Vertaa PF-selostetta

KALYDECO tabletti, kalvopäällysteinen 150 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 150 mg ivakaftoria.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 167,2 mg laktoosia (monohydraattina)

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Tabletti, kalvopäällysteinen (tabletti)

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Kalydeco-tabletit on tarkoitettu sellaisten kystistä fibroosia (CF) sairastavien aikuisten, nuorten ja vähintään 6-vuotiaiden ja vähintään 25 kg painavien lasten hoitoon, joilla on R117H-mutaatio tai yksi seuraavista (luokan III) gating-mutaatioista CFTR-geenissä: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N tai S549R (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Kalydeco-tabletit on myös tarkoitettu yhdistelmähoitoon tetsakaftori 100 mg / ivakaftori 150 mg ‑tablettien kanssa sellaisille kystistä fibroosia sairastaville aikuisille ja vähintään 12-vuotiaille nuorille, jotka ovat homotsygoottisia F508del-mutaation suhteen tai jotka ovat heterotsygoottisia F508del-mutaation suhteen ja joilla on jokin seuraavista CFTR-geenin mutaatioista: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272‑26A→G ja 3849+10kbC→T.

Ehto

Valmistetta saavat määrätä vain kystisen fibroosin hoitoon perehtyneet lääkärit.

Annostus ja antotapa

Kalydecoa saavat määrätä vain lääkärit, joilla on kokemusta kystisen fibroosin hoidosta. Jos potilaan genotyyppi ei ole tiedossa, ennen hoidon aloittamista on käytettävä täsmällistä ja validoitua genotyypitysmenetelmää käyttöaiheen mukaisen mutaation olemassaolon vahvistamiseksi CFTR-geenissä (ks. kohta Käyttöaiheet). R117H-mutaation yhteydessä havaitun poly‑T-variantin faasi tulee määrittää paikallisten kliinisten suositusten mukaisesti.

Annostus

Kalydeco-monoterapia aikuisille, nuorille ja vähintään 6-vuotiaille ja vähintään 25 kg painaville lapsille

Kalydeco-tablettien suositeltu annos on yksi Kalydeco 150 mg -tabletti suun kautta 12 tunnin välein (kokonaisvuorokausiannos 300 mg) rasvapitoisen ruoan kanssa (ks. Antotapa).

Kalydeco yhdistelmähoidossa tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän kanssa aikuisille ja vähintään 12-vuotiaille nuorille

Suositeltu annos on yksi tetsakaftori 100 mg / ivakaftori 150 mg -tabletti aamulla ja yksi Kalydeco 150 mg -tabletti illalla. Aamu- ja ilta-annosten välillä tulee olla noin 12 tuntia, ja annokset otetaan rasvapitoisen ruoan kanssa (ks. Antotapa).

Unohtunut annos

Jos annos on unohtunut ja on kulunut enintään 6 tuntia siitä, kun se tavallisesti otetaan, potilasta on kehotettava ottamaan se mahdollisimman pian ja ottamaan sen jälkeen seuraava annos tavallisen annosaikataulun mukaisesti. Jos on kulunut yli 6 tuntia siitä, kun annos tavallisesti otetaan, potilasta on kehotettava odottamaan seuraavaan aikataulun mukaiseen annokseen.

Jos potilas saa Kalydecoa yhdessä tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän kanssa, hänelle on kerrottava, että yhdellä kertaa saa ottaa vain yhden annoksen jompaakumpaa tablettivalmistetta.

CYP3A:n estäjien samanaikainen käyttö

Kalydeco-monoterapia

Kun Kalydecoa käytetään samanaikaisesti voimakkaiden CYP3A:n estäjien kanssa, Kalydecon annosta on pienennettävä 150 mg:aan kaksi kertaa viikossa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Kun Kalydecoa käytetään samanaikaisesti kohtalaisen voimakkaiden CYP3A:n estäjien kanssa, Kalydecon annosta on pienennettävä 150 mg:aan kerran päivässä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Kalydeco yhdistelmähoidossa tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän kanssa

Kun Kalydecoa käytetään samanaikaisesti voimakkaiden CYP3A:n estäjien kanssa, Kalydecon ilta-annos jätetään ottamatta (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset). Yksi tetsakaftori 100 mg / ivakaftori 150 mg -tabletti tulee ottaa kahdesti viikossa noin 3–4 päivän välein.

Kun Kalydecoa käytetään samanaikaisesti kohtalaisen voimakkaiden CYP3A:n estäjien kanssa, Kalydecon ja tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmävalmisteen annoksia on säädettävä taulukossa 1 annettujen suositusten mukaisesti (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Taulukko 1: Annossuositukset kohtalaisen voimakkaiden CYP3A:n estäjien samanaikaisen käytön yhteydessä

 

Päivä 1

Päivä 2

Päivä 3

Päivä 4*

Aamuannos

Tetsakaftori 100 mg / ivakaftori 150 mg ‑tabletti

-

-

Ivakaftori 150 mg ‑tabletti

-

-

Ilta-annos

Ivakaftori 150 mg ‑tabletti

-

-

-

-

* Hoitoa jatketaan ottamalla vuoropäivinä tetsakaftori 100 mg / ivakaftori 150 mg -tabletti tai ivakaftori 150 mg ‑tabletti.

Erityisväestöt

Iäkkäät potilaat

Saatavissa on hyvin rajoitettua tietoa ivakaftorihoitoa (monoterapiana tai yhdistelmähoidossa tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän kanssa) saaneista iäkkäistä potilaista. Annoksen säätämistä ei katsota tarpeelliseksi, ellei potilaalla ole kohtalainen maksan vajaatoiminta. Varovaisuutta suositellaan, jos potilaalla on vaikea munuaisten vajaatoiminta tai loppuvaiheen munuaissairaus (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa lievää tai kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille. Varovaisuutta suositellaan vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien (kreatiniinin puhdistuma korkeintaan 30 ml/min) tai loppuvaiheen munuaissairautta sairastavien potilaiden kohdalla (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka.)

Maksan vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa lievää maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka A) sairastaville potilaille. Kohtalaista maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka B) sairastaville suositellaan annoksen pienentämistä (ks. taulukko 2). Kalydeco-monoterapiasta tai käytöstä yhdessä tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän kanssa vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa ei ole kokemusta. Sen käyttöä ei siksi suositella, elleivät hoidosta saatavat hyödyt ole riskejä suuremmat (ks. taulukko 2 ja kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Taulukko 2: Annossuositukset maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille, kun Kalydecoa käytetään monoterapiana tai yhdistelmähoidossa tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän kanssa

 

Kalydeco-monoterapia

Kalydeco yhdistelmähoidossa tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän kanssa

Lievä

(Child‑Pugh-luokka A)

Ei annosmuutosta

Ei annosmuutosta

Keskivaikea

(Child‑Pugh-luokka B)

Yksi ivakaftori 150 mg ‑tabletti kerran päivässä

Yksi tetsakaftori 100 mg / ivakaftori 150 mg -tabletti kerran päivässä

Vaikea

(Child‑Pugh-luokka C)

Aloitusannos: yksi ivakaftori 150 mg -tabletti joka toinen päivä.

Antoväliä säädetään kliinisen vasteen ja sietokyvyn mukaan.

Aloitusannos: yksi tetsakaftori 100 mg / ivakaftori 150 mg -tabletti kerran päivässä.

Antoväliä säädetään kliinisen vasteen ja sietokyvyn mukaan.

Pediatriset potilaat

Kalydeco-monoterapian tehoa ja turvallisuutta alle 6 kuukauden ikäisten potilaiden hoidossa, ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Asianmukaista annosta alle 6-vuotiaille ja alle 25 kg painaville lapsille ei voida saada aikaan Kalydeco-tableteilla.

Alle 6 vuoden ikäisistä potilaista, joiden CFTR-geenissä on R117H-mutaatio, on niukasti tietoa saatavilla. Saatavissa oleva tietoa vähintään 6 vuoden ikäisistä potilaista on kuvattu kohdissa Haittavaikutukset, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka.

Kalydeco-valmisteen ja tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän turvallisuutta ja tehoa alle 12 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Suun kautta.

Potilaita on neuvottava nielemään tabletit kokonaisina. Tabletteja ei saa pureskella, murskata tai rikkoa ennen nielemistä.

Kalydeco-tabletit on otettava rasvapitoisen ruoan kanssa.

Greippiä tai Sevillan appelsiineja sisältävää ruokaa ja juomaa on vältettävä hoidon aikana (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Tutkimuksiin 1, 2, 5 ja 6 (ks. kohta Farmakodynamiikka) otettiin mukaan vain sellaisia kystistä fibroosia sairastavia potilaita, joilla oli (luokan III) gating-mutaatio G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N tai S549R tai G970R- tai R117H-mutaatio vähintään yhdessä CFTR-geenin alleelissa.

Tutkimukseen 5 otettiin mukaan neljä potilasta, joilla oli G970R-mutaatio. Kolmella neljästä potilaasta hien kloridin mittauksessa todettu muutos oli <5 mmol/l, eikä tämä ryhmä osoittanut kliinisesti oleellista FEV1-arvon parannusta 8 viikon hoidon jälkeen. Kliinistä tehoa potilailla, joilla oli CFTR-geenin G970R-mutaatio, ei voitu varmistaa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Tehoa koskevat tulokset faasin 2 tutkimuksesta, joka tehtiin kystistä fibroosia sairastaville potilaille, jotka olivat homotsygoottisia CFTR-geenin F508del-mutaatiolle, eivät osoittaneet tilastollisesti merkitsevää eroa FEV1-arvon suhteen 16 viikon ivakaftorihoidon aikana lumelääkkeeseen verrattuna (ks. kohta Farmakodynamiikka). Siksi Kalydeco-monoterapian käyttöä näiden potilaiden hoitoon ei suositella.

Vähäisempää näyttöä ivakaftorin positiivisesta vaikutuksesta on saatu potilailla, joilla on R117H-7T-mutaatio, johon liittyy lievempi tauti, tutkimuksessa 6 (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Kalydecoa yhdessä tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän kanssa ei pidä määrätä kystistä fibroosia sairastaville potilaille, jotka ovat heterotsygoottisia F508del-mutaation suhteen ja joilla on sellainen toinen CFTR-geenin mutaatio, jota ei ole mainittu kohdassa Käyttöaiheet.

Vaikutus maksan toimintakokeisiin

Kohtalaiset transaminaasien (alaniinitransaminaasi [ALAT] tai aspartaattitransaminaasi [ASAT]) nousut ovat yleisiä kystistä fibroosia sairastavilla potilailla. Transaminaasiarvojen nousua on todettu joillakin potilailla, jotka saivat ivakaftoria monoterapiana tai yhdistelmähoidossa tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän kanssa. Siksi maksan toimintakokeita suositellaan tehtäväksi kaikille potilaille ennen ivakaftorihoidon aloittamista, kolmen kuukauden välein ensimmäisen hoitovuoden aikana sekä vuosittain sen jälkeen. Kaikkien niiden potilaiden kohdalla, joiden transaminaasitasot ovat aikaisemmin olleet koholla, on harkittava maksan toimintakokeiden tiheämpää tarkkailua. Jos transaminaasiarvot nousevat merkittävästi (esim. ALAT- tai ASAT-arvo on >5-kertainen normaaliarvojen ylärajaan [ULN] nähden tai ALAT- tai ASAT-arvo on >3 × ULN ja bilirubiiniarvo on >2 × ULN), anto on keskeytettävä ja arvoja on seurattava tiiviisti laboratoriokokein, kunnes poikkeavuudet häviävät. Hoidon jatkamisen hyödyt ja riskit on arvioitava, kun transaminaasiarvot ovat palautuneet normaalille tasolle (ks. kohta Haittavaikutukset).

Maksan vajaatoiminta

Ivakaftorin käyttöä joko monoterapiana tai yhdistelmähoidossa tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän kanssa ei suositella vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille, ellei hyötyjen odoteta olevan suurempia kuin riskit (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Varovaisuutta suositellaan käytettäessä ivakaftoria joko monoterapiana tai yhdistelmähoidossa tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän kanssa potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta tai loppuvaiheen munuaissairaus (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Elinsiirron jälkeen

Ivakaftorin käyttöä joko monoterapiana tai yhdistelmähoidossa tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän kanssa kystistä fibroosia sairastavien elinsiirtopotilaiden hoidossa ei ole tutkittu. Sen vuoksi käyttöä elinsiirtopotilaiden hoitoon ei suositella. Ks. kohdasta Yhteisvaikutukset tietoja yhteisvaikutuksista siklosporiinin tai takrolimuusin kanssa.

Yhteisvaikutukset lääkevalmisteiden kanssa

CYP3A:n indusoijat

Ivakaftorialtistus saattaa vähentyä käytettäessä samanaikaisesti CYP3A:n indusoijia, jolloin ivakaftorin teho saattaa heikentyä. Siksi Kalydecon samanaikaista antoa (monoterapiana tai yhdessä tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän kanssa) voimakkaiden CYP3A:n indusoijien kanssa ei suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

CYP3A:n estäjät

Kalydecon annosta (monoterapiassa tai yhdessä tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän kanssa) täytyy muuttaa, kun sitä käytetään samanaikaisesti voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A:n estäjien kanssa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Yhteisvaikutukset).

Kaihi

Ivakaftoria joko monoterapiana tai yhdistelmähoidossa tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän kanssa saaneilla pediatrisilla potilailla on ilmoitettu esiintyneen ei-synnynnäistä silmän mykiön samentumista ilman näköön kohdistuvia vaikutuksia. Vaikka joissakin tapauksissa oli olemassa muita riskitekijöitä (kuten kortikosteroidien käyttö ja säteilylle altistuminen), mahdollista hoidon aiheuttamaa riskiä ei voida poissulkea. Pediatrisille potilaille, joille aloitetaan ivakaftorihoito joko monoterapiana tai yhdistelmähoidossa tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän kanssa, on suositeltavaa tehdä oftalmologinen tutkimus ennen hoidon aloittamista ja hoidon aikana (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Laktoosipitoisuus

Kalydeco sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Natriumpitoisuus

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Yhteisvaikutukset

Ivakaftori on CYP3A4:n ja CYP3A5:n substraatti. Se on CYP3A:n ja P-gp:n heikko estäjä sekä CYP2C9:n mahdollinen estäjä. In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että ivakaftori ei ole P‑gp:n substraatti.

Ivakaftorin farmakokinetiikkaan vaikuttavat lääkevalmisteet

CYP3A:n indusoijat

Ivakaftorin samanaikainen anto rifampisiinin kanssa, joka on voimakas CYP3A:n indusoija, vähensi ivakaftorialtistusta (AUC) 89 % ja vähensi hydroksimetyyli-ivakaftorille (M1:lle) altistusta vähemmässä määrin kuin ivakaftorille. Kalydecon samanaikaista antoa (monoterapiana tai yhdistelmähoidossa tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän kanssa) voimakkaiden CYP3A:n indusoijien, kuten rifampisiinin, rifabutiinin, fenobarbitaalin, karbamatsepiinin, fenytoiinin tai mäkikuisman (Hypericum perforatum), kanssa ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kalydecon annoksen muuttamista (monoterapiassa tai yhdistelmähoidossa tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän kanssa) ei suositella samanaikaisessa käytössä kohtalaisten tai heikkojen CYP3A:n indusoijien kanssa.

CYP3A:n estäjät

Ivakaftori on herkkä CYP3A-substraatti. Samanaikainen anto ketokonatsolin kanssa, joka on voimakas CYP3A:n estäjä, lisäsi ivakaftorialtistusta (AUC-arvona mitattuna) 8,5-kertaisesti ja lisäsi M1:lle altistusta vähemmässä määrin kuin ivakaftorille. Kalydeco-annoksen pienentäminen (monoterapiassa tai yhdistelmähoidossa tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän kanssa) on suositeltavaa, kun samanaikaisesti annetaan voimakkaita CYP3A-estäjiä, kuten ketokonatsolia, itrakonatsolia, posakonatsolia, vorikonatsolia, telitromysiiniä tai klaritromysiiniä (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Flukonatsolin, CYP3A:n kohtalaisen estäjän, samanaikainen anto lisäsi ivakaftorialtistusta 3‑kertaisesti ja lisäsi M1:lle altistusta vähemmässä määrin kuin ivakaftorille. Kalydeco-annoksen pienentäminen (monoterapiassa tai yhdistelmähoidossa tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän kanssa) on suositeltavaa potilaille, jotka saavat samanaikaisesti kohtalaisia CYP3A-estäjiä, kuten flukonatsolia tai erytromysiiniä (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ivakaftorin samanaikainen anto greippimehun kanssa, joka sisältää yhden tai useamman kohtalaisesti CYP3A:ta estävän komponentin, saattaa lisätä ivakaftorialtistusta. Greippiä tai Sevillan appelsiineja sisältävää ruokaa ja juomaa tulee välttää Kalydeco-hoidon aikana (monoterapiassa tai yhdistelmähoidossa tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän kanssa, ks. kohta Annostus ja antotapa).

Siprofloksasiini

Siprofloksasiinin samanaikainen anto ivakaftorin kanssa ei vaikuttanut ivakaftorialtistukseen. Annosta ei tarvitse muuttaa, kun Kalydecoa (monoterapiana tai yhdistelmähoidossa tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän kanssa) annetaan samanaikaisesti siprofloksasiinin kanssa.

Ivakaftori vaikuttaa seuraaviin lääkevalmisteisiin

Ivakaftorin anto saattaa lisätä systeemistä altistusta sellaisille lääkevalmisteille, jotka ovat CYP2C9:n ja/tai P-gp:n ja/tai CYP3A:n herkkiä substraatteja, mikä saattaa lisätä tai pitkittää niiden terapeuttista vaikutusta ja haittavaikutuksia.

CYP2C9:n substraatit

Ivakaftori saattaa estää CYP2C9:ää. Siksi INR-arvon (International Normalized Ratio) tarkkailu on suositeltavaa, kun Kalydecoa (monoterapiana tai yhdistelmähoidossa tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän kanssa) annetaan samanaikaisesti varfariinin kanssa. Muita lääkevalmisteita, joille altistuminen saattaa lisääntyä, ovat glimepiridi ja glipitsidi; näitä lääkevalmisteita on käytettävä varoen.

Digoksiini ja muut P‑gp:n substraatit

Samanaikainen anto digoksiinin kanssa, joka on herkkä P-gp:n substraatti, lisäsi digoksiinialtistusta 1,3-kertaisesti, mikä on yhdenmukaista ivakaftorin heikon P-gp:n eston kanssa. Kalydecon anto (monoterapiana tai yhdistelmähoidossa tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän kanssa) saattaa lisätä systeemistä altistusta sellaisille lääkevalmisteille, jotka ovat P‑gp:n herkkiä substraatteja, mikä saattaa lisätä tai pitkittää niiden terapeuttista vaikutusta ja haittavaikutuksia. Varovaisuutta ja potilaan asianmukaista tarkkailua suositellaan samanaikaisessa käytössä digoksiinin tai muiden kapean terapeuttisen indeksin omaavien P-gp:n substraattien, kuten siklosporiinin, everolimuusin, sirolimuusin tai takrolimuusin, kanssa.

CYP3A:n substraatit

Samanaikainen anto (nieltävän) midatsolaamin kanssa, joka on herkkä CYP3A:n substraatti, lisäsi midatsolaamialtistusta 1,5-kertaisesti, mikä on yhdenmukaista ivakaftorin heikon CYP3A:n eston kanssa. CYP3A:n substraattien, kuten midatsolaamin, alpratsolaamin, diatsepaamin tai triatsolaamin, annoksia ei tarvitse muuttaa, jos samanaikaisesti käytetään ivakaftoria (monoterapiana tai yhdistelmähoidossa tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän kanssa).

Hormonaaliset ehkäisyvalmisteet

Ivakaftoria (monoterapiana tai yhdistelmähoidossa tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän kanssa) on tutkittu estrogeenia/progesteronia sisältävän suun kautta otettavan ehkäisyvalmisteen kanssa, eikä sillä todettu olevan merkittävää vaikutusta suun kautta otettavalle ehkäisyvalmisteelle altistukseen. Nieltävien ehkäisyvalmisteiden annosta ei siis tarvitse muuttaa.

Ivakaftorin mahdolliset yhteisvaikutukset kuljettajaproteiinien kanssa

In vitro -tutkimukset osoittivat, että ivakaftori ei ole OATP1B1:n tai OATP1B3:n substraatti. Ivakaftori ja sen metaboliitit ovat BCRP:n substraatteja in vitro. Luontaisen suuren läpäisykyvyn ja muuttumattomana erittymisen pienen todennäköisyyden vuoksi BCRP:n estäjien samanaikaisen annon ei odoteta vaikuttavan ivakaftorille ja M1‑IVA-metaboliitille altistukseen, eikä mahdollisten muutosten M6‑IVA-metaboliitille altistuksessa odoteta olevan kliinisesti merkityksellisiä.

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Raskaus ja imetys

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja (alle 300 raskaudesta) ivakaftorin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Varmuuden vuoksi Kalydecon käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö ivakaftori ja/tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Olemassa olevat farmakokineettiset tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet ivakaftorin erittyvän imettävien naarasrottien rintamaitoon. Näin ollen vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. On päätettävä lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Kalydeco-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Saatavana ei ole tietoja ivakaftorin vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen. Ivakaftorilla oli rottien hedelmällisyyteen kohdistuvia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Kalydecolla on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Ivakaftori saattaa aiheuttaa huimausta (ks. kohta Haittavaikutukset), ja siksi huimausta kokevia potilaita pitää neuvoa olemaan ajamatta ja käyttämättä koneita siihen saakka, kunnes oireet häviävät.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmät haittavaikutukset, joita esiintyi yhdistetyissä 48 viikon pituisissa faasin 3 lumekontrolloiduissa tutkimuksissa ivakaftoria saaneilla vähintään 6-vuotiailla potilailla ja joiden ilmaantuvuus oli vähintään 3 % ja enintään 9 % suurempi kuin lumelääkeryhmässä, olivat päänsärky (23,9 %), suunielun kipu (22,0 %), ylähengitystieinfektio (22,0 %), nenän tukkoisuus (20,2 %), vatsakipu (15,6 %), nasofaryngiitti (14,7 %), ripuli (12,8 %), huimaus (9,2 %), ihottuma (12,8 %) ja yskösten bakteerit (12,8 %). Transaminaasien kohoamista esiintyi 12,8 %:lla ivakaftoria saaneista ja 11,5 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista.

Yleisimmät 2 – <6-vuotiailla potilailla esiintyneet haittavaikutukset olivat nenän tukkoisuus (26,5 %), ylähengitystieinfektio (23,5 %), transaminaasien kohoaminen (14,7 %) ihottuma (11,8 %) ja yskösten bakteerit (11,8 %).

Ivakaftoria saaneilla potilailla esiintyneitä vakavia haittavaikutuksia olivat vatsakipu ja transaminaasien nousu (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Taulukkomuotoinen luettelo haittavaikutuksista

Taulukossa 3 esitetään havaitut haittavaikutukset ivakaftori-monoterapialla tehdyissä kliinisissä (lumelääkekontrolloiduissa ja kontrolloimattomissa) tutkimuksissa, joissa ivakaftorialtistuksen pituus vaihteli 16 viikosta 144 viikkoon. Taulukossa 3 esitetään myös haittavaikutukset, joita on todettu käytettäessä ivakaftoria yhdessä tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän kanssa. Haittavaikutusten yleisyysluokitus on määritetty seuraavasti: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen (≥1/100, <1/10), melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100), harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (<1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin). Haittavaikutukset on kussakin yleisyysluokassa esitetty vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 3: Haittavaikutukset potilailla, jotka saivat ivakaftoria joko monoterapiana tai yhdessä tetsakaftorin kanssa

Elinjärjestelmäluokka

Haittavaikutukset

Yleisyysluokitus

Infektiot

Ylähengitystieinfektio

hyvin yleinen

Nasofaryngiitti

hyvin yleinen

Nuha

yleinen

Hermosto

Päänsärky

hyvin yleinen

Huimaus

hyvin yleinen

Kuulo ja tasapainoelin

Korvakipu

yleinen

Korvavaivat

yleinen

Tinnitus

yleinen

Tärykalvon hyperemia

yleinen

Tasapainohäiriö

yleinen

Korvan tukkoisuus

melko harvinainen

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Suunielun kipu

hyvin yleinen

Nenän tukkoisuus

hyvin yleinen

Nenän sivuonteloiden tukkoisuus

yleinen

Nielun eryteema

yleinen

Ruoansulatuselimistö

Vatsakipu

hyvin yleinen

Ripuli

hyvin yleinen

Pahoinvointi *

yleinen

Maksa ja sappi

Transaminaasien kohoaminen

hyvin yleinen

Iho ja ihonalainen kudos

Ihottuma

hyvin yleinen

Sukupuolielimet ja rinnat

Rintakyhmy

yleinen

Rintatulehdus

melko harvinainen

Gynekomastia

melko harvinainen

Nännisairaus

melko harvinainen

Nännikipu

melko harvinainen

Tutkimukset

Yskösten bakteerit

hyvin yleinen

* Haittavaikutusta raportoitiin tällä yleisyydellä vain kliinisissä tutkimuksissa, joissa potilaat saivat ivakaftoria yhdessä tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän kanssa.

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

Maksa ja sappi

Transaminaasien kohoaminen

Lumekontrolloiduissa 48 viikon pituisissa tutkimuksissa 1 ja 2, joissa ivakaftoria käytettiin monoterapiana ja jotka tehtiin vähintään 6-vuotiaille potilaille, >8, >5 tai >3 × ULN suuruisten transaminaasien (ALAT tai ASAT) maksimiarvojen ilmaantuvuus oli 3,7 %, 3,7 % ja 8,3 % ivakaftorihoitoa saaneilla potilailla ja 1,0 %, 1,9 % ja 8,7 % lumelääkettä saaneilla potilailla. Kaksi potilasta, joista toinen sai lumelääkettä ja toinen ivakaftoria, lopetti hoidon lopullisesti kohonneiden transaminaasien vuoksi; arvo oli molemmilla >8 × ULN. Kenelläkään ivakaftorihoitoa saaneista potilaista ei esiintynyt transaminaasien kohoamista >3 × ULN yhdistettynä kokonaisbilirubiinin kohoamiseen >1,5 × ULN. Ivakaftorihoitoa saaneilla potilailla useimmat transaminaasien kohoamiset korkeintaan tasolle 5 × ULN korjautuivat ilman hoidon keskeyttämistä. Ivakaftorin anto keskeytettiin useimmilta potilailta, joiden transaminaasit kohosivat tasolle >5 × ULN. Kaikissa tapauksissa, joissa anto keskeytettiin kohonneiden transaminaasien vuoksi ja joissa antamista sen jälkeen jatkettiin, ivakaftorin annon jatkaminen onnistui (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Lumekontrolloiduissa faasin 3 tutkimuksissa (enintään 24 viikkoa kestäneissä), joissa ivakaftoria käytettiin yhdistelmähoidossa tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän kanssa, >8, >5 tai >3 × ULN suuruisten transaminaasien (ALAT tai ASAT) maksimiarvojen ilmaantuvuus oli samaa luokkaa tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää yhdessä ivakaftorin kanssa saaneilla potilailla ja lumelääkettä saaneilla potilailla: 0,2 %, 1,0 % ja 3,4 % tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää yhdessä ivakaftorin kanssa saaneilla potilailla ja 0,4 %, 1,0 % ja 3,4 % lumelääkettä saaneilla potilailla. Yksi hoitoa saanut potilas (0,2 %) ja kaksi lumelääkettä saanutta potilasta (0,4 %) lopetti hoidon lopullisesti kohonneiden transaminaasien vuoksi. Yksikään tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää saaneista potilaista ei lopettanut hoitoa kohonneiden transaminaasien vuoksi.

Pediatriset potilaat

Ivakaftori-monoterapian turvallisuutta arvioitiin 11 potilaalla iältään 6 kuukautta – <12 kuukautta, 19 potilaalla iältään 12 kuukautta – <24 kuukautta, 34 potilaalla iältään 2 – <6 vuotta, 61 potilaalla iältään 6 – <12 vuotta ja 94 potilaalla iältään 12 – <18 vuotta. Yhdessä tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän kanssa käytetyn ivakaftorin turvallisuutta arvioitiin 98 potilaalla iältään 12 – <18 vuotta.

Turvallisuusprofiili on yleensä yhtäpitävä vähintään 6 kuukauden ikäisten pediatristen potilaiden ja aikuisten potilaiden välillä.

Avoimen, 24 viikkoa kestäneen faasin 3 kliinisen tutkimuksen aikana, jossa ivakaftoria käytettiin monoterapiana ja johon osallistui 34 iältään 2–5‑vuotiasta potilasta (tutkimus 7), transaminaasien (ALAT tai ASAT) nousua >3 × ULN esiintyi 14,7 %:lla potilaista (5/34). Kaikilla näillä 5 potilaalla suurimmat ALAT- tai ASAT-tasot olivat >8 × ULN, ja ne palautuivat lähtötilanteen tasolle, kun ivakaftori-rakeiden anto keskeytettiin. Ivakaftorin anto lopetettiin pysyvästi yhdelle potilaalle. Potilailla, joiden ikä oli 6 – <12 vuotta, transaminaasien (ALAT tai ASAT) tasolle >3 × ULN kohoamisen ilmaantuvuus oli 15,0 % (6/40) ivakaftorilla hoidetuilla potilailla ja 14,6 % (6/41) lumelääkettä saaneilla potilailla. Yhdellä tähän ikäryhmään kuuluvalla ivakaftorihoitoa saaneella potilaalla (2,5 %) ALAT ja ASAT nousivat tasolle >8 × ULN. Suurimmat maksan toimintakokeen arvot (ALAT tai ASAT) olivat yleensä suurempia pediatrisilla potilailla kuin vanhemmilla potilailla. Ivakaftorin annon jatkaminen onnistui melkein kaikissa tapauksissa, joissa anto keskeytettiin transaminaasitasojen kohoamisen vuoksi ja joissa antamista sen jälkeen jatkettiin (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Lisäksi havaittiin tapauksia, jotka viittasivat uudelleenantamisen positiiviseen vasteeseen (positive rechallenge).

Ivakaftoria koskevan avoimen, 24 viikkoa kestäneen faasin 3 kliinisen tutkimuksen aikana, johon osallistui <24 kuukauden ikäisiä potilaita (tutkimus 8), transaminaasien (ALAT tai ASAT) nousua >3 × ULN esiintyi 27,8 %:lla potilaista (5/18), >5 × ULN 11,1 %:lla potilaista (2/18) ja >8 × ULN 11,1 %:lla potilaista (2/18) 12 kuukauden – <24 kuukauden ikäisten potilaiden muodostamassa kohortissa. Kuuden kuukauden – <12 kuukauden ikäisten potilaiden muodostamassa kohortissa yhdellä potilaalla (9,1 %) esiintyi ALAT-arvon nousua, joka oli >3 – ≤5 × ULN. Yhdenkään potilaan kokonaisbilirubiini ei noussut eikä transaminaasien nousu vaatinut ivakaftorihoidon lopettamista kummassakaan kohortissa. Kahdella potilaalla, joilla ALAT tai ASAT nousi >8 × ULN, ivakaftorihoito keskeytettiin ja aloitettiin sen jälkeen onnistuneesti uudelleen (toimenpiteet transaminaasien noustessa, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yliannostus

Ivakaftorin yliannostukselle ei ole saatavissa erityistä vasta-ainetta. Yliannostuksen hoito koostuu yleisistä, elintoimintoja tukevista toimenpiteistä mukaan lukien vitaalitoimintojen, maksan toimintakokeiden tulosten ja potilaan kliinisen tilan tarkkailu.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut hengityselinten sairauksien lääkkeet, ATC-koodi: R07AX02

Vaikutusmekanismi

Ivakaftori on CFTR-proteiinin tehostaja, toisin sanoen ivakaftori lisää in vitro kloridin kuljetusta CFTR-kanavaportin läpi määritetyissä gating-mutaatioissa (lueteltu kohdassa Käyttöaiheet), joissa avoimen kanavan todennäköisyys vähenee verrattuna normaaliin CFTR:ään. Ivakaftori lisäsi myös R117H-CFTR:n avoimen kanavan todennäköisyyttä. R117H-CFTR:llä on sekä pieni avoimen kanavan todennäköisyys (huono kanavaportin toiminta) että vähäinen kanavavirran voimakkuus (johtokyky). G970R-mutaatio aiheuttaa silmukointivirheen, mistä syystä solun pinnalla on niukasti tai ei ollenkaan CFTR-proteiinia. Tämä saattaa selittää tutkimuksessa 5 havaitut tulokset potilailla, joilla oli tämä mutaatio (ks. Farmakodynaamiset vaikutukset ja Kliininen teho).

In vitro -reaktiot, joita on tavattu yhden kanavan ”patch clamp” -menetelmää hyödyntävissä kokeissa käyttämällä kalvolappuja jyrsijöiden soluista, jotka ekspressoivat CFTR:n mutantteja muotoja, eivät välttämättä vastaa farmakodynaamista vastetta in vivo (esim. hien kloridi) tai kliinistä hyötyä. Tarkkaa mekanismia, jonka avulla ivakaftori tehostaa normaalien ja joidenkin mutanttien CFTR-muotojen kanavaportin toimintaa tässä järjestelmässä, ei ole täysin selvitetty.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Ivakaftori-monoterapia

Tutkimuksissa 1 ja 2 ivakaftori aiheutti potilaille, joiden CFTR-geenin yhdessä alleelissa oli G551D-mutaatio, nopean (15 vuorokaudessa), merkittävän (keskimääräiset hien kloridin muutokset lähtötilanteesta viikon 24 loppuun mennessä olivat -48 mmol/l [95 % CI: ‑51, ‑45] ja ‑54 mmol/l [95 % CI: ‑62, ‑47]) ja pitkäaikaisen (48 viikon pituisen) hien kloridipitoisuuksien vähenemisen.

Tutkimuksen 5 osassa 1 ivakaftorihoito aiheutti potilaille, joiden CFTR-geenissä oli jokin muu gating-mutaatio kuin G551D-gating-mutaatio, nopean (15 vuorokaudessa) ja merkittävän keskimääräisen hien kloridin muutoksen, ‑49 mmol/l (95 % CI: ‑57, ‑41), lähtötilanteesta 8. hoitoviikon loppuun mennessä. Potilailla, joilla oli G970R-CFTR-mutaatio, keskimääräinen (SD) absoluuttinen hien kloridin muutos viikolla 8 oli kuitenkin ‑6,25 (6,55) mmol/l. Tutkimuksen osassa 2 saatiin samankaltaisia tuloksia kuin osassa 1. Viikon 4 seurantakäynnillä (4 viikkoa ivakaftorin annon päättymisen jälkeen) keskimääräiset hien kloridiarvot kussakin ryhmässä muistuttivat hoitoa edeltäviä arvoja.

Tutkimuksessa 6 vähintään 6-vuotiaille, kystistä fibroosia sairastaville potilaille, joilla oli R117H-mutaatio CFTR-geenissä, hoitoero hien kloridin keskimääräisessä muutoksessa lähtötilanteesta 24. hoitoviikon loppuun mennessä oli -24 mmol/l (95 % CI: ‑28, ‑20). Iän mukaisissa alaryhmäanalyyseissa hoitoero oli vähintään 18‑vuotiailla potilailla -21,87 mmol/l (95 % CI: ‑26,46, ‑17,28) ja 6–11-vuotiailla potilailla -27,63 mmol/l (95 % CI: ‑37,16, ‑18,10). Tutkimuksessa oli mukana kaksi 12–17-vuotiasta potilasta.

Ivakaftori yhdistelmähoidossa tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän kanssa

Potilailla, jotka olivat homotsygoottisia F508del-mutaation suhteen, hoitoero ivakaftorin ja tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän sekä lumelääkkeen välillä hien kloridissa tapahtuneena keskimääräisenä absoluuttisena muutoksena lähtötilanteesta viikon 24 loppuun mennessä oli ‑10,1 mmol/l (95 % CI: ‑11,4, -8,8).

Potilailla, jotka olivat heterotsygoottisia F508del-mutaation suhteen ja joilla oli CFTR-jäännösaktiivisuuteen liittyvä toinen mutaatio, hoitoero hien kloridissa tapahtuneena keskimääräisenä absoluuttisena muutoksena lähtötilanteesta viikon 8 loppuun mennessä oli -9,5 mmol/l (95 % CI: ‑11,7, -7,3) ivakaftorin ja tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän sekä lumelääkkeen välillä ja ‑4,5 mmol/l (95 % CI: ‑6,7, ‑2,3) ivakaftorin ja lumelääkkeen välillä.

Kliininen teho ja turvallisuus

Kalydeco-monoterapia

Tutkimukset 1 ja 2: tutkimukset kystistä fibroosia sairastaville potilaille, joilla oli G551D-gating-mutaatioita

Kalydecon tehoa on arvioitu kahdessa faasin 3 satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa, joihin osallistui kliinisesti vakaita kystistä fibroosia sairastavia potilaita, joiden CFTR-geenissä oli G551D-mutaatio vähintään yhdessä alleelissa ja joiden FEV1-arvo oli ≥40 % ennustetusta.

Molempien tutkimusten potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko 150 mg ivakaftoria tai lumelääkettä 12 tunnin välein rasvapitoisen ruoan kanssa 48 viikon ajan omien kystiseen fibroosiin määrättyjen hoitojensa (esim. tobramysiini, dornaasi alfa) lisäksi. Inhaloitavan hypertonisen natriumkloridin käyttö ei ollut sallittua.

Tutkimuksessa 1 arvioitiin 161:ä vähintään 12-vuotiasta potilasta, joista 122:lla (75,8 %) oli toisessa alleelissa F508del-mutaatio. Tutkimuksen alussa lumeryhmän potilaat käyttivät joitakin lääkevalmisteita useammin kuin ivakaftoriryhmän potilaat. Näitä lääkkeitä olivat dornaasi alfa (73,1 % vs. 65,1 %), salbutamoli (53,8 % vs. 42,2 %), tobramysiini (44,9 % vs. 33,7 %) ja salmeteroli/flutikasoni (41,0 % vs. 27,7 %). Lähtötilanteessa potilaiden keskimääräinen FEV1-arvo oli 63,6 % ennustetusta (vaihteluväli: 31,6–98,2 %) ja keskimääräinen ikä 26 vuotta (vaihteluväli: 12–53 vuotta).

Tutkimuksessa 2 arvioitiin 52:a seulontavaiheessa 6–11-vuotiasta potilasta, joiden keskimääräinen (SD) kehonpaino oli 30,9 (8,63) kg ja joista 42:lla (80,8 %) oli toisessa alleelissa F508del-mutaatio. Lähtötilanteessa keskimääräinen FEV1-arvo oli 84,2 % ennustetusta (vaihteluväli: 44,0–133,8 %) ja keskimääräinen ikä 9 vuotta (vaihteluväli: 6–12 vuotta). Kahdeksalla (30,8 %) potilaalla lumelääkeryhmässä ja neljällä (15,4 %) potilaalla ivakaftoria saaneessa ryhmässä FEV1-arvo oli alle 70 % ennustetusta lähtötilanteessa.

Primaarinen tehon päätetapahtuma kummassakin tutkimuksessa oli keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta 24 hoitoviikon aikana.

Hoitoero ivakaftorin ja lumelääkkeen välillä keskimääräisessä absoluuttisessa muutoksessa (95 % CI) prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta lähtötilanteesta viikon 24 loppuun mennessä oli 10,6 prosenttiyksikköä (8,6, 12,6) tutkimuksessa 1 ja 12,5 prosenttiyksikköä (6,6, 18,3) tutkimuksessa 2. Hoitoero ivakaftorin ja lumelääkkeen välillä keskimääräisessä suhteellisessa muutoksessa (95 % CI) prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta lähtötilanteesta viikon 24 loppuun mennessä oli 17,1 % (13,9, 20,2) tutkimuksessa 1 ja 15,8 % (8,4, 23,2) tutkimuksessa 2. Keskimääräinen FEV1-arvon muutos (litraa) lähtötilanteesta viikon 24 loppuun mennessä oli 0,37 litraa ivakaftoriryhmässä ja 0,01 litraa lumelääkeryhmässä tutkimuksessa 1 ja 0,30 litraa ivakaftoriryhmässä ja 0,07 litraa lumelääkeryhmässä tutkimuksessa 2. Kummassakin tutkimuksessa parannukset FEV1-arvossa alkoivat nopeasti (päivänä 15) ja kestivät aina viikon 48 loppuun asti.

Tutkimuksessa 1 hoitoero ivakaftorin ja lumelääkkeen välillä keskimääräisessä absoluuttisessa muutoksessa (95 % CI) prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta lähtötilanteesta viikon 24 loppuun mennessä 12–17-vuotiailla potilailla oli 11,9 prosenttiyksikköä (5,9, 17,9). Tutkimuksessa 2 hoitoero ivakaftorin ja lumelääkkeen välillä keskimääräisessä absoluuttisessa muutoksessa (95 % CI) prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta lähtötilanteesta viikon 24 loppuun mennessä potilailla, joiden lähtötilanteen FEV1-arvo oli yli 90 % ennustetusta, oli 6,9 prosenttiyksikköä (‑3,8, 17,6).

Kliinisesti merkityksellisten toissijaisten päätetapahtumien tulokset on esitetty taulukossa 4.

Taulukko 4: Ivakaftorin vaikutus muihin tehon päätetapahtumiin tutkimuksissa 1 ja 2

 

Tutkimus 1

Tutkimus 2

Päätetapahtuma

Hoitoeroa

(95 % CI)

P-arvo

Hoitoeroa

(95 % CI)

P-arvo

Keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta CFQ-R-kyselynb hengitystä koskevan osan pistemäärässä (pistettä)c

Viikon 24 loppuun mennessä

8,1

(4,7, 11,4)

< 0,0001

6,1

(‑1,4, 13,5)

0,1092

Viikon 48 loppuun mennessä

8,6

(5,3, 11,9)

< 0,0001

5,1

(-1,6, 11,8)

0,1354

Keuhkojen toiminnan huononemisen suhteellinen riski

Viikon 24 loppuun mennessä

0,40d

0,0016

NA

NA

Viikon 48 loppuun mennessä

0,46d

0,0012

NA

NA

Keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta kehon painossa (kg)

Viikolla 24

2,8

(1,8, 3,7)

< 0,0001

1,9

(0,9, 2,9)

0,0004

Keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta CFQ-R-kyselynb hengitystä koskevan osan pistemäärässä (pistettä)c

Viikolla 48

2,7

(1,3, 4,1)

0,0001

2,8

(1,3, 4,2)

0,0002

Keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta painoindeksissä (kg/m2)

Viikolla 24

0,94

(0,62, 1,26)

< 0,0001

0,81

(0,34, 1,28)

0,0008

Viikolla 48

0,93

(0,48, 1,38)

< 0,0001

1,09

(0,51, 1,67)

0,0003

Keskimääräinen muutos lähtötilanteesta z-pistemäärissä

Paino iän mukaan, z-pisteet

viikolla 48e

0,33

(0,04, 0,62)

0,0260

0,39

(0,24, 0,53)

< 0,0001

Painoindeksi iän mukaan, z-pisteet

viikolla 48e

0,33

(0,002, 0,65)

0,0490

0,45

(0,26, 0,65)

< 0,0001

CI: luottamusväli; NA: ei analysoitu tapahtumien pienen ilmaantuvuuden vuoksi

a Hoitoero = ivakaftorin vaikutus vähennettynä lumelääkkeen vaikutuksella

b CFQ-R-kysely: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised on sairausspesifinen, terveyteen liittyvää elämänlaatua kystisessä fibroosissa mittaava kysely.

c Tutkimuksen 1 tiedot saatiin yhdistetyistä aikuisten/nuorten CFQ-R-kyselyn ja 12–13-vuotiaiden lasten CFQ-R-kyselyn tuloksista. Tutkimuksen 2 tiedot saatiin 6–11-vuotiaiden lasten CFQ-R-kyselyn tuloksista.

d Riskitiheyksien suhde ajalle, joka edelsi keuhkojen toiminnan huonontumisen ensimmäistä ilmentymää

e Alle 20-vuotiailla tutkimuspotilailla (CDC-kasvukäyrät)

Tutkimus 5: Tutkimus kystistä fibroosia sairastaville potilaille, joilla oli muita gating-mutaatioita kuin G551D-gating-mutaatio

Tutkimus 5 oli faasin 3, kaksivaiheinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu vaihtovuoroinen tutkimus (osa 1), jota seurasi 16 viikon pituinen avoin jatkovaihe (osa 2). Tutkimuksessa arvioitiin ivakaftorin tehoa ja turvallisuutta kystistä fibroosia sairastaville, vähintään 6‑vuotiaille potilaille, joiden CFTR-geenissä oli G970R-mutaatio tai muu gating-mutaatio kuin G551D-gating-mutaatio (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P tai G1349D).

Osassa 1 potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko 150 mg ivakaftoria tai lumelääkettä 12 tunnin välein yhdessä rasvapitoisen ruoan kanssa 8 viikon ajan omien kystisen fibroosin hoitoon määrättyjen lääkkeidensä lisäksi, minkä jälkeen he vaihtoivat 4–8 viikon hoitovapaan jakson jälkeen toiseen hoitoon toisen 8 viikon ajaksi. Inhaloitavan hypertonisen suolaliuoksen käyttöä ei sallittu. Osassa 2 kaikki potilaat saivat ivakaftoria samalla tavalla kuin osassa 1 vielä 16 viikon ajan. Jatkuvan ivakaftorihoidon kesto oli 24 viikkoa niiden potilaiden kohdalla, jotka oli satunnaistettu osassa 1 lumelääke-ivakaftori-hoitojärjestykseen, ja 16 viikkoa niiden potilaiden kohdalla, jotka oli satunnaistettu osassa 1 ivakaftori-lumelääke-hoitojärjestykseen.

Mukaan otettiin 39 potilasta (keskimääräiseltä iältään 23 vuotta), joiden lähtötilanteen FEV1-arvo oli ≥40 % ennustetusta (keskimääräinen FEV1-arvo oli 78 % ennustetusta [vaihteluväli: 43–119 %]). Heistä 62 %:lla (24/39) oli toisen alleelin F508del-CFTR-mutaatio. Yhteensä 36 potilasta jatkoi osassa 2 (18 hoitojärjestystä kohden).

Tutkimuksen 5 osassa 1 keskimääräinen lähtötilanteen prosenttiarvo ennustetusta FEV1-arvosta lumelääkehoitoa saaneilla potilailla oli 79,3 % ja ivakaftoria saaneilla potilailla 76,4 %. Keskimääräinen lähtötilanteen jälkeinen kokonaisarvo oli 76,0 % lumelääkeryhmän ja 83,7 % ivakaftoriryhmän potilailla. Keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta viikon 8 loppuun mennessä prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta (primaarinen tehon päätemuuttuja) oli 7,5 % ivakaftorijaksolla ja -3,2 % lumelääkejaksolla. Ivakaftori- ja lumelääkehoitojen havaittu hoitoero oli 10,7 % (95 % CI: 7,3, 14,1; P < 0,0001).

Ivakaftorin vaikutus tutkimuksen 5 kokonaisväestöön (mukaan lukien toissijaiset päätetapahtumat painoindeksin absoluuttinen muutos 8. hoitoviikon kohdalla ja absoluuttinen muutos CFQ-R-kyselyn hengitystä koskevan osan pistemäärässä 8. hoitoviikon loppuun mennessä) ja yksittäisten mutaatioiden mukaan (absoluuttiset muutokset hien kloridissa ja prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta viikolla 8) on esitetty taulukossa 5. Kliinisten (prosenttiarvo ennustetusta FEV1-arvosta) ja farmakodynaamisten (hien kloridi) vasteiden perusteella ivakaftorin tehoa potilailla, joilla oli G970R-mutaatio, ei voitu osoittaa.

Taulukko 5: Ivakaftorin vaikutus tehon muuttujiin kokonaispopulaatiossa ja spesifisiin CFTR-mutaatioihin

Absoluuttinen muutos prosenttiarvossa ennustetustaFEV1-arvosta

Painoindeksi (BMI)

(kg/m2)

CFQ-R-kyselyn hengitystä koskevan osan pistemäärä (pistettä)

Viikon 8 loppuun mennessä

Viikolla 8

Viikon 8 loppuun mennessä

Kaikki potilaat (N = 39)

Keskimääräinen (95 % CI) muutos lähtötilanteesta ivakaftoria vs. lumelääkettä saaneilla potilailla:

10,7 (7,3, 14,1)

0,66 (0,34, 0,99)

9,6 (4,5, 14,7)

Potilaat ryhmiteltynä mutaatiotyyppien mukaan (n)

Keskimääräinen (pienin, suurin) muutos lähtötilanteesta ivakaftorihoitoa saaneilla potilailla viikolla 8*:

Mutaatio (n)

Hien kloridin absoluuttinen muutos (mmol/l)

Absoluuttinen muutos prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta (prosenttiyksikköä)

Viikolla 8

Viikolla 8

G1244E (5)

G1349D (2)

G178R (5)

G551S (2)

G970R# (4)

S1251N (8)

S1255P (2)

S549N (6)

S549R (4)

-55 (-75, -34)

-80 (-82, -79)

-53 (-65, -35)

-68

-6 (-16, -2)

-54 (-84, -7)

-78 (-82, -74)

-74 (-93, -53)

-61†† (-71, -54)

8 (-1, 18)

20 (3, 36)

8 (-1, 18)

3

3 (-1, 5)

9 (-20, 21)

3 (-1, 8)

11 (-2, 20)

5 (-3, 13)

* Tilastollista testausta ei suoritettu yksittäisten mutaatioiden pienten lukumäärien vuoksi.

Tulokset on saatu yhdeltä potilaalta, jolla oli G551S-mutaatio; tiedot ovat viikon 8 kohdalta.

†† n = 3 hien kloridin absoluuttisen muutoksen analyysissa.

# Aiheuttaa silmukointivirheen, mistä syystä solun pinnalla on niukasti tai ei ollenkaan CFTR-proteiinia.

Tutkimuksen 5 osassa 2 keskimääräinen (SD) absoluuttinen muutos prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta 16 viikon jatkuvan ivakaftorihoidon jälkeen (potilaat, jotka satunnaistettiin ivakaftori-lumelääke-hoitojärjestykseen osassa 1) oli 10,4 % (13,2 %). Seurantakäynnillä 4 viikkoa ivakaftorin annon päättymisen jälkeen keskimääräinen (SD) absoluuttinen muutos prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta osan 2 viikolta 16 oli -5,9 % (9,4 %). Potilailla, jotka satunnaistettiin lumelääke-ivakaftori-hoitojärjestykseen osassa 1, todettiin lisäksi 3,3 %:n (9,3 %) keskimääräinen (SD) muutos prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta ivakaftorin 16 lisähoitoviikon jälkeen. Seurantakäynnillä 4 viikkoa ivakaftorin annon päättymisen jälkeen keskimääräinen (SD) absoluuttinen muutos prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta osan 2 viikolta 16 oli -7,4 % (5,5 %).

Tutkimus 3: Tutkimus kystistä fibroosia sairastaville potilaille, joiden CFTR-geenissä on F508del-mutaatio

Tutkimus 3 (osa A) oli 16 viikkoa kestävä, 4:1-satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumelääkekontrolloitu faasin 2 rinnakkaisryhmätutkimus ivakaftorilla (150 mg 12 tunnin välein). Tutkimukseen osallistui 140 kystistä fibroosia sairastavaa vähintään 12-vuotiasta potilasta, jotka olivat homotsygoottisia CFTR-geenin F508del-mutaation suhteen ja joiden FEV1-arvo oli ≥40 % ennustetusta.

Keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta viikon 16 loppuun mennessä prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta (primaarinen tehon päätetapahtuma) oli 1,5 prosenttiyksikköä ivakaftoriryhmässä ja ‑0,2 prosenttiyksikköä lumelääkeryhmässä. Arvioitu hoitoero ivakaftorin ja lumelääkkeen välillä oli 1,7 prosenttiyksikköä (95 % CI: -0,6, 4,1); tämä ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (P = 0,15).

Tutkimus 4: Avoin jatkotutkimus

Tutkimuksen 4 potilaat, jotka saivat lumelääkehoitoa tutkimusten 1 ja 2 päättyessä, vaihtoivat ivakaftorihoitoon, ja ivakaftorihoitoa saaneet jatkoivat sitä vähintään 96 viikon ajan. Näin ivakaftorihoidon pituus oli vähintään 96 viikkoa lumelääke-ivakaftori-ryhmän potilaille ja vähintään 144 viikkoa ivakaftori-ivakaftori-ryhmän potilaille.

Tutkimuksesta 1 tutkimukseen 4 jatkoi 144 potilasta, joista 67 oli lumelääke-ivakaftori-ryhmässä ja 77 ivakaftori-ivakaftori-ryhmässä. Tutkimuksesta 2 tutkimukseen 4 jatkoi 48 potilasta, joista 22 oli lumelääke-ivakaftori-ryhmässä ja 26 ivakaftori-ivakaftori-ryhmässä.

Taulukossa 6 on esitetty tulokset keskimääräisestä (SD) absoluuttisesta muutoksesta prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta kummassakin potilasryhmässä. Ivakaftori-lumelääke-ryhmän lähtötilanteen prosenttiarvo ennustetusta FEV1-arvosta on saatu tutkimuksesta 4 ja ivakaftori-ivakaftori-ryhmän vastaava arvo tutkimuksista 1 ja 2.

Taulukko 6: Ivakaftorin vaikutus prosenttiarvoon ennustetustaFEV1-arvosta tutkimuksessa 4

Alkuperäinen tutkimus ja hoitoryhmä

Ivakaftorihoidon pituus (viikkoa)

Absoluuttinen muutos lähtötilanteesta prosenttiarvossa ennustetustaFEV1-arvosta (prosenttiyksikköä)

  

N

Keskiarvo (SD)

Tutkimus 1

Ivakaftori

48*

77

9,4 (8,3)

 

144

72

9,4 (10,8)

Lumelääke

0*

67

-1,2 (7,8)

 

96

55

9,5 (11,2)

Tutkimus 2

Ivakaftori

48*

26

10,2 (15,7)

 

144

25

10,3 (12,4)

Lumelääke

0*

22

-0,6 (10,1)

 

96

21

10,5 (11,5)

* Sokkoutetun, kontrolloidun, 48 viikon pituisen faasin 3 tutkimuksen aikana annettu hoito.

Muutos aikaisemman tutkimuksen lähtötilanteesta 48 viikon lumelääkehoidon jälkeen.

Kun keskimääräistä (SD) absoluuttista muutosta prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta verrataan tutkimuksesta 1 tutkimukseen 4 jatkaneiden ivakaftori-ivakaftori-ryhmän potilaiden (n = 72) lähtötilanteen arvoon, muutos oli 0,0 % (9,05). Ivakaftori-ivakaftori-ryhmän potilailla (n = 25), jotka siirtyivät tutkimuksesta 2, muutos oli puolestaan 0,6 % (9,1). Tämä osoittaa, että ivakaftori-ivakaftori-ryhmän potilaiden ensimmäisessä tutkimuksessa viikolla 48 havaittu parannus prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta (päivästä 0 viikon 48 loppuun mennessä) säilyi viikon 144 loppuun asti. Lisäparannusta tutkimuksen 4 aikana (viikosta 48 viikon 144 loppuun mennessä) ei tapahtunut.

Tutkimuksen 1 lumelääke-ivakaftori-ryhmän potilailla keuhkojen toiminnan huonontumisten vuotuistettu tiheys oli korkeampi alkuperäisessä tutkimuksessa potilaiden saadessa lumelääkettä (1,34 tapahtumaa/vuosi) kuin seuraavassa tutkimuksessa 4, jolloin potilaat siirtyivät saamaan ivakaftoria (0,48 tapahtumaa/vuosi päivästä 1 viikkoon 48 ja 0,67 tapahtumaa/vuosi viikosta 48 viikkoon 96). Tutkimuksen 1 ivakaftori-ivakaftori-ryhmän potilailla keuhkojen toiminnan huonontumisten vuotuistettu tiheys oli 0,57 tapahtumaa/vuosi päivästä 1 viikkoon 48, jolloin potilaat saivat ivakaftoria. Kun potilaat siirrettiin tutkimukseen 4, keuhkojen toiminnan huonontumisten vuotuistettu tiheys oli 0,91 tapahtumaa/vuosi päivästä 1 viikkoon 48 ja 0,77 tapahtumaa/vuosi viikosta 48 viikkoon 96.

Tutkimuksesta 2 siirtyneillä potilailla tapahtumien lukumäärä kaiken kaikkiaan oli pieni.

Tutkimus 6: Tutkimus kystistä fibroosia sairastaville potilaille, joilla oli CFTR-geenin R117H-mutaatio

Tutkimuksessa 6 arvioitiin 69:ää vähintään 6-vuotiasta potilasta, joista 53:lla (76,8 %) oli F508del-mutaatio toisessa alleelissa. Vahvistettu R117H-poly-T-variantti oli 38 potilaalla 5T ja 16 potilaalla 7T. Lähtötilanteessa keskimääräinen FEV1-arvo oli 73 % ennustetusta (vaihteluväli: 32,5–105,5 %) ja keskimääräinen ikä 31 vuotta (vaihteluväli: 6–68 vuotta). Keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta 24. viikon loppuun mennessä prosenttiarvossa ennustetusta FEV1‑arvosta (primaarinen tehon päätetapahtuma) oli 2,57 prosenttiyksikköä ivakaftoriryhmässä ja 0,46 prosenttiyksikköä lumelääkeryhmässä. Arvioitu hoitoero ivakaftori- ja lumelääkeryhmien välillä oli 2,1 prosenttiyksikköä (95 % CI: ‑1,1, 5,4).

Vähintään 18-vuotiaille potilaille tehtiin etukäteen suunniteltu alaryhmäanalyysi (26 potilasta lumelääkeryhmässä ja 24 potilasta ivakaftoriryhmässä). Ivakaftorihoidon aikaansaama keskimääräinen absoluuttinen muutos prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta viikon 24 loppuun mennessä oli 4,5 prosenttiyksikköä ivakaftoriryhmässä ja ‑0,46 prosenttiyksikköä lumelääkeryhmässä. Arvioitu hoitoero ivakaftori- ja lumelääkeryhmien välillä oli 5,0 prosenttiyksikköä (95 % CI: 1,1, 8,8).

Alaryhmäanalyysissä potilaille, joilla oli vahvistettu geneettinen variantti R117H-5T, ero keskimääräisessä absoluuttisessa muutoksessa lähtötilanteesta viikon 24 loppuun mennessä prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta ivakaftorin ja lumelääkkeen välillä oli 5,3 % (95 % CI: 1,3, 9,3). Potilailla, joilla oli vahvistettu geneettinen variantti R117H-7T, hoitoero ivakaftorin ja lumelääkkeen välillä oli 0,2 % (95 % CI: ‑8,1, 8,5).

Toissijaisten tehon muuttujien suhteen hoitoeroa ivakaftorin ja lumelääkkeen välillä ei havaittu painoindeksin (BMI) absoluuttisessa muutoksessa lähtötilanteesta hoitoviikolla 24 eikä ajassa keuhkojen toiminnan huonontumisen ensimmäiseen ilmentymään. Hoitoeroja havaittiin absoluuttisessa muutoksessa CFQ‑R-kyselyn hengitystä koskevan osan pistemäärässä hoitoviikon 24 loppuun mennessä (hoitoero ivakaftorin ja lumelääkkeen välillä oli 8,4 [95 % CI: 2,2, 14,6] pistettä) ja hien kloridin keskimääräisessä muutoksessa lähtötilanteesta (ks. Farmakodynaamiset vaikutukset).

Kalydeco yhdistelmähoidossa tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän kanssa

Kalydecon tehoa ja turvallisuutta yhdistelmähoidossa tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän kanssa kystistä fibroosia sairastavilla potilailla arvioitiin kahdessa kliinisessä tutkimuksessa: 24 viikkoa kestäneessä, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui 504 vähintään 12-vuotiasta potilasta, jotka olivat homotsygoottisia F508del-mutaation suhteen, ja satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumelääkkeellä ja ivakaftorilla kontrolloidussa, kaksivaiheisessa, kolmea hoitoa käyttäneessä, 8 viikkoa kestäneessä vaihtovuoroisessa tutkimuksessa, johon osallistui 244 vähintään 12-vuotiasta potilasta, jotka olivat heterotsygoottisia F508del-mutaation suhteen ja joilla oli lisäksi CFTR-jäännösaktiivisuuteen liittyvä toinen mutaatio. Yhdistelmähoidon pitkäaikaisturvallisuutta ja -tehoa arvioitiin lisäksi molemmissa potilasryhmissä 96 viikkoa kestäneessä avoimessa, pitkäaikaisessa jatkotutkimuksessa. Lisätietoja on tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmävalmisteen valmisteyhteenvedossa.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Kalydeco-valmisteen käytöstä kystisen fibroosin hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Farmakokinetiikka

Ivakaftorin farmakokinetiikka on samankaltainen terveissä aikuisissa tutkimushenkilöissä ja kystistä fibroosia sairastavissa potilaissa.

Terveille, ei-paastonneille vapaaehtoisille suun kautta annetun 150 mg:n kerta-annoksen jälkeen keskimääräinen AUC-arvo (±SD) oli 10 600 (5 260) ng*h/ml ja keskimääräinen Cmax-arvo (±SD) 768 (233) ng/ml. Kun ivakaftoria annettiin 12 tunnin välein, vakaan tilan pitoisuus plasmassa saavutettiin päiviin 3–5 mennessä, kumulaatiokertoimen ollessa 2,2–2,9.

Imeytyminen

Kun ivakaftoria annettiin suun kautta toistuvasti 12 tunnin välein, altistus suureni yleensä annoksen kasvun (25 mg:sta 450 mg:aan) mukaisesti. Ivakaftorialtistus kasvoi noin 2,5–4-kertaisesti, kun ivakaftoria annettiin rasvapitoisen ruoan kanssa. Yhdessä tetsakaftorin kanssa annetun ivakaftorin AUC-arvo suureni noin kolminkertaiseksi, kun lääke annettiin rasvapitoisen ruoan kanssa. Ivakaftori tulee antaa rasvapitoisen ruoan kanssa riippumatta siitä, käytetäänkö sitä monoterapiana vai yhdessä tetsakaftorin kanssa. Ei-paastonneista mitatun Tmax-arvon mediaani (vaihteluväli) on noin 4,0 (3,0, 6,0) tuntia.

Ivakaftorirakeilla (2 × 75 mg:n annospussit) oli samankaltainen biologinen hyötyosuus kuin 150 mg:n tabletilla, kun ne annettiin rasvapitoisen ruoan kanssa terveille aikuisille koehenkilöille. Rakeiden ja tablettien pienimmän neliösumman menetelmällä mitattu geometristen keskiarvojen suhde (90 % CI) oli AUC0-∞-arvon osalta 0,951 (0,839, 1,08) ja Cmax-arvon osalta 0,918 (0,750, 1,12). Ruoan vaikutus ivakaftorin imeytymiseen on sama molempien lääkemuotojen kohdalla (tabletit ja rakeet).

Jakautuminen

Ivakaftori sitoutuu noin 99-prosenttisesti plasman proteiineihin, pääasiassa happamaan alfa-1-glykoproteiiniin ja albumiiniin. Ivakaftori ei sitoudu ihmisen punasoluihin. Kun terveille, ei-paastonneessa tilassa oleville tutkimushenkilöille annettiin 150 mg:n annos ivakaftoria suun kautta 12 tunnin välein 7 vuorokauden ajan, näennäisen jakautumistilavuuden keskiarvo (±SD) oli 353 (122) litraa.

Kun kystistä fibroosia sairastaville potilaille annettiin suun kautta 150 mg ivakaftoria 12 tunnin välein ja 100 mg tetsakaftoria kerran päivässä ilman paastoa, ivakaftorin näennäisen jakautumistilavuuden keskiarvo (±SD) oli 206 (82,9) litraa.

Biotransformaatio

Ivakaftori metaboloituu laajasti ihmisessä. In vitro ja in vivo -tiedot viittaavat siihen, että ivakaftori metaboloituu pääasiassa CYP3A:n avulla. M1 ja M6 ovat ivakaftorin kaksi päämetaboliittia ihmisessä. M1:n voimakkuus on noin 1/6 ivakaftorin voimakkuudesta, ja metaboliitin katsotaan olevan farmakologisesti aktiivinen. M6:n voimakkuus on alle 1/50 ivakaftorin voimakkuudesta, ja metaboliitin ei katsota olevan farmakologisesti aktiivinen.

CYP3A4:n mahdollisesti heikentyneen toiminnan vaikutusta ivakaftorialtistukseen potilailla, jotka ovat CYP3A4*22-variantin kantajia, ei tunneta.

Eliminaatio

Suurin osa terveille vapaaehtoisille suun kautta annetusta ivakaftorista (87,8 %) eliminoitui ulosteen mukana metabolisen muuntumisen jälkeen. Päämetaboliitit M1 ja M6 muodostivat noin 65 % eliminoidusta kokonaisannoksesta, josta M1:n osuus oli 22 % ja M6:n osuus 43 %. Ivakaftorin erittyminen virtsan kautta muuttumattomana kanta-aineena oli merkityksetöntä. Näennäinen terminaalinen puoliintumisaika oli noin 12 tuntia kerta-annoksen jälkeen ei-paastonneessa tilassa. Ivakaftorin näennäinen puhdistuma (CL/F) oli samankaltainen terveissä tutkimushenkilöissä ja kystistä fibroosia sairastavissa potilaissa. Puhdistuman keskiarvo (±SD) 150 mg:n kerta-annoksella oli 17,3 (8,4) l/h terveissä tutkimushenkilöissä.

Kun kystistä fibroosia sairastaville potilaille annettiin suun kautta 150 mg ivakaftoria 12 tunnin välein ja 100 mg tetsakaftoria kerran päivässä ilman paastoa, ivakaftorin näennäisen puhdistuman keskiarvo (±SD) oli 15,7 (6,38) l/h. Kun kystistä fibroosia sairastaville potilaille annettiin vakaassa tilassa ivakaftoria yhdessä tetsakaftorin kanssa, ivakaftorin terminaalisen puoliintumisajan keskiarvo (SD) oli noin 9,3 (1,7) tuntia.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Ivakaftorin farmakokinetiikka on yleensä lineaarista aikaan tai annokseen nähden välillä 25–250 mg.

Erityisväestöt

Maksan vajaatoiminta

Ivakaftorin 150 mg:n kerta-annoksen jälkeen kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavista aikuispotilaista (Child-Pugh-luokka B, pistemäärä 7–9) mitattu ivakaftorin Cmax oli samankaltainen (keskiarvo [±SD] 735 [331] ng/ml) kuin terveillä, demografisesti vastaavilla tutkimushenkilöillä, mutta ivakaftorin AUC0-∞ oli noin kaksi kertaa suurempi (keskiarvo [±SD] 16 800 [6 140] ng*h/ml). Simulaatiot, joilla ennustettiin ivakaftorialtistusta vakaassa tilassa, osoittivat, että vähentämällä annosta 150 mg:sta 12 tunnin välein 150 mg:aan kerran vuorokaudessa, kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien aikuispotilaiden vakaan tilan Cmin-arvot olisivat vastaavat kuin niiltä aikuisilta mitatut, joiden maksan toiminta oli normaali ja jotka saivat 150 mg:n annoksen 12 tunnin välein. Näiden tulosten perusteella suositellaan Kalydeco-monoterapian annostuksen muuttamista kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. taulukko 2 kohdassa Annostus ja antotapa).

Kun kohtalaista maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka B, pistemäärä 7–9) sairastaville potilaille annettiin useita ivakaftori- ja tetsakaftoriannoksia 10 päivän ajan, ivakaftorin AUC-arvo suureni 50 %:lla ja tetsakaftorin AUC- ja Cmax-arvot 36 %:lla ja 10 %:lla. Näiden tulosten perusteella suositellaan Kalydecon annostuksen muuttamista yhdistelmähoidossa tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän kanssa kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. taulukko 2 kohdassa Annostus ja antotapa).

Vaikean maksan vajaatoiminnan (Child-Pugh-luokka C, pistemäärä 10–15) vaikutusta ivakaftorin farmakokinetiikkaan monoterapiassa tai yhdistelmähoidossa tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän kanssa ei ole tutkittu. Ei tiedetä, missä määrin altistus suurenee näillä potilailla, mutta altistuksen odotetaan olevan suurempi kuin mitä kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavilla on todettu. Kalydecon käyttöä monoterapiana tai yhdistelmähoidossa tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän kanssa vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei sen vuoksi suositella, elleivät hyödyt ole riskejä suuremmat (ks. taulukko 2 kohdassa Annostus ja antotapa ja kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Annoksen muuttamista lievää maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei pidetä tarpeellisena.

Munuaisten vajaatoiminta

Ivakaftorilla ei ole tehty farmakokineettisiä tutkimuksia munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille monoterapiana eikä yhdistelmähoidossa tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän kanssa. Ihmisellä tehdyssä farmakokineettisessä tutkimuksessa, jossa ivakaftoria käytettiin monoterapiana, ivakaftorin ja sen metaboliittien eliminaatio virtsan kautta oli minimaalista (vain 6,6 % kokonaisradioaktiivisuudesta poistui virtsan kautta). Merkityksetön määrä ivakaftoria erittyi virtsaan muuttumattomana kanta-aineena (vähemmän kuin 0,01 % suun kautta annetun 500 mg:n kerta-annoksen jälkeen).

Annoksen muuttamista ei suositella lievässä ja kohtalaisessa munuaisten vajaatoiminnassa. Varovaisuutta suositellaan, kun ivakaftoria annetaan monoterapiana tai yhdessä tetsakaftorin kanssa vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille (kreatiniinin puhdistuma enintään 30 ml/min) tai loppuvaiheen munuaissairaudessa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Rotu

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella rodulla ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta ivakaftorin farmakokinetiikkaan valkoihoisilla (n = 379) tai ei-valkoihoisilla (n = 29) potilailla.

Sukupuoli

Ivakaftorin farmakokineettiset parametrit ovat miehillä ja naisilla samankaltaiset riippumatta siitä, käytetäänkö ivakaftoria monoterapiana vai yhdessä tetsakaftorin kanssa.

Iäkkäät

Ivakaftori-monoterapialla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa ei ollut mukana riittävästi vähintään 65‑vuotiaita potilaita sen määrittämiseen, ovatko farmakokineettiset parametrit tässä ikäryhmässä samanlaiset kuin nuoremmilla aikuisilla vai ei.

Ivakaftorin ja tetsakaftorin yhdistelmällä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa ei ollut mukana yli 75‑vuotiaita potilaita. Ivakaftorin ja tetsakaftorin yhdistelmän farmakokineettiset parametrit ovat iäkkäillä (65–72-vuotiailla) potilailla samankaltaiset kuin nuoremmilla aikuisilla.

Pediatriset potilaat

Populaatiofarmakokineettisellä analyysillä määritetty ennustettu ivakaftorialtistus, joka perustuu faasin 2 ja 3 tutkimuksissa havaittuihin ivakaftoripitoisuuksiin, on esitetty ikäryhmittäin taulukossa 7.

Taulukko 7: Keskimääräinen (SD) ivakaftorialtistus ikäryhmittäin

Ikäryhmä

Annos

Cmin, ss (ng/ml)

AUCτ, ss (ng*h/ml)

6 kuukautta – <12 kuukautta

(5 kg – <7 kg) *

25 mg 12 tunnin välein

336

5 410

6 kuukautta – <12 kuukautta

(7 kg – <14 kg)

50 mg 12 tunnin välein

508 (252)

9 140 (4 200)

12 kuukautta – <24 kuukautta

(7 kg – <14 kg)

50 mg 12 tunnin välein

440 (212)

9 050 (3 050)

12 kuukautta – <24 kuukautta

(≥14 kg – <25 kg)

75 mg 12 tunnin välein

451 (125)

9 600 (1 800)

2–5-vuotiaat

(<14 kg)

50 mg 12 tunnin välein

577 (317)

10 500 (4 260)

2–5-vuotiaat

(≥14 kg – <25 kg)

75 mg 12 tunnin välein

629 (296)

11 300 (3 820)

6–11-vuotiaat

(≥14 kg – <25 kg)

75 mg 12 tunnin välein

641 (329)

10 760 (4 470)

6–11-vuotiaat

(≥25 kg)

150 mg 12 tunnin välein

958 (546)

15 300 (7 340)

12–17-vuotiaat

150 mg 12 tunnin välein

564 (242)

9 240 (3 420)

Aikuiset (≥18-vuotiaat)

150 mg 12 tunnin välein

701 (317)

10 700 (4 100)

* Arvot perustuvat yhden potilaan tietoihin; keskihajontaa ei raportoitu.

Ennustettu altistus 6–11-vuotiaiden ikäryhmässä perustuu populaatiofarmakokineettisen mallin mukaisiin, tästä ikäryhmästä saatuja tietoja hyödyntäviin simulaatioihin.

Ivakaftorin ja tetsakaftorin yhdistelmän farmakokineettiset parametrit nuorilla (12–17-vuotiailla) potilailla ovat samankaltaiset kuin aikuisilla (ks. taulukko 8).

Taulukko 8: Keskimääräinen (SD) ivakaftorialtistus ikäryhmittäin, kun ivakaftoria käytetään yhdessä tetsakaftorin kanssa

Ikäryhmä

Annos

Ivakaftorin keskimääräinen (SD)

Cmin, ss (ng/ml)

Ivakaftorin keskimääräinen (SD)

AUCτ,ss (ng*h/ml)

12–17‑vuotiaat

n = 97

tetsakaftori 100 mg kerran päivässä / ivakaftori 150 mg 12 h välein

700 (413)

11 400 (5 500)

Aikuiset (≥18-vuotiaat)

n = 389

tetsakaftori 100 mg kerran päivässä / ivakaftori 150 mg 12 h välein

738 (318)

11 400 (4 140)

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Tiineys ja hedelmällisyys

Ivakaftoriin liittyi vähäistä rakkularauhasten painon laskua, hedelmällisyyden kokonaisindeksin ja tiineyksien lukumäärän laskua naarailla, jotka pariutuivat hoidettujen urosten kanssa, sekä keltarauhasten määrän ja implantaatiopaikkojen määrän merkittävää laskua ja sen seurauksena poikueiden keskimääräisen koon pienenemistä ja elinkelpoisten alkioiden määrän vähenemistä hoidetuilla naarailla. Hedelmällisyyttä koskevien löydösten haittavaikutuksetonta altistustasoa kuvaavan NOAEL-arvon perusteella altistustaso on noin 4-kertainen verrattuna systeemiseen altistukseen ivakaftorille ja sen metaboliiteille käytettäessä ivakaftori-monoterapiaa aikuisilla ihmisillä, jotka saavat suurinta ihmiselle suositeltua annosta (MRHD). Ivakaftorin havaittiin läpäisevän tiineiden rottien ja kaniinien istukan.

Peri- ja postnataalinen kehitys

Ivakaftori pienensi eloonjäämis- ja imetysindeksejä ja alensi poikasten painoa. Elinkelpoisuuden ja jälkeläisten kasvun NOAEL-arvon perusteella altistustaso on noin 3-kertainen verrattuna systeemiseen altistukseen ivakaftorille ja sen metaboliiteille käytettäessä ivakaftori-monoterapiaa aikuisilla ihmisillä, jotka saavat suurinta ihmiselle suositeltua annosta.

Nuorilla eläimillä tehdyt tutkimukset

Kaihilöydöksiä todettiin nuorilla rotilla, joille oli annettu syntymän jälkeisinä päivinä 7–35 ivakaftoria annoksina, jotka vastasivat 0,22-kertaista ihmisen altistusta suurimmalla ihmiselle suositellulla annoksella ivakaftorin ja sen metaboliittien systeemisen altistuksen perusteella ivakaftori-monoterapiassa. Tätä löydöstä ei ole todettu tiineysajan päivinä 7–17 ivakaftorihoitoa saaneiden naarasrottien sikiöillä, rotan poikasilla, jotka altistuivat ivakaftorille maidon kautta syntymän jälkeiseen päivään 20 asti, 7 viikon ikäisillä rotilla, eikä 3,5–5 kuukauden ikäisillä koirilla, joita hoidettiin ivakaftorilla. Näiden löydösten mahdollista merkitystä ihmiselle ei tunneta.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Tabletin ydin

Mikrokiteinen selluloosa

Laktoosimonohydraatti

Hypromelloosiasetaattisuksinaatti

Kroskarmelloosinatrium

Natriumlauryylisulfaatti (E487)

Kolloidinen vedetön piidioksidi

Magnesiumstearaatti

Kalvopäällyste

Polyvinyylialkoholi

Titaanidioksidi (E171)

Makrogoli (PEG 3350)

Talkki

Indigokarmiini-alumiinilakka (E132)

Karnaubavaha

Painomuste

Sellakka

Musta rautaoksidi (E172)

Propyleeniglykoli (E1520)

Väkevä ammoniakkiliuos

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

4 vuotta.

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

KALYDECO tabletti, kalvopäällysteinen
150 mg 28 fol (8626,34 €)

PF-selosteen tieto

Kalvopäällysteiset tabletit on pakattu lämpömuovattuun (polyklooritrifluoroetyleeni [PCTFE]/folio) läpipainopakkaukseen tai suuritiheyksiseen polyetyleenipulloon (HDPE), jossa on polypropyleenista valmistettu turvasuljin, foliolla vuorattu induktiotiiviste ja molekyyliseula kuivatteena.

Seuraavat pakkauskoot ovat saatavissa:

  • 28 kalvopäällysteistä tablettia sisältävä läpipainolevypakkaus
  • 56 kalvopäällysteistä tablettia sisältävä läpipainopakkaus
  • 56 kalvopäällysteistä tablettia sisältävä pullo

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Vaaleansiniset, kapselin muotoiset kalvopäällysteiset tabletit, joissa on merkintä ”V 150” mustalla musteella toisella puolella, eikä mitään merkintää toisella puolella (16,5 mm × 8,4 mm modifioidun tabletin muodossa).

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

KALYDECO tabletti, kalvopäällysteinen
150 mg 28 fol

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

R07AX02

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

01.06.2020

Yhteystiedot

VERTEX PHARMACEUTICALS
2 Kingdom Street
W2 6BD London
UK