REBLOZYL injektiokuiva-aine, liuosta varten 25 mg, 75 mg

Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Reblozyl 25 mg injektiokuiva-aine, liuosta varten

Yksi injektiopullo sisältää 25 mg luspaterseptia. Käyttökuntoon saattamisen jälkeen yksi millilitra liuosta sisältää 50 mg luspaterseptia.

Reblozyl 75 mg injektiokuiva-aine, liuosta varten

Yksi injektiopullo sisältää 75 mg luspaterseptia. Käyttökuntoon saattamisen jälkeen yksi millilitra liuosta sisältää 50 mg luspaterseptia.

Luspatersepti on valmistettu kiinanhamsterin munasarjasoluista käyttäen rekombinantti-DNA-teknologiaa.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Injektiokuiva-aine, liuosta varten (injektiokuiva-aine).

Reblozyl on tarkoitettu aikuisille sellaisen verensiirroista riippuvaisen anemian hoitoon, joka johtuu erittäin matalan, matalan ja keskisuuren riskin myelodysplastisesta oireyhtymästä (MDS) (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Reblozyl on tarkoitettu aikuisille sellaisen anemian hoitoon, joka liittyy verensiirroista riippuvaiseen tai verensiirroista riippumattomaan beetatalassemiaan (β‑talassemiaan) (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Valmistetta saa antaa vain hematologisia häiriöitä sairastavien potilaiden hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Reblozyl-hoito on aloitettava hematologisten sairauksien hoitoon perehtyneen lääkärin toimesta.

Annostus

Potilaan hemoglobiinipitoisuus (Hb) on arvioitava ennen jokaista Reblozyl-valmisteen antoa. Jos punasolusiirto toteutetaan ennen annostusta, siirtoa edeltävä hemoglobiinipitoisuus pitää ottaa huomioon annostelussa.

Reblozyl-valmisteen suositeltu aloitusannos on 1,0 mg/kg kerran kolmessa viikossa.

Myelodysplastiset oireyhtymät

Suositeltu tavoiteltava hemoglobiinipitoisuus on 100–120 g/l. Seuraavassa annetaan ohjeet annoksen suurentamiseen tilanteissa, joissa vaste ei ole riittävä.

Taulukko 1: Annoksen suurentaminen, kun potilaan hoitovaste ei ole riittävä

Annosta ei saa nostaa useammin kuin kuuden (6) viikon välein (2 antokertaa) eikä annos saa ylittää enimmäisannosta 1,75 mg/kg kolmen (3) viikon välein. Annosta ei saa nostaa heti annoksen viivästymisen jälkeen.

Annoksen nostaminen potilailla, joiden annosta edeltävä hemoglobiinipitoisuus on > 90 g/l ja jotka eivät ole vielä saavuttaneet riippumattomuutta verensiirroista, on mahdollista lääkärin arvion mukaisesti. Riskiä hemoglobiinipitoisuuden nousulle yli tavoiterajan ei voida kuitenkaan sulkea pois samanaikaisten verensiirtojen yhteydessä.

Jos potilaan hoitovaste katoaa (eli hän on verensiirroista riippuvainen), annosta on nostettava yhdellä annostasolla (ks. taulukko 2).

• Verensiirroista riippuvainen beetatalassemia

Potilaiden, jotka eivät saa vastetta, annosta on nostettava 1,25 mg:aan/kg. Vasteen määritelmä on punasolukuorman vähentyminen vähintään kolmanneksella ≥ kahden peräkkäisen annoksen (kuuden viikon) jälkeen 1,0 mg/kg aloitusannoksella. Annos ei saa ylittää enimmäisannosta 1,25 mg/kg kolmen viikon välein.

Jos potilaan hoitovaste katoaa (punasolusiirtotarve lisääntyy uudelleen alkuperäisen hoitovasteen jälkeen), annosta on nostettava yhdellä annostasolla (ks. taulukko 3).

• Verensiirroista riippumaton beetatalassemia

Jos potilas ei saa vastetta tai potilaan vaste ei pysy, annosta on nostettava yhdellä annostasolla (ks. taulukko 3). Vasteen määritelmä on annosta edeltävän hemoglobiinipitoisuuden suureneminen ≥ 10 g/l lähtötilanteesta ≥ 2 peräkkäisen annoksen (6 viikon) jälkeen samalla annostasolla (ilman verensiirtoja eli vähintään kolme viikkoa viimeisen verensiirron jälkeen). Annos ei saa ylittää enimmäisannosta 1,25 mg/kg kolmen viikon välein.

Annoksen suurentaminen seuraavalle annostasolle

Alla on kuvattu potilaan nykyisen annoksen suurentaminen seuraavalle annostasolle.

Taulukko 2: Annoksen suurentaminen seuraavalle annostasolle myelodysplastisen oireyhtymän hoidossa

Taulukko 3: Annoksen suurentaminen seuraavalle annostasolle beetatalassemian hoidossa

*Koskee vain verensiirroista riippumatonta beetatalassemiaa.

Annoksen pienentäminen ja annoksen viivästäminen

Jos hemoglobiinipitoisuus nousee ilman verensiirtoa > 20 g/l kolmen viikon kuluessa verrattuna edellisen annoksen hemoglobiinipitoisuuteen, Reblozyl-valmisteen annosta on pienennettävä yhdellä annostasolla.

Jos hemoglobiinipitoisuus on ≥ 120 g/l, kun verensiirtoja ei ole annettu vähintään kolmeen viikkoon, annosta on viivästettävä, kunnes hemoglobiinipitoisuus on ≤ 110 g/l. Jos hemoglobiinipitoisuus nousee samanaikaisesti nopeasti edellisen annoksen hemoglobiiniarvosta (> 20 g/l kolmen viikon sisällä ilman verensiirtoa), annoksen pienentämistä yhdellä tasolla alaspäin on harkittava annoksen viivästämisen jälkeen.

Annos ei saa laskea alle 0,8 mg:aan/kg (myelodysplastisen oireyhtymän tai verensiirroista riippuvaisen beetatalassemian hoidossa) tai alle 0,6 mg:aan/kg (verensiirroista riippumattoman beetatalassemian hoidossa).

Alla on esitetty pienennetyt annokset luspaterseptihoidon aikana.

Taulukko 4: Pienennetyt annokset myelodysplastisen oireyhtymän hoidossa

Taulukko 5: Pienennetyt annokset beetatalassemian hoidossa

*Koskee vain verensiirroista riippumatonta beetatalassemiaa.

Annosmuutokset haittavaikutusten takia

Ohjeet annostelun keskeyttämiselle ja annoksen pienentämiselle luspaterseptihoitoon liittyvien haittavaikutusten takia esitetään taulukossa 6.

Taulukko 6: Ohjeet annosmuutoksiin

*Aste 1: lievä; aste 2: keskivaikea; aste 3: vaikea ja aste 4: henkeäuhkaava.

Väliin jääneet annokset

Jos Reblozyl-injektio jää väliin tai viivästyy, potilaalle on annettava annos mahdollisimman pian ja annostusta on jatkettava lääkemääräyksen mukaisesti siten, että annosten väli on vähintään kolme (3) viikkoa.

Potilaat, joiden hoitovaste on kadonnut

Jos potilaan Reblozyl-hoidosta saama vaste katoaa, syytekijät (esim. verenvuototapahtuma) on arvioitava. Jos hematologisen vasteen katoamisen tyypilliset syyt on suljettu pois, annoksen nostamista on harkittava edellä kuvatulla tavalla hoidettavan käyttöaiheen mukaisesti (ks. taulukko 2 ja taulukko 3).

Hoidon lopettaminen

Reblozyl-hoito on lopetettava, jos potilaan verensiirrot eivät vähene (verensiirroista riippuvaista beetatalassemiaa sairastavat potilaat), jos potilaan hemoglobiinipitoisuus ei suurene lähtötilanteesta ilman verensiirtoja (verensiirroista riippumatonta beetatalassemiaa sairastavat potilaat) tai jos potilaan verensiirrot eivät vähene eikä potilaan hemoglobiinipitoisuus suurene lähtötilanteesta (myelodysplastista oireyhtymää sairastavat potilaat) yhdeksän viikon pituisen enimmäisannostasolla toteutetun hoidon (3 annosta) jälkeen, mikäli muita selittäviä tekijöitä vasteen puuttumiselle ei havaita (esim. verenvuoto, leikkaus, muut samanaikaiset sairaudet) tai jos ilmenee kohtuutonta toksisuutta.

Erityiset potilasryhmät

Iäkkäät potilaat

Reblozyl-valmisteen aloitusannosta ei tarvitse muuttaa iäkkäille potilaille (ks. kohta Farmakokinetiikka). Tietoja on saatavilla rajoitetusti beetatalassemiaa sairastavista ≥ 60‑vuotiaista potilaista.

Maksan vajaatoiminta

Aloitusannoksen muuttaminen ei ole tarpeen potilaille, joiden kokonaisbilirubiiniarvo (BIL) on > viitealueen yläraja (ULN) ja/tai alaniiniaminotransferaasiarvo (ALAT) tai aspartaattiaminotransferaasiarvo (ASAT) on < 3 x viitealueen yläraja (ks. kohta Farmakokinetiikka). Mitään tiettyä annossuositusta ei voida antaa potilaille, joiden ALAT- tai ASAT-arvo on ≥ 3 x viitealueen yläraja tai joilla on CTCAE-asteen ≥ 3 maksavaurio, kliinisten tietojen puuttumisen vuoksi (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Aloitusannoksen muuttaminen ei ole tarpeen potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (yksilöllinen arvioitu glomerulussuodosnopeus [eGFR] 30–89 ml/min).

Mitään tiettyä annossuositusta ei voida antaa potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (yksilöllinen eGFR-arvo < 30 ml/min), kliinisten tietojen puuttumisen vuoksi (ks. kohta Farmakokinetiikka). Potilaiden, joilla on munuaisten vajaatoiminta lähtötilanteessa, altistumisen on todettu olevan suurempi (ks. kohta Farmakokinetiikka). Näitä potilaita on siksi seurattava tarkasti haittavaikutusten varalta, ja annosta on muutettava haittavaikutuksen mukaan (ks. taulukko 6).

Pediatriset potilaat

Ei ole asianmukaista käyttää Reblozyl-valmistetta pediatrisille potilaille myelodysplastisten oireyhtymien hoitoon tai alle 6 vuoden ikäisille pediatrisille potilaille beetatalassemiaan. Reblozyl-valmisteen turvallisuutta ja tehoa 6 vuoden – alle 18 vuoden ikäisten lasten beetatalassemian hoidossa ei ole vielä varmistettu. Ks. prekliiniset tiedot kohdasta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta.

Antotapa

Ihon alle.

Käyttökuntoon saattamisen jälkeen Reblozyl-liuos on injisoitava ihon alle olkavarteen, reiteen tai vatsaan. Potilaan tarvitsema käyttökuntoon saatetun liuoksen tarkka kokonaistilavuus on laskettava ja vedettävä hitaasti pois kerta-annosinjektiopullosta/-pulloista ruiskuun.

Suositeltu lääkevalmisteen enimmäistilavuus injektiokohtaa kohti on 1,2 ml. Jos valmistetta tarvitaan enemmän kuin 1,2 ml, kokonaistilavuus on jaettava erillisiin saman tilavuuden sisältäviin ruiskuihin ja annettava eri kohtiin samaan anatomiseen sijaintiin, mutta eri puolelle kehoa.

Jos tarvitaan useita injektioita, jokaiseen ihon alle annettavaan injektioon on käytettävä uutta ruiskua ja neulaa. Injektiopullosta on annettava vain yksi annos.

Jos Reblozyl-liuosta on säilytetty jääkaapissa käyttökuntoon saattamisen jälkeen, se on poistettava jääkaapista 15–30 minuuttia ennen injektiota, jotta se saavuttaa huoneenlämpötilan. Tämä tekee injektiosta mukavamman.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen lääkkeen antoa.

• Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
• Raskaus (ks. kohta Raskaus ja imetys).
• Potilaat, jotka tarvitsevat hoitoa ekstramedullaariseen hematopoieesiin liittyvien kasvaintyyppisten massojen kasvun hillitsemiseksi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi sen nimi ja eränumero on dokumentoitava selkeästi.

Tromboemboliset tapahtumat

Verensiirroista riippuvaista beetatalassemiaa sairastavilla potilailla raportoitiin tromboembolisia tapahtumia 3,6 %:lla (8/223) luspaterseptihoitoa saaneista potilaista avaintutkimuksen kaksoissokkovaiheessa ja verensiirroista riippumatonta beetatalassemiaa sairastavilla potilailla 0,7 %:lla (1/134) avaintutkimuksen avoimen vaiheen aikana. Raportoituja tromboembolisia tapahtumia olivat syvä laskimotukos, porttilaskimotromboosi, keuhkoembolia, iskeeminen aivohalvaus ja pinnallinen laskimontukkotulehdus (ks. kohta Haittavaikutukset). Kaikille potilaille, joilla ilmeni tromboembolinen tapahtuma, oli tehty splenektomia, ja heillä oli vähintään yksi muu tromboembolisen tapahtuman kehittymisen riskitekijä (esim. aiempi trombosytoosi tai samanaikainen hormonikorvaushoidon käyttö). Tromboemboliset tapahtumat eivät korreloineet kohonneiden hemoglobiinipitoisuuksien kanssa. Luspaterseptin mahdollinen hyöty on arvioitava suhteessa mahdolliseen tromboembolisten tapahtumien riskiin beetatalassemiapotilailla, joille on tehty splenektomia ja joilla on muita tromboembolisen tapahtuman kehittymisen riskitekijöitä. Tromboosiprofylaksiaa on harkittava tämänhetkisten hoito-ohjeiden mukaisesti beetatalassemiaa sairastaville, korkean tukosriskin potilaille.

Myelodysplastista oireyhtymää sairastavilla potilailla raportoitiin tromboembolisia tapahtumia 3,9 %:lla (13/335) luspaterseptihoitoa saaneista potilaista. Raportoituihin tromboembolisiin tapahtumiin kuuluivat mm. aivoiskemia ja aivoverisuonitapahtuma 1,2 %:lla (4/335) potilaista. Kaikilla potilailla, joilla ilmeni tromboembolinen tapahtuma, oli merkittäviä riskitekijöitä (eteisvärinä, aivohalvaus tai sydämen vajaatoiminta ja ääreisverisuonien sairaus). Tromboemboliset tapahtumat eivät korreloineet kohonneen hemoglobiinipitoisuuden, verihiutalepitoisuuden tai verenpaineen kanssa.

Ekstramedullaariseen hematopoieesiin liittyvät kasvaintyyppiset massat

Avaintutkimuksessa ja pitkäaikaisessa seurantatutkimuksessa, joissa tutkittiin verensiirroista riippuvaista beetatalassemiaa sairastavia potilaita, 3,2 %:lla (10/315) luspaterseptihoitoa saaneista potilaista havaittiin ekstramedullaariseen hematopoieesiin (EMH) liittyviä kasvaintyyppisiä massoja. Ekstramedullaariseen hematopoieesiin liittyvien kasvaintyyppisten massojen aiheuttamaa selkäytimen puristustilaa ilmeni 1,9 %:lla (6/315) luspaterseptihoitoa saaneista potilaista (ks. kohta Haittavaikutukset).

Avaintutkimuksessa, jossa tutkittiin verensiirroista riippumatonta beetatalassemiaa sairastavia potilaita, 6,3 %:lla (6/96) luspaterseptihoitoa saaneista potilaista havaittiin ekstramedullaariseen hematopoieesiin (EMH) liittyviä kasvaintyyppisiä massoja. Ekstramedullaariseen hematopoieesiin liittyvien kasvaintyyppisten massojen aiheuttamaa selkäytimen puristustilaa ilmeni 1,0 %:lla (1/96) luspaterseptihoitoa saaneista potilaista. Ekstramedullaariseen hematopoieesiin liittyviä kasvaintyyppisiä massoja havaittiin tutkimuksen avoimen vaiheen aikana vielä kahdella potilaalla eli yhteensä 6,0 %:lla (8/134) (ks. kohta Haittavaikutukset).

Hoidon aikana potilaiden, joilla on ekstramedullaariseen hematopoieesiin liittyviä kasvaintyyppisiä massoja, massat saattavat pahentua ja komplikaatiot saattavat lisääntyä. Oireet ja löydökset voivat vaihdella anatomisen sijainnin mukaan. Potilaita on seurattava hoidon alussa ja hoidon aikana ekstramedullaariseen hematopoieesiin liittyvien kasvaintyyppisten massojen aiheuttamien oireiden, löydösten ja komplikaatioiden varalta ja hoidettava hoito-ohjeiden mukaisesti. Jos ekstramedullaariseen hematopoieesiin liittyvät kasvaintyyppiset massat aiheuttavat vakavia komplikaatioita, luspaterseptihoito on lopetettava.

Verenpaineen kohoaminen

Myelodysplastisen oireyhtymän ja beetatalassemian avaintutkimuksissa luspaterseptilla hoidetuilla potilailla systolinen ja diastolinen verenpaine kohosi keskimäärin enintään 5 mmHg lähtötilanteesta (ks. kohta Haittavaikutukset). Luspaterseptilla hoidetuilla verensiirroista riippumatonta beetatalassemiaa sairastavilla potilailla havaittiin suurentunut määrä hypertensiotapauksia ensimmäisten 12 hoitokuukauden aikana (ks. kohta Haittavaikutukset).

Hoidon saa aloittaa vain, jos verenpaine on riittävästi hallinnassa. Verenpainetta on seurattava ennen jokaista luspaterseptin antoa. Luspaterseptiannosta voi joutua muuttamaan tai sitä voidaan viivästää ja potilaiden hypertensiota on hoidettava tämänhetkisten hoito-ohjeiden mukaisesti (ks. taulukko 6 kohdassa Annostus ja antotapa). Reblozyl‑hoidon mahdollinen hyöty on arvioitava uudelleen, jos potilaalla on jatkuva hypertensio tai aiemman hypertension pahenemisvaiheita.

Traumaattinen murtuma

Verensiirroista riippuvaista beetatalassemiaa sairastavista potilaista, joita hoidettiin luspaterseptilla, 0,4 %:lla (1/223) havaittiin traumaattisia murtumia.

Verensiirroista riippumatonta beetatalassemiaa sairastavista potilaista, joita hoidettiin luspaterseptilla, 8,3 %:lla (8/96) havaittiin traumaattisia murtumia. Potilaille on kerrottava traumaattisten murtumien riskistä.

Natrium-sisältö

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos, eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Muodollisia yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Rautaa kelatoivien aineiden samanaikainen käyttö ei vaikuttanut luspaterseptin farmakokinetiikkaan.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / raskaudenehkäisy naisilla

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta raskaudenestoa Reblozyl-hoidon aikana ja vähintään kolme (3) kuukautta viimeisen annoksen jälkeen. Naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, on tehtävä raskaustesti ja annettava potilaskortti ennen Reblozyl-hoidon aloittamista.

Raskaus

Luspaterseptihoitoa ei saa aloittaa, jos nainen on raskaana (ks. kohta Vasta-aiheet). Ei ole olemassa tietoja Reblozyl-valmisteen käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Reblozyl on vasta-aiheista raskauden aikana (ks. kohta Vasta-aiheet). Jos potilas tulee raskaaksi, Reblozyl-hoito on lopetettava.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö/erittyvätkö luspatersepti tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Luspaterseptia havaittiin imettävien rottien maidossa (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Koska luspaterseptin haittavaikutukset vastasyntyneissä/imeväisissä eivät ole tiedossa, on päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta Reblozyl-hoidon ja kolmen (3) kuukauden ajaksi viimeisen annoksen jälkeen vai lopetetaanko Reblozyl-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Luspaterseptin vaikutusta hedelmällisyyteen ihmisillä ei tunneta. Eläinkokeiden perusteella luspatersepti saattaa heikentää naisten hedelmällisyyttä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Reblozyl-valmisteella saattaa olla vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Reagointikyky näiden tehtävien suorittamisen aikana saattaa heikentyä uupumuksen, kiertohuimauksen, heitehuimauksen tai pyörtymisen riskin takia (ks. kohta Haittavaikutukset). Näin ollen potilaita on neuvottava olemaan varovaisia, kunnes he tietävät missä määrin heidän ajokykyynsä ja koneiden käyttökykyynsä kohdistuu vaikutuksia.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Myelodysplastiset oireyhtymät

Yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia potilailla, jotka saivat Reblozyl-hoitoa, olivat (vähintään 15 %:lla potilaista) uupumus, ripuli, pahoinvointi, astenia, heitehuimaus, perifeerinen edeema ja selkäkipu. Yleisimmin ilmoitettuja asteen ≥ 3 haittavaikutuksia olivat (vähintään 2 %:lla potilaista) hypertensiotapahtumat (12,5 %), pyörtyminen (3,6 %), hengenahdistus (2,7 %), uupumus (2,4 %) ja trombosytopenia (2,4 %). Yleisimmin ilmoitettuja vakavia haittavaikutuksia olivat (vähintään 1 %:lla potilaista) virtsatieinfektio (1,8 %), hengenahdistus (1,5 %) ja selkäkipu (1,2 %).

Asteniaa, uupumusta, pahoinvointia, ripulia, hypertensiota, hengenahdistusta, heitehuimausta ja päänsärkyä ilmeni useammin kolmen ensimmäisen hoitokuukauden aikana.

Hoito lopetettiin haittatapahtuman vuoksi 10,1 %:lla luspaterseptilla hoidetuista potilaista. Yleisin syy hoidon lopettamiseen luspaterseptiryhmässä oli myelodysplastisen oireyhtymän paheneminen.

Annosta viivästettiin 24,3 %:lla niistä luspaterseptihoitoa saaneista potilaista, joiden hemoglobiinipitoisuus ennen annosta oli ≥ 120,0 g/l.

Verensiirroista riippuvainen beetatalassemia

Useimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia potilailla, jotka saivat Reblozyl-valmistetta, olivat (vähintään 15 %:lla potilaista) päänsärky, luukipu ja nivelkipu. Yleisimmin ilmoitettu asteen ≥ 3 haittavaikutus oli hyperurikemia. Vakavimpia raportoituja haittavaikutuksia olivat seuraavat tromboemboliset tapahtumat: syvä laskimotromboosi, iskeeminen aivohalvaus, porttilaskimotromboosi ja keuhkoembolia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Luukipua, asteniaa, uupumusta, heitehuimausta ja päänsärkyä ilmeni useammin ensimmäisten 3 hoitokuukauden aikana.

Hoito lopetettiin haittavaikutuksen vuoksi 2,6 %:lla luspaterseptilla hoidetuista potilaista. Hoidon lopettamiseen johtaneita haittavaikutuksia luspaterseptihoitohaarassa olivat nivelkipu, selkäkipu, luukipu ja päänsärky.

Verensiirroista riippumaton beetatalassemia

Useimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia potilailla, jotka saivat Reblozyl-valmistetta, olivat (vähintään 15 %:lla potilaista) luukipu, päänsärky, nivelkipu, selkäkipu, prehypertensio ja hypertensio. Yleisimmin ilmoitettu asteen ≥ 3 ja vakavin raportoitu haittavaikutus (vähintään 2 %:lla potilaista) oli traumaattinen murtuma. Ekstramedullaariseen hematopoieesiin liittyvien kasvaintyyppisten massojen aiheuttamaa selkäytimen puristustilaa ilmeni 1,0 %:lla potilaista.

Luukipua, selkäkipua, ylähengitystieinfektiota, nivelkipua, päänsärkyä ja prehypertensiota ilmeni useammin ensimmäisten 3 hoitokuukauden aikana.

Suurin osa haittavaikutuksista ei ollut vakavia eikä vaatinut hoidon lopettamista. Hoito lopetettiin haittavaikutuksen vuoksi 3,1 %:lla luspaterseptilla hoidetuista potilaista. Hoidon lopettamiseen johtaneita haittavaikutuksia olivat selkäytimen puristustila, ekstramedullaarinen hematopoieesi ja nivelkipu.

Taulukoitu luettelo haittavaikutuksista

Kunkin haittavaikutuksen korkein esiintymistiheys, joka havaittiin ja raportoitiin potilailla myelodysplastisen oireyhtymän ja beetatalassemian avaintutkimuksissa sekä pitkäaikaisessa seurantatutkimuksessa, on esitetty alla olevassa taulukossa 7. Haittavaikutukset on lueteltu alla elinjärjestelmäluokan ja suositellun termin mukaan. Esiintymistiheys on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Taulukko 7: Haittavaikutukset potilailla, jotka ovat saaneet Reblozyl-valmistetta myelodysplastisen oireyhtymän ja/tai beetatalassemian hoitoon neljässä avaintutkimuksessa

Neljä avaintutkimusta ovat ACE-536-MDS-001 (MDS, jossa ei vastetta ESA-hoitoon tai ESA-hoito ei siedetty), ACE-536-MDS-002 (MDS), ACE-536-B-THAL-001 (verensiirroista riippuvainen beetatalassemia) ja ACE-536-B-THAL-002 (verensiirroista riippumaton beetatalassemia).

^I Yliherkkyys sisältää silmäluomen turvotuksen, lääkeyliherkkyyden, kasvojen turpoamisen, periorbitaalisen turvotuksen, kasvojen turvotuksen, angioödeeman, huulten turvotuksen ja lääkeaineihottuman.

^II Hypertensio sisältää essentiellin hypertension, hypertension ja hypertensiivisen kriisin.

^III Injektiokohdan reaktiot sisältävät injektiokohdan punoituksen, injektiokohdan kutinan, injektiokohdan turvotuksen ja injektiokohdan ihottuman.

^IV Tromboemboliset tapahtumat sisältävät syvän laskimotromboosin, porttilaskimotromboosin, iskeemisen aivohalvauksen ja keuhkoembolian.

^V Yleisyys perustuu kaiken asteisiin laboratorioarvoihin.

^VI Ks. kohdasta Haittavaikutukset “Valikoitujen haittavaikutusten kuvaukset”.

^VII Raportoitu ainoastaan markkinoilletulon jälkeen.

^VIII Hengenahdistus sisältää rasitushengenahdistuksen ACE-536-MDS-002-tutkimuksessa.

^IX Elektrolyyttitasapainon häiriö sisältää luun, kalsiumin, magnesiumin ja fosforin metaboliset häiriöt ja neste- ja elektrolyyttitasapainoon liittyvät sairaudet.

^X Haittavaikutus sisältää samankaltaiset/ryhmitellyt käsitteet

^a Verensiirroista riippuvaisen beetatalassemian tutkimuksessa ACE-536-B-THAL-001 havaitut haittavaikutukset.

^b Verensiirroista riippumattoman beetatalassemian tutkimuksessa ACE-536-B-THAL-002 havaitut haittavaikutukset.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaukset

Luukipu

Luukipua raportoitiin 2,4 %:lla luspaterseptihoitoa saaneista myelodysplastista oireyhtymää sairastavista potilaista. Kaikki tapahtumat olivat asteen 1–2 tapahtumia.

Luukipua raportoitiin 19,7 %:lla luspaterseptihoitoa saaneista verensiirroista riippuvaista beetatalassemiaa sairastavista potilaista (lumelääkettä saaneista 8,3 %:lla). Useimmat tapahtumat (41/44 tapahtumaa) olivat asteen 1–2 tapahtumia, ja asteen 3 tapahtumia oli kolme. Yksi 44 tapahtumasta oli vakava, ja yksi tapahtuma johti hoidon lopettamiseen. Luukipu oli yleisintä kolmen ensimmäisen hoitokuukauden aikana (16,6 %) verrattuna kuukausiin 4–6 (3,7 %).

Luukipua raportoitiin 36,5 %:lla luspaterseptihoitoa saaneista verensiirroista riippumatonta beetatalassemiaa sairastavista potilaista (lumelääkettä saaneista 6,1 %:lla). Suurin osa tapahtumista (32/35) oli asteen 1–2 tapahtumia, ja asteen 3 tapahtumia oli kolme. Yksikään potilas ei lopettanut hoitoa luukivun takia.

Nivelkipu

Nivelkipua raportoitiin 7,2 %:lla luspaterseptihoitoa saaneista myelodysplastista oireyhtymää sairastavista potilaista. Tapahtumista 0,6 % oli ≥ asteen 3 tapahtumia.

Nivelkipua raportoitiin 19,3 %:lla luspaterseptihoitoa saaneista verensiirroista riippuvaista beetatalassemiaa sairastavista potilaista (lumelääkettä saaneista 11,9 %:lla), ja nivelkipu johti hoidon lopettamiseen kahdella potilaalla (0,9 %lla).

Nivelkipua raportoitiin 29,2 %:lla luspaterseptihoitoa saaneista verensiirroista riippumatonta beetatalassemiaa sairastavista potilaista (lumelääkettä saaneista 14,3 %:lla). Suurin osa tapahtumista (26/28) oli asteen 1–2 tapahtumia, ja asteen 3 tapahtumia oli kaksi. Nivelkipu johti hoidon lopettamiseen yhdellä potilaalla (1,0 %:lla).

Hypertensio

Myelodysplastista oireyhtymää ja beetatalassemiaa sairastavilla, luspaterseptihoitoa saaneilla potilailla systolinen ja diastolinen verenpaine nousi keskimäärin enintään 5 mmHg lähtötasosta. Tätä nousua ei havaittu lumelääkettä saaneilla potilailla.

Hypertensiotapahtumia raportoitiin 12,5 %:lla luspaterseptihoitoa saaneista myelodysplastista oireyhtymää sairastavista potilaista (lumelääkettä saaneista 9,2 %:lla). Asteen 3 hypertensiotapahtumia raportoitiin 7,5%:lla luspaterseptihoitoa saaneista potilaista (25/335) (lumelääkettä saaneista 3,9 %:lla).

Hypertensiota raportoitiin 19,8 %:lla luspaterseptihoitoa saaneista verensiirroista riippumatonta beetatalassemiaa sairastavista potilaista (lumelääkettä saaneista 2,0 %:lla). Suurin osa tapahtumista luspaterseptihoitoa saaneilla potilailla (16/19) oli asteen 1–2 tapahtumia, ja asteen 3 tapahtumia oli kolme (3,1 %) (lumelääkettä saaneista 0,0 %:lla).

Luspaterseptilla hoidetuilla verensiirroista riippumatonta beetatalassemiaa sairastavilla potilailla havaittiin hypertensiotapausten määrän suurenemista ajan kuluessa enintään 8–12 hoitokuukauteen asti. Ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Hypertensiota raportoitiin 8,1 %:lla luspaterseptihoitoa saaneilla verensiirroista riippuvaista beetatalassemiaa sairastavista potilaista (lumelääkettä saaneista 2,8 %:lla). Ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet. Asteen 3 tapahtumia raportoitiin neljällä (1,8 %:lla) luspaterseptihoitoa saaneella potilaalla (lumelääkettä saaneista 0,0 %:lla).

Yliherkkyys

Yliherkkyystyyppisiä reaktioita olivat silmäluomen turvotus, lääkeyliherkkyys, kasvojen turpoaminen, periorbitaalinen edeema, kasvojen turvotus, angioedeema, huulten turvotus ja lääkeaineihottuma.

Yliherkkyystyyppisiä reaktioita raportoitiin 4,6 %:lla luspaterseptihoitoa saaneista myelodysplastista oireyhtymää sairastavista potilaista (lumelääkettä saaneista 2,6 %:lla). Kaikki luspaterseptihoitoa saaneilla potilailla ilmoitetut tapahtumat olivat asteen 1–2 tapahtumia.

Verensiirroista riippumatonta beetatalassemiaa sairastavista potilaista 3,1 %:lla ilmeni kasvojen turvotusta (lumelääkettä saaneista 0,0 %:lla).

Yliherkkyystyyppisiä reaktioita ilmoitettiin 4,5 %:lla luspaterseptihoitoa saaneista verensiirroista riippuvaista beetatalassemiaa sairastavista potilaista (lumelääkettä saaneista 1,8 %:lla). Kaikki tapahtumat olivat asteen 1–2 tasoisia. Yliherkkyys johti hoidon lopettamiseen yhdellä potilaalla (0,4 %:lla).

Injektiokohdan reaktiot

Injektiokohdan reaktioita olivat injektiokohdan punoitus, injektiokohdan kutina, injektiokohdan turvotus ja injektiokohdan ihottuma.

Injektiokohdan reaktioita raportoitiin 3,6 %:lla myelodysplastista oireyhtymää sairastavista potilaista.

Injektiokohdan reaktioita raportoitiin 2,2 %:lla verensiirroista riippuvaista beetatalassemiaa sairastavista potilaista (lumelääkettä saaneista 1,8 %:lla). Kaikki tapahtumat olivat asteen 1 tasoisia, eikä yksikään niistä johtanut hoidon lopettamiseen.

Injektiokohdan reaktioita raportoitiin 5,2 %:lla verensiirroista riippumatonta beetatalassemiaa sairastavista potilaista (lumelääkettä saaneista 0,0 %:lla). Kaikki tapahtumat olivat asteen 1 tasoisia eikä yksikään niistä johtanut hoidon lopettamiseen.

Tromboemboliset tapahtumat

Tromboembolisia tapahtumia olivat syvä laskimotromboosi, porttilaskimotromboosi, iskeeminen aivohalvaus ja keuhkoembolia.

Tromboembolisia tapahtumia raportoitiin 3,9 %:lla myelodysplastista oireyhtymää sairastavista potilaista (lumelääkettä saaneista 3,9 %:lla). Raportoituihin tromboembolisiin tapahtumiin kuuluivat mm. aivoiskemia ja aivoverisuonitapahtuma 1,2 %:lla potilaista. Kaikki tromboemboliset tapahtumat ilmenivät potilailla, joilla oli merkittäviä riskitekijöitä (eteisvärinää, aivohalvaus tai sydämen vajaatoiminta ja ääreisverisuonien sairaus). Tromboemboliset tapahtumat eivät korreloineet kohonneen hemoglobiinipitoisuuden, verihiutalepitoisuuden tai verenpaineen kanssa. Ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Tromboembolisia tapahtumia esiintyi 3,6 %:lla luspaterseptia saaneista verensiirroista riippuvaista beetatalassemiaa sairastavista potilaista (lumelääkettä saaneista 0,9 %:lla).

Tromboembolinen tapahtuma (pinnallinen laskimontukkotulehdus) ilmeni 0,7 %:lla potilaista verensiirroista riippumatonta beetatalassemiaa koskevan avaintutkimuksen avoimessa vaiheessa.

Kaikki tromboemboliset tapahtumat raportoitiin potilailla, joille oli tehty splenektomia ja joilla oli vähintään yksi muu riskitekijä. Ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Ekstramedullaariseen hematopoieesiin liittyvät kasvaintyyppiset massat

Ekstramedullaariseen hematopoieesiin liittyviä kasvaintyyppisiä massoja ilmeni 3,2 %:lla (10/315) luspaterseptihoitoa saaneista potilaista, jotka sairastivat verensiirrosta riippuvaista beetatalassemiaa (lumelääkettä saaneista 0,0 %:lla). Viisi tapahtumaa oli asteen 1–2 tasoisia, neljä asteen 3 tasoisia ja yksi asteen 4 tasoinen. Kolmen potilaan hoito keskeytettiin ekstramedullaariseen hematopoieesiin liittyvien kasvaintyyppisten massojen takia. Ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Ekstramedullaariseen hematopoieesiin liittyviä kasvaintyyppisiä massoja ilmeni 6,3 %:lla (6/96) luspaterseptihoitoa saaneista potilaista, jotka sairastivat verensiirrosta riippumatonta beetatalassemiaa (lumelääkettä saaneista 2,0 %:lla). Suurimmalla osalla potilaista (5/6) tapahtumat olivat asteen 2 tasoisia ja yhdellä asteen 1 tasoinen. Yhden potilaan hoito lopetettiin ekstramedullaariseen hematopoieesiin liittyvien kasvaintyyppisten massojen takia. Ekstramedullaariseen hematopoieesiin liittyviä kasvaintyyppisiä massoja havaittiin tutkimuksen avoimen vaiheen aikana vielä kahdella potilaalla eli yhteensä 6,0 %:lla (8/134). Suurin osa tapahtumista (7/8) oli asteen 1–2 tapahtumia ja hoidettavissa normaalin hoitokäytännön mukaisesti. Luspaterseptihoitoa jatkettiin kuudella potilaalla kahdeksasta tapahtuman alkamisen jälkeen. Ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Ekstramedullaariseen hematopoieesiin liittyviä kasvaintyyppisiä massoja voi ilmetä myös pitkäaikaisen luspaterseptihoidon jälkeen (eli 96 viikon hoidon jälkeen).

Selkäytimen puristustila

Selkäytimen puristustilaa tai ekstramedullaariseen hematopoieesiin liittyvien kasvaintyyppisten massojen aiheuttamia oireita ilmeni 1,9 %:lla (6/315) luspaterseptihoitoa saaneista potilaista (lumelääkettä saaneista 0,0 %:lla), jotka sairastivat verensiirroista riippuvaista beetatalassemiaa. Neljän potilaan hoito lopetettiin asteen ≥ 3 selkäytimen puristustilan oireiden vuoksi.

Ekstramedullaariseen hematopoieesiin liittyvien kasvaintyyppisten massojen aiheuttamaa selkäytimen puristustilaa ilmeni 1,0 %:lla (1/96) luspaterseptihoitoa saaneista potilaista, jotka sairastivat verensiirroista riippumatonta beetatalassemiaa ja joilla oli anamneesissa ekstramedullaariseen hematopoieesiin liittyviä kasvaintyyppisiä massoja (lumelääkettä saaneista 0,0 %:lla). Tämän potilaan hoito lopetettiin asteen 4 selkäytimen puristustilan vuoksi. Ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Traumaattinen murtuma

Traumaattisia murtumia ilmeni yhdellä (0,4 %:lla) luspaterseptihoitoa saaneella verensiirroista riippuvaista beetatalassemiaa sairastavalla potilaalla (lumelääkettä saaneista 0,0 %:lla).

Traumaattisia murtumia ilmeni kahdeksalla (8,3 %:lla) luspaterseptihoitoa saaneella verensiirroista riippumatonta beetatalassemiaa sairastavalla potilaalla (lumelääkettä saaneista 2,0 %:lla). Neljällä luspaterseptihoitoa saaneella potilaalla (4,2 %:lla) ja yhdellä lumelääkettä saaneella potilaalla (2,0 %:lla) ilmoitettiin asteen ≥ 3 tapahtumia.

Immunogeenisuus

Myelodysplastisen oireyhtymän kliinisissä tutkimuksissa analyysi 395 myelodysplastista oireyhtymää sairastavasta potilaasta, jotka saivat luspaterseptihoitoa ja jotka olivat arvioitavissa luspaterseptivasta-aineiden esiintymisen osalta, osoitti, että 36 (9,1 %:n) potilaan testitulokset olivat positiivisia hoitoon liittyvien luspaterseptivasta-aineiden osalta, mukaan lukien 18 (4,6 %) potilasta, joilla oli luspaterseptia neutraloivia vasta-aineita.

Verensiirroista riippuvaisen ja verensiirroista riippumattoman beetatalassemian kliinisissä tutkimuksissa analyysi 380 beetatalassemiaa sairastavasta potilaasta, jotka saivat luspatersepseptihoitoa ja jotka olivat arvioitavissa luspaterseptivasta-aineiden esiintymisen osalta, osoitti, että 7:n (1,84 %:n) potilaan testitulokset olivat positiivisia hoitoon liittyvien luspaterseptivasta-aineiden osalta, mukaan lukien 5 (1,3 %) potilasta, joilla oli luspaterseptia neutraloivia vasta-aineita.

Luspaterseptin pitoisuus seerumissa oli taipuvainen vähenemään luspaterseptivasta-aineiden esiintyessä. Vaikea-asteisia systeemisiä yliherkkyysreaktioita ei ole raportoitu potilailla, joilla on luspaterseptivasta-aineita. Yliherkkyystyyppisten reaktioiden tai injektiokohdan reaktioiden ja luspaterseptivasta-aineiden esiintymisen välillä ei ollut yhteyttä. Potilailla, joilla oli hoitoon liittyviä luspaterseptivasta-aineita, oli suurempi todennäköisyys saada vakava hoitoon liittyvä haittatapahtuma (69,4 % [25/36] potilailla, joilla oli luspaterseptivasta-aineita, vs. 45,7 % [164/359]) potilailla, joilla ei ollut luspaterseptivasta-aineita) tai asteen 3 tai 4 hoitoon liittyvä haittatapahtuma (77,8 % [28/36] potilailla, joilla oli luspaterseptivasta-aineita, vs. 56,8 % [204/359] potilailla, joilla ei ollut luspaterseptivasta-aineita) verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut luspaterseptivasta-aineita verensiirroista riippuvaista myelodysplastista oireyhtymää sairastavien ryhmässä.

Muut erityisryhmät

Myelodysplastista oireyhtymää sairastavat potilaat, joilla ei ole rengassideroblasteja (RS-)

Potilaat, joilla ei ole rengassideroblasteja (RS-), saavat todennäköisemmin vakavia haittatapahtumia, asteen 5 hoitoon liittyviä haittatapahtumia tai hoidon lopettamiseen tai annoksen pienentämiseen johtavia haittatapahtumia verrattuna potilaisiin, joilla on rengassideroblasteja (RS+). ACE-536-MDS-002-tutkimuksen molemmissa tutkimushaaroissa potilailla, joilla ei ollut rengassideroblasteja (RS-), ilmeni enemmän tiettyjä haittavaikutuksia kuin potilailla, joilla oli rengassideroblasteja (RS+). Kun luspaterseptihaaran RS-alaryhmiä verrattiin, potilailla, joilla ei ole rengassideroblasteja (alaryhmä RS‑), ilmeni useammin asteniaa, pahoinvointia, oksentelua, hengenahdistusta, yskää, tromboembolisia tapahtumia, alaniiniaminotransferaasin nousua, aspartaattiaminotransferaasin nousua ja trombosytopeniaa.

Myelodysplastista oireyhtymää sairastavat potilaat, joiden SF3B1-geenin mutaatiostatus on mutatoitumaton

Potilaat, joiden SF3B1-geenin mutaatiostatus on mutatoitumaton, saavat todennäköisemmin asteen 3 tai 4 hoitoon liittyviä haittatapahtumia, vakavia haittatapahtumia, asteen 5 hoitoon liittyviä haittatapahtumia ja hoidon lopettamiseen, annoksen pienentämiseen tai annostelun keskeyttämiseen johtavia haittatapahtumia verrattuna potilaisiin, joiden SF3B1-geenin mutaatiostatus on mutatoitunut. Tunnettuja luspaterseptin haittavaikutuksia, joiden esiintymistiheys oli ≥ 3 % suurempi kuin luspaterseptihaaran mutatoitumattoman SF3B1-geenin alaryhmässä, olivat oksentelu, hengenahdistus ja hypertensio.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Luspaterseptin yliannostus voi nostaa hemoglobiiniarvoja halutun pitoisuuden yläpuolelle. Yliannostuksen tapauksessa luspaterseptihoitoa on viivästettävä, kunnes hemoglobiinipitoisuus on ≤ 110 g/l.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Anemialääkkeet, muut anemialääkkeet, ATC-koodi: B03XA06.

Vaikutusmekanismi

Luspatersepti, erytroidista maturaatiota edistävä aine, on rekombinantti fuusioproteiini, joka sitoo valikoituja transformoivan kasvutekijä-β:n (TGF‑β) superperheen ligandeja. Kiinnittymällä tiettyihin endogeenisiin ligandeihin (esim. GDF‑11, aktiviini B) luspatersepti estää Smad2/3‑signaloinnin, saaden aikaan erytroidista maturaatiota myöhäisvaiheen erytroidisten prekursorien (normoblastien) kasvun ja erilaistumisen kautta luuytimessä, mikä palauttaa toimivan erytrosytopoieesin. Smad2/3-signalointi on epänormaalin suurta tautimalleissa, joiden ominaispiirteenä on tehoton erytropoieesi, eli myelodysplastisessa oireyhtymässä ja β-talassemiassa, sekä myelodysplastista oireyhtymää sairastavien potilaiden luuytimessä.

Somaattiset mutaatiot myelodysplastista oireyhtymää sairastavilla potilailla

Luspatersepti osoitti kliinistä hyötyä ja paremmuutta epoetiini alfaan nähden useissa genomimutaatioissa, joita havaitaan usein matalan riskin myelodysplastista oireyhtymää sairastavilla, lukuun ottamatta CBL-geenin mutaatioita.

Kliininen teho ja turvallisuus

Myelodysplastiset oireyhtymät

Luspaterseptin tehoa ja turvallisuutta arvioitiin avoimessa, satunnaistetussa, vaikuttavalla aineella kontrolloidussa vaiheen 3 COMMANDS (ACE-536-MDS-002) -monikeskustutkimuksessa. Luspaterseptia verrattiin epoetiini alfaan potilailla, joilla oli International Prognostic Scoring System-Revised (IPSS-R) -pisteytysjärjestelmän mukaisesti arvioituna erittäin matalan, matalan tai keskisuuren riskin myelodysplastisesta oireyhtymästä johtuva anemia tai myelodysplastisia/myeloproliferatiivisia kasvaimia, joihin liittyi rengassideroblasteja ja trombosytoosi (MDS/MPN RS-T) ja jotka tarvitsivat punasolusiirtoja ja eivät olleet saaneet ESA-hoitoa (endogeeninen erytropoietiinitaso [sEPO] < 500 U/l). Tutkimukseen soveltuvien potilaiden oli pitänyt saada vahvistetusti 2–6 punasoluyksikköä / 8 viikkoa vähintään kahdeksan viikon ajan välittömästi ennen satunnaistamista. Potilaat, joilla oli kromosomi 5q:n deleetion (del5q) sisältävä myelodysplastinen oireyhtymä, poissuljettiin tutkimuksesta.

Potilaita hoidettiin vähintään 24 viikon ajan, paitsi jos potilaalla ilmeni kohtuutonta toksisuutta, potilas perui suostumuksensa tai jos jokin muu hoidon keskeyttämisen kriteeri täyttyi. Hoitoa jatkettiin 24 viikon jälkeenkin, jos hoidosta oli kliinistä hyötyä (määritelty punasolusiirtojen vähentymiseksi ≥ 2 punasoluyksiköllä [pRBC]/8 viikkoa lähtötasoon verrattuna) eikä tauti edennyt. Näiden arviointien tulosten perusteella potilaiden hoito joko keskeytettiiin ja he jatkoivat hoidon jälkeiselle seurantajaksolle tai potilaat jatkoivat hoitoa avoimessa vaiheessa (luspaterseptillä tai epoetiini alfalla) sen ajanjakson, jolloin edellä mainitut kriteerit täyttyivät tai potilaalla ilmeni kohtuutonta toksisuutta, potilas perui suostumuksensa tai jokin muu hoidon lopettamisen kriteeri täyttyi.

Yhteensä 363 potilaista satunnaistettiin saamaan ihon alle joko 1,0 mg/kg luspaterseptia kolmen viikon välein (n = 182) tai 450 U/kg epoetiini alfaa (n = 181) kerran viikossa. Satunnaistaminen ositettiin lähtötilanteen punasolusiirtotarpeen, RS-statuksen ja seerumin endogeenisen erytropoietiinipitoisuuden (sEPO) mukaan. Luspaterseptin annosta voitiin nostaa kahdesti (1,33 mg:aan/kg ja 1,75 mg:aan/kg). Jos haittavaikutuksia ilmeni, annosta ei nostettu tai annosta pienennettiin; jos hemoglobiinipitoisuus nousi ≥ 20 g/l aiemmasta syklistä, annosta pienennettiin, ja jos hemoglobiinipitoisuus oli ennen annosta ≥ 120 g/l, annos pidettiin samalla tasolla. Kaikki potilaat saivat parasta tukihoitoa, joka sisälsi punasolusiirtoja, antibioottihoitoa, antiviraalista hoitoa ja antifungaalista hoitoa sekä ravitsemustukea tarpeen mukaan. Tässä tutkimuksessa parhaaseen tukihoitoon ei kuulunut ESA-hoitoa tutkimushoidon ulkopuolella. ACE-536-MDS-002-tutkimuksen myelodysplastista oireyhtymää sairastavien potilaiden tärkeimmät lähtötilanteen sairauden ominaisuudet on esitetty taulukossa 8.

Taulukko 8: Lähtötilanteen demografiset tiedot ja sairauden ominaisuudet myelodysplastista oireyhtymää sairastavilla potilailla tutkimuksessa ACE‑536‑MDS-002

IPSS-R = International Prognostic Scoring System-Revised; MDS-SLD = myelodysplastinen oireyhtymä, jossa yhden linjan dysplasia; MDS-MLD = myelodysplastinen oireyhtymä, jossa monilinjainen dysplasia; MDS-RS-SLD = myelodysplastinen oireyhtymä, jossa yhden linjan dysplasia ja johon liittyy rengassideroblasteja; MDS-RS-MLD = myelodysplastinen oireyhtymä, jossa monilinjainen dysplasia ja johon liittyy rengassideroblasteja; MDS/MPN‑RS‑T = myelodysplastisia/myeloproliferatiivisia kasvaimia, joihin liittyy rengassideroblasteja ja trombosytoosia; RS+ = tautiin liittyy rengassideroblasteja; RS- = tautiin ei liity rengassideroblasteja; SF3B1 = ”Splicing Factor 3B Subunit 1A”, myelodysplastiseen oireyhtymään liittyvä geeni

^a Ikä laskettiin suostumusasiakirjan allekirjoituspäivämäärän perusteella.

^b Kun oli käytetty 14/3 päivän sääntöä (tämän säännön mukaan voidaan käyttää ainoastaan niitä hemoglobiiniarvoja, jotka on mitattu vähintään 14 vuorokautta verensiirron jälkeen, ellei potilaalle tehdä toista verensiirtoa 3 vuorokauden kuluessa hemoglobiiniarvon määrityksestä; jos potilaalle tehdään verensiirto 3 vuorokauden kuluessa hemoglobiiniarvon määrityksestä, käytetään tätä hemoglobiiniarvoa, vaikka se on mitattu < 14 vuorokautta edellisen verensiirron jälkeen), lähtötilanteen hemoglobiini (teho) määritettiin alhaisimmaksi hemoglobiiniarvoksi, joka oli saatu paikallisesta laboratoriosta tai keskuslaboratoriosta, tai verensiirtotiedoista ennen verensiirtoa saaduksi hemoglobiiniarvoksi, joka on mitattu verensiirtoa edeltävän 35 vuorokauden aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta, jos ko. tieto on saatavilla.

^c Kuukausien määrä alkuperäisen diagnoosin päivämäärästä suostumusasiakirjan allekirjoituspäivämäärään.

^d EPO-lähtötasoksi määriteltiin korkein EPO-arvo 35 vuorokauden ajalta ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta.

^e Kerätty 8 viikon aikana ennen satunnaistamista.

Tehoa koskevien tulosten yhteenveto on esitetty alla.

Taulukko 9: Tehoa koskevat tulokset myelodysplastista oireyhtymää sairastavilla potilailla ACE‑536‑MDS-002-tutkimuksessa

^a Perustuu Cochran–Mantel–Haenszel-testiin, joka on ositettu lähtötason punasolusiirtotarpeen (< 4, ≥ 4 pRBC-yksikköä), RS-statuksen (RS+, RS-) ja sEPO-pitoisuuden (≤ 200, > 200 U/l) mukaan. 1-tahoinen p-arvo esitetään.

^b HI‑E = hematologinen kohentuminen– erytroidinen. Se osuus potilaista, joka saavuttaa International Working Groupin (IWG) 2006 HI‑E-kriteerien mukaisen kohentumisen, joka säilyy 56 perättäisen vuorokauden ajan hoitojakson aikana. Potilailla, joiden lähtötilanteen punasolusiirtotarve oli ≥ 4 yksikköä/8 viikkoa, HI‑E:ksi määritettiin punasolusiirtotarpeen pieneneminen vähintään 4 yksiköllä/8 viikkoa. Potilailla, joiden lähtötilanteen punasolusiirtotarve oli < 4 yksikköä/8 viikkoa, HI-E:ksi määritettiin hemoglobiinin keskimääräinen nousu ≥ 15 g/l 8 viikon aikana ilman punasolusiirtoja.

^c Nimellinen p-arvo.

Luspaterseptin hoitoteho punasolusiirroista riippumattomuuden osalta ≥ 12 viikon kohdalla ja hemoglobiinipitoisuuden nousun ≥ 15 g/l suhteen oli parempi kuin epoetiini alfalla kaikissa kliinisesti merkittävissä lähtötilanteen demografisissa ryhmissä ja useimmissa sairauden ominaisuuksien alaryhmissä, lukuun ottamatta potilaita, joilla ei ollut rengassideroblasteja: tässä ryhmässä luspaterseptin hoitoteho oli verrattavissa epoetiini alfan hoitotehoon.

Myelodysplastiset oireyhtymät potilailla, jotka eivät saa vastetta ESA-hoitoon tai joilla on intoleranssi ESA-hoidolle

Luspaterseptin tehoa ja turvallisuutta arvioitiin vaiheen 3 satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa lumelääkekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa MEDALIST (ACE-536-MDS-001) aikuispotilailla, joilla oli anemia, joka edellytti punasolusiirtoja (≥ 2 yksikköä/8 viikkoa) johtuen IPSS‑R-pisteytysjärjestelmän mukaisesti arvioituna erittäin matalan, matalan tai keskisuuren riskin myelodysplastisesta oireyhtymästä, ja joilla oli rengassideroblasteja (≥ 15 %). Potilaat, joilla oli kromosomi 5q:n deleetion (del5q) sisältävä myelodysplastinen oireyhtymä tai joilla ei ollut rengassideroblasteja (RS-), poissuljettiin tutkimuksesta. Potilaiden oli pitänyt saada joko aiemmin ESA-hoitoa riittämättömällä hoitovasteella, olla soveltumattomia ESA-hoitoon (heidän määriteltiin jäävän todennäköisesti ilman vastetta ESA-hoitoon seerumin erytropoietiiniarvon ollessa > 200 U/l) tai heillä piti olla intoleranssi ESA-hoidolle.

Molempien hoitohaarojen potilaita hoidettiin 24 viikon ajan, ja sen jälkeen heidän hoitonsa jatkui, jos heillä todettiin kliinistä hyötyä eikä heidän sairautensa ollut edennyt. Tutkimuksen sokkoutus purettiin analyyseja varten, kun kaikki potilaat olivat saaneet vähintään 48 viikon pituisen hoidon tai lopettaneet hoidon.

Yhteensä 229 potilasta satunnaistettiin saamaan luspaterseptia 1,0 mg/kg (N = 153) tai lumelääkettä (N = 76) ihon alle kolmen viikon välein. Yhteensä 128 (83,7 %) luspaterseptia saaneista potilaista ja 68 (89,5 %) lumelääkettä saaneista potilaista suoritti loppuun 24 viikon pituisen hoidon. Yhteensä 78 (51 %) luspaterseptia saaneista potilaista ja 12 (15,8 %) lumelääkettä saaneista potilaista suoritti loppuun 48 viikon pituisen hoidon. Annoksen titraus enintään 1,75 mg:aan/kg oli sallittua. Annosta voitiin viivästyttää tai alentaa hemoglobiinitason perusteella. Kaikki potilaat soveltuivat saamaan parasta tukihoitoa, joka sisälsi punasolusiirtoja, rautaa kelatoivia aineita, antibioottihoitoa, antiviraalista hoitoa ja antifungaalista hoitoa sekä ravitsemustukea tarpeen mukaan. ACE-536-MDS-001-tutkimuksen myelodysplastista oireyhtymää sairastavien potilaiden tärkeimmät lähtötilanteen sairauden ominaisuudet on esitetty taulukossa 10.

Taulukko 10: Lähtötilanteen demografiset tiedot ja sairauden ominaisuudet myelodysplastista oireyhtymää sairastavilla potilailla, joilla oli < 5 % blasteja luuytimessä tutkimuksessa ACE-536‑MDS-001

EPO=erytropoietiini; IPSS‑R=International Prognostic Scoring System-Revised

^a Ikä laskettiin suostumusasiakirjan allekirjoituspäivämäärän perusteella.

^b EPO-lähtötasoksi määriteltiin korkein EPO-arvo 35 vuorokauden sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkeannoksesta.

^c Kerätty 16 viikon aikana ennen satunnaistamista.

^d Lähtötilanteen hemoglobiini määritettiin viimeisenä arvona, joka mitattiin tutkimuslääkevalmisteen ensimmäisen annoksen antamispäivänä tai sitä ennen. Kun 14/3 päivän sääntöä oli käytetty, lähtötilanteen hemoglobiini määritettiin alhaisimmaksi hemoglobiiniarvoksi, joka oli 35 päivän aikana ensimmäisestä tutkimuslääkevalmisteen annoksesta tai sitä ennen.

Tehoa koskevien tulosten yhteenveto on esitetty alla.

Taulukko 11: Tehoa koskevat tulokset myelodysplastista oireyhtymää sairastavilla potilailla ACE‑536‑MDS-001-tutkimuksessa

^a Cochran–Mantel–Haenszel-testin mukaiset keskimääräiset lähtötason verensiirtokuormat (≥ 6 yksikköä vs. < 6 yksikköä 8 viikon aikana) sekä lähtötason IPSS‑R-pisteytys (hyvin matala tai matala vs. keskisuuri).

^b Viikon 25 sairaudenarviointikäynnin jälkeen potilaat, jotka eivät enää hyötyneet hoidosta, lopettivat hoidon. Muutamat lumelääkepotilaista antoivat tietoja arviointiin myöhempänä ajankohtana luspaterseptiin verrattuna (N=12 vs. N=78).

^c Post-hoc-analyysi lähtötason verensiirtokuorman mukaan.

Luspaterseptihoidon vaikutuksen havaittiin olevan hyödyllinen lumelääkkeeseen verrattuna useimmissa alaryhmissä, joita analysoitiin verensiirroista riippumattomuuden osalta ≥ 12 viikon kohdalla (viikkojen 1–24 aikana), mukaan lukien potilaat, joiden lähtötason endogeeninen erytropoietiinitaso oli korkea (200–500 U/l) (23,3 % vs. 0 %, selvitysanalyysi).

Ryhmästä, joiden verensiirtokuorma oli ≥ 8 yksikköä 8 viikon aikana, on saatavilla vain rajoitettuja tietoja. Turvallisuutta ja tehokkuutta ei ole määritetty potilailla, joiden verensiirtokuorma on > 12 yksikköä 8 viikon aikana.

Selvityslöydökset

Taulukko 12: Selvitykselliset tehokkuustulokset myelodysplastista oireyhtymää sairastavilla potilailla ACE‑536‑MDS-001-tutkimuksessa

^a mHI-E = modifioitu hematologinen kohentuminen – erytroidinen. Niiden potilaiden osuus, jotka täyttivät HI-E-kriteerit International Working Group (IWG) 2006 -kriteerien mukaisesti 56 peräkkäisen vuorokauden jakson ajan indikoidun hoitojakson aikana. Potilailla, joiden lähtötilanteen punasolusiirtokuorma oli ≥ 4 yksikköä/8 viikkoa, mHI-E:n määritelmänä oli punasolusiirtojen määrän vähentyminen vähintään 4 yksiköllä/8 viikkoa. Potilailla, joiden lähtötilanteen punasolusiirtokuorma oli < 4 yksikköä/8 viikkoa, mHI-E:n määritelmänä oli keskimääräinen hemoglobiinipitoisuuden nousu ≥ 15 g:lla/l 8 viikon aikana ilman punasolusiirtoja.

^{c b} Jos potilaan seerumin ferritiinitasoa ei ollut lähtötason jälkeiseltä aikaväliltä, se pääteltiin lähtötason arvon mukaan.

^c Hoidon eroja ryhmien välillä vertailtiin kovarianssianalyysin avulla (mukaan lukien nominaalinen p-arvo), jossa seerumin ferriitiiniarvon muutos oli itsenäinen muuttuja, hoitoryhmä (2 tasoa) tekijä ja lähtötason ferritiiniarvot kovariantteja, ja ne ositettiin keskimääräisen punasolusiirtokuorman vaatimusten (≥ 6 yksikköä vs. < 6 yksikköä punasoluja 8 viikon välein) sekä lähtötason IPSS-R-pisteytyksen mukaan (hyvin matala tai matala vs. keskisuuri).

Pisimmän punasolusiirroista riippumattomuuden ajan mediaanikesto vasteen saaneilla luspaterseptihoitohaarassa oli 30,6 viikkoa.

Yhteensä 62,1 %:lla (36/58) luspaterseptihoitoon vasteen saaneista, jotka saavuttivat riippumattomuuden punasolusiirroista ≥ 8 viikon ajaksi viikkoina 1–24, oli vähintään kaksi punasolusiirroista riippumattomuuden jaksoa analyysin hetkellä.

Verensiirroista riippuvainen beetatalassemia

Luspaterseptin tehoa ja turvallisuutta arvioitiin vaiheen 3 satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa BELIEVE (ACE-536-B‑THAL-001) aikuispotilailla, joilla oli verensiirroista riippuvaiseen beetatalassemiaan liittyvä anemia, joka edellytti punasolusiirtoja (6–20 punasoluyksikköä/24 viikkoa) siten, että siirroton jakso ei kestänyt > 35 vuorokautta kyseisen jakson aikana.

Sekä luspatersepti- että lumelääkehaaran potilaita hoidettiin vähintään 48 ja korkeintaan 96 viikon ajan. Sokkoutuksen purkamisen jälkeen lumelääkettä saaneet potilaat pystyivät siirtymään vaihtovuoroisesti saamaan luspaterseptia.

Yhteensä 336 aikuispotilasta satunnaistettiin saamaan luspaterseptia 1,0 mg/kg (N=224) tai lumelääkettä (N=112) ihon alle kolmen viikon välein. Annoksen titraus enintään 1,25 mg:aan/kg oli sallittua. Annosta voitiin viivästyttää tai alentaa hemoglobiinitasojen perusteella. Kaikki potilaat soveltuivat saamaan parasta tukihoitoa, joka sisälsi punasolusiirtoja, rautaa kelatoivia aineita, antibioottihoitoa, antiviraalista hoitoa ja antifungaalista hoitoa sekä ravitsemustukea tarpeen mukaan. Tutkimuksesta poissuljettiin ne potilaat, joilla oli hemoglobiini S/β‑talassemia tai alfa (α)‑talassemia tai joilla oli merkittävä elinvaurio (maksasairaus, sydänsairaus, keuhkosairaus, munuaisten vajaatoiminta). Myös potilaat, joilla oli äskettäin ollut syvä laskimotromboosi tai aivohalvaus tai jotka olivat vastikään käyttäneet ESA-, immunosuppressantti- tai hydroksiureahoitoa, suljettiin pois. ACE‑536‑B‑THAL-001-tutkimuksen beetatalassemiapotilaiden tärkeimmät lähtötilanteen sairauden ominaisuudet on esitetty taulukossa 13.

Taulukko 13: Verensiirroista riippuvaista beetatalassemiaa sairastavien potilaiden lähtötilanteen demografiset tiedot ja sairauden ominaisuudet tutkimuksessa ACE‑536‑B‑THAL-001

^a 12 viikon verensiirtoa edeltävä raja on määritetty kaikkia merkittyjä verensiirtoja edeltävien hemoglobiiniarvojen keskiarvona potilaalle edeltävien 12 viikon aikana ennen syklin 1 päivää 1.

^b ”Puuttuva”-kategoria sisältää populaatiossa olevat potilaat, joilla ei ollut tulosta luetellussa parametrissa.

Tutkimuksen sokkoutus purettiin analyyseja varten, kun kaikki potilaat olivat saaneet vähintään 48 viikon pituisen hoidon tai lopettaneet hoidon.

Tehoa koskevien tulosten yhteenveto on esitetty alla.

Taulukko 14: Tehoa koskevat tulokset verensiirroista riippuvaista beetatalassemiaa sairastavilla potilailla tutkimuksessa ACE‑536‑B‑THAL‑001

^a Suhteellisten osuuksien ero (luspatersepti + paras standardihoito – lumelääke + paras standardihoito) ja 95 %:n luottamusvälit arvioitiin ehdottomalla tarkalla testillä (unconditional exact test).

^b Cochran Mantel-Haenszel-testistä peräisin oleva p-arvo on ositettu maantieteellisen alueen perusteella.

Selvityslöydökset

Taulukko 15: Tehoa koskevat selvitystulokset verensiirroista riippuvaista beetatalassemiaa sairastavilla potilailla tutkimuksessa ACE‑536‑B‑THAL‑001

^a Suhteellisten osuuksien ero (luspatersepti + paras standardihoito – lumelääke + paras standardihoito) ja 95 %:n luottamusvälit arvioitiin ehdottomalla tarkalla testillä (unconditional exact test).

^b Arviot pohjautuvat kovarianssianalyysimalliin, jossa käytetään maantieteellisiä alueita ja lähtötilanteen verensiirtokuormaa kovariantteina.

* Lumelääkepotilaita arvioidaan siihen hetkeen asti, kun he siirtyvät käyttämään luspaterseptia. Jatkuvissa analyyseissä minkä tahansa 12 tai 24 peräkkäisen viikon aikana luspaterseptihoitohaara ei sisällä lumelääkepotilaita, jotka ovat siirtyneet käyttämään luspaterseptia.

Luspaterseptihaarassa seerumin ferritiinipitoisuuksien havaittiin vähentyneen keskimääräisesti lähtötilanteeseen nähden viikolla 48, kun taas lumelääkehaarassa niiden havaittiin nousseen (-235,56 μg/l vs. +107,03 μg/l). Pienimpien neliösummien keskiarvon mukainen hoitoero oli -342,59 µg/l (95 %:n luottamusväli: -498,30; -186,87).

Yhteensä 85 % (147/173) luspaterseptille hoitovasteen saaneista, jotka saavuttivat verensiirtokuorman vähentymisen vähintään 33 %:lla minkä tahansa 12 peräkkäisten viikon jakson aikana, oli saavuttanut vähintään kaksi vastejaksoa analyysin hetkellä.

Verensiirroista riippumaton beetatalassemia

Luspaterseptin tehoa ja turvallisuutta arvioitiin vaiheen 2 satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa BEYOND (ACE-536-B-THAL-002) aikuispotilailla, joilla oli verensiirroista riippumattomaan beetatalassemiaan liittyvä anemia (hemoglobiinipitoisuus ≤ 100 g/l).

Yhteensä 145 aikuispotilasta, jotka saivat punasolusiirtoja (0–5 punasoluyksikköä 24 viikon ajanjakson aikana ennen satunnaistamista) ja joiden hemoglobiiniarvo oli ≤ 100 g/l (määriteltiin vähintään kahden hemoglobiinimittauksen keskiarvoksi, kun mittaukset tehtiin ≥ 1 viikon välein 4 viikon sisällä ennen satunnaistamista), satunnaistettiin saamaan luspaterseptia (N = 96) tai lumelääkettä (N = 49) ihon alle kolmen viikon välein. Potilaat ositettiin satunnaistamisessa heidän lähtötilanteen hemoglobiinitasojensa ja heidän ilmoittamiensa väsyneisyyttä ja heikkouden tunnetta (Tiredness/Weakness; T/W) koskevien, verensiirroista riippumatonta beetatalassemiaa sairastaville potilaille tarkoitettujen, viikoittaisten hoitotulospistemäärien perusteella (non‑transfusion‑dependent β‑thalassaemia patient‑reported outcome; NTDT‑PRO). Annoksen titraus 1,25 mg:aan/kg oli sallittua. Annosta voitiin viivästyttää tai alentaa hemoglobiinitason perusteella. Kaiken kaikkiaan, luspaterseptia saaneista potilaista (N = 51) 53 %:lla sekä lumelääkettä saaneista potilaista (N = 45) 92 %:lla annos nostettiin 1,25 mg:aan/kg 48 viikon hoitojakson aikana. Luspaterseptia saaneista potilaista 96 %:n altistus kesti 6 kuukautta tai pidempään ja 86 %:n 12 kuukautta tai pidempään. Yhteensä 89 (92,7 %) luspaterseptia saanutta potilasta ja 35 (71,4 %) lumelääkettä saanutta potilasta suoritti loppuun 48 viikon pituisen hoidon.

Kaikki potilaat soveltuivat saamaan parasta tukihoitoa, joka sisälsi punasolusiirtoja, rautaa kelatoivia aineita, antibioottihoitoa, antiviraalista hoitoa ja antifungaalista hoitoa sekä ravitsemustukea tarpeen mukaan. Anemian samanaikainen hoito verensiirroilla sallittiin, lääkärin harkinnan mukaan, jos potilaan hemoglobiiniarvot olivat alhaiset tai jos potilaalla oli anemiaan liittyviä oireita (kuten hoitoa vaativa hemodynamiikan tai keuhkojen toiminnan heikentyminen) tai muita sairauksia. Tutkimuksesta poissuljettiin ne potilaat, joilla oli hemoglobiini S/beetatalassemia tai alfa (α) ‑talassemia tai joilla oli merkittävä elinvaurio (maksasairaus, sydänsairaus, keuhkosairaus, munuaisten vajaatoiminta), aktiivinen hepatiitti C tai B tai HIV-infektio. Myös potilaat, joilla oli äskettäin ollut syvä laskimotromboosi tai aivohalvaus, jotka olivat vastikään käyttäneet ESA-, immunosuppressantti- tai hydroksiureahoitoa, jotka saivat jatkuvaa antikoagulanttihoitoa tai joiden hypertensio ei ollut hallinnassa, suljettiin pois tutkimuksesta. Tutkimukseen otettiin mukaan vain vähän potilaita, joilla oli muita taustalla olevaan anemiaan liittyviä sairauksia, kuten keuhkoverenpainetauti, maksa- tai munuaissairaus tai diabetes.

ACE‑536‑B‑THAL‑002‑tutkimuksen verensiirroista riippumatonta beetatalassemiaa sairastavien potilaiden (hoitoaiepopulaatio (ITT)) tärkeimmät lähtötilanteen sairauden ominaisuudet on esitetty taulukossa 16.

Taulukko 16: Verensiirroista riippumatonta beetatalassemiaa sairastavien potilaiden lähtötilanteen demografiset tiedot ja sairauden ominaisuudet tutkimuksessa ACE‑536‑B‑THAL‑002

NTDT-PRO T/W = verensiirroista riippumatonta beetatalassemiaa sairastavien potilaiden ilmoittamien väsyneisyyttä ja heikkouden tunnetta koskeva pistemäärä.

^a Vähintään kahden hemoglobiiniarvon, jotka on mitattu keskuslaboratoriossa, keskiarvo 28 vuorokauden seulontajaksolla.

^b Lähtötilanteen määrittely: ei-puuttuvien NTDT-PRO T/W ‑pistemäärien keskiarvo seitsemän vuorokauden aikana ennen annosta 1 päivänä 1.

^c Maksan rautapitoisuusarvo oli joko sähköisestä potilastietojenkeruulomakkeesta (eCRF) saatu arvo tai T2*:sta, R2*:sta tai R2-parametristä saatu arvo riippuen siitä, mitä tekniikoita ja ohjelmistoja käytettiin maksan rautapitoisuuden mittaamiseen magneettikuvauksella.

^d Lähtötilanteen keskimääräinen ferritiinipitoisuus seerumissa laskettiin 24 viikon aikana tai viimeistään ennen annosta 1 päivänä 1. Lähtötilanteen rautakelaatiohoito laskettiin 24 viikon aikana tai viimeistään ennen annosta 1 päivänä 1.

Tehoa koskevien tulosten yhteenveto on esitetty alla.

Taulukko 17: Tehoa koskevat tulokset verensiirroista riippumatonta beetatalassemiaa sairastavilla potilailla tutkimuksessa ACE‑536‑B‑THAL‑002

^a Määritetty niiden potilaiden lukumääräksi, joiden hemoglobiinipitoisuus nousi lähtötilanteesta ≥ 10 g/l ilman punasolusiirtoa (≥ 2 hemoglobiinimittauksen keskiarvo, kun mittaukset tehtiin ≥ 1 viikon välein 4 viikon sisällä ennen annosta 1 päivänä 1).

^b 95 %:n luottamusväli vasteosuudelle (%) arvioitiin Clopper–Pearsonin tarkalla testillä (exact test).

^c Ristitulosuhde (luspatersepti vs. lumelääke) 95 %:n luottamusvälillä ja p-arvo arvioitiin Cochran–Mantel–Haenszelin testillä, joka ositettiin lähtötilanteen hemoglobiinikategorialla (< 85 vs. ≥ 85 g/l) ja lähtötilanteen NTDT-PRO T/W ‑pistemääräkategorialla (≥ 3 vs. < 3), jotka määritettiin kovarianteiksi satunnaistamisessa.

Huom. Potilaat, joiden hemoglobiinipitoisuus ei ollut tiedossa viikoilla 13–24, luokiteltiin analyysissä vasteen saamattomiksi.

Keskimääräinen hemoglobiinipitoisuus suureni lähtötilanteesta ≥ 10 g/l yhtäjaksoisen 12 viikon ajanjakson aikana (ilman verensiirtoja) yhteensä 77,1 %:lla luspaterseptihoitoa saaneista potilaista (viikot 13–24). Vaikutus säilyi niillä potilailla, jotka saavuttivat hoitoviikon 144 (57,3 % potilaista).

Pediatriset potilaat

Myelodysplastiset oireyhtymät

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Reblozyl-valmisteen käytöstä myelodysplastisten oireyhtymien hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä. (Ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa.)

Beetatalassemia

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa Reblozyl-tutkimustulokset yhden tai useamman yli 6 vuoden ikäisten beetatalassemiapotilaiden pediatrisen potilasryhmän hoidossa. (Ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa.)

Imeytyminen

Terveillä vapaaehtoisilla ja potilailla luspatersepti imeytyy hitaasti ihon alle annon jälkeen. Maksimipitoisuus (C_max) seerumissa havaitaan usein noin seitsemän (7) vuorokautta annoksen annon jälkeen kaikilla annostasoilla. Populaatiofarmakokineettisen analyysin tulokset viittaavat siihen, että luspaterseptin imeytyminen verenkiertoon on lineaarista tutkittujen annosten alueella, eikä ihonalainen injektiokohta (olkavarsi, reisi tai vatsa) vaikuta merkittävästi imeytymiseen. Yksilöiden välinen vaihtelu AUC-arvossa oli noin 37 % sekä myelodysplastista oireyhtymää että beetatalassemiaa sairastavilla potilailla.

Jakautuminen

Suositelluilla annoksilla ilmeisen jakautumistilavuuden geometrinen keskiarvo oli 9,57 l myelodysplastista oireyhtymää sairastavilla potilailla ja 7,26 l beetatalassemiapotilailla. Pieni jakautumistilavuus osoittaa, että luspatersepti rajautuu pääasiassa ekstrasellulaarisiin nesteisiin suuren molekyylimassansa mukaisesti.

Biotransformaatio

Luspaterseptin odotetaan katabolisoituvan aminohapoiksi yleisen proteiinien hajoamisprosessin kautta.

Eliminaatio

Luspaterseptin ei odoteta erittyvän virtsaan sen suuren molekyylimassan takia, joka on glomerulussuodatuksen poissulkevan koon kynnysarvon yläpuolella. Suositelluilla annoksilla ilmeisen kokonaispuhdistuman geometrinen keskiarvo oli 0,47 l/vrk myelodysplastista oireyhtymää sairastavilla potilailla ja 0,44 l/vrk beetatalassemiapotilailla. Puoliintumisaikojen geometriset keskiarvot seerumissa olivat noin 14 vuorokautta myelodysplastista oireyhtymää sairastavilla potilailla ja 11 vuorokautta beetatalassemiapotilailla.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Luspaterseptin C_max-pitoisuuden ja AUC-arvon nousu seerumissa on likimäärin verrannollinen annoksen nousuun alueella 0,125–1,75 mg/kg. Luspaterseptin puhdistuma ei riippunut annoksesta eikä ajasta.

Kun sitä annetaan kolmen viikon välein, luspaterseptin pitoisuus seerumissa saavuttaa vakaan tilan kolmen annoksen jälkeen. Sen kertymissuhde on noin 1,5.

Hemoglobiinivaste

Potilailla, jotka saivat < 4 yksikön punasolusiirron 8 viikon sisällä ennen tutkimusta, hemoglobiinipitoisuus nousi seitsemän (7) vuorokauden sisällä hoidon aloittamisesta. Nousu korreloi luspaterseptin C_max-pitoisuuden saavuttamiseen kuluvan ajan kanssa. Suurin keskimääräinen hemoglobiinipitoisuuden nousu havaittiin ensimmäisen annoksen jälkeen. Myöhempien annosten jälkeen havaittiin pienempiä nousuja. Hemoglobiinipitoisuudet palautuivat lähtötasolle noin 6–8 viikon kuluttua viimeisestä annoksesta (0,6–1,75 mg/kg). Luspaterseptin seerumialtistus (AUC) oli yhteydessä suurempaan hemoglobiinipitoisuuden nousuun potilailla, joilla oli ESA-hoidolle refraktaarinen tai ESA-intolerantti myelodysplastinen oireyhtymä tai beetatalassemia.

Verensiirroista riippumatonta beetatalassemiaa sairastavilla potilailla, joiden lähtötilanteen punasolusiirtokuorma oli 0–5 yksikköä 24 viikon aikana, luspaterseptin seerumialtistuksen (ajan suhteen keskimääräinen AUC) suureneminen oli yhteydessä suurempaan mahdollisuuteen saavuttaa hemoglobiinipitoisuuden nousu (≥ 10 g/l tai ≥ 15 g/l) ja näiden hemoglobiinivasteiden pidempään kestoon. Luspaterseptin pitoisuuden seerumissa, jolla saavutetaan 50 % hemoglobiinituotantoa maksimaalisesti stimuloivasta vaikutuksesta, arvioitiin olevan 7,6 µg/ml.

Erityiset potilasryhmät

Iäkkäät potilaat

Luspaterseptin populaatiofarmakokinetiikan analyysi sisälsi 18–95-vuotiaita potilaita. Potilaiden mediaani-ikä oli 72 vuotta myelodysplastista oireyhtymää sairastavilla potilailla ja 33 vuotta beetatalassemiapotilailla. AUC-arvossa tai puhdistumassa ei havaittu kliinisesti merkittävää eroa eri ikäryhmissä myelodysplastista oireyhtymää sairastavilla potilailla (< 65, 65–74 ja ≥ 75 vuotta) tai beetatalassemiapotilailla (18–71 vuotta).

Maksan vajaatoiminta

Luspaterseptin populaatiofarmakokinetiikan analyysi sisälsi potilaita, joilla oli normaali maksan toiminta (bilirubiini, ALAT-arvo ja ASAT-arvo ≤ viitealueen yläraja; N = 373), lievä maksan vajaatoiminta (bilirubiini > 1–1,5 x viitealueen yläraja; N = 216), keskivaikea maksan vajaatoiminta (bilirubiini > 1,5–3 x viitealueen yläraja, mikä tahansa ALAT- tai ASAT-arvo; N = 189), tai vaikea maksan vajaatoiminta (bilirubiini > 3 x viitealueen yläraja, mikä tahansa ALAT- tai ASAT-arvo; N = 74), maksan vajaatoiminnan National Cancer Institute -kriteerien mukaisesti. Maksan toiminnan luokkien, kohonneiden maksaentsyymien (ALAT tai ASAT, enintään 3 x viitealueen yläraja) ja kohonneen kokonaisbilirubiinin (4–246 µmol/l) ei havaittu vaikuttavan luspaterseptin puhdistumaan. Keskimääräisessä vakaan tilan C_max-pitoisuudessa ja AUC-arvossa ei havaittu kliinisesti merkittävää eroa eri maksan toiminnan luokkien välillä. Farmakokineettiset tiedot eivät ole riittäviä niiden potilaiden osalta, joiden maksaentsyymit (ALAT tai ASAT) ovat ≥ 3 x viitealueen ylärajan. Farmakokineettisiä tietoja ei ole saatavilla potilaista, joilla on maksakirroosi (Child–Pugh‑luokat A, B ja C), sillä maksakirroosia sairastavia potilaita ei ole erikseen tutkittu.

Munuaisten vajaatoiminta

Luspaterseptin populaatiofarmakokinetiikan analyysi sisälsi potilaita, joilla oli normaali munuaisten toiminta (yksilöllinen eGFR-arvo ≥ 90 ml/min, N = 471), lievä munuaisten vajaatoiminta (yksilöllinen eGFR-arvo 60–89 ml/min, N = 278) tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (yksilöllinen eGFR-arvo 30–59 ml/min, N = 93) Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) -yhtälön mukaan määritettynä. Luspaterseptin vakaan tilan seerumialtistus (AUC) oli 24–41 % suurempi potilailla, joilla oli lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta, kuin potilailla, joiden munuaisten toiminta oli normaalia. Farmakokineettiset tiedot eivät ole riittäviä potilaista, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (yksilöllinen eGFR-arvo < 30 ml/min) tai loppuvaiheen munuaissairaus.

Muut sisäsyntyiset tekijät

Seuraavilla populaation ominaisuuksilla ei ole kliinisesti merkittävää vaikutusta luspaterseptin AUC-arvoon tai puhdistumaan: sukupuoli ja rotu (aasialainen tai valkoinen).

Seuraavilla lähtötilanteen sairauden ominaisuuksilla ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta luspaterseptin puhdistumaan: seerumin erytropoietiinipitoisuus (2,4–2 920 U/l), punasolusiirtotarve (0–43 yksikköä/24 viikkoa), myelodysplastisen oireyhtymän rengassideroblastit, β-talassemian genotyyppi (β0/β0 tai non-β0/β0) ja splenektomia.

Luspaterseptin jakautumistilavuus ja puhdistuma lisääntyivät kehonpainon nousun myötä (33–124 kg), mikä tukee painoon perustuvaa annostusta.

Kerta-annoksen ja toistuvan annoksen toksisuus

Rotille tehdyssä luspaterseptin toistuvassa annossa toksisuuksia olivat: membranoproliferatiivinen glomerulonefriitti; lisämunuaisten kongestio, nekroosi ja/tai mineralisaatio; hepatosellulaarinen vakuolisaatio ja nekroosi; rauhasmahan mineralisaatio; ja sydämen ja keuhkojen painon vähentyminen ilman siihen liittyviä histologisia löydöksiä. Kliinisiä havaintoja turvonneista takaraajoista/jaloista on tehty useissa rotilla ja kaneilla tehdyissä tutkimuksissa (mukaan lukien juveniili- ja lisääntymistoksisuustutkimukset). Yhdellä nuorella rotalla tämä korreloi histopatologisesti uuden luun muodostuksen, fibroosin ja tulehduksen kanssa. Membranoproliferatiivista glomerulonefriittia havaittiin myös apinoilla. Muita toksisuuksia apinoilla olivat: vaskulaarinen degeneraatio ja tulehdukselliset infiltraatit suonipunoksessa.

Kuuden kuukauden pituisessa apinoilla tehdyssä toksisuustutkimuksessa pitoisuus, jolla ei ollut havaittavissa haittavaikutuksia (NOAEL) oli 0,3 mg/kg (0,3-kertaisesti kliininen altistus tasolla 1,75 mg/kg 3 viikon välein). Rotilla ei todettu NOAEL-pitoisuutta ja rotilla pienin havaittavia haittavaikutuksia tuottava pitoisuus (LOAEL) 3 kuukauden pituisessa tutkimuksessa oli 1 mg/kg (0,9-kertaisesti kliininen altistus tasolla 1,75 mg/kg 3 viikon välein).

Karsinogeenisuus ja mutageenisuus

Luspaterseptista ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia eikä mutageenisuustutkimuksia. Hematologisia maligniteetteja havaittiin 3/44 rotalla, jotka tutkittiin korkeimman annoksen ryhmässä (10 mg/kg) definitiivisessä juveniilitoksisuustutkimuksessa. Näiden kasvaimien esiintyminen nuorilla eläimillä on epätavallista ja niiden suhdetta luspaterseptihoitoon ei voida poissulkea. 10 mg/kg:n annostasolla, jolla kasvaimet havaittiin, altistus vastaa altistuskertoimena noin nelinkertaista arvioitua altistusta kliinisellä annoksella 1,75 mg/kg kolmen viikon välein.

Muita proliferatiivisia tai preneoplastisia leesioita, jotka liittyisivät luspaterseptiin, ei ole havaittu millään lajeilla muissa luspaterseptin ei-kliinisissä turvallisuustutkimuksissa, mukaan lukien 6 kuukauden pituinen apinoilla tehty tutkimus.

Hedelmällisyys

Rotilla tehdyssä hedelmällisyystutkimuksessa luspaterseptin antaminen naaraille annoksilla, jotka olivat korkeampia kuin tämänhetkinen korkein suositeltu ihmiselle annettava annos, vähensi keskimääräistä keltarauhasten, implantaatioiden ja elinkelpoisten alkioiden määrää. Tällaisia vaikutuksia ei havaittu, kun eläinten altistus oli 1,5-kertaista kliiniseen altistukseen nähden. Naarasrottien hedelmällisyyteen kohdistuvat vaikutukset kumoutuivat 14 viikon toipumisjakson jälkeen.

Luspaterseptin antamisella urosrotille annoksilla, joka oli korkeampia kuin tämänhetkinen korkein suositeltu ihmiselle annettava annos, ei ollut haitallista vaikutusta urosten sukupuolielimiin eikä niiden kykyyn paritella ja tuottaa elinkelpoisia alkioita. Suurin urosrotilla testattu annos sai aikaan altistuksen, joka oli noin 7-kertainen kliiniseen altistukseen nähden.

Alkion ja sikiön kehitys

Alkion ja sikiön kehitystoksiset tutkimukset (vaihteluväliä selvittävät ja definitiiviset tutkimukset) suoritettiin tiineillä rotilla ja kaneilla. Definitiivisissä tutkimuksissa enintään 30 mg/kg:n tai 40 mg/kg:n viikoittaisia annoksia annettiin kahdesti organogeneesijakson aikana. Luspatersepti oli selektiivinen kehitystoksikantti (ei vaikuttanut emoon, vaikutti sikiöön) rotilla ja kehitystoksikantti emolle ja sikiölle (vaikutti naaraaseen ja sikiöön) kaneilla. Alkioon ja sikiöön kohdistuvia vaikutuksia havaittiin molemmilla lajeilla. Niitä olivat elävien sikiöiden määrän ja sikiön painon väheneminen sekä resorptioiden, implantaation jälkeisten keskenmenojen ja luuston variaation lisääntyminen, ja kanien sikiöissä myös kylkiluiden ja nikamien epämuodostumat. Molemmilla lajeilla havaittiin luspaterseptin vaikutuksia alkion ja sikiön kehitystä selvittäneissä tutkimuksissa pienimmällä testatulla annoksella, 5 mg/kg, joka vastaa arvioituna altistuksena rotilla ja kaneilla noin 2,7 ja 5,5 kertaa suurempaa altistusta kuin arvioitu kliininen altistus.

Pre- ja postnataalinen kehitys

Pre- ja postnataalisessa kehitystutkimuksessa, jossa annostasot olivat 3, 10 tai 30 mg/kg kerran kahden viikon välein gestaatiopäivästä (GD) 6 alkaen syntymän jälkeiseen päivään (PND) 20 saakka, haittavaikutuksia koskevia löydöksiä kaikilla annoksilla olivat matalammat F₁ -pentujen painot molemmilla sukupuolilla syntymän kohdalla, imetyksen ajan ja vieroituksen jälkeen (syntymän jälkeinen päivä 28); matalammat painot varhaisen parittelua edeltävän jakson aikana (viikot 1 ja 2) F₁ -naarailla (haitallisia vain tasolla 30 mg/kg/annos) ja matalammat painot F₁ ‑uroksilla parittelua edeltävänä jaksona, parinmuodostusjaksona ja parittelun jälkeisenä jaksona; sekä mikroskooppiset munuaislöydökset F₁ -pennuilla. Lisäksi ei-haitallisia löydöksiä olivat viivästynyt urosten sukukypsyyden saavuttaminen tasolla 10 mg/kg/annos ja 30 mg/kg/annos. Kasvun viivästyminen ja munuaisten haittavaikutuslöydökset F₁ -sukupolvessa estävät NOAEL-pitoisuuden määrittämisen F₁ -sukupolven yleisen ja kehitystoksisuuden kannalta. Tutkimuksissa ei kuitenkaan ilmennyt vaikutusta käyttäytymistä koskeviin indikaattoreihin tai hedelmällisyys- tai lisääntymisparametreihin millään annostasolla kummallakaan sukupuolella, joten NOAEL-pitoisuuden katsottiin olevan 30 mg/kg/annos käyttäytymistä koskevien arviointien, hedelmällisyyden ja lisääntymiskyvyn osalta F₁ -eläimillä. Luspatersepti siirtyy tiineiden rottien ja kanien istukan läpi ja erittyy imettävien rottien maitoon.

Juveniilitoksisuus

Nuorilla rotilla tehdyssä tutkimuksessa luspaterseptia annettiin syntymän jälkeisestä vuorokaudesta 7 alkaen syntymän jälkeiseen päivään 91 saakka annoksella 0, 1, 3 tai 10 mg/kg. Monet toistuvan annoksen toksisuustutkimuksissa aikuisilla rotilla havaituista löydöksistä toistuivat nuorilla rotilla. Näitä löydöksiä olivat munuaisen glomerulonefriitti, lisämunuaisen verenvuoto/kongestio, nekroosi ja mineralisaatio, mahan limakalvon mineralisaatio, pienemmät sydämen painot ja takaraajojen/jalkojen turpoaminen. Luspaterseptiin liittyviä löydöksiä, jotka koskevat vain nuoria rottia, ovat munuaisytimen sisäosan tubulaarinen atrofia/hypoplasia, keskimääräisen sukukypsyysiän viivästyminen uroksilla, lisääntymiskykyyn kohdistuvat vaikutukset (matalammat paritteluindikaattoreiden tulokset) ja luun mineraalitiheyden ei-haitallinen väheneminen sekä uros- että naarasrotilla. Lisääntymiskykyyn kohdistuvia vaikutuksia havaittiin yli kolmen kuukauden pituisen toipumisjakson jälkeen, mikä viittaa pysyvään vaikutukseen. Vaikka tubulaarista atrofiaa/hypoplasiaa ei tutkittu, näitä vaikutuksia pidetään myös pysyvinä. Munuaisten ja lisääntymisjärjestelmän haittavaikutuksia havaittiin kliinisesti merkittävillä altistustasoilla ja alhaisimmalla testatulla tasolla, joten NOAEL-pitoisuutta ei määritetty. Tämän lisäksi hematologisia maligniteetteja havaittiin 3/44 rotalla, jotka tutkittiin korkeimman annoksen ryhmässä (10 mg/kg). Kaikkia näitä riskejä pidetään mahdollisina riskitekijöinä pediatrisilla potilailla.

Sitruunahappomonohydraatti (E330), natriumsitraatti (E331), polysorbaatti 80, sakkaroosi, suolahappo (pH:n säätämiseen), natriumhydroksidi (pH:n säätämiseen)

Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Avaamaton injektiopullo

5 vuotta.

Käyttökuntoon saattamisen jälkeen

Kun sitä säilytetään alkuperäispakkauksessa, käyttökuntoon saatetun lääkevalmisteen kemiallinen ja fysikaalinen käytön aikainen säilyvyys on osoitettu enintään 8 tunnin ajalta huoneenlämpötilassa (≤ 25 °C) tai enintään 24 tunnin ajan 2 °C – 8 °C:n lämpötilassa.

Mikrobiologiselta kannalta lääkevalmiste on käytettävä heti. Mikäli lääkevalmistetta ei käytetä heti, säilytysajat ja -olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla. Lääkevalmiste voi olla enintään 24 tuntia 2 °C – 8 °C:n lämpötilassa.

Käyttökuntoon saatettu liuos ei saa jäätyä.

Säilytä jääkaapissa (2°C – 8°C).

Ei saa jäätyä.

Säilytä alkuperäisessä pakkauksessa. Herkkä valolle.

Käyttökuntoon saatetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

REBLOZYL injektiokuiva-aine, liuosta varten
25 mg 1 kpl (1848,94 €)
75 mg 1 kpl (5142,01 €)

PF-selosteen tieto

Reblozyl 25 mg injektiokuiva-aine, liuosta varten

3 ml:n tyypin I lasinen injektiopullo, jossa on hydrofobinen sisäpinnoite ja joka on suljettu bromobutyylikumitulpalla ja alumiinisella suojalla, jossa on keltaisen värinen polypropyleenirepäisykorkki.

Reblozyl 75 mg injektiokuiva-aine, liuosta varten

3 ml:n tyypin I lasinen injektiopullo, jossa on hydrofobinen sisäpinnoite ja joka on suljettu bromobutyylikumitulpalla ja alumiinisella suojalla, jossa on oranssin värinen polypropyleenirepäisykorkki.

Pakkauskoko: 1 injektiopullo

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen tai luonnonvalkoinen kylmäkuivattu jauhe.

Reblozyl on saatettava käyttökuntoon ennen antoa. Voimakasta ravistelua on vältettävä.

Lääkevalmisteen käyttökuntoon saattaminen

Reblozyl toimitetaan kylmäkuivattuna jauheena, joka saatetaan käyttökuntoon ennen käyttöä.

Reblozyl-valmistetta käyttökuntoon saatettaessa on käytettävä vain injektioihin tarkoitettua vettä.

Asianmukainen määrä Reblozyl-injektiopulloja on saatettava käyttökuntoon halutun annoksen aikaansaamiseksi. Tarkan annostuksen varmistamiseksi käyttökuntoon saattamisessa on käytettävä ruiskua, jossa on asianmukainen mitta-asteikko.

Seuraavia vaiheita on noudatettava käyttökuntoon saattamisessa:

1. Poista värillinen korkki injektiopullosta ja pyyhi sen yläosa alkoholipyyhkeellä.

2. Reblozyl 25 mg injektiokuiva-aine, liuosta varten

Lisää 0,68 ml injektioihin käytettävää vettä injektiopulloon ruiskulla, jossa on sopivat astemerkinnät, ja ohjaa virtaus neulalla kylmäkuivattuun jauheeseen. Anna seistä paikoillaan minuutin ajan. Yhdestä 25 mg:n kerta-annosinjektiopullosta saadaan vähintään 0,5 ml 50 mg/ml luspaterseptia.

Reblozyl 75 mg injektiokuiva-aine, liuosta varten

Lisää 1,6 ml injektioihin käytettävää vettä injektiopulloon ruiskulla, jossa on sopivat astemerkinnät, ja ohjaa virtaus neulalla kylmäkuivattuun jauheeseen. Anna seistä paikoillaan minuutin ajan. Yhdestä 75 mg:n kerta-annosinjektiopullosta saadaan vähintään 1,5 ml 50 mg/ml luspaterseptia.

3. Hävitä käyttökuntoon saattamiseen käytetty neula ja ruisku. Älä käytä niitä injektion antamiseen ihon alle.

4. Pyöritä varovasti injektiopulloa 30 sekunnin ajan pyörivällä liikkeellä. Lopeta pyörittäminen ja anna injektiopullon olla paikoillaan pystyasennossa 30 sekunnin ajan.

5. Tarkasta injektiopullo liuokseen liukenemattoman jauheen varalta. Jos liukenematonta jauhetta on havaittavissa, toista vaihe 4, kunnes jauhe on täysin liuennut.

6. Käännä injektiopullo ylösalaisin ja pyöritä sitä varovasti ylösalaisin 30 sekunnin ajan. Siirrä injektiopullo takaisin oikein päin pystyasentoon ja anna sen olla paikoillaan 30 sekunnin ajan.

7. Toista vaihe 6 vielä seitsemän kertaa varmistaaksesi, että injektiopullon sivuilla oleva materiaali on saatettu täysin käyttökuntoon.

8. Tarkasta käyttökuntoon saatettu liuos silmämääräisesti ennen antoa. Kun se on sekoitettu oikein, käyttökuntoon saatettu Reblozyl-liuos on väritöntä tai hieman keltaista, kirkasta tai hieman opaalinhohtoista liuosta, jossa ei näy vierashiukkasia. Ei saa käyttää, jos havaitaan liukenematonta valmistetta tai vierashiukkasia.

9. Jos käyttökuntoon saatettua liuosta ei käytetä välittömästi, katso säilytysolosuhteet kohdasta Kestoaika.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

REBLOZYL injektiokuiva-aine, liuosta varten
25 mg 1 kpl
75 mg 1 kpl

• Ei korvausta.

B03XA06

27.03.2024