KALYDECO tabletti, kalvopäällysteinen 75 mg, 150 mg

Kalydeco 75 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 75 mg ivakaftoria.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 83,6 mg laktoosimonohydraattia

Kalydeco 150 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 150 mg ivakaftoria.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 167,2 mg laktoosimonohydraattia

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Tabletti, kalvopäällysteinen (tabletti)

Kalydeco-tabletit on tarkoitettu:

• monoterapiaan sellaisten kystistä fibroosia (CF) sairastavien aikuisten, nuorten ja vähintään 6-vuotiaiden ja vähintään 25 kg painavien lasten hoitoon, joilla on R117H-CFTR-mutaatio tai yksi seuraavista (luokan III) gating-mutaatioista kystisen fibroosin transmembraanisen konduktanssinsäätäjän (CFTR) geenissä: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N tai S549R (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).
• yhdistelmähoitoon tetsakaftori / ivakaftori ‑tablettien kanssa sellaisille kystistä fibroosia sairastaville aikuisille, nuorille ja vähintään 6-vuotiaille lapsille, jotka ovat homotsygoottisia F508del-mutaation suhteen tai jotka ovat heterotsygoottisia F508del-mutaation suhteen ja joilla on jokin seuraavista CFTR-geenin mutaatioista: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272‑26A→G ja 3849+10kbC→T.
• yhdistelmähoitoon ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftori-tablettien kanssa sellaisten kystistä fibroosia sairastavien aikuisten, nuorten ja vähintään 6-vuotiaiden lasten hoitoon, joilla on vähintään yksi F508del-mutaatio CFTR-geenissä (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Valmistetta saavat määrätä vain kystisen fibroosin hoitoon perehtyneet lääkärit.

Kalydeco-valmistetta saavat määrätä vain lääkärit, joilla on kokemusta kystisen fibroosin hoidosta. Jos potilaan genotyyppi ei ole tiedossa, ennen hoidon aloittamista on käytettävä täsmällistä ja validoitua genotyypitysmenetelmää käyttöaiheen mukaisen mutaation olemassaolon vahvistamiseksi CFTR-geenissä (ks. kohta Käyttöaiheet). R117H-mutaation yhteydessä havaitun poly‑T-variantin faasi tulee määrittää paikallisten kliinisten suositusten mukaisesti.

Annostus

Aikuisten, nuorten ja vähintään 6-vuotiaiden lasten annostus on taulukon 1 mukainen.

Taulukko 1: Annostussuositukset

Aamu- ja ilta-annos on otettava rasvapitoisen ruoan kanssa ja annosvälin on oltava noin 12 tuntia (ks. Antotapa).

Unohtunut annos

Jos on kulunut enintään 6 tuntia siitä, kun aamu- tai ilta-annos unohtui, potilasta on neuvottava ottamaan se mahdollisimman pian ja sen jälkeen ottamaan seuraava annos tavanomaiseen, annosaikataulun mukaiseen aikaan. Jos on kulunut yli 6 tuntia siitä, kun annos tavallisesti otetaan, potilasta on neuvottava odottamaan seuraavaan aikataulun mukaiseen annokseen.

Jos potilas saa Kalydeco-valmistetta yhdistelmähoidossa, häntä on neuvottava olemaan ottamatta useampaa kuin yksi annos kumpaakaan lääkevalmistetta samanaikaisesti.

CYP3A:n estäjien samanaikainen käyttö

Samanaikaisessa käytössä kohtalaisten tai voimakkaiden CYP3A:n estäjien kanssa ivakaftorin annosta on muutettava taulukon 2 ohjeiden mukaan. Antovälejä on muutettava kliinisen vasteen ja potilaan sietokyvyn mukaan (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Taulukko 2: Annostussuositukset kohtalaisten tai voimakkaiden CYP3A:n estäjien samanaikaisen käytön yhteydessä

Erityisväestöt

Iäkkäät potilaat

Saatavissa on hyvin niukasti tietoa ivakaftorihoitoa (monoterapiana tai yhdistelmähoidossa) saaneista iäkkäistä potilaista. Annoksen säätäminen erityisesti tälle potilasryhmälle ei ole tarpeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa lievää tai kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille. Varovaisuutta suositellaan vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien (kreatiniinin puhdistuma korkeintaan 30 ml/min) tai loppuvaiheen munuaissairautta sairastavien potilaiden kohdalla (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka.)

Maksan vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa lievää maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka A) sairastaville potilaille.

Kohtalaista maksan vajaatoimintaa (Child‑Pugh-luokka B) tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka C) sairastaville potilaille ivakaftorin annosta on muutettava taulukon 3 ohjeiden mukaan (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Taulukko 3: Annossuositukset kohtalaista tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille

Pediatriset potilaat

Ivakaftorin turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu monoterapiassa alle 4 kuukauden ikäisten lasten hoidossa, eikä yhdistelmähoidossa tetsakaftori/ivakaftorin kanssa alle 6 vuoden ikäisten lasten hoidossa tai yhdistelmähoidossa tetsakaftori/ivakaftori/eleksakaftorin kanssa alle 2 vuoden ikäisten lasten hoidossa. Tietoja ei ole saatavilla.

Alle 6 vuoden ikäisistä potilaista, joiden CFTR-geenissä on R117H-mutaatio, on niukasti tietoa saatavilla. Saatavissa oleva tieto vähintään 6 vuoden ikäisistä potilaista on kuvattu kohdissa Haittavaikutukset, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka.

Antotapa

Suun kautta.

Potilaita on neuvottava nielemään tabletit kokonaisina. Tabletteja ei saa pureskella, murskata tai rikkoa ennen nielemistä, sillä muita antotapoja puoltavia kliinisiä tietoja ei tällä hetkellä ole saatavissa.

Ivakaftori-tabletit on otettava rasvapitoisen ruoan kanssa.

Greippiä sisältävää ruokaa ja juomaa on vältettävä hoidon aikana (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Tutkimuksiin 1, 2, 5 ja 6 (ks. kohta Farmakodynamiikka) otettiin mukaan vain sellaisia kystistä fibroosia sairastavia potilaita, joilla oli (luokan III) gating-mutaatio G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N tai S549R tai G970R- tai R117H-mutaatio vähintään yhdessä CFTR-geenin alleelissa.

Tutkimukseen 5 otettiin mukaan neljä potilasta, joilla oli G970R-mutaatio. Kolmella neljästä potilaasta hien kloridin mittauksessa todettu muutos oli <5 mmol/l, eikä tämä ryhmä osoittanut kliinisesti oleellista FEV₁-arvon parannusta 8 viikon hoidon jälkeen. Kliinistä tehoa potilailla, joilla oli CFTR-geenin G970R-mutaatio, ei voitu varmistaa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Tehoa koskevat tulokset faasin 2 tutkimuksesta, joka tehtiin kystistä fibroosia sairastaville potilaille, jotka olivat homotsygoottisia CFTR-geenin F508del-mutaation suhteen, eivät osoittaneet tilastollisesti merkitsevää eroa FEV₁-arvon suhteen 16 viikon ivakaftorihoidon aikana lumelääkkeeseen verrattuna (ks. kohta Farmakodynamiikka). Siksi ivakaftori-monoterapian käyttöä näiden potilaiden hoitoon ei suositella.

Vähäisempää näyttöä ivakaftorin positiivisesta vaikutuksesta on saatu potilailla, joilla on R117H-7T-mutaatio, johon liittyy lievempi tauti, tutkimuksessa 6 (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Ivakaftoria yhdistelmähoidossa tetsakaftori/ivakaftorin kanssa ei pidä määrätä kystistä fibroosia sairastaville potilaille, jotka ovat heterotsygoottisia F508del-mutaation suhteen ja joilla on sellainen toinen CFTR-geenin mutaatio, jota ei ole mainittu kohdassa Käyttöaiheet.

Kohonneet transaminaasit ja maksavaurio

Kirroosia ja porttilaskimon hypertensiota sairastavalla potilaalla on raportoitu ivakaftorin ja ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin yhdistelmähoidon aikana ilmennyt elinsiirtoon johtanut maksan vajaatoiminta. Tätä lääkevalmistetta on käytettävä varoen potilaille, joilla on olemassa oleva pitkälle edennyt maksasairaus (esim. kirroosi, porttilaskimon hypertensio), ja vain silloin, jos hoidon hyötyjen odotetaan olevan riskejä suuremmat. Tällaisia potilaita on seurattava huolellisesti hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Kohtalaiset transaminaasien (alaniinitransaminaasi [ALAT] tai aspartaattitransaminaasi [ASAT]) nousut ovat yleisiä kystistä fibroosia sairastavilla potilailla. Transaminaasiarvojen nousua on todettu joillakin potilailla, jotka saivat ivakaftoria monoterapiana tai yhdistelmähoidoissa tetsakaftori/ivakaftorin tai ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa. Potilailla, jotka saivat ivakaftoria yhdistelmähoidoissa ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa, transaminaasien nousuun on joskus liittynyt samanaikaista kokonaisbilirubiinin nousua. Siksi transaminaasien (ALAT ja ASAT) ja kokonaisbilirubiinin mittaamista suositellaan tehtäväksi kaikille potilaille ennen ivakaftorihoidon aloittamista, kolmen kuukauden välein ensimmäisen hoitovuoden aikana sekä vuosittain sen jälkeen. Kaikkien niiden potilaiden kohdalla, joilla on aiemmin ollut maksasairaus tai joiden transaminaasitasot ovat aikaisemmin olleet koholla, on harkittava maksan toimintakokeiden tiheämpää tarkkailua. Jos transaminaasiarvot nousevat merkittävästi (esim. ALAT- tai ASAT-arvo on >5-kertainen normaaliarvojen ylärajaan [ULN] nähden tai ALAT- tai ASAT-arvo on >3 × ULN ja bilirubiiniarvo on >2 × ULN), anto on keskeytettävä ja arvoja on seurattava tiiviisti laboratoriokokein, kunnes poikkeavuudet häviävät. Hoidon jatkamisen hyödyt ja riskit on arvioitava, kun transaminaasiarvot ovat palautuneet normaalille tasolle (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Ivakaftorin käyttöä joko monoterapiana tai yhdistelmähoidossa tetsakaftori/ivakaftorin kanssa ei suositella vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille, ellei hyötyjen odoteta olevan suurempia kuin riskit. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita ei pidä hoitaa ivakaftorilla yhdistelmähoidossa ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa (ks. taulukko 3 kohdassa Annostus ja antotapa sekä kohdat Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Ivakaftorin käyttöä yhdistelmähoidossa ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei suositella. Hoitoa voidaan harkita vain silloin, kun sille on selvä lääketieteellinen tarve ja kun hyötyjen odotetaan olevan riskejä suuremmat. Jos hoitoa käytetään, se on annettava varovaisuutta noudattamalla ja annosta pienentämällä (ks. taulukko 3 kohdassa Annostus ja antotapa sekä kohdat Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Masennus

Ivakaftorihoitoa saaneilla potilailla on raportoitu masennusta (mukaan lukien itsemurha-ajatuksia ja itsemurhayrityksiä), pääasiassa yhdistelmähoidossa tetsakaftori/ivakaftorin tai ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa. Masennusoireet ovat yleensä ilmaantuneet kolmen kuukauden sisällä hoidon aloittamisesta ja potilailla, joilla on aiemmin esiintynyt psyykkisiä häiriöitä. Joissakin tapauksissa oireiden on raportoitu lievittyneen annoksen pienentämisen tai hoidon lopettamisen jälkeen. Potilaita (ja hoitajia) on neuvottava kiinnittämään huomiota masentuneisuuteen, itsemurha-ajatuksiin tai epätavallisiin muutoksiin käyttäytymisessä sekä kääntymään lääkärin puoleen välittömästi, jos näitä oireita ilmenee.

Munuaisten vajaatoiminta

Varovaisuutta suositellaan käytettäessä ivakaftoria potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta tai loppuvaiheen munuaissairaus (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Elinsiirron jälkeen

Ivakaftorin käyttöä kystistä fibroosia sairastavien elinsiirtopotilaiden hoidossa ei ole tutkittu. Sen vuoksi käyttöä elinsiirtopotilaiden hoitoon ei suositella. Ks. kohdasta Yhteisvaikutukset tietoja yhteisvaikutuksista siklosporiinin tai takrolimuusin kanssa.

Ihottumatapahtumat

Ihottumatapahtumien ilmaantuvuus ivakaftorin käytössä yhdistelmähoidossa ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa oli naisilla suurempi kuin miehillä, erityisesti niillä naisilla, jotka käyttivät hormonaalisia ehkäisyvalmisteita. Hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden osuutta ihottuman esiintymiseen ei voida sulkea pois. Potilaiden kohdalla, jotka ottavat hormonaalisia ehkäisyvalmisteita ja joille kehittyy ihottuma, on harkittava yhdistelmähoitona ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa annettavan ivakaftorin sekä hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden käytön keskeyttämistä. Ihottuman hävittyä on harkittava, onko asianmukaista käyttää ivakaftoria yhdistelmähoitona ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa ilman hormonaalisia ehkäisyvalmisteita. Jos ihottuma ei uusiudu, hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden käytön jatkamista voidaan harkita (ks. kohta Haittavaikutukset).

Yhteisvaikutukset lääkevalmisteiden kanssa

CYP3A:n indusoijat

Ivakaftorialtistus vähenee merkittävästi käytettäessä samanaikaisesti CYP3A:n indusoijia, jolloin ivakaftorin teho saattaa heikentyä, ja sen vuoksi ivakaftorin samanaikaista antoa voimakkaiden CYP3A:n indusoijien kanssa ei suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

CYP3A:n estäjät

Altistuminen ivakaftorille, tetsakaftorille ja eleksakaftorille lisääntyy, kun niitä käytetään yhdessä voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A:n estäjien kanssa. Ivakaftorin annosta täytyy muuttaa, kun sitä käytetään samanaikaisesti voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A:n estäjien kanssa (ks. taulukko 2 kohdassa Annostus ja antotapa ja kohta Yhteisvaikutukset).

Pediatriset potilaat

Ivakaftoria ja ivakaftoria sisältäviä hoito-ohjelmia saaneilla pediatrisilla potilailla on ilmoitettu esiintyneen ei-synnynnäistä silmän mykiön samentumista/kaihia ilman näköön kohdistuvia vaikutuksia. Vaikka joissakin tapauksissa oli olemassa muita riskitekijöitä (kuten kortikosteroidien käyttö ja säteilylle altistuminen), mahdollista ivakaftorihoidon aiheuttamaa riskiä ei voida poissulkea. Pediatrisille potilaille, joille aloitetaan ivakaftorihoito, on suositeltavaa tehdä oftalmologinen tutkimus ennen hoidon aloittamista ja hoidon aikana (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Laktoosi

Tämä lääkevalmiste sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkevalmistetta.

Natrium

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per tabletti eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Ivakaftori on CYP3A4:n ja CYP3A5:n substraatti. Se on CYP3A:n ja P-glykoproteiinin (P-gp) heikko estäjä sekä CYP2C9:n mahdollinen estäjä. In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että ivakaftori ei ole P‑gp:n substraatti.

Ivakaftorin farmakokinetiikkaan vaikuttavat lääkevalmisteet

CYP3A:n indusoijat

Ivakaftorin samanaikainen anto rifampisiinin kanssa, joka on voimakas CYP3A:n indusoija, vähensi ivakaftorialtistusta (AUC) 89 % ja vähensi hydroksimetyyli-ivakaftorille (M1:lle) altistusta vähemmässä määrin kuin ivakaftorille. Ivakaftorin samanaikaista antoa voimakkaiden CYP3A:n indusoijien, kuten rifampisiinin, rifabutiinin, fenobarbitaalin, karbamatsepiinin, fenytoiinin tai mäkikuisman (Hypericum perforatum), kanssa ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ivakaftorin annoksen muuttamista ei suositella samanaikaisessa käytössä kohtalaisten tai heikkojen CYP3A:n indusoijien kanssa.

CYP3A:n estäjät

Ivakaftori on herkkä CYP3A-substraatti. Samanaikainen anto ketokonatsolin kanssa, joka on voimakas CYP3A:n estäjä, lisäsi ivakaftorialtistusta (AUC-arvona mitattuna) 8,5-kertaisesti ja lisäsi M1:lle altistusta vähemmässä määrin kuin ivakaftorille. Ivakaftori-annoksen pienentäminen on suositeltavaa, kun samanaikaisesti annetaan voimakkaita CYP3A-estäjiä, kuten ketokonatsolia, itrakonatsolia, posakonatsolia, vorikonatsolia, telitromysiiniä tai klaritromysiiniä (ks. taulukko 2 kohdassa Annostus ja antotapa ja kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Flukonatsolin, CYP3A:n kohtalaisen estäjän, samanaikainen anto lisäsi ivakaftorialtistusta 3-kertaisesti ja lisäsi M1:lle altistusta vähemmässä määrin kuin ivakaftorille. Ivakaftori-annoksen pienentäminen on suositeltavaa potilaille, jotka saavat samanaikaisesti kohtalaisia CYP3A-estäjiä, kuten flukonatsolia, erytromysiiniä tai verapamiilia (ks. taulukko 2 kohdassa Annostus ja antotapa ja kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ivakaftorin samanaikainen anto greippimehun kanssa, joka sisältää yhden tai useamman kohtalaisesti CYP3A:ta estävän komponentin, saattaa lisätä ivakaftorialtistusta. Greippiä sisältävää ruokaa ja juomaa tulee välttää ivakaftorihoidon aikana (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Ivakaftorin mahdolliset yhteisvaikutukset kuljettajaproteiinien kanssa

In vitro -tutkimukset osoittivat, että ivakaftori ei ole OATP1B1:n tai OATP1B3:n substraatti. Ivakaftori ja sen metaboliitit ovat BCRP:n substraatteja in vitro. Luontaisen suuren läpäisykyvyn ja muuttumattomana erittymisen pienen todennäköisyyden vuoksi BCRP:n estäjien samanaikaisen annon ei odoteta vaikuttavan ivakaftorille ja M1‑IVA-metaboliitille altistukseen, eikä mahdollisten muutosten M6‑IVA-metaboliitille altistuksessa odoteta olevan kliinisesti merkityksellisiä.

Siprofloksasiini

Siprofloksasiinin samanaikainen anto ivakaftorin kanssa ei vaikuttanut ivakaftorialtistukseen. Annosta ei tarvitse muuttaa, kun ivakaftoria annetaan samanaikaisesti siprofloksasiinin kanssa.

Ivakaftori vaikuttaa seuraaviin lääkevalmisteisiin

Ivakaftorin anto saattaa lisätä systeemistä altistusta sellaisille lääkevalmisteille, jotka ovat CYP2C9:n ja/tai P-gp:n ja/tai CYP3A:n herkkiä substraatteja, mikä saattaa lisätä tai pitkittää niiden terapeuttista vaikutusta ja haittavaikutuksia.

CYP2C9:n substraatit

Ivakaftori saattaa estää CYP2C9:ää. Siksi INR-arvon (International Normalized Ratio) tarkkailu on suositeltavaa, kun ivakaftoria annetaan samanaikaisesti varfariinin kanssa. Muita lääkevalmisteita, joille altistuminen saattaa lisääntyä, ovat glimepiridi ja glipitsidi; näitä lääkevalmisteita on käytettävä varoen.

Digoksiini ja muut P‑gp:n substraatit

Samanaikainen anto digoksiinin kanssa, joka on herkkä P-gp:n substraatti, lisäsi digoksiinialtistusta 1,3-kertaisesti, mikä on yhdenmukaista ivakaftorin heikon P-gp:n eston kanssa. Ivakaftorin anto saattaa lisätä systeemistä altistusta sellaisille lääkevalmisteille, jotka ovat P‑gp:n herkkiä substraatteja, mikä saattaa lisätä tai pitkittää niiden terapeuttista vaikutusta ja haittavaikutuksia. Varovaisuus ja potilaan asianmukainen seuranta on tarpeen samanaikaisessa käytössä digoksiinin tai muiden kapean terapeuttisen indeksin omaavien P-gp:n substraattien, kuten siklosporiinin, everolimuusin, sirolimuusin tai takrolimuusin, kanssa.

CYP3A:n substraatit

Samanaikainen anto (suun kautta otettavan) midatsolaamin kanssa, joka on herkkä CYP3A:n substraatti, lisäsi midatsolaamialtistusta 1,5-kertaisesti, mikä on yhdenmukaista ivakaftorin heikon CYP3A:n eston kanssa. CYP3A:n substraattien, kuten midatsolaamin, alpratsolaamin, diatsepaamin tai triatsolaamin, annoksia ei tarvitse muuttaa, jos niitä käytetään samanaikaisesti ivakaftorin kanssa.

Hormonaaliset ehkäisyvalmisteet

Ivakaftoria on tutkittu estrogeenia/progesteronia sisältävän suun kautta otettavan ehkäisyvalmisteen kanssa, eikä sillä todettu olevan merkittävää vaikutusta suun kautta otettavalle ehkäisyvalmisteelle altistukseen. Suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden annosta ei siis tarvitse muuttaa.

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja (alle 300 raskaudesta) ivakaftorin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Varmuuden vuoksi ivakaftorin käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana.

Imetys

Vähäiset tiedot osoittavat ivakaftorin erittyvän äidinmaitoon ihmisillä. Imetettävään vauvaan kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. On päätettävä, lopetetaanko imetys vai pidättäydytäänkö ivakaftorihoidosta ottaen huomioon imetyksen hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Saatavana ei ole tietoja ivakaftorin vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen. Ivakaftorilla oli rottien hedelmällisyyteen kohdistuvia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Ivakaftorilla on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Ivakaftori saattaa aiheuttaa huimausta (ks. kohta Haittavaikutukset), ja siksi huimausta kokevia potilaita pitää neuvoa olemaan ajamatta ja käyttämättä koneita siihen saakka, kunnes oireet häviävät.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmät haittavaikutukset, joita esiintyi vähintään 6-vuotiailla potilailla, olivat päänsärky (23,9 %), suunielun kipu (22,0 %), ylähengitystieinfektio (22,0 %), nenän tukkoisuus (20,2 %), vatsakipu (15,6 %), nasofaryngiitti (14,7 %), ripuli (12,8 %), huimaus (9,2 %), ihottuma (12,8 %) ja yskösten bakteerit (12,8 %). Transaminaasien kohoamista esiintyi 12,8 %:lla ivakaftoria saaneista ja 11,5 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista.

Yleisimmät 2 – <6-vuotiailla potilailla esiintyneet haittavaikutukset olivat nenän tukkoisuus (26,5 %), ylähengitystieinfektio (23,5 %), transaminaasien kohoaminen (14,7 %) ihottuma (11,8 %) ja yskösten bakteerit (11,8 %).

Ivakaftoria saaneilla potilailla esiintyneitä vakavia haittavaikutuksia olivat vatsakipu (0,9 %) ja transaminaasien nousu (1,8 %), ja vakavaa ihottumaa raportoitiin 1,5 %:lla niistä vähintään 12-vuotiaista potilaista, jotka saivat ivakaftoria yhdistelmähoidossa ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Taulukkomuotoinen luettelo haittavaikutuksista

Taulukossa 4 esitetään havaitut haittavaikutukset ivakaftori-monoterapialla tehdyissä kliinisissä (lumelääkekontrolloiduissa ja kontrolloimattomissa) tutkimuksissa, joissa ivakaftorialtistuksen pituus vaihteli 16 viikosta 144 viikkoon. Taulukossa 4 esitetään myös haittavaikutukset, joita on havaittu käytettäessä ivakaftoria yhdistelmähoidossa tetsakaftori/ivakaftorin ja/tai yhdistelmähoidossa ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa. Haittavaikutusten yleisyysluokitus on määritetty seuraavasti: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen (≥1/100, <1/10), melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100), harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (<1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin). Haittavaikutukset on kussakin yleisyysluokassa esitetty vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 4: Haittavaikutukset

^* Haittavaikutusta raportoitiin tällä yleisyydellä kliinisissä tutkimuksissa, joissa potilaat saivat ivakaftoria yhdessä tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän kanssa.

^† Haittavaikutusta raportoitiin tällä yleisyydellä kliinisissä tutkimuksissa, joissa potilaat saivat ivakaftoria yhdessä ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin yhdistelmän kanssa

^{^} Maksavaurioita (ALAT-, ASAT- ja kokonaisbilirubiiniarvojen nousua) on raportoitu markkinoille tulon jälkeen ivakaftorin ja ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin yhdistelmähoidossa. Ne käsittävät myös elinsiirtoon johtaneen maksan vajaatoimintatapauksen potilaalla, jolla oli ennestään kirroosi ja porttilaskimon hypertensio. Saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin.

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

Transaminaasien kohoaminen

Lumekontrolloiduissa 48 viikon pituisissa tutkimuksissa 1 ja 2, joissa ivakaftoria käytettiin monoterapiana ja jotka tehtiin vähintään 6-vuotiaille potilaille, >8, >5 tai >3 × ULN suuruisten transaminaasien (ALAT tai ASAT) maksimiarvojen ilmaantuvuus oli 3,7 %, 3,7 % ja 8,3 % ivakaftorihoitoa saaneilla potilailla ja 1,0 %, 1,9 % ja 8,7 % lumelääkettä saaneilla potilailla. Kaksi potilasta, joista toinen sai lumelääkettä ja toinen ivakaftoria, lopetti hoidon pysyvästi kohonneiden transaminaasien vuoksi; arvo oli molemmilla >8 × ULN. Kenelläkään ivakaftorihoitoa saaneista potilaista ei esiintynyt transaminaasien kohoamista >3 × ULN yhdistettynä kokonaisbilirubiinin kohoamiseen >1,5 × ULN. Ivakaftorihoitoa saaneilla potilailla useimmat transaminaasien kohoamiset korkeintaan tasolle 5 × ULN korjaantuivat ilman hoidon keskeyttämistä. Ivakaftorin anto keskeytettiin useimmilta potilailta, joiden transaminaasit kohosivat tasolle >5 × ULN. Ivakaftorin annon jatkaminen onnistui kaikissa tapauksissa, joissa anto keskeytettiin kohonneiden transaminaasien vuoksi ja joissa antamista sen jälkeen jatkettiin (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Tetsakaftori/ivakaftorin lumekontrolloiduissa, faasin 3 tutkimuksissa (jotka kestivät enintään 24 viikkoa) > 8, > 5 tai > 3 × ULN suuruisten transaminaasien (ALAT, ASAT) maksimiarvojen ilmaantuvuus oli 0,2 %, 1,0 % ja 3,4 % tetsakaftori-/ivakaftorihoitoa saaneilla potilailla ja 0,4 %, 1,0 % ja 3,4 % lumelääkettä saaneilla potilailla. Yksi aktiivihoitoa saanut potilas (0,2 %) ja kaksi lumelääkettä saanutta potilasta (0,4 %) lopetti hoidon pysyvästi kohonneiden transaminaasien vuoksi. Kenelläkään tetsakaftori-/ivakaftorihoitoa saaneista potilaista ei esiintynyt >3 × ULN suuruista transaminaasien kohoamista yhdistettynä kokonaisbilirubiinin kohoamiseen >2 × ULN.

Ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin 24 viikon pituisessa lumekontrolloidussa, faasin 3 tutkimuksessa nämä luvut olivat 1,5 %, 2,5 % ja 7,9 % ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorihoitoa saaneilla potilailla ja 1,0 %, 1,5 % ja 5,5 % lumelääkettä saaneilla potilailla. Transaminaasien kohoamiseen liittyvien haittavaikutusten ilmaantuvuus oli 10,9 % ivakaftoria yhdistelmähoidossa ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa saaneilla ja 4,0 % lumelääkettä saaneilla potilailla.

Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu tapauksia, joissa hoito lopetettiin kohonneiden transaminaasien vuoksi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ihottumatapahtumat

Ihottumatapahtumia, jotka olivat vaikeusasteeltaan yleensä lieviä tai kohtalaisia, on havaittu ivakaftorin yhdistelmähoidossa ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa ja niitä esiintyi useammin naispuolisilla potilailla (16,3 %) ja naisilla, jotka ottivat hormonaalisia ehkäisyvalmisteita (20,5 %) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kreatiinikinaasiarvojen nousu

Yleensä ohimeneviä ja oireettomia kreatiinikinaasiarvojen nousuja havaittiin potilailla, jotka saivat ivakaftoria yhdistelmähoidossa ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa, mikä ei johtanut hoidon keskeyttämiseen.

Verenpaineen nousu

Keskimääräinen systolinen verenpaine nousi lähtötilanteesta 3,5 mmHg ja keskimääräinen diastolinen verenpaine 1,9 mmHg potilailla, jotka saivat ivakaftoria yhdistelmähoidossa ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa.

Pediatriset potilaat

Ivakaftorin turvallisuutta monoterapiana arvioitiin 6 potilaalla iältään 4 kuukautta – <6 kuukautta, 11 potilaalla iältään 6 kuukautta – <12 kuukautta, 19 potilaalla iältään 12 kuukautta – <24 kuukautta, 34 potilaalla iältään 2 – <6 vuotta, 61 potilaalla iältään 6 – <12 vuotta ja 94 potilaalla iältään 12 – <18 vuotta.

Ivakaftorin turvallisuusprofiili (monoterapiana tai yhdistelmähoidossa) on yleensä yhdenmukainen pediatrisilla potilailla ja samoin myös aikuispotilailla.

Transaminaasien nousun (ALAT tai ASAT) ilmaantuvuus, jota havaittiin tutkimuksissa 2, 5 ja 6 (6 – <12-vuotiaat potilaat), tutkimuksessa 7 (2 – <6-vuotiaat potilaat) ja tutkimuksessa 8 (4 – <24 kuukauden ikäiset potilaat) on kuvattu taulukossa 5. Lumekontrolloiduissa tutkimuksissa transaminaasien nousut olivat samankaltaisia ivakaftorihoidon (15,0 %) ja lumelääkettä saaneiden (14,6 %) välillä. Pediatristen potilaiden maksan toimintakokeiden huippulukemat olivat yleisesti ottaen korkeammat kuin vanhemmilla potilailla. Kaikissa potilasryhmissä maksan toimintakokeiden huippulukemat palautuivat lähtötilanteen tasoille keskeytyksen jälkeen, ja ivakaftorin annon jatkaminen onnistui melkein kaikissa tapauksissa, joissa anto oli keskeytetty transaminaasitasojen kohoamisen vuoksi ja joissa antamista sen jälkeen jatkettiin (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Lisäksi havaittiin tapauksia, jotka viittasivat uudelleenantamisen positiiviseen vasteeseen (positive rechallenge). Ivakaftorin anto lopetettiin pysyvästi yhdellä potilaalla tutkimuksessa 7. Tutkimuksessa 8 yhdenkään potilaan kokonaisbilirubiini ei noussut eikä transaminaasien nousu vaatinut ivakaftorihoidon lopettamista kummassakaan ikäkohortissa (toimenpiteet transaminaasien noustessa, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Taulukko 5: Transaminaasien nousut ivakaftoria monoterapiana saaneilla potilailla iältään 4 kuukautta – <12 vuotta

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Ivakaftorin yliannostukselle ei ole saatavissa erityistä vasta-ainetta. Yliannostuksen hoito koostuu yleisistä, elintoimintoja tukevista toimenpiteistä mukaan lukien vitaalitoimintojen, maksan toimintakokeiden tulosten ja potilaan kliinisen tilan seuranta.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut hengityselinten sairauksien lääkkeet, ATC-koodi: R07AX02

Vaikutusmekanismi

Ivakaftori on CFTR-proteiinin tehostaja, toisin sanoen ivakaftori lisää in vitro kloridin kuljetusta CFTR-kanavaportin läpi määritetyissä gating-mutaatioissa (lueteltu kohdassa Käyttöaiheet), joissa avoimen kanavan todennäköisyys vähenee verrattuna normaaliin CFTR:ään. Ivakaftori lisäsi myös R117H-CFTR:n avoimen kanavan todennäköisyyttä. R117H-CFTR:llä on sekä pieni avoimen kanavan todennäköisyys (huono kanavaportin toiminta) että vähäinen kanavavirran voimakkuus (johtokyky). G970R-mutaatio aiheuttaa silmukointivirheen, mistä syystä solun pinnalla on niukasti tai ei ollenkaan CFTR-proteiinia. Tämä saattaa selittää tutkimuksessa 5 havaitut tulokset potilailla, joilla oli tämä mutaatio (ks. Farmakodynaamiset vaikutukset ja Kliininen teho ja turvallisuus).

In vitro -reaktiot, joita on tavattu yhden kanavan ”patch clamp” -menetelmää hyödyntävissä kokeissa käyttämällä kalvolappuja jyrsijöiden soluista, jotka ekspressoivat CFTR:n mutantteja muotoja, eivät välttämättä vastaa farmakodynaamista vastetta in vivo (esim. hien kloridi) tai kliinistä hyötyä. Tarkkaa mekanismia, jonka avulla ivakaftori tehostaa normaalien ja joidenkin mutanttien CFTR-muotojen kanavaportin toimintaa tässä järjestelmässä, ei ole täysin selvitetty.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Monoterapiana annettu ivakaftori

Tutkimuksissa 1 ja 2 ivakaftori aiheutti potilaille, joiden CFTR-geenin yhdessä alleelissa oli G551D-mutaatio, nopean (15 vuorokaudessa), merkittävän (keskimääräiset hien kloridin muutokset lähtötilanteesta viikon 24 loppuun mennessä olivat -48 mmol/l [95 % CI: ‑51, ‑45] ja ‑54 mmol/l [95 % CI: ‑62, ‑47]) ja pitkäaikaisen (48 viikon pituisen) hien kloridipitoisuuksien vähenemisen.

Tutkimuksen 5 osassa 1 ivakaftorihoito aiheutti potilaille, joiden CFTR-geenissä oli jokin muu gating-mutaatio kuin G551D-gating-mutaatio, nopean (15 vuorokaudessa) ja merkittävän keskimääräisen hien kloridin muutoksen, ‑49 mmol/l (95 % CI: ‑57, ‑41), lähtötilanteesta 8. hoitoviikon loppuun mennessä. Potilailla, joilla oli G970R-CFTR-mutaatio, keskimääräinen (SD) absoluuttinen hien kloridin muutos viikolla 8 oli kuitenkin ‑6,25 (6,55) mmol/l. Tutkimuksen osassa 2 saatiin samankaltaisia tuloksia kuin osassa 1. Viikon 4 seurantakäynnillä (4 viikkoa ivakaftorin annon päättymisen jälkeen) keskimääräiset hien kloridiarvot kussakin ryhmässä muistuttivat hoitoa edeltäviä arvoja.

Tutkimuksessa 6 vähintään 6-vuotiaille, kystistä fibroosia sairastaville potilaille, joilla oli R117H-mutaatio CFTR-geenissä, hoitoero hien kloridin keskimääräisessä muutoksessa lähtötilanteesta 24. hoitoviikon loppuun mennessä oli -24 mmol/l (95 % CI: ‑28, ‑20). Iän mukaisissa alaryhmäanalyyseissa hoitoero oli vähintään 18-vuotiailla potilailla -21,87 mmol/l (95 % CI: ‑26,46, ‑17,28) ja 6–11-vuotiailla potilailla -27,63 mmol/l (95 % CI: ‑37,16, ‑18,10). Tutkimuksessa oli mukana kaksi 12–17-vuotiasta potilasta.

Ivakaftori yhdistelmähoidossa tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän kanssa

Potilailla, jotka olivat homotsygoottisia F508del-mutaation suhteen, hoitoero ivakaftorin ja tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän sekä lumelääkkeen välillä hien kloridissa tapahtuneena keskimääräisenä absoluuttisena muutoksena lähtötilanteesta viikon 24 loppuun mennessä oli ‑10,1 mmol/l (95 % CI: ‑11,4, -8,8).

Potilailla, jotka olivat heterotsygoottisia F508del-mutaation suhteen ja joilla oli CFTR-jäännösaktiivisuuteen liittyvä toinen mutaatio, hoitoero hien kloridissa tapahtuneena keskimääräisenä absoluuttisena muutoksena lähtötilanteesta viikon 8 loppuun mennessä oli -9,5 mmol/l (95 % CI: ‑11,7, -7,3) tetsakaftori/ivakaftorin ja lumelääkkeen välillä ja ‑4,5 mmol/l (95 % CI: ‑6,7, ‑2,3) ivakaftorin ja lumelääkkeen välillä.

6 – <12-vuotiailla potilailla, joilla oli homotsygoottinen F508del-mutaatio tai heterotsygoottinen F508del-mutaation ja toinen CFTR-jäännösaktiivisuuteen liittyvä toinen mutaatio, keskimääräinen ryhmänsisäinen absoluuttinen muutos hien kloridissa lähtötilanteesta viikon 8 loppuun mennessä oli tetsakaftori/ivakaftoriryhmässä -12,3 mmol/l (95 % CI: -15,3, -9,3).

Ivakaftori yhdistelmähoidossa ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa

Potilailla, joilla oli F508del-mutaatio yhdessä alleelissa ja toisessa alleelissa mutaatio, joka ennustaa joko jonkin CFTR-proteiinin tuotannon puuttumista kokonaan tai sellaista CFTR-proteiinia, joka ei kuljeta kloridia ja johon ei saada vastetta ivakaftorilla ja tetsakaftori/ivakaftorilla (minimal function ‑mutaatio) in vitro, ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin hoitoero lumelääkkeeseen verrattuna keskimääräisen hien kloridin absoluuttisen muutoksen suhteen lähtötilanteesta viikon 24 loppuun asti oli ‑41,8 mmol/l (95 % CI: -44,4, -39,3).

Potilailla, jotka olivat homotsygoottisia F508del-mutaation suhteen, ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin hoitoero tetsakaftori/ivakaftoriin verrattuna hien kloridin keskimääräisen absoluuttisen muutoksen suhteen lähtötilanteesta viikolle 4 oli ‑45,1 mmol/l (95 % CI: -50,1, -40,1).

Potilailla, jotka olivat heterotsygoottisia F508del-mutaation suhteen ja joilla oli toisessa alleelissa gating-virheeseen tai CFTR-jäännösaktiivisuuteen liittyvä mutaatio, ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin hoitoero verrokkiryhmään (ivakaftorimonoterapiaryhmä + tetsakaftori/ivakaftori-ryhmä) verrattuna keskimääräisen hien kloridin absoluuttisen muutoksen suhteen lähtötilanteesta viikon 8 loppuun asti oli ‑23,1 mmol/l (95 % CI: -26,1, -20,1).

Iältään 6 – <12‑vuotiailla potilailla, joilla oli homotsygoottinen F508del-mutaatio tai heterotsygoottinen F508del-mutaatio ja minimal function -mutaatio, hien kloridipitoisuuden keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta (n = 62) viikon 24 loppuun (n = 60) oli ‑60,9 mmol/l (95 %:n luottamusväli: ‑63,7, ‑58,2)^*. Hien kloridipitoisuuden keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta viikon 12 loppuun (n = 59) oli ‑58,6 mmol/l (95 %:n luottamusväli: ‑61,1, ‑56,1).

^* Kaikkien analyysien käsittämien osallistujien kaikista seurantakäynneistä ei ollut tietoja saatavilla, varsinkaan viikosta 16 alkaen. COVID‑19-pandemia vaikeutti tietojen keräämistä viikolla 24. Viikon 12 tietoihin pandemia vaikutti vähemmän.

Kliininen teho ja turvallisuus

Ivakaftori monoterapiana

Tutkimukset 1 ja 2: tutkimukset kystistä fibroosia sairastaville potilaille, joilla oli G551D-gating-mutaatioita

Ivakaftorin tehoa on arvioitu kahdessa faasin 3 satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa, joihin osallistui kliinisesti vakaita kystistä fibroosia sairastavia potilaita, joiden CFTR-geenissä oli G551D-mutaatio vähintään yhdessä alleelissa ja joiden FEV₁-arvo oli ≥40 % ennustetusta.

Molempien tutkimusten potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko 150 mg ivakaftoria tai lumelääkettä 12 tunnin välein rasvapitoisen ruoan kanssa 48 viikon ajan omien kystiseen fibroosiin määrättyjen hoitojensa (esim. tobramysiini, dornaasi alfa) lisäksi. Inhaloitavan hypertonisen natriumkloridin käyttö ei ollut sallittua.

Tutkimuksessa 1 arvioitiin 161:ä vähintään 12-vuotiasta potilasta, joista 122:lla (75,8 %) oli toisessa alleelissa F508del-mutaatio. Tutkimuksen alussa lumeryhmän potilaat käyttivät joitakin lääkevalmisteita useammin kuin ivakaftoriryhmän potilaat. Näitä lääkevalmisteita olivat dornaasi alfa (73,1 % vs. 65,1 %), salbutamoli (53,8 % vs. 42,2 %), tobramysiini (44,9 % vs. 33,7 %) ja salmeteroli/flutikasoni (41,0 % vs. 27,7 %). Lähtötilanteessa potilaiden keskimääräinen FEV₁-arvo oli 63,6 % ennustetusta (vaihteluväli: 31,6–98,2 %) ja keskimääräinen ikä 26 vuotta (vaihteluväli: 12–53 vuotta).

Tutkimuksessa 2 arvioitiin 52:a seulontavaiheessa 6–11-vuotiasta potilasta, joiden keskimääräinen (SD) kehonpaino oli 30,9 (8,63) kg ja joista 42:lla (80,8 %) oli toisessa alleelissa F508del-mutaatio. Lähtötilanteessa keskimääräinen FEV₁-arvo oli 84,2 % ennustetusta (vaihteluväli: 44,0–133,8 %) ja keskimääräinen ikä 9 vuotta (vaihteluväli: 6–12 vuotta). Kahdeksalla (30,8 %) potilaalla lumelääkeryhmässä ja neljällä (15,4 %) potilaalla ivakaftoria saaneessa ryhmässä FEV₁-arvo oli lähtötilanteessa alle 70 % ennustetusta.

Primaarinen tehon päätetapahtuma kummassakin tutkimuksessa oli keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta prosenttiarvossa ennustetusta FEV₁-arvosta 24 hoitoviikon aikana.

Hoitoero ivakaftorin ja lumelääkkeen välillä keskimääräisessä absoluuttisessa muutoksessa (95 % CI) prosenttiarvossa ennustetusta FEV₁-arvosta lähtötilanteesta viikon 24 loppuun mennessä oli 10,6 prosenttiyksikköä (8,6, 12,6) tutkimuksessa 1 ja 12,5 prosenttiyksikköä (6,6, 18,3) tutkimuksessa 2. Hoitoero ivakaftorin ja lumelääkkeen välillä keskimääräisessä suhteellisessa muutoksessa (95 % CI) prosenttiarvossa ennustetusta FEV₁-arvosta lähtötilanteesta viikon 24 loppuun mennessä oli 17,1 % (13,9, 20,2) tutkimuksessa 1 ja 15,8 % (8,4, 23,2) tutkimuksessa 2. Keskimääräinen FEV₁-arvon muutos (litraa) lähtötilanteesta viikon 24 loppuun mennessä oli 0,37 litraa ivakaftoriryhmässä ja 0,01 litraa lumelääkeryhmässä tutkimuksessa 1 ja 0,30 litraa ivakaftoriryhmässä ja 0,07 litraa lumelääkeryhmässä tutkimuksessa 2. Kummassakin tutkimuksessa parannukset FEV₁-arvossa alkoivat nopeasti (päivänä 15) ja kestivät aina viikon 48 loppuun asti.

Tutkimuksessa 1 hoitoero ivakaftorin ja lumelääkkeen välillä keskimääräisessä absoluuttisessa muutoksessa (95 % CI) prosenttiarvossa ennustetusta FEV₁-arvosta lähtötilanteesta viikon 24 loppuun mennessä 12–17-vuotiailla potilailla oli 11,9 prosenttiyksikköä (5,9, 17,9). Tutkimuksessa 2 hoitoero ivakaftorin ja lumelääkkeen välillä keskimääräisessä absoluuttisessa muutoksessa (95 % CI) prosenttiarvossa ennustetusta FEV₁-arvosta lähtötilanteesta viikon 24 loppuun mennessä potilailla, joiden lähtötilanteen FEV₁-arvo oli yli 90 % ennustetusta, oli 6,9 prosenttiyksikköä (‑3,8, 17,6).

Kliinisesti merkityksellisten toissijaisten päätetapahtumien tulokset on esitetty taulukossa 6.

Taulukko 6: Ivakaftorin vaikutus muihin tehon päätetapahtumiin tutkimuksissa 1 ja 2

CI: luottamusväli; NA: ei analysoitu tapahtumien pienen ilmaantuvuuden vuoksi

^a Hoitoero = ivakaftorin vaikutus vähennettynä lumelääkkeen vaikutuksella

^b CFQ-R-kysely: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised on sairausspesifinen, terveyteen liittyvää elämänlaatua kystisessä fibroosissa mittaava kysely.

^c Tutkimuksen 1 tiedot saatiin yhdistetyistä aikuisten/nuorten CFQ-R-kyselyn ja 12–13-vuotiaiden lasten CFQ-R-kyselyn tuloksista. Tutkimuksen 2 tiedot saatiin 6–11-vuotiaiden lasten CFQ-R-kyselyn tuloksista.

^d Riskitiheyksien suhde ajalle, joka edelsi keuhkojen toiminnan huonontumisen ensimmäistä ilmentymää

^e Alle 20-vuotiailla tutkimuspotilailla (CDC-kasvukäyrät)

Tutkimus 5: Tutkimus kystistä fibroosia sairastaville potilaille, joilla oli muita gating-mutaatioita kuin G551D-gating-mutaatio

Tutkimus 5 oli faasin 3, kaksiosainen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu vaihtovuoroinen tutkimus (osa 1), jota seurasi 16 viikon pituinen avoin jatkovaihe (osa 2). Tutkimuksessa arvioitiin ivakaftorin tehoa ja turvallisuutta kystistä fibroosia sairastaville, vähintään 6‑vuotiaille potilaille, joiden CFTR-geenissä oli G970R-mutaatio tai muu gating-mutaatio kuin G551D-gating-mutaatio (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P tai G1349D).

Osassa 1 potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko 150 mg ivakaftoria tai lumelääkettä 12 tunnin välein yhdessä rasvapitoisen ruoan kanssa 8 viikon ajan omien kystisen fibroosin hoitoon määrättyjen lääkkeidensä lisäksi, minkä jälkeen he vaihtoivat 4–8 viikon hoitovapaan jakson jälkeen toiseen hoitoon toisen 8 viikon ajaksi. Inhaloitavan hypertonisen suolaliuoksen käyttöä ei sallittu. Osassa 2 kaikki potilaat saivat ivakaftoria samalla tavalla kuin osassa 1 vielä 16 viikon ajan. Jatkuvan ivakaftorihoidon kesto oli 24 viikkoa niiden potilaiden kohdalla, jotka oli satunnaistettu osassa 1 lumelääke-ivakaftori-hoitojärjestykseen, ja 16 viikkoa niiden potilaiden kohdalla, jotka oli satunnaistettu osassa 1 ivakaftori-lumelääke-hoitojärjestykseen.

Mukaan otettiin 39 potilasta (keskimääräiseltä iältään 23 vuotta), joiden lähtötilanteen FEV₁-arvo oli ≥40 % ennustetusta (keskimääräinen FEV₁-arvo oli 78 % ennustetusta [vaihteluväli: 43–119 %]). Heistä 62 %:lla (24/39) oli toisen alleelin F508del-CFTR-mutaatio. Yhteensä 36 potilasta jatkoi osassa 2 (18 hoitojärjestystä kohden).

Tutkimuksen 5 osassa 1 keskimääräinen lähtötilanteen prosenttiarvo ennustetusta FEV₁-arvosta lumelääkehoitoa saaneilla potilailla oli 79,3 % ja ivakaftoria saaneilla potilailla 76,4 %. Keskimääräinen lähtötilanteen jälkeinen kokonaisarvo oli 76,0 % lumelääkeryhmän ja 83,7 % ivakaftoriryhmän potilailla. Keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta viikon 8 loppuun mennessä prosenttiarvossa ennustetusta FEV₁-arvosta (primaarinen tehon päätemuuttuja) oli 7,5 % ivakaftorijaksolla ja -3,2 % lumelääkejaksolla. Ivakaftori- ja lumelääkehoitojen havaittu hoitoero oli 10,7 % (95 % CI: 7,3, 14,1; P < 0,0001).

Ivakaftorin vaikutus tutkimuksen 5 kokonaisväestöön (mukaan lukien toissijaiset päätetapahtumat painoindeksin absoluuttinen muutos 8. hoitoviikon kohdalla ja absoluuttinen muutos CFQ-R-kyselyn hengitystä koskevan osan pistemäärässä 8. hoitoviikon loppuun mennessä) ja yksittäisten mutaatioiden mukaan (absoluuttiset muutokset hien kloridissa ja prosenttiarvossa ennustetusta FEV₁-arvosta viikolla 8) on esitetty taulukossa 7. Kliinisten (prosenttiarvo ennustetusta FEV₁-arvosta) ja farmakodynaamisten (hien kloridi) vasteiden perusteella ivakaftorin tehoa potilailla, joilla oli G970R-mutaatio, ei voitu osoittaa.

Taulukko 7: Ivakaftorin vaikutus tehon muuttujiin kokonaispopulaatiossa ja spesifisiin CFTR-mutaatioihin

^* Tilastollista testausta ei suoritettu yksittäisten mutaatioiden pienten lukumäärien vuoksi.

^† Tulokset on saatu yhdeltä potilaalta, jolla oli G551S-mutaatio; tiedot ovat viikon 8 kohdalta.

^†† n = 3 hien kloridin absoluuttisen muutoksen analyysissa.

^# Aiheuttaa silmukointivirheen, mistä syystä solun pinnalla on niukasti tai ei ollenkaan CFTR-proteiinia.

Tutkimuksen 5 osassa 2 keskimääräinen (SD) absoluuttinen muutos prosenttiarvossa ennustetusta FEV₁-arvosta 16 viikon jatkuvan ivakaftorihoidon jälkeen (potilaat, jotka satunnaistettiin ivakaftori-lumelääke-hoitojärjestykseen osassa 1) oli 10,4 % (13,2 %). Seurantakäynnillä 4 viikkoa ivakaftorin annon päättymisen jälkeen keskimääräinen (SD) absoluuttinen muutos prosenttiarvossa ennustetusta FEV₁-arvosta osan 2 viikolta 16 oli -5,9 % (9,4 %). Potilailla, jotka satunnaistettiin lumelääke-ivakaftori-hoitojärjestykseen osassa 1, todettiin lisäksi 3,3 %:n (9,3 %) keskimääräinen (SD) muutos prosenttiarvossa ennustetusta FEV₁-arvosta ivakaftorin 16 lisähoitoviikon jälkeen. Seurantakäynnillä 4 viikkoa ivakaftorin annon päättymisen jälkeen keskimääräinen (SD) absoluuttinen muutos prosenttiarvossa ennustetusta FEV₁-arvosta osan 2 viikolta 16 oli -7,4 % (5,5 %).

Tutkimus 3: Tutkimus kystistä fibroosia sairastaville potilaille, joiden CFTR-geenissä on F508del-mutaatio

Tutkimus 3 (osa A) oli 16 viikkoa kestävä, 4:1-satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumelääkekontrolloitu faasin 2 rinnakkaisryhmätutkimus ivakaftorilla (150 mg 12 tunnin välein). Tutkimukseen osallistui 140 kystistä fibroosia sairastavaa vähintään 12-vuotiasta potilasta, jotka olivat homotsygoottisia CFTR-geenin F508del-mutaation suhteen ja joiden FEV₁-arvo oli ≥40 % ennustetusta.

Keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta viikon 16 loppuun mennessä prosenttiarvossa ennustetusta FEV₁-arvosta (primaarinen tehon päätetapahtuma) oli 1,5 prosenttiyksikköä ivakaftoriryhmässä ja ‑0,2 prosenttiyksikköä lumelääkeryhmässä. Arvioitu hoitoero ivakaftorin ja lumelääkkeen välillä oli 1,7 prosenttiyksikköä (95 % CI: -0,6, 4,1); tämä ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (P = 0,15).

Tutkimus 4: Avoin jatkotutkimus

Tutkimuksen 4 potilaat, jotka saivat lumelääkehoitoa tutkimusten 1 ja 2 päättyessä, vaihtoivat ivakaftorihoitoon, ja ivakaftorihoitoa saaneet jatkoivat sitä vähintään 96 viikon ajan. Näin ivakaftorihoidon pituus oli vähintään 96 viikkoa lumelääke-ivakaftori-ryhmän potilaille ja vähintään 144 viikkoa ivakaftori-ivakaftori-ryhmän potilaille.

Tutkimuksesta 1 tutkimukseen 4 jatkoi 144 potilasta, joista 67 oli lumelääke-ivakaftori-ryhmässä ja 77 ivakaftori-ivakaftori-ryhmässä. Tutkimuksesta 2 tutkimukseen 4 jatkoi 48 potilasta, joista 22 oli lumelääke-ivakaftori-ryhmässä ja 26 ivakaftori-ivakaftori-ryhmässä.

Taulukossa 8 on esitetty tulokset keskimääräisestä (SD) absoluuttisesta muutoksesta prosenttiarvossa ennustetusta FEV₁-arvosta kummassakin potilasryhmässä. Ivakaftori-lumelääke-ryhmän lähtötilanteen prosenttiarvo ennustetusta FEV₁-arvosta on saatu tutkimuksesta 4 ja ivakaftori-ivakaftori-ryhmän vastaava arvo tutkimuksista 1 ja 2.

Taulukko 8: Ivakaftorin vaikutus prosenttiarvoon ennustetustaFEV₁-arvosta tutkimuksessa 4

^* Sokkoutetun, kontrolloidun, 48 viikon pituisen faasin 3 tutkimuksen aikana annettu hoito.

^† Muutos aikaisemman tutkimuksen lähtötilanteesta 48 viikon lumelääkehoidon jälkeen.

Kun keskimääräistä (SD) absoluuttista muutosta prosenttiarvossa ennustetusta FEV₁-arvosta verrataan tutkimuksesta 1 tutkimukseen 4 jatkaneiden ivakaftori-ivakaftori-ryhmän potilaiden (n = 72) lähtötilanteen arvoon, muutos oli 0,0 % (9,05). Ivakaftori-ivakaftori-ryhmän potilailla (n = 25), jotka siirtyivät tutkimuksesta 2, muutos oli puolestaan 0,6 % (9,1). Tämä osoittaa, että ivakaftori-ivakaftori-ryhmän potilaiden ensimmäisessä tutkimuksessa viikolla 48 havaittu parannus prosenttiarvossa ennustetusta FEV₁-arvosta (päivästä 0 viikon 48 loppuun mennessä) säilyi viikon 144 loppuun asti. Lisäparannusta tutkimuksen 4 aikana (viikosta 48 viikon 144 loppuun mennessä) ei tapahtunut.

Tutkimuksen 1 lumelääke-ivakaftori-ryhmän potilailla keuhkojen toiminnan huonontumisten vuotuistettu tiheys oli korkeampi alkuperäisessä tutkimuksessa potilaiden saadessa lumelääkettä (1,34 tapahtumaa/vuosi) kuin seuraavassa tutkimuksessa 4, jolloin potilaat siirtyivät saamaan ivakaftoria (0,48 tapahtumaa/vuosi päivästä 1 viikkoon 48 ja 0,67 tapahtumaa/vuosi viikosta 48 viikkoon 96). Tutkimuksen 1 ivakaftori-ivakaftori-ryhmän potilailla keuhkojen toiminnan huonontumisten vuotuistettu tiheys oli 0,57 tapahtumaa/vuosi päivästä 1 viikkoon 48, jolloin potilaat saivat ivakaftoria. Kun potilaat siirrettiin tutkimukseen 4, keuhkojen toiminnan huonontumisten vuotuistettu tiheys oli 0,91 tapahtumaa/vuosi päivästä 1 viikkoon 48 ja 0,77 tapahtumaa/vuosi viikosta 48 viikkoon 96.

Tutkimuksesta 2 siirtyneillä potilailla tapahtumien lukumäärä kaiken kaikkiaan oli pieni.

Tutkimus 6: Tutkimus kystistä fibroosia sairastaville potilaille, joilla oli CFTR-geenin R117H-mutaatio

Tutkimuksessa 6 arvioitiin 69:ää vähintään 6-vuotiasta potilasta, joista 53:lla (76,8 %) oli F508del-mutaatio toisessa alleelissa. Vahvistettu R117H-poly-T-variantti oli 38 potilaalla 5T ja 16 potilaalla 7T. Lähtötilanteessa keskimääräinen FEV₁-arvo oli 73 % ennustetusta (vaihteluväli: 32,5–105,5 %) ja keskimääräinen ikä 31 vuotta (vaihteluväli: 6–68 vuotta). Keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta 24. viikon loppuun mennessä prosenttiarvossa ennustetusta FEV₁‑arvosta (primaarinen tehon päätetapahtuma) oli 2,57 prosenttiyksikköä ivakaftoriryhmässä ja 0,46 prosenttiyksikköä lumelääkeryhmässä. Arvioitu hoitoero ivakaftori- ja lumelääkeryhmien välillä oli 2,1 prosenttiyksikköä (95 % CI: ‑1,1, 5,4).

Vähintään 18-vuotiaille potilaille tehtiin etukäteen suunniteltu alaryhmäanalyysi (26 potilasta lumelääkeryhmässä ja 24 potilasta ivakaftoriryhmässä). Ivakaftorihoidon aikaansaama keskimääräinen absoluuttinen muutos prosenttiarvossa ennustetusta FEV₁-arvosta viikon 24 loppuun mennessä oli 4,5 prosenttiyksikköä ivakaftoriryhmässä ja ‑0,46 prosenttiyksikköä lumelääkeryhmässä. Arvioitu hoitoero ivakaftori- ja lumelääkeryhmien välillä oli 5,0 prosenttiyksikköä (95 % CI: 1,1, 8,8).

Alaryhmäanalyysissä potilaille, joilla oli vahvistettu geneettinen variantti R117H-5T, ero keskimääräisessä absoluuttisessa muutoksessa lähtötilanteesta viikon 24 loppuun mennessä prosenttiarvossa ennustetusta FEV₁-arvosta ivakaftorin ja lumelääkkeen välillä oli 5,3 % (95 % CI: 1,3, 9,3). Potilailla, joilla oli vahvistettu geneettinen variantti R117H-7T, hoitoero ivakaftorin ja lumelääkkeen välillä oli 0,2 % (95 % CI: ‑8,1, 8,5).

Toissijaisten tehon muuttujien suhteen hoitoeroa ivakaftorin ja lumelääkkeen välillä ei havaittu painoindeksin (BMI) absoluuttisessa muutoksessa lähtötilanteesta hoitoviikolla 24 eikä ajassa keuhkojen toiminnan huonontumisen ensimmäiseen ilmentymään. Hoitoeroja havaittiin absoluuttisessa muutoksessa CFQ‑R-kyselyn hengitystä koskevan osan pistemäärässä hoitoviikon 24 loppuun mennessä (hoitoero ivakaftorin ja lumelääkkeen välillä oli 8,4 [95 % CI: 2,2, 14,6] pistettä) ja hien kloridin keskimääräisessä muutoksessa lähtötilanteesta (ks. Farmakodynaamiset vaikutukset).

Ivakaftori yhdistelmähoidossa tetsakaftori/ivakaftorin tai ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa

Ivakaftorin tehoa ja turvallisuutta yhdistelmähoidossa tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän kanssa kystistä fibroosia sairastavilla potilailla iältään vähintään 12 vuotta arvioitiin kahdessa kliinisessä tutkimuksessa: 24 viikkoa kestäneessä, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui 504 potilasta, jotka olivat homotsygoottisia F508del-mutaation suhteen, ja satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumelääkkeellä ja ivakaftorilla kontrolloidussa, kaksivaiheisessa, kolmea hoitoa käyttäneessä, 8 viikkoa kestäneessä vaihtovuoroisessa tutkimuksessa, johon osallistui 244 potilasta, jotka olivat heterotsygoottisia F508del-mutaation suhteen ja joilla oli lisäksi CFTR-jäännösaktiivisuuteen liittyvä toinen mutaatio. Yhdistelmähoidon pitkäaikaisturvallisuutta ja -tehoa arvioitiin lisäksi molemmissa potilasryhmissä 96 viikkoa kestäneessä avoimessa, pitkäaikaisessa rollover-jatkotutkimuksessa. Lisätietoja on tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmävalmisteen valmisteyhteenvedossa.

Ivakaftorin teho ja turvallisuus yhdistelmähoidossa ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa vähintään 12-vuotiaille potilaille osoitettiin kolmessa faasin 3 tutkimuksessa, jotka olivat satunnaistettuja, kaksoissokkoutettuja, lumekontrolloituja (potilaat olivat heterotsygoottisia F508del-mutaation suhteen ja heillä oli toisessa alleellissa minimal function [MF] -mutaatio, n = 403) ja aktiivikontrolloituja (potilaat olivat homotsygoottisia F508del-mutaation suhteen, n = 107, tai heterotsygoottisia F508del-mutaation suhteen ja heillä oli toisessa alleelissa gating- tai CFTR-jäännösaktiivisuuteen liittyvä mutaatio, n = 258). Tutkimusten pituudet olivat 24, 4 ja 8 viikkoa. Kaikkien tutkimusten potilaat soveltuivat osallistumaan avoimiin, pitkäaikaisiin jatkotutkimuksiin. Ks. lisätietoja ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin valmisteyhteenvedosta.

Pediatriset potilaat

Ivakaftori yhdistelmähoidossa tetsakaftori/ivakaftorin kanssa

Tehoa ja turvallisuutta 6 – <12‑vuotiailla potilailla (keski‑ikä 8,6 vuotta) arvioitiin 8 viikon pituisessa kaksoissokkoutetussa faasin 3 tutkimuksessa, johon osallistui 67 potilasta. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 4:1 joko ivakaftoriryhmään tai johonkin tutkimuksen sokkoryhmistä. 42 potilaalla oli homotsygoottinen F508del-mutaatio (F/F) ja 12 potilaalla heterotsygoottinen F508del-mutaatio ja toinen residuaaliseen CFTR-proteiinin toimintaan yhdistetty mutaatio (F/RF). Potilaat soveltuivat osallistumaan avoimeen, 96 viikon pituiseen jatkotutkimukseen. Ks. lisätiedot tetsakaftori/ivakaftorin valmisteyhteenvedosta.

Ivakaftori yhdistelmähoidossa ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa

Farmakokinetiikkaa ja turvallisuutta 6 – <12‑vuotiailla potilailla (n = 66) ja 2 – <6‑vuotiailla potilailla (n = 75), joilla oli vähintään yksi F508del-mutaatio, arvioitiin kahdessa 24 viikon pituisessa avoimessa tutkimuksessa. Ks. lisätiedot ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin valmisteyhteenvedosta.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Kalydeco-valmisteen käytöstä kystisen fibroosin hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Ivakaftorin farmakokinetiikka on samankaltainen terveissä aikuisissa tutkimushenkilöissä ja kystistä fibroosia sairastavissa potilaissa.

Terveille, ei-paastonneille vapaaehtoisille suun kautta annetun 150 mg:n kerta-annoksen jälkeen keskimääräinen AUC-arvo (±SD) oli 10 600 (5 260) ng*h/ml ja keskimääräinen C_max-arvo (±SD) 768 (233) ng/ml. Kun ivakaftoria annettiin 12 tunnin välein, vakaan tilan pitoisuus plasmassa saavutettiin päiviin 3–5 mennessä, kumulaatiokertoimen ollessa 2,2–2,9.

Imeytyminen

Kun ivakaftoria annettiin suun kautta toistuvasti 12 tunnin välein, altistus suureni yleensä annoksen kasvun (25 mg:sta 450 mg:aan) mukaisesti. Rasvapitoisen ruoan kanssa annettuna ivakaftorialtistus kasvoi noin 2,5–4-kertaisesti. Yhdessä tetsakaftorin ja eleksakaftorin kanssa annetun ivakaftorin AUC-arvon nousu oli samankaltainen (noin kolminkertainen ja vastaavasti 2,5–4-kertainen). Kun ivakaftori annetaan monoterapiana tai yhdistelmähoidossa tetsakaftori/ivakaftorin tai ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa, se on annettava rasvapitoisen ruoan kanssa. Ei-paastonneista mitatun T_max-arvon mediaani (vaihteluväli) on noin 4,0 (3,0, 6,0) tuntia.

Ivakaftorirakeilla (2 × 75 mg:n annospussit) oli samankaltainen biologinen hyötyosuus kuin 150 mg:n tabletilla, kun ne annettiin rasvapitoisen ruoan kanssa terveille aikuisille koehenkilöille. Rakeiden ja tablettien pienimmän neliösumman menetelmällä mitattu geometristen keskiarvojen suhde (90 % CI) oli AUC_0-∞-arvon osalta 0,951 (0,839, 1,08) ja C_max-arvon osalta 0,918 (0,750, 1,12). Ruoan vaikutus ivakaftorin imeytymiseen on sama molempien lääkemuotojen kohdalla (tabletit ja rakeet).

Jakautuminen

Ivakaftori sitoutuu noin 99-prosenttisesti plasman proteiineihin, pääasiassa happamaan alfa-1-glykoproteiiniin ja albumiiniin. Ivakaftori ei sitoudu ihmisen punasoluihin. Kun terveille, ei-paastonneessa tilassa oleville tutkimushenkilöille annettiin 150 mg:n annos ivakaftoria suun kautta 12 tunnin välein 7 vuorokauden ajan, näennäisen jakautumistilavuuden keskiarvo (±SD) oli 353 (122) litraa.

Biotransformaatio

Ivakaftori metaboloituu laajasti ihmisessä. In vitro ja in vivo -tiedot viittaavat siihen, että ivakaftori metaboloituu pääasiassa CYP3A:n avulla. M1 ja M6 ovat ivakaftorin kaksi päämetaboliittia ihmisessä. M1:n voimakkuus on noin 1/6 ivakaftorin voimakkuudesta, ja metaboliitin katsotaan olevan farmakologisesti aktiivinen. M6:n voimakkuus on alle 1/50 ivakaftorin voimakkuudesta, ja metaboliitin ei katsota olevan farmakologisesti aktiivinen.

CYP3A4*22:n heterotsygoottisen genotyypin vaikutus ivakaftori-, tetsakaftori- ja eleksakaftorialtistukseen on yhdenmukainen samanaikaisesti annettavan heikon CYP3A:n estäjän vaikutuksen kanssa, joka ei ole kliinisesti merkityksellinen. Ivakaftorin, tetsakaftorin tai eleksakaftorin annoksen muuttamista ei pidetä tarpeellisena. Vaikutuksen CYP3A4*22:n homotsygoottisen genotyypin potilaisiin odotetaan olevan voimakkaampi. Tietoja tällaisista potilaista ei kuitenkaan ole saatavissa.

Eliminaatio

Suurin osa terveille vapaaehtoisille suun kautta annetusta ivakaftorista (87,8 %) eliminoitui ulosteen mukana metabolisen muuntumisen jälkeen. Päämetaboliitit M1 ja M6 muodostivat noin 65 % eliminoidusta kokonaisannoksesta, josta M1:n osuus oli 22 % ja M6:n osuus 43 %. Ivakaftorin erittyminen virtsan kautta muuttumattomana kanta-aineena oli merkityksetöntä. Näennäinen terminaalinen puoliintumisaika oli noin 12 tuntia kerta-annoksen jälkeen ei-paastonneessa tilassa. Ivakaftorin näennäinen puhdistuma (CL/F) oli samankaltainen terveissä tutkimushenkilöissä ja kystistä fibroosia sairastavissa potilaissa. Puhdistuman keskiarvo (±SD) 150 mg:n kerta-annoksella oli 17,3 (8,4) l/h terveissä tutkimushenkilöissä.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Ivakaftorin farmakokinetiikka on yleensä lineaarista aikaan tai annokseen nähden välillä 25–250 mg.

Erityisväestöt

Maksan vajaatoiminta

Ivakaftorin 150 mg:n kerta-annoksen jälkeen kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavista aikuispotilaista (Child-Pugh-luokka B, pistemäärä 7–9) mitattu ivakaftorin C_max oli samankaltainen (keskiarvo [±SD] 735 [331] ng/ml) kuin terveillä, demografisesti vastaavilla tutkimushenkilöillä, mutta ivakaftorin AUC_0-∞ oli noin kaksi kertaa suurempi (keskiarvo [±SD] 16 800 [6 140] ng∙h/ml). Simulaatiot, joilla ennustettiin ivakaftorialtistusta vakaassa tilassa, osoittivat, että vähentämällä annosta 12 tunnin välein annettavasta 150 mg:sta kerran vuorokaudessa annettavaan 150 mg:aan, kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien aikuispotilaiden vakaan tilan C_min-arvot vastaisivat niiltä aikuisilta mitattuja, joiden maksan toiminta oli normaali ja jotka saivat 150 mg:n annoksen 12 tunnin välein.

Kohtalaista maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka B, pistemäärä 7–9) sairastavilla potilailla ivakaftorin AUC-arvo suureni noin 50 %:lla sen jälkeen, kun potilaille annettiin 10 vuorokauden ajan useita annoksia joko tetsakaftoria ja ivakaftoria tai ivakaftoria, tetsakaftoria ja eleksakaftoria.

Vaikean maksan vajaatoiminnan (Child-Pugh-luokka C, pistemäärä 10–15) vaikutusta ivakaftorin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu. Ei tiedetä, missä määrin altistus suurenee näillä potilailla, mutta altistuksen odotetaan olevan suurempi kuin mitä kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavilla on todettu.

Ohjeet asianmukaisesta käytöstä ja annosmuutoksista, ks. taulukko 3 kohdasta Annostus ja antotapa.

Munuaisten vajaatoiminta

Ivakaftorilla ei ole tehty farmakokineettisiä tutkimuksia munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille. Ihmisellä tehdyssä farmakokineettisessä tutkimuksessa, jossa ivakaftoria käytettiin monoterapiana, ivakaftorin ja sen metaboliittien eliminaatio virtsan kautta oli minimaalista (vain 6,6 % kokonaisradioaktiivisuudesta poistui virtsan kautta). Merkityksetön määrä ivakaftoria erittyi virtsaan muuttumattomana kanta-aineena (vähemmän kuin 0,01 % suun kautta annetun 500 mg:n kerta-annoksen jälkeen).

Annoksen muuttamista ei suositella lievässä ja kohtalaisessa munuaisten vajaatoiminnassa. Varovaisuutta suositellaan, kun ivakaftoria annetaan vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille (kreatiniinin puhdistuma enintään 30 ml/min) tai loppuvaiheen munuaissairaudessa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Rotu

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella rodulla ei ollut kliinisesti merkityksellistä vaikutusta ivakaftorin farmakokinetiikkaan valkoihoisilla (n = 379) tai ei-valkoihoisilla (n = 29) potilailla.

Sukupuoli

Ivakaftorin farmakokineettiset parametrit ovat miehillä ja naisilla samankaltaiset.

Iäkkäät

Ivakaftorin kliinisissä tutkimuksissa ei ollut mukana riittävästi vähintään 65-vuotiaita potilaita sen määrittämiseen, ovatko farmakokineettiset parametrit tässä ikäryhmässä samanlaiset kuin nuoremmilla aikuisilla vai ei.

Yhdessä tetsakaftorin kanssa annetun ivakaftorin farmakokineettiset parametrit iäkkäillä potilailla (65–72-vuotiaat) ovat verrattavissa nuoremmilla aikuisilla todettuihin parametreihin.

Pediatriset potilaat

Populaatiofarmakokineettisellä analyysillä määritetty ennustettu ivakaftorialtistus, joka perustuu faasin 2 ja 3 tutkimuksissa havaittuihin ivakaftoripitoisuuksiin, on esitetty ikäryhmittäin taulukossa 9.

Taulukko 9: Keskimääräinen (SD) ivakaftorialtistus ikäryhmittäin

^* Arvot perustuvat yhden potilaan tietoihin; keskihajontaa ei raportoitu.

^† Ennustettu altistus 6–11-vuotiaiden ikäryhmässä perustuu populaatiofarmakokineettisen mallin mukaisiin, tästä ikäryhmästä saatuja tietoja hyödyntäviin simulaatioihin.

Ivakaftorialtistus yhdistelmähoidossa tetsakaftorin ja tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa on esitetty taulukossa 10.

Taulukko 10: Keskimääräinen (SD) ivakaftorialtistus yhdistelmähoidossa ikäryhmittäin

^* Altistukset painoalueella ≥30 kg – <40 kg ovat populaatiofarmakokineettiseen malliin perustuvia ennusteita.

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Tiineys ja hedelmällisyys

Ivakaftoriin liittyi vähäistä rakkularauhasten painon laskua, hedelmällisyyden kokonaisindeksin ja tiineyksien lukumäärän laskua naarailla, jotka pariutuivat hoidettujen urosten kanssa, sekä keltarauhasten määrän ja implantaatiopaikkojen määrän merkittävää laskua ja sen seurauksena poikueiden keskimääräisen koon pienenemistä ja elinkelpoisten alkioiden määrän vähenemistä hoidetuilla naarailla. Hedelmällisyyttä koskevien löydösten haittavaikutuksetonta altistustasoa kuvaavan NOAEL-arvon perusteella altistustaso on noin 4-kertainen verrattuna systeemiseen altistukseen ivakaftorille ja sen metaboliiteille käytettäessä ivakaftori-monoterapiaa aikuisilla ihmisillä, jotka saavat suurinta ihmiselle suositeltua annosta (MRHD). Ivakaftorin havaittiin läpäisevän tiineiden rottien ja kaniinien istukan.

Peri- ja postnataalinen kehitys

Ivakaftori pienensi eloonjäämis- ja imetysindeksejä ja alensi poikasten painoa. Elinkelpoisuuden ja jälkeläisten kasvun NOAEL-arvon perusteella altistustaso on noin 3-kertainen verrattuna systeemiseen altistukseen ivakaftorille ja sen metaboliiteille käytettäessä ivakaftori-monoterapiaa aikuisilla ihmisillä, jotka saavat suurinta ihmiselle suositeltua annosta.

Nuorilla eläimillä tehdyt tutkimukset

Kaihilöydöksiä todettiin nuorilla rotilla, joille oli annettu syntymän jälkeisinä päivinä 7–35 ivakaftoria annoksina, jotka vastasivat 0,22-kertaista ihmisen altistusta suurimmalla ihmiselle suositellulla annoksella ivakaftorin ja sen metaboliittien systeemisen altistuksen perusteella ivakaftori-monoterapiassa. Tätä löydöstä ei ole todettu tiineysajan päivinä 7–17 ivakaftorihoitoa saaneiden naarasrottien sikiöillä, rotan poikasilla, jotka altistuivat ivakaftorille maidon kautta syntymän jälkeiseen päivään 20 asti, 7 viikon ikäisillä rotilla, eikä 3,5–5 kuukauden ikäisillä koirilla, joita hoidettiin ivakaftorilla. Näiden löydösten mahdollista merkitystä ihmiselle ei tunneta.

Tabletin ydin

Mikrokiteinen selluloosa

Laktoosimonohydraatti

Hypromelloosiasetaattisuksinaatti

Kroskarmelloosinatrium

Natriumlauryylisulfaatti (E487)

Kolloidinen vedetön piidioksidi

Magnesiumstearaatti

Kalvopäällyste

Polyvinyylialkoholi

Titaanidioksidi (E171)

Makrogoli (PEG 3350)

Talkki

Indigokarmiinialumiinilakka (E132)

Karnaubavaha

Painomuste

Sellakka

Musta rautaoksidi (E172)

Propyleeniglykoli (E1520)

Väkevä ammoniakkiliuos

Ei oleellinen.

4 vuotta.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

KALYDECO tabletti, kalvopäällysteinen
75 mg 28 fol (6381,31 €)
150 mg 28 fol (6381,31 €)

PF-selosteen tieto

Lämpömuovattu (polyklooritrifluoroetyleeni [PCTFE]/folio) läpipainopakkaus tai suuritiheyksinen polyetyleenipullo (HDPE), jossa on polypropyleenista valmistettu turvasuljin, foliolla vuorattu induktiotiiviste ja molekyyliseula kuivatteena.

Kalydeco 75 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Seuraavat pakkauskoot ovat saatavissa:

• 28 kalvopäällysteistä tablettia sisältävä läpipainolevypakkaus

Kalydeco 150 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Seuraavat pakkauskoot ovat saatavissa:

• 28 kalvopäällysteistä tablettia sisältävä läpipainolevypakkaus
• 56 kalvopäällysteistä tablettia sisältävä läpipainopakkaus
• 56 kalvopäällysteistä tablettia sisältävä pullo

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kalydeco 75 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Vaaleansiniset, kapselin muotoiset kalvopäällysteiset tabletit, joissa on merkintä ”V 75” mustalla musteella toisella puolella, eikä mitään merkintää toisella puolella (12,7 mm × 6,8 mm modifioidun tabletin muodossa).

Kalydeco 150 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Vaaleansiniset, kapselin muotoiset kalvopäällysteiset tabletit, joissa on merkintä ”V 150” mustalla musteella toisella puolella, eikä mitään merkintää toisella puolella (16,5 mm × 8,4 mm modifioidun tabletin muodossa).

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

KALYDECO tabletti, kalvopäällysteinen
150 mg 28 fol

• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Ivakaftorin ja tetsakaftorin yhdistelmähoito: Kystisen fibroosin yhdistelmähoito ivakaftorin ja tetsakaftorin yhdistelmävalmisteella ja ivakaftorilla vähintään 12-vuotiaille erityisin edellytyksin (3044), Eleksakaftorin, ivakaftorin ja tetsakaftorin yhdistelmähoito: Kystisen fibroosin yhdistelmähoito ivakaftorin, tetsakaftorin ja eleksakaftorin yhdistelmävalmisteella ja ivakaftorilla vähintään 6-vuotiaille erityisin edellytyksin (3045).

KALYDECO tabletti, kalvopäällysteinen
75 mg 28 fol

• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Eleksakaftorin, ivakaftorin ja tetsakaftorin yhdistelmähoito: Kystisen fibroosin yhdistelmähoito ivakaftorin, tetsakaftorin ja eleksakaftorin yhdistelmävalmisteella ja ivakaftorilla vähintään 6-vuotiaille erityisin edellytyksin (3045).

R07AX02

19.12.2023