Vertaa PF-selostetta

XELJANZ depottabletti 11 mg

Huomioitavaa

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi 11 mg depottabletti sisältää tofasitinibisitraattia määrän, joka vastaa 11 mg tofasitinibia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi depottabletti sisältää 152,23 mg sorbitolia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Depottabletit

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Tofasitinibi yhdessä metotreksaatin (MTX) kanssa on tarkoitettu kohtalaisen tai vaikean aktiivisen nivelreuman hoitoon aikuisille, jotka eivät ole saaneet riittävää vastetta yhdelle tai useammalle tautiprosessia hidastavalle reumalääkkeelle tai jotka eivät siedä niitä. Tofasitinibi voidaan antaa monoterapiana potilaille, jotka eivät siedä metotreksaattia tai joille metotreksaattihoito ei ole tarkoituksenmukaista (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Ehto

Hoito on aloitettava ja toteutettava käyttöaiheissa mainittujen sairauksien diagnosointiin ja hoitoon perehtyneen erikoislääkärin seurannassa.

Annostus ja antotapa

Hoito tulee aloittaa ja sitä tulee seurata nivelreuman diagnosointiin ja hoitoon perehtyneen erikoislääkärin valvonnassa.

Annostus

Suositusannos, jota ei pidä ylittää, on yksi 11 mg depottabletti kerran vuorokaudessa.

Siirtyminen 11 mg:n tofasitinibi-depottableteista 5 mg:n kalvopäällysteisiin tofasitinibitabletteihin ja päinvastoin

Kahdesti vuorokaudessa otettavasta hoidosta 5 mg:n kalvopäällysteisillä tofasitinibitableteilla voidaan siirtyä kerran vuorokaudessa otettavaan 11 mg:n tofasitinibi-depottablettihoitoon seuraavana päivänä siitä, kun potilas on saanut viimeisen annoksensa 5 mg:n kalvopäällysteisiä tabletteja.

Kerran vuorokaudessa otettavasta 11 mg:n tofasitinibi-depottablettihoidosta voidaan siirtyä kahdesti vuorokaudessa otettavaan hoitoon 5 mg:n kalvopäällysteisillä tofasitinibitableteilla seuraavana päivänä siitä, kun potilas on saanut viimeisen annoksensa 11 mg:n tofasitinibi-depottabletteja.

Kerran vuorokaudessa otettavalla 11 mg tofasitinibi-depottabletilla on osoitettu olevan vastaava farmakokinetiikka (AUC ja Cmax) kuin kahdesti vuorokaudessa otettavilla 5 mg kalvopäällysteisillä tofasitinibitableteilla.

Annoksen muuttaminen

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen, jos valmistetta käytetään yhdessä MTX:n kanssa.

Hoidon keskeyttäminen ja lopettaminen

Jos potilaalle kehittyy vakava infektio, tofasitinibihoito on keskeytettävä siihen saakka, kunnes infektio on saatu hallintaan.

Hoito voi olla tarpeen keskeyttää annosriippuvaisten laboratorioarvojen poikkeamien, kuten lymfopenian, neutropenian ja anemian, hoitamiseksi. Alla olevissa taulukoissa 1, 2 ja 3 on esitetty suositukset hoidon keskeyttämisestä tai lopettamisesta laboratorioarvojen poikkeamien vaikeusasteen perusteella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Hoidon aloittamista ei suositella potilaille, joiden absoluuttinen lymfosyyttimäärä (B-Lymf) on alle 0,75 x 109/l.

Taulukko 1. Matala absoluuttinen lymfosyyttimäärä

Matala absoluuttinen lymfosyyttimäärä (B-Lymf) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Laboratorioarvo

(solumäärä x 109/l)

Suositus

B-Lymf ≥ 0,75

Annos pidetään ennallaan.

B-Lymf 0,50–0,75

Jos lymfosyyttimäärä pysyy pitkään tällä välillä (kaksi peräkkäistä arvoa tälle välille rutiinimäärityksessä), 11 mg tofasitinibi-depottablettihoito on keskeytettävä, kunnes B-Lymf on yli 0,75.

Kun B-Lymf on yli 0,75, jatketaan kliinisesti tarkoituksenmukaista hoitoa.

B-Lymf < 0,5

Jos laboratorioarvo varmistuu 7 päivän kuluessa tehdyssä uusintamäärityksessä, hoito on lopetettava.

Hoidon aloittamista ei suositella potilaille, joiden absoluuttinen neutrofiilien määrä (B-Neut) on alle 1,0 x 109/l.

Taulukko 2. Matala absoluuttinen neutrofiilien määrä

Matala absoluuttinen neutrofiilien määrä (B-Neut) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Laboratorioarvo

(solumäärä x 109/l)

Suositus

B-Neut > 1,0

Annos pidetään ennallaan.

B-Neut 0,5–1,0

Jos neutrofiilimäärä pysyy pitkään tällä välillä (kaksi peräkkäistä arvoa tälle välille rutiinimäärityksessä), 11 mg tofasitinibi-depottablettihoito on keskeytettävä, kunnes B-Neut on yli 1,0.

Kun B-Neut on yli 1,0, jatketaan kliinisesti tarkoituksenmukaista hoitoa.

B-Neut < 0,5

Jos laboratorioarvo varmistuu 7 päivän kuluessa tehdyssä uusintamäärityksessä, hoito on lopetettava.

Hoidon aloittamista ei suositella potilaille, joiden hemoglobiiniarvo on alle 90 g/l.

Taulukko 3. Matala hemoglobiiniarvo

Matala hemoblogiiniarvo (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Laboratorioarvo

(g/l)

Suositus

Laskenut ≤ 20 g/l lähtötasosta ja pitoisuus on ≥ 90 g/l

Annos pidetään ennallaan.

Laskenut > 20 g/l lähtötasosta tai pitoisuus on < 80 g/l

(varmistettu uusintamäärityksellä)

Hoito on keskeytettävä, kunnes hemoglobiiniarvo on korjautunut normaaliksi.

Lääkkeiden väliset yhteisvaikutukset

Jos potilas käyttää voimakkaita sytokromin P450 (CYP) 3A4 estäjiä (esim. ketokonatsolia) tai jos potilas käyttää samanaikaisesti yhtä tai useampaa lääkevalmistetta, joista aiheutuu sekä CYP3A4:n toiminnan kohtalainen estyminen että CYP2C19:n toiminnan voimakas estyminen (esim. flukonatsoli), tofasitinibin kokonaisvuorokausiannos on pienennettävä puoleen (ks. kohta Yhteisvaikutukset):

Tofasitinibi-depottablettiannos 11 mg kerran vuorokaudessa on pienennettävä annokseen 5 mg kerran vuorokaudessa kalvopäällysteisinä tabletteina.

Erityisryhmät

Iäkkäät

65-vuotiaiden tai sitä vanhempien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa. 75-vuotiaista ja vanhemmista potilaista on vähän tietoja.

Maksan vajaatoiminta

Taulukko 4. Maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annoksen muuttaminen

Maksan vajaatoiminnan aste

Luokitus

Eri tablettivahvuuksien annoksen muuttaminen potilaalle, jolla on maksan vajaatoiminta

Lievä

Child–Pugh A

Annosta ei tarvitse muuttaa.

Keskivaikea

Child–Pugh B

Annos on pienennettävä yhteen 5 mg kalvopäällysteiseen tablettiin kerran vuorokaudessa, kun annos potilaille, joiden maksan toiminta on normaali, on yksi 11 mg depottabletti kerran vuorokaudessa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Vaikea

Child–Pugh C

Tofasitinibia ei pidä käyttää potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta Vasta-aiheet).

Munuaisten vajaatoiminta

Taulukko 5. Munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annoksen muuttaminen

Munuaisten vajaatoiminnan aste

Kreatiniinipuhdistuma

Eri tablettivahvuuksien annoksen muuttaminen potilaalle, jolla on munuaisten vajaatoiminta

Lievä

50–80 ml/min

Annosta ei tarvitse muuttaa.

Keskivaikea

30–49 ml/min

Annosta ei tarvitse muuttaa.

Vaikea (mukaan lukien hemodialyysia saavat potilaat)

< 30 ml/min

Annos on pienennettävä yhteen 5 mg kalvopäällysteiseen tablettiin kerran vuorokaudessa, kun annos potilaille, joiden munuaisten toiminta on normaali, on yksi 11 mg depottabletti kerran vuorokaudessa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoitoa on jatkettava pienennetyllä annoksella myös hemodialyysin jälkeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Tofasitinibin turvallisuutta ja tehoa lasten (0-vuotiaat – < 18-vuotiaat) hoidossa ei ole varmistettu.

Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Suun kautta.

Tofasitinibi otetaan suun kautta ruokailun yhteydessä tai tyhjään mahaan.

11 mg tofasitinibi-depottabletit on otettava kokonaisina, jotta voidaan varmistua siitä, että potilas saa koko annoksen oikein. Depottabletteja ei saa murskata, jakaa tai pureskella.

Vasta-aiheet

  • Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
  • Aktiivinen tuberkuloosi, vakavat infektiot, kuten sepsis tai opportunisti-infektiot (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
  • Vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta Annostus ja antotapa).
  • Raskaus ja imetys (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Samanaikainen käyttö muiden lääkehoitojen kanssa

Tofasitinibia ei ole tutkittu yhdessä biologisten lääkkeiden, kuten TNF:n estäjien, interleukiini-1R:n (IL-1R) estäjien, IL-6R:n estäjien, CD20-antigeenin monoklonaalisten vasta-aineiden, selektiivisten kostimulaation modulaattorien ja voimakkaiden immunosuppressiivisten lääkeaineiden, kuten atsatiopriinin, 6-merkaptopuriinin, siklosporiinin ja takrolimuusin, kanssa. Näiden samanaikaista käyttöä pitää välttää johtuen voimistuneen immunosuppression ja lisääntyneen infektioriskin mahdollisuudesta.

Kliinisissä nivelreumatutkimuksissa esiintyi haittavaikutuksia enemmän käytettäessä tofasitinibia yhdistelmänä metotreksaatin kanssa kuin käytettäessä tofasitinibia monoterapiana.

Laskimotromboembolia

Tofasitinibia käyttävillä potilailla on havaittu vakavia laskimotromboembolioita, mukaan lukien keuhkoembolioita (KE), joista osa johti potilaan kuolemaan, sekä syviä laskimotukoksia (SLT). Tofasitinibilla havaittiin eräässä kliinisessä tutkimuksessa annosriippuvaisesti suurentunut laskimotromboembolian riski verrattuna TNF:n estäjiin (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka).

Tofasitinibin käytössä on noudatettava varovaisuutta käyttöaiheesta ja annostuksesta riippumatta, jos potilaalla on laskimotromboembolian tunnettuja riskitekijöitä.

Laskimotromboembolian riskitekijöitä ovat aiempi laskimotromboembolia, potilaalle tehtävä suuri leikkaus, immobilisaatio, sydäninfarkti (edeltävien 3 kuukauden aikana), sydämen vajaatoiminta, hormonaalisten yhdistelmäehkäisytablettien tai hormonikorvausvalmisteiden käyttö, periytyvä hyytymishäiriö, syöpä. Laskimotromboembolian muut riskitekijät, kuten ikä, ylipaino (painoindeksi [BMI] ≥ 30), diabetes, hypertensio, tupakointi, on myös otettava huomioon. Potilaat on tutkittava säännöllisesti uudelleen tofasitinibihoidon aikana laskimotromboembolian riskin muutosten arvioimiseksi.

Potilas, jolla on laskimotromboembolian merkkejä ja oireita, on viipymättä tutkittava, ja tofasitinibihoito on lopetettava sen annostuksesta tai käyttöaiheesta riippumatta.

Vakavat infektiot

Tofasitinibihoitoa saavilla potilailla on raportoitu vakavia ja toisinaan kuolemaan johtaneita bakteerien, mykobakteerien, invasiivisten sienten, virusten tai muiden opportunististen patogeenien aiheuttamia infektioita. Aasian maantieteellisellä alueella on suurempi opportunisti-infektioiden riski (ks. kohta Haittavaikutukset). Kortikosteroideja saavat nivelreumapotilaat saattavat olla alttiita infektioille.

Tofasitinibihoitoa ei pidä aloittaa, jos potilaalla on aktiivinen infektio, paikalliset infektiot mukaan lukien.

Hoidon riskit ja hyödyt pitää arvioida ennen tofasitinibihoidon aloittamista,

  • jos potilaalla on toistuvia infektioita
  • jos potilaalla on aiemmin ollut jokin vakava infektio tai opportunisti-infektio
  • jos potilas on asunut tai matkustanut alueilla, joilla esiintyy endeemisiä mykooseja
  • jos potilaalla on perussairauksia, joiden vuoksi hän voi olla alttiimpi infektioille
  • jos potilas on yli 65-vuotias.

Potilasta pitää seurata tarkoin tofasitinibihoidon aikana ja sen jälkeen infektioiden merkkien ja oireiden havaitsemiseksi. Hoito on keskeytettävä, jos potilaalle kehittyy vakava infektio, opportunisti-infektio tai sepsis. Jos potilaalle kehittyy tofasitinibihoidon aikana uusi infektio, hänelle on tehtävä viipymättä kattavat immuunipuutteisiin potilaisiin sovellettavat diagnostiset kokeet, hoito asianmukaisilla mikrobilääkkeillä on aloitettava ja potilaan tilaa on seurattava tarkoin.

Infektioiden ilmaantuvuus on iäkkäillä ja diabetespotilailla yleensä tavanomaista suurempi, joten iäkkäiden ja diabetespotilaiden hoidossa on noudatettava varovaisuutta (ks. kohta Haittavaikutukset). Tofasitinibihoitoa voidaan harkita yli 65-vuotiaille potilaille vain, jos muita sopivia hoitovaihtoehtoja ei ole käytettävissä (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Infektioriski saattaa suurentua lymfopenian vaikeusasteen pahentuessa, joten potilaan yksilöllisen infektioriskin arvioinnissa pitää ottaa huomioon lymfosyyttimäärä. Lymfopeniaan liittyvät hoidon lopettamista ja lymfopenian seurantaa koskevat kriteerit esitetään kohdassa Annostus ja antotapa.

Tuberkuloosi

Hoidon riskit ja hyödyt pitää arvioida ennen tofasitinibihoidon aloittamista,

  • jos potilas on altistunut tuberkuloosille
  • jos potilas on asunut tai matkustanut alueilla, joilla esiintyy endeemistä tuberkuloosia.

Potilas on tutkittava ja testattava piilevän ja aktiivisen infektion toteamiseksi ennen tofasitinibihoidon aloittamista sekä soveltuvien ohjeiden mukaisesti hoidon aikana.

Piilevää tuberkuloosia sairastavat potilaat (positiivinen testitulos) on hoidettava tavanomaisella mykobakteerilääkityksellä ennen tofasitinibihoidon aloittamista.

Tuberkuloosilääkitystä on myös harkittava ennen tofasitinibihoidon aloittamista, jos potilaan testitulos on negatiivinen, mutta potilaalla on aiemmin ollut piilevä tai aktiivinen tuberkuloosi eikä sen riittävästä hoidosta voida varmistua, tai jos potilaan testitulos on negatiivinen, mutta hänellä on tuberkuloosi-infektion riskitekijöitä. Tuberkuloosin hoitoon perehtyneen terveydenhuollon ammattilaisen konsultointia suositellaan päätöksenteon tueksi, kun selvitetään tuberkuloosihoidon tarkoituksenmukaisuutta yksittäiselle potilaalle. Potilasta on seurattava tarkoin tuberkuloosin merkkien ja oireiden kehittymisen havaitsemiseksi. Tämä koskee myös potilaita, joilla piilevän tuberkuloosin testitulos ennen hoidon aloittamista oli negatiivinen.

Virusten uudelleenaktivoituminen

Tofasitinibilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa havaittiin virusten uudelleenaktivoitumista ja herpes-virusten (esim. Herpes zoster) uudelleenaktivoitumista. Vyöruusun (Herpes zoster) riski vaikuttaa olevan muita suurempi tofasitinibihoitoa saaneilla

  • japanilaisilla tai korealaisilla potilailla
  • potilailla, joiden B-Lymf on alle 1,0 x 109/l (ks. kohta Annostus ja antotapa)
  • potilailla, jotka ovat pitkään sairastaneet nivelreumaa ja jotka ovat aiemmin saaneet kahta tai useampaa tautiprosessia hidastavaa biologista reumalääkettä (bDMARD)
  • potilailla, joiden annostus on 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa.

Tofasitinibin vaikutusta kroonisen virushepatiitin uudelleenaktivoitumiseen ei tiedetä. Kliinisiin tutkimuksiin ei otettu mukaan potilaita, jotka osoittautuivat seulonnassa hepatiitti B- tai C-viruksen osalta positiivisiksi. Virushepatiitin seulonta pitää tehdä kliinisten ohjeistojen mukaisesti ennen tofasitinibihoidon aloittamista.

Syöpä ja lymfoproliferatiiviset sairaudet

Jos potilaalla on parhaillaan tai on aiemmin ollut jokin muu syöpä kuin onnistuneesti hoidettu ei-melanoottinen ihosyöpä, tofasitinibihoidon riskit ja hyödyt pitää arvioida ennen hoidon aloittamista. Hoidon riskit ja hyödyt on arvioitava myös, jos harkitaan tofasitinibihoidon jatkamista potilaalle, jolle kehittyy jokin syöpä. Tofasitinibi saattaa vaikuttaa elimistön puolustusmekanismeihin syöpää vastaan.

Tofasitinibihoitoa saaneilla potilailla on havaittu lymfoomia. Nivelreumapotilailla, etenkin jos tauti on erittäin aktiivinen, saattaa olla muuta väestöä suurempi (jopa moninkertainen) lymfooman kehittymisen riski. Tofasitinibihoidon vaikutus lymfooman kehittymisen kannalta on epäselvä.

Muita kliinisissä tutkimuksissa ja valmisteen markkinoille tulon jälkeen havaittuja syöpiä olivat mm. keuhkosyöpä, rintasyöpä, melanooma, eturauhassyöpä ja haimasyöpä näihin kuitenkaan rajoittumatta.

Tofasitinibihoidon vaikutusta syövän kehittymiselle ja kululle ei tunneta.

Ei-melanoottinen ihosyöpä

Tofasitinibihoitoa saaneilla potilailla on raportoitu ei-melanoottista ihosyöpää (NMSC). Ei-melanoottisen ihosyövän riski saattaa olla tofasitinibia annostuksella 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saavilla potilailla suurempi kuin potilailla, jotka saavat 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa. Jos potilaalla on tavanomaista suurempi ihosyöpäriski, säännöllistä ihon tutkimista suositellaan (ks. taulukko 6 kohdassa Haittavaikutukset).

Interstitiaalinen keuhkosairaus

Varovaisuutta suositellaan myös kroonista keuhkosairautta sairastavien tai aiemmin sairastaneiden potilaiden hoidossa, koska he saattavat olla alttiimpia infektioille. Tofasitinibihoitoa saaneilla potilailla on raportoitu kliinisissä nivelreumatutkimuksissa ja valmisteen markkinoille tulon jälkeen interstitiaalista keuhkosairautta (joka on toisinaan johtanut potilaan kuolemaan), mutta Janus-kinaasi (JAK) inhibition merkitystä näissä tapahtumissa ei tiedetä. Aasialaisilla nivelreumapotilailla tiedetään olevan tavanomaista suurempi interstitiaalisen keuhkosairauden riski, joten tämän potilasryhmän hoidossa on noudatettava varovaisuutta.

Maha-suolikanavan perforaatio

Kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu maha-suolikanavan perforaatioita, mutta Janus-kinaasin (JAK) eston merkitystä näiden tapausten ilmaantumiseen ei kuitenkaan tiedetä. Tofasitinibia on käytettävä varoen, jos potilaalla voi olla suurentunut maha-suolikanavan perforaatioiden riski (esim. divertikuliittia aiemmin sairastaneet potilaat, kortikosteroideja ja/tai ei-steroidaalisia tulehduskipulääkkeitä samanaikaisesti käyttävät potilaat). Jos potilaalle ilmaantuu uusia vatsaoireita ja -löydöksiä, potilas on tutkittava viipymättä, jotta maha-suolikanavan perforaatio voidaan todeta varhaisvaiheessa.

Sydän- ja verisuonitautien riski

Nivelreumapotilailla on suurentunut sydän- ja verisuonitautien riski. Tofasitinibihoitoa saavien potilaiden riskitekijöistä (esim. hypertensio, hyperlipidemia) on huolehdittava osana tavanomaista hoitoa.

Maksaentsyymit

Joillakin potilailla havaittiin tofasitinibihoidon yhteydessä tavanomaista yleisemmin maksaentsyymipitoisuuksien kohoamista (ks. kohta Haittavaikutukset maksaentsyymikokeet). Tofasitinibihoidon aloittamista on harkittava tarkkaan, jos potilaan alaniiniaminotransferaasi- (ALAT) tai aspartaattiaminotransferaasipitoisuus (ASAT) on kohonnut, sekä erityisesti silloin, kun tofasitinibihoito on aloitettu yhdessä potentiaalisten maksatoksisten lääkevalmisteiden, kuten MTX:n, kanssa. Hoidon aloittamisen jälkeen suositellaan seuraamaan maksa-arvoja säännöllisesti sekä tutkimaan kohonneiden maksaentsyymipitoisuuksien mahdollinen syy, jotta mahdollinen lääkkeestä aiheutuva maksavaurio tunnistetaan. Jos lääkkeen epäillään aiheuttaneen maksavaurion, tofasitinibin anto on keskeytettävä, kunnes tämä diagnoosi on suljettu pois.

Yliherkkyys

Myyntiin tulon jälkeen on ilmoitettu lääkeaineyliherkkyystapauksista, jotka liittyvät tofasitinibin antoon. Allergisia reaktioita kuten angioedeema ja urtikaria; vakavia reaktioita on esiintynyt. Jos potilaalle kehittyy vakava allerginen tai anafylaktinen reaktio, tofasitinibihoito on heti keskeytettävä.

Laboratoriokokeiden tulokset

Lymfosyytit

Tofasitinibihoitoon liittyi suurentunut lymfopenian ilmaantuvuus verrattuna lumelääkkeeseen. Lymfosyyttimäärään alle 0,75 x 109/l liittyi suurentunut vakavien infektioiden ilmaantuvuus. Tofasitinibihoidon aloittamista tai jatkamista ei suositella, jos potilaan lymfosyyttimäärä on varmistetusti alle 0,75 x 109/l. Lymfosyyttimäärä on määritettävä lähtötilanteessa, ja sen jälkeen sitä on seurattava kolmen kuukauden välein. Lymfosyyttimäärän perusteella suositellut muutokset hoitoon, ks. kohta Annostus ja antotapa.

Neutrofiilit

Tofasitinibihoitoon liittyi suurentunut neutropenian (neutrofiilejä alle 2,0 x 109/l) ilmaantuvuus verrattuna lumelääkkeeseen. Tofasitinibihoidon aloittamista ei suositella, jos potilaan B-Neut on alle 1,0 x 109/l. B-Neut on määritettävä lähtötilanteessa ja uudelleen 4−8 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta sekä tämän jälkeen 3 kuukauden välein. Neutrofiilien absoluuttisen määrän perusteella suositellut muutokset hoitoon, ks. kohta Annostus ja antotapa.

Hemoglobiini

Tofasitinibihoidon on todettu laskevan hemoglobiiniarvoja. Tofasitinibihoidon aloittamista ei suositella, jos potilaan hemoglobiiniarvon on alle 90 g/l. Hemoglobiiniarvo on määritettävä lähtötilanteessa ja uudelleen 4–8 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta sekä tämän jälkeen 3 kuukauden välein. Hemoglobiiniarvon perusteella suositellut muutokset hoitoon, ks. kohta Annostus ja antotapa.

Lipidien seuranta

Tofasitinibihoitoon liittyi lipidien, kuten kokonaiskolesteroli-, LDL-kolesteroli- ja HDL-kolesterolipitoisuuden, suurenemista. Suurimmat poikkeamat havaittiin yleensä 6 viikon kuluessa hoidon aloittamisesta. Lipidit on määritettävä 8 viikon kuluttua tofasitinibihoidon aloittamisesta. Potilaan hyperlipidemia on hoidettava kliinisten suositusten mukaisesti. Tofasitinibiin liittyvä kohonnut kokonais- ja LDL-kolesterolipitoisuus voidaan saada pienennettyä hoitoa edeltävälle tasolle statiinihoidolla.

Rokotukset

Kaikkien potilaiden rokotukset suositellaan päivittämään ajan tasalle voimassa olevien rokotussuositusten mukaisesti ennen tofasitinibihoidon aloittamista. Elävien rokotteiden antamista tofasitinibihoidon aikana ei suositella. Päätettäessä elävien rokotteiden antamisesta ennen tofasitinibihoidon aloittamista on otettava huomioon kyseisen potilaan olemassa oleva immunosuppressio.

Profylaktisen zoster-rokotteen antoa on harkittava rokotussuositusten mukaisesti. Erityistä huomiota on kiinnitettävä potilaisiin, jotka ovat pitkään sairastaneet nivelreumaa, ja jotka ovat aiemmin saaneet kahta tai useampaa tautiprosessia hidastavaa biologista reumalääkettä (bDMARD). Jos annetaan elävää zoster-rokotetta, sitä voidaan antaa vain potilaille, joiden tiedetään sairastaneen vesirokon tai joiden tiedetään olevan vesirokkovirukselle (varicella zoster ‑virus, VZV) seropositiivisia. Jos vesirokon sairastaminen ei ole varmuudella todennettavissa, suositellaan VZV-vasta-aineiden testaamista.

Rokotus elävillä rokotteilla on annettava vähintään 2 viikkoa, mutta mieluiten 4 viikkoa, ennen kuin hoito tofasitinibilla aloitetaan tai voimassaolevien immuniteettia muuntavia lääkevalmisteita koskevien rokotusohjeiden mukaisesti. Tietoja elävien rokotteiden välityksellä saaduista sekundaarisista infektioista tofasitinibia saavilla potilailla ei ole saatavilla.

Maha-suolikanavan tukos käytettäessä lääkevalmisteita, joiden depotmuoto pysyy muuttumattomana

Varovaisuutta on noudatettava 11 mg tofasitinibi-depottablettien annossa potilaille, joilla on olemassa oleva vaikea (patologinen tai hoitoperäinen) ahtauma maha-suolikanavassa. Joissakin harvinaisissa tapauksissa on ilmoitettu tukosoireita, kun potilas, jolla tiedetään olevan striktuuroita, on ottanut muita lääkevalmisteita, joiden depotmuoto pysyy muuttumattomana.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

11 mg tofasitinibi-depottabletit sisältävät sorbitolia. Sorbitolia (tai fruktoosia) sisältävien muiden valmisteiden samanaikaisen annon sekä ravinnosta saatavan sorbitolin (tai fruktoosin) additiivinen vaikutus on huomioitava.

Suun kautta otettavien lääkevalmisteiden sorbitoli saattaa vaikuttaa muiden suun kautta otettavien lääkkeiden biologiseen hyötyosuuteen.

Yhteisvaikutukset

Muiden lääkevalmisteiden mahdollinen vaikutus tofasitinibin farmakokinetiikkaan

Tofasitinibi metaboloituu CYP3A4-entsyymin välityksellä, joten yhteisvaikutukset CYP3A4-entsyymiä estävien tai indusoivien lääkevalmisteiden kanssa ovat todennäköisiä. Tofasitinibialtistus suurenee, kun sitä käytetään yhdessä voimakkaiden CYP3A4:n estäjien (esim. ketokonatsolin) kanssa tai kun yhden tai useamman lääkevalmisteen samanaikainen käyttö aiheuttaa CYP3A4:n kohtalaisen estymisen ja CYP2C19:n voimakkaan estymisen (esim. flukonatsoli) (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Tofasitinibialtistus vähenee, jos samaan aikaan annetaan voimakkaita CYP:n induktoreja (esim. rifampisiinia). Pelkät CYP2C19:n estäjät tai P-glykoproteiinin estäjät eivät todennäköisesti muuta tofasitinibin farmakokinetiikkaa merkittävästi.

Ketokonatsolin (voimakas CYP3A4:n estäjä), flukonatsolin (kohtalainen CYP3A4:n ja voimakas CYP2C19:n estäjä), takrolimuusin (heikko CYP3A4:n estäjä) ja siklosporiinin (kohtalainen CYP3A4:n estäjä) samanaikainen käyttö suurensi tofasitinibin AUC-arvoa. Rifampisiini (voimakas CYP:n induktori) puolestaan pienensi tofasitinibin AUC-arvoa. Tofasitinibin samanaikainen käyttö voimakkaiden CYP:n induktorien (esim. rifampisiinin) kanssa saattaa johtaa kliinisen vasteen häviämiseen tai heikkenemiseen (ks. kuva 1). Voimakkaiden CYP3A4:n induktorien ja tofasitinibin samanaikaista käyttöä ei suositella. Ketokonatsolin ja flukonatsolin samanaikainen käyttö suurensi tofasitinibin Cmax-arvoa, kun taas takrolimuusi, siklosporiini ja rifampisiini pienensivät tofasitinibin Cmax-arvoa. Metotreksaattiannosten 15–25 mg samanaikainen käyttö kerran viikossa ei vaikuttanut nivelreumapotilailla tofasitinibin farmakokinetiikkaan (ks. kuva 1).

Kuva 1. Muiden lääkevalmisteiden vaikutus tofasitinibin farmakokinetiikkaan

Huom.: Vertailuryhmä sai pelkästään tofasitinibia.

a Tofasitinibiannos 11 mg (depottablettina) kerran vuorokaudessa on pienennettävä annokseen 5 mg (kalvopäällysteisinä tabletteina) kerran vuorokaudessa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Tofasitinibin mahdollinen vaikutus muiden lääkevalmisteiden farmakokinetiikkaan

Tofasitinibin samanaikainen käyttö ei vaikuttanut terveillä vapaaehtoisilla naisilla ehkäisytablettien, levonorgestreelin ja etinyyliestradiolin, farmakokinetiikkaan.

Tofasitinibin samanaikainen käyttö metotreksaattiannosten 15–25 mg kerran viikossa kanssa pienensi nivelreumapotilailla metotreksaatin AUC-arvoa 10 % ja huippupitoisuutta (Cmax) 13 %. Metotreksaattialtistus ei pienene siinä määrin, että se edellyttäisi muutoksia metotreksaatin yksilölliseen annostukseen.

Raskaus ja imetys

Raskaus

Tofasitinibin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole olemassa riittäviä ja hyvin kontrolloituja tutkimuksia. Tofasitinibin on osoitettu olevan teratogeeninen rotilla ja kaniineilla, ja sen on osoitettu vaikuttavan synnytykseen sekä peri-/postnataaliseen kehitykseen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Varotoimenpiteenä tofasitinibin käyttö raskauden aikana on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi/raskauden ehkäisy naisilla

Naisia, jotka voivat tulla raskaaksi, pitää neuvoa käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää tofasitinibihoidon aikana ja vähintään neljä viikkoa viimeisen annoksen jälkeen.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö tofasitinibi ihmisen rintamaitoon. Tätä riskiä imetettävälle lapselle ei voida sulkea pois. Tofasitinibi erittyi imettävien rottien maitoon (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Varotoimenpiteenä tofasitinibin käyttö imetyksen aikana on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Hedelmällisyys

Muodollisia tutkimuksia mahdollisista vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tehty. Tofasitinibi heikensi naarasrottien, mutta ei urosrottien, hedelmällisyyttä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tofasitinibilla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimpiä vakavia haittavaikutuksia olivat vakavat infektiot (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Tofasitinibihoidon yhteydessä yleisimmin raportoituja vakavia infektioita ovat olleet keuhkokuume, selluliitti, vyöruusu (Herpes zoster), virtsatieinfektiot, divertikuliitti ja umpilisäketulehdus. Tofasitinibihoidon yhteydessä raportoituja opportunisti-infektioita ovat olleet tuberkuloosi ja muut mykobakteeri-infektiot, Cryptococcus-infektiot, histoplasmoosi, ruokatorven kandidiaasi, usean dermatomin alueella esiintyvä vyöruusu (Herpes zoster), sytomegalovirusinfektio, BK-virusinfektio ja listerioosi. Joidenkin potilaiden tautimuoto on ollut pikemminkin disseminoitunut kuin paikallinen. Muita vakavia infektioita, joita ei ole raportoitu kliinisissä tutkimuksissa, saattaa myös esiintyä (esim. koksidioidomykoosia).

Kontrolloitujen kliinisten tutkimusten kolmen ensimmäisen kuukauden aikana yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia olivat päänsärky, ylähengitysteiden infektiot, nasofaryngiitti, ripuli, pahoinvointi ja hypertensio (ks. taulukosta 6 kaikkiin eripituisiin tutkimuksiin perustuvat haittavaikutukset).

Kaksoissokkoutettujen lume- tai metotreksaattikontrolloitujen tutkimusten kolmen ensimmäisen kuukauden aikana hoidon haittavaikutusten vuoksi keskeyttäneiden potilaiden osuus oli 3,8 % tofasitinibihoitoa saaneista potilaista. Yleisimpiä hoidon keskeyttämiseen johtaneita infektioita olivat vyöruusu (Herpes zoster) ja keuhkokuume.

Haittavaikutustaulukko

Seuraavassa taulukossa luetellut haittavaikutukset ovat nivelreuma- ja nivelpsoriaasipotilaille ja haavaista paksusuolitulehdusta sairastaville potilaille tehdyistä kliinisistä tutkimuksista, ja ne on esitetty elinjärjestelmäluokittain (System Organ Class = SOC) ja esiintyvyyden mukaan, ja ne on määritelty seuraavan esitystavan mukaisesti: hyvin yleiset (≥ 1/10), yleiset (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinaiset (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinaiset (< 1/10 000) tai tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutusten vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 6. Haittavaikutukset

Elin-järjestelmä- luokka

Yleiset

≥ 1/100, < 1/10

Melko harvinaiset

≥ 1/1 000,

< 1/100

Harvinaiset

≥ 1/10 000,

< 1/1 000

Hyvin harvinaiset

< 1/10 000

Tuntematon

(koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin)

Infektiot

Keuhkokuume

Influenssa

Vyöruusu (Herpes zoster)

Virtsatieinfektio

Sinuiitti

Keuhkoputki-tulehdus

Nasofaryngiitti

Nielutulehdus

Tuberkuloosi

Divertikuliitti

Pyelonefriitti

Selluliitti

Yskänrokko (Herpes simplex)

Virusperäinen gastroenteriitti

Virusinfektio

Sepsis

Urosepsis

Disseminoitunut tuberkuloosi

Nekrotisoiva faskiitti

Bakteremia

Stafylokokki-bakteremia

Pneumocystis jirovecii

‑keuhkokuume

Pneumokokkikeuhkokuume

Bakteerikeuhko-kuume

Enkefaliitti

Atyyppinen mykobakteeriinfektio

Sytomegalovirusinfektio

Bakteeriperäinen artriitti

Keskushermoston tuberkuloosi

Kryptokokkimeningiitti

Mycobacterium avium ‑kompleksi-infektio

 

Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit)

 

Ei-melanoottiset ihosyövät

   

Veri ja imukudos

Anemia

Leukopenia

Lymfopenia

Neutropenia

   

Immuunijärjestelmä

    

Lääkeaineyliherkkyys*

Angioedeema*

Urtikaria*

Aineen-vaihdunta ja ravitsemus

 

Dyslipidemia

Hyperlipidemia Elimistön kuivuminen

   

Psyykkiset häiriöt

 

Unettomuus

   

Hermosto

Päänsärky

Parestesiat

   

Verisuonisto

Hypertensio

Laskimotromboembolia**

   

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Yskä

Hengenahdistus

Nenän sivuonteloiden tukkoisuus

   

Ruoansulatuselimistö

Vatsakipu

Oksentelu

Ripuli

Pahoinvointi

Gastriitti

Dyspepsia

    

Maksa ja sappi

 

Rasvamaksa

Suurentunut maksaentsyymipitoisuus

Suurentunut transaminaasipitoisuus

Poikkeavat tulokset maksan toimintakokeissa

Suurentunut gammaglutamyylitransferaasipitoisuus

   

Iho ja ihonalainen kudos

Ihottuma

Eryteema

Kutina

   

Luusto, lihakset ja sidekudos

Nivelkipu

Tuki- ja liikuntaelimistön kipu

Nivelten turpoaminen

Jännetulehdus

   

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Kuume

Raajojen turvotus

Uupumus

    

Tutkimukset

Suurentunut veren kreatiinikinaasi-pitoisuus

Suurentunut veren kreatiniinipitoisuus

Suurentunut veren kolesterolipitoisuus

Suurentunut LDL-pitoisuus

Painonnousu

   

Vammat ja myrkytykset

 

Nivelsiteen nyrjähdys

Lihasvenähdys

   

* Spontaanista haittavaikutusraportoinnista saatu tieto

** Laskimotromboembolia sisältää keuhkoembolian ja syvän laskimotukoksen

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Laskimotromboembolia

Laajassa, satunnaistetussa myyntiluvan myöntämisen jälkeisessä turvallisuuden seurantatutkimuksessa oli mukana vähintään 50-vuotiaita nivelreumapotilaita, joilla oli vähintään yksi sydän- ja verisuonitautien riskitekijä. Siinä havaittiin, että TNF:n estäjiin verrattuna tofasitinibihoitoa saaneilla potilailla laskimotromboembolian ilmaantuvuus oli suurempi ja annosriippuvainen. Valtaosa näistä tapahtumista oli vakavia, ja osa johti potilaan kuolemaan. Keuhkoembolioitten ilmaantumistiheys (95 %:n luottamusväli) oli 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 0,54 (0,32–0,87), 5 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 0,27 (0,12–0,52) ja TNF:n estäjiä saaneilla 0,09 (0,02–0,26) potilasta, joilla oli tapahtumia, 100 potilasvuotta kohden. Riskitiheyksien suhde (hazard ratio, HR) keuhkoembolian suhteen oli 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 5,96 (1,75–20,33) ja 5 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 2,99 (0,81–11,06) (ks. kohta Farmakodynamiikka) verrattuna TNF:n estäjiin.

Edellä mainitussa tutkimuksessa tehtiin alaryhmäanalyysi niistä potilaista, joilla oli laskimotromboembolian riskitekijöitä, ja keuhkoembolian riski oli näillä potilailla vielä suurempi. Riskitiheyksien suhde keuhkoembolian suhteen oli 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 9,14 (2,11–39,56) ja 5 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 3,92 (0,83–18,48) verrattuna TNF:n estäjiin.

Kaikki infektiot

Kontrolloiduissa vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa 0–3 kuukauden aikana infektioiden esiintyvyys oli tofasitinibimonoterapiaa kalvopäällysteisillä tableteilla 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa (yhteensä 616 potilasta) saaneilla potilailla 16,2 % (100 potilasta) ja 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa (yhteensä 642 potilasta) saaneilla potilailla 17,9 % (115 potilasta) verrattuna 18,9 %:iin (23 potilasta) lumeryhmässä (yhteensä 122 potilasta). Kontrolloiduissa vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa, joissa peruslääkityksenä oli tautiprosessia hidastava reumalääkehoito (DMARD), 0–3 kuukauden aikana infektioiden esiintyvyys oli tofasitinibia 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa ja DMARD-hoitoa saaneilla potilailla (yhteensä 973 potilasta) 21,3 % (207 potilasta), ja tofasitinibia 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa ja DMARD-hoitoa saaneilla potilailla (yhteensä 969 potilasta) 21,8 % (211 potilasta) verrattuna 18,4 %:iin (103 potilasta) lumevalmisteen ja DMARD-hoidon yhdistelmää saaneessa ryhmässä (yhteensä 559 potilasta).

Yleisimmin raportoituja infektioita olivat ylähengitysteiden infektiot (3,7 %) ja nasofaryngiitti (3,2 %).

Pitkäaikaisen turvallisuuden selvittämisessä mukana olleilla kaikilla altistetuilla potilailla (yhteensä 4 867 potilasta) infektioiden kokonaisilmaantumistiheys tofasitinibihoidon yhteydessä oli 46,1 potilasta, joilla oli tapahtumia, 100 potilasvuotta kohden (5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 43,8 potilasta, joilla oli tapahtumia, ja 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla vastaavasti 47,2). Monoterapiaa 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla potilailla ilmaantumistiheys oli 48,9 potilasta, joilla oli tapahtumia, 100 potilasvuotta kohden, ja 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla vastaavasti 41,9 (yhteensä 1 750 potilasta). Yhdistelmähoitona DMARD-lääkkeitä saaneet potilaat: 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneiden potilaiden ilmaantumistiheys oli 41,0 potilasta, joilla oli tapahtumia, 100 potilasvuotta kohden ja 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla vastaavasti 50,3 (yhteensä 3 117 potilasta).

Vakavat infektiot

6 kuukautta ja 24 kuukautta kestäneissä kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa tofasitinibimonoterapiaa 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneessa ryhmässä vakavien infektioiden määrä oli 1,7 potilasta, joilla oli tapahtumia, 100 potilasvuotta kohden. Tofasitinibimonoterapiaa 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneessa ryhmässä määrä oli 1,6 potilasta, joilla oli tapahtumia, 100 potilasvuotta kohden, vastaavasti lumeryhmässä 0 ja metotreksaattiryhmässä 1,9.

6, 12 tai 24 kuukautta kestäneissä tutkimuksissa tofasitinibia 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa yhdistelmänä DMARD-hoidon kanssa saaneilla potilailla vakavien infektioiden määrä oli 3,6 potilasta, joilla oli tapahtumia, 100 potilasvuotta kohden, tofasitinibia 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa yhdistelmänä DMARD-hoidon kanssa saaneilla potilailla vastaavasti 3,4 ja lumelääkettä yhdistelmänä DMARD-hoidon kanssa saaneilla potilailla 1,7.

Pitkäaikaisen turvallisuuden selvittämisessä mukana olleilla kaikilla altistetuilla potilailla vakavien infektioiden kokonaisilmaantumistiheys oli tofasitinibia 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 2,4 potilasta, joilla oli tapahtumia, 100 potilasvuotta kohden ja tofasitinibia 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla vastaavasti 3,0. Yleisimpiä vakavia infektioita olivat mm. keuhkokuume, vyöruusu (Herpes zoster), virtsatieinfektio, selluliitti, gastroenteriitti ja divertikuliitti. Opportunisti-infektioita on raportoitu (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Virusten uudelleenaktivoituminen

Tofasitinibilla hoidetuilla potilailla, jotka ovat japanilaisia tai korealaisia, tai joilla on ollut nivelreuma pitkään ja jotka olivat aiemmin saaneet kahta tai useampaa tautiprosessia hidastavaa biologista reumalääkettä (bDMARD), tai potilailla, joiden absoluuttinen lymfosyyttien määrä (B-Lymf) on alle 1,0 x 109/l, tai joiden tofasitinibiannos on 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa, saattaa olla suurentunut vyöruusun (Herpes zoster) riski (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Laboratoriokokeet

Lymfosyytit

Kontrolloiduissa kliinisissä nivelreumatutkimuksissa varmistettua B-Lymf:n laskua alle 0,5 x 109/l todettiin 0,3 %:lla potilaista ja B-Lymf 0,50–0,75 x 109/l todettiin 1,9 %:lla potilaista yhdistetyssä ryhmässä (annoksia 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa ja 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneet potilaat).

Pitkäaikaisen turvallisuuden selvittämisessä mukana olleilla nivelreumapotilailla varmistettua B-Lymf:n laskua alle 0,5 x 109/l todettiin yhteensä 1,3 %:lla potilaista ja B-Lymf 0,50–0,75 x 109/l todettiin 8,4 %:lla potilaista yhdistetyssä ryhmässä (annoksia 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa ja 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneet potilaat).

Varmistettuun B-Lymf:n laskuun alle 0,75 x 109/l liittyi suurentunut vakavien infektioiden ilmaantuvuus (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Neutrofiilit

Kontrolloiduissa kliinisissä nivelreumatutkimuksissa varmistettua B-Neut-arvon laskua alle 1,0 x 109/l esiintyi 0,08 %:lla potilaista yhdistetyssä ryhmässä (annoksia 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa ja 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneet potilaat). Varmistettua B-Neut-arvon laskua alle 0,5 x 109/l ei havaittu missään hoitoryhmässä. Neutropenian ja vakavien infektioiden ilmaantuvuuden välillä ei esiintynyt selkeää yhteyttä.

Pitkäaikaisen turvallisuuden selvittämisessä mukana olleilla nivelreumapotilailla varmistetun B-Neut-arvon laskun ilmaantumistapa ja ilmaantuvuus olivat yhdenmukaiset kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa tehtyjen havaintojen kanssa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Maksaentsyymikokeet

Varmistettua maksaentsyymien nousua yli 3-kertaiseksi viitevälin ylärajaan nähden havaittiin nivelreumapotilailla melko harvoin. Jos näiden potilaiden maksaentsyymit olivat koholla, hoitoon tehtävät muutokset (esim. samanaikaisesti käytetyn tautiprosessia hidastavan reumalääkkeen (DMARD) annoksen pienentäminen, tofasitinibihoidon keskeyttäminen tai tofasitinibiannoksen pienentäminen) pienensivät maksaentsyymipitoisuutta tai normalisoivat pitoisuuden.

Nivelreumaa koskeneen vaiheen 3 monoterapiatutkimuksen kontrolloidussa osiossa (0–3 kuukautta) (tutkimus I, ks. kohta Farmakodynamiikka) ALAT-arvojen nousua yli 3‑kertaisiksi viitevälin ylärajaan nähden havaittiin 1,65 %:lla lumelääkettä saaneista, 0,41 %:lla 5 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneista ja 0 %:lla 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneista potilaista. Tässä tutkimuksessa ASAT-arvojen nousua yli 3‑kertaisiksi viitevälin ylärajaan nähden havaittiin 1,65 %:lla lumelääkettä saaneista, 0,41 %:lla 5 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneista ja 0 %:lla 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneista potilaista.

Nivelreumaa koskeneessa vaiheen 3 monoterapiatutkimuksessa (0–24 kuukautta) (tutkimus VI, ks. kohta Farmakodynamiikka) ALAT-arvojen havaittiin suurentuneen yli 3‑kertaisiksi viitearvojen ylärajaan nähden 7,1 %:lla metotreksaattia saaneista, 3,0 %:lla 5 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneista ja 3,0 %:lla 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneista potilaista. Tässä tutkimuksessa ASAT-arvojen nousua yli 3-kertaisiksi viitearvojen ylärajaan nähden havaittiin 3,3 %:lla metotreksaattia saaneista, 1,6 %:lla 5 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneista ja 1,5 %:lla 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneista potilaista.

Nivelreumaa koskeneiden vaiheen 3 tutkimusten, joissa peruslääkityksenä oli tautiprosessia hidastava reumalääkehoito (DMARD), kontrolloidussa osiossa (0–3 kuukautta) (tutkimukset II–V, ks. kohta Farmakodynamiikka) ALAT-arvojen nousua yli 3‑kertaisiksi viitevälin ylärajaan nähden havaittiin 0,9 %:lla lumelääkettä saaneista, 1,24 %:lla 5 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneista ja 1,14 %:lla 10 mg tofasitinibitabletteja kaksi kertaa vuorokaudessa saaneista potilaista. Näissä tutkimuksissa ASAT-arvojen nousua yli 3‑kertaisiksi viitevälin ylärajaan nähden havaittiin 0,72 %:lla lumelääkettä saaneista, 0,5 %:lla 5 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneista ja 0,31 %:lla 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneista potilaista.

Nivelreumaa koskeneissa pitkäkestoisissa monoterapiajatkotutkimuksissa ALAT-arvojen havaittiin suurentuneen yli 3‑kertaisiksi viitearvojen ylärajaan nähden 1,1 %:lla 5 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneista ja vastaavasti 1,4 %:lla 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneista potilaista. ASAT-arvojen nousua yli 3-kertaisiksi viitearvojen ylärajaan nähden havaittiin alle 1 %:lla molemmissa sekä 5 mg että 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneissa potilasryhmissä.

Nivelreumaa koskeneissa pitkäkestoisissa jatkotutkimuksissa, joissa peruslääkityksenä oli tautiprosessia hidastava reumalääkehoito (DMARD), ALAT-arvojen havaittiin suurentuneen yli 3‑kertaisiksi viitearvojen ylärajaan nähden 1,8 %:lla 5 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneista ja vastaavasti 1,6 %:lla 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneista potilaista. ASAT-arvojen nousua yli 3-kertaisiksi viitearvojen ylärajaan nähden havaittiin alle 1 %:lla molemmissa sekä 5 mg että 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneissa potilasryhmissä.

Lipidit

Lipidiarvojen (kokonais-, LDL- ja HDL-kolesteroli, triglyseridit) kohoamista tutkittiin nivelreumapotilailla tehdyissä kontrolloiduissa kaksoissokkoutetuissa kliinisissä tutkimuksissa ensimmäisen kerran 1 kuukauden kuluttua tofasitinibihoidon aloittamisesta. Arvojen suurenemista havaittiin kyseisenä ajankohtana, ja ne pysyivät sen jälkeen vakaina.

Kontrolloiduissa kliinisissä nivelreumatutkimuksissa lipidien muutoksia esiintyi lähtötilanteesta tutkimuksen päättymiseen saakka (6–24 kuukautta) seuraavasti:

  • LDL-kolesterolipitoisuuden keskiarvo oli suurentunut 12 kuukauden hoidon jälkeen 5 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneiden ryhmässä 15 % ja 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneiden ryhmässä 20 %, ja 24 kuukauden hoidon jälkeen pitoisuus oli suurentunut 5 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneiden ryhmässä 16 % ja 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneiden ryhmässä 19 %.
  • HDL-kolesterolipitoisuuden keskiarvo oli suurentunut 12 kuukauden hoidon jälkeen 5 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneiden ryhmässä 17 % ja 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneiden ryhmässä 18 %, ja 24 kuukauden hoidon jälkeen pitoisuus oli suurentunut 5 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneiden ryhmässä 19 % ja 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneiden ryhmässä 20 %.

Lipidipitoisuudet palasivat tofasitinibihoidon lopettamisen jälkeen hoitoa edeltäneelle tasolle.

Sekä keskimääräisen LDL-kolesterolipitoisuuden suhde HDL-kolesterolipitoisuuteen (LDL/HDL) että apolipoproteiini B:n suhde ApoA1:een (ApoB/ApoA1) pysyivät tofasitinibihoitoa saaneilla potilailla pääasiassa ennallaan.

Kontrolloidussa kliinisessä nivelreumatutkimuksessa kohonnut LDL-kolesterolipitoisuus ja ApoB vastasivat statiinihoitoon ja pienenivät hoitoa edeltäneelle tasolle.

Pitkäaikaisen turvallisuuden selvittämisessä mukana olleilla nivelreumapotilailla kohonneet lipidiparametrit olivat yhdenmukaisia kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa tehtyjen havaintojen kanssa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty‑haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

seuraavalle taholle:

www‐sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yliannostus

Yliannostustapauksessa suositellaan potilaan seuraamista haittavaikutusten merkkien ja oireiden havaitsemiseksi. Tofasitinibin yliannoksen hoitoon ei ole spesifistä vasta-ainetta. Hoidon on oltava oireenmukaista ja elintoimintoja tukevaa.

Terveistä vapaaehtoisista koehenkilöistä aina 100 mg:n kerta-annoksiin saakka saadut farmakokineettiset tiedot viittaavat siihen, että yli 95 % otetusta annoksesta oletetaan eliminoituvan 24 tunnin kuluessa.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Immunosuppressantit, Selektiiviset immunosuppressantit, ATC-koodi: L04AA29

Vaikutusmekanismi

Tofasitinibi on voimakas, selektiivinen JAK-perheen estäjä. Tofasitinibi estää entsyymimäärityksissä kinaaseja JAK1, JAK2, JAK3 ja vähäisemmässä määrin kinaasia TyK2. Tofasitinibi on kuitenkin erittäin selektiivinen muiden ihmisen genomin kinaasien suhteen. Ihmisen soluissa tofasitinibi estää lähinnä kinaaseihin JAK3 ja/tai JAK1 liittyvää heterodimeeristen sytokiinireseptorien signaalinvälitystä, joka on funktionaalisesti selektiivisempää kuin sytokiinireseptorien JAK2-kinaasiparien kautta tapahtuva signaalinvälitys. Tofasitinibin aiheuttama JAK1:n ja JAK3:n estyminen heikentää interleukiinien (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) sekä tyypin I ja tyypin II interferonien signaalinvälitystä, mikä muuttaa immuunivastetta ja tulehdusvastetta.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Tofasitinibihoitoon liittyi nivelreumapotilaiden pisimmillään 6 kuukautta kestäneen hoidon aikana verenkierrossa olevien luonnollisten tappajasolujen (NK) CD16/56+‑annosriippuvaista vähenemistä, ja niiden vähenemisen arvioitiin olleen suurinta noin 8−10 viikon kuluttua hoidon aloittamisen jälkeen. Nämä muutokset hävisivät tavallisesti 2–6 viikon kuluttua hoidon lopettamisen jälkeen. Tofasitinibihoitoon liittyi annosriippuvaista B-solumäärän lisääntymistä. T-lymfosyyttien ja T‑lymfosyyttien alaryhmien (CD3+, CD4+ ja CD8+) määrän muutokset verenkierrossa olivat vähäisiä ja epäjohdonmukaisia.

Pitkäaikaishoidossa (tofasitinibihoidon keston mediaani noin 5 vuotta) CD4+-määrän todettiin vähentyneen lähtötilanteesta 28 % (mediaani) ja CD8+-määrän 27 % (mediaani). Lyhytkestoisessa käytössä havaitusta vähenemisestä poiketen luonnollisten tappajasolujen CD16/56+ määrän todettiin lisääntyneen lähtötilanteesta 73 % (mediaani). CD19-positiivisten B-solujen määrän ei todettu enää lisääntyneen pitkäkestoisen tofasitinibihoidon jälkeen. Kaikkien näiden lymfosyyttialaryhmien muutokset palautuivat hoidon tilapäisen keskeyttämisen jälkeen lähemmäs lähtötilannetta. Lymfosyyttialaryhmien määrien ja vakavien tai opportunisti-infektioiden tai vyöruusun (Herpes zoster) välisestä yhteydestä ei ollut näyttöä (lymfosyyttien absoluuttisen määrän seuranta, ks. kohta Annostus ja antotapa).

IgG-, IgM- ja IgA-kokonaispitoisuuden muutokset seerumissa olivat nivelreumapotilaiden 6 kuukautta kestäneen tofasitinibihoidon aikana vähäisiä, annoksesta riippumattomia ja samankaltaisia kuin lumelääkkeen yhteydessä, mikä viittaa siihen, ettei systeemistä humoraalista suppressiota esiinny.

Nivelreumapotilaiden tofasitinibihoidon jälkeen C‑reaktiivisen proteiinin (CRP) pitoisuuden seerumissa havaittiin pienentyneen nopeasti, ja pitoisuus pysyi pienentyneenä koko hoidon ajan. Tofasitinibihoidon yhteydessä havaitut CRP-muutokset eivät korjautuneet täysin 2 viikon kuluessa hoidon lopettamisesta, mikä viittaa siihen, että farmakodynaaminen aktiivisuus kestää puoliintumisaikaa pidempään.

Rokotteita koskevat tutkimukset

Kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, jossa nivelreumapotilaille aloitettiin tofasitinibihoito 10 mg:n annoksina kaksi kertaa vuorokaudessa tai lumehoito, influenssarokotteeseen vasteen saaneiden lukumäärä oli sekä tofasitinibiryhmässä (57 %) että lumehoitoa saaneessa ryhmässä (62 %) samankaltainen. Pneumokokki-polysakkaridirokotteeseen vasteen saaneiden osuudet olivat seuraavat: 32 % sekä tofasitinibi- että metotreksaattihoitoa saaneista potilaista, 62 % tofasitinibimonoterapiaa saaneista potilaista, 62 % metotreksaattimonoterapiaa saaneista ja 77 % lumehoitoa saaneista. Tämän kliinistä merkitystä ei tiedetä, mutta samankaltaisia tuloksia saatiin pitkäkestoista tofasitinibihoitoa annoksina 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla potilailla tehdyssä erillisessä influenssa- ja pneumokokki polysakkaridirokotetutkimuksessa.

Peruslääkityksenä metotreksaattia saaneilla nivelreumapotilailla tehtiin kontrolloitu tutkimus, jossa heille annettiin heikennettyä elävää virusta sisältävää rokotetta (Zostavax®) 2–3 viikkoa ennen kuin heille aloitettiin 12 viikon tofasitinibihoito annoksina 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa tai lumehoito. Sekä tofasitinibi- että lumehoitoa saaneilla potilailla havaittiin 6 viikon hoidon jälkeen näyttöä humoraalisista ja soluvälitteisistä vasteista VZV:lle. Vasteet olivat samankaltaisia kuin 50-vuotiailla ja vanhemmilla terveillä vapaaehtoisilla. Erään potilaan, joka ei ollut sairastanut vesirokkoa ja jolla ei ollut hoidon alkaessa vesirokon vasta-aineita, havaittiin 16 päivää rokotuksen jälkeen vesirokkoviruskannan aiheuttama levinnyt infektio. Tofasitinibihoito lopetettiin, ja potilas toipui saatuaan hoitoa tavanomaisilla viruslääkeannoksilla. Kyseinen potilas sai myöhemmin voimakkaan, mutta viivästyneen, humoraalisen ja soluvasteen rokotteeseen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kliininen teho ja turvallisuus

Tofasitinibin tehoa ja turvallisuutta arvioitiin kuudessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, kontrolloidussa monikeskustutkimuksessa yli 18-vuotiailla aktiivista nivelreumaa sairastavilla potilailla, joiden nivelreuma oli diagnosoitu käyttäen ACR (American College of Rheumatology) -kriteerejä. Taulukossa 7 esitetään oleelliset tiedot tutkimusten koeasetelmasta ja potilaiden ominaisuuksista.

Taulukko 7. Vaiheen 3 kliiniset tutkimukset nivelreumapotilaille kaksi kertaa vuorokaudessa annetuilla 5 mg:n ja 10 mg:n tofasitinibiannoksilla

Tutkimukset

Tutkimus I

(ORAL Solo)

Tutkimus II

(ORAL Sync)

Tutkimus III

(ORAL Standard)

Tutkimus IV

(ORAL Scan)

Tutkimus V (ORAL Step)

Tutkimus VI (ORAL Start)

Tutkimus VII (ORAL Strategy)

Potilasryhmä

DMARD-IR

DMARD-IR

MTX-IR

MTX-IR

TNFi-IR

Ei aiempaa MTX-hoitoaa

MTX-IR

Vertailuryhmä

Lumelääke

Lumelääke

Lumelääke

Lumelääke

Lumelääke

MTX

MTX,

ADA

Peruslääkitys

Ei hoitoab

csDMARDit

MTX

MTX

MTX

Ei hoitoab

3 rinnakkaisryhmää:

  • Tofasitinibi-monoterapia
  • Tofasitinibi + MTX
  • ADA + MTX

Keskeiset ominaisuudet

Monoterapia

Eri csDMARDit

Vaikuttava vertailuvalmiste (ADA)

Röntgenkuvaus

TNFi-IR

Monoterapia, vaikuttava vertailuvalmiste (MTX), röntgenkuvaus

Tofasitinibi joko MTX:n kanssa tai ilman MTX:ää verrattuna ADA:n ja MTX:n yhdistelmään

Hoitoa saaneiden potilaiden lkm

610

792

717

797

399

956

1 146

Tutkimuksen kokonaiskesto

6 kuukautta

1 vuosi

1 vuosi

2 vuotta

6 kuukautta

2 vuotta

1 vuosi

Muut ensisijaiset tehon päätetapahtu-matc

Kuukausi 3:

ACR20

HAQ-DI

DAS28-4(ESR) < 2,6

Kuukausi 6:

ACR20

DAS28-4(ESR) < 2,6

Kuukausi 3:

HAQ-DI

Kuukausi 6:

ACR20

DAS28-4(ESR) < 2,6

Kuukausi 3:

HAQ-DI

Kuukausi 6:

ACR20

mTSS

DAS28-4(ESR) < 2,6

Kuukausi 3:

HAQ-DI

Kuukausi 3:

ACR20

HAQ-DI

DAS28-4(ESR) < 2,6

Kuukausi 6:

mTSS

ACR70

Kuukausi 6:

ACR50

Aika pakolliseen aktiiviseen hoitoon siirtymiseen (tofasitinibiannokset 5 mg tai 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa)

Kuukausi 3

Kuukausi 6 (lumehoitoa saaneet tutkittavat, joiden turvonneiden ja aristavien nivelten lukumäärä oli vähentynyt < 20 %, siirtyivät tofasitinibihoitoon 3 kuukauden hoidon jälkeen)

Kuukausi 3

NA

NA

a. ≤ 3 viikottaista annosta (ei aiempaa metotreksaatti [MTX] ‑hoitoa).

b. Malarialääkkeet olivat sallittuja.

c. Muita ensisijaisia päätetapahtumia olivat: mTSS:n keskimääräinen muutos lähtötilanteesta; ACR20- tai ACR70-vasteen saaneiden tutkittavien prosenttiosuus; HAQ-DI-indeksin keskimääräinen muutos lähtötilanteesta; DAS28-4(ESR) < 2,6 -indeksin (remission) saavuttaneiden tutkittavien prosenttiosuus.

mTSS = muokatut Total Sharp -pisteet (modified Total Sharp Score), ACR20(70) = American College of Rheumatology -vasteen paraneminen ≥ 20 % (≥ 70 %), DAS28 = taudin aktiivisuutta 28 nivelessä osoittava indeksi (Disease Activity Score 28 joints), ESR = lasko (Erythrocyte Sedimentation Rate), HAQ-DI = toimintakykyindeksi (Health Assessment Questionnaire Disability Index), DMARD = tautiprosessia hidastava reumalääke (disease-modifying antirheumatic drug), IR = riittämätön vaste (inadequate responder), csDMARD = perinteinen synteettinen tautiprosessia hidastava reumalääke (conventional synthetic DMARD), TNFi = tuumorinekroositekijän estäjä (tumour necrosis factor inhibitor), NA = ei sovellettavissa (not applicable),

ADA = adalimumabi, MTX = metotreksaatti.

Kliininen vaste

ACR-vaste

Tutkimuksissa ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL Start ja ORAL Strategy ACR20-, ACR50- ja ACR70-vasteen saaneiden potilaiden prosenttiosuus tofasitinibihoitoa saaneista esitetään taulukossa 8. Kaikissa tutkimuksissa 5 mg:n tai 10 mg:n tofasitinibiannoksia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla potilailla esiintyi tilastollisesti merkitsevä ACR20-, ACR50-, tai ACR70-vaste tutkimuskuukausina 3 ja 6 verrattuna lumehoitoa saaneisiin potilaisiin (tai ORAL Start ‑tutkimuksessa metotreksaattiin verrattuna).

ORAL Strategy -tutkimuksen aikana vasteet, jotka saatiin 5 mg:lla tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa yhdessä metotreksaatin kanssa, olivat numeerisesti samaa luokkaa kuin annettaessa 40 mg adalimumabia yhdessä metotreksaatin kanssa. Kummassakin näistä hoidoista vasteet olivat numeerisesti suuremmat kuin annettaessa 5 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa.

Hoidon vaikutus oli samankaltainen riippumatta potilaan reumatekijätilanteesta, iästä, sukupuolesta, rodusta tai taudin tilanteesta. Vaikutus ilmaantui nopeasti (tutkimuksissa ORAL Solo, ORAL Sync ja ORAL Step vain 2 viikkoa), ja vaste parani edelleen hoidon jatkuessa. Tofasitinibia 5 mg tai 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneiden potilaiden ACR-kokonaisvasteen tavoin myös ACR-vasteen jokainen osa-alue parani johdonmukaisesti lähtötilanteesta verrattuna kaikissa tutkimuksissa lumelääkettä yhdessä metotreksaatin tai muiden tautiprosessia hidastavien reumalääkkeiden (DMARD) kanssa saaneisiin potilaisiin (osa-alueita olivat aristavien ja turvonneiden nivelten lukumäärä, potilaan ja lääkärin tekemä kokonaisarvio, toimintakykyä osoittava indeksi, kipuarvio ja CRP).

Taulukko 8. ACR-vasteen saaneiden potilaiden osuus (%)

ORAL Solo:Riittämätön vaste DMARD-hoitoon

Pääte-tapahtuma

Aika

Lumelääke

N = 122

Tofasitinibi 5 mg x 2/vrk monoterapiana

N = 241

Tofasitinibi 10 mg x 2/vrk monoterapiana

N = 243

ACR20

Kuukausi 3

26

60***

65***

Kuukausi 6

NA

69

71

ACR50

Kuukausi 3

12

31***

37***

Kuukausi 6

NA

42

47

ACR70

Kuukausi 3

6

15*

20***

Kuukausi 6

NA

22

29

ORAL Sync:Riittämätön vaste DMARD-hoitoon

Pääte-tapahtuma

Aika

Lumelääke + DMARD(eja)

N = 158

Tofasitinibi 5 mg x 2/vrk

+ DMARD(eja)

N = 312

Tofasitinibi 10 mg x 2/vrk

+ DMARD(eja)

N = 315

ACR20

Kuukausi 3

27

56***

63***

Kuukausi 6

31

53***

57***

Kuukausi 12

NA

51

56

ACR50

Kuukausi 3

9

27***

33***

Kuukausi 6

13

34***

36***

Kuukausi 12

NA

33

42

ACR70

Kuukausi 3

2

8**

14***

Kuukausi 6

3

13***

16***

Kuukausi 12

NA

19

25

ORAL Standard: Riittämätön vaste metotreksaattiin (MTX)

Pääte-tapahtuma

Aika

Lumelääke

Tofasitinibi x 2/vrk

+ MTX

Adalimumabi 40 mg joka toinen viikko + MTX

ACR20

 

N = 105

5 mg

N = 198

10 mg

N = 197

N = 199

Kuukausi 3

26

59***

57***

56***

Kuukausi 6

28

51***

51***

46**

Kuukausi 12

NA

48

49

48

ACR50

Kuukausi 3

7

33***

27***

24***

Kuukausi 6

12

36***

34***

27**

Kuukausi 12

NA

36

36

33

ACR70

Kuukausi 3

2

12**

15***

9*

Kuukausi 6

2

19***

21***

9*

Kuukausi 12

NA

22

23

17

ORAL Scan: Riittämätön vaste metotreksaattiin (MTX)

Pääte-tapahtuma

Aika

Lumelääke + MTX

N = 156

Tofasitinibi 5 mg x 2/vrk

+ MTX

N = 316

Tofasitinibi 10 mg x 2/vrk

+ MTX

N = 309

ACR20

Kuukausi 3

27

55***

66***

Kuukausi 6

25

50***

62***

Kuukausi 12

NA

47

55

Kuukausi 24

NA

40

50

ACR50

Kuukausi 3

8

28***

36***

Kuukausi 6

8

32***

44***

Kuukausi 12

NA

32

39

Kuukausi 24

NA

28

40

ACR70

Kuukausi 3

3

10**

17***

Kuukausi 6

1

14***

22***

Kuukausi 12

NA

18

27

Kuukausi 24

NA

17

26

ORAL Step: Riittämätön vaste tuumorinekroositekijän estäjään (TNF)

Pääte-tapahtuma

Aika

Lumelääke + MTX

N = 132

Tofasitinibi 5 mg x 2/vrk

+ MTX

N = 133

Tofasitinibi 10 mg x 2/vrk

+ MTX

N = 134

ACR20

Kuukausi 3

24

41*

48***

Kuukausi 6

NA

51

54

ACR50

Kuukausi 3

8

26***

28***

Kuukausi 6

NA

37

30

ACR70

Kuukausi 3

2

14***

10*

Kuukausi 6

NA

16

16

ORAL Start: Ei aiempaa metotreksaattihoitoa (MTX)

Pääte-tapahtuma

Aika

MTX

N = 184

Tofasitinibi 5 mg x 2/vrk monoterapia

N = 370

Tofasitinibi 10 mg x 2/vrk monoterapia

N = 394

ACR20

Kuukausi 3

52

69***

77***

Kuukausi 6

51

71***

75***

Kuukausi 12

51

67**

71***

Kuukausi 24

42

63***

64***

ACR50

Kuukausi 3

20

40***

49***

Kuukausi 6

27

46***

56***

Kuukausi 12

33

49**

55***

Kuukausi 24

28

48***

49***

ACR70

Kuukausi 3

5

20***

26***

Kuukausi 6

12

25***

37***

Kuukausi 12

15

28**

38***

Kuukausi 24

15

34***

37***

ORAL Strategy:Riittämätön vaste MTX:iin

Pääte-tapahtuma

Aika

Tofasitinibi 5 mg x 2/vrk

N = 384

Tofasitinibi 5 mg x 2/vrk

+ MTX

N = 376

Adalimumabi

+ MTX

N = 386

ACR20

Kuukausi 3

62,50

70,48ǂ

69,17

Kuukausi 6

62,84

73,14ǂ

70,98

Kuukausi 12

61,72

70,21ǂ

67,62

ACR50

Kuukausi 3

31,51

40,96ǂ

37,31

Kuukausi 6

38,28

46,01ǂ

43,78

Kuukausi 12

39,31

47,61ǂ

45,85

ACR70

Kuukausi 3

13,54

19,41ǂ

14,51

Kuukausi 6

18,23

25,00ǂ

20,73

Kuukausi 12

21,09

28,99ǂ

25,91

* p < 0,05

** p < 0,001

***p < 0,0001 lumelääkkeeseen verrattuna (metotreksaattiin verrattuna ORAL Start -tutkimuksessa)

ǂ p < 0,05 – 5 mg tofasitinibia + MTX verrattuna 5 mg:aan tofasitinibia ORAL Strategy ‑tutkimuksessa (normaalit p-arvot ilman monivertailukorjausta)

N = analysoitujen tutkittavien lukumäärä, ACR20/50/70 = American College of Rheumatology -vastekriteereiden perusteella todettu ≥ 20, 50, 70 %:n paraneminen, NA = ei sovellettavissa (not applicable), MTX = metotreksaatti.

DAS28-4(ESR)-vaste

Potilaiden taudin aktiivisuutta osoittavat Disease Activity Score (DAS28-4[ESR]) indeksit olivat vaiheen 3 tutkimusten lähtötilanteessa keskimäärin 6,1–6,7. Annoksia 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneiden ryhmässä havaittiin tutkimuskuukautena 3 DAS28-4(ESR)-indeksien pienentyneen merkitsevästi lähtötilanteesta (keskimääräinen paraneminen) 1,8–2,0 ja annoksia 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneiden ryhmässä vastaavasti 1,9–2,2 verrattuna lumehoitoon (0,7–1,1). DAS28-indeksillä osoitetun kliinisen remission (DAS28-4(ESR) < 2,6) saavuttaneiden potilaiden osuus tutkimuksissa ORAL Step, ORAL Sync ja ORAL Standard esitetään taulukossa 9.

Taulukko 9: Tutkimuskuukausina 3 ja 6 DAS28-4(ESR) < 2,6 remission saavuttaneiden tutkittavien lukumäärä (%)

 

Ajankohta

N

%

ORAL Step: Riittämätön vaste tuumorinekroositekijän (TNF) estäjään

Tofasitinibi 5 mg x 2 + MTX

Kuukausi 3

133

6

Tofasitinibi 10 mg x 2 + MTX

Kuukausi 3

134

8*

Lumelääke + MTX

Kuukausi 3

132

2

ORAL Sync: Riittämätön vaste DMARD-hoitoon

Tofasitinibi 5 mg x 2

Kuukausi 6

312

8*

Tofasitinibi 10 mg x 2

Kuukausi 6

315

11***

Lumelääke

Kuukausi 6

158

3

ORAL Standard: Riittämätön vaste metotreksaattiin (MTX)

Tofasitinibi 5 mg x 2 + MTX

Kuukausi 6

198

6*

Tofasitinibi 10 mg x 2 + MTX

Kuukausi 6

197

11***

Adalimumabi 40 mg s.c. joka toinen viikko + MTX

Kuukausi 6

199

6*

Lumelääke + MTX

Kuukausi 6

105

1

*p < 0,05, ***p < 0,0001 verrattuna lumehoitoon, s.c. = ihon alle, N = analysoitujen tutkittavien lukumäärä, DAS28 = taudin aktiivisuutta 28 nivelessä osoittava pisteytys (Disease Activity Scale 28 joints), ESR = lasko (Erythrocyte Sedimentation Rate).

Röntgenologisesti todennettu vaste

Tutkimuksissa ORAL Scan ja ORAL Start rakenteellisten nivelvaurioiden etenemisen estoa arvioitiin röntgenologisesti, ja se ilmaistiin mTSS:n ja sen osa-alueiden, eroosiopisteiden ja nivelraon kaventumista (JSN) kuvaavien pisteiden keskimääräisenä muutoksena tutkimuskuukausina 6 ja 12 lähtötilanteeseen nähden.

Tutkimuksessa ORAL Scan tofasitinibiannokset 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa yhdessä peruslääkityksenä käytetyn metotreksaatin kanssa estivät tutkimuskuukausina 6 ja 12 rakenteellisten vaurioiden etenemistä tilastollisesti merkitsevästi enemmän lumelääkkeen ja metotreksaatin yhdistelmään verrattuna. Tofasitinibiannosten 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa ja metotreksaatin yhdistelmän vaikutus rakenteellisten nivelvaurioiden keskimääräiseen etenemiseen oli samankaltainen (ei tilastollisesti merkitsevä). Eroosion ja JSN-pisteiden analyysi oli yhdenmukainen kokonaistulosten kanssa.

Lumelääkkeen ja metotreksaatin yhdistelmää saaneessa ryhmässä 78 %:lla potilaista ei havaittu röntgenologista taudin etenemistä (mTSS-muutos enintään 0,5) tutkimuskuukautena 6 verrattuna 89 %:iin tofasitinibiannoksia 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa ja 87 %:iin tofasitinibiannoksia 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa yhdistelmänä metotreksaatin kanssa saaneisiin potilaisiin. Kumpikin tulos oli lumelääkkeen ja metotreksaatin yhdistelmään verrattuna merkitsevä.

Tutkimuksessa ORAL Start tofasitinibimonoterapia esti tutkimuskuukausina 6 ja 12 rakenteellisten vaurioiden etenemistä merkitsevästi enemmän metotreksaattiin verrattuna, kuten taulukossa 10 esitetään. Tämä vaikutus säilyi tutkimuskuukauteen 24 saakka. Eroosion ja JSN-pisteiden analyysit olivat yhdenmukaiset kokonaistulosten kanssa.

Metotreksaattiryhmässä 70 %:lla potilaista ei havaittu röntgenologisesti taudin etenemistä tutkimuskuukautena 6 verrattuna 83 %:iin tofasitinibiannoksia 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa ja 90 %:iin tofasitinibiannoksia 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneista potilaista. Kumpikin tulos oli metotreksaattiin verrattuna tilastollisesti merkitsevä.

Taulukko 10: Röntgenologiset muutokset tutkimuskuukausina 6 ja 12

 

ORAL Scan: riittämätön vaste metotreksaattiin (MTX)

 

Lumelääke + MTX

N=139

Keskiarvo (SD)a

Tofasitinibi 5 mg x 2/vrk + MTX

N=277

Keskiarvo (SD)a

Tofasitinibi 5 mg x 2/vrk + MTX

Keskimääräinen ero lumelääkkeeseenb

(luottamusväli)

Tofasitinibi 10 mg x 2/vrk + MTX

N=290

Keskiarvo (SD)a

Tofasitinibi 10 mg x 2/vrk + MTX

Keskimääräinen ero lumelääkkeeseenb

(luottamusväli)

mTSSc

Lähtötilanne Kuukausi 6

Kuukausi 12

33 (42)

0,5 (2,0)

1,0 (3,9)

31 (48)

0,1 (1,7)

0,3 (3,0)

-

‑0,3 (‑0,7; ‑0,0)

‑0,6 (‑1,3; ‑0,0)

37 (54)

0,1 (2,0)

0,1 (2,9)

-

‑0,4 (‑0,8; ‑0,0)

‑0,9 (‑1,5; ‑0,2)

 

ORAL Start: Ei aiempaa MTX-hoitoa

 

MTX

N = 168

Keskiarvo (SD)a

Tofasitinibi 5 mg x 2/vrk

N = 344

Keskiarvo (SD)a

Tofasitinibi 5 mg x 2/vrk

Keskimääräinen ero metotreksaattiind

(luottamusväli)

Tofasitinibi 10 mg x 2/vrk

N = 368

Keskiarvo (SD)a

Tofasitinibi 10 mg x 2/vrk

Keskimääräinen ero metotreksaattiind

(luottamusväli)

mTSSc

Lähtötilanne Kuukausi 6

Kuukausi 12

16 (29)

0,9 (2,7)

1,3 (3,7)

20 (41)

0,2 (2,3)

0,4 (3,0)

-

‑0,7 (‑1,0; ‑0,3)

‑0,9 (‑1,4; ‑0,4)

19 (39)

0,0 (1,2)

0,0 (1,5)

-

‑0,8 (‑1,2; ‑0,4)

‑1,3 (‑1,8; ‑0,8)

a SD = keskihajonta (Standard Deviation)

b Tofasitinibin ja lumelääkkeen erotuksen pienimmän neliösumman ero (95 %:n luottamusväli)

c Tutkimuskuukauden 6 ja tutkimuskuukauden 12 tiedot osoittavat keskimuutoksen lähtötilanteesta

d Tofasitinibin ja metotreksaatin erotuksen pienimmän neliösumman ero (95 %:n luottamusväli)

Fyysisen toimintakyvyn vaste ja terveyteen liittyvät hoitotulokset

Tofasitinibihoidon yksinään tai yhdessä metotreksaatin kanssa on osoitettu parantavan fyysistä toimintakykyä HAQ-DI-indeksillä mitattuna. Tofasitinibia 5 mg tai 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla potilailla todettiin fyysisen toimintakyvyn merkittävästi suurempi paraneminen lumelääkkeeseen verrattuna lähtötilanteesta tutkimuskuukauteen 3 (tutkimukset ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard ja ORAL Step) ja tutkimuskuukauteen 6 (tutkimukset ORAL Sync ja ORAL Standard). Tutkimuksissa ORAL Solo ja ORAL Sync tofasitinibia 5 mg tai 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneiden potilaiden fyysinen toimintakyky parani lumelääkkeeseen verrattuna huomattavasti enemmän jo viikolla 2. HAQ-DI-indeksien muutokset lähtötilanteesta tutkimuksissa ORAL Standard, ORAL Step ja ORAL Sync esitetään taulukossa 11.

Taulukko 11: HAQ-DI-indeksien keskimääräinen muutos (LS mean) lähtötilanteesta tutkimuskuukautena 3

Lumelääke + MTX

Tofasitinibi 5 mg x 2/vrk + MTX

Tofasitinibi 10 mg x 2/vrk + MTX

Adalimumabi 40 mg joka toinen viikko + MTX

ORAL Standard: Riittämätön vaste metotreksaattiin (MTX)

N = 96

N=185

N=183

N=188

‑0,24

‑0,54***

‑0,61***

‑0,50***

ORAL Step: Riittämätön vaste tuumorinekroositekijän (TNF) estäjään

N=118

N=117

N=125

NA

‑0,18

‑0,43***

‑0,46***

NA

Lumelääke

+ DMARD(eja)

Tofasitinibi 5 mg x 2/vrk

+ DMARD(eja)

Tofasitinibi 10 mg x 2/vrk

+ DMARD(eja)

 

ORAL Sync: Riittämätön vaste DMARD-hoitoon

N=147

N=292

N=292

NA

‑0,21

‑0,46***

‑0,56***

NA

*** p < 0,0001, tofasitinibi versus lumelääke + MTX, LS = pienimmät neliösummat, N = potilaiden lukumäärä, NA = ei sovellettavissa. HAQ-DI = toimintakykyindeksi (Health Assessment Questionnaire Disability Index)

Terveyteen liittyvää elämänlaatua arvioitiin Short Form Health Survey -kyselyllä (SF-36). Tofasitinibiannoksia 5 mg tai 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneiden potilaiden elämänlaatu oli parantunut lumelääkettä saaneisiin potilaisiin verrattuna huomattavasti enemmän lähtötilanteesta tutkimusten ORAL Solo, ORAL Scan ja ORAL Step tutkimuskuukauteen 3 mennessä, mikä todettiin SF-36-kyselyn kaikissa 8 osiossa samoin kuin fyysisen osion yhteenvedossa (Physical Component Summary) ja henkisen osion yhteenvedossa (Mental Component Summary). Tutkimuksen ORAL Scan SF-36-kyselyssä todettu keskimääräinen paraneminen säilyi tofasitinibihoitoa saaneilla potilailla tutkimuskuukauteen 12 saakka.

Väsymyksen (fatigue) vähenemistä arvioitiin kaikissa tutkimuksissa FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue) ‑asteikolla tutkimuskuukautena 3. Väsymyksen todettiin kaikissa viidessä tutkimuksessa vähentyneen lähtötilanteesta huomattavasti enemmän 5 mg tai 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla potilailla verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin. Tutkimuksissa ORAL Standard ja ORAL Scan tofasitinibihoitoa saaneiden potilaiden FACIT-F-pisteiden keskimääräinen paraneminen säilyi tutkimuskuukauteen 12 saakka.

Kaikissa tutkimuksissa unen laadun paranemista arvioitiin tutkimuskuukautena 3 nukkumiseen kohdistuvaa hoitotulosta arvioivan MOS-Sleep‑mittarin (Medical Outcomes Study Sleep) univaikeuksia osoittavien yhteenvetopisteytysten Sleep Problems Index I ja II avulla. Tutkimuksissa ORAL Sync, ORAL Standard ja ORAL Scan kummallakin asteikolla mitattuna unen laadun todettiin parantuneen lähtötilanteesta 5 mg tai 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla potilailla huomattavasti enemmän verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin. Tutkimuksissa ORAL Standard ja ORAL Scan kummallakin asteikolla todettu keskimääräinen paraneminen säilyi tofasitinibihoitoa saaneilla potilailla tutkimuskuukauteen 12 saakka.

Kliinisten vasteiden kesto

Hoidon tehon kestoa arvioitiin pisimmillään kaksi vuotta kestäneissä tutkimuksissa ACR20-, ACR50-, ACR70-vasteiden perusteella. HAQ-DI-indeksien ja DAS28-4(ESR)-indeksien keskimääräiset (mean) muutokset säilyivät kaikissa tofasitinibihoitoa saaneissa ryhmissä tutkimusten loppuun saakka.

Tofasitinibihoidon tehon säilymisestä 7 vuoteen saakka on saatu näyttöä myös yhdestä käynnissä olevasta ja yhdestä päättyneestä avoimesta pitkäkestoisesta seurantatutkimuksesta.

Pitkäaikaiset kontrolloidut turvallisuustiedot

Tutkimus ORAL Surveillance (A3921133) on parhaillaan käynnissä oleva laaja (N = 4 362), satunnaistettu vaikuttavalla vertailuvalmisteella kontrolloitu myyntiluvan myöntämisen jälkeinen turvallisuuden seurantatutkimus vähintään 50-vuotiailla nivelreumapotilailla, joilla on vähintään yksi sydän- ja verisuonitautien riskitekijä (sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiksi määritellään tupakointi, diagnosoitu hypertensio, diabetes mellitus, ennenaikainen sepelvaltimotauti suvussa, aiempi sepelvaltimotauti, mukaan lukien aiempi revaskularisaatiotoimenpide, sepelvaltimon ohitusleikkaus, sydäninfarkti, sydämenpysähdys, epästabiili angina pectoris, akuutti sepelvaltimo-oireyhtymä ja nivelreumaan liittyvä nivelenulkoinen sairaus, esim. kyhmyt, Sjögrenin oireyhtymä, kroonisesta sairaudesta aiheutunut anemia, keuhkomanifestaatiot).

Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1:1 avoimeen hoitoon, joka oli 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa, 5 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa tai TNF:n estäjähoito (TNF:n estäjä oli joko 50 mg etanerseptiä kerran viikossa tai 40 mg adalimumabia joka toinen viikko). Ensisijaiset päätetapahtumat ovat todettu syöpä (ei-melanoottista ihosyöpää lukuun ottamatta) ja todettu vakava sydämen ja verisuoniston haittatapahtuma (MACE; major adverse cardiovascular event); päätetapahtumat varmistettiin keskitetysti (adjudicated endpoints) ja niiden kumulatiivinen ilmaantuvuus ja tilastollinen arviointi ovat sokkoutettuja. Tutkimuksen voimalaskelma perustuu tapahtumiin (event-powered study), ja sen ohella edellytetään vähintään 1500 potilaan seuraamista 3 vuoden ajan. Tutkimushoito 10 mg:lla tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa on lopetettu, ja potilaiden hoidoksi on vaihdettu 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa laskimotromboemboliatapahtumien annosriippuvaisen signaalin vuoksi.

Laskimotromboembolia

Tutkimuksen A3921133 välianalyysissä havaittiin tofasitinibihoitoa saaneilla potilailla laskimotromboembolioiden suurentunut ja annosriippuvainen ilmaantuvuus verrattuna TNF:n estäjiä saaneisiin potilaisiin (ks. kohta Haittavaikutukset). Valtaosa näistä tapahtumista oli vakavia, ja joissakin tapauksissa keuhkoembolia johti potilaan kuolemaan. Keuhkoembolioiden ilmaantumistiheys (95 %:n luottamusväli) oli 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 0,54 (0,32–0,87), 5 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 0,27 (0,12–0,52) ja TNF:n estäjiä saaneilla 0,09 (0,02–0,6) potilasta, joilla oli tapahtumia, 100 potilasvuotta kohden. Riskitiheyksien suhde keuhkoembolian suhteen oli 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 5,96 (1,75–20,33) ja 5 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 2,99 (0,81–11,06) verrattuna TNF:n estäjiin. Syvien laskimotukosten ilmaantumistiheys (95 %:n luottamusväli) oli 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 0,38 (0,20–0,67), 5 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 0,30 (0,14–0,55) ja TNF:n estäjiä saaneilla 0,18 (0,07–0,39) potilasta, joilla oli tapahtumia, 100 potilasvuotta kohden. Riskitiheyksien suhde syvien laskimotukosten suhteen oli 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 2,13 (0,80–5,69) ja 5 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 1,66 (0,60–4,57) verrattuna TNF:n estäjiin.

Kuolleisuus

Tutkimuksen A3921133 välianalyysissa tofasitinibihoitoa saaneiden potilaiden kuolleisuuden, joka ilmeni tutkimusjakson aikana tai 28 päivän kuluessa viimeisestä hoidosta, havaittiin lisääntyneen TNF:n estäjiin verrattuna. Ilmaantumistiheys (95 %:n luottamusväli) oli 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 0,89 (0,59–1,29), 5 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 0,57 (0,34–0,89) ja TNF:n estäjiä saaneilla 0,27 (0,12–0,51); riskitiheyksien suhde (95 %:n luottamusväli) oli 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 3,28 (1,55–6,95) ja 5 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 2,11 (0,96–4,67) verrattuna TNF:n estäjiin. Kuolleisuus johtui pääasiassa sydän- ja verisuonitapahtumista, infektioista ja syövistä.

Sydän- ja verisuonikuolleisuuden, joka ilmeni tutkimusjakson aikana tai 28 päivän kuluessa viimeisestä hoidosta, ilmaantumistiheys (95 %:n luottamusväli) 100 potilasvuotta kohden oli 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 0,45 (0,24–0,75), 5 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 0,24 (0,10–0,47) ja TNF:n estäjiä saaneilla 0,21 (0,08–0,43); ilmaantuvuusstiheyksien suhde (incident rate ratio, IRR) (95 %:n luottamusväli) oli 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 2,12 (0,80–6,20) ja 5 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 1,14 (0,36–3,70) verrattuna TNF:n estäjiin.

Kuolemaan johtaneiden infektioiden, jotka ilmenivät tutkimusjakson aikana tai 28 päivän kuluessa viimeisestä hoidosta, ilmaantumistiheys 100 potilasvuotta kohden (95 %:n luottamusväli) oli 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 0,22 (0,09–0,46), 5 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 0,18 (0,07–0,39) ja TNF:n estäjiä saaneilla 0,06 (0,01–0,22); ilmaantuvuustiheyksien suhde (IRR) (95 %:n luottamusväli) oli 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 3,70 (0,71–36,5) ja 5 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 3,00 (0,54–30,4) verrattuna TNF:n estäjiin.

Vakavat infektiot

Vakavien infektioiden, jotka eivät johtaneet kuolemaan, ilmaantumistiheys (95 %:n luottamusväli) 100 potilasvuotta kohden oli 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 3,51 (2,93–4,16), 5 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 3,35 (2,78–4,01) ja TNF:n estäjiä saaneilla 2,79 (2,28–3,39). Tutkimuksessa A3921133 vakavien (kuolemaan johtaneiden ja johtamattomien) infektioiden riski lisääntyi entisestään yli 65-vuotiailla potilailla nuorempiin potilaisiin verrattuna.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset tofasitinibin käytöstä lastenreuman (JIA) ja haavaisen paksusuolitulehduksen hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Farmakokinetiikka

Kun 11 mg tofasitinibi-depottabletti otetaan suun kautta, huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 4 tunnissa ja puoliintumisaika ~6 tunnissa. Vakaan tilan pitoisuus saavutetaan 48 tunnissa, ja kumuloituminen kerran vuorokaudessa tapahtuvan annon yhteydessä on hyvin vähäistä. Kerran vuorokaudessa otettavan 11 mg tofasitinibi-depottabletin AUC‑ ja Cmax-arvot ovat vakaassa tilassa vastaavat kuin kahdesti vuorokaudessa otettavilla kalvopäällysteisillä 5 mg tofasitinibitableteilla.

Imeytyminen ja jakautuminen

11 mg tofasitinibi-depottabletin anto runsasrasvaisen aterian yhteydessä ei muuttanut AUC-arvoa, mutta Cmax suureni 27 %.

Laskimoon tapahtuneen annon jälkeen jakautumistilavuus on 87 l. Kiertävästä tofasitinibista plasman proteiineihin sitoutuneena on noin 40 %. Tofasitinibi sitoutuu pääasiassa albumiiniin, eikä se vaikuta sitoutuvan α1-happamaan glykoproteiiniin. Tofasitinibi jakautuu samassa määrin veren punasoluihin ja plasmaan.

Biotransformaatio ja eliminaatio

Tofasitinibin puhdistumamekanismit ovat maksametabolia noin 70 % ja kanta-aineen erittyminen munuaisten kautta noin 30 %. Tofasitinibin metabolia on pääasiassa CYP3A4-välitteinen, ja CYP2C19 osallistuu siihen vähäisessä määrin. Ihmisellä radiomerkityllä lääkeaineella tehdyssä tutkimuksessa yli 65 % verenkierrossa olevasta kokonaisradioaktiivisuudesta vastasi muuttumatonta vaikuttavaa ainetta ja loput 35 % vastasi kahdeksaa metaboliittia, joista kukin vastasi alle 8 %:aa kokonaisradioaktiivisuudesta. Kaikkia metaboliitteja on havaittu eri eläinlajeilla. Niiden vaikutuksen JAK1/3:n estoon oletetaan olevan alle kymmenkertainen tofasitinibiin verrattuna. Molekyylirakenteen samanaikaisesta muuntumisesta (stereo conversion) ihmisnäytteissä ei havaittu näyttöä. Tofasitinibin farmakologinen aktiivisuus liittyy kantamolekyyliin. In vitro tofasitinibi on MDR1:n substraatti, mutta se ei toimi substraattina rintasyövän resistenssiproteiinille (BCRP), OATP1B1/1B3:lle tai OCT1/2:lle.

Farmakokinetiikka potilailla

CYP-entsyymien aktiivisuus on nivelreumapotilailla vähentynyt kroonisen tulehduksen vuoksi. Tofasitinibin oraalinen puhdistuma ei vaihtele nivelreumapotilailla ajan mittaan viitaten siihen, että tofasitinibihoito ei normalisoi CYP-entsyymien aktiivisuutta.

Nivelreumapotilaiden populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että systeeminen altistus (AUC) tofasitinibille oli potilaiden painon ääripäissä (40 kg, 140 kg) samankaltainen (5 %:n tarkkuudella) kuin 70 kg:n painoisella potilaalla. Iäkkäiden 80-vuotiaiden potilaiden AUC-arvon arvioitiin olevan alle 5 % suurempi verrattuna nivelreumapotilaisiin, joiden iän keskiarvo on 55 vuotta. Naisten AUC-arvon arvioitiin olevan miehiin nähden 7 % pienempi. Käytettävissä olevat tiedot ovat myös osoittaneet, ettei tofasitinibin AUC-arvossa ole merkittäviä eroja valkoihoisten, mustaihoisten ja aasialaisten potilaiden välillä. Painon ja jakautumistilavuuden välillä havaittiin lähes lineaarinen suhde, jolloin suurimmat huippupitoisuudet (Cmax) ja alimmat pienimmät pitoisuudet (Cmin) esiintyivät kevyimmillä potilailla. Tämän eron ei kuitenkaan katsota olevan kliinisesti merkityksellinen. Tofasitinibin AUC-arvon vaihtelun tutkimuspotilaiden välillä (vaihtelun % -kerroin) arvioidaan olevan noin 27 %.

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavien tutkittavien AUC oli 37 % (lievä vajaatoiminta, kreatiniinipuhdistuma 50–80 ml/min), 43 % (kohtalainen vajaatoiminta, kreatiniinipuhdistuma 30–49 ml/min) ja 123 % (vaikea vajaatoiminta, kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) suurempi verrattuna tutkittaviin, joiden munuaisten toiminta oli normaali (ks. kohta Annostus ja antotapa). Loppuvaiheen munuaistautia (ESRD) sairastavilla tutkittavilla dialyysihoidon merkitys tofasitinibin kokonaispuhdistuman kannalta oli suhteellisen vähäinen. Kun loppuvaiheen munuaistautia sairastaville tutkittaville annettiin 10 mg:n kerta-annos, muuna kuin dialyysipäivänä mitatun pitoisuuden keskimääräinen AUC-arvo oli noin 40 % (90 %:n luottamusvälit: 1,5–95 %) suurempi verrattuna tutkittaviin, joiden munuaisten toiminta oli normaali. Tofasitinibia ei tutkittu kliinisissä tutkimuksissa potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma (Cockroft-Gaultin kaavalla arvioituna) oli lähtötilanteessa alle 40 ml/min (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Maksan vajaatoiminta

Lievää maksan vajaatoimintaa (Child–Pugh A) sairastavien tutkittavien AUC oli 3 % ja kohtalaista maksan vajaatoimintaa (Child–Pugh B) sairastavien potilaiden AUC oli 65 % suurempi verrattuna tutkittaviin, joiden maksan toiminta oli normaali. Tofasitinibia ei tutkittu kliinisissä tutkimuksissa tutkittavilla, joilla oli vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child–Pugh C) (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet) tai jotka olivat seulonnassa todettu HBV- tai HCV-positiivisiksi.

Lääkeyhteisvaikutukset

Tofasitinibi ei ole CYP-entsyymien (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP3A4) estäjä eikä induktori, eikä myöskään UGT:n estäjä (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 ja UGT2B7). Tofasitinibi ei ole MDR1:n, OATP1B1/1B3:n, OCT2:n, OAT1/3:n tai MRP:n estäjä kliinisesti merkittävinä pitoisuuksina.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Non-kliinisissä tutkimuksissa havaittiin vaikutuksia immuunisysteemiin ja hematopoieettiseen järjestelmään. Näiden katsottiin liittyvän tofasitinibin farmakologisiin ominaisuuksiin (JAK-kinaasin estoon). Kliinisesti merkityksellisillä annoksilla havaittiin immuunivasteen heikentymisestä aiheutuvia toissijaisia vaikutuksia, kuten bakteeri- ja virusinfektioita sekä lymfoomaa. Lymfooma havaittiin 3 aikuisella apinalla 8:sta, kun altistus oli kuusin- tai kolminkertainen tofasitinibin kliiniseen altistukseen verrattuna (sitoutumattoman aineen AUC ihmisellä annosten 5 mg tai 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa yhteydessä). Lymfoomia ei havaittu yhdelläkään nuorella apinalla 14:stä, kun tofasitinibialtistus oli viisin- tai 2,5-kertainen annoksista 5 mg tai 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa aiheutuvaan kliiniseen altistukseen nähden. Lymfoomien osalta apinoille haitaton annos (No Observable Adverse Effect Level, NOAEL) oli suunnilleen 1- tai 0,5-kertainen verrattuna annoksista 5 mg tai 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa aiheutuvaan kliiniseen altistukseen. Muita löydöksiä ihmisen altistusta suuremmilla annoksilla olivat vaikutukset maksaan ja maha-suolikanavaan.

Tofasitinibi ei ole mutageeninen eikä genotoksinen geenimutaatioita ja kromosomipoikkeavuuksia selvittäneiden in vitro- ja in vivo ‑koesarjojen tulosten perusteella.

Tofasitinibin karsinogeenisuutta tutkittiin kuusi kuukautta kestäneessä karsinogeenisuustutkimuksessa rasH2-siirtogeenisillä hiirillä ja kaksi vuotta kestäneessä karsinogeenisuustutkimuksessa rotilla. Tofasitinibi ei ollut karsinogeeninen hiirillä 38- tai 19-kertaisella altistuksella verrattuna annoksista 5 mg tai 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa aiheutuvaan kliiniseen altistukseen. Rotilla havaittiin hyvänlaatuisia kivesten interstitiaalisolujen (Leydigin solujen) kasvaimia: rotilla havaitut hyvänlaatuiset leydiginsolukasvaimet eivät liity ihmisen leydiginsolukasvainriskiin. Hibernoomia (ruskean rasvakudoksen syöpää) havaittiin naarasrotilla altistuksella, joka oli vähintään 83- tai 41-kertainen verrattuna annoksista 5 mg tai 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa aiheutuvaan kliiniseen altistukseen. Hyvänlaatuisia kateenkorvakasvaimia havaittiin naarasrotilla 187- tai 94-kertaisella altistuksella verrattuna annoksista 5 mg tai 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa aiheutuvaan kliiniseen altistukseen.

Tofasitinibin osoitettiin olevan teratogeeninen rotilla ja kaniineilla, ja sen on osoitettu vaikuttavan rotilla naaraiden hedelmällisyyteen (tiineyksien vähenemistä, keltarauhasten lukumäärän vähenemistä, implantaatiokohtien vähenemistä, elinkykyisten sikiöiden vähenemistä ja varhaisvaiheen resorptioiden lisääntymistä), synnytykseen sekä peri-/postnataaliseen kehitykseen. Tofasitinibi ei vaikuttanut uroksen hedelmällisyyteen, siittiöiden liikkuvuuteen eikä siittiöpitoisuuteen. Tofasitinibi erittyi imettävien rottien maitoon pitoisuuksina, jotka olivat noin kaksinkertaisia seerumissa 1–8 tuntia annoksen antamiseen jälkeen havaittuihin pitoisuuksiin nähden.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Tablettiydin

sorbitoli (E420)

hydroksietyyliselluloosa

kopovidoni

magnesiumstearaatti

Kalvopäällyste

selluloosa-asetaatti

hydroksipropyyliselluloosa (E463)

hypromelloosi (E464)

titaanidioksidi (E171)

triasetiini (E1518)

punainen rautaoksidi (E172)

Painomuste

shellakka (E904)

ammoniumhydroksidi (E527)

propyleeniglykoli (E1520)

musta rautaoksidi (E172)

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

3 vuotta.

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi lämpötilan suhteen erityisiä säilytysolosuhteita.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

XELJANZ depottabletti
11 mg 28 fol (959,92 €)

PF-selosteen tieto

HDPE-purkki, jossa on 2 silikageelikuivausainepussia ja lapsiturvallinen polypropeenisuljin ja joka sisältää 30 tai 90 depottablettia.

Alumiinifolio/PVC-taustainen alumiinifolioläpipainolevy, joka sisältää 7 depottablettia. Pakkaukset sisältävät 28 tai 91 depottablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Vaaleanpunainen, soikea tabletti, jonka keskimääräiset mitat ovat noin 10,8 mm × 5,5 mm × 4,4 mm (pituus × leveys × paksuus). Tabletin toisen pään reunaan on porattu reikä, ja tabletin toiselle puolelle on painettu ”JKI 11”.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

XELJANZ depottabletti
11 mg 28 fol

  • Alempi erityiskorvaus (65 %). Tofasitinibi: Tulehduksellisten nivelsairauksien hoito erityisin edellytyksin (291).
  • Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Tofasitinibi: Aikuisten nivelreuman tai nivelpsoriaasin ja keskivaikean tai vaikean haavaisen paksusuolitulehduksen hoito erityisin edellytyksin (3005).

ATC-koodi

L04AA29

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

31.01.2020

Yhteystiedot

PFIZER OY
Tietokuja 4
00330 Helsinki


09 430 040
www.pfizer.fi
etunimi.sukunimi@pfizer.com