Vertaa PF-selostetta

REBLOZYL injektiokuiva-aine, liuosta varten 25 mg, 75 mg

Huomioitavaa

Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Reblozyl 25 mg injektiokuiva-aine, liuosta varten

Yksi injektiopullo sisältää 25 mg luspaterseptia. Käyttökuntoon saattamisen jälkeen yksi millilitra liuosta sisältää 50 mg luspaterseptia.

Reblozyl 75 mg injektiokuiva-aine, liuosta varten

Yksi injektiopullo sisältää 75 mg luspaterseptia. Käyttökuntoon saattamisen jälkeen yksi millilitra liuosta sisältää 50 mg luspaterseptia.

Luspatersepti on valmistettu kiinanhamsterin munasarjasoluista käyttäen rekombinantti-DNA-teknologiaa.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Injektiokuiva-aine, liuosta varten (injektiokuiva-aine).

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Reblozyl on tarkoitettu verensiirroista riippuvaisen anemian hoitoon aikuispotilaille, joilla on erittäin matalan, matalan ja keskisuuren riskin myelodysplastinen oireyhtymä (MDS) ja rengassideroblasteja ja joiden vaste erytropoietiinihoidolle on ollut epätyydyttävä tai joille se ei sovi (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Reblozyl on tarkoitettu verensiirroista riippuvaisen anemian hoitoon beetatalassemiaa (β-talassemia) sairastaville aikuispotilaille (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Ehto

Valmistetta saa antaa vain hematologisia häiriöitä sairastavien potilaiden hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus ja antotapa

Reblozyl-hoito on aloitettava hematologisten sairauksien hoitoon perehtyneen lääkärin toimesta.

Annostus

Potilaan hemoglobiinipitoisuus (Hb) on arvioitava ennen jokaista Reblozyl-valmisteen antoa. Jos punasolusiirto toteutetaan ennen annostusta, siirtoa edeltävä hemoglobiinipitoisuus pitää ottaa huomioon annostelussa.

Myelodysplastiset oireyhtymät

Reblozyl-valmisteen suositeltu aloitusannos on 1,0 mg/kg kerran kolmessa viikossa.

Valmisteen annosta on nostettava 1,33 mg:aan/kg potilailla, jotka tarvitsevat edelleen punasolusiirtoja vähintään kahden (2) peräkkäisen 1,0 mg/kg aloitusannoksen jälkeen. Jos potilaat tarvitsevat edelleen punasolusiirtoja vähintään kahden (2) peräkkäisen annostasolla 1,33 mg/kg olevan annoksen jälkeen, valmisteen annosta on nostettava 1,75 mg:aan/kg. Annosta ei saa nostaa useammin kuin kuuden (6) viikon välein (2 antokertaa) eikä annos saa ylittää enimmäisannosta 1,75 mg/kg kolmen (3) viikon välein. Annosta ei saa nostaa heti annoksen viivästymisen jälkeen. Annoksen nostaminen potilailla, joiden annosta edeltävä hemoglobiinipitoisuus on > 90 g/L ja jotka eivät ole vielä saavuttaneet riippumattomuutta verensiirroista, on mahdollista lääkärin arvion mukaisesti. Riskiä hemoglobiinipitoisuuden nousulle yli tavoiterajan ei voida kuitenkaan sulkea pois samanaikaisten verensiirtojen yhteydessä.

Jos potilaan hoitovaste katoaa (eli hän on verensiirroista riippuvainen), annosta on nostettava yhdellä annostasolla.

β-talassemia

Reblozyl-valmisteen suositeltu aloitusannos on 1,0 mg/kg kerran kolmessa (3) viikossa.

Potilailla, joiden vasteessa ei havaita määriteltäviä vaikutuksia, joiksi määritellään punasolukuorman vähentyminen vähintään kolmanneksella ≥ kahden peräkkäisen annoksen (kuuden viikon) jälkeen 1,0 mg/kg aloitusannoksella, annosta on nostettava 1,25 mg:aan/kg. Annos ei saa ylittää enimmäisannosta 1,25 mg/kg kolmen viikon välein.

Jos potilaan hoitovaste katoaa (punasolusiirtotarve lisääntyy uudelleen alkuperäisen hoitovasteen jälkeen), annosta on nostettava yhdellä annostasolla.

Myelodysplastinen oireyhtymä ja β-talassemia

Annoksen vähentäminen ja annoksen viivästäminen

Jos hemoglobiinipitoisuus nousee > 20 g/L kolmen viikon kuluessa luspaterseptihoidon aikana ilman siirtoa, Reblozyl-valmisteen annosta on pienennettävä yhdellä annostasolla.

Jos hemoglobiinipitoisuus on ≥ 115 g/L, kun verensiirtoja ei ole annettu vähintään kolmeen viikkoon, annosta on viivästettävä, kunnes hemoglobiinipitoisuus on ≤ 110 g/L. Jos hemoglobiinipitoisuus nousee samanaikaisesti nopeasti (> 20 g/L kolmen (3) viikon sisällä ilman siirtoa), annoksen pienentämistä yhdellä tasolla alaspäin (vähintään 0,8 mg/kg) on harkittava annoksen viivästämisen jälkeen.

Annos ei saa laskea alle 0,8 mg:aan/kg.

Alla on esitetty annoksen pienentämiset luspaterseptihoidon aikana.

Taulukko 1: Annoksen pienentäminen myelodysplastisen oireyhtymän hoidossa

Nykyinen annos

Pienennetty annos

1,75 mg/kg

1,33 mg/kg

1,33 mg/kg

1 mg/kg

1 mg/kg

0,8 mg/kg

Taulukko 2: Annoksen pienentäminen β-talassemian hoidossa

Nykyinen annos

Pienennetty annos

1,25 mg/kg

1 mg/kg

1 mg/kg

0,8 mg/kg

Jos potilaalla ilmenee pitkäkestoisia, hoitoon liittyviä, asteen 3 tai suurempia haittavaikutuksia (ks. kohta Haittavaikutukset), hoitoa on viivästettävä, kunnes toksisuus on lievittynyt tai palautunut lähtötasolle.

Annoksen viivästämisen jälkeen potilaan hoito on aloitettava uudelleen aiemmalla annoksella tai pienennetyllä annoksella annoksen pienentämistä koskevien ohjeiden mukaisesti.

Väliin jääneet annokset

Jos Reblozyl-injektio jää väliin tai viivästyy, potilaalle on annettava annos mahdollisimman pian ja annostusta on jatkettava lääkemääräyksen mukaisesti siten, että annosten väli on vähintään kolme (3) viikkoa.

Potilaat, joiden hoitovaste on kadonnut

Jos potilaan Reblozyl-hoidosta saama vaste katoaa, syytekijät (esim. verenvuototapahtuma) on arvioitava. Jos hematologisen vasteen katoamisen tyypilliset syyt on suljettu pois, annoksen nostamista on harkittava edellä kuvatulla tavalla hoidettavan käyttöaiheen mukaisesti.

Hoidon lopettaminen

Reblozyl-hoito on lopetettava, jos potilaan verensiirrot eivät vähene yhdeksän (9) viikon pituisen enimmäisannostasolla toteutetun hoidon (3 annosta) jälkeen, mikäli muita selittäviä tekijöitä vasteen puuttumiselle ei havaita (esim. verenvuoto, leikkaus, muut samanaikaiset sairaudet) tai jos ilmenee kohtuutonta toksisuutta.

Erityiset potilasryhmät

Iäkkäät potilaat

Reblozyl-valmisteen aloitusannosta ei tarvitse muuttaa iäkkäille potilaille (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Aloitusannoksen muuttaminen ei ole tarpeen potilaille, joiden kokonaisbilirubiiniarvo (BIL)

on > viitealueen yläraja (ULN) ja/tai alaniiniaminotransferaasiarvo (ALAT) tai aspartaattiaminotransferaasiarvo (ASAT) on < 3 x viitealueen yläraja (ks. kohta Farmakokinetiikka). Mitään tiettyä annossuositusta ei voida antaa potilaille, joiden ALAT- tai ASAT-arvo on ≥ 3 x viitealueen yläraja tai joilla on CTCAE-asteen ≥ 3 maksavaurio, kliinisten tietojen puuttumisen vuoksi (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Aloitusannoksen muuttaminen ei ole tarpeen potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (arvioitu glomerulussuodosnopeus [eGFR] ≥ 30 – < 90 ml/min/1,73 m2). Mitään tiettyä annossuositusta ei voida antaa potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (eGFR-arvo < 30 ml/min/1,73 m)2), kliinisten tietojen puuttumisen vuoksi (ks. kohta Farmakokinetiikka). Potilaita, joilla on munuaisten vajaatoiminta lähtötilanteessa, on seurattava tarkasti munuaistoiminnan osalta osana standardihoitoa.

Pediatriset potilaat

Ei ole asianmukaista käyttää Reblozyl-valmistetta pediatrisille potilaille myelodysplastisten oireyhtymien hoitoon tai alle 6 vuoden ikäisille pediatrisille potilaille β-talassemiaan. Ks. prekliiniset tiedot kohdasta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta.

Reblozyl-valmisteen turvallisuutta ja tehoa 6 vuoden – alle 18 vuoden ikäisten lasten β-talassemian hoidossa ei ole vielä varmistettu. Ks. prekliiniset tiedot kohdasta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta.

Antotapa

Ihon alle.

Käyttökuntoon saattamisen jälkeen Reblozyl-liuos on injisoitava ihon alle olkavarteen, reiteen tai vatsaan. Potilaan tarvitsema käyttökuntoon saatetun liuoksen tarkka kokonaistilavuus on laskettava ja vedettävä hitaasti pois kerta-annosinjektiopullosta/-pulloista ruiskuun.

Suositeltu lääkevalmisteen enimmäistilavuus injektiokohtaa kohti on 1,2 ml. Jos valmistetta tarvitaan enemmän kuin 1,2 ml, kokonaistilavuus on jaettava erillisiin saman tilavuuden sisältäviin ruiskuihin ja annettava eri kohtiin.

Jos tarvitaan useita injektioita, jokaiseen ihon alle annettavaan injektioon on käytettävä uutta ruiskua ja neulaa. Injektiopullosta on annettava vain yksi annos.

Jos Reblozyl-liuosta on säilytetty jääkaapissa käyttökuntoon saattamisen jälkeen, se on poistettava jääkaapista 15–30 minuuttia ennen injektiota, jotta se saavuttaa huoneenlämpötilan. Tämä tekee injektiosta mukavamman.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen lääkkeen antoa.

Vasta-aiheet

  • Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
  • Raskaus (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi sen nimi ja eränumero on dokumentoitava selkeästi.

Tromboemboliset tapahtumat

β-talassemiapotilailla raportoitiin tromboembolisia tapahtumia 3,6 %:lla (8/223) luspaterseptihoitoa saaneista potilaista kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa. Raportoituja tromboembolisia tapahtumia olivat syvä laskimotukos, porttilaskimotromboosi, keuhkoembolia ja iskeeminen aivohalvaus (ks. kohta Haittavaikutukset). Kaikille potilaille, joilla ilmeni tromboembolinen tapahtuma, oli tehty splenektomia, ja heillä oli vähintään yksi muu tromboembolisen tapahtuman kehittymisen riskitekijä (esim. aiempi trombosytoosi tai samanaikainen hormonikorvaushoidon käyttö). Tromboemboliset tapahtumat eivät korreloineet kohonneiden hemoglobiinipitoisuuksien kanssa. Luspaterseptin mahdollinen hyöty on arvioitava suhteessa mahdolliseen tromboembolisten tapahtumien riskiin β‑talassemiapotilailla, joille on tehty splenektomia ja joilla on muita tromboembolisen tapahtuman kehittymisen riskitekijöitä. Tromboosiprofylaksiaa on harkittava tämänhetkisten hoito-ohjeiden mukaisesti β-talassemiaa sairastaville, korkean tukosriskin potilaille.

Verenpaineen kohoaminen

Kontrolloiduissa myelodysplastisen oireyhtymän ja β‑talassemian kliinisissä tutkimuksissa luspaterseptilla hoidetuilla potilailla systolinen ja diastolinen verenpaine kohosi keskimäärin 5 mmHg lähtötasosta (ks. kohta Haittavaikutukset). Verenpainetta on seurattava ennen jokaista luspaterseptin antoa. Jos potilaalla on jatkuva hypertensio tai aiemman hypertension pahenemisvaiheita, potilasta on hoidettava hypertension tämänhetkisten hoito-ohjeiden mukaisesti.

Natrium-sisältö

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) annosta kohden eli on käytännössä natriumiton.

Yhteisvaikutukset

Muodollisia yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Rautaa kelatoivien aineiden samanaikainen käyttö ei vaikuttanut luspaterseptin farmakokinetiikkaan.

Raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi/raskaudenehkäisy naisilla

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta raskaudenestoa Reblozyl-hoidon aikana ja vähintään kolme (3) kuukautta viimeisen annoksen jälkeen. Naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, on tehtävä raskaustesti ennen Reblozyl-hoidon aloittamista.

Raskaus

Luspaterseptihoitoa ei saa aloittaa, jos nainen on raskaana (ks. kohta Vasta-aiheet). Ei ole olemassa tietoja Reblozyl-valmisteen käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Reblozyl on vasta-aiheista raskauden aikana (ks. kohta Vasta-aiheet). Jos potilas tulee raskaaksi, Reblozyl-hoito on lopetettava.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö/erittyvätkö luspatersepti tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Luspaterseptia havaittiin imettävien rottien maidossa (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Koska luspaterseptin haittavaikutukset vastasyntyneissä/imeväisissä eivät ole tiedossa, on päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta Reblozyl-hoidon ja kolmen (3) kuukauden ajaksi viimeisen annoksen jälkeen vai lopetetaanko Reblozyl-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Luspaterseptin vaikutusta hedelmällisyyteen ihmisillä ei tunneta. Eläinkokeiden perusteella luspatersepti saattaa heikentää naisten hedelmällisyyttä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Reblozyl-valmisteella saattaa olla vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Reagointikyky näiden tehtävien suorittamisen aikana saattaa heikentyä uupumuksen, kiertohuimauksen, heitehuimauksen tai pyörtymisen riskin takia (ks. kohta Haittavaikutukset). Näin ollen potilaita on neuvottava olemaan varovaisia, kunnes he tietävät missä määrin heidän ajokykyynsä ja koneiden käyttökykyynsä kohdistuu vaikutuksia.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Myelodysplastiset oireyhtymät

Yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia potilailla, jotka saivat Reblozyl-hoitoa, olivat (vähintään 15 %:lla potilaista) uupumus, ripuli, astenia, pahoinvointi, heitehuimaus, selkäkipu ja päänsärky. Yleisimmin ilmoitettuja asteen 3 tai sitä korkeampia haittavaikutuksia olivat (vähintään 2 %:lla potilaista) pyörtyminen/presynkopee, uupumus, hypertensio ja astenia. Yleisimmin ilmoitettuja vakavia haittavaikutuksia olivat (vähintään 2 %:lla potilaista) virtsatieinfektio, selkäkipu ja pyörtyminen.

Asteniaa, uupumusta, heitehuimausta ja päänsärkyä ilmeni useammin kolmen ensimmäisen hoitokuukauden aikana.

Hoito keskeytettiin haittavaikutuksen vuoksi 2,0 %:lla luspaterseptilla hoidetuista potilaista. Hoidon keskeyttämiseen johtaneita haittavaikutuksia luspaterseptihoitohaarassa olivat uupumus ja päänsärky.

β-talassemia

Useimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia potilailla, jotka saavat Reblozyl-valmistetta, olivat (vähintään 15 %:lla potilaista) päänsärky, luukipu ja nivelkipu. Yleisimmin ilmoitettu vähintään asteen 3 haittavaikutus oli hyperurikemia. Vakavimpia raportoituja haittavaikutuksia olivat seuraavat tromboemboliset tapahtumat: syvä laskimotromboosi, iskeeminen aivohalvaus, porttilaskimotromboosi ja keuhkoembolia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Luukipua, asteniaa, uupumusta, heitehuimausta ja päänsärkyä ilmeni useammin ensimmäisten kolmen hoitokuukauden aikana.

Hoito keskeytettiin haittavaikutuksen vuoksi 2,6 %:lla luspaterseptilla hoidetuista potilaista. Hoidon keskeyttämiseen johtaneita haittavaikutuksia luspaterseptihoitohaarassa olivat nivelkipu, selkäkipu, luukipu ja päänsärky.

Taulukoitu luettelo haittavaikutuksista

Kunkin haittavaikutuksen korkein esiintymistiheys, joka havaittiin ja raportoitiin kahdessa keskeisessä myelodysplastisen oireyhtymän ja β‑talassemian tutkimuksessa, on esitetty alla olevassa taulukossa 3. Haittavaikutukset on lueteltu alla elinjärjestelmäluokan ja suositellun termin mukaan. Esiintymistiheys on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ja hyvin harvinainen (< 1/10 000).

Taulukko 3. Haittavaikutukset potilailla, jotka ovat saaneet Reblozyl-valmistetta myelodysplastisen oireyhtymän ja β-talassemian hoitoon

Elinjärjestelmäluokka

Suositeltu termi

Esiintymistiheys

(kaikki asteet) myelodysplasti-sen oireyhtymän hoidossa

Esiintymistiheys (kaikki asteet) β-talassemian hoidossa

Infektiot

Bronkiitti

Hyvin yleinen

Yleinen

Virtsatieinfektio

Hyvin yleinen

Yleinen

Ylähengitystieinfektio

Yleinen

Hyvin yleinen

Influenssa

Yleinen

Yleinen

Immuunijärjestelmä

Yliherkkyys*

Yleinen

Yleinen

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Hyperurikemia

Yleinen

Yleinen

Hermosto

Heitehuimaus

Hyvin yleinen

Hyvin yleinen

Päänsärky

Hyvin yleinen

Hyvin yleinen

Pyörtyminen/presynkopee

Yleinen

Yleinen

Kuulo ja tasapainoelin

Kiertohuimaus/asentohuimaus

Yleinen

Yleinen

Verisuonisto

Hypertensio~

Yleinen

Yleinen

Tromboemboliset tapahtumat§ §

Yleinen

Yleinen

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Hengenahdistus

Hyvin yleinen

Yleinen

Ruoansulatuselimistö

Ripuli

Hyvin yleinen

Hyvin yleinen

Pahoinvointi

Hyvin yleinen

Yleinen

Luusto, lihakset ja sidekudos

Selkäkipu

Hyvin yleinen

Hyvin yleinen

Nivelkipu

Yleinen

Hyvin yleinen

Luukipu

Yleinen

Hyvin yleinen

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Uupumus

Hyvin yleinen

Hyvin yleinen

Astenia

Hyvin yleinen

Yleinen

Injektiokohdan reaktiot#

Yleinen

Yleinen

* Yliherkkyys sisältää silmäluomen turvotuksen, lääkeyliherkkyyden, kasvojen turpoamisen, periorbitaalisen turvotuksen, kasvojen turvotuksen, angioödeeman, huulten turvotuksen ja lääkeaineihottuman.

~ Hypertensioreaktio sisältää essentiellin hypertension, hypertension ja hypertensiivisen kriisin.

# Injektiokohdan reaktiot sisältävät injektiokohdan punoituksen, injektiokohdan kutinan, injektiokohdan turvotuksen ja injektiokohdan ihottuman.

§ § Tromboemboliset tapahtumat sisältävät syvän laskimotromboosin, porttilaskimotromboosin, iskeemisen aivohalvauksen ja keuhkoembolian.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaukset

Luukipu

Luukipua raportoitiin 19,7 %:lla luspaterseptihoitoa saaneista β‑talassemiapotilaista (lumelääkettä saaneista 8,3 %:lla) ja 2,6 %:lla luspaterseptihoitoa saaneista myelodysplastista oireyhtymää sairastavista potilaista (lumelääkettä saaneista 3,9 %:lla). Luspaterseptihoitoa saaneilla β‑talassemiapotilailla luukipu oli yleisintä kolmen ensimmäisen kuukauden aikana (16,6 %) verrattuna kuukausiin 4–6 (3,7 %). Useimmat tapahtumat (41/44 tapahtumaa) olivat asteen 1–2 tapahtumia. Asteen 3 tapahtumia oli kolme. Yksi 44 tapahtumasta oli vakava ja yksi tapahtuma johti hoidon keskeyttämiseen.

Nivelkipu

Nivelkipua raportoitiin 19,3 %:lla luspaterseptihoitoa saaneista β‑talassemiapotilaista (lumelääkettä saaneista 11,9 %:lla) ja 5,2 %:lla luspaterseptihoitoa saaneista myelodysplastista oireyhtymää sairastavista potilaista (lumelääkettä saaneista 11,8 %:lla). Luspaterseptihoitoa saaneilla β‑talassemiapotilailla nivelkipu johti hoidon keskeyttämiseen kahdella potilaalla (0,9 %:lla).

Hypertensio

Luspaterseptihoitoa saaneilla potilailla systolinen ja diastolinen verenpaine nousi keskimäärin 5 mmHg lähtötasosta. Tätä nousua ei havaittu lumelääkettä saaneilla potilailla. Hypertensiota raportoitiin 8,5 %:lla luspaterseptihoitoa saaneista myelodysplastista oireyhtymää sairastavista potilaista (lumelääkettä saaneista 9,2 %:lla) ja 8,1 %:lla luspaterseptihoitoa saaneista β‑talassemiapotilaista (lumelääkettä saaneista 2,8 %:lla). Ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Myelodysplastista oireyhtymää sairastavilla potilailla asteen 3 tapahtumia raportoitiin viidellä luspaterseptihoitoa saaneella potilaalla (3,3 %:lla) ja kolmella lumelääkettä saaneella potilaalla (3,9 %:lla). Yksikään potilas ei keskeyttänyt hoitoa hypertension takia.

β-talassemiapotilailla asteen 3 tapahtumia raportoitiin neljällä luspaterseptihoitoa saaneella potilaalla (1,8 %:lla; 0,0 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista). Yksikään potilas ei keskeyttänyt hoitoa hypertension takia. Ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Yliherkkyys

Yliherkkyystyyppisiä reaktioita (mukaan lukien silmäluomen turvotus, lääkeyliherkkyys, kasvojen turpoaminen, periorbitaalinen edeema, kasvojen turvotus, angioödeema, huulten turvotus, lääkeaineihottuma) raportoitiin 4,6 %:lla luspaterseptihoitoa saaneista myelodysplastista oireyhtymää sairastavista potilaista (2,6 %:lla lumelääkettä saaneista) ja 4,5 %:lla luspaterseptihoitoa saaneista β-talassemiapotilaista (1,8 %:lla lumelääkettä saaneista). Kliinisissä tutkimuksissa kaikki tapahtumat olivat asteen 1/2 tasoisia. Luspaterseptihoitoa saaneilla β‑talassemiapotilailla yliherkkyys johti hoidon keskeyttämiseen yhdellä potilaalla (0,4 %).

Injektiokohdan reaktiot

Injektiokohdan reaktioita (mukaan lukien injektiokohdan punoitus, injektiokohdan kutina, injektiokohdan turvotus ja injektiokohdan ihottuma) raportoitiin 3,9 %:lla luspteraseptia saaneista myelodysplastista oireyhtymää sairastavista potilaista (0,0 %:lla lumelääkettä saaneista) ja 2,2 %:lla luspaterseptia saaneista β-talassemiapotilaista (1,8 %:lla lumelääkettä saaneista). Kliinisissä tutkimuksissa kaikki tapahtumat olivat asteen 1 tasoisia eikä yksikään niistä johtanut hoidon keskeyttämiseen.

Tromboemboliset tapahtumat

Tromboembolisia tapahtumia (mukaan lukien syvä laskimotromboosi, porttilaskimotromboosi, iskeeminen aivohalvaus ja keuhkoembolia) esiintyi 3,6 %:lla luspaterseptia saaneista β‑talassemiapotilaista (0,9 %:lla lumelääkettä saaneista). Kaikki tapahtumat raportoitiin potilailla, joille oli tehty splenektomia ja joilla oli vähintään yksi muu riskitekijä. Tromboembolisissa tapahtumissa ei havaittu eroa luspatersepti- ja lumelääkehaaran välillä myelodysplastista oireyhtymää sairastavilla potilailla. Ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Immunogeenisuus

Myelodysplastisen oireyhtymän kliinisissä tutkimuksissa analyysi 260 myelodysplastista oireyhtymää sairastavasta potilaasta, jotka saivat luspatersepseptihoitoa ja jotka olivat arvioitavissa luspaterseptivasta-aineiden esiintymisen osalta, osoitti, että 23 (8,8 %) myelodysplastista oireyhtymää sairastavan potilaan testitulokset olivat positiivisia hoitoon liittyvien luspaterseptivasta-aineiden osalta, mukaan lukien 9 (3,5 %) myelodysplastista oireyhtymää sairastavaa potilasta, joilla oli luspaterseptia neutraloivia vasta-aineita.

β-talassemian kliinisissä tutkimuksissa analyysi 284 β-talassemiaa sairastavasta potilaasta, jotka saivat luspatersepseptihoitoa ja jotka olivat arvioitavissa luspaterseptivasta-aineiden esiintymisen osalta, osoitti, että 4 (1,4 %) β-myelodysplastista oireyhtymää sairastavan potilaan testitulokset olivat positiivisia hoitoon liittyvien luspaterseptivasta-aineiden osalta, mukaan lukien 2 (0,7 %) β‑talassemiapotilasta, joilla oli luspaterseptia neutraloivia vasta-aineita.

Luspaterseptin pitoisuus seerumissa oli taipuvainen vähenemään neutraloivien vasta-aineiden esiintyessä. Vaikea-asteisia systeemisiä yliherkkyysreaktioita ei ole raportoitu potilailla, joilla on luspaterseptivasta-aineita. Yliherkkyystyyppisten reaktioiden tai injektiokohdan reaktioiden ja luspaterseptivasta-aineiden esiintymisen välillä ei ollut yhteyttä.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Luspaterseptin yliannostus voi nostaa hemoglobiiniarvoja halutun pitoisuuden yläpuolelle. Yliannostuksen tapauksessa luspaterseptihoitoa on viivästettävä, kunnes hemoglobiinipitoisuus on ≤ 110 g/L.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Anemialääkkeet, muut anemialääkkeet, ATC-koodi: B03XA06.

Vaikutusmekanismi

Luspatersepti, erytroidista maturaatiota edistävä aine, on rekombinantti fuusioproteiini, joka sitoo valikoituja transformoivan kasvutekijä-β:n (TGF‑β) superperheen ligandeja. Kiinnittymällä tiettyihin endogeenisiin ligandeihin (esim. GDF‑11, aktiviini B) luspatersepti estää Smad2/3‑signaloinnin, saaden aikaan erytroidista maturaatiota myöhäisvaiheen erytroidisten prekursorien (normoblastien) erilaistumisen kautta luuytimessä. Smad2/3-signalointi on epänormaalin suurta tautimalleissa, joiden ominaispiirteenä on tehoton erytropoieesi, eli myelodysplastisessa oireyhtymässä ja β-talassemiassa, sekä myelodysplastista oireyhtymää sairastavien potilaiden luuytimessä.

Kliininen teho ja turvallisuus

Myelodysplastiset oireyhtymät

Luspaterseptin tehoa ja turvallisuutta arvioitiin vaiheen 3 satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa lumelääkekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa MEDALIST (ACE-536-MDS-001) aikuispotilailla, joilla oli anemia, joka edellytti punasolusiirtoja (≥ 2 yksikköä/8 viikkoa) johtuen International Prognostic Scoring System-Revised (IPSS‑R) -pisteytysjärjestelmän mukaisesti arvioituna erittäin matalasta, matalasta tai kohtalaisesta myelodysplastisen oireyhtymän riskistä, ja joilla oli rengassideroblasteja (≥ 15 %). Potilaiden oli pitänyt saada joko aiemmin erytropoieesia stimuloivaa ainetta (ESA) riittämättömällä hoitovasteella, olla soveltumattomia ESA-hoitoon (heidän määriteltiin jäävän todennäköisesti ilman vastetta ESA-hoitoon seerumin erytropoietiiniarvon (EPO) ollessa > 200 U/l) tai heillä piti olla intoleranssi ESA-hoidolle. Potilaat, joilla oli kromosomi 5q:n deleetion (del5q) sisältävä myelodysplastinen oireyhtymä, poissuljettiin tutkimuksesta.

Molempien hoitohaarojen potilaita hoidettiin 24 viikon ajan, ja sen jälkeen heidän hoitonsa jatkui, jos heillä todettiin kliinistä hyötyä eikä heidän sairautensa ollut edennyt. Tutkimuksen sokkoutus purettiin analyyseja varten, kun kaikki potilaat olivat saaneet vähintään 48 viikon pituisen hoidon tai keskeyttäneet hoidon.

Yhteensä 229 potilasta satunnaistettiin saamaan luspaterseptia 1,0 mg/kg (n=153) tai lumelääkettä (n=76) ihon alle kolmen viikon välein. Yhteensä 128 (83,7 %) luspaterseptia saaneista potilaista ja 68 (89,5 %) lumelääkettä saaneista potilaista suoritti loppuun 24 viikon pituisen hoidon. Yhteensä 78 (51 %) luspaterseptia saaneista potilaista ja 12 (15,8 %) lumelääkettä saaneista potilaista suoritti loppuun 48 viikon pituisen hoidon. Annoksen titraus enintään 1,75 mg:aan/kg oli sallittua. Annosta voitiin viivästyttää tai alentaa hemoglobiinitason perusteella. Kaikki potilaat soveltuivat saamaan parasta tukihoitoa, joka sisälsi punasolusiirtoja, rautaa kelatoivia aineita, antibioottihoitoa, antiviraalista hoitoa ja antifungaalista hoitoa sekä ravitsemustukea tarpeen mukaan. ACE-536-MDS-001 -tutkimuksen myelodysplastista oireyhtymää sairastavien potilaiden tärkeimmät lähtötilanteen sairauden ominaisuudet on esitetty taulukossa 4.

Taulukko 4. Lähtötilanteen ominaisuudet myelodysplastista oireyhtymää sairastavilla potilailla, joilla oli < 5 % blasteja luuytimessä tutkimuksessa ACE-536‑MDS-001

 

Luspatersepti (N=153)

Lumelääke (N=76)

Demografiset tiedot

Ikäa (vuotta)

Mediaani (minimi, maksimi)

71 (40, 95)

72 (26, 91)

Ikäluokat, n (%)

< 64 vuotta

65–74 vuotta

≥ 75 vuotta

29 (19,0)

72 (47,1)

52 (34,0)

16 (21,1)

29 (38,2)

31 (40,8)

Sukupuoli, n (%)

Mies

Nainen

94 (61,4)

59 (38,6)

50 (65,8)

26 (34,2)

Rotu, n (%)

Musta

Valkoinen

Ei kerätty tai raportoitu

Muu

1 (0,7)

107 (69,9)

44 (28,8)

1 (0,7)

0 (0,0)

51 (67,1)

24 (31,6)

1 (1,3)

Sairauden ominaisuudet

Seerumin EPO (U/l) -luokat b, n (%)

< 200

200–500

> 500

Puuttuva

88 (57,5)

43 (28,1)

21 (13,7)

1 (0,7)

50 (65,8)

15 (19,7)

11 (14,5)

0

Seerumin ferritiini (µg/l)

Mediaani (minimi, maksimi)

1089,2

(64, 5968)

1122,1

(165, 5849)

IPSS‑R-luokituksen riskiluokka, n (%)

Hyvin matala

Matala

Keskisuuri

Muu

18 (11,8)

109 (71,2)

25 (16,3)

1 (0,7)

6 (7,9)

57 (75,0)

13 (17,1)

0

Lähtötilanteen punasolusiirtotarve / 8 viikkoa, n (%)c

≥ 6 yksikköä

≥ 6 ja < 8 yksikköä

≥ 8 ja < 12 yksikköä

≥ 12 yksikköä

< 6 yksikköä

≥ 4 ja < 6 yksikköä

< 4 yksikköä

66 (43,1)

35 (22,9)

24 (15,7)

7 (4,6)

87 (56,9)

41 (26,8)

46 (30,1)

33 (43,4)

15 (20,2)

17 (22,4)

1 (1,3)

43 (56,6)

23 (30,3)

20 (26,3)

Hemoglobiinid (g/L)

Mediaani (minimi, maksimi)

76 (60, 100)

76 (50, 90)

SF3B1, n (%)

Mutatoitunut

Mutatoitumaton

Puuttuva

149 (92,2)

12 (7,8)

0

65 (85,5)

10 (13,2)

1 (1,3)

EPO=erytropoietiini; IPSS‑R=International Prognostic Scoring System-Revised

a Aika siitä lukien, kun alkuperäinen myelodysplastisen oireyhtymän diagnoosi on määritetty, vuosien määränä alkuperäisen diagnoosin päivämäärästä tietoisen suostumuksen päivämäärään asti.

b EPO-lähtötasoksi määriteltiin korkein EPO-arvo 35 vuorokauden sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkeannoksesta.

c Kerätty 16 viikon aikana ennen satunnaistamista.

d Lähtötilanteen hemoglobiini määritettiin viimeisenä arvona, joka mitattiin tutkimustuotteen ensimmäisen annoksen antamispäivänä tai sitä ennen. Kun 14/3 päivän sääntöä oli käytetty, lähtötilanteen hemoglobiini määritettiin alhaisimmaksi hemoglobiiniarvoksi, joka oli 35 päivän aikana ensimmäisestä tutkimustuotteen annoksesta tai sitä ennen.

Tehoa koskevien tulosten yhteenveto on esitetty alla.

Taulukko 5. Tehoa koskevat tulokset myelodysplastista oireyhtymää sairastavilla potilailla ACE‑536‑MDS-001 -tutkimuksessa

Päätetapahtuma

Luspater-septi (N=153)

Lumelääke (N=76)

Ensisijainen päätetapahtuma

  • Riippumattomuus punasolusiirroista ≥ 8 viikkoa (viikot 1–24)

Vasteen saaneiden määrä (suhteellinen vaste %)

58 (37,9)

10 (13,2)

  • Yleinen riskin ero suhteellisessa vasteessa (95 %:n luottamusväli)

24,56 (14,48; 34,64)

Ristitulosuhde (95 %:n luottamusväli)a

5,065 (2,278; 11,259)

p-arvoa

< 0,0001

Toissijaiset päätetapahtumat

  • Riippumattomuus punasolusiirroista ≥ 12 viikkoa (viikot 1–24)

Vasteen saaneiden määrä (suhteellinen vaste %)

43 (28,1)

6 (7,9)

  • Yleinen riskin ero suhteellisessa vasteessa (95 %:n luottamusväli)

20,00 (10,92; 29,08)

Ristitulosuhde (95 %:n luottamusväli)a

5,071 (2,002; 12,844)

p-arvoa

0,0002

  • Riippumattomuus punasolusiirroista ≥ 12 viikkoa (viikot 1–48)

Vasteen saaneiden määrä (suhteellinen vaste %)b

51 (33,3)

11 (9,8)

  • Yleinen riskin ero suhteellisessa vasteessa (95 %:n luottamusväli)

21,37 (11,23; 31,51)

Ristitulosuhde (95 %:n luottamusväli)a

4,045 (1,827; 8,956)

p-arvoa

0,0003

Verensiirtotapahtuman esiintymistiheysc

  • Viikot 1–24

Verensiirtojen aikavälikuorma (95 %:n luottamusväli)

6,26 (5,56, 7,05)

9,20 (7,98, 10,60)

Suhteellinen riski lumelääkkeeseen verrattuna

0,68 (0,58, 0,80)

  • Viikot 25–48

Verensiirtojen aikavälikuorma (95 %:n luottamusväli)

6,27 (5,47, 7,19)

8,72 (7,40, 10,28)

Suhteellinen riski lumelääkkeeseen verrattuna

0,72 (0,60, 0,86)

Punasolusiirtoyksikötc

  • Viikot 1–24

Lähtötason punasolusiirtotarve < 6 yksikköä 8 viikon aikana

LS-keskiarvo (SE)

95 %:n luottamusväli LS-keskiarvolle

7,2 (0,58)

6,0, 8,3

12,8 (0,82)

11,1, 14,4

LS-keskiarvon erotus (SE) (luspatersepti vrt. lumelääke)

95 %:n luottamusväli LS-keskiarvolle

-5,6 (1,01)

-7,6, -3,6

Lähtötason verensiirtokuorma < 6 yksikköä 8 viikon aikana

LS-keskiarvo (SE)

95 %:n luottamusväli LS-keskiarvolle

18,9 (0,93)

17,1, 20,8

23,7 (1,32)

21,1, 26,4

LS-keskiarvon erotus (SE) (luspatersepti vrt. lumelääke)

95 %:n luottamusväli LS-keskiarvolle

-4,8 (1,62)

-8,0, -1,6

  • Viikot 25–48

Lähtötason verensiirtokuorma < 6 yksikköä 8 viikon aikana

LS-keskiarvo (SE)

95 %:n luottamusväli LS-keskiarvolle

7,5 (0,57)

6,3, 8,6

11,8 (0,82)

10,1, 13,4

LS-keskiarvon erotus (SE) (luspatersepti vrt. lumelääke)

95 %:n luottamusväli LS-keskiarvolle

-4,3 (1,00)

-6,3, -2,3

Lähtötason verensiirtokuorma < 6 yksikköä 8 viikon aikana

LS-keskiarvo (SE)

95 %:n luottamusväli LS-keskiarvolle

19,6 (1,13)

17,4, 21,9

22,9 (1,60)

19,7, 26,0

LS-keskiarvon erotus (SE) (luspatersepti vrt. lumelääke)

95 %:n luottamusväli LS-keskiarvolle

-3,3 (1,96)

-7,1, 0,6

a Cochran-Mantel-Haenszel-testin mukaiset keskimääräiset lähtötason verensiirtokuormat (≥ 6 yksikköä vrt. < 6 yksikköä 8 viikon aikana) sekä lähtötason IPSS‑R-pisteytys (erittäin matala tai matala vrt. keskitasoinen).

b Viikon 25 sairaudenarviointikäynnin jälkeen potilaat, jotka eivät enää hyötyneet hoidosta, lopettivat hoidon. Muutamat lumelääkepotilaista antoivat tietoja arviointiin myöhempänä ajankohtana luspaterseptiin verrattuna (n=12 vrt. n=78).

c Post-hoc-analyysi lähtötason verensiirtokuorman mukaan.

Luspaterseptihoidon vaikutuksen havaittiin olevan hyödyllinen lumelääkkeeseen verrattuna useimmissa alaryhmissä, joita analysoitiin verensiirroista riippumattomuuden osalta ≥ 12 viikon kohdalla (viikkojen 1–24 aikana), mukaan lukien potilaat, joiden lähtötason sisäsyntyinen erytropoietiinitaso oli korkea (200–500 U/l) (23,3 % vrt. 0 %, selvitysanalyysi).

Ryhmästä, joiden verensiirtokuorma oli ≥ 8 yksikköä 8 viikon aikana, on saatavilla vain rajoitettuja tietoja. Turvallisuutta ja tehokkuutta ei ole määritetty potilailla, joiden verensiirtokuorma on > 12 yksikköä 8 viikon aikana.

Selvityslöydökset

Taulukko 6. Selvitykselliset tehokkuustulokset myelodysplastista oireyhtymää sairastavilla potilailla ACE‑536‑MDS-001 -tutkimuksessa

Päätepiste

Luspater-septi (N=153)

Lumelääke (N=76)

mHI-Ea

  • Viikot 1–24

Vasteen saaneiden määrä (suhteellinen vaste %)

81 (52,9)

9 (11,8)

(95 %:n luottamusväli)

(44,72; 61,05)

(5,56; 21,29)

Punasolusiirtojen vähentyminen 4 yksiköllä/8 viikkoa, n (%)

52/107 (48,6)

8/56 (14,3)

Keskimääräinen hemoglobiinin nousu ≥ 1,5 g:lla/L 8 viikon aikana, n (%)

29/46 (63,0)

1/20 (5,0)

  • Viikot 1–48

Vasteen saaneiden määrä (suhteellinen vaste %)

90 (58,8)

13 (17,1)

(95 %:n luottamusväli)

(50,59; 66,71)

(9,43; 27,47)

Punasolusiirtojen vähentyminen 4 yksiköllä/8 viikkoa, n (%)

58/107 (54,2)

12/56 (21,4)

Keskimääräinen hemoglobiinin nousu ≥ 1,5 g:lla/L 8 viikon aikana, n (%)

32/46 (69,6)

1/20 (5,0)

Keskimääräinen seerumin ferritiinin muutos lähtötason verensiirtokuorman mukaan (ITT populaatio)

Keskimäärinen seerumin ferritiinin muutos lähtötasoon verrattuna seerumin ferritiinin keskiarvotettujen viikkojen 9–24 tulosten mukaan (μg/l)b

LS-keskiarvo (SE)b

9,9 (47,09)

190,0 (60,30)

  

95 %:n luottamusväli LS-keskiarvolle

-82,9, 102,7

71,2, 308,8

Hoidon vertailu (luspatersepti vrt. lumelääke)c

LS-keskiarvon erotus (SE)

-180,1 (65,81)

95 %:n luottamusväli LS-keskiarvolle

-309,8, -50,4

a mHI-E = modifioitu hematologinen kohentuminen – erytroidinen. Niiden potilaiden osuus, jotka täyttivät HI-E-kriteerit International Working Group (IWG) 2006 -kriteerien mukaisesti 56 peräkkäisen vuorokauden jakson ajan indikoidun hoitojakson aikana. Potilailla, joiden lähtötilanteen punasolusiirtokuorma oli ≥ 4 yksikköä/8 viikkoa, mHI-E:n määritelmänä oli punasolusiirtojen määrän vähentyminen vähintään 4 yksiköllä/8 viikkoa. Potilailla, joiden lähtötilanteen punasolusiirtokuorma oli < 4 yksikköä/8 viikkoa, mHI-E:n määritelmänä oli keskimääräinen hemoglobiinipitoisuuden nousu ≥ 1,5 g:lla/L 8 viikon aikana ilman punasolusiirtoja.

c b Jos tutkittavan seerumin ferritiinitasoa ei ollut lähtötason jälkeiseltä aikaväliltä, se pääteltiin lähtötason arvon mukaan.

c Hoidon eroja ryhmien välillä vertailtiin kovarianssianalyysin avulla (mukaan lukien nominaalinen p-arvo),

jossa seerumin ferriitiiniarvon muutos oli itsenäinen muuttuja, hoitoryhmä (2 tasoa) tekijä ja lähtötason ferritiiniarvot kovariantteja, ja ne ositettiin keskimääräisen punasolusiirtokuorman vaatimusten (≥ 6 yksikköä vrt. < 6

yksikköä punasoluja 8 viikon välein) sekä lähtötason IPSS-R-pisteytyksen mukaan (erittäin matala tai matala vrt. keskitasoinen).

Pisimmän punasolusiirroista riippumattomuuden ajan mediaanikesto vasteen saaneilla luspaterseptihoitohaarassa oli 30,6 viikkoa.

62,1 %:lla (36/58) luspaterseptihoitoon vasteen saavuttaneista, jotka saavuttivat riippumattomuuden punasolusiirroista ≥ 8 viikon ajaksi viikkoina 1–24, oli vähintään kaksi punasolusiirroista riippumattomuuden jaksoa analyysin hetkellä.

β-talassemia

Luspaterseptin tehoa ja turvallisuutta arvioitiin vaiheen 3 satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa (ACE-536-B‑THAL-001) aikuispotilailla, joilla oli β-talassemiaan liittyvä anemia, joka edellytti punasolusiirtoja (6–20 punasoluyksikköä/24 viikkoa) siten, että siirroton jakso ei kestänyt > 35 vuorokautta kyseisen jakson aikana.

Sekä luspatersepti- että lumelääkehaaran potilaita hoidettiin vähintään 48 ja korkeintaan 96 viikon ajan. Sokkoutuksen purkamisen jälkeen lumelääkettä saaneet potilaat pystyivät siirtymään vaihtovuoroisesti saamaan luspaterseptia.

Yhteensä 336 aikuispotilasta satunnaistettiin saamaan luspaterseptia 1,0 mg/kg (n=224) tai lumelääkettä (n=112) ihon alle kolmen viikon välein. Annoksen titraus enintään 1,25 mg:aan/kg oli sallittua. Annosta voitiin viivästyttää tai alentaa hemoglobiinitasojen perusteella. Kaikki potilaat soveltuivat saamaan parasta tukihoitoa, joka sisälsi punasolusiirtoja, rautaa kelatoivia aineita, antibioottihoitoa, antiviraalista hoitoa ja antifungaalista hoitoa sekä ravitsemustukea tarpeen mukaan. Tutkimuksesta poissuljettiin ne potilaat, joilla oli hemoglobiini S/β‑talassemia tai alfa (α)‑talassemia tai joilla oli merkittävä elinvaurio (maksasairaus, sydänsairaus, keuhkosairaus, munuaisten vajaatoiminta). Myös potilaat, joilla oli äskettäin ollut syvä laskimotromboosi tai aivohalvaus tai jotka olivat vastikään käyttäneet ESA-, immunosuppressantti- tai hydroksiureahoitoa, suljettiin pois. ACE‑536‑B‑THAL-001 -tutkimuksen β‑talassemiapotilaiden tärkeimmät lähtötilanteen sairauden ominaisuudet on esitetty taulukossa 7.

Taulukko 7. β‑talassemiapotilaiden lähtötilanteen sairauden ominaisuudet tutkimuksessa ACE‑536‑B‑THAL-001

 

Luspatersepti (N=224)

Lumelääke (N=112)

Demografiset tiedot

Ikä (vuotta)

Mediaani (minimi, maksimi)

30,0 (18, 66)

30,0 (18, 59)

Ikäluokat, n (%)

≤ 32

> 32 – ≤ 50

> 50

129 (57,6)

78 (34,8)

17 (7,6)

63 (56,3)

44 (39,3)

5 (4,5)

Sukupuoli, n (%)

Mies

Nainen

92 (41,1)

132 (58,9)

49 (43,8)

63 (56,3)

Rotu, n (%)

Aasialainen

Musta

Valkoinen

Ei kerätty tai raportoitu

Muu

81 (36,2)

1 (0,4)

122 (54,5)

5 (2,2)

6 (7,9)

36 (32,1)

0

60 (53,6)

5 (4,5)

9 (11,8)

Sairauden ominaisuudet

Verensiirtoa edeltävä hemoglobiinirajaa, 12 viikon seuranta (g/L)

Mediaani (minimi, maksimi)

93 (46, 114)

92 (62, 115)

Lähtötilanteen verensiirtokuorma12 viikkoa

Mediaani (minimi, maksimi)

(yksikköä/12 viikkoa) (viikko -12 – päivä 1)

6,12 (3,0; 14,0)

6,27 (3,0; 12,0)

β-talassemian geenimutaatioryhmittely, n (%)

β0/β0

Non-β0/β0

Puuttuvab

68 (30,4)

155 (69,2)

1 (0,4)

35 (31,3)

77 (68,8)

0

a 12 viikon verensiirtoa edeltävä raja on määritetty kaikkia merkittyjä verensiirtoja edeltävien hemoglobiiniarvojen keskiarvona tutkittavalle syklin 1 päivän 1 edeltävien 12 viikon aikana.

b "Puuttuva"-kategoria sisältää populaatiossa olevat potilaat, joilla ei ollut tulosta luetellussa parametrissa.

Tutkimuksen sokkoutus purettiin analyyseja varten, kun kaikki potilaat olivat saaneet vähintään 48 viikon pituisen hoidon tai keskeyttäneet hoidon.

Tehoa koskevien tulosten yhteenveto on esitetty alla.

Taulukko 8. Tehoa koskevat tulokset β‑talassemiapotilailla tutkimuksessa ACE‑536‑B‑THAL‑001

Päätetapahtuma

Luspatersepti (N=224)

Lumelääke (N=112)

Punasolusiirtokuorman vähentyminen lähtötilanteesta ≥ 33 %:lla siten, että se väheni vähintään 2 yksiköllä 12 peräkkäisen viikon ajan verrattuna hoitoa edeltäneeseen 12 viikon jaksoon

 

Ensisijainen päätetapahtuma – viikot 13–24

48 (21,4)

5 (4,5)

Ero suhteellisissa osuuksissa (95 %:n luottamusväli)a

17,0 (10,4; 23,6)

p-arvob

< 0,0001

Viikot 37–48

44 (19,6)

4 (3,6)

Ero suhteellisissa osuuksissa (95 %:n luottamusväli)a

16,1 (9,8; 22,3)

p-arvob

< 0,0001

Punasolusiirtokuorman vähentyminen lähtötilanteesta ≥ 50 %:lla siten, että se väheni vähintään 2 yksiköllä 12 peräkkäisen viikon ajan verrattuna hoitoa edeltäneeseen 12 viikon jaksoon

 

Viikot 13–24

17 (7,6)

2 (1,8)

Ero suhteellisissa osuuksissa (95 %:n luottamusväli)a

5,8 (1,6; 10,1)

p-arvob

0,0303

Viikot 37–48

23 (10,3)

1 (0,9)

Ero suhteellisissa osuuksissa (95 %:n luottamusväli)a

9,4 (5,0; 13,7)

p-arvob

0,0017

a Suhteellisten osuuksien ero (luspatersepti + paras standardihoito – lumelääke + paras standardihoito) ja 95 %:n luottamusvälit arvioitiin ehdottomalla tarkalla testillä (unconditional exact test).

b Cochran Mantel-Haenszel-testistä peräisin oleva p-arvo on ositettu maantieteellisen alueen perusteella.

Selvityslöydökset

Taulukko 9. Tehoa koskevat selvitystulokset β‑talassemiapotilailla tutkimuksessa ACE‑536‑B‑THAL‑001

Päätetapahtuma

Luspatersepti (N=224)

Lumelääke (N=112)

≥ 33 %:n alenema lähtötilanteen punasolusiirtokuormasta ja vähintään 2 yksikköä vähemmän 12 peräkkäisen viikon aikana verrattuna 12 viikon jaksoon ennen hoitoa

 

Mitkä tahansa peräkkäiset 12 viikkoa*

158 (70,5)

33 (29,5)

Ero suhteellisissa osuuksissa (95 %:n luottamusväli)a

41,1 (30,7, 51,4)

Mitkä tahansa peräkkäiset 24 viikkoa*

92 (41,1)

3 (2,7)

Ero suhteellisissa osuuksissa (95 %:n luottamusväli)a

38,4 (31,3, 45,5)

≥ 50 %:n alenema lähtötilanteen punasolusiirtokuormasta ja vähintään 2 yksikköä vähemmän 12 peräkkäisen viikon aikana verrattuna 12 jaksoon ennen hoitoa

 

Mitkä tahansa peräkkäiset 12 viikkoa*

90 (40,2)

7 (6,3)

Ero suhteellisissa osuuksissa (95 %:n luottamusväli)a

33,9 (26,1; 41,8)

Mitkä tahansa peräkkäiset 24 viikkoa*

37 (16,5)

1 (0,9)

Ero suhteellisissa osuuksissa (95 %:n luottamusväli)a

15,6 (10,5; 20,8)

Pienimmän neliösumman (LS) keskiarvon muutos lähtötilanteeseen verrattuna verensiirtokuormassa (punasoluyksikköjä 48 viikon aikana)

Viikot 1–48

LS-keskiarvo

-4,67

+1,16

LS-keskiarvo erotukselle (luspatersepti/lumelääke)

(95 %:n luottamusväli)b

-5,83

(-7,01; -4,6)

Viikot 49–96

LS-keskiarvo

-5,66

+2,19

LS-keskiarvo erotukselle (luspatersepti/lumelääke)

(95 %:n luottamusväli)b

-7,84

(-14,44; -1,25)

a Suhteellisten osuuksien ero (luspatersepti + paras standardihoito – lumelääke + paras standardihoito) ja 95 %:n luottamusvälit arvioitiin ehdottomalla tarkalla testillä (unconditional exact test).

b Arviot pohjautuvat ANCOVA-malliin, jossa käytetään maantieteellisiä alueita ja lähtötilanteen verensiirtokuormaa kovariantteina.

Luspaterseptihaarassa seerumin ferritiinipitoisuuksien havaittiin vähentyneen keskimääräisesti lähtötilanteeseen nähden viikolla 48, kun taas lumelääkehaarassa niiden havaittiin nousseen (‑233,51 μg/l vs +114,28 μg/l). Pienimpien neliösummien keskiarvon mukainen hoitoero oli -347,8 µg/l (95 %:n luottamusväli: -516,95; ‑178,65).

80,4 % (127/158) luspaterseptille hoitovasteen saaneista, jotka saavuttivat verensiirtokuorman vähentymisen vähintään 33 %:lla minkä tahansa 12 peräkkäisten viikon jakson aikana, oli saavuttanut vähintään kaksi vastejaksoa analyysin hetkellä.

Pediatriset potilaat

Myelodysplastiset oireyhtymät

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Reblozyl-valmisteen käytöstä myelodysplastisten oireyhtymien hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä. (Ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa.)

β-talassemia

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa Reblozyl-tutkimustulokset yhden tai useamman yli 6 vuoden ikäisten β-talassemiapotilaiden pediatrisen potilasryhmän hoidossa. (Ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa.)

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Terveillä vapaaehtoisilla ja potilailla luspatersepti imeytyy hitaasti ihon alle annon jälkeen. Maksimipitoisuus (Cmax) seerumissa havaitaan usein noin seitsemän (7) vuorokautta annoksen annon jälkeen kaikilla annostasoilla. Populaatiofarmakokineettisen analyysin tulokset viittaavat siihen, että luspaterseptin imeytyminen verenkiertoon on lineaarista tutkittujen annosten alueella, eikä ihonalainen injektiokohta (olkavarsi, reisi tai vatsa) vaikuta merkittävästi imeytymiseen. Yksilöiden välinen vaihtelu AUC-arvossa oli noin 38 % myelodysplastista oireyhtymää sairastavilla potilailla ja 36 % β-talassemiapotilailla.

Jakautuminen

Suositelluilla annoksilla keskimääräinen ilmeinen jakautumistilavuus oli 9,68 l myelodysplastista oireyhtymää sairastavilla potilailla ja 7,08 l β-talassemiapotilailla. Pieni jakautumistilavuus osoittaa, että luspatersepti rajautuu pääasiassa ekstrasellulaarisiin nesteisiin suuren molekyylimassansa mukaisesti.

Biotransformaatio

Luspaterseptin odotetaan katabolisoituvan aminohapoiksi yleisen proteiinien hajoamisprosessin kautta.

Eliminaatio

Luspaterseptin ei odoteta erittyvän virtsaan sen suuren molekyylimassan takia, joka on glomerulussuodatuksen poissulkevan koon kynnysarvon yläpuolella. Suositelluilla annoksilla keskimääräinen ilmeinen kokonaispuhdistuma oli 0,516 l/vrk myelodysplastista oireyhtymää sairastavilla potilailla ja 0,437 l/vrk β‑talassemiapotilailla. Keskimääräinen puoliintumisaika seerumissa oli noin 13 vuorokautta myelodysplastista oireyhtymää sairastavilla potilailla ja 11 vuorokautta β-talassemiapotilailla.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Luspaterseptin Cmax-pitoisuuden ja AUC-arvon nousu seerumissa on likimäärin verrannollinen annoksen nousuun alueella 0,125–1,75 mg/kg. Luspaterseptin puhdistuma ei riippunut annoksesta eikä ajasta.

Kun sitä annetaan kolmen viikon välein, luspaterseptin pitoisuus seerumissa saavuttaa vakaan tilan kolmen annoksen jälkeen. Sen kertymissuhde on noin 1,5.

Hemoglobiinivaste

Potilailla, jotka saivat < 4 yksikön punasolusiirron 8 viikon sisällä ennen tutkimusta, hemoglobiinipitoisuus nousi seitsemän (7) vuorokauden sisällä hoidon aloittamisesta. Nousu korreloi luspaterseptin Cmax-pitoisuuden saavuttamiseen kuluvan ajan kanssa. Suurin keskimääräinen hemoglobiinipitoisuuden nousu havaittiin ensimmäisen annoksen jälkeen. Myöhempien annosten jälkeen havaittiin pienempiä nousuja. Hemoglobiinipitoisuudet palautuivat lähtötasolle noin 6–8 viikon kuluttua viimeisestä annoksesta (0,6–1,75 mg/kg). Luspaterseptin seerumialtistus (AUC) oli yhteydessä suurempaan hemoglobiinipitoisuuden nousuun potilailla, joilla oli myelodysplastinen oireyhtymä tai β-talassemia.

Erityiset potilasryhmät

Iäkkäät potilaat

Luspaterseptin populaatiofarmakokinetiikan analyysi sisälsi 18–95-vuotiaita potilaita. Potilaiden mediaani-ikä oli 72 vuotta myelodysplastista oireyhtymää sairastavilla potilailla ja 32 vuotta β-talassemiapotilailla. AUC-arvossa tai puhdistumassa ei havaittu kliinisesti merkittävää eroa eri ikäryhmissä (< 65, 65–74 ja ≥ 75 vuotta myelodysplastista oireyhtymää sairastavilla potilailla; 18–23, 24–31, 32–41 ja 42–66 vuotta β-talassemiapotilailla).

Maksan vajaatoiminta

Luspaterseptin populaatiofarmakokinetiikan analyysi sisälsi potilaita, joilla oli normaali maksan toiminta (bilirubiini, ALAT-arvo ja ASAT-arvo ≤ viitealueen yläraja; N = 207), lievä maksan vajaatoiminta (bilirubiini > 1–1,5 x viitealueen yläraja; N = 160), keskivaikea maksan vajaatoiminta (bilirubiini > 1,5–3 x viitealueen yläraja, mikä tahansa ALAT- tai ASAT-arvo; N = 138), tai vaikea maksan vajaatoiminta (bilirubiini > 3 x viitealueen yläraja, mikä tahansa ALAT- tai ASAT-arvo; N = 40), maksan vajaatoiminnan National Cancer Institute -kriteerien mukaisesti. Maksan toiminnan luokkien, kohonneiden maksaentsyymien (ALAT tai ASAT, enintään 3 x viitealueen yläraja) ja kohonneen kokonaisbilirubiinin (4–246 umol/l) ei havaittu vaikuttavan luspaterseptin puhdistumaan. Keskimääräisessä vakaan tilan Cmax-pitoisuudessa ja AUC-arvossa ei havaittu kliinisesti merkittävää eroa eri maksan toiminnan luokkien välillä. Farmakokineettiset tiedot eivät ole riittäviä niiden potilaiden osalta, joiden maksaentsyymit (ALAT tai ASAT) ovat ≥ 3 x viitealueen ylärajan.

Munuaisten vajaatoiminta

Luspaterseptin populaatiofarmakokinetiikan analyysi sisälsi potilaita, joilla oli normaali munuaisten toiminta (eGFR-arvo ≥ 90 ml/min/1,73 m)2 N = 315), lievä munuaisten vajaatoiminta (eGFR-arvo 60–89 ml/min/1,73 m2 N = 171) tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (eGFR-arvo 30–59 ml/min/1,73 m2 N = 59). Keskimääräisessä vakaan tilan Cmax-pitoisuudessa ja AUC‑arvossa ei havaittu kliinisesti merkittävää eroa eri munuaisten toiminnan luokkien välillä. Farmakokineettisia tietoja ei ole saatavissa potilaista, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (eGFR-arvo < 30 ml/min/1,73 m2) tai loppuvaiheen munuaissairaus.

Muut sisäsyntyiset tekijät

Seuraavilla populaation ominaisuuksilla ei ole kliinisesti merkittävää vaikutusta luspaterseptin AUC-arvoon tai puhdistumaan: sukupuoli ja rotu (aasialainen tai valkoinen).

Seuraavilla lähtötilanteen sairauden ominaisuuksilla ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta luspaterseptin puhdistumaan: seerumin erytropoietiinipitoisuus, punasolusiirtokuorma, myelodysplastisen oireyhtymän rengassideroblastit, β-talassemian genotyyppi (β0/β0 tai non-β0/β0) ja splenektomia.

Luspaterseptin jakautumistilavuus ja puhdistuma lisääntyivät kehonpainon nousun myötä, mikä tukee painoon perustuvaa annostusta.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Kerta-annoksen ja toistuvan annoksen toksisuus

Rotille tehdyssä luspaterseptin toistuvassa annossa toksisuuksia olivat: membranoproliferatiivinen glomerulonefriitti; lisämunuaisten kongestio, nekroosi ja/tai mineralisaatio; hepatosellulaarinen vakuolisaatio ja nekroosi; rauhasmahan mineralisaatio; ja sydämen ja keuhkojen painon vähentyminen ilman siihen liittyviä histologisia löydöksiä. Kliinisiä havaintoja turvonneista takaraajoista/jaloista on tehty useissa rotilla ja kaneilla tehdyissä tutkimuksissa (mukaan lukien juveniili- ja lisääntymistoksisuustutkimukset). Yhdellä nuorella rotalla tämä korreloi histopatologisesti uuden luun muodostuksen, fibroosin ja tulehduksen kanssa. Membranoproliferatiivista glomerulonefriittia havaittiin myös apinoilla. Muita toksisuuksia apinoilla olivat: vaskulaarinen degeneraatio ja tulehdukselliset infiltraatit suonipunoksessa.

Kuuden kuukauden pituisessa apinoilla tehdyssä toksisuustutkimuksessa pitoisuus, jolla ei ollut havaittavissa haittavaikutuksia (NOAEL) oli 0,3 mg/kg (0,3-kertaisesti kliininen altistus tasolla 1,75 mg/kg 3 viikon välein). Rotilla ei todettu NOAEL-pitoisuutta ja rotilla pienin havaittavia haittavaikutuksia tuottava pitoisuus (LOAEL) 3 kuukauden pituisessa tutkimuksessa oli 1 mg/kg (0,9-kertaisesti kliininen altistus tasolla 1,75 mg/kg 3 viikon välein).

Karsinogeenisuus ja mutageenisuus

Luspaterseptista ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia eikä mutageenisuustutkimuksia. Hematologisia maligniteetteja havaittiin 3/44 rotalla, jotka tutkittiin korkeimman annoksen ryhmässä (10 mg/kg) definitiivisessä juveniilitoksisuustutkimuksessa. Näiden kasvaimien esiintyminen nuorilla eläimillä on epätavallista ja niiden suhdetta luspaterseptihoitoon ei voida poissulkea. 10 mg/kg:n annostasolla, jolla kasvaimet havaittiin, altistus vastaa altistuskertoimena noin nelinkertaista arvioitua altistusta kliinisellä annoksella 1,75 mg/kg kolmen viikon välein.

Muita proliferatiivisia tai preneoplastisia leesioita, jotka liittyisivät luspaterseptiin, ei ole havaittu millään lajeilla muissa luspaterseptin ei-kliinisissä turvallisuustutkimuksissa, mukaan lukien 6 kuukauden pituinen apinoilla tehty tutkimus.

Hedelmällisyys

Rotilla tehdyssä hedelmällisyystutkimuksessa luspaterseptin antaminen naaraille annoksilla, jotka olivat korkeampia kuin tämänhetkinen korkein suositeltu ihmiselle annettava annos, vähensi keskimääräistä keltarauhasten, implantaatioiden ja elinkelpoisten alkioiden määrää. Tällaisia vaikutuksia ei havaittu, kun eläinten altistus oli 1,5-kertaista kliiniseen altistukseen nähden. Naarasrottien hedelmällisyyteen kohdistuvat vaikutukset kumoutuivat 14 viikon toipumisjakson jälkeen.

Luspaterseptin antamisella urosrotille annoksilla, joka oli korkeampia kuin tämänhetkinen korkein suositeltu ihmiselle annettava annos, ei ollut haitallista vaikutusta urosten sukupuolielimiin eikä niiden kykyyn paritella ja tuottaa elinkelpoisia alkioita. Suurin urosrotilla testattu annos sai aikaan altistuksen, joka oli noin 7-kertainen kliiniseen altistukseen nähden.

Alkion ja sikiön kehitys

Alkion ja sikiön kehitystoksiset tutkimukset (vaihteluväliä selvittävät ja definitiiviset tutkimukset) suoritettiin tiineillä rotilla ja kaneilla. Definitiivisissä tutkimuksissa enintään 30 mg/kg:n tai 40 mg/kg:n viikoittaisia annoksia annettiin kahdesti organogeneesijakson aikana. Luspatersepti oli selektiivinen kehitystoksikantti (ei vaikuttanut emoon, vaikutti sikiöön) rotilla ja kehitystoksikantti emolle ja sikiölle (vaikutti naaraaseen ja sikiöön) kaneilla. Alkioon ja sikiöön kohdistuvia vaikutuksia havaittiin molemmilla lajeilla. Niitä olivat elävien sikiöiden määrän ja sikiön painon väheneminen sekä resorptioiden, implantaation jälkeisten keskenmenojen ja luuston variaation lisääntyminen, ja kanien sikiöissä myös kylkiluiden ja nikamien epämuodostumat. Molemmilla lajeilla havaittiin luspaterseptin vaikutuksia alkion ja sikiön kehitystä selvittäneissä tutkimuksissa pienimmällä testatulla annoksella, 5 mg/kg, joka vastaa arvioituna altistuksena rotilla ja kaneilla noin 2,7 ja 5,5 kertaa suurempaa altistusta kuin arvioitu kliininen altistus.

Pre- ja postnataalinen kehitys

Pre- ja postnataalisessa kehitystutkimuksessa, jossa annostasot olivat 3, 10 tai 30 mg/kg kerran kahden viikon välein gestaatiopäivästä (GD) 6 alkaen syntymän jälkeiseen päivään (PND) 20 saakka, haittavaikutuksia koskevia löydöksiä kaikilla annoksilla olivat matalammat F1 -pentujen painot molemmilla sukupuolilla syntymän kohdalla, imetyksen ajan ja vieroituksen jälkeen (syntymän jälkeinen päivä 28); matalammat painot varhaisen parittelua edeltävän jakson aikana (viikko 1 ja 2) F1 -naarailla (haitallisia vain tasolla 30 mg/kg/annos) ja matalammat painot F1 ‑uroksilla parittelua edeltävänä jaksona, parinmuodostusjaksona ja parittelun jälkeisenä jaksona; sekä mikroskooppiset munuaislöydökset F1 -pennuilla. Lisäksi ei-haitallisia löydöksiä olivat viivästynyt urosten sukukypsyyden saavuttaminen tasolla 10 mg/kg/annos ja 30 mg/kg/annos. Kasvun viivästyminen ja munuaisten haittavaikutuslöydökset F1 -sukupolvessa estävät NOAEL-pitoisuuden määrittämisen F1 -sukupolven yleisen ja kehitystoksisuuden kannalta. Tutkimuksissa ei kuitenkaan ilmennyt vaikutusta käyttäytymistä koskeviin indikaattoreihin tai hedelmällisyys- tai lisääntymisparametreihin millään annostasolla kummallakaan sukupuolella, joten NOAEL-pitoisuuden katsottiin olevan 30 mg/kg/annos käyttäytymistä koskevien arviointien, hedelmällisyyden ja lisääntymiskyvyn osalta F1 -eläimillä. Luspatersepti siirtyy tiineiden rottien ja kanien istukan läpi ja erittyy imettävien rottien maitoon.

Juveniilitoksisuus

Nuorilla rotilla tehdyssä tutkimuksessa luspaterseptia annettiin syntymän jälkeisestä vuorokaudesta 7 alkaen syntymän jälkeiseen päivään 91 saakka annoksella 0, 1, 3 tai 10 mg/kg. Monet toistuvan annoksen toksisuustutkimuksissa aikuisilla rotilla havaituista löydöksistä toistuivat nuorilla rotilla. Näitä löydöksiä olivat munuaisen glomerulonefriitti, lisämunuaisen verenvuoto/kongestio, nekroosi ja mineralisaatio, mahan limakalvon mineralisaatio, pienemmät sydämen painot ja takaraajojen/jalkojen turpoaminen. Luspaterseptiin liittyviä löydöksiä, jotka koskevat vain nuoria rottia, ovat munuaisytimen sisäosan tubulaarinen atrofia/hypoplasia, keskimääräisen sukukypsyysiän viivästyminen uroksilla, lisääntymiskykyyn kohdistuvat vaikutukset (matalammat paritteluindikaattoreiden tulokset) ja luun mineraalitiheyden ei-haitallinen väheneminen sekä uros- että naarasrotilla. Lisääntymiskykyyn kohdistuvia vaikutuksia havaittiin yli kolmen kuukauden pituisen toipumisjakson jälkeen, mikä viittaa pysyvään vaikutukseen. Vaikka tubulaarista atrofiaa/hypoplasiaa ei tutkittu, näitä vaikutuksia pidetään myös pysyvinä. Munuaisten ja lisääntymisjärjestelmän haittavaikutuksia havaittiin kliinisesti merkittävillä altistustasoilla ja alhaisimmalla testatulla tasolla, joten NOAEL-pitoisuutta ei määritetty. Tämän lisäksi hematologisia maligniteetteja havaittiin 3/44 rotalla, jotka tutkittiin korkeimman annoksen ryhmässä (10 mg/kg). Kaikkia näitä riskejä pidetään mahdollisina riskitekijöinä pediatrisilla potilailla.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Sitruunahappomonohydraatti (E330)

Natriumsitraatti (E331)

Polysorbaatti 80

Sakkaroosi

Suolahappo (pH:n säätämiseen)

Natriumhydroksidi (pH:n säätämiseen)

Yhteensopimattomuudet

Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Kestoaika

Avaamaton injektiopullo

4 vuotta.

Käyttökuntoon saattamisen jälkeen

Kun sitä säilytetään alkuperäispakkauksessa, käyttökuntoon saatetun lääkevalmisteen kemiallinen ja fysikaalinen käytön aikainen säilyvyys on osoitettu enintään 8 tunnin ajalta huoneenlämpötilassa (≤ 25 °C) tai enintään 24 tunnin ajan 2 °C – 8 °C:n lämpötilassa.

Mikrobiologiselta kannalta lääkevalmiste on käytettävä heti. Mikäli lääkevalmistetta ei käytetä heti, säilytysajat ja -olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla. Lääkevalmiste voi olla enintään 24 tuntia 2 °C – 8 °C:n lämpötilassa.

Käyttökuntoon saatettu liuos ei saa jäätyä.

Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2°C – 8°C).

Ei saa jäätyä.

Säilytä alkuperäisessä pakkauksessa. Herkkä valolle.

Käyttökuntoon saatetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

REBLOZYL injektiokuiva-aine, liuosta varten
25 mg 1 kpl (1848,94 €)
75 mg 1 kpl (5142,01 €)

PF-selosteen tieto

Reblozyl 25 mg injektiokuiva-aine, liuosta varten

3 ml:n tyypin I lasinen injektiopullo, jossa on hydrofobinen sisäpinnoite ja joka on suljettu bromobutyylikumitulpalla ja alumiinisella suojalla, jossa on keltaisen värinen polypropyleenirepäisykorkki.

Reblozyl 75 mg injektiokuiva-aine, liuosta varten

3 ml:n tyypin I lasinen injektiopullo, jossa on hydrofobinen sisäpinnoite ja joka on suljettu bromobutyylikumitulpalla ja alumiinisella suojalla, jossa on oranssin värinen polypropyleenirepäisykorkki.

Pakkauskoko: 1 injektiopullo

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen tai luonnonvalkoinen kylmäkuivattu jauhe.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Reblozyl on saatettava käyttökuntoon ennen antoa. Voimakasta ravistelua on vältettävä.

Lääkevalmisteen käyttökuntoon saattaminen

Reblozyl toimitetaan kylmäkuivattuna jauheena, joka saatetaan käyttökuntoon ennen käyttöä.

Reblozyl-valmistetta käyttökuntoon saatettaessa on käytettävä vain injektioihin tarkoitettua vettä.

Asianmukainen määrä Reblozyl-injektiopulloja on saatettava käyttökuntoon halutun annoksen aikaansaamiseksi. Tarkan annostuksen varmistamiseksi käyttökuntoon saattamisessa on käytettävä ruiskua, jossa on asianmukainen mitta-asteikko.

Seuraavia vaiheita on noudatettava käyttökuntoon saattamisessa:

1. Poista värillinen korkki injektiopullosta ja pyyhi sen yläosa alkoholipyyhkeellä.

2. Reblozyl 25 mg injektiokuiva-aine, liuosta varten

Lisää 0,68 ml injektioihin käytettävää vettä injektiopulloon ruiskulla, jossa on sopivat astemerkinnät, ja ohjaa virtaus neulalla kylmäkuivattuun jauheeseen. Anna seistä paikoillaan minuutin ajan. Yhdestä 25 mg:n kerta-annosinjektiopullosta saadaan vähintään 0,5 ml 50 mg/ml luspaterseptia.

Reblozyl 75 mg injektiokuiva-aine, liuosta varten

Lisää 1,6 ml injektioihin käytettävää vettä injektiopulloon ruiskulla, jossa on sopivat astemerkinnät, ja ohjaa virtaus neulalla kylmäkuivattuun jauheeseen. Anna seistä paikoillaan minuutin ajan. Yhdestä 75 mg:n kerta-annosinjektiopullosta saadaan vähintään 1,5 ml 50 mg/ml luspaterseptia.

3. Hävitä käyttökuntoon saattamiseen käytetty neula ja ruisku. Älä käytä niitä injektion antamiseen ihon alle.

4. Pyöritä varovasti injektiopulloa 30 sekunnin ajan pyörivällä liikkeellä. Lopeta pyörittäminen ja anna injektiopullon olla paikoillaan pystyasennossa 30 sekunnin ajan.

5. Tarkasta injektiopullo liuokseen liukenemattoman jauheen varalta. Jos liukenematonta jauhetta on havaittavissa, toista vaihe 4, kunnes jauhe on täysin liuennut.

6. Käännä injektiopullo ylösalaisin ja pyöritä sitä varovasti ylösalaisin 30 sekunnin ajan. Siirrä injektiopullo takaisin oikein päin pystyasentoon ja anna sen olla paikoillaan 30 sekunnin ajan.

7. Toista vaihe 6 vielä seitsemän kertaa varmistaaksesi, että injektiopullon sivuilla oleva materiaali on saatettu täysin käyttökuntoon.

8. Tarkasta käyttökuntoon saatettu liuos silmämääräisesti ennen antoa. Kun se on sekoitettu oikein, käyttökuntoon saatettu Reblozyl-liuos on väritöntä tai hieman keltaista, kirkasta tai hieman opaalinhohtoista liuosta, jossa ei näy vierashiukkasia. Ei saa käyttää, jos havaitaan liukenematonta valmistetta tai vierashiukkasia.

9. Jos käyttökuntoon saatettua liuosta ei käytetä välittömästi, katso säilytysolosuhteet kohdasta Kestoaika.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

REBLOZYL injektiokuiva-aine, liuosta varten
25 mg 1 kpl
75 mg 1 kpl

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

B03XA06

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

12.09.2022

Yhteystiedot

CELGENE OY




09 2512 1244
www.bms.com/fi
medinfo.finland@bms.com