Vertaa PF-selostetta

NUBEQA tabletti, kalvopäällysteinen 300 mg

Huomioitavaa

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 300 mg darolutamidia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 186 mg laktoosimonohydraattia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

NUBEQA on tarkoitettu aikuisille miehille etäpesäkkeettömän kastraatioresistentin eturauhassyövän hoitoon, kun potilaalla on korkea etäpesäkkeisen taudin kehittymisen riski (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Ehto

Hoito on aloitettava ja toteutettava eturauhassyövän lääkehoitoon perehtyneen erikoislääkärin valvonnassa.

Annostus ja antotapa

Hoito on aloitettava ja toteutettava eturauhassyövän lääkehoitoon perehtyneen erikoislääkärin valvonnassa.

Annostus

Suositeltu annos on 600 mg darolutamidia (kaksi 300 mg:n tablettia) kahdesti päivässä, mikä vastaa 1 200 mg:n kokonaisannosta vuorokaudessa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Lääkkeellistä kastraatiota lutenisoivan hormonin vapauttajahormonin (LHRH) analogilla on jatkettava hoidon aikana, jos potilaalle ei ole tehty kirurgista kastraatiota.

Unohtunut annos
Jos annos unohtuu, potilaan pitää ottaa se heti muistaessaan ennen seuraavan annoksen ottoaikaa. Unohtuneen annoksen korvaamiseksi ei pidä ottaa kahta annosta yhdessä.

Annoksen muuttaminen
Jos potilaalla on ≥ asteen 3 toksisuutta tai sietämättömiä haittavaikutuksia (ks. kohta Haittavaikutukset), hoito on keskeytettävä tai sitä on pienennettävä annokseen 300 mg kahdesti päivässä, kunnes oireet lieventyvät. Sen jälkeen hoitoa voidaan jatkaa ottamalla 600 mg:n annos kahdesti päivässä.

Ei ole suositeltavaa pienentää annosta alle 300 mg kahdesti päivässä, koska tehoa ei ole varmistettu.

Erityisryhmät

Iäkkäät
Iäkkäiden potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta
Lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m2), jotka eivät saa hemodialyysihoitoa, suositeltu aloitusannos on 300 mg kahdesti päivässä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta
Lievää maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa.
Tietoa darolutamidin farmakokinetiikasta keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla on saatavilla rajoitetusti. Darolutamidia ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.
Keskivaikeaa ja vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (Child-Pugh-luokat B ja C) suositeltu aloitusannos on 300 mg kahdesti päivässä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka.).

Pediatriset potilaat
Ei ole asianmukaista käyttää darolutamidia pediatrisille potilaille etäpesäkkeettömän kastraatioresistentin eturauhassyövän hoitoon.

Antotapa

NUBEQA otetaan suun kautta.

Tabletit otetaan kokonaisina ruoan kanssa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille. Naiset, jotka ovat raskaana tai voivat tulla raskaaksi (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Munuaisten vajaatoiminta

Tietoa tämän valmisteen käytöstä potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta, on saatavilla rajoitetusti.
Koska altistus saattaa olla suurentunut, näitä potilaita on seurattava tarkasti haittavaikutusten varalta (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Tietoa tämän valmisteen käytöstä keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille on rajoitetusti, eikä darolutamidia ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta.
Koska altistus saattaa olla suurentunut, näitä potilaita on seurattava tarkasti haittavaikutusten varalta (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Äskettäin todettu sydän- tai verisuonitauti

Kliinisistä tutkimuksista suljettiin pois potilaat, joilla oli edellisten 6 kuukauden aikana ollut kliinisesti merkittävä sydän- tai verisuonitauti, mukaan lukien aivohalvaus, sydäninfarkti, vaikea-asteinen tai epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon tai ääreisverenkierron ohitussiirre tai oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta. Darolutamidin turvallisuutta näille potilasryhmille ei ole siksi varmistettu.
Jos NUBEQA-valmistetta määrätään, pitää potilaan kliinisesti merkittävää sydän- tai verisuonitautia hoitaa vakiintuneiden hoito-ohjeiden mukaan.

Muiden lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö

Voimakkaiden CYP3A4:n ja P-gp:n indusoijien käyttö darolutamidihoidon aikana voi pienentää darolutamidin pitoisuutta plasmassa eikä ole suositeltavaa, jos jokin muu hoitovaihtoehto on olemassa. On suositeltavaa valita sellainen vaihtoehtoinen, samanaikaisesti käytettävä lääkevalmiste, jonka indusoiva vaikutus CYP3A4-entsyymiin tai P-gp-kuljetusproteiiniin on heikompi (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Potilaita on tarkkailtava BCRP:n, OATP1B1:n ja OATP1B3:n substraattien haittavaikutusten varalta, sillä niiden samanaikainen käyttö darolutamidin kanssa voi lisätä näiden substraattien pitoisuutta plasmassa.
Samanaikaista antoa rosuvastatiinin kanssa on vältettävä, jos jokin muu hoitovaihtoehto on olemassa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Androgeenideprivaatiohoito voi pidentää QT-aikaa

Jos potilaalla on aiemmin todettu QT-ajan pidentymisen riskitekijöitä ja potilas käyttää samanaikaisesti QT-aikaa mahdollisesti pidentäviä lääkevalmisteita (ks. kohta Yhteisvaikutukset), lääkärin on ennen NUBEQA-hoidon aloittamista arvioitava hoidon hyöty-riskisuhde, mukaan lukien kääntyvien kärkien takykardian mahdollisuus.

Tietoa apuaineista

NUBEQA sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Yhteisvaikutukset

Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset darolutamidiin

CYP3A4:n ja P-gp:n induktorit

Darolutamidi on CYP3A4:n ja P-glykoproteiinin (P-gp) substraatti.

Voimakkaiden ja kohtalaisten CYP3A4:n induktorien ja P-gp:n indusoijien (esim. karbamatsepiini, fenobarbitaali, mäkikuisma, fenytoiini ja rifampisiini) käyttö darolutamidihoidon aikana ei ole suositeltavaa, jos jokin muu hoitovaihtoehto on olemassa. On suositeltavaa valita sellainen vaihtoehtoinen, samanaikaisesti käytettävä lääkevalmiste, joka ei indusoi CYP3A4-entsyymiä tai P-gp-kuljetusproteiinia tai indusoi niitä vain heikosti.

Rifampisiinin (600 mg), joka on voimakas CYP3A4:n ja P-gp:n indusoija, toistuva anto aterian yhteydessä otetun darolutamidin kerta-annoksen (600 mg) kanssa pienensi keskimääräistä altistusta 72 % (AUC0-72) ja darolutamidin Cmax-arvoa 52 %.

CYP3A4:n, P-gp:n ja BCRP:n estäjät

Darolutamidi on CYP3A4:n, P-gp:n ja rintasyöpäresistenssiproteiinin (BCRP) substraatti.
CYP3A4:n, P-gp:n tai BCRP:n estäjää annettaessa ei ole odotettavissa lääkeaineiden välisiä kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia. Darolutamidia voidaan antaa samanaikaisesti CYP3A4:n P-gp:n tai BCRP:n estäjien kanssa. Darolutamidin samanaikainen käyttö yhdistetyn P-gp:n ja voimakkaan CYP3A4:n estäjän kanssa lisää darolutamidialtistusta, mikä voi lisätä darolutamidin haittavaikutusten riskiä. On suositeltavaa tarkkailla potilaita useammin darolutamidin haittavaikutusten varalta ja tarvittaessa muuttaa darolutamidiannosta.

Voimakkaan CYP3A4:n, P-gp:n ja BCRP:n estäjän itrakonatsolin anto (200 mg kahdesti päivässä päivänä 1 ja kerran päivässä seuraavien 7 päivän ajan) darolutamidin kerta-annoksen (600 mg päivänä 5 aterian yhteydessä) kanssa johti keskimääräisen altistuksen 1,7-kertaiseen suurenemiseen (AUC0-72) ja darolutamidin Cmax-arvon 1,4-kertaiseen suurenemiseen.

UGT1A9:n estäjät

Darolutamidi on UGT1A9:n substraatti.

UGT1A9:n estäjää annettaessa ei ole odotettavissa lääkeaineiden välisiä kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia.

Darolutamidia voidaan antaa samanaikaisesti UGT1A9:n estäjien kanssa. Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että UGT1A9:n estäjien ja darolutamidin samanaikainen anto johti darolutamidin altistuksen (AUC0-72) lisääntymiseen 1,2-kertaiseksi.

Darolutamidin vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin

BCRP:n, OATP1B1:n ja OATP1B3:n substraatit

Darolutamidi on rintasyöpäresistenssiproteiinin (BCRP) ja orgaanisten anionien kuljettajapolypeptidien (OATP) 1B1 ja 1B3 estäjä.

Samanaikaista antoa rosuvastatiinin kanssa on vältettävä, jos jokin muu hoitovaihtoehto on olemassa. On suositeltavaa valita sellainen vaihtoehtoinen, samanaikaisesti käytettävä lääkevalmiste, jonka estävä vaikutus BCRP-, OATP1B1- ja OATP1B3-proteiineihin on heikompi.

Darolutamidin anto (600 mg kahdesti päivässä 5 päivän ajan) ennen samanaikaista rosuvastatiinin kerta-annoksen antamista (5 mg) aterian yhteydessä johti rosuvastatiinin keskimääräisen altistuksen (AUC) ja Cmax-arvon noin 5-kertaiseen suurenemiseen.

Darolutamidin samanaikaista antoa muiden BCRP:n substraattien kanssa on vältettävä, jos mahdollista.

Darolutamidin samanaikainen anto voi lisätä muiden samanaikaisesti käytettyjen BCRP:n, OATP1B1:n ja OATP1B3:n substraattien (esim. metotreksaatti, sulfasalatsiini, fluvastatiini, atorvastatiini, pitavastatiini) pitoisuutta plasmassa. Sen vuoksi on suositeltavaa tarkkailla potilaita BCRP:n, OATP1B1:n ja OATPB3:n substraattien haittavaikutusten varalta. Lisäksi on noudatettava näiden substraattien valmistetietoihin sisältyvää asiaan liittyvää suositusta, kun niitä annetaan yhdessä darolutamidin kanssa.

P-gp:n substraatit

P-gp:n substraattia annettaessa ei ole odotettavissa lääkeaineiden välisiä kliinisesti merkityksellisiä yhteisvaikutuksia. Darolutamidia voidaan antaa samanaikaisesti P-gp:n substraattien (esim. digoksiini, verapamiili tai nifedipiini) kanssa. Kun darolutamidia annettiin samanaikaisesti yhdessä herkän P-gp:n substraatin dabigatraanieteksilaatin kanssa, dabigatraanin altistuksessa (AUC ja Cmax) ei havaittu mitään suurenemista.

CYP3A4:n substraatit

Darolutamidi on CYP3A4:n heikko indusoija.

CYP-entsyymien substraattia annettaessa ei ole odotettavissa lääkeaineiden välisiä kliinisesti merkityksellisiä yhteisvaikutuksia. Darolutamidia voidaan antaa samanaikaisesti CYP-entsyymien substraattien (esim. varfariini, levotyroksiini, omepratsoli) kanssa.

Darolutamidin anto (600 mg kahdesti päivässä 9 päivän ajan) ennen samanaikaista herkän CYP3A4:n substraatin midatsolaamin kerta-annoksen (1 mg) antamista aterian yhteydessä pienensi midatsolaamin keskimääräistä altistusta (AUC) 29 % ja Cmax-arvoa 32 %.

Kliinisesti merkityksellisinä pitoisuuksina annettuina darolutamidi ei estänyt valikoitujen CYP- entsyymien substraattien aineenvaihduntaa in vitro.

Lääkevalmisteet, jotka pidentävät QT-aikaa

Androgeenideprivaatiohoito voi pidentää QT-aikaa, joten NUBEQA-valmisteen ja QT-aikaa tunnetusti pidentävien lääkevalmisteiden tai kääntyvien kärkien takykardiaa mahdollisesti aiheuttavien lääkevalmisteiden samanaikaista käyttöä pitää arvioida tarkoin. Näitä lääkevalmisteita ovat muun muassa IA-ryhmän (esim. kinidiini, disopyramidi) tai III-ryhmän (esim. amiodaroni, sotaloli, dofetilidi, ibutilidi) rytmihäiriölääkevalmisteet, metadoni, moksifloksasiini ja psykoosilääkkeet (esim. haloperidoli).

Raskaus ja imetys

Tätä lääkevalmistetta ei ole tarkoitettu naisille, jotka voivat tulla raskaaksi. Sitä ei pidä käyttää naisille, jotka ovat tai saattavat olla raskaana tai jotka imettävät tai saattavat imettää (ks. kohdat Käyttöaiheet ja Vasta-aiheet).

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / ehkäisy miehille ja naisille

Ei tiedetä, erittyykö darolutamidia tai sen metaboliitteja siemennesteeseen. Jos potilas on sukupuoliyhteydessä naisen kanssa, joka voi tulla raskaaksi, potilaan on käytettävä raskauden ehkäisemiseksi jotakin erittäin luotettavaa (ehkäisyn pettäminen < 1 % / vuosi) ehkäisymenetelmää NUBEQA-hoidon aikana ja 1 viikon ajan hoidon päättymisen jälkeen.

Raskaus

Vaikutusmekanismistaan johtuen darolutamidi saattaa aiheuttaa haittaa sikiölle. Prekliinisiä lisääntymistoksisuustutkimuksia ei ole tehty (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Ei tiedetä, erittyykö darolutamidia tai sen metaboliitteja siemennesteeseen. Jos potilas on sukupuoliyhteydessä raskaana olevan naisen kanssa, potilaan on käytettävä kondomia NUBEQA- hoidon aikana ja 1 viikon ajan hoidon päättymisen jälkeen. Sikiön altistumista androgeenireseptorin estäjälle raskaana olevaan naiseen siirtyneen siemennesteen kautta on vältettävä, sillä tämä saattaa vaikuttaa sikiön kehitykseen.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö darolutamidi tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Eläinkokeita, joissa olisi tutkittu darolutamidin tai sen metaboliitin erittymistä maitoon, ei ole tehty (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Rintaruokittuun lapseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea.

Hedelmällisyys

Ei ole olemassa tietoja darolutamidin vaikutuksesta ihmisten hedelmällisyyteen. Eläinkokeet ovat osoittaneet, että NUBEQA saattaa heikentää lisääntymiskykyisten miesten hedelmällisyyttä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

NUBEQA-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Useimmin havaittu haittavaikutus on uupumus /asteeniset tilat (15,8 %).

Haittavaikutustaulukko

Käytön yhteydessä havaitut haittavaikutukset on lueteltu jäljessä olevassa taulukossa 1. Ne on luokiteltu elinjärjestelmittäin.

Haittavaikutukset on ryhmitelty niiden yleisyyden mukaan. Yleisyysluokat ovat seuraavat: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen

(≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 1: Haittavaikutukset, joita raportoitiin ARAMIS-tutkimuksessa

Elinjärjestelmä (MedDRA)

Hyvin yleinen

Yleinen

Sydän

 

Iskeeminen sydänsairausb

Sydämen vajaatoimintac

Iho ja ihonalainen kudos

 

Ihottuma

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

Raajakipu

Lihas- ja luustokipu Murtumat

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat

haitat

Uupumus /asteeniset tilat a

 

Tutkimuksetd

Neutrofiilimäärän lasku

Bilirubiiniarvon nousu ASAT-arvon nousu

 

a Tähän sisältyy uupumus ja astenia, letargia ja pahoinvointi.

b Tähän sisältyy sepelvaltimokovettuma, sepelvaltimotauti, sepelvaltimotukos, sepelvaltimon ahtauma, äkillinen sepelvaltimo-oireyhtymä, äkillinen sydäninfarkti, angina pectoris, epävakaa angina pectoris, sydäninfarkti, sydänlihaksen hapenpuute.

c Tähän sisältyy sydämen vajaatoiminta, äkillinen sydämen vajaatoiminta, krooninen sydämen vajaatoiminta, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, kardiogeeninen sokki.

d CTCAE -luokitus (Common Terminology Criteria for Adverse Events), versio 4.03.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Uupumus

Uupumusta /asteenisia tiloja raportoitiin 15,8 %:lla darolutamidihoitoa saaneista potilaista ja

11,4 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Pahimman eli 3. asteen tapahtumia raportoitiin 0,6 %:lla darolutamidihoitoa saaneista potilaista ja 1,1 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Uupumusta (kun mukaan ei luettu asteniaa, letargiaa ja pahoinvointia) esiintyi suurimmalla osalla potilaista (12,1 %:lla darolutamidihoitoa saaneista potilaista ja 8,7 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista).

Murtumat

Murtumia esiintyi 4,2 %:lla darolutamidihoitoa saaneista potilaista ja 3,6 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista.

Iskeeminen sydänsairaus ja sydämen vajaatoiminta

Iskeemistä sydänsairautta esiintyi 3,2 %:lla darolutamidihoitoa saaneista potilaista ja 2,5 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Asteen 5 tapahtumia esiintyi 0,3 %:lla darolutamidihoitoa saaneista potilaista ja 0,2 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Sydämen vajaatoimintaa esiintyi 1,9 %:lla darolutamidihoitoa saaneista potilaista ja 0,9 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista.

Neutrofiilimäärän lasku

Neutrofiilimäärän laskua raportoitiin laboratorioarvojen poikkeavuutena 19,6 %:lla darolutamidihoitoa saaneista potilaista ja 9,4 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Mediaaniaika nadiiriin oli

256 vuorokautta. Laboratorioarvojen poikkeavuudet ilmenivät pääasiassa voimakkuudeltaan asteen 1 tai 2 tapahtumina. Neutrofiilimäärän asteen 3 ja 4 laskua raportoitiin 3,5 %:lla ja vastaavasti 0,5 %:lla potilaista. Vain yksi potilas lopetti darolutamidihoidon pysyvästi neutropenian vuoksi. Neutropenia oli joko ohimenevä tai korjautuva (88 %:lla potilaista) eikä se liittynyt mihinkään kliinisesti merkityksellisiin löydöksiin tai oireisiin.

Bilirubiiniarvon nousu

Bilirubiiniarvon nousua raportoitiin laboratorioarvojen poikkeavuutena 16,4 %:lla darolutamidihoitoa saaneista potilaista ja 6,9 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Nämä tapahtumat olivat enimmäkseen voimakkuudeltaan asteen 1 tai 2 tapahtumia, eivät liittyneet mihinkään kliinisesti merkityksellisiin löydöksiin tai oireisiin ja korjautuivat darolutamidihoidon lopettamisen jälkeen.

Asteen 3 bilirubiiniarvon nousua raportoitiin 0,1 %:lla darolutamidihoitoa saaneista potilaista ja 0 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Darolutamidia saaneiden potilaiden tutkimushaarassa

keskimääräinen aika bilirubiiniarvon nousun alkamiseen oli 153 päivää ja ensimmäisen tapahtuman keskimääräinen kesto oli 183 päivää. Yhdenkään potilaan hoitoa ei lopetettu bilirubiiniarvon nousun vuoksi.

ASAT-arvon nousu

ASAT-arvon nousua raportoitiin laboratorioarvojen poikkeavuutena 22,5 %:lla darolutamidihoitoa saaneista potilaista ja 13,6 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Nämä tapahtumat olivat enimmäkseen voimakkuudeltaan asteen 1 tai 2 tapahtumia, eivät liittyneet mihinkään kliinisesti merkityksellisiin löydöksiin tai oireisiin ja korjautuivat darolutamidihoidon lopettamisen jälkeen. Asteen 3 ASAT-arvon nousua raportoitiin 0,5 %:lla darolutamidihoitoa saaneista potilaista ja 0,2 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Darolutamidia saaneiden potilaiden tutkimushaarassa keskimääräinen aika ASAT-arvon nousun alkamiseen oli 258 päivää ja ensimmäisen tapahtuman keskimääräinen kesto oli 118 päivää. Yhdenkään potilaan hoitoa ei lopetettu ASAT-arvon nousun vuoksi.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www‐sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55

00034 FIMEA.

Yliannostus

Kliinisissä tutkimuksissa tutkittu suurin darolutamidiannos oli 900 mg kahdesti päivässä, joka vastaa 1 800 mg:n päivittäistä kokonaisannosta. Annosta rajoittavaa toksisuutta ei havaittu tällä annoksella.

Kun otetaan huomioon kyllästyvä absorptio (ks. kohta Farmakokinetiikka) ja se, että näyttöä akuutista toksisuudesta ei ole, suositeltua annosta suuremman darolutamidiannoksen saannin ei odoteta johtavan toksisuuteen.

Jos potilas on ottanut suositeltua suuremman annoksen, darolutamidihoitoa voidaan jatkaa ottamalla seuraava annos normaalin aikataulun mukaan.

Darolutamidiyliannostukseen ei tunneta spesifistä vastalääkettä eikä yliannostuksen oireita ole määritetty.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: endokrinologiset lääkeaineet, anti-androgeenit; ATC-koodi: L02BB06

Vaikutusmekanismi

Darolutamidi on androgeenireseptorin estäjä. Sen joustava polaarisesti korvattu pyratsolirakenne sitoutuu suurella voimakkuudella suoraan reseptorin ligandia sitovaan osaan.

Darolutamidi estää kilpailevasti androgeenin sitoutumisen, androgeenireseptorin nukleaarisen translokaation ja androgeenireseptorivälitteisen transkription. Darolutamidi ja sen pääasiallinen metaboliitti, ketodarolutamidi, olivat in vitro -aktiivisuudeltaan vastaavat. Darolutamidihoito vähentää eturauhassyövän kasvainsolujen proliferaatiota, mikä johtaa voimakkaaseen antituumorivaikutukseen.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Keskimääräisessä QTcF-ajassa ei havaittu pidentymistä (ts. suurempaa kuin 10 ms) verrattuna lumelääkkeeseen sen jälkeen, kun darolutamidia oli annettu suun kautta 600 mg kahdesti päivässä.

Kliininen teho ja turvallisuus

Darolutamidin kliininen teho ja turvallisuus arvioitiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa faasin III monikeskustutkimuksessa (ARAMIS) potilailla, joilla oli etäpesäkkeetön (arvioituna tavanomaisella CT-kuvauksella, luustokartoituksella, MRI:llä) kastraatioresistentti eturauhassyöpä ja joilla prostataspesifisen antigeenin kahdentumisaika (PSADT) oli ≤ 10 kuukautta.

Potilaat otettiin mukaan tutkimukseen seuraavin ehdoin: heiltä oli saatu 3 suurenevaa prostataspesifisen antigeenin (PSA) pitoisuutta nadiirin jälkeen vähintään 1 viikon välein androgeenideprivaatiohoidon aikana, PSA ≥ 2 ng/ml seulonnassa ja seerumin testosteronin kastraattipitoisuus < 1,7 nmol/l.

Tutkimukseen hyväksyttiin mukaan potilaat, joiden esitiedoissa oli kouristuskohtauksia. Darolutamidihaaraan otettiin 12 potilasta (0,21 % potilaista), joilla oli aiemmin ollut kouristuskohtauksia.

Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli huonossa hoitotasapainossa oleva korkea verenpaine tai hiljattain (viimeisten 6 kuukauden aikana) esiintynyt aivohalvaus, sydäninfarkti, vaikea/epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon- tai ääreisvaltimon ohitusleikkaus, NYHA (New York Heart Association) III-IV --luokan sydämen vajaatoiminta.

Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joita oli aiemmin hoidettu toisen sukupolven androgeenireseptorien estäjillä kuten entsalutamidi, apalutamidi ja darolutamidi tai CYP17-entsyymin estäjillä kuten abirateroniasetaatti samoin kuin potilaat, joita oli hoidettu 28 vuorokauden sisällä ennen satunnaistamista systeemisellä kortikosteroidilla, jonka annos oli suurempi kuin 10 mg prednisonia/vrk.

Kaikkiaan 1 509 potilasta satunnaistettiin suhteessa 2:1 saamaan joko 600 mg darolutamidia suun kautta kahdesti päivässä (n = 955) tai lumelääkettä (n = 554).

Kaikki potilaat saivat samanaikaisesti gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) analogia tai heille tehtiin bilateraalinen orkiektomia. Potilaat, joilla oli lyhyen akselin näkymässä aortan haarautumiskohdan alapuolella lantion imusolmukkeita, joiden koko oli < 2 cm, hyväksyttiin mukaan tutkimukseen. Metastaasin esiintyminen tai esiintymättömyys arvioitiin riippumattomassa keskitetyssä radiologisessa arviossa. Jälkeenpäin tarkasteltuna 89:llä potilaalla tunnistettiin olleen metastaasi lähtötilanteessa. Satunnaistamisessa käytettiin PSADT-arvoa (≤ 6 kuukautta tai > 6 kuukautta) ja osteoklasteihin vaikuttavan hoidon käyttöä tutkimukseen mukaan tulohetkellä (kyllä tai ei).

Potilaiden seuraavat demografiset ja sairautta koskevat lähtötilanteen ominaisuudet olivat tasapainossa hoitoryhmien kesken. Iän mediaani oli 74 vuotta (vaihteluväli 48-95 vuotta), ja 9 % tutkittavista oli vähintään 85-vuotiaita. Potilaat jakautuivat etnisen taustan mukaan seuraavasti: 79 % oli valkoihoisia, 13 % aasialaisia ja 3 % mustaihoisia. Valtaosalla (73 %) potilaista Gleason-pisteet olivat diagnoosihetkellä vähintään 7. Mediaani PSADT oli 4,5 kuukautta. Yhdeksälle prosentille (9 %) potilaista oli aiemmin tehty orkiektomia, 25 %:lle potilaista oli aiemmin tehty prostatektomia ja 50 % potilaista oli saanut aiemmin ainakin kerran sädehoitoa. Seitsemänkymmentäkuusi prosenttia (76 %) potilaista oli aiemmin saanut enemmän kuin yhden antihormonaalisen hoitokuurin. Tutkimukseen mukaantulohetkellä potilaiden ECOG-toimintakykyluokka (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) oli 0 (69 %:lla) tai 1 (31 %:lla).

Darolutamidihoitoa jatkettiin, kunnes taudin eteneminen vahvistettiin sokkoutetulla keskitetyllä radiologisella arviolla käyttäen tavanomaisia kuvantamismenetelmiä (CT, luustokartta, MRI) tai kunnes potilas ei enää sietänyt hoitoa, tai kunnes potilas vetäytyi tutkimuksesta.

Tehon ensisijainen päätetapahtuma oli metastaasivapaa elossaoloaika (MFS). Toissijaisia päätetapahtumia olivat kokonaiselossaoloaika (OS), aika kivun etenemiseen, aika ensimmäiseen eturauhassyövän hoitoon käytetyn sytotoksisen kemoterapian aloittamiseen ja aika oireileviin luustotapahtumiin (ulkoinen sädehoito kivun lievittämiseksi, uusi oireileva patologinen luunmurtuma, selkäytimen kompressio tai kasvaimeen liittyvä kirurginen toimenpide).

Darolutamidihoito pidensi metastaasivapaata elossaoloaikaa verrattuna lumelääkkeeseen (ks. taulukko 2 ja kuva 1).

MFS-tulokset olivat yhdenmukaisia kaikissa potilasryhmissä riippumatta PSADT-arvosta, luustoa vahvistavien lääkeaineiden aiemmasta käytöstä tai taudin paikallisesta levinneisyydestä. Muita alaryhmiä, joissa MFS-tulokset olivat yhdenmukaisia, olivat seuraavat: PSA lähtötilanteessa, Gleason- pisteet diagnoosihetkellä, ikä, maantieteellinen alue, ECOG-toimintakykyluokitus lähtötilanteessa, etninen tausta ja aiempien hormonihoitojen lukumäärä.

Lumelääkkeeseen verrattuna darolutamidihoito sai aikaan myös positiivisen trendin kokonaiselinajassa (kummassakaan ryhmässä OS:n välianalyysin kohdalla mediaania ei oltu saavutettu) ja viiveen ajassa kivun etenemiseen (ks. taulukko 2 ja kuva 2). Tiedot ajasta ensimmäisen sytotoksisen kemoterapian aloittamiseen ja ajasta ensimmäiseen oireilevaan luustotapahtumaan olivat keskeneräisiä ensisijaisten analyysien ajankohtana (ks. taulukko 2).

Taulukko 2: Tehoa koskevat tulokset ARAMIS-tutkimuksesta

Tehoa kuvaava muuttujaTapahtumien lukumäärä (%)Mediaani (95 %:n CI)Riskisuhdea (95 %:nluottamusväli [CI])
p-arvo
(2-puolinen)
Darolutamidi (n = 955)Lumelääke (n = 554)Darolutamidi (n = 955)Lumelääke (n = 554) 

Metastaasivapaaelossaoloaika

 

221

(23,1 %)

216

(39 %)

40,4 kuukautta

(34,3; NR)

18,4 kuukautta

(15,5; 22,3)

0,413

(0,341; 0,500) <0,000001

Kokonaiselossaoloaika

 

78

(8,2 %)

58 (10,5%)

NR

(44,5; NR)

NR

(NR; NR)

0,706
(0,501; 0,994) 0,045210b

Aika kivun etenemiseenc

 

251

(26,3 %)

178

(32,1%)

40,3 kuukautta

(33,2; 41,2)

25,4 kuukautta (19,1; 29,6)

0,647

(0,533; 0,785) 0,000008b

Aika 1. sytotoksisen kemoterapian aloittamiseen

73

(7,6 %)

79

(14,3%)

NR

(NR; NR)

38,2 kuukautta

(35,6; 41,9)

0,433

(0,314; 0,595) <0,000001b

Aika 1. oireilevaan luustotapahtumaan

 

16

(1,7 %)

18

(3,2 %)

NR

(NR; NR)

NR

(NR; NR)

0,428

(0,218; 0,842) 0,011262b

a Riskisuhde < 1 suosii darolutamidia

b Kokonaiselossaoloajan (OS) p-arvo ei saavuttanut ennalta määrättyä tilastollisen merkitsevyyden kynnystä OS:n väliarvioinnin ajankohtana. Sen vuoksi (hierarkisen metodologian mukaisesti) kolmen toissijaisen päätetapahtuman merkitsevyyden muodollista testausta ei suoritettu.

c Potilaan ilmoittamat tulokset arvioituna lyhyen BPI-lomakkeen (Brief Pain Inventory-Short Form) avulla

NR Not reached (ei saavutettu)

Darolutamidihoito myös pidensi etenemisvapaata elossaoloaikaa (PFS, mediaani 36,8 vs. 14,8 kuukautta, HR = 0,380, nimellinen p < 0,000001) ja aikaa PSA:n etenemiseen (mediaani 33,2 vs. 7,3 kuukautta, HR = 0,130, nimellinen p < 0,000001). Vaikutus todettiin yhdenmukaiseksi kaikilla elossaoloajan mittareilla (MFS, OS ja PFS).

Kuva 1: Metastaasivapaan elossaoloajan Kaplan-Meier-käyrät

Kuva 2: Kokonaiselossaoloajan Kaplan-Meier-käyrät

ARAMIS-tutkimuksessa darolutamidia saaneiden potilaiden PSA-vasteprosentti oli merkitsevästi suurempi (määriteltiin ≥ 50 %:n vähenemäksi lähtötilanteesta) verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin, vastaavasti 83,6 % vs. 7,6 % (ero = 76 %, p < 0,000001).

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset darolutamidin käytöstä kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä eturauhasen malignien neoplasmojen hoidossa (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Farmakokinetiikka

Yleinen johdanto

Darolutamidi koostuu kahdesta diastereomeeristä [(S,R)darolutamidi ja (S,S)darolutamidi], jotka konvertoituvat keskenään tärkeimmän verenkierrossa esiintyvän metaboliitin, ketodarolutamidin, välityksellä. Kaikkien kolmen aineen farmakologinen aktiivisuus in vitro on samankaltainen.

Darolutamidi liukenee heikosti vesiliuottimiin laajalla pH-alueella. Yleisesti se liukenee paremmin orgaanisiin liuottimiin.

Imeytyminen

Suun kautta annetun 600 mg:n annoksen (kaksi 300 mg:n tablettia) jälkeen 4,79 mg/l darolutamidin (variaatiokerroin: 30,9 %) huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan yleensä 4 tuntia annon jälkeen. Kahden diastereomeerin eli (S,R)darolutamidin ja (S,S)darolutamidin suhde muuttui tabletin sisältämästä 1:1-suhteesta niiden suhteeksi plasmassa, joka on noin 1:9 perustuen tietoihin AUC012 - arvosta vakaassa tilassa. Ruokailun yhteydessä suun kautta tapahtuneen annon jälkeen vakaan tilan pitoisuus saavutetaan 25 vuorokauden kuluttua, kun lääkettä on annettu toistuvasti kahdesti päivässä. Absoluuttinen biologinen hyötyosuus vs. laskimoon annetun injektion hyötyosuus on noin 30 % tyhjään mahaan suun kautta otetun, 300 mg darolutamidia sisältävän NUBEQA-tabletin annon jälkeen. Darolutamidin biologinen hyötyosuus parani 2,0-2,5-kertaisesti, kun se annettiin ruoan kanssa. Samanlainen altistuksen lisääntyminen havaittiin lääkeaineen pääasiallisen metaboliitin eli ketodarolutamidin osalta.

Jakautuminen

Darolutamidin keskimääräinen laskennallinen jakautumistilavuus laskimoon annon jälkeen on

119 litraa, mikä osoittaa, että darolutamidi jakautuu laajasti koko elimistöön, sekä solunsisäisiin että solunulkoisiin nestetiloihin.

Darolutamidi sitoutuu kohtalaisesti (92 %) ihmisen plasman proteiineihin, eikä kahden eri diastereomeerin välillä ole eroa. Darolutamidin pääasiallinen metaboliitti ketodarolutamidi sitoutuu voimakkaasti (99,8 %) plasman proteiineihin.

Darolutamidin kulkeutumista veri-aivoesteen läpi ei ole tutkittu kliinisesti. Darolutamidin altistusprosentit aivoissa AUC0-24-arvon osalta ovat kuitenkin hyvin alhaisia: altistus plasmassa on 4,5 % rotille annetun kerta-annoksen jälkeen ja 1,9-3,9 % hiirille annetun toistuvan annoksen jälkeen. Tämä osoittaa, että darolutamidi kulkeutuu rotilla ja hiirillä ehjän veri-aivoesteen läpi vähäisessä määrin ja että todennäköisyys, että darolutamidi läpäisisi kliinisesti merkittävässä määrin ehjän veri-aivoesteen ihmisillä, on vähäinen.

Biotransformaatio

Diastereomeerit (S,R)-darolutamidi ja (S,S)-darolutamidi voivat konvertoitua keskenään ketodarolutamidi-metaboliitin kautta. Aineenvaihdunta suosii (S,S)-darolutamidia.

Sen jälkeen kun 300 mg 14 C-darolutamidia on annettu suun kautta kerta-annoksena oraaliliuoksen muodossa, ainoa pääasiallinen metaboliitti on ketodarolutamidi, jonka kokonaisaltistus plasmassa on noin 2 kertaa darolutamidin altistusta suurempi. Plasman 14 C-radioaktiivisuudesta 87,4 % johtui darolutamidin ja ketodarolutamidin yhteisestä vaikutuksesta, mikä osoittaa muiden metaboliittien vähäisen merkityksen.

Darolutamidi metaboloituu ensisijaisesti oksidatiivisen aineenvaihdunnan kautta pääasiassa CYP3A4.n välityksellä sekä suoran glukuronidaation kautta ensisijaisesti UGT1A9:n ja UGT1A1:n

välityksellä. Lisäksi osoitettiin, että pääasiassa AKR1C-isoentsyymit katalysoivat ketodarolutamidin reduktiota diastereomeeriaineiksi.

Eliminaatio

Darolutamidin ja ketodarolutamidin efektiivinen puoliintumisaika potilaiden plasmassa on noin

20 tuntia. Kahdesta darolutamidia sisältävästä diastereomeerista (S,R)-darolutamidilla on lyhyempi efektiivinen puoliintumisaika (9 tuntia) verrattuna (S,S)-darolutamidiin, jonka puoliintumisaika on 22 tuntia. Darolutamidin puhdistuma laskimoon annon jälkeen oli 116 ml/min (CV: 39,7 %).

Lääkeaineeseen liittyvästä aineksesta noin 63,4 % erittyy virtsaan (noin 7 % muuttumattomana) ja 32,4 % erittyy ulosteeseen. Annoksesta yli 95 % poistui elimistöstä 7 päivän aikana annon jälkeen.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Annoksen ollessa välillä 100-700 mg (kerta-annoksen jälkeen ja vakaassa tilassa) molempien diastereomeerien ja pääasiallisen metaboliitin eli ketodarolutamidin altistus suurenee lineaarisesti lähes annosriippuvaisella tavalla. Darolutamidille altistumisessa ei havaittu lisää suurenemista, kun lääkeainetta annettiin 900 mg kahdesti päivässä. Tämä perustuu saturoituneeseen absorptioon.

Erityisryhmät

Iäkkäät

Darolutamidin farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkityksellisiä eroja (65-95-vuotiaat).

Munuaisten vajaatoiminta

Kliinisessä farmakokineettisessä tutkimuksessa darolutamidin AUC oli 2,5 kertaa suurempi ja Cmax

1,6 kertaa suurempi vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (laskennallinen glomerulusten suodatusnopeus [eGFR] 15-29 ml/min/1,73 m2) sairastavilla potilailla verrattuna terveisiin vapaaehtoisiin.

Eräässä populaatiofarmakokineettisessä analyysissa osoitetaan, että potilailla, joilla on lievä, keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (eGFR 15-89 ml/min/1,73 m2), darolutamidin altistus (AUC) on vastaavasti 1,1-kertaisesti, 1,3-kertaisesti ja noin 1,5-kertaisesti suurempi verrattuna potilaisiin, joilla munuaiset toimivat normaalisti.

Darolutamidin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus ja jotka saavat dialyysihoitoa (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2).

Maksan vajaatoiminta

Kliinisessä farmakokineettisessä tutkimuksessa darolutamidin Cmax oli 1,5 kertaa suurempi ja AUC 1,9 kertaa suurempi potilailla, joilla oli keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh B) verrattuna terveisiin vapaaehtoisiin. Tietoja vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista

(Child-Pugh C) ei ole.

Etnisten ryhmien väliset erot

Darolutamidin farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkityksellisiä etnisyyteen perustuvia eroja (valkoinen, japanilainen, muu aasialainen kuin japanilainen, mustaihoinen tai afroamerikkalainen).

Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti altistuksen kohoavan 1,4-kertaisesti japanilaisilla potilailla verrattuna muiden alueiden potilaisiin.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Systeeminen toksisuus

Rotilla ja koirilla tehdyissä toistuvan annoksen toksisuustutkimuksissa pääasialliset löydökset olivat muutokset urosten sukupuolielimissä (elinten painon pieneneminen, johon liittyi eturauhasen atrofiaa ja lisäkivesten tulehduksia). Nämä vaikutukset esiintyivät systeemisillä altistuksilla, jotka olivat samaa luokkaa kuin ihmisellä odotettavissa oleva altistus tai sen alle (AUC-vertailun perusteella). Muita lisääntymisjärjestelmän kudosten muutoksia olivat mm. rotilla hyvin pieni vakuolisaation lisääntyminen aivolisäkkeessä ja siemenrakkuloiden ja rintarauhasten atrofia ja eritystoiminnan väheneminen sekä koirilla kivesten hypospermia, siementiehyiden laajeneminen ja rappeuma. Urosten lisääntymiselinten muutokset olivat molemmilla eläinlajeilla yhdenmukaiset darolutamidin farmakologisen aktiivisuuden kanssa, ja muutokset palautuivat kokonaan tai osittain 4-8 viikon toipumisjakson jälkeen.

Sikiötoksisuus/teratogeenisuus

Kehitystoksikologisia tutkimuksia ei ole tehty.

Lisääntymistoksisuus

Lisääntymistoksikologisia tutkimuksia ei ole tehty. Rotilla ja koirilla tehtyjen toistuvan annoksen toksisuustutkimusten tulosten perusteella urosten hedelmällisyys kuitenkin todennäköisesti heikentyy, mikä on yhdenmukaista darolutamidin farmakologisen aktiivisuuden kanssa.

Genotoksisuus ja karsinogeenisuus

Darolutamidi ei aiheuttanut mutaatioita Amesin testissä (mikrobien mutageneesitesti). Suurina pitoisuuksina darolutamidi sai kylläkin aikaan rakenteellisia kromosomipoikkeavuuksia in vitro viljellyissä ihmisen lymfosyyteissä. Rotan maksassa ja pohjukaissuolessa in vivo tehdyissä yhdistetyissä luuytimen ja mikrotuman testeissä ja Comet- (SCGE-) -määrityksessä ei havaittu genotoksisuutta altistuksilla, jotka ylittivät ihmisen maksimialtistuksen. Darolutamidin mahdollisen karsinogeenisuuden selvittämiseksi ei ole tehty pitkän aikavälin eläintutkimuksia.

Turvallisuusfarmakologia

In vitro darolutamidi esti heikosti hERG-kaliumvirtaa ja L-tyypin kalsiumkanavaa. In vivo nukutetuilla koirilla darolutamidi lyhensi hieman QT-ajan kestoa, mutta tätä vaikutusta ei havaittu tajuissaan olleilla koirilla.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Tabletin ydin
Kalsiumvetyfosfaatti (E341)
Kroskarmelloosinatrium
Laktoosimonohydraatti
Magnesiumstearaatti (E470b)
Povidoni (E1201)

Kalvopäällyste
Hypromelloosi
Laktoosimonohydraatti
Makrogoli (E1521)
Titaanioksidi (E171)

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

3 vuotta

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

NUBEQA tabletti, kalvopäällysteinen
300 mg 112 fol (3627,97 €)

PF-selosteen tieto

PVC/alumiinifolioläpipainopakkaukset, jotka sisältävät kukin 16 kalvopäällysteistä tablettia. Yksi pakkaus sisältää 96 tai 112 kalvopäällysteistä tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Tabletti, kalvopäällysteinen (tabletti).

Valkoinen tai luonnonvalkoinen, soikea tabletti, jonka pituus on 16 mm ja leveys 8 mm, ja jonka toisella puolella on merkintä ”300” ja toisella puolella merkintä ”BAYER”.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

NUBEQA tabletti, kalvopäällysteinen
300 mg 112 fol

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

L02BB06

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

31.05.2020

Yhteystiedot

BAYER OY
Keilaranta 12, PL 73
02151 Espoo


020 785 21
www.bayer.fi