; yksi osan 1 potilas sensuroitiin hoidon lopettamisen jälkeen ja hän kuoli 3,5 kuukautta myöhemmin

Kuva 2. Keskimääräinen muutos lähtötilanteen CHOP-INTEND-kokonaispisteistä (FIREFISH-tutkimuksen osa 2)

FIREFISH-tutkimuksen osa 1

FIREFISH-tutkimuksen osan 1 tulokset myös tukivat Evrysdi-valmisteen tehoa tyypin 1 spinaalista lihasatrofiaa sairastavien potilaiden hoidossa. Osassa 1 mukana olleiden 21 potilaan lähtötilanteen ominaisuudet olivat yhdenmukaiset tyypin 1 spinaalista lihasatrofiaa sairastavien oireisten potilaiden kanssa. Iän mediaani tutkimukseen mukaan tullessa oli 6,7 kuukautta (vaihteluväli: 3,3–6,9 kuukautta), ja ajan mediaani oireiden alkamisen ja ensimmäisen annoksen välillä oli 4,0 kuukautta (vaihteluväli: 2,0–5,8 kuukautta).

Evrysdi-hoitoannoksen (osaan 2 valittu annos) sai yhteensä 17 potilasta. 12 hoitokuukauden jälkeen 41 % (7/17) näistä potilaista kykeni istumaan itsenäisesti vähintään 5 sekunnin ajan (BSID-III, osio 22). 24 hoitokuukauden jälkeen vielä 3 muuta hoitoannoksen saanutta potilasta kykeni istumaan itsenäisesti vähintään 5 sekuntia eli tämän motorisen kehitystason saavutti yhteensä 10 potilasta (59 %).

12 hoitokuukauden jälkeen 90 % (19/21) potilaista oli elossa eikä heillä ollut tapahtumia (ei jatkuvaa ventilaatiohoitoa) ja oli saavuttanut vähintään 15 kuukauden iän. Vähintään 33 hoitokuukauden jälkeen 81 % (17/21) potilaista oli elossa eikä heillä ollut tapahtumia ja oli saavuttanut vähintään 37 kuukauden iän (mediaani 41 kuukautta, vaihteluväli 37–53 kuukautta), ks. kuva 1. Kolme potilasta kuoli hoidon aikana, ja yksi potilas kuoli 3,5 kuukautta hoidon lopettamisen jälkeen.

Myöhemmin alkava spinaalinen lihasatrofia

BP39055-tutkimus (SUNFISH) on kaksiosainen monikeskustutkimus, jossa selvitetään Evrysdi-valmisteen tehoa, turvallisuutta, farmakokinetiikkaa ja farmakodynamiikkaa tyypin 2 tai tyypin 3 spinaalista lihasatrofiaa sairastavilla 2–25-vuotiailla potilailla. Osa 1 oli eksploratiivinen annoshakuosio ja osa 2 oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu varmistava osio. Osan 1 potilaat eivät osallistuneet osaan 2.

Ensisijainen päätetapahtuma oli lähtötilanteen pisteiden muutos 12 kuukauden kohdalla MFM32 (Motor Function Measure-32) -mittarilla arvioituna. MFM32-mittarilla voidaan arvioida monia motorisia toimintoja monentyyppisillä spinaalista lihasatrofiaa sairastavilla potilailla. MFM32-kokonaispisteet ilmoitetaan suurimman mahdollisen pistemäärän prosenttiosuutena (vaihteluväli: 0–100), ja suuremmat pisteet osoittavat parempaa motorista toimintaa.

SUNFISH-tutkimuksen osa 2

SUNFISH-tutkimuksen osa 2 on SUNFISH-tutkimuksen satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu osio, jossa on mukana 180 tyypin 2 (71 %) tai tyypin 3 (29 %) spinaalista lihasatrofiaa sairastavaa kävelykyvytöntä potilasta. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 2:1 joko Evrysdi-hoitoon hoitoannoksilla (ks. kohta Annostus ja antotapa) tai lumehoitoon. Satunnaistaminen ositettiin ikäryhmittäin (2–5-vuotiaat, 6–11-vuotiaat, 12–17-vuotiaat, 18–25-vuotiaat).

Iän mediaani hoidon alussa oli 9,0 vuotta (vaihteluväli: 2–25 vuotta), ja ajan mediaani spinaalisen lihasatrofian ensimmäisten oireiden alkamisen ja ensimmäisen hoidon välillä oli 102,6 kuukautta (vaihteluväli: 1–275 kuukautta). Tutkimukseen mukaan tullessa 30 % oli 2–5-vuotiaita, 32 % oli 6–11-vuotiaita, 26 % oli 12–17-vuotiaita ja 12 % oli 18–25-vuotiaita. Tutkimuksessa mukana olleista 180 potilaasta 51 % oli tyttöjä/naisia, 67 % oli valkoihoisia ja 19 % oli aasialaisia. Lähtötilanteessa 67 %:lla potilaista oli skolioosi (32 %:lla potilaista oli vaikea-asteinen skolioosi). Potilaiden keskimääräiset lähtötilanteen MFM32-pisteet olivat 46,1 ja RULM (Revised Upper Limb Module) -pisteet olivat 20,1. Lähtötilanteen demografiset ominaisuudet olivat tasapainossa Evrysdi- ja lumehaarojen välillä, lukuun ottamatta potilaita, joilla oli skolioosi (Evrysdi-haarassa 63 %:lla potilaista ja lumehoitoa saaneessa verrokkihaarassa 73 %:lla potilaista).

MFM32-kokonaispisteiden muutoksessa lähtötilanteesta kuukauteen 12 todettiin SUNFISH-tutkimuksen osan 2 primaarianalyysissä kliinisesti merkittävä ja tilastollisesti merkitsevä ero Evrysdi-hoitoa ja lumehoitoa saaneiden potilaiden välillä. Primaarianalyysin ja keskeisten toissijaisten päätetapahtumien tulokset esitetään taulukossa 4, kuvassa 3 ja kuvassa 4.

Taulukko 4. Yhteenveto 12 kuukauden hoidon tehosta myöhemmin alkavaa spinaalista lihasatrofiaa sairastavilla potilailla (SUNFISH-tutkimuksen osa 2)

Päätetapahtuma

Evrysdi

(N = 120)

Lumehoito

(N = 60)

Ensisijainen päätetapahtuma:

MFM32-kokonaispisteiden muutos lähtötilanteesta1 12 kuukauden kohdalla

Pienimmän neliösumman keskiarvo (95 %:n luottamusväli)

1,36

(0,61; 2,11)

-0,19

(-1,22; 0,84)

Ero lumehoitoon nähden

Estimaatti (95 %:n luottamusväli)

p-arvo2

1,55

(0,30; 2,81)

0,0156

Toissijaiset päätetapahtumat:

Niiden potilaiden osuus, joilla MFM32-kokonaispisteiden muutos lähtötilanteesta1 on 3 tai enemmän 12 kuukauden kohdalla (95 %:n luottamusväli)1

38,3 %

(28,9; 47,6)

23,7 %

(12,0; 35,4)

Kokonaisvasteen vetokertoimien suhde (odds ratio) (95 %:n luottamusväli)

Vakioitu (vakioimaton) p-arvo3,4

2,35 (1,01; 5,44)

0,0469 (0,0469)

RULM-kokonaispisteiden muutos lähtötilanteesta5 12 kuukauden kohdalla

Pienimmän neliösumman keskiarvo (95 %:n luottamusväli)

1,61

(1,00; 2,22)

0,02

(-0,83; 0,87)

Ero lumehoidon estimaattiin nähden (95 %:n luottamusväli)

Vakioitu (vakioimaton) p-arvo2,4

1,59 (0,55; 2,62)

0,0469 (0,0028)

  • Perustuu MFM32-pisteiden osalta puuttuvien tietojen sääntöön, sillä 6 potilasta jätettiin pois analyysista (Evrysdi n = 115; lumehoitoa saanut verrokkiryhmä n = 59).
  • Tiedot analysoitiin käyttämällä toistettujen mittausten sekamallia, jossa muuttujia olivat lähtötilanteen kokonaispisteet, hoito, käynti, ikäryhmä, hoito käynneittäin ja lähtötilanne käynneittäin.
  • Tiedot analysoitiin käyttämällä logistista regressiota, jossa muuttujat olivat lähtötilanteen kokonaispisteet, hoito ja ikäryhmä.
  • Hierarkkiseen testaukseen otettiin mukaan päätetapahtumille saatu vakioitu p-arvo, joka perustui päätetapahtumista hierarkkisessa järjestyksessä senhetkiseen päätetapahtumaan saakka saatuihin kaikkiin p-arvoihin.
  • Perustuu RULM-pisteiden osalta puuttuvien tietojen sääntöön, sillä 3 potilasta jätettiin pois analyysista (Evrysdi n = 119; lumehoitoa saanut verrokkiryhmä n = 58).

12 hoitokuukauden päätyttyä 117 potilasta jatkoi hoitoa Evrysdillä. 24 kuukauden analyysin ajankohtana, nämä Evrysdi-hoitoa 24 kuukauden ajan saaneiden potilaiden motorinen toiminta parani edelleen kuukausien 12 ja 24 välillä. MFM32-mittarilla todettu keskimuutos lähtötilanteesta oli 1,83 (95 %:n luottamusväli: 0,74; 2,92) ja RULM-mittarilla se oli 2,79 (95 %:n luottamusväli: 1,94; 3,64).

Kuva 3. MFM32-kokonaispisteiden keskimääräinen muutos lähtötilanteesta 12 kuukauden aikana SUNFISH-tutkimuksen osassa 21

1Pienimmän neliösumman keskiarvon ero muutoksessa lähtötilanteen MFM32-pisteistä [95 %:n luottamusväli]

Kuva 4. RULM-kokonaispisteiden keskimääräinen muutos lähtötilanteesta 12 kuukauden aikana SUNFISH-tutkimuksen osassa 21

1Pienimmän neliösumman keskiarvon ero muutoksessa lähtötilanteen RULM-pisteistä [95 %:n luottamusväli]

SUNFISH-tutkimuksen osa 1

SUNFISH-tutkimuksen osan 1 (annoshakuosa) tulokset myös tukivat tehoa myöhemmin alkavaa spinaalista lihasatrofiaa sairastaville potilaille. Osaan 1 otettiin mukaan 51 tyyppien 2 ja 3 spinaalista lihasatrofiaa sairastavaa potilasta (mukaan lukien 7 kävelykykyistä potilasta), jotka olivat iältään 2–25-vuotiaita. Yhden hoitovuoden jälkeen motorisessa toiminnassa todettiin MFM32-mittarilla mitattuna kliinisesti merkittävää paranemista, ja keskimääräinen muutos lähtötilanteesta oli 2,7 pistettä (95 %:n luottamusväli: 1,5; 3,8). Parantuneet MFM32-pisteet säilyivät hoidon aikana 2 vuoteen saakka (keskimääräinen muutos 2,7 pistettä [95 %:n luottamusväli: 1,2; 4,2]).

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Evrysdi-valmisteen käytöstä spinaalisen lihasatrofian hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Farmakokinetiikka

Farmakokineettisiä parametreja on tutkittu terveillä aikuisilla tutkittavilla ja spinaalista lihasatrofiaa sairastavilla potilailla.

Kun hoito annettiin oraaliliuoksena, risdiplaamin farmakokinetiikka oli lähes lineaarinen annosvälillä 0,6–18 mg. Risdiplaamin farmakodynamiikkaa kuvasti parhaiten populaatiofarmakokineettinen malli, jossa oli kolmen läpikulkutilan imeytyminen, kaksitila-altistus ja ensimmäisen asteen eliminaatio. Painon ja iän havaittiin vaikuttavan farmakokinetiikkaan merkittävästi.

Imeväisiässä alkavaa spinaalista lihasatrofiaa sairastavilla potilailla (ikä tutkimukseen mukaan tullessa 2–7 kuukautta) arvioitu altistus (keskimääräinen AUC0-24h) hoitoannoksilla 0,2 mg/kg kerran päivässä oli 1930 ng.h/ml. SUNFISH-tutkimuksen (osa 2) myöhemmin alkavaa spinaalista lihasatrofiaa sairastavilla potilailla (ikä tutkimukseen mukaan tullessa 2–25 vuotta) arvioitu altistus hoitoannoksilla (< 20 kg:n painoisille potilaille 0,25 mg/kg kerran päivässä; ≥ 20 kg:n painoisille potilaille 5 mg kerran päivässä) oli 2070 ng.h/ml. Havaittu maksimipitoisuus (keskimääräinen Cmax) FIREFISH-tutkimuksessa käytetyillä annoksilla 0,2 mg/kg oli 194 ng/ml, ja SUNFISH-tutkimuksen osassa 2 se oli 120 ng/ml.

Imeytyminen

Risdiplaami imeytyi paastotilassa nopeasti, ja suun kautta tapahtuneen annon jälkeen plasman tmax-arvo oli 1–4 tuntia. Suppeiden tietojen (n = 3) perusteella ruoalla (runsasrasvainen, runsasenergiainen aamiainen) ei ollut oleellista vaikutusta risdiplaamialtistukseen. Risdiplaami annettiin kliinisissä tutkimuksissa aamuaterian yhteydessä tai imetyksen jälkeen.

Jakautuminen

Risdiplaami jakautuu tasaisesti kaikkialle elimistöön, mukaan lukien keskushermostoon läpäisemällä veri-aivoesteen, minkä seurauksena SMN-proteiinin määrä lisääntyy keskushermostossa ja kaikkialla elimistössä. Risdiplaamin pitoisuus plasmassa ja SMN-proteiinin pitoisuus veressä kuvastavat sen jakautumista ja farmakodynaamisia vaikutuksia kudoksissa, kuten aivo- ja lihaskudoksissa.

Populaatiofarmakokineettisten parametrien estimaatit olivat: laskennallinen jakautumistilavuus keskustilassa 98 l, perifeerisessä tilassa 93 l ja tilojen välinen puhdistuma 0,68 l/h.

Risdiplaami sitoutuu pääasiassa seerumin albumiinin, mutta se ei sitoudu lainkaan happamaan alfa-1-glykoproteiiniin, ja sen vapaa fraktio on 11 %.

Biotransformaatio

Risdiplaami metaboloituu pääasiassa FMO1:n ja FMO3:n sekä CYP-entsyymien 1A1, 2J2, 3A4 ja 3A7 välityksellä.

Samanaikainen annostus 200 mg kaksi kertaa päivässä itrakonatsolia (voimakas CYP3A:n estäjä) yhdessä 6 mg risdiplaamin kerta-annoksen kanssa ei todettu vaikuttavan kliinisesti oleellisesti risdiplaamin farmakokinetiikkaan (AUC-arvo suureni 11 %, Cmax-arvo pieneni 9 %).

Eliminaatio

Populaatiofarmakokineettisistä analyyseistä saatu risdiplaamin laskennallisen puhdistuman (CL/F) estimaatti on 2,6 l/h.

Risdiplaamin efektiivinen puoliintumisaika spinaalista lihasatrofiaa sairastavilla potilailla oli noin 50 tuntia.

Risdiplaami ei ole ihmisen monilääkeresistenssiproteiinin 1 (MDR1) substraatti.

Annoksesta erittyi ulosteisiin noin 53 % (14 % muuttumatonta risdiplaamia) ja virtsaan 28 % (8 % muuttumatonta risdiplaamia). Kanta-aine oli pääasiallinen plasmassa havaittu komponentti, joka käsitti 83 % verenkierrossa olleesta lääkkeeseen liittyneestä aineesta. Farmakologisesti inaktiivinen metaboliitti M1 tunnistettiin pääasialliseksi verenkierrossa olevaksi metaboliitiksi.

Farmakokinetiikka erityispotilasjoukoissa

Pediatriset potilaat

Populaatiofarmakokineettisessä analyysissa paino ja ikä tunnistettiin kovariaateiksi. Sen vuoksi annosta muutetaan iän (alle ja yli 2 vuotta) ja painon (20 kg:aan saakka) perusteella, jotta eri-ikäisille ja -painoisille potilaille saadaan samankaltainen altistus. Alle 2 kuukauden ikäisistä potilaista ei ole tietoja saatavilla.

Iäkkäät potilaat

Farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu erityisesti yli 60-vuotiailla spinaalista lihasatrofiaa sairastavilla potilailla. Kliinisissä farmakokineettisissä tutkimuksissa oli mukana spinaalista lihasatrofiaa sairastamattomia tutkittavia 69 ikävuoteen saakka, ja ne osoittavat, ettei enintään 69-vuotiaiden potilaiden annosta tarvitse muuttaa.

Munuaisten vajaatoiminta

Risdiplaamin farmakokinetiikan tutkimiseksi munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tehty tutkimuksia. Risdiplaamin eliminaatio erittymällä muuttumattomana aineena munuaisten kautta on vähäistä (8 %).

Maksan vajaatoiminta

Lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta ei vaikuttanut merkittävästi risdiplaamin farmakokinetiikkaan. Cmax- ja AUC-arvojen keskimääräinen suhde suun kautta annetun 5 mg:n risdiplaamikerta-annoksen jälkeen oli lievää (n = 8) maksan vajaatoimintaa sairastavilla 0,95 (Cmax) ja 0,80 (AUC) ja keskivaikeaa (n = 8) maksan vajaatoimintaa sairastavilla 1,20 (Cmax) ja 1,08 (AUC) kaltaistettuihin terveisiin verrokkeihin (n = 10) verrattuna. Turvallisuutta ja farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Etninen tausta

Risdiplaamin farmakokinetiikassa ei ole eroja japanilaisten ja valkoihoisten tutkittavien välillä.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Hedelmällisyyden heikkeneminen

Risdiplaamihoitoon systeemisillä altistuksilla haittavaikutuksia aiheuttamattomalla annostasolla (NOAEL, no observed adverse effect level) ilman turvallisuusmarginaaleja liittyi rotilla ja apinoilla urosten itusolujen muodostumisen lakkaamista. Tällaiset vaikutukset johtivat spermatosyyttien rappeutumiseen, siementiehyiden epiteelin rappeutumiseen/nekroosiin ja oligospermiaan/aspermiaan lisäkiveksissä. Risdiplaamin vaikutukset siittiösoluihin liittyvät todennäköisesti risdiplaamin jakautuvien solujen solusykliä häiritsevään vaikutukseen, ja ne ovat vaihespesifisiä ja oletettavasti korjautuvia. Rotilla ja apinoilla ei havaittu risdiplaamihoidon jälkeen vaikutuksia naaraiden lisääntymiselimissä.

Hedelmällisyyttä ja alkion varhaisvaiheen kehitystä koskevia tutkimuksia ei tehty risdiplaamin samanaikaisessa käytössä, sillä siittiösolujen muodostumisen lakkaaminen ja alkiotoksisuus hoidon aikana oli tunnistettu rottien ja apinoiden hoidossa jo muissa toksisuustutkimuksissa. Kahdessa tutkimuksessa, joissa rotat parittelivat, ei havaittu urosten eikä naaraiden hedelmällisyyden heikkenemistä. Sitä ei havaittu vieroitusajankohtana aloitetun 13 viikon hoitojakson päättymisen jälkeen eikä 8 viikkoa 4 päivän iässä aloitetun 4 viikon hoitojakson päättymisen jälkeen.

Vaikutus verkkokalvon rakenteeseen

Apinoiden pitkäaikaisessa risdiplaamihoidossa havaittiin vaikutus verkkokalvoon, joka ilmeni valoaistinsolujen rappeumana verkkokalvon reuna-alueelta alkaen. Retinografiassa havaittavat vaikutukset korjautuivat osittain hoidon lopettamisen jälkeen, mutta valoaistinsolujen rappeuma ei korjautunut. Vaikutuksia seurattiin silmän valokerroskuvauksella (OCT) ja elektroretinografiatutkimuksella (ERG). Vaikutuksia havaittiin systeemisillä altistuksilla NOAEL-tasolla ilman turvallisuusmarginaaleja, kun altistukset olivat yli kaksinkertaisia verrattuna ihmisen altistukseen hoitoannoksilla. Tällaisia vaikutuksia ei havaittu albiinorotilla tai pigmentoiduilla rotilla, kun niille annettiin jatkuvasti risdiplaamia siten, että altistus oli suurempi kuin apinoilla.

Vaikutus epiteelikudoksiin

Risdiplaamihoitoa saaneilla rotilla ja apinoilla vaikutukset ihon, kurkunpään ja silmäluomien histologiaan sekä maha-suolikanavaan olivat ilmeisiä. Muutoksia alkoi ilmaantua, kun hoito suurilla annoksilla oli kestänyt 2 viikkoa ja pidempään. Pitkäaikaista hoitoa 39 viikon ajan saaneilla apinoilla NOAEL-taso oli yli kaksinkertainen altistus verrattuna ihmisen keskimääräiseen altistukseen hoitoannoksilla.

Vaikutus hematologisiin parametreihin

Rotilla tehdyssä akuutissa luuytimen mikrotumatestissä havaittiin yli 50 %:n vähenemä polykromaattisten (varhaisvaiheen) ja normokromaattisten (kypsien) erytrosyyttien suhteessa, mikä viittaa merkittävään luuydintoksisuuteen. Tämä havainto tehtiin suurilla annoksilla, joiden käytössä altistus oli yli 15-kertainen verrattuna ihmisen keskimääräiseen altistukseen hoitoannoksia käytettäessä. Rottien saatua hoitoa 26 viikon ajan altistuksen marginaali NOAEL-tasoon oli noin 4-kertainen verrattuna ihmisen keskimääräiseen altistukseen hoitoannoksia käytettäessä.

Genotoksisuus

Risdiplaami ei ole mutageeninen bakteereilla tehtävässä käänteisessä mutaatiotestissä. Nisäkässoluissa in vitro ja rotan luuytimessä risdiplaami lisää mikrotumaisten solujen esiintyvyyttä. Useissa rotilla tehdyissä toksisuustutkimuksissa havaittiin mikrotumainduktiota luuytimessä (aikuisilla ja nuorilla eläimillä). Tutkimuksissa NOAEL-tasoon liittyi noin 1,5-kertainen altistus verrattuna ihmisen altistukseen hoitoannoksilla. Tiedot osoittivat, että tämä vaikutus on epäsuora ja aiheutuu risdiplaamin jakautuvien solujen solusykliä häiritsevästä vaikutuksesta. Risdiplaami ei vaurioita DNA:ta suoraan.

Lisääntymistoksisuus

Risdiplaamihoitoa saaneilla tiineillä rotilla tehdyissä tutkimuksissa todettiin alkio- ja sikiötoksisuutta, johon liittyi tavanomaista pienempi sikiön paino ja kehityksen viivästymistä. Tämän vaikutuksen NOAEL-taso oli noin kaksi kertaa suurempi kuin potilaiden altistus risdiplaamin hoitoannoksilla. Tiineillä kaniineilla tehdyissä tutkimuksissa havaittiin dysmorfogeenisia vaikutuksia altistuksilla, joihin liittyi myös emoon kohdistuvaa toksisuutta. Tällaisia olivat neljän poikueen (22 %) neljä sikiötä (4 %), joilla oli hydrokefalus. Tämän vaikutuksen NOAEL-taso oli noin nelinkertainen verrattuna potilaiden altistukseen risdiplaamin hoitoannoksilla.

Pre- ja postnataalista kehitystä koskeneessa tutkimuksessa, jossa rotat saivat risdiplaamihoitoa päivittäin, risdiplaami pidensi hieman gestaation kestoaikaa.

Tiineillä ja imettävillä rotilla tehdyt tutkimukset osoittivat, että risdiplaami läpäisee istukkaesteen ja erittyy maitoon.

Karsinogeenisuus

2 vuotta kestävä karsinogeenisuustutkimus rotilla on parhaillaan käynnissä. rasH2-siirtogeenisillä hiirillä tehdyssä tutkimuksessa, jossa hoito kesti 6 kuukautta, ei havaittu tuumorigeenisyyttä.

Nuorilla eläimillä tehdyt eläinkokeet

Nuorista eläimistä saadut tiedot eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

mannitoli (E421)

isomalti (E953)

mansikka-aromi

viinihappo (E334)

natriumbentsoaatti (E211)

makrogoli/polyetyleeniglykoli 6000

sukraloosi

askorbiinihappo (E300)

dinatriumedetaattidihydraatti

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

Jauhe oraaliliuosta varten

2 vuotta

Käyttökuntoon saatettu oraaliliuos

64 päivää jääkaapissa säilytettynä (2–8 ºC).

Potilas tai potilasta hoitava henkilö voi tarvittaessa säilyttää oraaliliuosta huoneenlämmössä (alle 40 °C) yhteenlaskettuna enintään 120 tunnin ajan (5 päivää). Oraaliliuos on palautettava jääkaappiin aina kun pullon säilytys huoneenlämmössä ei ole enää tarpeen. Seuraa yhteenlaskettu säilytysaika jääkaapin ulkopuolella (alle 40 °C).

Oraaliliuos on hävitettävä, jos pulloa on säilytetty huoneenlämmössä (alle 40 °C) yhteenlaskettuna pidempään kuin 120 tuntia (5 päivää), tai jos pulloa on säilytetty yli 40 °C lämpötilassa minkä tahansa aikajakson ajan.

Säilytys

Jauhe oraaliliuosta varten

Pidä alkuperäisessä ruskeassa lasipullossa. Herkkä valolle.

Käyttökuntoon saatettu oraaliliuos

Säilytysolosuhteet lääkevalmisteen käyttökuntoon saattamisen jälkeen, ks. kohta Kestoaika.

Pidä oraaliliuos alkuperäisessä ruskeassa lasipullossa. Herkkä valolle. Pidä pullo aina pystysuorassa korkki tiiviisti suljettuna.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

EVRYSDI jauhe oraaliliuosta varten
0,75 mg/ml 1 pakkaus (1 sovitin, 2x6 ml+2x12 ml mittaruisku annosasteikolla) (9242,83 €)

PF-selosteen tieto

Ruskea tyypin III lasipullo, jossa avaamattomuuden osoittava turvakierrekorkki.

Yksi kartonkikotelo sisältää yhden pullon, 1 pulloon kiinni painettavan sovittimen, kaksi useaan käyttökertaan tarkoitettua 6 ml:n ja kaksi useaan käyttökertaan tarkoitettua 12 ml:n ruskeaa mittaruiskua, joissa on annosasteikko.

Valmisteen kuvaus:

Vaaleankeltainen, keltainen, harmahtavan keltainen, vihertävän keltainen tai vaaleanvihreä jauhe.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Terveydenhuollon ammattilaisen (esim. apteekkihenkilökunnan) on ennen valmisteen potilaalle toimittamista sekoitettava Evrysdi-jauhe käyttökuntoon oraaliliuokseksi.

Käyttövalmiiksi sekoittaminen

Evrysdi-jauheen oraaliliuosta varten käsittelyssä on oltava varovainen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Vältä valmisteen sisäänhengittämistä sekä ihon ja limakalvojen pääsyä suoraan kosketukseen kuivajauheen ja käyttökuntoon saatetun liuoksen kanssa.

Käytä kertakäyttökäsineitä käyttökuntoon saattamisessa sekä pyyhkiessäsi pullon/korkin ulkopintaa ja puhdistaessasi työskentelyalustaa valmisteen käyttökuntoon saattamisen jälkeen. Jos kontakti tapahtuu, pese kyseinen alue huolellisesti vedellä ja saippualla, huuhtele silmät vedellä.

Ohjeet käyttökuntoon saattamista varten:

1. Napauta suljetun lasipullon pohjaa kevyesti, jotta jauhe irtoaa.

2. Poista korkki. Älä heitä korkkia pois.

3. Lisää Evrysdi-pulloon varovasti 79 ml puhdistettua vettä tai injektionesteisiin käytettävää vettä, jotta saadaan 0,75 mg/ml oraaliliuos.

4. Pitele toisella kädellä lääkepulloa pöydällä. Paina sovitin pullon suuaukkoon painamalla sovitinta toisella kädellä alaspäin. Varmista, että sovitin on painettu hyvin pullonsuun reunaa vasten.

5. Laita korkki takaisin pulloon, ja sulje pullo tiiviisti. Varmista, että pullo on suljettu tiiviisti. Ravista 15 sekunnin ajan. Odota 10 minuuttia. Tuloksena pitäisi olla kirkas liuos. Ravista sen jälkeen hyvin vielä 15 sekunnin ajan.

6. Kirjoita pullon etikettiin ja kartonkikoteloon liuoksen Hävitä viimeistään -päivämäärä. (Hävitä viimeistään -päivämääräksi lasketaan 64 päivää käyttökuntoon saattamisen jälkeen; käyttökuntoon saattamisen päivä on päivä 0.) Laita pullo takaisin alkuperäiseen kartonkikoteloon, joka sisältää ruiskut (suojapusseissa), pakkausselosteen ja käyttöohjekirjasen.

Hävitä käyttämättä jäävä liuos 64 päivää käyttökuntoon saattamisen jälkeen.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

EVRYSDI jauhe oraaliliuosta varten
0,75 mg/ml 1 pakkaus

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

M09AX10

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

17.06.2022

Yhteystiedot

ROCHE OY
Revontulenpuisto 2 C, P.O. Box 112
02101 Espoo

010 554 500
www.roche.fi
etunimi.sukunimi@roche.com