NUBEQA tabletti, kalvopäällysteinen 300 mg

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 300 mg darolutamidia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 186 mg laktoosimonohydraattia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

NUBEQA on tarkoitettu aikuisille miehille

• etäpesäkkeettömän kastraatioresistentin eturauhassyövän hoitoon, kun potilaalla on korkea etäpesäkkeisen taudin kehittymisen riski (ks. kohta Farmakodynamiikka).
• etäpesäkkeisen hormonisensitiivisen eturauhassyövän hoitoon yhdistelmänä dosetakselin ja androgeenideprivaatiohoidon kanssa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Hoito on aloitettava ja toteutettava eturauhassyövän lääkehoitoon perehtyneen erikoislääkärin valvonnassa.

Hoito on aloitettava ja toteutettava eturauhassyövän lääkehoitoon perehtyneen erikoislääkärin valvonnassa.

Annostus

Suositeltu annos on 600 mg darolutamidia (kaksi 300 mg:n tablettia) kahdesti päivässä, mikä vastaa 1 200 mg:n kokonaisannosta vuorokaudessa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Darolutamidihoitoa jatketaan, kunnes tauti etenee tai potilas ei enää siedä hoitoa.

Lääkkeellistä kastraatiota lutenisoivan hormonin vapauttajahormonin (LHRH) analogilla on jatkettava hoidon aikana, jos potilaalle ei ole tehty kirurgista kastraatiota.

Etäpesäkkeinen hormonisensitiivinen eturauhassyöpä
Etäpesäkkeistä hormonisensitiivistä eturauhassyöpää sairastavien potilaiden darolutamidihoito on aloitettava yhdistelmänä dosetakselin kanssa (ks. kohta Farmakodynamiikka). Ensimmäinen kuudesta dosetakselisyklistä on annettava 6 viikon sisällä darolutamidihoidon aloittamisesta. Dosetakselin valmistetiedoissa annettuja suosituksia on noudatettava. Darolutamidihoitoa jatketaan, kunnes tauti etenee tai potilas ei enää siedä hoitoa. Darolutamidihoitoa tulee jatkaa siitä huolimatta, että dosetakselisykli viivästyisi, se jouduttaisiin keskeyttämään tai lopettamaan.

Unohtunut annos
Jos annos unohtuu, potilaan pitää ottaa se heti muistaessaan ennen seuraavan annoksen ottoaikaa. Unohtuneen annoksen korvaamiseksi ei pidä ottaa kahta annosta yhdessä.

Annoksen muuttaminen
Jos potilaalla on darolutamidiin liittyvää ≥ asteen 3 toksisuutta tai sietämättömiä haittavaikutuksia (ks. kohta Haittavaikutukset), hoito on keskeytettävä tai sitä on pienennettävä annokseen 300 mg kahdesti päivässä, kunnes oireet lieventyvät. Sen jälkeen hoitoa voidaan jatkaa ottamalla 600 mg:n annos kahdesti päivässä.

Ei ole suositeltavaa pienentää annosta alle 300 mg kahdesti päivässä, koska tehoa ei ole varmistettu.

Erityisryhmät

Iäkkäät
Iäkkäiden potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta
Lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m2), jotka eivät saa hemodialyysihoitoa, suositeltu aloitusannos on 300 mg kahdesti päivässä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta
Lievää maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa.
Tietoa darolutamidin farmakokinetiikasta keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla on saatavilla rajoitetusti. Darolutamidia ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.
Keskivaikeaa ja vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (Child-Pugh-luokat B ja C) suositeltu aloitusannos on 300 mg kahdesti päivässä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka.).

Pediatriset potilaat
Ei ole asianmukaista käyttää darolutamidia pediatrisille potilaille.

Antotapa

NUBEQA otetaan suun kautta.

Tabletit otetaan kokonaisina ruoan kanssa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille. Naiset, jotka ovat raskaana tai voivat tulla raskaaksi (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Munuaisten vajaatoiminta

Tietoa tämän valmisteen käytöstä potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta, on saatavilla rajoitetusti.
Koska altistus saattaa olla suurentunut, näitä potilaita on seurattava tarkasti haittavaikutusten varalta (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Tietoa tämän valmisteen käytöstä keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille on rajoitetusti, eikä darolutamidia ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta.
Koska altistus saattaa olla suurentunut, näitä potilaita on seurattava tarkasti haittavaikutusten varalta (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Äskettäin todettu sydän- tai verisuonitauti

Kliinisistä tutkimuksista suljettiin pois potilaat, joilla oli edellisten 6 kuukauden aikana ollut kliinisesti merkittävä sydän- tai verisuonitauti, mukaan lukien aivohalvaus, sydäninfarkti, vaikea-asteinen tai epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon tai ääreisverenkierron ohitussiirre tai oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta. Darolutamidin turvallisuutta näille potilasryhmille ei ole siksi varmistettu.
Jos NUBEQA-valmistetta määrätään, pitää potilaan kliinisesti merkittävää sydän- tai verisuonitautia hoitaa vakiintuneiden hoito-ohjeiden mukaan.

Maksan transaminaasien nousu

Jos potilaalla ilmenee maksan transaminaasiarvojen nousua, joka viittaa darolutamidiin liittyvään idiosynkraattiseen, lääkkeen aiheuttamaan maksavaurioon, on darolutamidihoito lopetettava pysyvästi (ks. kohta Haittavaikutukset).

Muiden lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö

Voimakkaiden CYP3A4:n ja P-gp:n indusoijien käyttö darolutamidihoidon aikana voi pienentää darolutamidin pitoisuutta plasmassa eikä ole suositeltavaa, jos jokin muu hoitovaihtoehto on olemassa. On suositeltavaa valita sellainen vaihtoehtoinen, samanaikaisesti käytettävä lääkevalmiste, jonka indusoiva vaikutus CYP3A4-entsyymiin tai P-gp-kuljetusproteiiniin on heikompi (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Potilaita on tarkkailtava BCRP:n, OATP1B1:n ja OATP1B3:n substraattien haittavaikutusten varalta, sillä niiden samanaikainen käyttö darolutamidin kanssa voi lisätä näiden substraattien pitoisuutta plasmassa.
Samanaikaista antoa rosuvastatiinin kanssa on vältettävä, jos jokin muu hoitovaihtoehto on olemassa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Androgeenideprivaatiohoito voi pidentää QT-aikaa

Jos potilaalla on aiemmin todettu QT-ajan pidentymisen riskitekijöitä ja potilas käyttää samanaikaisesti QT-aikaa mahdollisesti pidentäviä lääkevalmisteita (ks. kohta Yhteisvaikutukset), lääkärin on ennen NUBEQA-hoidon aloittamista arvioitava hoidon hyöty-riskisuhde, mukaan lukien kääntyvien kärkien takykardian mahdollisuus.

Tietoa apuaineista

NUBEQA sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset darolutamidiin

CYP3A4:n ja P-gp:n induktorit
Darolutamidi on CYP3A4:n ja P-glykoproteiinin (P-gp) substraatti.
Voimakkaiden ja kohtalaisten CYP3A4:n induktorien ja P-gp:n indusoijien (esim. karbamatsepiini, fenobarbitaali, mäkikuisma, fenytoiini ja rifampisiini) käyttö darolutamidihoidon aikana ei ole suositeltavaa, jos jokin muu hoitovaihtoehto on olemassa. On suositeltavaa valita sellainen vaihtoehtoinen, samanaikaisesti käytettävä lääkevalmiste, joka ei indusoi CYP3A4-entsyymiä tai P-gp-kuljetusproteiinia tai indusoi niitä vain heikosti.
Rifampisiinin (600 mg), joka on voimakas CYP3A4:n ja P-gp:n indusoija, toistuva anto aterian yhteydessä otetun darolutamidin kerta-annoksen (600 mg) kanssa pienensi keskimääräistä altistusta 72 % (AUC0-72) ja darolutamidin Cmax-arvoa 52 %.

CYP3A4:n, P-gp:n ja BCRP:n estäjät
Darolutamidi on CYP3A4:n, P-gp:n ja rintasyöpäresistenssiproteiinin (BCRP) substraatti.
CYP3A4:n, P-gp:n tai BCRP:n estäjää annettaessa ei ole odotettavissa lääkeaineiden välisiä kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia. Darolutamidia voidaan antaa samanaikaisesti CYP3A4:n P-gp:n tai BCRP:n estäjien kanssa. Darolutamidin samanaikainen käyttö yhdistetyn P-gp:n ja voimakkaan CYP3A4:n estäjän kanssa lisää darolutamidialtistusta, mikä voi lisätä darolutamidin haittavaikutusten riskiä. On suositeltavaa tarkkailla potilaita useammin darolutamidin haittavaikutusten varalta ja tarvittaessa muuttaa darolutamidiannosta.
Voimakkaan CYP3A4:n, P-gp:n ja BCRP:n estäjän itrakonatsolin anto (200 mg kahdesti päivässä päivänä 1 ja kerran päivässä seuraavien 7 päivän ajan) darolutamidin kerta-annoksen (600 mg päivänä 5 aterian yhteydessä) kanssa johti keskimääräisen altistuksen 1,7-kertaiseen suurenemiseen (AUC0-72) ja darolutamidin Cmax-arvon 1,4-kertaiseen suurenemiseen.

UGT1A9:n estäjät
Darolutamidi on UGT1A9:n substraatti.
UGT1A9:n estäjää annettaessa ei ole odotettavissa lääkeaineiden välisiä kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia.
Darolutamidia voidaan antaa samanaikaisesti UGT1A9:n estäjien kanssa. Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että UGT1A9:n estäjien ja darolutamidin samanaikainen anto johti darolutamidin altistuksen (AUC0-72) lisääntymiseen 1,2-kertaiseksi.

Dosetakseli
Darolutamidin antaminen yhdistelmänä dosetakselin kanssa ei aiheuttanut kliinisesti merkittäviä muutoksia darolutamidin farmakokinetiikkaan etäpesäkkeistä hormonisensitiivistä eturauhassyöpää sairastavilla potilailla (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Darolutamidin vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin

BCRP:n, OATP1B1:n ja OATP1B3:n substraatit
Darolutamidi on rintasyöpäresistenssiproteiinin (BCRP) ja orgaanisten anionien kuljettajapolypeptidien (OATP) 1B1 ja 1B3 estäjä.
Samanaikaista antoa rosuvastatiinin kanssa on vältettävä, jos jokin muu hoitovaihtoehto on olemassa. On suositeltavaa valita sellainen vaihtoehtoinen, samanaikaisesti käytettävä lääkevalmiste, jonka estävä vaikutus BCRP-, OATP1B1- ja OATP1B3-proteiineihin on heikompi.
Darolutamidin anto (600 mg kahdesti päivässä 5 päivän ajan) ennen samanaikaista rosuvastatiinin kerta-annoksen antamista (5 mg) aterian yhteydessä johti rosuvastatiinin keskimääräisen altistuksen (AUC) ja Cmax-arvon noin 5-kertaiseen suurenemiseen.
Darolutamidin samanaikaista antoa muiden BCRP:n substraattien kanssa on vältettävä, jos mahdollista.
Darolutamidin samanaikainen anto voi lisätä muiden samanaikaisesti käytettyjen BCRP:n, OATP1B1:n ja OATP1B3:n substraattien (esim. metotreksaatti, sulfasalatsiini, fluvastatiini, atorvastatiini, pitavastatiini) pitoisuutta plasmassa. Sen vuoksi on suositeltavaa tarkkailla potilaita BCRP:n, OATP1B1:n ja OATPB3:n substraattien haittavaikutusten varalta. Lisäksi on noudatettava näiden substraattien valmistetietoihin sisältyvää asiaan liittyvää suositusta, kun niitä annetaan yhdessä darolutamidin kanssa.

P-gp:n substraatit
P-gp:n substraattia annettaessa ei ole odotettavissa lääkeaineiden välisiä kliinisesti merkityksellisiä yhteisvaikutuksia. Darolutamidia voidaan antaa samanaikaisesti P-gp:n substraattien (esim. digoksiini, verapamiili tai nifedipiini) kanssa. Kun darolutamidia annettiin samanaikaisesti yhdessä herkän P-gp:n substraatin dabigatraanieteksilaatin kanssa, dabigatraanin altistuksessa (AUC ja Cmax) ei havaittu mitään suurenemista.

CYP3A4:n substraatit
Darolutamidi on CYP3A4:n heikko indusoija.
CYP-entsyymien substraattia annettaessa ei ole odotettavissa lääkeaineiden välisiä kliinisesti merkityksellisiä yhteisvaikutuksia. Darolutamidia voidaan antaa samanaikaisesti CYP-entsyymien substraattien (esim. varfariini, levotyroksiini, omepratsoli) kanssa.
Darolutamidin anto (600 mg kahdesti päivässä 9 päivän ajan) ennen samanaikaista herkän CYP3A4:n substraatin midatsolaamin kerta-annoksen (1 mg) antamista aterian yhteydessä pienensi midatsolaamin keskimääräistä altistusta (AUC) 29 % ja Cmax-arvoa 32 %.
Kliinisesti merkityksellisinä pitoisuuksina annettuina darolutamidi ei estänyt valikoitujen CYP- entsyymien substraattien aineenvaihduntaa in vitro.

Dosetakseli
Darolutamidin antaminen yhdistelmänä dosetakselin kanssa ei aiheuttanut kliinisesti merkittäviä muutoksia dosetakselin farmakokinetiikkaan etäpesäkkeistä hormonisensitiivistä eturauhassyöpää sairastavilla potilailla (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Lääkevalmisteet, jotka pidentävät QT-aikaa

Androgeenideprivaatiohoito voi pidentää QT-aikaa, joten NUBEQA-valmisteen ja QT-aikaa tunnetusti pidentävien lääkevalmisteiden tai kääntyvien kärkien takykardiaa mahdollisesti aiheuttavien lääkevalmisteiden samanaikaista käyttöä pitää arvioida tarkoin. Näitä lääkevalmisteita ovat muun muassa IA-ryhmän (esim. kinidiini, disopyramidi) tai III-ryhmän (esim. amiodaroni, sotaloli, dofetilidi, ibutilidi) rytmihäiriölääkevalmisteet, metadoni, moksifloksasiini ja psykoosilääkkeet (esim. haloperidoli).

Tätä lääkevalmistetta ei ole tarkoitettu naisille, jotka voivat tulla raskaaksi. Sitä ei pidä käyttää naisille, jotka ovat tai saattavat olla raskaana tai jotka imettävät tai saattavat imettää (ks. kohdat Käyttöaiheet ja Vasta-aiheet).

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / ehkäisy miehille ja naisille

Ei tiedetä, erittyykö darolutamidia tai sen metaboliitteja siemennesteeseen. Jos potilas on sukupuoliyhteydessä naisen kanssa, joka voi tulla raskaaksi, potilaan on käytettävä raskauden ehkäisemiseksi jotakin erittäin luotettavaa (ehkäisyn pettäminen < 1 % / vuosi) ehkäisymenetelmää NUBEQA-hoidon aikana ja 1 viikon ajan hoidon päättymisen jälkeen.

Raskaus

Vaikutusmekanismistaan johtuen darolutamidi saattaa aiheuttaa haittaa sikiölle. Prekliinisiä lisääntymistoksisuustutkimuksia ei ole tehty (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Ei tiedetä, erittyykö darolutamidia tai sen metaboliitteja siemennesteeseen. Jos potilas on sukupuoliyhteydessä raskaana olevan naisen kanssa, potilaan on käytettävä kondomia NUBEQA- hoidon aikana ja 1 viikon ajan hoidon päättymisen jälkeen. Sikiön altistumista androgeenireseptorin estäjälle raskaana olevaan naiseen siirtyneen siemennesteen kautta on vältettävä, sillä tämä saattaa vaikuttaa sikiön kehitykseen.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö darolutamidi tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Eläinkokeita, joissa olisi tutkittu darolutamidin tai sen metaboliitin erittymistä maitoon, ei ole tehty (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Rintaruokittuun lapseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea.

Hedelmällisyys

Ei ole olemassa tietoja darolutamidin vaikutuksesta ihmisten hedelmällisyyteen. Eläinkokeet ovat osoittaneet, että NUBEQA saattaa heikentää lisääntymiskykyisten miesten hedelmällisyyttä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

NUBEQA-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Useimmin havaittuja haittavaikutuksia

• potilailla, joilla on etäpesäkkeetön kastraatioresistentti eturauhassyöpä ja jotka saavat darolutamidia, ovat uupumus / asteeniset tilat (15,8 %)
• potilailla, joilla on etäpesäkkeinen hormonisensitiivinen eturauhassyöpä ja jotka saavat darolutamidia yhdistelmänä dosetakselin kanssa, ovat ihottuma (16,6 %) ja hypertensio (13,8 %).

Lisätietoja turvallisuudesta käytettäessä darolutamidia yhdistelmänä muiden lääkevalmisteiden kanssa on kyseisten lääkevalmisteiden valmistetiedoissa.

Haittavaikutustaulukko

Käytön yhteydessä etäpesäkkeetöntä kastraatioresistenttiä eturauhassyöpää sairastavilla, darolutamidihoitoa saavilla potilailla havaitut haittavaikutukset on lueteltu taulukossa 1. Käytön yhteydessä etäpesäkkeistä hormonisensitiivistä eturauhassyöpää sairastavilla, darolutamidin ja dosetakselin yhdistelmää saavilla potilailla havaitut haittavaikutukset on lueteltu taulukossa 2.

Haittavaikutukset on luokiteltu elinjärjestelmittäin. Ne on ryhmitelty yleisyyden mukaan. Yleisyysluokat ovat seuraavat: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 1: Haittavaikutukset, joita raportoitiin ARAMIS-tutkimuksessa

^a Altistuksen keston mediaani oli 14,8 kuukautta (vaihteluväli: 0,0–44,3 kuukautta) darolutamidihoitoa saaneilla potilailla ja 11,0 kuukautta (vaihteluväli: 0,1–40,5 kuukautta) lumelääkettä saaneilla potilailla.

^b Tähän sisältyy sepelvaltimokovettuma, sepelvaltimotauti, sepelvaltimotukos, sepelvaltimon ahtauma, äkillinen sepelvaltimo-oireyhtymä, äkillinen sydäninfarkti, angina pectoris, epävakaa angina pectoris, sydäninfarkti, sydänlihaksen hapenpuute.

^c Tähän sisältyy sydämen vajaatoiminta, äkillinen sydämen vajaatoiminta, krooninen sydämen vajaatoiminta, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, kardiogeeninen sokki.

^d Tähän sisältyy ihottuma, makulaarinen ihottuma, makulopapulaarinen ihottuma, papulaarinen ihottuma, pustulaarinen ihottuma, eryteema ja dermatiitti.

^e Tähän sisältyy uupumus ja astenia, letargia ja pahoinvointi.

^f CTCAE -luokitus (Common Terminology Criteria for Adverse Events), versio 4.03. Ilmaantuvuus perustuu laboratorioarvojen poikkeavuuksina raportoituihin arvoihin.

Taulukko 2: Haittavaikutukset, joita raportoitiin ARASENS-tutkimuksessa etäpesäkkeistä hormonisensitiivistä eturauhassyöpää sairastavilla, darolutamidin ja dosetakselin yhdistelmää saaneilla potilailla^{a, b}

^a Altistuksen keston mediaani oli 41,0 kuukautta (vaihteluväli: 0,1–56,5 kuukautta) darolutamidin ja dosetakselin yhdistelmää saaneilla potilailla ja 16,7 kuukautta (vaihteluväli: 0,3–55,8 kuukautta) lumelääkkeen ja dosetakselin yhdistelmää saaneilla potilailla.

^b Haittavaikutusten ilmaantuvuudet eivät välttämättä liity pelkästään darolutamidiin, sillä myös muut samanaikaisesti käytetyt lääkevalmisteet saattavat vaikuttaa niihin.

^c Tähän sisältyy hypertensio, verenpaineen nousu ja hypertensiivinen hätätilanne.

^d Tähän sisältyy ihottuma, lääkeaineihottuma, erytematoottinen ihottuma, follikulaarinen ihottuma, makulaarinen ihottuma, makulopapulaarinen ihottuma, papulaarinen ihottuma, kutiseva ihottuma, pustulaarinen ihottuma, vesikulaarinen ihottuma, eryteema ja dermatiitti.

^e Ilmaantuvuus oli suurimmillaan 6 ensimmäisen hoitokuukauden aikana.

^f CTCAE -luokitus (Common Terminology Criteria for Adverse Events), versio 4.03. Ilmaantuvuus perustuu laboratorioarvojen poikkeavuuksina raportoituihin arvoihin.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Maksan transaminaasiarvojen nousu
Darolutamidilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu idiosynkraattisia, lääkkeen aiheuttamia maksavaurioita, joihin liittyi asteen 3 ja 4 alaniiniaminotransferaasiarvon (ALAT) ja aspartaattiaminotransferaasiarvon (ASAT) nousu ≥ 5-kertaiseksi ja ≥ 20-kertaiseksi normaaliarvojen ylärajaan (ULN) nähden mukaan lukien yksi tapaus, jossa transaminaasiarvojen nousuun liittyi samanaikainen kokonaisbilirubiiniarvon nousu kolminkertaiseksi normaaliarvojen ylärajaan nähden. Näiden vaikutusten alkamiseen kulunut aika vaihteli 1 kuukaudesta 10,5 kuukauteen darolutamidihoidon aloittamisesta. ALAT- ja ASAT-arvojen nousut korjaantuivat, kun darolutamidihoito lopetettiin. Katso tarkat suositukset kohdasta Haittavaikutukset.

Etäpesäkkeetön kastraatioresistentti eturauhassyöpä

Uupumus
Uupumusta /asteenisia tiloja raportoitiin 15,8 %:lla darolutamidihoitoa saaneista potilaista ja 11,4 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Pahimman eli 3. asteen tapahtumia raportoitiin 0,6 %:lla darolutamidihoitoa saaneista potilaista ja 1,1 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Uupumusta (kun mukaan ei luettu asteniaa, letargiaa ja pahoinvointia) esiintyi suurimmalla osalla potilaista (12,1 %:lla darolutamidihoitoa saaneista potilaista ja 8,7 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista).

Murtumat
Murtumia esiintyi 4,2 %:lla darolutamidihoitoa saaneista potilaista ja 3,6 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista.

Iskeeminen sydänsairaus ja sydämen vajaatoiminta
Iskeemistä sydänsairautta esiintyi 3,2 %:lla darolutamidihoitoa saaneista potilaista ja 2,5 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Asteen 5 tapahtumia esiintyi 0,3 %:lla darolutamidihoitoa saaneista potilaista ja 0,2 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Sydämen vajaatoimintaa esiintyi 1,9 %:lla darolutamidihoitoa saaneista potilaista ja 0,9 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista.

Neutrofiilimäärän lasku
Neutrofiilimäärän laskua raportoitiin laboratorioarvojen poikkeavuutena 19,6 %:lla darolutamidihoitoa saaneista potilaista ja 9,4 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Mediaaniaika nadiiriin oli 256 vuorokautta. Laboratorioarvojen poikkeavuudet ilmenivät pääasiassa voimakkuudeltaan asteen 1 tai 2 tapahtumina. Neutrofiilimäärän asteen 3 ja 4 laskua raportoitiin 3,5 %:lla ja vastaavasti 0,5 %:lla potilaista. Vain yksi potilas lopetti darolutamidihoidon pysyvästi neutropenian vuoksi. Neutropenia oli joko ohimenevä tai korjautuva (88 %:lla potilaista) eikä se liittynyt mihinkään kliinisesti merkityksellisiin löydöksiin tai oireisiin.

Veren bilirubiiniarvon nousu
Bilirubiiniarvon nousua raportoitiin laboratorioarvojen poikkeavuutena 16,4 %:lla darolutamidihoitoa saaneista potilaista ja 6,9 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Nämä tapahtumat olivat enimmäkseen voimakkuudeltaan asteen 1 tai 2 tapahtumia, eivät liittyneet mihinkään kliinisesti merkityksellisiin löydöksiin tai oireisiin ja korjautuivat darolutamidihoidon lopettamisen jälkeen.
Asteen 3 bilirubiiniarvon nousua raportoitiin 0,1 %:lla darolutamidihoitoa saaneista potilaista ja 0 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Darolutamidia saaneiden potilaiden tutkimushaarassa keskimääräinen aika bilirubiiniarvon nousun alkamiseen oli 153 päivää ja ensimmäisen tapahtuman keskimääräinen kesto oli 183 päivää. Yhdenkään potilaan hoitoa ei lopetettu bilirubiiniarvon nousun vuoksi.

ASAT-arvon nousu
ASAT-arvon nousua raportoitiin laboratorioarvojen poikkeavuutena 22,5 %:lla darolutamidihoitoa saaneista potilaista ja 13,6 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Nämä tapahtumat olivat enimmäkseen voimakkuudeltaan asteen 1 tai 2 tapahtumia, eivät liittyneet mihinkään kliinisesti merkityksellisiin löydöksiin tai oireisiin ja korjautuivat darolutamidihoidon lopettamisen jälkeen. Asteen 3 ASAT-arvon nousua raportoitiin 0,5 %:lla darolutamidihoitoa saaneista potilaista ja 0,2 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Darolutamidia saaneiden potilaiden tutkimushaarassa keskimääräinen aika ASAT-arvon nousun alkamiseen oli 258 päivää ja ensimmäisen tapahtuman keskimääräinen kesto oli 118 päivää. Yhdenkään potilaan hoitoa ei lopetettu ASAT-arvon nousun vuoksi.

Etäpesäkkeinen hormonisensitiivinen eturauhassyöpä

Hypertensio
ARASENS-tutkimuksessa hypertensiota raportoitiin 13,8 %:lla darolutamidin ja dosetakselin yhdistelmää saaneista potilaista ja 9,4 %:lla lumelääkkeen ja dosetakselin yhdistelmää saaneista potilaista.
Asteen 3 hypertensiota raportoitiin 6,4 %:lla darolutamidin ja dosetakselin yhdistelmää saaneista potilaista ja 3,5 %:lla lumelääkkeen ja dosetakselin yhdistelmää saaneista potilaista. Molemmissa hoitoryhmissä yhdellä potilaalla esiintyi asteen 4 hypertensiota.
Yksi darolutamidin ja dosetakselin yhdistelmää saaneessa ryhmässä esiintynyt tapaus raportoitiin asteen 5 hypertensiona, johon liittyi asteen 5 arterioskleroosi. Kyseinen potilas oli tupakoinut ja sairastanut hypertensiota jo kauan, ja tapaus ilmeni yli 3 vuotta darolutamidihoidon aloittamisen jälkeen. Molemmissa hoitoryhmissä potilailla, joilla ei ollut anamneesissa hypertensiota, raportoitiin yleisemmin hypertensiotapahtumia.

Murtumat
Murtumia esiintyi 7,5 %:lla darolutamidin ja dosetakselin yhdistelmää saaneista potilaista ja 5,1 %:lla lumelääkkeen ja dosetakselin yhdistelmää saaneista potilaista.

Neutrofiilimäärän lasku
Neutrofiilimäärän laskua raportoitiin laboratorioarvojen poikkeavuutena 50,6 %:lla darolutamidin ja dosetakselin yhdistelmää saaneista potilaista ja 45,5 %:lla lumelääkkeen ja dosetakselin yhdistelmää saaneista potilaista. Neutrofiilimäärän asteen 3 ja 4 laskua raportoitiin 34,4 %:lla darolutamidin ja dosetakselin yhdistelmää saaneista potilaista ja 31,4 %:lla lumelääkkeen ja dosetakselin yhdistelmää saaneista potilaista. Molemmissa hoitoryhmissä neutrofiilimäärän laskun ja neutropenian esiintyvyys oli suurin hoidon ensimmäisten kuukausien aikana, minkä jälkeen tapahtumien ilmaantuvuus ja vakavuus vähenivät.

Veren bilirubiiniarvon nousu
Bilirubiiniarvon nousua raportoitiin laboratorioarvojen poikkeavuutena 19,6 %:lla darolutamidin ja dosetakselin yhdistelmää saaneista potilaista ja 10 %:lla lumelääkkeen ja dosetakselin yhdistelmää saaneista potilaista. Nämä tapahtumat olivat enimmäkseen voimakkuudeltaan asteen 1 tai 2 tapahtumia. Asteen 3 ja 4 bilirubiiniarvon nousua raportoitiin 0,5 %:lla darolutamidin ja dosetakselin yhdistelmää saaneista potilaista ja 0,3 %:lla lumelääkkeen ja dosetakselin yhdistelmää saaneista potilaista.

ALAT- ja ASAT-arvojen nousu
Alaniiniaminotransferaasiarvon (ALAT) nousua raportoitiin laboratorioarvojen poikkeavuuksina 42,3 %:lla darolutamidin ja dosetakselin yhdistelmää saaneista potilaista ja 38,0 %:lla lumelääkkeen ja dosetakselin yhdistelmää saaneista potilaista. Aspartaattiaminotransferaasiarvon (ASAT) nousuja raportoitiin laboratorioarvojen poikkeavuuksina 43,9 %:lla darolutamidin ja dosetakselin yhdistelmää saaneista potilaista ja 39,3 %:lla lumelääkkeen ja dosetakselin yhdistelmää saaneista potilaista. ALAT- ja ASAT-arvojen nousut olivat enimmäkseen voimakkuudeltaan asteen 1 tapahtumia. Asteen 3 ja 4 ALAT-arvojen nousua raportoitiin 3,7 %:lla darolutamidin ja dosetakselin yhdistelmää saaneista potilaista ja 3,0 %:lla lumelääkkeen ja dosetakselin yhdistelmää saaneista potilaista. Asteen 3 ja 4 ASAT-arvojen nousua raportoitiin 3,6 %:lla darolutamidin ja dosetakselin yhdistelmää saaneista potilaista ja 2,3 %:lla lumelääkkeen ja dosetakselin yhdistelmää saaneista potilaista.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www‐sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55
00034 FIMEA.

Kliinisissä tutkimuksissa tutkittu suurin darolutamidiannos oli 900 mg kahdesti päivässä, joka vastaa 1 800 mg:n päivittäistä kokonaisannosta. Annosta rajoittavaa toksisuutta ei havaittu tällä annoksella.

Kun otetaan huomioon kyllästyvä absorptio (ks. kohta Farmakokinetiikka) ja se, että näyttöä akuutista toksisuudesta ei ole, suositeltua annosta suuremman darolutamidiannoksen saannin ei odoteta johtavan toksisuuteen.

Jos potilas on ottanut suositeltua suuremman annoksen, darolutamidihoitoa voidaan jatkaa ottamalla seuraava annos normaalin aikataulun mukaan.

Darolutamidiyliannostukseen ei tunneta spesifistä vastalääkettä eikä yliannostuksen oireita ole määritetty.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: endokrinologiset lääkeaineet, anti-androgeenit; ATC-koodi: L02BB06

Vaikutusmekanismi

Darolutamidi on androgeenireseptorin estäjä. Sen joustava polaarisesti korvattu pyratsolirakenne sitoutuu suurella voimakkuudella suoraan reseptorin ligandia sitovaan osaan.
Darolutamidi estää kilpailevasti androgeenin sitoutumisen, androgeenireseptorin nukleaarisen translokaation ja androgeenireseptorivälitteisen transkription. Darolutamidi ja sen pääasiallinen metaboliitti, ketodarolutamidi, olivat in vitro -aktiivisuudeltaan vastaavat. Darolutamidihoito vähentää eturauhassyövän kasvainsolujen proliferaatiota, mikä johtaa voimakkaaseen antituumorivaikutukseen.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Keskimääräisessä QTcF-ajassa ei havaittu pidentymistä (ts. suurempaa kuin 10 ms) verrattuna lumelääkkeeseen sen jälkeen, kun darolutamidia oli annettu suun kautta 600 mg kahdesti päivässä.

Kliininen teho ja turvallisuus

Teho ja turvallisuus varmistettiin kahdessa satunnaistetussa, lumekontrolloidussa, faasin III monikeskustutkimuksessa potilailla, joilla oli etäpesäkkeetön kastraatioresistentti eturauhassyöpä (ARAMIS) ja etäpesäkkeinen hormonisensitiivinen eturauhassyöpä (ARASENS). Kaikki potilaat saivat samanaikaisesti luteinisoivan hormonin vapauttajahormonin (LHRH) analogia tai heille oli tehty bilateraalinen orkiektomia.

Etäpesäkkeetön kastraatioresistentti eturauhassyöpä
Darolutamidin kliininen teho ja turvallisuus arvioitiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa faasin III monikeskustutkimuksessa (ARAMIS) potilailla, joilla oli etäpesäkkeetön (arvioituna tavanomaisella CT-kuvauksella, luustokartoituksella, MRI:llä) kastraatioresistentti eturauhassyöpä ja joilla prostataspesifisen antigeenin kahdentumisaika (PSADT) oli ≤ 10 kuukautta.
Potilaat otettiin mukaan tutkimukseen seuraavin ehdoin: heiltä oli saatu 3 suurenevaa prostataspesifisen antigeenin (PSA) pitoisuutta nadiirin jälkeen vähintään 1 viikon välein androgeenideprivaatiohoidon aikana, PSA ≥ 2 ng/ml seulonnassa ja seerumin testosteronin kastraattipitoisuus < 1,7 nmol/l.
Tutkimukseen hyväksyttiin mukaan potilaat, joiden esitiedoissa oli kouristuskohtauksia. Darolutamidihaaraan otettiin 12 potilasta (0,21 % potilaista), joilla oli aiemmin ollut kouristuskohtauksia.
Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli huonossa hoitotasapainossa oleva korkea verenpaine tai hiljattain (viimeisten 6 kuukauden aikana) esiintynyt aivohalvaus, sydäninfarkti, vaikea/epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon- tai ääreisvaltimon ohitusleikkaus, NYHA (New York Heart Association) III-IV -luokan sydämen vajaatoiminta.
Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joita oli aiemmin hoidettu toisen sukupolven androgeenireseptorien estäjillä kuten entsalutamidi, apalutamidi ja darolutamidi tai CYP17‑entsyymin estäjillä kuten abirateroniasetaatti samoin kuin potilaat, joita oli hoidettu 28 vuorokauden sisällä ennen satunnaistamista systeemisellä kortikosteroidilla, jonka annos oli suurempi kuin 10 mg prednisonia/vrk.
Kaikkiaan 1 509 potilasta satunnaistettiin suhteessa 2:1 saamaan joko 600 mg darolutamidia suun kautta kahdesti päivässä (n = 955) tai lumelääkettä (n = 554).
Potilaat, joilla oli lyhyen akselin näkymässä aortan haarautumiskohdan alapuolella lantion imusolmukkeita, joiden koko oli < 2 cm, hyväksyttiin mukaan tutkimukseen. Metastaasin esiintyminen tai esiintymättömyys arvioitiin riippumattomassa keskitetyssä radiologisessa arviossa. Jälkeenpäin tarkasteltuna 89:llä potilaalla tunnistettiin olleen metastaasi lähtötilanteessa. Satunnaistamisessa käytettiin PSADT-arvoa (≤ 6 kuukautta tai > 6 kuukautta) ja osteoklasteihin vaikuttavan hoidon käyttöä tutkimukseen mukaan tulohetkellä (kyllä tai ei).

Potilaiden seuraavat demografiset ja sairautta koskevat lähtötilanteen ominaisuudet olivat tasapainossa hoitoryhmien kesken. Iän mediaani oli 74 vuotta (vaihteluväli 48‑95 vuotta), ja 9 % tutkittavista oli vähintään 85‑vuotiaita. Potilaat jakautuivat etnisen taustan mukaan seuraavasti: 79 % oli valkoihoisia, 13 % aasialaisia ja 3 % mustaihoisia. Valtaosalla (73 %) potilaista Gleason-pisteet olivat diagnoosihetkellä vähintään 7. Mediaani PSADT oli 4,5 kuukautta. Yhdeksälle prosentille (9 %) potilaista oli aiemmin tehty orkiektomia, 25 %:lle potilaista oli aiemmin tehty prostatektomia ja 50 % potilaista oli saanut aiemmin ainakin kerran sädehoitoa. Seitsemänkymmentäkuusi prosenttia (76 %) potilaista oli aiemmin saanut enemmän kuin yhden antihormonaalisen hoitokuurin. Tutkimukseen mukaantulohetkellä potilaiden ECOG-toimintakykyluokka (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) oli 0 (69 %:lla) tai 1 (31 %:lla).

Darolutamidihoitoa jatkettiin, kunnes taudin eteneminen vahvistettiin sokkoutetulla keskitetyllä radiologisella arviolla käyttäen tavanomaisia kuvantamismenetelmiä (CT, luustokartta, MRI) tai kunnes potilas ei enää sietänyt hoitoa, tai kunnes potilas vetäytyi tutkimuksesta.
Tehon ensisijainen päätetapahtuma oli metastaasivapaa elossaoloaika (MFS). Toissijaisia päätetapahtumia olivat kokonaiselossaoloaika (OS), aika kivun etenemiseen, aika ensimmäiseen eturauhassyövän hoitoon käytetyn sytotoksisen kemoterapian aloittamiseen ja aika oireileviin luustotapahtumiin (ulkoinen sädehoito kivun lievittämiseksi, uusi oireileva patologinen luunmurtuma, selkäytimen kompressio tai kasvaimeen liittyvä kirurginen toimenpide).

Darolutamidihoito pidensi metastaasivapaata elossaoloaikaa verrattuna lumelääkkeeseen (ks. taulukko 3 ja kuva 1).
MFS-tulokset olivat yhdenmukaisia kaikissa potilasryhmissä riippumatta PSADT-arvosta, luustoa vahvistavien lääkeaineiden aiemmasta käytöstä tai taudin paikallisesta levinneisyydestä. Muita alaryhmiä, joissa MFS-tulokset olivat yhdenmukaisia, olivat seuraavat: PSA lähtötilanteessa, Gleason-pisteet diagnoosihetkellä, ikä, maantieteellinen alue, ECOG-toimintakykyluokitus lähtötilanteessa, etninen tausta ja aiempien hormonihoitojen lukumäärä.
Ensisijaisen MFS-analyysin jälkeen, kun tutkimuksen sokkoutus oli purettu, lumelääkettä saaneille potilaille tarjottiin sokkouttamatonta hoitoa darolutamidilla (vaihtovuoroisen hoidon mahdollisuus). Lumelääkkeelle satunnaistetuista 554 potilaasta 170 potilasta (31 %) siirtyi saamaan darolutamidihoitoa. Kokonaiselossaoloajan analyysissä ei huomioitu vaihtovuoroisen hoidon aiheuttamia vaikutuksia.

Loppuanalyysin kohdalla lumelääkkeeseen verrattuna darolutamidihoito sai aikaan tilastollisesti merkitsevää pitenemistä kokonaiselinajassa (kummassakaan ryhmässä mediaania ei oltu saavutettu, ks. taulukko 3 ja kuva 2).
Darolutamidihoito sai aikaan myös tilastollisesti merkitsevän viiveen ajassa kivun etenemiseen, ajassa ensimmäisen sytotoksisen kemoterapian aloittamiseen ja ajassa ensimmäiseen oireilevaan luustotapahtumaan verrattuna lumelääkkeeseen (ks. taulukko 3).

Lopullisen analyysin ajankohtana hoidon mediaanikesto darolutamidihoitoa saaneilla potilailla oli 33,3 kuukautta (vaihteluväli 0,0–74,0 kuukautta) kaksoissokkoutetun ja avoimen vaiheen aikana yhteensä.

Kaikki analyysit suoritettiin täydellisessä analyysijoukossa.

Taulukko 3: Tehoa koskevat tulokset ARAMIS-tutkimuksesta

^a Mukaan lukien 170 potilasta, jotka siirtyivät avoimelle darolutamidille (vaihtovuoroinen asetelma)

^b Riskisuhde < 1 suosii darolutamidia

^c Metastaasivapaan elossaoloajan (MFS) ja aika kivun etenemiseen osalta analyysiä, joka suoritettu ensisijaisen analyysipisteen kohdalla, pidetään lopullisena analyysinä

^d Potilaan ilmoittamat tulokset arvioituna lyhyen BPI-lomakkeen (Brief Pain Inventory-Short Form) avulla

NR Not reached (ei saavutettu)

Darolutamidihoito pidensi etenemisvapaata elossaoloaikaa (PFS, mediaani 36,8 vs. 14,8 kuukautta, HR = 0,380, nimellinen p < 0,000001) ja aikaa PSA:n etenemiseen (mediaani 29,5 vs. 7,2 kuukautta, HR = 0,164, nimellinen p < 0,000001). Vaikutus todettiin yhdenmukaiseksi kaikilla elossaoloajan mittareilla (MFS, OS ja PFS).

Kuva 1: Metastaasivapaan elossaoloajan Kaplan-Meier-käyrät (ARAMIS)

Kuva 2: Kokonaiselossaoloajan Kaplan-Meier-käyrät (ARAMIS)

ARAMIS-tutkimuksessa (kaksoissokkoutetussa vaiheessa) darolutamidia saaneiden potilaiden PSA-vasteprosentti oli merkitsevästi suurempi (määriteltiin ≥ 50 %:n vähenemäksi lähtötilanteesta) verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin, vastaavasti 84,0 % vs. 7,9 % (ero = 76,1 %, p < 0,000001(nominaalinen p-arvo, vain tiedoksi)).

Etäpesäkkeinen hormonisensitiivinen eturauhassyöpä
Darolutamidin ja dosetakselin yhdistelmän tehoa ja turvallisuutta arvioitiin kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa faasin III monikeskustutkimuksessa (ARASENS) potilailla, joilla oli etäpesäkkeinen hormonisensitiivinen eturauhassyöpä. Kaikkiaan 1 306 potilasta satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko 600 mg darolutamidia suun kautta kahdesti päivässä (n = 651) tai lumelääkettä (n = 655) ja samanaikaisesti 75 mg/m² dosetakselia 6 syklin ajan. Darolutamidi- tai lumehoitoa jatkettiin oireiseen taudin etenemiseen asti, tai kunnes potilaan syöpähoitoa muutettiin, potilas ei enää sietänyt hoitoa, potilas kuoli tai potilas vetäytyi tutkimuksesta.

Metastaasien esiintyminen arvioitiin riippumattomassa keskitetyssä radiologisessa arviossa. Potilaat, joiden tauti oli levinnyt vain alueellisiin imusolmukkeisiin (M0), suljettiin pois tutkimuksesta. Satunnaistaminen stratifioitiin taudin levinneisyyden (metastaaseja vain muissa kuin alueellisissa imusolmukkeissa [M1a], metastaaseja luustossa imusolmukemetastaasien kanssa tai ilman [M1b] tai metastaaseja sisäelimissä imusolmukemetastaasien tai luustometastaasien kanssa tai ilman [M1c]) ja alkalisen fosfataasiarvon (< tai ≥ normaaliarvojen yläraja) perusteella tutkimukseen mukaantulohetkellä. Potilaat, joilla oli aivometastaaseja, saivat osallistua tutkimukseen. Yhtään tällaista potilasta ei kuitenkaan ollut tutkimuspotilaiden joukossa.

Potilaiden seuraavat demografiset ja sairautta koskevat ominaisuudet olivat tasapainossa hoitoryhmien kesken. Iän mediaani oli 67 vuotta (vaihteluväli 41–89 vuotta), ja 0,5 % tutkittavista oli vähintään 85‑vuotiaita. Potilaat jakautuivat etnisen taustan mukaan seuraavasti: 52 % oli valkoihoisia, 36 % aasialaisia ja 4 % mustaihoisia. Valtaosalla (78 %) potilaista Gleason-pisteet olivat diagnoosihetkellä vähintään 8. ECOG-toimintakykyluokka oli 71 %:lla potilaista 0 ja 29 %:lla potilaista 1. Potilaista 86,1 %:lla oli de novo -tauti ja 12,9 %:lla uusiutunut tauti. Tutkimukseen mukaantulohetkellä tautiluokitus oli 3 %:lla potilaista M1a, 79,5 %:lla M1b ja 17,5 %:lla M1c. Alkalinen fosfataasi oli 44,5 %:lla potilaista < ULN ja 55,5 %:lla potilaista ≥ ULN. PSA-arvon mediaani oli lähtötilanteessa 30,3 mikrog/l darolutamidiryhmässä ja 24,2 mikrog/l lumeryhmässä. Tutkimukseen hyväksyttiin mukaan potilaat, joiden esitiedoissa oli kouristuskohtauksia, ja darolutamidin ja dosetakselin yhdistelmää saaneeseen ryhmään otettiin neljä tällaista potilasta (0,6 %).

77,0 %:lla potilaista oli korkean tautivolyymin sairaus ja 23,0 %:lla matalan tautivolyymin sairaus. Korkean volyymin sairaus määriteltiin, kun potilaalla oli viskeraalisia metastaaseja tai 4 tai useampi leesio luustossa, joista vähintään yksi metastaasi oli selkärangan ja lantion luiden ulkopuolella. Noin 25 % potilaista sai samanaikaista hoitoa bisfosfonaateilla tai denosumabilla.

Tehon ensisijainen päätetapahtuma oli kokonaiselossaoloaika (OS). Toissijaisia päätetapahtumia olivat aika kastraatioresistenttiin eturauhassyöpään, aika kivun etenemiseen, elossaoloaika ilman oireilevia luustotapahtumia (SSE-FS), aika ensimmäiseen oireilevaan luustotapahtumaan (SSE), aika seuraavan syöpähoidon aloittamiseen, aika sairauteen liittyvien fyysisten oireiden pahenemiseen ja aika ≥ 7 peräkkäistä päivää kestävän opioidien käytön aloittamiseen. Kivun etenemistä arvioitiin lyhyellä BPI-lomakkeella (BPI-SF) potilaan ilmoittamien tulosten perusteella, ja se määriteltiin vähintään 2 pisteen huononemiseksi nadiirista sekä ≥ 7 peräkkäistä päivää kestävän lyhyt- tai pitkävaikutteisten opioidikipulääkkeiden käytön aloittamiseksi.

Hoidon keston mediaani oli 41,0 kuukautta (vaihteluväli: 0,1–56,5 kuukautta) darolutamidin ja dosetakselin yhdistelmää saaneilla potilailla ja 16,7 kuukautta (vaihteluväli: 0,3–55,8 kuukautta) lumelääkkeen ja dosetakselin yhdistelmää saaneilla potilailla. Darolutamidin ja dosetakselin yhdistelmää saaneessa ryhmässä 87,6 % potilaista sai täydet 6 sykliä dosetakselia ja 1,5 % potilaista ei saanut dosetakselia. Lumelääkkeen ja dosetakselin yhdistelmää saaneessa ryhmässä 85,5 % potilaista sai täydet 6 sykliä dosetakselia ja 2,0 % potilaista ei saanut dosetakselia.

Taulukko 4: Tehoa koskevat tulokset ARASENS-tutkimuksesta

^a Yksi lumeryhmän potilas suljettiin pois kaikista analyyseista
^b Riskisuhde < 1 suosii darolutamidia
^c Perustuu stratifioituun log rank -testiin
^d Kokonaiselossaoloajan tulokset olivat yhdenmukaisia potilaiden alaryhmissä, taudin levinneisyys ja alkalinen fosfataasiarvo mukaan lukien
NR: Not reached (ei saavutettu)

Seuraavat tehon toissijaiset päätetapahtumat osoittivat tilastollisesti merkitsevän edun darolutamidin ja dosetakselin yhdistelmää saaneiden potilaiden hyväksi verrattuna lumelääkettä ja dosetakselia saaneisiin potilaisiin: aika kastraatioresistenttiin eturauhassyöpään (mediaani NR vs. 19,1 kuukautta, HR = 0,357, p < 0,0001), aika ensimmäiseen oireilevaan luustotapahtumaan (mediaani NR vs. NR kuukautta, HR = 0,712, p < 0,0081), aika seuraavan syöpähoidon aloittamiseen (mediaani NR vs. 25,3 kuukautta, HR = 0,388, p < 0,0001), aika kivun etenemiseen (mediaani NR vs. 27,5 kuukautta, HR = 0,792, p < 0,0058), elossaoloaika ilman oireilevia luustotapahtumia (mediaani 51,2 vs. 39,7 kuukautta, HR = 0,609, p < 0,0001).

Kuva 3: Kokonaiselossaoloajan Kaplan‑Meier-kuvaajat (ARASENS)^a

^a Kokonaiselossaoloprosentti 36 kuukauden kohdalla oli 72,3 % (95 %:n luottamusväli 68,8–75,8) darolutamidin ja dosetakselin yhdistelmää saaneessa ryhmässä vs. 63,8 % (95 %:n luottamusväli 60,1‑67,6) lumelääkkeen ja dosetakselin yhdistelmää saaneessa ryhmässä.
Kokonaiselossaoloprosentti 48 kuukauden kohdalla oli 62,7 % (95 %:n luottamusväli 58,7–66,7) darolutamidin ja dosetakselin yhdistelmää saaneessa ryhmässä vs. 50,4 % (95 %:n luottamusväli 46,3‑54,6 lumelääkkeen ja dosetakselin yhdistelmää saaneessa ryhmässä.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset darolutamidin käytöstä kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä eturauhasen malignien neoplasmojen hoidossa (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Yleinen johdanto

Darolutamidi koostuu kahdesta diastereomeeristä [(S,R)darolutamidi ja (S,S)darolutamidi], jotka konvertoituvat keskenään tärkeimmän verenkierrossa esiintyvän metaboliitin, ketodarolutamidin, välityksellä. Kaikkien kolmen aineen farmakologinen aktiivisuus in vitro on samankaltainen.
Darolutamidi liukenee heikosti vesiliuottimiin laajalla pH-alueella. Yleisesti se liukenee paremmin orgaanisiin liuottimiin.

Imeytyminen

Suun kautta annetun 600 mg:n annoksen (kaksi 300 mg:n tablettia) kahdesti päivässä antamisen jälkeen darolutamidin huippupitoisuudet plasmassa vakaassa tilassa olivat 4,79 mg/l (variaatiokerroin: 30,9 %) etäpesäkkeetöntä kastraatioresistenttiä eturauhassyöpää sairastavilla potilailla ARAMIS-tutkimuksessa ja 3,84 mg/l (variaatiokerroin: 35,6 %) etäpesäkkeistä hormonisensitiivistä eturauhassyöpää sairastavilla potilailla ARASENS-tutkimuksessa. Mediaaniaika huippupitoisuuden saavuttamiseen plasmassa oli 3‑4 tuntia. Kahden diastereomeerin eli (S,R)darolutamidin ja (S,S)darolutamidin suhde muuttui tabletin sisältämästä 1:1-suhteesta niiden suhteeksi plasmassa, joka on noin 1:9 perustuen tietoihin AUC₀₁₂ -arvosta vakaassa tilassa. Ruokailun yhteydessä suun kautta tapahtuneen annon jälkeen vakaan tilan pitoisuus saavutetaan 25 vuorokauden kuluttua, kun lääkettä on annettu toistuvasti kahdesti päivässä.
Absoluuttinen biologinen hyötyosuus vs. laskimoon annetun injektion hyötyosuus on noin 30 % tyhjään mahaan suun kautta otetun, 300 mg darolutamidia sisältävän NUBEQA-tabletin annon jälkeen. Darolutamidin biologinen hyötyosuus parani 2,0‑2,5‑kertaisesti, kun se annettiin ruoan kanssa. Samanlainen altistuksen lisääntyminen havaittiin lääkeaineen pääasiallisen metaboliitin eli ketodarolutamidin osalta.

Jakautuminen

Darolutamidin keskimääräinen laskennallinen jakautumistilavuus laskimoon annon jälkeen on 119 litraa, mikä osoittaa, että darolutamidi jakautuu laajasti koko elimistöön, sekä solunsisäisiin että solunulkoisiin nestetiloihin.
Darolutamidi sitoutuu kohtalaisesti (92 %) ihmisen plasman proteiineihin, eikä kahden eri diastereomeerin välillä ole eroa. Darolutamidin pääasiallinen metaboliitti ketodarolutamidi sitoutuu voimakkaasti (99,8 %) plasman proteiineihin.
Darolutamidin kulkeutumista veri-aivoesteen läpi ei ole tutkittu kliinisesti. Darolutamidin altistusprosentit aivoissa AUC0-24-arvon osalta ovat kuitenkin hyvin alhaisia: altistus plasmassa on 4,5 % rotille annetun kerta-annoksen jälkeen ja 1,9-3,9 % hiirille annetun toistuvan annoksen jälkeen. Tämä osoittaa, että darolutamidi kulkeutuu rotilla ja hiirillä ehjän veri-aivoesteen läpi vähäisessä määrin ja että todennäköisyys, että darolutamidi läpäisisi kliinisesti merkittävässä määrin ehjän veri-aivoesteen ihmisillä, on vähäinen.

Biotransformaatio

Diastereomeerit (S,R)-darolutamidi ja (S,S)-darolutamidi voivat konvertoitua keskenään ketodarolutamidi-metaboliitin kautta. Aineenvaihdunta suosii (S,S)-darolutamidia.
Sen jälkeen kun 300 mg 14 C-darolutamidia on annettu suun kautta kerta-annoksena oraaliliuoksen muodossa, ainoa pääasiallinen metaboliitti on ketodarolutamidi, jonka kokonaisaltistus plasmassa on noin 2 kertaa darolutamidin altistusta suurempi. Plasman 14 C-radioaktiivisuudesta 87,4 % johtui darolutamidin ja ketodarolutamidin yhteisestä vaikutuksesta, mikä osoittaa muiden metaboliittien vähäisen merkityksen.
Darolutamidi metaboloituu ensisijaisesti oksidatiivisen aineenvaihdunnan kautta pääasiassa CYP3A4.n välityksellä sekä suoran glukuronidaation kautta ensisijaisesti UGT1A9:n ja UGT1A1:n välityksellä. Lisäksi osoitettiin, että pääasiassa AKR1C-isoentsyymit katalysoivat ketodarolutamidin reduktiota diastereomeeriaineiksi.

Eliminaatio

Darolutamidin ja ketodarolutamidin efektiivinen puoliintumisaika potilaiden plasmassa on noin 18-20 tuntia. Kahdesta darolutamidia sisältävästä diastereomeerista (S,R)-darolutamidilla on lyhyempi efektiivinen puoliintumisaika (9 tuntia) verrattuna (S,S)-darolutamidiin, jonka puoliintumisaika on 22 tuntia. Darolutamidin puhdistuma laskimoon annon jälkeen oli 116 ml/min (CV: 39,7 %).
Lääkeaineeseen liittyvästä aineksesta noin 63,4 % erittyy virtsaan (noin 7 % muuttumattomana) ja 32,4 % erittyy ulosteeseen. Annoksesta yli 95 % poistui elimistöstä 7 päivän aikana annon jälkeen.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Annoksen ollessa välillä 100-700 mg (kerta-annoksen jälkeen ja vakaassa tilassa) molempien diastereomeerien ja pääasiallisen metaboliitin eli ketodarolutamidin altistus suurenee lineaarisesti lähes annosriippuvaisella tavalla. Darolutamidille altistumisessa ei havaittu lisää suurenemista, kun lääkeainetta annettiin 900 mg kahdesti päivässä. Tämä perustuu saturoituneeseen absorptioon.

Erityisryhmät

Iäkkäät

Darolutamidin farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkityksellisiä eroja (65-95-vuotiaat).

Munuaisten vajaatoiminta

Kliinisessä farmakokineettisessä tutkimuksessa darolutamidin AUC oli 2,5 kertaa suurempi ja Cmax 1,6 kertaa suurempi vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (laskennallinen glomerulusten suodatusnopeus [eGFR] 15-29 ml/min/1,73 m2) sairastavilla potilailla verrattuna terveisiin vapaaehtoisiin.
Eräässä populaatiofarmakokineettisessä analyysissa osoitetaan, että potilailla, joilla on lievä, keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (eGFR 15-89 ml/min/1,73 m2), darolutamidin altistus (AUC) on vastaavasti 1,1-kertaisesti, 1,3-kertaisesti ja noin 1,5-kertaisesti suurempi verrattuna potilaisiin, joilla munuaiset toimivat normaalisti.
Darolutamidin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus ja jotka saavat dialyysihoitoa (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2).

Maksan vajaatoiminta

Kliinisessä farmakokineettisessä tutkimuksessa darolutamidin Cmax oli 1,5 kertaa suurempi ja AUC 1,9 kertaa suurempi potilailla, joilla oli keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh B) verrattuna terveisiin vapaaehtoisiin. Tietoja vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista (Child-Pugh C) ei ole.

Etnisten ryhmien väliset erot

Darolutamidin farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkityksellisiä etnisyyteen perustuvia eroja (valkoinen, japanilainen, muu aasialainen kuin japanilainen, mustaihoinen tai afroamerikkalainen). Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti altistuksen (AUC) geometrisen keskiarvon kohoavan jopa 1,56-kertaisesti (90 % luottamusväli: 1,43‑1,70) japanilaisilla potilailla verrattuna muiden alueiden potilaisiin sekä ARAMIS- että ARASENS-tutkimuksissa.

Systeeminen toksisuus

Rotilla ja koirilla tehdyissä toistuvan annoksen toksisuustutkimuksissa pääasialliset löydökset olivat muutokset urosten sukupuolielimissä (elinten painon pieneneminen, johon liittyi eturauhasen atrofiaa ja lisäkivesten tulehduksia). Nämä vaikutukset esiintyivät systeemisillä altistuksilla, jotka olivat samaa luokkaa kuin ihmisellä odotettavissa oleva altistus tai sen alle (AUC-vertailun perusteella). Muita lisääntymisjärjestelmän kudosten muutoksia olivat mm. rotilla hyvin pieni vakuolisaation lisääntyminen aivolisäkkeessä ja siemenrakkuloiden ja rintarauhasten atrofia ja eritystoiminnan väheneminen sekä koirilla kivesten hypospermia, siementiehyiden laajeneminen ja rappeuma. Urosten lisääntymiselinten muutokset olivat molemmilla eläinlajeilla yhdenmukaiset darolutamidin farmakologisen aktiivisuuden kanssa, ja muutokset palautuivat kokonaan tai osittain 4-8 viikon toipumisjakson jälkeen.

Sikiötoksisuus/teratogeenisuus

Kehitystoksikologisia tutkimuksia ei ole tehty.

Lisääntymistoksisuus

Lisääntymistoksikologisia tutkimuksia ei ole tehty. Rotilla ja koirilla tehtyjen toistuvan annoksen toksisuustutkimusten tulosten perusteella urosten hedelmällisyys kuitenkin todennäköisesti heikentyy, mikä on yhdenmukaista darolutamidin farmakologisen aktiivisuuden kanssa.

Genotoksisuus ja karsinogeenisuus

Darolutamidi ei aiheuttanut mutaatioita Amesin testissä (mikrobien mutageneesitesti). Suurina pitoisuuksina darolutamidi sai kylläkin aikaan rakenteellisia kromosomipoikkeavuuksia in vitro viljellyissä ihmisen lymfosyyteissä. Rotan maksassa ja pohjukaissuolessa in vivo tehdyissä yhdistetyissä luuytimen ja mikrotuman testeissä ja Comet- (SCGE-) -määrityksessä ei havaittu genotoksisuutta altistuksilla, jotka ylittivät ihmisen maksimialtistuksen.
Kun darolutamidia annettiin suun kautta rasH2-siirtogeenisille uroshiirille 6 kuukauden ajan, karsinogeenistä potentiaalia ei todettu enintään 1 000 mg/kg/vrk annoksilla, jotka vastaavat 0,9–1,3-kertaista kliinistä darolutamidialtistusta (AUC) ja 2,1–2,3-kertaista kliinistä ketodarolutamidialtistusta suositellulla kliinisellä vuorokausiannoksella 1 200 mg/vrk. Tämän tutkimuksen perusteella darolutamidin karsinogeenistä riskiä ei voida täysin poissulkea.

Turvallisuusfarmakologia

In vitro darolutamidi esti heikosti hERG-kaliumvirtaa ja L-tyypin kalsiumkanavaa. In vivo nukutetuilla koirilla darolutamidi lyhensi hieman QT-ajan kestoa, mutta tätä vaikutusta ei havaittu tajuissaan olleilla koirilla.

Tabletin ydin
Kalsiumvetyfosfaatti (E341)
Kroskarmelloosinatrium
Laktoosimonohydraatti
Magnesiumstearaatti (E470b)
Povidoni (E1201)

Kalvopäällyste
Hypromelloosi
Laktoosimonohydraatti
Makrogoli (E1521)
Titaanioksidi (E171)

Ei oleellinen.

3 vuotta

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

NUBEQA tabletti, kalvopäällysteinen
300 mg 112 fol (3261,37 €)

PF-selosteen tieto

PVC/alumiinifolioläpipainopakkaukset, jotka sisältävät kukin 16 kalvopäällysteistä tablettia. Yksi pakkaus sisältää 96 tai 112 kalvopäällysteistä tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Tabletti, kalvopäällysteinen (tabletti).

Valkoinen tai luonnonvalkoinen, soikea tabletti, jonka pituus on 16 mm ja leveys 8 mm, ja jonka toisella puolella on merkintä ”300” ja toisella puolella merkintä ”BAYER”.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

NUBEQA tabletti, kalvopäällysteinen
300 mg 112 fol

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Darolutamidi: Aikuisten etäpesäkkeisen hormonisensitiivisen ja etäpesäkkeettömän kastraatioresistentin eturauhassyövän hoito erityisin edellytyksin (1525).
• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Darolutamidi: Etäpesäkkeettömän kastraatioresistentin eturauhassyövän hoito erityisin edellytyksin (3036).

L02BB06

27.02.2023