REBLOZYL injektiokuiva-aine, liuosta varten 25 mg, 75 mg

Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Reblozyl 25 mg injektiokuiva-aine, liuosta varten

Yksi injektiopullo sisältää 25 mg luspaterseptia. Käyttökuntoon saattamisen jälkeen yksi millilitra liuosta sisältää 50 mg luspaterseptia.

Reblozyl 75 mg injektiokuiva-aine, liuosta varten

Yksi injektiopullo sisältää 75 mg luspaterseptia. Käyttökuntoon saattamisen jälkeen yksi millilitra liuosta sisältää 50 mg luspaterseptia.

Luspatersepti on valmistettu kiinanhamsterin munasarjasoluista käyttäen rekombinantti-DNA-teknologiaa.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Injektiokuiva-aine, liuosta varten (injektiokuiva-aine).

Reblozyl on tarkoitettu verensiirroista riippuvaisen anemian hoitoon aikuispotilaille, joilla on erittäin matalan, matalan ja keskisuuren riskin myelodysplastinen oireyhtymä (MDS) ja rengassideroblasteja ja joiden vaste erytropoietiinihoidolle on ollut epätyydyttävä tai joille se ei sovi (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Reblozyl on tarkoitettu aikuisille sellaisen anemian hoitoon, joka liittyy verensiirroista riippuvaiseen tai verensiirroista riippumattomaan beetatalassemiaan (β‑talassemiaan) (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Valmistetta saa antaa vain hematologisia häiriöitä sairastavien potilaiden hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Reblozyl-hoito on aloitettava hematologisten sairauksien hoitoon perehtyneen lääkärin toimesta.

Annostus

Potilaan hemoglobiinipitoisuus (Hb) on arvioitava ennen jokaista Reblozyl-valmisteen antoa. Jos punasolusiirto toteutetaan ennen annostusta, siirtoa edeltävä hemoglobiinipitoisuus pitää ottaa huomioon annostelussa.

Reblozyl-valmisteen suositeltu aloitusannos on 1,0 mg/kg kerran kolmessa viikossa.

Myelodysplastiset oireyhtymät

Valmisteen annosta on nostettava 1,33 mg:aan/kg potilailla, jotka tarvitsevat edelleen punasolusiirtoja vähintään kahden (2) peräkkäisen 1,0 mg/kg aloitusannoksen jälkeen. Jos potilaat tarvitsevat edelleen punasolusiirtoja vähintään kahden (2) peräkkäisen annostasolla 1,33 mg/kg olevan annoksen jälkeen, valmisteen annosta on nostettava 1,75 mg:aan/kg. Annosta ei saa nostaa useammin kuin kuuden (6) viikon välein (2 antokertaa) eikä annos saa ylittää enimmäisannosta 1,75 mg/kg kolmen (3) viikon välein. Annosta ei saa nostaa heti annoksen viivästymisen jälkeen.

Annoksen nostaminen potilailla, joiden annosta edeltävä hemoglobiinipitoisuus on > 90 g/L ja jotka eivät ole vielä saavuttaneet riippumattomuutta verensiirroista, on mahdollista lääkärin arvion mukaisesti. Riskiä hemoglobiinipitoisuuden nousulle yli tavoiterajan ei voida kuitenkaan sulkea pois samanaikaisten verensiirtojen yhteydessä.

Jos potilaan hoitovaste katoaa (eli hän on verensiirroista riippuvainen), annosta on nostettava yhdellä annostasolla (ks. taulukko 1).

Verensiirroista riippuvainen beetatalassemia

Potilaiden, jotka eivät saa vastetta, annosta on nostettava 1,25 mg:aan/kg. Vasteen määritelmä on punasolukuorman vähentyminen vähintään kolmanneksella ≥ kahden peräkkäisen annoksen (kuuden viikon) jälkeen 1,0 mg/kg aloitusannoksella. Annos ei saa ylittää enimmäisannosta 1,25 mg/kg kolmen viikon välein.

Jos potilaan hoitovaste katoaa (punasolusiirtotarve lisääntyy uudelleen alkuperäisen hoitovasteen jälkeen), annosta on nostettava yhdellä annostasolla (ks. taulukko 2).

Verensiirroista riippumaton beetatalassemia

Jos potilas ei saa vastetta tai potilaan vaste ei pysy, annosta on nostettava yhdellä annostasolla (ks. taulukko 2). Vasteen määritelmä on annosta edeltävän hemoglobiinipitoisuuden suureneminen ≥ 10 g/l lähtötilanteesta ≥ 2 peräkkäisen annoksen (6 viikon) jälkeen samalla annostasolla (ilman verensiirtoja eli vähintään kolme viikkoa viimeisen verensiirron jälkeen). Annos ei saa ylittää enimmäisannosta 1,25 mg/kg kolmen viikon välein.

Annoksen suurentaminen seuraavalle annostasolle

Alla on kuvattu potilaan nykyisen annoksen suurentaminen seuraavalle annostasolle.

Taulukko 1: Annoksen suurentaminen seuraavalle annostasolle myelodysplastisen oireyhtymän hoidossa

Taulukko 2: Annoksen suurentaminen seuraavalle annostasolle beetatalassemian hoidossa

*Koskee vain verensiirroista riippumatonta beetatalassemiaa.

Annoksen pienentäminen ja annoksen viivästäminen

Jos hemoglobiinipitoisuus nousee ilman verensiirtoa > 20 g/l kolmen viikon kuluessa verrattuna edellisen annoksen hemoglobiinipitoisuuteen, Reblozyl-valmisteen annosta on pienennettävä yhdellä annostasolla.

Jos hemoglobiinipitoisuus on ≥ 115 g/l, kun verensiirtoja ei ole annettu vähintään kolmeen viikkoon, annosta on viivästettävä, kunnes hemoglobiinipitoisuus on ≤ 110 g/l. Jos hemoglobiinipitoisuus nousee samanaikaisesti nopeasti edellisen annoksen hemoglobiiniarvosta (> 20 g/l kolmen viikon sisällä ilman verensiirtoa), annoksen pienentämistä yhdellä tasolla alaspäin on harkittava annoksen viivästämisen jälkeen.

Annos ei saa laskea alle 0,8 mg:aan/kg (myelodysplastisen oireyhtymän tai verensiirroista riippuvaisen beetatalassemian hoidossa) tai alle 0,6 mg:aan/kg (verensiirroista riippumattoman beetatalassemian hoidossa).

Alla on esitetty pienennetyt annokset luspaterseptihoidon aikana.

Taulukko 3: Pienennetyt annokset myelodysplastisen oireyhtymän hoidossa

Taulukko 4: Pienennetyt annokset beetatalassemian hoidossa

*Koskee vain verensiirroista riippumatonta beetatalassemiaa.

Annosmuutokset haittavaikutusten takia

Ohjeet annostelun keskeyttämiselle ja annoksen pienentämiselle luspaterseptihoitoon liittyvien haittavaikutusten takia esitetään taulukossa 5.

Taulukko 5: Ohjeet annosmuutoksiin

*Aste 1: lievä; aste 2: keskivaikea; aste 3: vaikea ja aste 4: henkeäuhkaava.

Väliin jääneet annokset

Jos Reblozyl-injektio jää väliin tai viivästyy, potilaalle on annettava annos mahdollisimman pian ja annostusta on jatkettava lääkemääräyksen mukaisesti siten, että annosten väli on vähintään kolme (3) viikkoa.

Potilaat, joiden hoitovaste on kadonnut

Jos potilaan Reblozyl-hoidosta saama vaste katoaa, syytekijät (esim. verenvuototapahtuma) on arvioitava. Jos hematologisen vasteen katoamisen tyypilliset syyt on suljettu pois, annoksen nostamista on harkittava edellä kuvatulla tavalla hoidettavan käyttöaiheen mukaisesti (ks. taulukko 1 ja taulukko 2).

Hoidon lopettaminen

Reblozyl-hoito on lopetettava, jos potilaan verensiirrot eivät vähene (verensiirroista riippuvaista myelodysplastista oireyhtymää tai beetatalassemiaa sairastavat potilaat) tai jos potilaan hemoglobiinipitoisuus ei suurene lähtötilanteesta ilman verensiirtoja (verensiirroista riippumatonta beetatalassemiaa sairastavat potilaat) yhdeksän viikon pituisen enimmäisannostasolla toteutetun hoidon (3 annosta) jälkeen, mikäli muita selittäviä tekijöitä vasteen puuttumiselle ei havaita (esim. verenvuoto, leikkaus, muut samanaikaiset sairaudet) tai jos ilmenee kohtuutonta toksisuutta.

Erityiset potilasryhmät

Iäkkäät potilaat

Reblozyl-valmisteen aloitusannosta ei tarvitse muuttaa iäkkäille potilaille (ks. kohta Farmakokinetiikka). Tietoja on saatavilla rajoitetusti beetatalassemiaa sairastavista ≥ 60‑vuotiaista potilaista.

Maksan vajaatoiminta

Aloitusannoksen muuttaminen ei ole tarpeen potilaille, joiden kokonaisbilirubiiniarvo (BIL) on > viitealueen yläraja (ULN) ja/tai alaniiniaminotransferaasiarvo (ALAT) tai aspartaattiaminotransferaasiarvo (ASAT) on < 3 x viitealueen yläraja (ks. kohta Farmakokinetiikka). Mitään tiettyä annossuositusta ei voida antaa potilaille, joiden ALAT- tai ASAT-arvo on ≥ 3 x viitealueen yläraja tai joilla on CTCAE-asteen ≥ 3 maksavaurio, kliinisten tietojen puuttumisen vuoksi (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Aloitusannoksen muuttaminen ei ole tarpeen potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (arvioitu glomerulussuodosnopeus [eGFR] ≥ 30 – < 90 ml/min/1,73 m²). Tietoja on saatavilla vain rajoitetusti potilaista, joilla on keskivaikea munuaisten vajaatoiminta.

Mitään tiettyä annossuositusta ei voida antaa potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (eGFR-arvo < 30 ml/min/1,73 m²), kliinisten tietojen puuttumisen vuoksi (ks. kohta Farmakokinetiikka). Potilaiden, joilla on munuaisten vajaatoiminta lähtötilanteessa, altistumisen on todettu olevan suurempi (ks. kohta Farmakokinetiikka). Näitä potilaita on siksi seurattava tarkasti haittavaikutusten varalta, ja annosta on muutettava haittavaikutuksen mukaan (ks. taulukko 5).

Pediatriset potilaat

Ei ole asianmukaista käyttää Reblozyl-valmistetta pediatrisille potilaille myelodysplastisten oireyhtymien hoitoon tai alle 6 vuoden ikäisille pediatrisille potilaille β-talassemiaan. Reblozyl-valmisteen turvallisuutta ja tehoa 6 vuoden – alle 18 vuoden ikäisten lasten β-talassemian hoidossa ei ole vielä varmistettu. Ks. prekliiniset tiedot kohdasta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta.

Antotapa

Ihon alle.

Käyttökuntoon saattamisen jälkeen Reblozyl-liuos on injisoitava ihon alle olkavarteen, reiteen tai vatsaan. Potilaan tarvitsema käyttökuntoon saatetun liuoksen tarkka kokonaistilavuus on laskettava ja vedettävä hitaasti pois kerta-annosinjektiopullosta/-pulloista ruiskuun.

Suositeltu lääkevalmisteen enimmäistilavuus injektiokohtaa kohti on 1,2 ml. Jos valmistetta tarvitaan enemmän kuin 1,2 ml, kokonaistilavuus on jaettava erillisiin saman tilavuuden sisältäviin ruiskuihin ja annettava eri kohtiin samaan anatomiseen sijaintiin, mutta eri puolelle kehoa.

Jos tarvitaan useita injektioita, jokaiseen ihon alle annettavaan injektioon on käytettävä uutta ruiskua ja neulaa. Injektiopullosta on annettava vain yksi annos.

Jos Reblozyl-liuosta on säilytetty jääkaapissa käyttökuntoon saattamisen jälkeen, se on poistettava jääkaapista 15–30 minuuttia ennen injektiota, jotta se saavuttaa huoneenlämpötilan. Tämä tekee injektiosta mukavamman.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen lääkkeen antoa.

• Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
• Raskaus (ks. kohta Raskaus ja imetys).
• Potilaat, jotka tarvitsevat hoitoa ekstramedullaariseen hematopoieesiin liittyvien kasvaintyyppisten massojen kasvun hillitsemiseksi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi sen nimi ja eränumero on dokumentoitava selkeästi.

Tromboemboliset tapahtumat

Verensiirroista riippuvaistabeetatalassemiaa sairastavilla potilailla raportoitiin tromboembolisia tapahtumia 3,6 %:lla (8/223) luspaterseptihoitoa saaneista potilaista avaintutkimuksen kaksoissokkovaiheessa ja verensiirroista riippumatonta beetatalassemiaa sairastavilla potilailla 0,7 %:lla (1/134) avaintutkimuksen avoimen vaiheen aikana. Raportoituja tromboembolisia tapahtumia olivat syvä laskimotukos, porttilaskimotromboosi, keuhkoembolia, iskeeminen aivohalvaus ja pinnallinen laskimontukkotulehdus (ks. kohta Haittavaikutukset). Kaikille potilaille, joilla ilmeni tromboembolinen tapahtuma, oli tehty splenektomia, ja heillä oli vähintään yksi muu tromboembolisen tapahtuman kehittymisen riskitekijä (esim. aiempi trombosytoosi tai samanaikainen hormonikorvaushoidon käyttö). Tromboemboliset tapahtumat eivät korreloineet kohonneiden hemoglobiinipitoisuuksien kanssa. Luspaterseptin mahdollinen hyöty on arvioitava suhteessa mahdolliseen tromboembolisten tapahtumien riskiin β‑talassemiapotilailla, joille on tehty splenektomia ja joilla on muita tromboembolisen tapahtuman kehittymisen riskitekijöitä. Tromboosiprofylaksiaa on harkittava tämänhetkisten hoito-ohjeiden mukaisesti β-talassemiaa sairastaville, korkean tukosriskin potilaille.

Ekstramedullaariseen hematopoieesiin liittyvät kasvaintyyppiset massat

Avaintutkimuksessa ja pitkäaikaisessa seurantatutkimuksessa, joissa tutkittiin verensiirroista riippuvaista beetatalassemiaa sairastavia potilaita, 3,2 %:lla (10/315) luspaterseptihoitoa saaneista potilaista havaittiin ekstramedullaariseen hematopoieesiin (EMH) liittyviä kasvaintyyppisiä massoja. Ekstramedullaariseen hematopoieesiin liittyvien kasvaintyyppisten massojen aiheuttamaa selkäytimen puristustilaa ilmeni 1,9 %:lla (6/315) luspaterseptihoitoa saaneista potilaista (ks. kohta Haittavaikutukset).

Avaintutkimuksessa, jossa tutkittiin verensiirroista riippumatonta beetatalassemiaa sairastavia potilaita, 6,3 %:lla (6/96) luspaterseptihoitoa saaneista potilaista havaittiin ekstramedullaariseen hematopoieesiin (EMH) liittyviä kasvaintyyppisiä massoja. Ekstramedullaariseen hematopoieesiin liittyvien kasvaintyyppisten massojen aiheuttamaa selkäytimen puristustilaa ilmeni 1,0 %:lla (1/96) luspaterseptihoitoa saaneista potilaista. Ekstramedullaariseen hematopoieesiin liittyviä kasvaintyyppisiä massoja havaittiin tutkimuksen avoimen vaiheen aikana vielä kahdella potilaalla eli yhteensä 6,0 %:lla (8/134) (ks. kohta Haittavaikutukset).

Hoidon aikana potilaiden, joilla on ekstramedullaariseen hematopoieesiin liittyviä kasvaintyyppisiä massoja, massat saattavat pahentua ja komplikaatiot saattavat lisääntyä. Oireet ja löydökset voivat vaihdella anatomisen sijainnin mukaan. Potilaita on seurattava hoidon alussa ja hoidon aikana ekstramedullaariseen hematopoieesiin liittyvien kasvaintyyppisten massojen aiheuttamien oireiden, löydösten ja komplikaatioiden varalta ja hoidettava hoito-ohjeiden mukaisesti. Jos ekstramedullaariseen hematopoieesiin liittyvät kasvaintyyppiset massat aiheuttavat vakavia komplikaatioita, luspaterseptihoito on lopetettava.

Verenpaineen kohoaminen

Myelodysplastisen oireyhtymän ja beetatalassemian avaintutkimuksissa luspaterseptilla hoidetuilla potilailla systolinen ja diastolinen verenpaine kohosi keskimäärin 5 mmHg lähtötilanteesta (ks. kohta Haittavaikutukset). Luspaterseptilla hoidetuilla verensiirroista riippumatonta beetatalassemiaa sairastavilla potilailla havaittiin suurentunut määrä hypertensiotapauksia ensimmäisten 12 hoitokuukauden aikana (ks. kohta Haittavaikutukset).

Hoidon saa aloittaa vain, jos verenpaine on riittävästi hallinnassa. Verenpainetta on seurattava ennen jokaista luspaterseptin antoa. Luspaterseptiannosta voi joutua muuttamaan tai sitä voidaan viivästää ja potilaiden hypertensiota on hoidettava tämänhetkisten hoito-ohjeiden mukaisesti (ks. taulukko 5 kohdassa Annostus ja antotapa). Reblozyl‑hoidon mahdollinen hyöty on arvioitava uudelleen, jos potilaalla on jatkuva hypertensio tai aiemman hypertension pahenemisvaiheita.

Traumaattinen murtuma

Verensiirroista riippumatonta beetatalassemiaa sairastavista potilaista, joita hoidettiin luspaterseptilla, 8,3 %:lla (8/96) havaittiin traumaattisia murtumia. Potilaille on kerrottava traumaattisten murtumien riskistä.

Natrium-sisältö

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) annosta kohden eli on käytännössä natriumiton.

Muodollisia yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Rautaa kelatoivien aineiden samanaikainen käyttö ei vaikuttanut luspaterseptin farmakokinetiikkaan.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi/raskaudenehkäisy naisilla

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta raskaudenestoa Reblozyl-hoidon aikana ja vähintään kolme (3) kuukautta viimeisen annoksen jälkeen. Naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, on tehtävä raskaustesti ennen Reblozyl-hoidon aloittamista.

Raskaus

Luspaterseptihoitoa ei saa aloittaa, jos nainen on raskaana (ks. kohta Vasta-aiheet). Ei ole olemassa tietoja Reblozyl-valmisteen käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Reblozyl on vasta-aiheista raskauden aikana (ks. kohta Vasta-aiheet). Jos potilas tulee raskaaksi, Reblozyl-hoito on lopetettava.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö/erittyvätkö luspatersepti tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Luspaterseptia havaittiin imettävien rottien maidossa (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Koska luspaterseptin haittavaikutukset vastasyntyneissä/imeväisissä eivät ole tiedossa, on päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta Reblozyl-hoidon ja kolmen (3) kuukauden ajaksi viimeisen annoksen jälkeen vai lopetetaanko Reblozyl-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Luspaterseptin vaikutusta hedelmällisyyteen ihmisillä ei tunneta. Eläinkokeiden perusteella luspatersepti saattaa heikentää naisten hedelmällisyyttä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Reblozyl-valmisteella saattaa olla vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Reagointikyky näiden tehtävien suorittamisen aikana saattaa heikentyä uupumuksen, kiertohuimauksen, heitehuimauksen tai pyörtymisen riskin takia (ks. kohta Haittavaikutukset). Näin ollen potilaita on neuvottava olemaan varovaisia, kunnes he tietävät missä määrin heidän ajokykyynsä ja koneiden käyttökykyynsä kohdistuu vaikutuksia.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Myelodysplastiset oireyhtymät

Yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia potilailla, jotka saivat Reblozyl-hoitoa, olivat (vähintään 15 %:lla potilaista) uupumus, ripuli, astenia, pahoinvointi, heitehuimaus, selkäkipu ja päänsärky. Yleisimmin ilmoitettuja asteen ≥ 3 haittavaikutuksia olivat (vähintään 2 %:lla potilaista) pyörtyminen/presynkopee, uupumus, hypertensio ja astenia. Yleisimmin ilmoitettuja vakavia haittavaikutuksia olivat (vähintään 2 %:lla potilaista) virtsatieinfektio, selkäkipu ja pyörtyminen.

Asteniaa, uupumusta, heitehuimausta ja päänsärkyä ilmeni useammin kolmen ensimmäisen hoitokuukauden aikana.

Hoito lopetettiin haittavaikutuksen vuoksi 2,0 %:lla luspaterseptilla hoidetuista potilaista. Hoidon lopettamiseen johtaneita haittavaikutuksia luspaterseptihoitohaarassa olivat uupumus ja päänsärky.

Verensiirroista riippuvainen beetatalassemia

Useimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia potilailla, jotka saivat Reblozyl-valmistetta, olivat (vähintään 15 %:lla potilaista) päänsärky, luukipu ja nivelkipu. Yleisimmin ilmoitettu asteen ≥ 3 haittavaikutus oli hyperurikemia. Vakavimpia raportoituja haittavaikutuksia olivat seuraavat tromboemboliset tapahtumat: syvä laskimotromboosi, iskeeminen aivohalvaus, porttilaskimotromboosi ja keuhkoembolia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Luukipua, asteniaa, uupumusta, heitehuimausta ja päänsärkyä ilmeni useammin ensimmäisten 3 hoitokuukauden aikana.

Hoito lopetettiin haittavaikutuksen vuoksi 2,6 %:lla luspaterseptilla hoidetuista potilaista. Hoidon lopettamiseen johtaneita haittavaikutuksia luspaterseptihoitohaarassa olivat nivelkipu, selkäkipu, luukipu ja päänsärky.

Verensiirroista riippumaton beetatalassemia

Useimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia potilailla, jotka saivat Reblozyl-valmistetta, olivat (vähintään 15 %:lla potilaista) luukipu, päänsärky, nivelkipu, selkäkipu, prehypertensio ja hypertensio. Yleisimmin ilmoitettu asteen ≥ 3 ja vakavin raportoitu haittavaikutus (vähintään 2 %:lla potilaista) oli traumaattinen murtuma. Ekstramedullaariseen hematopoieesiin liittyvien kasvaintyyppisten massojen aiheuttamaa selkäytimen puristustilaa ilmeni 1,0 %:lla potilaista.

Luukipua, selkäkipua, ylähengitystieinfektiota, nivelkipua, päänsärkyä ja prehypertensiota ilmeni useammin ensimmäisten 3 hoitokuukauden aikana.

Suurin osa haittavaikutuksista ei ollut vakavia eikä vaatinut hoidon lopettamista. Hoito lopetettiin haittavaikutuksen vuoksi 3,1 %:lla luspaterseptilla hoidetuista potilaista. Hoidon lopettamiseen johtaneita haittavaikutuksia olivat selkäytimen puristustila, ekstramedullaarinen hematopoieesi ja nivelkipu.

Taulukoitu luettelo haittavaikutuksista

Kunkin haittavaikutuksen korkein esiintymistiheys, joka havaittiin ja raportoitiin potilailla myelodysplastisen oireyhtymän ja beetatalassemian avaintutkimuksissa sekä pitkäaikaisessa seurantatutkimuksessa, on esitetty alla olevassa taulukossa 6. Haittavaikutukset on lueteltu alla elinjärjestelmäluokan ja suositellun termin mukaan. Esiintymistiheys on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ja hyvin harvinainen (< 1/10 000).

Taulukko 6: Haittavaikutukset potilailla, jotka ovat saaneet Reblozyl-valmistetta myelodysplastisen oireyhtymän ja/tai beetatalassemian hoitoon kolmessa avaintutkimuksessa

Kolme avaintutkimusta ovat ACE-536-MDS-001(MDS), ACE-536-B-THAL-001 (verensiirroista riippuvainen beetatalassemia) ja ACE-536-B-THAL-002 (verensiirroista riippumaton beetatalassemia).

^I Yliherkkyys sisältää silmäluomen turvotuksen, lääkeyliherkkyyden, kasvojen turpoamisen, periorbitaalisen turvotuksen, kasvojen turvotuksen, angioödeeman, huulten turvotuksen ja lääkeaineihottuman.

^II Hypertensio sisältää essentiellin hypertension, hypertension ja hypertensiivisen kriisin.

^III Injektiokohdan reaktiot sisältävät injektiokohdan punoituksen, injektiokohdan kutinan, injektiokohdan turvotuksen ja injektiokohdan ihottuman.

^IV Tromboemboliset tapahtumat sisältävät syvän laskimotromboosin, porttilaskimotromboosin, iskeemisen aivohalvauksen ja keuhkoembolian.

^V Yleisyys perustuu kaiken asteisiin laboratorioarvoihin.

^VI Ks. kohdasta Haittavaikutukset “Valikoitujen haittavaikutusten kuvaukset”.

^VII Raportoitu ainoastaan markkinoilletulon jälkeen.

^a Verensiirroista riippuvaisen beetatalassemian tutkimuksessa ACE-536-B-THAL-001 havaitut haittavaikutukset.

^b Verensiirroista riippumattoman beetatalassemian tutkimuksessa ACE-536-B-THAL-002 havaitut haittavaikutukset.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaukset

Luukipu

Luukipua raportoitiin 36,5 %:lla luspaterseptihoitoa saaneista verensiirroista riippumatonta beetatalassemiaa sairastavista potilaista (lumelääkettä saaneista 6,1 %:lla), 19,7 %:lla luspaterseptihoitoa saaneista verensiirroista riippuvaista beetatalassemiaa sairastavista potilaista (lumelääkettä saaneista 8,3 %:lla) ja 2,6 %:lla luspaterseptihoitoa saaneista myelodysplastista oireyhtymää sairastavista potilaista (lumelääkettä saaneista 3,9 %:lla). Luspaterseptihoitoa saaneilla verensiirroista riippumatonta beetatalassemiaa sairastavilla potilailla suurin osa tapahtumista (32/35) oli asteen 1–2 tapahtumia ja asteen 3 tapahtumia oli kolme. Yksikään potilas ei lopettanut hoitoa luukivun takia. Luspaterseptihoitoa saaneilla verensiirroista riippuvaista beetatalassemiaa sairastavilla potilailla luukipu oli yleisintä kolmen ensimmäisen kuukauden aikana (16,6 %) verrattuna kuukausiin 4–6 (3,7 %). Useimmat tapahtumat (41/44 tapahtumaa) olivat asteen 1–2 tapahtumia. Asteen 3 tapahtumia oli kolme. Yksi 44 tapahtumasta oli vakava ja yksi tapahtuma johti hoidon lopettamiseen.

Nivelkipu

Nivelkipua raportoitiin 29,2 %:lla luspaterseptihoitoa saaneista verensiirroista riippumatonta beetatalassemiaa sairastavista potilaista (lumelääkettä saaneista 14,3 %:lla), 19,3 %:lla luspaterseptihoitoa saaneista verensiirroista riippuvaista beetatalassemiaa sairastavista potilaista (lumelääkettä saaneista 11,9 %:lla) ja 5,2 %:lla luspaterseptihoitoa saaneista myelodysplastista oireyhtymää sairastavista potilaista (lumelääkettä saaneista 11,8 %:lla). Luspaterseptihoitoa saaneilla verensiirroista riippumatonta beetatalassemiaa sairastavilla potilailla suurin osa tapahtumista (26/28) oli asteen 1–2 tapahtumia ja asteen 3 tapahtumia oli kaksi. Luspaterseptihoitoa saaneilla potilailla verensiirroista riippuvaista beetatalassemiaa sairastavilla potilailla nivelkipu johti hoidon lopettamiseen kahdella potilaalla (0,9 %:lla) ja verensiirroista riippumatonta beetatalassemiaa sairastavilla potilailla yhdellä potilaalla (1,0 %:lla).

Hypertensio

Luspaterseptihoitoa saaneilla potilailla systolinen ja diastolinen verenpaine nousi keskimäärin 5 mmHg lähtötasosta. Tätä nousua ei havaittu lumelääkettä saaneilla potilailla. Hypertensiota raportoitiin 8,5 %:lla luspaterseptihoitoa saaneista myelodysplastista oireyhtymää sairastavista potilaista (lumelääkettä saaneista 9,2 %:lla), 19,8 %:lla luspaterseptihoitoa saaneista verensiirroista riippumatonta beetatalassemiaa sairastavista potilaista (lumelääkettä saaneista 2,0 %:lla) ja 8,1 %:lla luspaterseptihoitoa saaneista verensiirroista riippuvaista beetatalassemiaa sairastavista potilaista (lumelääkettä saaneista 2,8 %:lla). Ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Luspaterseptilla hoidetuilla verensiirroista riippumatonta beetatalassemiaa sairastavilla potilailla havaittiin hypertensiotapausten määrän suurenemista ajan kuluessa enintään 8–12 hoitokuukauteen asti. Ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Myelodysplastista oireyhtymää sairastavilla potilailla asteen 3 hypertensiotapahtumia raportoitiin viidellä luspaterseptihoitoa saaneella potilaalla (3,3 %:lla) ja kolmella lumelääkettä saaneella potilaalla (3,9 %:lla). Luspaterseptihoitoa saaneilla verensiirroista riippumatonta beetatalassemiaa sairastavilla potilailla suurin osa tapahtumista (16/19) oli asteen 1–2 tapahtumia ja asteen 3 tapahtumia oli kolme (3,1 %; lumelääkettä saaneilla 0,0 %). Verensiirroista riippuvaista beetatalassemiaa sairastavilla potilailla asteen 3 tapahtumia raportoitiin neljällä (1,8 %:lla) luspaterseptihoitoa saaneella potilaalla (lumelääkettä saaneista 0,0 %:lla). Ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Yliherkkyys

Yliherkkyystyyppisiä reaktioita (mukaan lukien silmäluomen turvotus, lääkeyliherkkyys, kasvojen turpoaminen, periorbitaalinen edeema, kasvojen turvotus, angioödeema, huulten turvotus, lääkeaineihottuma) raportoitiin 4,6 %:lla luspaterseptihoitoa saaneista myelodysplastista oireyhtymää sairastavista potilaista (lumelääkettä saaneista 2,6 %:lla) ja 4,5 %:lla luspaterseptihoitoa saaneista verensiirroista riippuvaista beetatalassemiaa sairastavista potilaista (lumelääkettä saaneista 1,8 %:lla). Kliinisissä tutkimuksissa kaikki tapahtumat olivat asteen 1/2 tasoisia. Luspaterseptihoitoa saaneilla verensiirroista riippuvaista beetatalassemiaa sairastavilla potilailla yliherkkyys johti hoidon lopettamiseen yhdellä potilaalla (0,4 %:lla). Verensiirroista riippumatonta beetatalassemiaa sairastavista potilaista 3,1 %:lla ilmeni kasvojen turvotusta (lumelääkettä saaneista 0,0 %:lla).

Injektiokohdan reaktiot

Injektiokohdan reaktioita (mukaan lukien injektiokohdan punoitus, injektiokohdan kutina, injektiokohdan turvotus ja injektiokohdan ihottuma) raportoitiin 5,2 %:lla verensiirroista riippumatonta beetatalassemiaa sairastavista potilaista (lumelääkettä saaneista 0,0 %:lla), 3,9 %:lla myelodysplastista oireyhtymää sairastavista potilaista (lumelääkettä saaneista 0,0 %:lla) ja 2,2 %:lla verensiirroista riippuvaista beetatalassemiaa sairastavista potilaista (lumelääkettä saaneista 1,8 %:lla). Kliinisissä tutkimuksissa kaikki tapahtumat olivat asteen 1 tasoisia eikä yksikään niistä johtanut hoidon lopettamiseen.

Tromboemboliset tapahtumat

Tromboembolisia tapahtumia (mukaan lukien syvä laskimotromboosi, porttilaskimotromboosi, iskeeminen aivohalvaus ja keuhkoembolia) esiintyi 3,6 %:lla luspaterseptia saaneista verensiirroista riippuvaista beetatalassemiaa sairastavista potilaista (lumelääkettä saaneista 0,9 %:lla). Tromboembolinen tapahtuma (pinnallinen laskimontukkotulehdus) ilmeni 0,7 %:lla potilaista verensiirroista riippumatonta beetatalassemiaa koskevan avaintutkimuksen avoimessa vaiheessa. Kaikki tapahtumat raportoitiin potilailla, joille oli tehty splenektomia ja joilla oli vähintään yksi muu riskitekijä. Tromboembolisissa tapahtumissa ei havaittu eroa luspatersepti- ja lumelääkehaaran välillä myelodysplastista oireyhtymää sairastavilla potilailla. Ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Ekstramedullaariseen hematopoieesiin liittyvät kasvaintyyppiset massat

Ekstramedullaariseen hematopoieesiin liittyviä kasvaintyyppisiä massoja ilmeni 3,2 %:lla (10/315) luspaterseptihoitoa saaneista potilaista, jotka sairastivat verensiirrosta riippuvaista beetatalassemiaa (lumelääkettä saaneista 0,0 %:lla). Viisi tapahtumaa oli asteen 1–2 tasoisia, neljä asteen 3 tasoisia ja yksi asteen 4 tasoinen. Kolmen potilaan hoito keskeytettiin ekstramedullaariseen hematopoieesiin liittyvien kasvaintyyppisten massojen takia. Ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Ekstramedullaariseen hematopoieesiin liittyviä kasvaintyyppisiä massoja ilmeni 6,3 %:lla (6/96) luspaterseptihoitoa saaneista potilaista, jotka sairastivat verensiirrosta riippumatonta beetatalassemiaa (lumelääkettä saaneista 2,0 %:lla). Suurimmalla osalla potilaista (5/6) tapahtumat olivat asteen 2 tasoisia ja yhdellä asteen 1 tasoinen. Yhden potilaan hoito lopetettiin ekstramedullaariseen hematopoieesiin liittyvien kasvaintyyppisten massojen takia. Ekstramedullaariseen hematopoieesiin liittyviä kasvaintyyppisiä massoja havaittiin tutkimuksen avoimen vaiheen aikana vielä kahdella potilaalla eli yhteensä 6,0 %:lla (8/134). Suurin osa tapahtumista (7/8) oli asteen 1–2 tapahtumia ja hoidettavissa normaalin hoitokäytännön mukaisesti. Luspaterseptihoitoa jatkettiin kuudella potilaalla kahdeksasta tapahtuman alkamisen jälkeen. Ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Ekstramedullaariseen hematopoieesiin liittyviä kasvaintyyppisiä massoja voi ilmetä myös pitkäaikaisen luspaterseptihoidon jälkeen (eli 96 viikon hoidon jälkeen).

Selkäytimen puristustila

Selkäytimen puristustilaa tai ekstramedullaariseen hematopoieesiin liittyvien kasvaintyyppisten massojen aiheuttamia oireita ilmeni 1,9 %:lla (6/315) luspaterseptihoitoa saaneista potilaista (lumelääkettä saaneista 0,0 %:lla), jotka sairastivat verensiirroista riippuvaista beetatalassemiaa. Neljän potilaan hoito lopetettiin asteen ≥ 3 selkäytimen puristustilan oireiden vuoksi.

Ekstramedullaariseen hematopoieesiin liittyvien kasvaintyyppisten massojen aiheuttamaa selkäytimen puristustilaa ilmeni 1,0 %:lla (1/96) luspaterseptihoitoa saaneista potilaista, jotka sairastivat verensiirroista riippumatonta beetatalassemiaa ja joilla oli anamneesissa ekstramedullaariseen hematopoieesiin liittyviä kasvaintyyppisiä massoja (lumelääkettä saaneista 0,0 %:lla). Tämän potilaan hoito lopetettiin asteen 4 selkäytimen puristustilan vuoksi. Ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Traumaattinen murtuma

Traumaattisia murtumia ilmeni kahdeksalla (8,3 %:lla) luspaterseptihoitoa saaneella verensiirroista riippumatonta beetatalassemiaa sairastavalla potilaalla (lumelääkettä saaneilla 2,0 %:lla) ja yhdellä (0,4 %:lla) luspaterseptihoitoa saaneella verensiirroista riippuvaista beetatalassemiaa sairastavalla potilaalla (lumelääkettä saaneilla 0,0 %:lla). Verensiirroista riippumatonta beetatalassemiaa sairastavista potilaista neljällä luspaterseptihoitoa saaneella potilaalla (4,2 %:lla) ja yhdellä lumelääkettä saaneella potilaalla (2,0 %:lla) ilmoitettiin asteen ≥ 3 tapahtumia.

Immunogeenisuus

Myelodysplastisen oireyhtymän kliinisissä tutkimuksissa analyysi 260 myelodysplastista oireyhtymää sairastavasta potilaasta, jotka saivat luspaterseptihoitoa ja jotka olivat arvioitavissa luspaterseptivasta-aineiden esiintymisen osalta, osoitti, että 23:n (8,8 %:n) myelodysplastista oireyhtymää sairastavan potilaan testitulokset olivat positiivisia hoitoon liittyvien luspaterseptivasta-aineiden osalta, mukaan lukien 9 (3,5 %) myelodysplastista oireyhtymää sairastavaa potilasta, joilla oli luspaterseptia neutraloivia vasta-aineita.

Verensiirroista riippuvaisen ja verensiirroista riippumattoman beetatalassemian kliinisissä tutkimuksissa analyysi 380 beetatalassemiaa sairastavasta potilaasta, jotka saivat luspatersepseptihoitoa ja jotka olivat arvioitavissa luspaterseptivasta-aineiden esiintymisen osalta, osoitti, että 7:n (1,84 %:n) beetatalassemiaa sairastavan potilaan testitulokset olivat positiivisia hoitoon liittyvien luspaterseptivasta-aineiden osalta, mukaan lukien 5 (1,3 %) beetatalassemiapotilasta, joilla oli luspaterseptia neutraloivia vasta-aineita.

Luspaterseptin pitoisuus seerumissa oli taipuvainen vähenemään neutraloivien vasta-aineiden esiintyessä. Vaikea-asteisia systeemisiä yliherkkyysreaktioita ei ole raportoitu potilailla, joilla on luspaterseptivasta-aineita. Yliherkkyystyyppisten reaktioiden tai injektiokohdan reaktioiden ja luspaterseptivasta-aineiden esiintymisen välillä ei ollut yhteyttä.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Luspaterseptin yliannostus voi nostaa hemoglobiiniarvoja halutun pitoisuuden yläpuolelle. Yliannostuksen tapauksessa luspaterseptihoitoa on viivästettävä, kunnes hemoglobiinipitoisuus on ≤ 110 g/L.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Anemialääkkeet, muut anemialääkkeet, ATC-koodi: B03XA06.

Vaikutusmekanismi

Luspatersepti, erytroidista maturaatiota edistävä aine, on rekombinantti fuusioproteiini, joka sitoo valikoituja transformoivan kasvutekijä-β:n (TGF‑β) superperheen ligandeja. Kiinnittymällä tiettyihin endogeenisiin ligandeihin (esim. GDF‑11, aktiviini B) luspatersepti estää Smad2/3‑signaloinnin, saaden aikaan erytroidista maturaatiota myöhäisvaiheen erytroidisten prekursorien (normoblastien) erilaistumisen kautta luuytimessä. Smad2/3-signalointi on epänormaalin suurta tautimalleissa, joiden ominaispiirteenä on tehoton erytropoieesi, eli myelodysplastisessa oireyhtymässä ja β-talassemiassa, sekä myelodysplastista oireyhtymää sairastavien potilaiden luuytimessä.

Kliininen teho ja turvallisuus

Myelodysplastiset oireyhtymät

Luspaterseptin tehoa ja turvallisuutta arvioitiin vaiheen 3 satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa lumelääkekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa MEDALIST (ACE-536-MDS-001) aikuispotilailla, joilla oli anemia, joka edellytti punasolusiirtoja (≥ 2 yksikköä/8 viikkoa) johtuen International Prognostic Scoring System-Revised (IPSS‑R) -pisteytysjärjestelmän mukaisesti arvioituna erittäin matalasta, matalasta tai keskisuuresta myelodysplastisen oireyhtymän riskistä, ja joilla oli rengassideroblasteja (≥ 15 %). Potilaiden oli pitänyt saada joko aiemmin erytropoieesia stimuloivaa ainetta (ESA) riittämättömällä hoitovasteella, olla soveltumattomia ESA-hoitoon (heidän määriteltiin jäävän todennäköisesti ilman vastetta ESA-hoitoon seerumin erytropoietiiniarvon ollessa > 200 U/l) tai heillä piti olla intoleranssi ESA-hoidolle. Potilaat, joilla oli kromosomi 5q:n deleetion (del5q) sisältävä myelodysplastinen oireyhtymä, poissuljettiin tutkimuksesta.

Molempien hoitohaarojen potilaita hoidettiin 24 viikon ajan, ja sen jälkeen heidän hoitonsa jatkui, jos heillä todettiin kliinistä hyötyä eikä heidän sairautensa ollut edennyt. Tutkimuksen sokkoutus purettiin analyyseja varten, kun kaikki potilaat olivat saaneet vähintään 48 viikon pituisen hoidon tai lopettaneet hoidon.

Yhteensä 229 potilasta satunnaistettiin saamaan luspaterseptia 1,0 mg/kg (n=153) tai lumelääkettä (n=76) ihon alle kolmen viikon välein. Yhteensä 128 (83,7 %) luspaterseptia saaneista potilaista ja 68 (89,5 %) lumelääkettä saaneista potilaista suoritti loppuun 24 viikon pituisen hoidon. Yhteensä 78 (51 %) luspaterseptia saaneista potilaista ja 12 (15,8 %) lumelääkettä saaneista potilaista suoritti loppuun 48 viikon pituisen hoidon. Annoksen titraus enintään 1,75 mg:aan/kg oli sallittua. Annosta voitiin viivästyttää tai alentaa hemoglobiinitason perusteella. Kaikki potilaat soveltuivat saamaan parasta tukihoitoa, joka sisälsi punasolusiirtoja, rautaa kelatoivia aineita, antibioottihoitoa, antiviraalista hoitoa ja antifungaalista hoitoa sekä ravitsemustukea tarpeen mukaan. ACE-536-MDS-001 -tutkimuksen myelodysplastista oireyhtymää sairastavien potilaiden tärkeimmät lähtötilanteen sairauden ominaisuudet on esitetty taulukossa 7.

Taulukko 7: Lähtötilanteen ominaisuudet myelodysplastista oireyhtymää sairastavilla potilailla, joilla oli < 5 % blasteja luuytimessä tutkimuksessa ACE-536‑MDS-001

EPO=erytropoietiini; IPSS‑R=International Prognostic Scoring System-Revised

^a Ikä laskettiin suostumusasiakirjan allekirjoituspäivämäärän perusteella.

^b EPO-lähtötasoksi määriteltiin korkein EPO-arvo 35 vuorokauden sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkeannoksesta.

^c Kerätty 16 viikon aikana ennen satunnaistamista.

^d Lähtötilanteen hemoglobiini määritettiin viimeisenä arvona, joka mitattiin tutkimuslääkevalmisteen ensimmäisen annoksen antamispäivänä tai sitä ennen. Kun 14/3 päivän sääntöä oli käytetty, lähtötilanteen hemoglobiini määritettiin alhaisimmaksi hemoglobiiniarvoksi, joka oli 35 päivän aikana ensimmäisestä tutkimuslääkevalmisteen annoksesta tai sitä ennen.

Tehoa koskevien tulosten yhteenveto on esitetty alla.

Taulukko 8: Tehoa koskevat tulokset myelodysplastista oireyhtymää sairastavilla potilailla ACE‑536‑MDS-001-tutkimuksessa

^a Cochran–Mantel–Haenszel-testin mukaiset keskimääräiset lähtötason verensiirtokuormat (≥ 6 yksikköä vs. < 6 yksikköä 8 viikon aikana) sekä lähtötason IPSS‑R-pisteytys (hyvin matala tai matala vs. keskisuuri).

^b Viikon 25 sairaudenarviointikäynnin jälkeen potilaat, jotka eivät enää hyötyneet hoidosta, lopettivat hoidon. Muutamat lumelääkepotilaista antoivat tietoja arviointiin myöhempänä ajankohtana luspaterseptiin verrattuna (n=12 vs. n=78).

^c Post-hoc-analyysi lähtötason verensiirtokuorman mukaan.

Luspaterseptihoidon vaikutuksen havaittiin olevan hyödyllinen lumelääkkeeseen verrattuna useimmissa alaryhmissä, joita analysoitiin verensiirroista riippumattomuuden osalta ≥ 12 viikon kohdalla (viikkojen 1–24 aikana), mukaan lukien potilaat, joiden lähtötason endogeeninen erytropoietiinitaso oli korkea (200–500 U/l) (23,3 % vs. 0 %, selvitysanalyysi).

Ryhmästä, joiden verensiirtokuorma oli ≥ 8 yksikköä 8 viikon aikana, on saatavilla vain rajoitettuja tietoja. Turvallisuutta ja tehokkuutta ei ole määritetty potilailla, joiden verensiirtokuorma on > 12 yksikköä 8 viikon aikana.

Selvityslöydökset

Taulukko 9: Selvitykselliset tehokkuustulokset myelodysplastista oireyhtymää sairastavilla potilailla ACE‑536‑MDS-001-tutkimuksessa

^a mHI-E = modifioitu hematologinen kohentuminen – erytroidinen. Niiden potilaiden osuus, jotka täyttivät HI-E-kriteerit International Working Group (IWG) 2006 -kriteerien mukaisesti 56 peräkkäisen vuorokauden jakson ajan indikoidun hoitojakson aikana. Potilailla, joiden lähtötilanteen punasolusiirtokuorma oli ≥ 4 yksikköä/8 viikkoa, mHI-E:n määritelmänä oli punasolusiirtojen määrän vähentyminen vähintään 4 yksiköllä/8 viikkoa. Potilailla, joiden lähtötilanteen punasolusiirtokuorma oli < 4 yksikköä/8 viikkoa, mHI-E:n määritelmänä oli keskimääräinen hemoglobiinipitoisuuden nousu ≥ 15 g:lla/l 8 viikon aikana ilman punasolusiirtoja.

^{c b} Jos potilaan seerumin ferritiinitasoa ei ollut lähtötason jälkeiseltä aikaväliltä, se pääteltiin lähtötason arvon mukaan.

^c Hoidon eroja ryhmien välillä vertailtiin kovarianssianalyysin avulla (mukaan lukien nominaalinen p-arvo),

jossa seerumin ferriitiiniarvon muutos oli itsenäinen muuttuja, hoitoryhmä (2 tasoa) tekijä ja lähtötason ferritiiniarvot kovariantteja, ja ne ositettiin keskimääräisen punasolusiirtokuorman vaatimusten (≥ 6 yksikköä vs. < 6 yksikköä punasoluja 8 viikon välein) sekä lähtötason IPSS-R-pisteytyksen mukaan (hyvin matala tai matala vs. keskisuuri).

Pisimmän punasolusiirroista riippumattomuuden ajan mediaanikesto vasteen saaneilla luspaterseptihoitohaarassa oli 30,6 viikkoa.

Yhteensä 62,1 %:lla (36/58) luspaterseptihoitoon vasteen saaneista, jotka saavuttivat riippumattomuuden punasolusiirroista ≥ 8 viikon ajaksi viikkoina 1–24, oli vähintään kaksi punasolusiirroista riippumattomuuden jaksoa analyysin hetkellä.

Verensiirroista riippuvainen beetatalassemia

Luspaterseptin tehoa ja turvallisuutta arvioitiin vaiheen 3 satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa BELIEVE (ACE-536-B‑THAL-001) aikuispotilailla, joilla oli verensiirroista riippuvaiseen beetatalassemiaan liittyvä anemia, joka edellytti punasolusiirtoja (6–20 punasoluyksikköä/24 viikkoa) siten, että siirroton jakso ei kestänyt > 35 vuorokautta kyseisen jakson aikana.

Sekä luspatersepti- että lumelääkehaaran potilaita hoidettiin vähintään 48 ja korkeintaan 96 viikon ajan. Sokkoutuksen purkamisen jälkeen lumelääkettä saaneet potilaat pystyivät siirtymään vaihtovuoroisesti saamaan luspaterseptia.

Yhteensä 336 aikuispotilasta satunnaistettiin saamaan luspaterseptia 1,0 mg/kg (n=224) tai lumelääkettä (n=112) ihon alle kolmen viikon välein. Annoksen titraus enintään 1,25 mg:aan/kg oli sallittua. Annosta voitiin viivästyttää tai alentaa hemoglobiinitasojen perusteella. Kaikki potilaat soveltuivat saamaan parasta tukihoitoa, joka sisälsi punasolusiirtoja, rautaa kelatoivia aineita, antibioottihoitoa, antiviraalista hoitoa ja antifungaalista hoitoa sekä ravitsemustukea tarpeen mukaan. Tutkimuksesta poissuljettiin ne potilaat, joilla oli hemoglobiini S/β‑talassemia tai alfa (α)‑talassemia tai joilla oli merkittävä elinvaurio (maksasairaus, sydänsairaus, keuhkosairaus, munuaisten vajaatoiminta). Myös potilaat, joilla oli äskettäin ollut syvä laskimotromboosi tai aivohalvaus tai jotka olivat vastikään käyttäneet ESA-, immunosuppressantti- tai hydroksiureahoitoa, suljettiin pois. ACE‑536‑B‑THAL-001-tutkimuksen beetatalassemiapotilaiden tärkeimmät lähtötilanteen sairauden ominaisuudet on esitetty taulukossa 10.

Taulukko 10: Verensiirroista riippuvaista beetatalassemiaa sairastavien potilaiden lähtötilanteen sairauden ominaisuudet tutkimuksessa ACE‑536‑B‑THAL-001

^a 12 viikon verensiirtoa edeltävä raja on määritetty kaikkia merkittyjä verensiirtoja edeltävien hemoglobiiniarvojen keskiarvona potilaalle edeltävien 12 viikon aikana ennen syklin 1 päivää 1.

^b ”Puuttuva”-kategoria sisältää populaatiossa olevat potilaat, joilla ei ollut tulosta luetellussa parametrissa.

Tutkimuksen sokkoutus purettiin analyyseja varten, kun kaikki potilaat olivat saaneet vähintään 48 viikon pituisen hoidon tai lopettaneet hoidon.

Tehoa koskevien tulosten yhteenveto on esitetty alla.

Taulukko 11: Tehoa koskevat tulokset verensiirroista riippuvaista beetatalassemiaa sairastavilla potilailla tutkimuksessa ACE‑536‑B‑THAL‑001

^a Suhteellisten osuuksien ero (luspatersepti + paras standardihoito – lumelääke + paras standardihoito) ja 95 %:n luottamusvälit arvioitiin ehdottomalla tarkalla testillä (unconditional exact test).

^b Cochran Mantel-Haenszel-testistä peräisin oleva p-arvo on ositettu maantieteellisen alueen perusteella.

Selvityslöydökset

Taulukko 12: Tehoa koskevat selvitystulokset verensiirroista riippuvaista beetatalassemiaa sairastavilla potilailla tutkimuksessa ACE‑536‑B‑THAL‑001

^a Suhteellisten osuuksien ero (luspatersepti + paras standardihoito – lumelääke + paras standardihoito) ja 95 %:n luottamusvälit arvioitiin ehdottomalla tarkalla testillä (unconditional exact test).

^b Arviot pohjautuvat kovarianssianalyysimalliin, jossa käytetään maantieteellisiä alueita ja lähtötilanteen verensiirtokuormaa kovariantteina.

* Lumelääkepotilaita arvioidaan siihen hetkeen asti, kun he siirtyvät käyttämään luspaterseptia. Jatkuvissa analyyseissä minkä tahansa 12 tai 24 peräkkäisen viikon aikana luspaterseptihoitohaara ei sisällä lumelääkepotilaita, jotka ovat siirtyneet käyttämään luspaterseptia.

Luspaterseptihaarassa seerumin ferritiinipitoisuuksien havaittiin vähentyneen keskimääräisesti lähtötilanteeseen nähden viikolla 48, kun taas lumelääkehaarassa niiden havaittiin nousseen (-235,56 μg/l vs. +107,03 μg/l). Pienimpien neliösummien keskiarvon mukainen hoitoero oli -342,59 µg/l (95 %:n luottamusväli: -498,30; -186,87).

Yhteensä 85 % (147/173) luspaterseptille hoitovasteen saaneista, jotka saavuttivat verensiirtokuorman vähentymisen vähintään 33 %:lla minkä tahansa 12 peräkkäisten viikon jakson aikana, oli saavuttanut vähintään kaksi vastejaksoa analyysin hetkellä.

Verensiirroista riippumaton beetatalassemia

Luspaterseptin tehoa ja turvallisuutta arvioitiin vaiheen 2 satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa BEYOND (ACE-536-B-THAL-002) aikuispotilailla, joilla oli verensiirroista riippumattomaan beetatalassemiaan liittyvä anemia (hemoglobiinipitoisuus ≤ 100 g/l).

Yhteensä 145 aikuispotilasta, jotka saivat punasolusiirtoja (0–5 punasoluyksikköä 24 viikon ajanjakson aikana ennen satunnaistamista) ja joiden hemoglobiiniarvo oli ≤ 100 g/l (määriteltiin vähintään kahden hemoglobiinimittauksen keskiarvoksi, kun mittaukset tehtiin ≥ 1 viikon välein 4 viikon sisällä ennen satunnaistamista), satunnaistettiin saamaan luspaterseptia (n = 96) tai lumelääkettä (n = 49) ihon alle kolmen viikon välein. Potilaat ositettiin satunnaistamisessa heidän lähtötilanteen hemoglobiinitasojensa ja heidän ilmoittamiensa väsyneisyyttä ja heikkouden tunnetta (Tiredness/Weakness; T/W) koskevien, verensiirroista riippumatonta beetatalassemiaa sairastaville potilaille tarkoitettujen, viikoittaisten hoitotulospistemäärien perusteella (non‑transfusion‑dependent β‑thalassaemia patient‑reported outcome; NTDT‑PRO). Annoksen titraus 1,25 mg:aan/kg oli sallittua. Annosta voitiin viivästyttää tai alentaa hemoglobiinitason perusteella. Kaiken kaikkiaan, luspaterseptia saaneista potilaista (n = 51) 53 %:lla sekä lumelääkettä saaneista potilaista (n = 45) 92 %:lla annos nostettiin 1,25 mg:aan/kg 48 viikon hoitojakson aikana. Luspaterseptia saaneista potilaista 96 %:n altistus kesti 6 kuukautta tai pidempään ja 86 %:n 12 kuukautta tai pidempään. Yhteensä 89 (92,7 %) luspaterseptia saanutta potilasta ja 35 (71,4 %) lumelääkettä saanutta potilasta suoritti loppuun 48 viikon pituisen hoidon.

Kaikki potilaat soveltuivat saamaan parasta tukihoitoa, joka sisälsi punasolusiirtoja, rautaa kelatoivia aineita, antibioottihoitoa, antiviraalista hoitoa ja antifungaalista hoitoa sekä ravitsemustukea tarpeen mukaan. Anemian samanaikainen hoito verensiirroilla sallittiin, lääkärin harkinnan mukaan, jos potilaan hemoglobiiniarvot olivat alhaiset tai jos potilaalla oli anemiaan liittyviä oireita (kuten hoitoa vaativa hemodynamiikan tai keuhkojen toiminnan heikentyminen) tai muita sairauksia. Tutkimuksesta poissuljettiin ne potilaat, joilla oli hemoglobiini S/beetatalassemia tai alfa (α) ‑talassemia tai joilla oli merkittävä elinvaurio (maksasairaus, sydänsairaus, keuhkosairaus, munuaisten vajaatoiminta), aktiivinen hepatiitti C tai B tai HIV-infektio. Myös potilaat, joilla oli äskettäin ollut syvä laskimotromboosi tai aivohalvaus, jotka olivat vastikään käyttäneet ESA-, immunosuppressantti- tai hydroksiureahoitoa, jotka saivat jatkuvaa antikoagulanttihoitoa tai joiden hypertensio ei ollut hallinnassa, suljettiin pois tutkimuksesta. Tutkimukseen otettiin mukaan vain vähän potilaita, joilla oli muita taustalla olevaan anemiaan liittyviä sairauksia, kuten keuhkoverenpainetauti, maksa- tai munuaissairaus tai diabetes.

ACE‑536‑B‑THAL‑002‑tutkimuksen verensiirroista riippumatonta beetatalassemiaa sairastavien potilaiden (hoitoaiepopulaatio (ITT)) tärkeimmät lähtötilanteen sairauden ominaisuudet on esitetty taulukossa 13.

Taulukko 13: Verensiirroista riippumatonta beetatalassemiaa sairastavien potilaiden lähtötilanteen sairauden ominaisuudet tutkimuksessa ACE‑536‑B‑THAL‑002

NTDT-PRO T/W = verensiirroista riippumatonta beetatalassemiaa sairastavien potilaiden ilmoittamien väsyneisyyttä ja heikkouden tunnetta koskeva pistemäärä.

^a Vähintään kahden hemoglobiiniarvon, jotka on mitattu keskuslaboratoriossa, keskiarvo 28 vuorokauden seulontajaksolla.

^b Lähtötilanteen määrittely: ei-puuttuvien NTDT-PRO T/W ‑pistemäärien keskiarvo seitsemän vuorokauden aikana ennen annosta 1 päivänä 1.

^c Maksan rautapitoisuusarvo oli joko sähköisestä potilastietojenkeruulomakkeesta (eCRF) saatu arvo tai T2*:sta, R2*:sta tai R2-parametristä saatu arvo riippuen siitä, mitä tekniikoita ja ohjelmistoja käytettiin maksan rautapitoisuuden mittaamiseen magneettikuvauksella.

^d Lähtötilanteen keskimääräinen ferritiinipitoisuus seerumissa laskettiin 24 viikon aikana tai viimeistään ennen annosta 1 päivänä 1. Lähtötilanteen rautakelaatiohoito laskettiin 24 viikon aikana tai viimeistään ennen annosta 1 päivänä 1.

Tehoa koskevien tulosten yhteenveto on esitetty alla.

Taulukko 14: Tehoa koskevat tulokset verensiirroista riippumatonta beetatalassemiaa sairastavilla potilailla tutkimuksessa ACE‑536‑B‑THAL‑002

^a Määritetty niiden potilaiden lukumääräksi, joiden hemoglobiinipitoisuus nousi lähtötilanteesta ≥ 10 g/l ilman punasolusiirtoa (≥ 2 hemoglobiinimittauksen keskiarvo, kun mittaukset tehtiin ≥ 1 viikon välein 4 viikon sisällä ennen annosta 1 päivänä 1).

^b 95 %:n luottamusväli vasteosuudelle (%) arvioitiin Clopper–Pearsonin tarkalla testillä (exact test).

^c Ristitulosuhde (luspatersepti vs. lumelääke) 95 %:n luottamusvälillä ja p-arvo arvioitiin Cochran–Mantel–Haenszelin testillä, joka ositettiin lähtötilanteen hemoglobiinikategorialla (< 85 vs. ≥ 85 g/l) ja lähtötilanteen NTDT-PRO T/W ‑pistemääräkategorialla (≥ 3 vs. < 3), jotka määritettiin kovarianteiksi satunnaistamisessa.

Huom. Potilaat, joiden hemoglobiinipitoisuus ei ollut tiedossa viikoilla 13–24, luokiteltiin analyysissä vasteen saamattomiksi.

Keskimääräinen hemoglobiinipitoisuus suureni lähtötilanteesta ≥ 10 g/l yhtäjaksoisen 12 viikon ajanjakson aikana (ilman verensiirtoja) yhteensä 77,1 %:lla luspaterseptihoitoa saaneista potilaista (viikot 13–24). Vaikutus säilyi niillä potilailla, jotka saavuttivat hoitoviikon 144 (57,3 % potilaista).

Pediatriset potilaat

Myelodysplastiset oireyhtymät

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Reblozyl-valmisteen käytöstä myelodysplastisten oireyhtymien hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä. (Ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa.)

Beetatalassemia

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa Reblozyl-tutkimustulokset yhden tai useamman yli 6 vuoden ikäisten beetatalassemiapotilaiden pediatrisen potilasryhmän hoidossa. (Ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa.)

Imeytyminen

Terveillä vapaaehtoisilla ja potilailla luspatersepti imeytyy hitaasti ihon alle annon jälkeen. Maksimipitoisuus (C_max) seerumissa havaitaan usein noin seitsemän (7) vuorokautta annoksen annon jälkeen kaikilla annostasoilla. Populaatiofarmakokineettisen analyysin tulokset viittaavat siihen, että luspaterseptin imeytyminen verenkiertoon on lineaarista tutkittujen annosten alueella, eikä ihonalainen injektiokohta (olkavarsi, reisi tai vatsa) vaikuta merkittävästi imeytymiseen. Yksilöiden välinen vaihtelu AUC-arvossa oli noin 38 % myelodysplastista oireyhtymää sairastavilla potilailla ja 36 % β-talassemiapotilailla.

Jakautuminen

Suositelluilla annoksilla keskimääräinen ilmeinen jakautumistilavuus oli 9,68 l myelodysplastista oireyhtymää sairastavilla potilailla ja 7,26 l beetatalassemiapotilailla. Pieni jakautumistilavuus osoittaa, että luspatersepti rajautuu pääasiassa ekstrasellulaarisiin nesteisiin suuren molekyylimassansa mukaisesti.

Biotransformaatio

Luspaterseptin odotetaan katabolisoituvan aminohapoiksi yleisen proteiinien hajoamisprosessin kautta.

Eliminaatio

Luspaterseptin ei odoteta erittyvän virtsaan sen suuren molekyylimassan takia, joka on glomerulussuodatuksen poissulkevan koon kynnysarvon yläpuolella. Suositelluilla annoksilla keskimääräinen ilmeinen kokonaispuhdistuma oli 0,516 l/vrk myelodysplastista oireyhtymää sairastavilla potilailla ja 0,441 l/vrk beetatalassemiapotilailla. Keskimääräinen puoliintumisaika seerumissa oli noin 13 vuorokautta myelodysplastista oireyhtymää sairastavilla potilailla ja 11 vuorokautta beetatalassemiapotilailla.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Luspaterseptin C_max-pitoisuuden ja AUC-arvon nousu seerumissa on likimäärin verrannollinen annoksen nousuun alueella 0,125–1,75 mg/kg. Luspaterseptin puhdistuma ei riippunut annoksesta eikä ajasta.

Kun sitä annetaan kolmen viikon välein, luspaterseptin pitoisuus seerumissa saavuttaa vakaan tilan kolmen annoksen jälkeen. Sen kertymissuhde on noin 1,5.

Hemoglobiinivaste

Potilailla, jotka saivat < 4 yksikön punasolusiirron 8 viikon sisällä ennen tutkimusta, hemoglobiinipitoisuus nousi seitsemän (7) vuorokauden sisällä hoidon aloittamisesta. Nousu korreloi luspaterseptin C_max-pitoisuuden saavuttamiseen kuluvan ajan kanssa. Suurin keskimääräinen hemoglobiinipitoisuuden nousu havaittiin ensimmäisen annoksen jälkeen. Myöhempien annosten jälkeen havaittiin pienempiä nousuja. Hemoglobiinipitoisuudet palautuivat lähtötasolle noin 6–8 viikon kuluttua viimeisestä annoksesta (0,6–1,75 mg/kg). Luspaterseptin seerumialtistus (AUC) oli yhteydessä suurempaan hemoglobiinipitoisuuden nousuun potilailla, joilla oli myelodysplastinen oireyhtymä tai β-talassemia.

Verensiirroista riippumatonta beetatalassemiaa sairastavilla potilailla, joiden lähtötilanteen punasolusiirtokuorma oli 0–5 yksikköä 24 viikon aikana, luspaterseptin seerumialtistuksen (ajan suhteen keskimääräinen AUC) suureneminen oli yhteydessä suurempaan mahdollisuuteen saavuttaa hemoglobiinipitoisuuden nousu (≥ 10 g/l tai ≥ 15 g/l) ja näiden hemoglobiinivasteiden pidempään kestoon. Luspaterseptin pitoisuuden seerumissa, jolla saavutetaan 50 % hemoglobiinituotantoa maksimaalisesti stimuloivasta vaikutuksesta, arvioitiin olevan 7,6 µg/ml.

Erityiset potilasryhmät

Iäkkäät potilaat

Luspaterseptin populaatiofarmakokinetiikan analyysi sisälsi 18–95-vuotiaita potilaita. Potilaiden mediaani-ikä oli 72 vuotta myelodysplastista oireyhtymää sairastavilla potilailla ja 33 vuotta beetatalassemiapotilailla. AUC-arvossa tai puhdistumassa ei havaittu kliinisesti merkittävää eroa eri ikäryhmissä myelodysplastista oireyhtymää sairastavilla potilailla (< 65, 65–74 ja ≥ 75 vuotta) tai beetatalassemiapotilailla (18–71 vuotta).

Maksan vajaatoiminta

Luspaterseptin populaatiofarmakokinetiikan analyysi sisälsi potilaita, joilla oli normaali maksan toiminta (bilirubiini, ALAT-arvo ja ASAT-arvo ≤ viitealueen yläraja; N = 207), lievä maksan vajaatoiminta (bilirubiini > 1–1,5 x viitealueen yläraja; N = 160), keskivaikea maksan vajaatoiminta (bilirubiini > 1,5–3 x viitealueen yläraja, mikä tahansa ALAT- tai ASAT-arvo; N = 138), tai vaikea maksan vajaatoiminta (bilirubiini > 3 x viitealueen yläraja, mikä tahansa ALAT- tai ASAT-arvo; N = 40), maksan vajaatoiminnan National Cancer Institute -kriteerien mukaisesti. Maksan toiminnan luokkien, kohonneiden maksaentsyymien (ALAT tai ASAT, enintään 3 x viitealueen yläraja) ja kohonneen kokonaisbilirubiinin (4–246 umol/l) ei havaittu vaikuttavan luspaterseptin puhdistumaan. Keskimääräisessä vakaan tilan C_max-pitoisuudessa ja AUC-arvossa ei havaittu kliinisesti merkittävää eroa eri maksan toiminnan luokkien välillä. Farmakokineettiset tiedot eivät ole riittäviä niiden potilaiden osalta, joiden maksaentsyymit (ALAT tai ASAT) ovat ≥ 3 x viitealueen ylärajan. Farmakokineettisiä tietoja ei ole saatavilla potilaista, joilla on maksakirroosi (Child–Pugh‑luokat A, B ja C), sillä maksakirroosia sairastavia potilaita ei ole erikseen tutkittu.

Munuaisten vajaatoiminta

Luspaterseptin populaatiofarmakokinetiikan analyysi sisälsi potilaita, joilla oli normaali munuaisten toiminta (eGFR-arvo ≥ 90 ml/min/1,73 m)² N = 315), lievä munuaisten vajaatoiminta (eGFR-arvo 60–89 ml/min/1,73 m² N = 171) tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (eGFR-arvo 30–59 ml/min/1,73 m² N = 59). Luspaterseptin seerumialtistus (AUC) oli 27–41 % suurempi potilailla, joilla oli lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta, kuin potilailla, joiden munuaisten toiminta oli normaalia. Farmakokineettisia tietoja ei ole saatavissa potilaista, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (eGFR-arvo < 30 ml/min/1,73 m²) tai loppuvaiheen munuaissairaus.

Muut sisäsyntyiset tekijät

Seuraavilla populaation ominaisuuksilla ei ole kliinisesti merkittävää vaikutusta luspaterseptin AUC-arvoon tai puhdistumaan: sukupuoli ja rotu (aasialainen tai valkoinen).

Seuraavilla lähtötilanteen sairauden ominaisuuksilla ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta luspaterseptin puhdistumaan: seerumin erytropoietiinipitoisuus, punasolusiirtokuorma, myelodysplastisen oireyhtymän rengassideroblastit, β-talassemian genotyyppi (β0/β0 tai non-β0/β0) ja splenektomia.

Luspaterseptin jakautumistilavuus ja puhdistuma lisääntyivät kehonpainon nousun myötä, mikä tukee painoon perustuvaa annostusta.

Kerta-annoksen ja toistuvan annoksen toksisuus

Rotille tehdyssä luspaterseptin toistuvassa annossa toksisuuksia olivat: membranoproliferatiivinen glomerulonefriitti; lisämunuaisten kongestio, nekroosi ja/tai mineralisaatio; hepatosellulaarinen vakuolisaatio ja nekroosi; rauhasmahan mineralisaatio; ja sydämen ja keuhkojen painon vähentyminen ilman siihen liittyviä histologisia löydöksiä. Kliinisiä havaintoja turvonneista takaraajoista/jaloista on tehty useissa rotilla ja kaneilla tehdyissä tutkimuksissa (mukaan lukien juveniili- ja lisääntymistoksisuustutkimukset). Yhdellä nuorella rotalla tämä korreloi histopatologisesti uuden luun muodostuksen, fibroosin ja tulehduksen kanssa. Membranoproliferatiivista glomerulonefriittia havaittiin myös apinoilla. Muita toksisuuksia apinoilla olivat: vaskulaarinen degeneraatio ja tulehdukselliset infiltraatit suonipunoksessa.

Kuuden kuukauden pituisessa apinoilla tehdyssä toksisuustutkimuksessa pitoisuus, jolla ei ollut havaittavissa haittavaikutuksia (NOAEL) oli 0,3 mg/kg (0,3-kertaisesti kliininen altistus tasolla 1,75 mg/kg 3 viikon välein). Rotilla ei todettu NOAEL-pitoisuutta ja rotilla pienin havaittavia haittavaikutuksia tuottava pitoisuus (LOAEL) 3 kuukauden pituisessa tutkimuksessa oli 1 mg/kg (0,9-kertaisesti kliininen altistus tasolla 1,75 mg/kg 3 viikon välein).

Karsinogeenisuus ja mutageenisuus

Luspaterseptista ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia eikä mutageenisuustutkimuksia. Hematologisia maligniteetteja havaittiin 3/44 rotalla, jotka tutkittiin korkeimman annoksen ryhmässä (10 mg/kg) definitiivisessä juveniilitoksisuustutkimuksessa. Näiden kasvaimien esiintyminen nuorilla eläimillä on epätavallista ja niiden suhdetta luspaterseptihoitoon ei voida poissulkea. 10 mg/kg:n annostasolla, jolla kasvaimet havaittiin, altistus vastaa altistuskertoimena noin nelinkertaista arvioitua altistusta kliinisellä annoksella 1,75 mg/kg kolmen viikon välein.

Muita proliferatiivisia tai preneoplastisia leesioita, jotka liittyisivät luspaterseptiin, ei ole havaittu millään lajeilla muissa luspaterseptin ei-kliinisissä turvallisuustutkimuksissa, mukaan lukien 6 kuukauden pituinen apinoilla tehty tutkimus.

Hedelmällisyys

Rotilla tehdyssä hedelmällisyystutkimuksessa luspaterseptin antaminen naaraille annoksilla, jotka olivat korkeampia kuin tämänhetkinen korkein suositeltu ihmiselle annettava annos, vähensi keskimääräistä keltarauhasten, implantaatioiden ja elinkelpoisten alkioiden määrää. Tällaisia vaikutuksia ei havaittu, kun eläinten altistus oli 1,5-kertaista kliiniseen altistukseen nähden. Naarasrottien hedelmällisyyteen kohdistuvat vaikutukset kumoutuivat 14 viikon toipumisjakson jälkeen.

Luspaterseptin antamisella urosrotille annoksilla, joka oli korkeampia kuin tämänhetkinen korkein suositeltu ihmiselle annettava annos, ei ollut haitallista vaikutusta urosten sukupuolielimiin eikä niiden kykyyn paritella ja tuottaa elinkelpoisia alkioita. Suurin urosrotilla testattu annos sai aikaan altistuksen, joka oli noin 7-kertainen kliiniseen altistukseen nähden.

Alkion ja sikiön kehitys

Alkion ja sikiön kehitystoksiset tutkimukset (vaihteluväliä selvittävät ja definitiiviset tutkimukset) suoritettiin tiineillä rotilla ja kaneilla. Definitiivisissä tutkimuksissa enintään 30 mg/kg:n tai 40 mg/kg:n viikoittaisia annoksia annettiin kahdesti organogeneesijakson aikana. Luspatersepti oli selektiivinen kehitystoksikantti (ei vaikuttanut emoon, vaikutti sikiöön) rotilla ja kehitystoksikantti emolle ja sikiölle (vaikutti naaraaseen ja sikiöön) kaneilla. Alkioon ja sikiöön kohdistuvia vaikutuksia havaittiin molemmilla lajeilla. Niitä olivat elävien sikiöiden määrän ja sikiön painon väheneminen sekä resorptioiden, implantaation jälkeisten keskenmenojen ja luuston variaation lisääntyminen, ja kanien sikiöissä myös kylkiluiden ja nikamien epämuodostumat. Molemmilla lajeilla havaittiin luspaterseptin vaikutuksia alkion ja sikiön kehitystä selvittäneissä tutkimuksissa pienimmällä testatulla annoksella, 5 mg/kg, joka vastaa arvioituna altistuksena rotilla ja kaneilla noin 2,7 ja 5,5 kertaa suurempaa altistusta kuin arvioitu kliininen altistus.

Pre- ja postnataalinen kehitys

Pre- ja postnataalisessa kehitystutkimuksessa, jossa annostasot olivat 3, 10 tai 30 mg/kg kerran kahden viikon välein gestaatiopäivästä (GD) 6 alkaen syntymän jälkeiseen päivään (PND) 20 saakka, haittavaikutuksia koskevia löydöksiä kaikilla annoksilla olivat matalammat F₁ -pentujen painot molemmilla sukupuolilla syntymän kohdalla, imetyksen ajan ja vieroituksen jälkeen (syntymän jälkeinen päivä 28); matalammat painot varhaisen parittelua edeltävän jakson aikana (viikko 1 ja 2) F₁ -naarailla (haitallisia vain tasolla 30 mg/kg/annos) ja matalammat painot F₁ ‑uroksilla parittelua edeltävänä jaksona, parinmuodostusjaksona ja parittelun jälkeisenä jaksona; sekä mikroskooppiset munuaislöydökset F₁ -pennuilla. Lisäksi ei-haitallisia löydöksiä olivat viivästynyt urosten sukukypsyyden saavuttaminen tasolla 10 mg/kg/annos ja 30 mg/kg/annos. Kasvun viivästyminen ja munuaisten haittavaikutuslöydökset F₁ -sukupolvessa estävät NOAEL-pitoisuuden määrittämisen F₁ -sukupolven yleisen ja kehitystoksisuuden kannalta. Tutkimuksissa ei kuitenkaan ilmennyt vaikutusta käyttäytymistä koskeviin indikaattoreihin tai hedelmällisyys- tai lisääntymisparametreihin millään annostasolla kummallakaan sukupuolella, joten NOAEL-pitoisuuden katsottiin olevan 30 mg/kg/annos käyttäytymistä koskevien arviointien, hedelmällisyyden ja lisääntymiskyvyn osalta F₁ -eläimillä. Luspatersepti siirtyy tiineiden rottien ja kanien istukan läpi ja erittyy imettävien rottien maitoon.

Juveniilitoksisuus

Nuorilla rotilla tehdyssä tutkimuksessa luspaterseptia annettiin syntymän jälkeisestä vuorokaudesta 7 alkaen syntymän jälkeiseen päivään 91 saakka annoksella 0, 1, 3 tai 10 mg/kg. Monet toistuvan annoksen toksisuustutkimuksissa aikuisilla rotilla havaituista löydöksistä toistuivat nuorilla rotilla. Näitä löydöksiä olivat munuaisen glomerulonefriitti, lisämunuaisen verenvuoto/kongestio, nekroosi ja mineralisaatio, mahan limakalvon mineralisaatio, pienemmät sydämen painot ja takaraajojen/jalkojen turpoaminen. Luspaterseptiin liittyviä löydöksiä, jotka koskevat vain nuoria rottia, ovat munuaisytimen sisäosan tubulaarinen atrofia/hypoplasia, keskimääräisen sukukypsyysiän viivästyminen uroksilla, lisääntymiskykyyn kohdistuvat vaikutukset (matalammat paritteluindikaattoreiden tulokset) ja luun mineraalitiheyden ei-haitallinen väheneminen sekä uros- että naarasrotilla. Lisääntymiskykyyn kohdistuvia vaikutuksia havaittiin yli kolmen kuukauden pituisen toipumisjakson jälkeen, mikä viittaa pysyvään vaikutukseen. Vaikka tubulaarista atrofiaa/hypoplasiaa ei tutkittu, näitä vaikutuksia pidetään myös pysyvinä. Munuaisten ja lisääntymisjärjestelmän haittavaikutuksia havaittiin kliinisesti merkittävillä altistustasoilla ja alhaisimmalla testatulla tasolla, joten NOAEL-pitoisuutta ei määritetty. Tämän lisäksi hematologisia maligniteetteja havaittiin 3/44 rotalla, jotka tutkittiin korkeimman annoksen ryhmässä (10 mg/kg). Kaikkia näitä riskejä pidetään mahdollisina riskitekijöinä pediatrisilla potilailla.

Sitruunahappomonohydraatti (E330)

Natriumsitraatti (E331)

Polysorbaatti 80

Sakkaroosi

Suolahappo (pH:n säätämiseen)

Natriumhydroksidi (pH:n säätämiseen)

Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Avaamaton injektiopullo

5 vuotta.

Käyttökuntoon saattamisen jälkeen

Kun sitä säilytetään alkuperäispakkauksessa, käyttökuntoon saatetun lääkevalmisteen kemiallinen ja fysikaalinen käytön aikainen säilyvyys on osoitettu enintään 8 tunnin ajalta huoneenlämpötilassa (≤ 25 °C) tai enintään 24 tunnin ajan 2 °C – 8 °C:n lämpötilassa.

Mikrobiologiselta kannalta lääkevalmiste on käytettävä heti. Mikäli lääkevalmistetta ei käytetä heti, säilytysajat ja -olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla. Lääkevalmiste voi olla enintään 24 tuntia 2 °C – 8 °C:n lämpötilassa.

Käyttökuntoon saatettu liuos ei saa jäätyä.

Säilytä jääkaapissa (2°C – 8°C).

Ei saa jäätyä.

Säilytä alkuperäisessä pakkauksessa. Herkkä valolle.

Käyttökuntoon saatetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

REBLOZYL injektiokuiva-aine, liuosta varten
25 mg 1 kpl (1848,94 €)
75 mg 1 kpl (5142,01 €)

PF-selosteen tieto

Reblozyl 25 mg injektiokuiva-aine, liuosta varten

3 ml:n tyypin I lasinen injektiopullo, jossa on hydrofobinen sisäpinnoite ja joka on suljettu bromobutyylikumitulpalla ja alumiinisella suojalla, jossa on keltaisen värinen polypropyleenirepäisykorkki.

Reblozyl 75 mg injektiokuiva-aine, liuosta varten

3 ml:n tyypin I lasinen injektiopullo, jossa on hydrofobinen sisäpinnoite ja joka on suljettu bromobutyylikumitulpalla ja alumiinisella suojalla, jossa on oranssin värinen polypropyleenirepäisykorkki.

Pakkauskoko: 1 injektiopullo

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen tai luonnonvalkoinen kylmäkuivattu jauhe.

Reblozyl on saatettava käyttökuntoon ennen antoa. Voimakasta ravistelua on vältettävä.

Lääkevalmisteen käyttökuntoon saattaminen

Reblozyl toimitetaan kylmäkuivattuna jauheena, joka saatetaan käyttökuntoon ennen käyttöä.

Reblozyl-valmistetta käyttökuntoon saatettaessa on käytettävä vain injektioihin tarkoitettua vettä.

Asianmukainen määrä Reblozyl-injektiopulloja on saatettava käyttökuntoon halutun annoksen aikaansaamiseksi. Tarkan annostuksen varmistamiseksi käyttökuntoon saattamisessa on käytettävä ruiskua, jossa on asianmukainen mitta-asteikko.

Seuraavia vaiheita on noudatettava käyttökuntoon saattamisessa:

1. Poista värillinen korkki injektiopullosta ja pyyhi sen yläosa alkoholipyyhkeellä.

2. Reblozyl 25 mg injektiokuiva-aine, liuosta varten

Lisää 0,68 ml injektioihin käytettävää vettä injektiopulloon ruiskulla, jossa on sopivat astemerkinnät, ja ohjaa virtaus neulalla kylmäkuivattuun jauheeseen. Anna seistä paikoillaan minuutin ajan. Yhdestä 25 mg:n kerta-annosinjektiopullosta saadaan vähintään 0,5 ml 50 mg/ml luspaterseptia.

Reblozyl 75 mg injektiokuiva-aine, liuosta varten

Lisää 1,6 ml injektioihin käytettävää vettä injektiopulloon ruiskulla, jossa on sopivat astemerkinnät, ja ohjaa virtaus neulalla kylmäkuivattuun jauheeseen. Anna seistä paikoillaan minuutin ajan. Yhdestä 75 mg:n kerta-annosinjektiopullosta saadaan vähintään 1,5 ml 50 mg/ml luspaterseptia.

3. Hävitä käyttökuntoon saattamiseen käytetty neula ja ruisku. Älä käytä niitä injektion antamiseen ihon alle.

4. Pyöritä varovasti injektiopulloa 30 sekunnin ajan pyörivällä liikkeellä. Lopeta pyörittäminen ja anna injektiopullon olla paikoillaan pystyasennossa 30 sekunnin ajan.

5. Tarkasta injektiopullo liuokseen liukenemattoman jauheen varalta. Jos liukenematonta jauhetta on havaittavissa, toista vaihe 4, kunnes jauhe on täysin liuennut.

6. Käännä injektiopullo ylösalaisin ja pyöritä sitä varovasti ylösalaisin 30 sekunnin ajan. Siirrä injektiopullo takaisin oikein päin pystyasentoon ja anna sen olla paikoillaan 30 sekunnin ajan.

7. Toista vaihe 6 vielä seitsemän kertaa varmistaaksesi, että injektiopullon sivuilla oleva materiaali on saatettu täysin käyttökuntoon.

8. Tarkasta käyttökuntoon saatettu liuos silmämääräisesti ennen antoa. Kun se on sekoitettu oikein, käyttökuntoon saatettu Reblozyl-liuos on väritöntä tai hieman keltaista, kirkasta tai hieman opaalinhohtoista liuosta, jossa ei näy vierashiukkasia. Ei saa käyttää, jos havaitaan liukenematonta valmistetta tai vierashiukkasia.

9. Jos käyttökuntoon saatettua liuosta ei käytetä välittömästi, katso säilytysolosuhteet kohdasta Kestoaika.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

REBLOZYL injektiokuiva-aine, liuosta varten
25 mg 1 kpl
75 mg 1 kpl

• Ei korvausta.

B03XA06

24.08.2023