KALYDECO tabletti, kalvopäällysteinen 150 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 150 mg ivakaftoria.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 167,2 mg laktoosimonohydraattia

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Tabletti, kalvopäällysteinen (tabletti)

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Kalydeco-tabletit on tarkoitettu:

  • class="labeltext">monoterapiaan sellaisten kystistä fibroosia (CF) sairastavien aikuisten, nuorten ja vähintään 6-vuotiaiden ja vähintään 25 kg painavien lasten hoitoon, joilla on R117H-CFTR-mutaatio tai yksi seuraavista (luokan III) gating-mutaatioista kystisen fibroosin transmembraanisen konduktanssinsäätäjän (CFTR) geenissä: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N tai S549R (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

  • yhdistelmähoitoon tetsakaftori 100 mg / ivakaftori 150 mg ‑tablettien kanssa sellaisille kystistä fibroosia sairastaville aikuisille ja vähintään 12-vuotiaille nuorille, jotka ovat homotsygoottisia F508del-mutaation suhteen tai jotka ovat heterotsygoottisia F508del-mutaation suhteen ja joilla on jokin seuraavista CFTR-geenin mutaatioista: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3AG, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5GA, 3272‑26AG ja 3849+10kbCT.

  • yhdistelmähoitoon ivakaftori 75 mg / tetsakaftori 50 mg / eleksakaftori 100 mg -tablettien kanssa sellaisten kystistä fibroosia sairastavien aikuisten ja vähintään 12-vuotiaiden nuorten hoitoon, jotka ovat homotsygoottisia F508del-mutaation suhteen CFTR-geenissä tai heterotsygoottisia F508del-mutaation suhteen CFTR-geenissä ja joilla on minimal function (MF) -mutaatio (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Ehto

Valmistetta saavat määrätä vain kystisen fibroosin hoitoon perehtyneet lääkärit.

Annostus ja antotapa

Kalydeco-valmistetta saavat määrätä vain lääkärit, joilla on kokemusta kystisen fibroosin hoidosta. Jos potilaan genotyyppi ei ole tiedossa, ennen hoidon aloittamista on käytettävä täsmällistä ja validoitua genotyypitysmenetelmää käyttöaiheen mukaisen mutaation olemassaolon vahvistamiseksi CFTR-geenissä (ks. kohta Käyttöaiheet). R117H-mutaation yhteydessä havaitun poly‑T-variantin faasi tulee määrittää paikallisten kliinisten suositusten mukaisesti.

Annostus

Aikuisten, nuorten ja vähintään 6-vuotiaiden lasten annostus on taulukon 1 mukainen.

Taulukko 1: Annostussuositukset

 

Aamu

Ilta

Ivakaftori monoterapiana

Vähintään 6-vuotiaat, ≥25 kg

Yksi ivakaftori 150 mg -tabletti

Yksi ivakaftori 150 mg -tabletti

Ivakaftori yhdistelmähoidossa tetsakaftori/ivakaftorin kanssa

Vähintään 12-vuotiaat

Yksi tetsakaftori 100 mg/ivakaftori 150 mg -tabletti

Yksi ivakaftori 150 mg -tabletti

Ivakaftori yhdistelmähoidossa ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa

Vähintään 12-vuotiaat

Kaksi ivakaftori 75 mg/tetsakaftori 50 mg/eleksakaftori 100 mg -tablettia

Yksi ivakaftori 150 mg -tabletti

Aamu- ja ilta-annos on otettava rasvapitoisen ruoan kanssa ja annosvälin on oltava noin 12tuntia (ks. Antotapa).

Unohtunut annos

Jos on kulunut enintään 6 tuntia siitä, kun aamu- tai ilta-annos unohtui, potilaan on otettava se mahdollisimman pian ja sen jälkeen noudatettava alkuperäistä annosaikataulua. Jos on kulunut yli 6 tuntia siitä, kun annos tavallisesti otetaan, potilasta on kehotettava odottamaan seuraavaan aikataulun mukaiseen annokseen.

Jos potilas saa ivakaftoria yhdistelmähoidossa, ei pidä ottaa useampaa kuin yksi annos jompaakumpaa lääkettä samanaikaisesti.

CYP3A:n estäjien samanaikainen käyttö

Käytettäessä samanaikaisesti kohtalaisen voimakkaiden tai voimakkaiden CYP3A:n estäjien kanssa joko monoterapiana tai yhdistelmähoidossa tetsakaftori/ivakaftorin tai ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa, annosta on pienennettävä (suositeltu annos, ks. taulukko 2). Antovälejä on muutettava kliinisen vasteen ja potilaan sietokyvyn mukaan (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Taulukko 2: Annostussuositukset kohtalaisten tai voimakkaiden CYP3A:n estäjien samanaikaisen käytön yhteydessä

 

Kohtalaiset CYP3A:n estäjät

Voimakkaat CYP3A:n estäjät

Ivakaftori monoterapiana

Vähintään 6-vuotiaat, 25 kg

Yksi aamutabletti ivakaftoria 150 mg kerran vuorokaudessa.

 

Ei ilta-annosta.

Yksi ivakaftori 150 mg -aamutabletti kaksi kertaa viikossa. Antovälin on oltava noin 3–4 vuorokautta.

 

Ei ilta-annosta.

Ivakaftori yhdistelmähoidossa tetsakaftori/ivakaftorin kanssa

Vähintään 12-vuotiaat

Joka aamu vuorotellen:

  • yksi tetsakaftori 100 mg/ivakaftori 150 mg -tabletti ensimmäisenä päivänä
  • yksi ivakaftori 150 mg -tabletti seuraavana päivänä

Jatka tablettien vuorottelua päivittäin.

 

Ei ilta-annosta.

Yksi tetsakaftori 100 mg/ivakaftori 150 mg -aamutabletti kaksi kertaa viikossa. Antovälin on oltava noin 3–4 vuorokautta.

 

Ei ilta-annosta.

Ivakaftori yhdistelmähoidossa ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa

Vähintään 12-vuotiaat

Joka aamu vuorotellen:

  • kaksi ivakaftori 75 mg/tetsakaftori 50 mg/eleksakaftori 100 mg -tablettia ensimmäisenä päivänä
  • yksi ivakaftori 150 mg -tabletti seuraavana päivänä

Jatka tablettien vuorottelua päivittäin.

 

Ei ilta-annosta.

Kaksi ivakaftori 75 mg/tetsakaftori 50 mg/eleksakaftori 100 mg -aamuannostablettia kaksi kertaa viikossa. Antovälin on oltava noin 3–4 vuorokautta.

 

Ei ilta-annosta.

Erityisväestöt

Iäkkäät potilaat

Saatavissa on hyvin niukasti tietoa ivakaftorihoitoa (monoterapiana tai yhdistelmähoidossa) saaneista iäkkäistä potilaista. Annoksen säätäminen erityisesti tälle potilasryhmälle ei ole tarpeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa lievää tai kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille. Varovaisuutta suositellaan vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien (kreatiniinin puhdistuma korkeintaan 30 ml/min) tai loppuvaiheen munuaissairautta sairastavien potilaiden kohdalla (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka.)

Maksan vajaatoiminta

Annettaessa ivakaftoria monoterapiana tai yhdistelmähoidossa annosta ei tarvitse muuttaa lievää maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka A) sairastaville potilaille.

Kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (Child‑Pugh-luokka B) ivakaftorin vuorokausiannosta monoterapiana annettuna on pienennettävä 150 mg:aan.

Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (Child-Pugh-luokka C) ivakaftorin annosta monoterapiana annettaessa on pienennettävä 150 mg:aan, joka annetaan joka toinen päivä tai harvemmin.

Ilta-annoksena annettaessa yhdistelmähoidossa tetsakaftori/ivakaftorin tai ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa, ks. annosteluohjelman suositukset taulukosta 3.

Taulukko 3: Suositukset kohtalaista tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille

 

Kohtalainen (Child-Pugh-luokka B)

Vaikea (Child-Pugh-luokka C)

Ivakaftori monoterapiana

Vähintään 6-vuotiaat, 25 kg

Yksi ivakaftori 150 mg -aamutabletti kerran vuorokaudessa.

 

Ei ilta-annosta.

Käyttöä ei suositella, ellei hyötyjen odoteta olevan riskejä suuremmat.

 

Siinä tapauksessa otetaan yksi ivakaftori 150 mg -aamutabletti joka toinen päivä tai sitäkin harvemmin.

 

Antoväliä on muutettava kliinisen vasteen ja potilaan sietokyvyn mukaan.

 

Ei ilta-annosta.

Ivakaftori yhdistelmähoidossa tetsakaftorin/ivakaftorin kanssa

Vähintään 12-vuotiaat

Yksi tetsakaftori 100 mg/ivakaftori 150 mg -aamutabletti kerran vuorokaudessa.

 

Ei ilta-annosta.

Käyttöä ei suositella, ellei hyötyjen odoteta olevan riskejä suuremmat.

 

Siinä tapauksessa otetaan yksi tetsakaftori 100 mg/ivakaftori 150 mg -aamutabletti kerran vuorokaudessa tai sitäkin harvemmin.

 

Antoväliä on muutettava kliinisen vasteen ja potilaan sietokyvyn mukaan.

 

Ei ilta-annosta.

Ivakaftori yhdistelmähoidossa ivakaftorin/tetsakaftorin/eleksakaftorin kanssa

Vähintään 12-vuotiaat

Käyttö ei ole suositeltavaa.

Käyttöä voidaan harkita vain silloin, kun sille on selvä lääketieteellinen tarve, ja hyötyjen odotetaan olevan riskejä suuremmat.

 

Jos käytetään: vuoropäivinä kaksi ivakaftori 75 mg/tetsakaftori 50 mg/eleksakaftori 100 mg -tablettia ja yksi ivakaftori 75 mg/tetsakaftori 50 mg/eleksakaftori 100 mg -tabletti.

 

Ei ilta-annosta.

Ei pidä käyttää.

 

Ei ivakaftori 75 mg/tetsakaftori 50 mg/eleksakaftori 100 mg:n aamuannosta.

 

Ei ilta-annosta.

Pediatriset potilaat

Ivakaftori-monoterapian tehoa ja turvallisuutta alle 6 kuukauden ikäisten potilaiden hoidossa, ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Asianmukaista annosta alle 6-vuotiaille ja alle 25 kg painaville lapsille ei voida saada aikaan ivakaftori-tableteilla.

Alle 6 vuoden ikäisistä potilaista, joiden CFTR-geenissä on R117H-mutaatio, on niukasti tietoa saatavilla. Saatavissa oleva tietoa vähintään 6 vuoden ikäisistä potilaista on kuvattu kohdissa Haittavaikutukset, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka.

Ivakaftorin turvallisuutta ja tehoa yhdistelmähoidossa tetsakaftori/ivakaftorin ja ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa alle 12 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Suun kautta.

Potilaita on neuvottava nielemään tabletit kokonaisina. Tabletteja ei saa pureskella, murskata tai rikkoa ennen nielemistä, sillä muita antotapoja puoltavia kliinisiä tietoja ei tällä hetkellä ole saatavissa.

Ivakaftori-tabletit on otettava rasvapitoisen ruoan kanssa.

Greippiä tai Sevillan appelsiinia sisältävää ruokaa ja juomaa on vältettävä hoidon aikana (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Tutkimuksiin 1, 2, 5 ja 6 (ks. kohta Farmakodynamiikka) otettiin mukaan vain sellaisia kystistä fibroosia sairastavia potilaita, joilla oli (luokan III) gating-mutaatio G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N tai S549R tai G970R- tai R117H-mutaatio vähintään yhdessä CFTR-geenin alleelissa.

Tutkimukseen 5 otettiin mukaan neljä potilasta, joilla oli G970R-mutaatio. Kolmella neljästä potilaasta hien kloridin mittauksessa todettu muutos oli <5 mmol/l, eikä tämä ryhmä osoittanut kliinisesti oleellista FEV1-arvon parannusta 8 viikon hoidon jälkeen. Kliinistä tehoa potilailla, joilla oli CFTR-geenin G970R-mutaatio, ei voitu varmistaa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Tehoa koskevat tulokset faasin 2 tutkimuksesta, joka tehtiin kystistä fibroosia sairastaville potilaille, jotka olivat homotsygoottisia CFTR-geenin F508del mutaation suhteen, eivät osoittaneet tilastollisesti merkitsevää eroa FEV1-arvon suhteen 16 viikon ivakaftorihoidon aikana lumelääkkeeseen verrattuna (ks. kohta Farmakodynamiikka). Siksi ivakaftori-monoterapian käyttöä näiden potilaiden hoitoon ei suositella.

Vähäisempää näyttöä ivakaftorin positiivisesta vaikutuksesta on saatu potilailla, joilla on R117H-7T-mutaatio, johon liittyy lievempi tauti, tutkimuksessa 6 (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Ivakaftoria yhdistelmähoidossa tetsakaftori/ivakaftorin kanssa ei pidä määrätä kystistä fibroosia sairastaville potilaille, jotka ovat heterotsygoottisia F508del-mutaation suhteen ja joilla on sellainen toinen CFTR-geenin mutaatio, jota ei ole mainittu kohdassa Käyttöaiheet.

Vaikutus maksan toimintakokeisiin

Kohtalaiset transaminaasien (alaniinitransaminaasi [ALAT] tai aspartaattitransaminaasi [ASAT]) nousut ovat yleisiä kystistä fibroosia sairastavilla potilailla. Transaminaasiarvojen nousua on todettu joillakin potilailla, jotka saivat ivakaftoria monoterapiana tai yhdistelmähoidoissa tetsakaftori/ivakaftorin tai ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa. Siksi maksan toimintakokeita suositellaan tehtäväksi kaikille potilaille ennen ivakaftorihoidon aloittamista, kolmen kuukauden välein ensimmäisen hoitovuoden aikana sekä vuosittain sen jälkeen. Kaikkien niiden potilaiden kohdalla, joiden transaminaasitasot ovat aikaisemmin olleet koholla, on harkittava maksan toimintakokeiden tiheämpää tarkkailua. Jos transaminaasiarvot nousevat merkittävästi (esim. ALAT- tai ASAT-arvo on >5-kertainen normaaliarvojen ylärajaan [ULN] nähden tai ALAT- tai ASAT-arvo on >3 × ULN ja bilirubiiniarvo on >2 × ULN), anto on keskeytettävä ja arvoja on seurattava tiiviisti laboratoriokokein, kunnes poikkeavuudet häviävät. Hoidon jatkamisen hyödyt ja riskit on arvioitava, kun transaminaasiarvot ovat palautuneet normaalille tasolle (ks. kohta Haittavaikutukset).

Maksan vajaatoiminta

Ivakaftorin käyttöä joko monoterapiana tai yhdistelmähoidossa tetsakaftori/ivakaftorin kanssa ei suositella vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille, ellei hyötyjen odoteta olevan suurempia kuin riskit. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita ei pidä hoitaa ivakaftorilla yhdistelmähoidossa ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa. (Ks. taulukko 3 ja kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Ivakaftorin käyttöä yhdistelmähoidossa ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei suositella. Hoitoa voidaan harkita vain silloin, kun sille on selvä lääketieteellinen tarve ja kun hyötyjen odotetaan olevan riskejä suuremmat. Jos hoitoa käytetään, se on annettava varovaisuutta noudattamalla ja annosta pienentämällä (ks. taulukko 3 ja kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Varovaisuutta suositellaan käytettäessä ivakaftoria joko monoterapiana tai yhdistelmähoidossa tetsakaftori/ivakaftorin kanssa tai ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta tai loppuvaiheen munuaissairaus (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Elinsiirron jälkeen

IIvakaftorin käyttöä joko monoterapiana tai yhdistelmähoidossa tetsakaftori/ivakaftorin kanssa tai ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa kystistä fibroosia sairastavien elinsiirtopotilaiden hoidossa ei ole tutkittu. Sen vuoksi käyttöä elinsiirtopotilaiden hoitoon ei suositella. Ks. kohdasta Yhteisvaikutukset tietoja yhteisvaikutuksista siklosporiinin tai takrolimuusin kanssa.

Ihottumatapahtumat

Ihottumatapahtumien ilmaantuvuus ivakaftorin käytössä yhdistelmähoidossa ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa oli naisilla suurempi kuin miehillä, erityisesti niillä naisilla, jotka käyttivät hormonaalisia ehkäisyvalmisteita. Hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden osuutta ihottuman esiintymiseen ei voida sulkea pois. Potilaiden kohdalla, jotka ottavat hormonaalisia ehkäisyvalmisteita ja joille kehittyy ihottuma, ivakaftorin annon yhdistelmähoidossa ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa ja hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden käytön keskeyttämistä on harkittava. Ihottuman hävittyä on harkittava, onko asianmukaista käyttää ivakaftoria yhdistelmähoidossa ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa ilman hormonaalisia ehkäisyvalmisteita. Jos ihottuma ei uusiudu, hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden käytön jatkamista voidaan harkita (ks. kohta Haittavaikutukset).

Yhteisvaikutukset lääkevalmisteiden kanssa

CYP3A:n indusoijat

Ivakaftorialtistus vähenee merkittävästi, ja altistumisten eleksakaftorille ja tetsakaftorille odotetaan vähentyvän käytettäessä samanaikaisesti CYP3A:n indusoijia, jolloin ivakaftorin teho saattaa heikentyä, ja sen vuoksi ivakaftorin samanaikaista antoa (monoterapiana tai yhdistelmähoidossa tetsakaftori/ivakaftorin tai ivakaftorin/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa) voimakkaiden CYP3A:n indusoijien kanssa ei suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

CYP3A:n estäjät

Altistuminen ivakaftorille, tetsakaftorille ja eleksakaftorille lisääntyy, kun niitä käytetään yhdessä voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A:n estäjien kanssa. Ivakaftorin annosta (monoterapiana tai yhdistelmähoidossa tetsakaftori/ivakaftorin tai ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa) täytyy muuttaa, kun sitä käytetään samanaikaisesti voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A:n estäjien kanssa (ks. taulukko 2 ja kohdat Annostus ja antotapa ja Yhteisvaikutukset).

Pediatriset potilaat

Ivakaftoria ja ivakaftoria sisältäviä hoito-ohjelmia saaneilla pediatrisilla potilailla on ilmoitettu esiintyneen ei-synnynnäistä silmän mykiön samentumista/kaihia ilman näköön kohdistuvia vaikutuksia. Vaikka joissakin tapauksissa oli olemassa muita riskitekijöitä (kuten kortikosteroidien käyttö ja säteilylle altistuminen), mahdollista ivakaftorihoidon aiheuttamaa riskiä ei voida poissulkea. Pediatrisille potilaille, joille aloitetaan ivakaftorihoito joko monoterapiana tai yhdistelmähoidossa tetsakaftori/ivakaftorin tai ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa, on suositeltavaa tehdä oftalmologinen tutkimus ennen hoidon aloittamista ja hoidon aikana (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Laktoosipitoisuus

Kalydeco sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Natriumpitoisuus

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Yhteisvaikutukset

Ivakaftori on CYP3A4:n ja CYP3A5:n substraatti. Se on CYP3A:n ja P-gp:n heikko estäjä sekä CYP2C9:n mahdollinen estäjä. In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että ivakaftori ei ole P‑gp:n substraatti.

Ivakaftorin, tetsakaftorin ja/tai eleksakaftorin farmakokinetiikkaan vaikuttavat lääkevalmisteet

CYP3A:n indusoijat

Ivakaftorin samanaikainen anto rifampisiinin kanssa, joka on voimakas CYP3A:n indusoija, vähensi ivakaftorialtistusta (AUC) 89 % ja vähensi hydroksimetyyli-ivakaftorille (M1:lle) altistusta vähemmässä määrin kuin ivakaftorille. Kalydecon samanaikaista antoa (monoterapiana tai yhdistelmähoidossa tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän kanssa) voimakkaiden CYP3A:n indusoijien, kuten rifampisiinin, rifabutiinin, fenobarbitaalin, karbamatsepiinin, fenytoiinin tai mäkikuisman (Hypericum perforatum), kanssa ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ivakaftorin annoksen muuttamista (monoterapiana tai yhdistelmähoidossa tetsakaftori/ivakaftorin tai ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa) ei suositella samanaikaisessa käytössä kohtalaisten tai heikkojen CYP3A:n indusoijien kanssa.

CYP3A:n estäjät

Ivakaftori on herkkä CYP3A-substraatti. Samanaikainen anto ketokonatsolin kanssa, joka on voimakas CYP3A:n estäjä, lisäsi ivakaftorialtistusta (AUC-arvona mitattuna) 8,5-kertaisesti ja lisäsi M1:lle altistusta vähemmässä määrin kuin ivakaftorille. Ivakaftori-annoksen pienentäminen (monoterapiana tai yhdistelmähoidossa tetsakaftori/ivakaftorin tai ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa) on suositeltavaa, kun samanaikaisesti annetaan voimakkaita CYP3A-estäjiä, kuten ketokonatsolia, itrakonatsolia, posakonatsolia, vorikonatsolia, telitromysiiniä tai klaritromysiiniä (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Flukonatsolin, CYP3A:n kohtalaisen estäjän, samanaikainen anto lisäsi ivakaftorialtistusta 3‑kertaisesti ja lisäsi M1:lle altistusta vähemmässä määrin kuin ivakaftorille. Ivakaftori-annoksen pienentäminen (monoterapiana tai yhdistelmähoidossa tetsakaftori/ivakaftorin tai ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa) on suositeltavaa potilaille, jotka saavat samanaikaisesti kohtalaisia CYP3A-estäjiä, kuten flukonatsolia, erytromysiiniä tai verapamiilia (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ivakaftorin samanaikainen anto greippimehun kanssa, joka sisältää yhden tai useamman kohtalaisesti CYP3A:ta estävän komponentin, saattaa lisätä ivakaftorialtistusta. Greippiä tai Sevillan appelsiinia sisältävää ruokaa ja juomaa tulee välttää ivakaftorihoidon aikana (monoterapiana tai yhdistelmähoidossa tetsakaftori/ivakaftorin tai ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa, ks. kohta Annostus ja antotapa).

Ivakaftorin mahdolliset yhteisvaikutukset kuljettajaproteiinien kanssa

In vitro -tutkimukset osoittivat, että ivakaftori ei ole OATP1B1:n tai OATP1B3:n substraatti. Ivakaftori ja sen metaboliitit ovat BCRP:n substraatteja in vitro. Luontaisen suuren läpäisykyvyn ja muuttumattomana erittymisen pienen todennäköisyyden vuoksi BCRP:n estäjien samanaikaisen annon ei odoteta vaikuttavan ivakaftorille ja M1‑IVA-metaboliitille altistukseen, eikä mahdollisten muutosten M6‑IVA-metaboliitille altistuksessa odoteta olevan kliinisesti merkityksellisiä.

Siprofloksasiini

Siprofloksasiinin samanaikainen anto ivakaftorin kanssa ei vaikuttanut ivakaftorialtistukseen. Annosta ei tarvitse muuttaa, kun ivakaftoria (monoterapiana tai yhdistelmähoidossa tetsakaftori/ivakaftorin tai ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa) annetaan samanaikaisesti siprofloksasiinin kanssa.

Ivakaftori, tetsakaftori ja/tai eleksakaftori vaikuttavat seuraaviin lääkevalmisteisiin

Ivakaftorin anto saattaa lisätä systeemistä altistusta sellaisille lääkevalmisteille, jotka ovat CYP2C9:n ja/tai P-gp:n ja/tai CYP3A:n herkkiä substraatteja, mikä saattaa lisätä tai pitkittää niiden terapeuttista vaikutusta ja haittavaikutuksia.

CYP2C9:n substraatit

Ivakaftori saattaa estää CYP2C9:ää. Siksi INR-arvon (International Normalized Ratio) tarkkailu on suositeltavaa, kun ivakaftoria (monoterapiana tai yhdistelmähoidossa tetsakaftori/ivakaftorin tai ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa) annetaan samanaikaisesti varfariinin kanssa. Muita lääkevalmisteita, joille altistuminen saattaa lisääntyä, ovat glimepiridi ja glipitsidi; näitä lääkevalmisteita on käytettävä varoen.

Digoksiini ja muut P‑gp:n substraatit

Samanaikainen anto digoksiinin kanssa, joka on herkkä P-gp:n substraatti, lisäsi digoksiinialtistusta 1,3-kertaisesti, mikä on yhdenmukaista ivakaftorin heikon P-gp:n eston kanssa. Ivakaftorin anto (monoterapiana tai yhdistelmähoidossa tetsakaftori/ivakaftorin tai ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa) saattaa lisätä systeemistä altistusta sellaisille lääkevalmisteille, jotka ovat P‑gp:n herkkiä substraatteja, mikä saattaa lisätä tai pitkittää niiden terapeuttista vaikutusta ja haittavaikutuksia. Varovaisuus ja potilaan asianmukainen seuranta on tarpeen samanaikaisessa käytössä digoksiinin tai muiden kapean terapeuttisen indeksin omaavien P-gp:n substraattien, kuten siklosporiinin, everolimuusin, sirolimuusin tai takrolimuusin, kanssa.

CYP3A:n substraatit

Samanaikainen anto (suun kautta otettavan) midatsolaamin kanssa, joka on herkkä CYP3A:n substraatti, lisäsi midatsolaamialtistusta 1,5-kertaisesti, mikä on yhdenmukaista ivakaftorin heikon CYP3A:n eston kanssa. CYP3A:n substraattien, kuten midatsolaamin, alpratsolaamin, diatsepaamin tai triatsolaamin, annoksia ei tarvitse muuttaa, jos niitä käytetään samanaikaisesti ivakaftorin kanssa (monoterapiana tai yhdistelmähoidossa tetsakaftori/ivakaftorin tai ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa).

Hormonaaliset ehkäisyvalmisteet

Ivakaftoria (monoterapiana tai yhdistelmähoidossa tetsakaftori/ivakaftorin tai ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa) on tutkittu estrogeenia/progesteronia sisältävän suun kautta otettavan ehkäisyvalmisteen kanssa, eikä sillä todettu olevan merkittävää vaikutusta suun kautta otettavalle ehkäisyvalmisteelle altistukseen. Suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden annosta ei siis tarvitse muuttaa.

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Raskaus ja imetys

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja (alle 300 raskaudesta) ivakaftorin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Varmuuden vuoksi ivakaftorin käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö ivakaftori ja/tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Olemassa olevat farmakokineettiset tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet ivakaftorin erittyvän imettävien naarasrottien rintamaitoon. Näin ollen vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko ivakaftorihoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Saatavana ei ole tietoja ivakaftorin vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen. Ivakaftorilla oli rottien hedelmällisyyteen kohdistuvia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Ivakaftorilla on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Ivakaftori saattaa aiheuttaa huimausta (ks. kohta Haittavaikutukset), ja siksi huimausta kokevia potilaita pitää neuvoa olemaan ajamatta ja käyttämättä koneita siihen saakka, kunnes oireet häviävät.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmät haittavaikutukset, joita esiintyi vähintään 6-vuotiailla potilailla, olivat päänsärky (23,9 %), suunielun kipu (22,0 %), ylähengitystieinfektio (22,0 %), nenän tukkoisuus (20,2 %), vatsakipu (15,6 %), nasofaryngiitti (14,7 %), ripuli (12,8 %), huimaus (9,2 %), ihottuma (12,8 %) ja yskösten bakteerit (12,8 %). Transaminaasien kohoamista esiintyi 12,8 %:lla ivakaftoria saaneista ja 11,5 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista.

Yleisimmät 2 – <6-vuotiailla potilailla esiintyneet haittavaikutukset olivat nenän tukkoisuus (26,5 %), ylähengitystieinfektio (23,5 %), transaminaasien kohoaminen (14,7 %) ihottuma (11,8 %) ja yskösten bakteerit (11,8 %).

Ivakaftoria saaneilla potilailla esiintyneitä vakavia haittavaikutuksia olivat vatsakipu ja transaminaasien nousu (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Taulukkomuotoinen luettelo haittavaikutuksista

Taulukossa 4 esitetään havaitut haittavaikutukset ivakaftori-monoterapialla tehdyissä kliinisissä (lumelääkekontrolloiduissa ja kontrolloimattomissa) tutkimuksissa, joissa ivakaftorialtistuksen pituus vaihteli 16 viikosta 144 viikkoon. Taulukossa 4 esitetään myös haittavaikutukset, joita on havaittu käytettäessä ivakaftoria yhdistelmähoidosssa tetsakaftori/ivakaftorin ja/tai yhdistelmähoidossa ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa. Haittavaikutusten yleisyysluokitus on määritetty seuraavasti: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen (≥1/100, <1/10), melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100), harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (<1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin). Haittavaikutukset on kussakin yleisyysluokassa esitetty vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 4: Haittavaikutukset potilailla, jotka saivat ivakaftoria monoterapiana ja/tai yhdistelmähoidossa

Elinjärjestelmäluokka

Haittavaikutukset

Yleisyysluokitus

Infektiot

Ylähengitystieinfektio

hyvin yleinen

Nasofaryngiitti

hyvin yleinen

Influenssa yleinen

Nuha

yleinen

Aineenvaihdunta ja ravitsemusHypoglykemiayleinen

Hermosto

Päänsärky

hyvin yleinen

Huimaus

hyvin yleinen

Kuulo ja tasapainoelin

Korvakipu

yleinen

Korvavaivat

yleinen

Tinnitus

yleinen

Tärykalvon hyperemia

yleinen

Tasapainohäiriö

yleinen

Korvan tukkoisuus

melko harvinainen

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Suunielun kipu

hyvin yleinen

Nenän tukkoisuus

hyvin yleinen

Poikkeava hengitysyleinen
Nenän vuotaminenyleinen

Nenän sivuonteloiden tukkoisuus

yleinen

Nielun eryteema

yleinen

Hengityksen vinkuminenmelko harvinainen

Ruoansulatuselimistö

Vatsakipu

hyvin yleinen

Ripuli

hyvin yleinen

Ylävatsakipuyleinen
Ilmavaivatyleinen

Pahoinvointi *

yleinen

Maksa ja sappi

Transaminaasien kohoaminen

hyvin yleinen

Alaniiniaminotransferaasiarvojen nousu yleinen
Aspartaattiaminotransferaasiarvojen nousu yleinen

Iho ja ihonalainen kudos

Ihottuma

hyvin yleinen

Akneyleinen
Kutinayleinen

Sukupuolielimet ja rinnat

Rintakyhmy

yleinen

Rintatulehdus

melko harvinainen

Gynekomastia

melko harvinainen

Nännisairaus

melko harvinainen

Nännikipu

melko harvinainen

Tutkimukset

Yskösten bakteerit

hyvin yleinen

Veren kreatiinikinaasiarvojen nousu yleinen
Verenpaineen nousu melko harvinainen

* Haittavaikutusta raportoitiin tällä yleisyydellä kliinisissä tutkimuksissa, joissa potilaat saivat ivakaftoria yhdessä tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän kanssa.

Haittavaikutusta raportoitiin tällä yleisyydellä kliinisissä tutkimuksissa, joissa potilaat saivat ivakaftoria yhdessä ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin yhdistelmän kanssa

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

Transaminaasien kohoaminen

Lumekontrolloiduissa 48 viikon pituisissa tutkimuksissa 1 ja 2, joissa ivakaftoria käytettiin monoterapiana ja jotka tehtiin vähintään 6-vuotiaille potilaille, >8, >5 tai >3 × ULN suuruisten transaminaasien (ALAT tai ASAT) maksimiarvojen ilmaantuvuus oli 3,7 %, 3,7 % ja 8,3 % ivakaftorihoitoa saaneilla potilailla ja 1,0 %, 1,9 % ja 8,7 % lumelääkettä saaneilla potilailla. Kaksi potilasta, joista toinen sai lumelääkettä ja toinen ivakaftoria, lopetti hoidon pysyvästi kohonneiden transaminaasien vuoksi; arvo oli molemmilla >8 × ULN. Kenelläkään ivakaftorihoitoa saaneista potilaista ei esiintynyt transaminaasien kohoamista >3 × ULN yhdistettynä kokonaisbilirubiinin kohoamiseen >1,5 × ULN. Ivakaftorihoitoa saaneilla potilailla useimmat transaminaasien kohoamiset korkeintaan tasolle 5 × ULN korjaantuivat ilman hoidon keskeyttämistä. Ivakaftorin anto keskeytettiin useimmilta potilailta, joiden transaminaasit kohosivat tasolle >5 × ULN. Ivakaftorin annon jatkaminen onnistui kaikissa tapauksissa, joissa anto keskeytettiin kohonneiden transaminaasien vuoksi ja joissa antamista sen jälkeen jatkettiin (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Tetsakaftori/ivakaftorin lumekontrolloiduissa, faasin 3 tutkimuksissa (jotka kestivät enintään 24 viikkoa) > 8, > 5 tai > 3 x ULN suuruisten transaminaasien (ALAT, ASAT) maksimiarvojen ilmaantuvuus oli 0,2 %, 1,0 % ja 3,4 % tetsakaftori-/ivakaftorihoitoa saaneilla potilailla ja 0,4 %, 1,0 % ja 3,4 % lumelääkettä saaneilla potilailla. Yksi aktiivihoitoa saanut potilas (0,2 %) ja kaksi lumelääkettä saanutta potilasta (0,4 %) lopetti hoidon pysyvästi kohonneiden transaminaasien vuoksi. Kenelläkään tetsakaftori-/ivakaftorihoitoa saaneista potilaista ei esiintynyt >3 x ULN suuruista transaminaasien kohoamista yhdistettynä kokonaisbilirubiinin kohoamiseen >2 x ULN.

Ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin 24 viikon pituisessa lumekontrolloidussa, faasin 3 tutkimuksessa nämä luvut olivat 1,5 %, 2,5 % ja 7,9 % ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorihoitoa saaneilla potilailla ja 1,0 %, 1,5 % ja 5,5 % lumelääkettä saaneilla potilailla. Transaminaasien kohoamiseen liittyvien haittavaikutusten ilmaantuvuus oli 10,9 % ivakaftoria yhdistelmähoidossa ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa saaneilla ja 4,0 % lumelääkettä saaneilla potilailla.

Ihottumatapahtumat

Ihottumatapahtumia, jotka olivat vaikeusasteeltaan yleensä lieviä tai kohtalaisia, on havaittu ivakaftorin yhdistelmähoidossa ivakaftorin/tetsakaftorin/eleksakaftorin kanssa ja niitä esiintyi useammin naispuolisilla potilailla (16,3 %) ja naisilla, jotka ottivat hormonaalisia ehkäisyvalmisteita (20,5 %). Ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Kreatiinikinaasiarvojen nousu

Yleensä ohimeneviä ja oireettomia kreatiinikinaasiarvojen nousua havaittiin potilailla, jotka saivat ivakaftoria yhdistelmähoidossa ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa, mikä ei johtanut hoidon keskeyttämiseen.

Verenpaineen nousu

Verenpaineen nousua lähtötilanteesta, 3,5 mmHg ja 1,9 mmHg, havaittiin potilailla, jotka saivat ivakaftoria yhdistelmähoidossa ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa.

Pediatriset potilaat

Ivakaftorin turvallisuutta monoterapiana arvioitiin 11 potilaalla iältään 6 kuukautta – <12 kuukautta, 19 potilaalla iältään 12 kuukautta – <24 kuukautta, 34 potilaalla iältään 2 – <6 vuotta, 61 potilaalla iältään 6 – <12 vuotta ja 94 potilaalla iältään 12 – <18 vuotta.

Ivakaftorin turvallisuusprofiili (monoterapiana tai yhdistelmähoidossa) on yleensä yhdenmukainen pediatrisilla potilailla ja samoin myös aikuispotilailla.

Transaminaasien nousun (ALAT tai ASAT) ilmaantuvuus, jota havaittiin tutkimuksissa 2, 5 ja 6 (6 – <12-vuotiaat potilaat), tutkimuksessa 7 (2 – <6-vuotiaat potilaat) ja tutkimuksessa 8 (6 – <24 kuukauden ikäiset potilaat) on kuvattu taulukossa 5. Lumekontrolloiduissa tutkimuksissa transaminaasien nousut olivat samankaltaisia ivakaftorihoidon (15,0 %) ja lumelääkettä saaneiden (14,6 %) välillä. Kaikissa potilasryhmissä maksan toimintakokeiden huippulukemat palautuivat lähtötilanteen tasoille keskeytyksen jälkeen, ja ivakaftorin annon jatkaminen onnistui melkein kaikissa tapauksissa, joissa anto oli keskeytetty transaminaasitasojen kohoamisen vuoksi ja joissa antamista sen jälkeen jatkettiin (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Lisäksi havaittiin tapauksia, jotka viittasivat uudelleenantamisen positiiviseen vasteeseen (positive rechallenge). Ivakaftorin anto lopetettiin pysyvästi yhdellä potilaalla tutkimuksessa 7. Tutkimuksessa 8 yhdenkään potilaan kokonaisbilirubiini ei noussut eikä transaminaasien nousu vaatinut ivakaftorihoidon lopettamista kummassakaan kohortissa (toimenpiteet transaminaasien noustessa, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Taulukko 5: Transaminaasien nousut ivakaftoria monoterapiana saaneilla potilailla iältään 6 kuukautta < 12 vuotta

 

n

% potilaista >3 x ULN

% potilaista >5 x ULN

% potilaista >8 x ULN

6 – <12 -vuotiaat

40

15,0 % (6)

2,5 % (1)

2,5 % (1)

2 – <6 -vuotiaat

34

14,7 % (5)

14,7 % (5)

14,7 % (5)

12 – <24 kuukauden ikäiset

18

27,8 % (5)

11,1 % (2)

11,1 % (2)

6 – <12 kuukauden ikäiset

11

9,1 % (1)

0,0 % (0)

0,0 % (0)

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yliannostus

Ivakaftorin yliannostukselle ei ole saatavissa erityistä vasta-ainetta. Yliannostuksen hoito koostuu yleisistä, elintoimintoja tukevista toimenpiteistä mukaan lukien vitaalitoimintojen, maksan toimintakokeiden tulosten ja potilaan kliinisen tilan seuranta.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut hengityselinten sairauksien lääkkeet, ATC-koodi: R07AX02

Vaikutusmekanismi

Ivakaftori on CFTR-proteiinin tehostaja, toisin sanoen ivakaftori lisää in vitro kloridin kuljetusta CFTR-kanavaportin läpi määritetyissä gating-mutaatioissa (lueteltu kohdassa Käyttöaiheet), joissa avoimen kanavan todennäköisyys vähenee verrattuna normaaliin CFTR:ään. Ivakaftori lisäsi myös R117H-CFTR:n avoimen kanavan todennäköisyyttä. R117H-CFTR:llä on sekä pieni avoimen kanavan todennäköisyys (huono kanavaportin toiminta) että vähäinen kanavavirran voimakkuus (johtokyky). G970R-mutaatio aiheuttaa silmukointivirheen, mistä syystä solun pinnalla on niukasti tai ei ollenkaan CFTR-proteiinia. Tämä saattaa selittää tutkimuksessa 5 havaitut tulokset potilailla, joilla oli tämä mutaatio (ks. Farmakodynaamiset vaikutukset ja Kliininen teho).

In vitro -reaktiot, joita on tavattu yhden kanavan ”patch clamp” -menetelmää hyödyntävissä kokeissa käyttämällä kalvolappuja jyrsijöiden soluista, jotka ekspressoivat CFTR:n mutantteja muotoja, eivät välttämättä vastaa farmakodynaamista vastetta in vivo (esim. hien kloridi) tai kliinistä hyötyä. Tarkkaa mekanismia, jonka avulla ivakaftori tehostaa normaalien ja joidenkin mutanttien CFTR-muotojen kanavaportin toimintaa tässä järjestelmässä, ei ole täysin selvitetty.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Monoterapiana annettu ivakaftori

Tutkimuksissa 1 ja 2 ivakaftori aiheutti potilaille, joiden CFTR-geenin yhdessä alleelissa oli G551D-mutaatio, nopean (15 vuorokaudessa), merkittävän (keskimääräiset hien kloridin muutokset lähtötilanteesta viikon 24 loppuun mennessä olivat -48 mmol/l [95 % CI: ‑51, ‑45] ja ‑54 mmol/l [95 % CI: ‑62, ‑47]) ja pitkäaikaisen (48 viikon pituisen) hien kloridipitoisuuksien vähenemisen.

Tutkimuksen 5 osassa 1 ivakaftorihoito aiheutti potilaille, joiden CFTR-geenissä oli jokin muu gating-mutaatio kuin G551D-gating-mutaatio, nopean (15 vuorokaudessa) ja merkittävän keskimääräisen hien kloridin muutoksen, ‑49 mmol/l (95 % CI: ‑57, ‑41), lähtötilanteesta 8. hoitoviikon loppuun mennessä. Potilailla, joilla oli G970R-CFTR-mutaatio, keskimääräinen (SD) absoluuttinen hien kloridin muutos viikolla 8 oli kuitenkin ‑6,25 (6,55) mmol/l. Tutkimuksen osassa 2 saatiin samankaltaisia tuloksia kuin osassa 1. Viikon 4 seurantakäynnillä (4 viikkoa ivakaftorin annon päättymisen jälkeen) keskimääräiset hien kloridiarvot kussakin ryhmässä muistuttivat hoitoa edeltäviä arvoja.

Tutkimuksessa 6 vähintään 6-vuotiaille, kystistä fibroosia sairastaville potilaille, joilla oli R117H-mutaatio CFTR-geenissä, hoitoero hien kloridin keskimääräisessä muutoksessa lähtötilanteesta 24. hoitoviikon loppuun mennessä oli -24 mmol/l (95 % CI: ‑28, ‑20). Iän mukaisissa alaryhmäanalyyseissa hoitoero oli vähintään 18‑vuotiailla potilailla -21,87 mmol/l (95 % CI: ‑26,46, ‑17,28) ja 6–11-vuotiailla potilailla -27,63 mmol/l (95 % CI: ‑37,16, ‑18,10). Tutkimuksessa oli mukana kaksi 12–17-vuotiasta potilasta.

Ivakaftori yhdistelmähoidossa tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän kanssa

Potilailla, jotka olivat homotsygoottisia F508del-mutaation suhteen, hoitoero ivakaftorin ja tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän sekä lumelääkkeen välillä hien kloridissa tapahtuneena keskimääräisenä absoluuttisena muutoksena lähtötilanteesta viikon 24 loppuun mennessä oli ‑10,1 mmol/l (95 % CI: ‑11,4, -8,8).

Potilailla, jotka olivat heterotsygoottisia F508del-mutaation suhteen ja joilla oli CFTR-jäännösaktiivisuuteen liittyvä toinen mutaatio, hoitoero hien kloridissa tapahtuneena keskimääräisenä absoluuttisena muutoksena lähtötilanteesta viikon 8 loppuun mennessä oli -9,5 mmol/l (95 % CI: ‑11,7, -7,3) tetsakaftori/ivakaftorin ja lumelääkkeen välillä ja ‑4,5 mmol/l (95 % CI: ‑6,7, ‑2,3) ivakaftorin ja lumelääkkeen välillä.

Ivakaftori yhdistelmähoidossa ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa

Potilailla, joilla oli F508del-mutaatio yhdessä alleelissa ja mutaatio toisessa alleelissa, mistä on tuloksena joko CFTR-proteiinin tuotannon puuttuminen kokonaan tai sellainen CFTR-proteiini, johon ei saada vastetta ivakaftorilla ja tetsakaftori/ivakaftorilla, hoitoero ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin ja lumelääkkeen välillä, kun määritettiin keskimääräinen hien kloridin absoluuttinen muutos lähtötilanteesta viikolle 24 asti, ja se oli ‑41,8 mmol/l (95 % CI: -44,4, -39,3).

Potilailla, jotka olivat homotsygoottisia F508del-mutaation suhteen, hoitoero ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin ja tetsakaftori/ivakaftorin välillä lähtötilanteesta viikolle 4 oli hien kloridin keskimääräisen absoluuttisen muutoksen suhteen ‑45,1 mmol/l (95 % CI: -50,1, -40,1).

Kliininen teho ja turvallisuus

Ivakaftori monoterapiana

Tutkimukset 1 ja 2: tutkimukset kystistä fibroosia sairastaville potilaille, joilla oli G551D-gating-mutaatioita

Ivakaftorin tehoa on arvioitu kahdessa faasin 3 satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa, joihin osallistui kliinisesti vakaita kystistä fibroosia sairastavia potilaita, joiden CFTR-geenissä oli G551D-mutaatio vähintään yhdessä alleelissa ja joiden FEV1-arvo oli ≥40 % ennustetusta.

Molempien tutkimusten potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko 150 mg ivakaftoria tai lumelääkettä 12 tunnin välein rasvapitoisen ruoan kanssa 48 viikon ajan omien kystiseen fibroosiin määrättyjen hoitojensa (esim. tobramysiini, dornaasi alfa) lisäksi. Inhaloitavan hypertonisen natriumkloridin käyttö ei ollut sallittua.

Tutkimuksessa 1 arvioitiin 161:ä vähintään 12-vuotiasta potilasta, joista 122:lla (75,8 %) oli toisessa alleelissa F508del-mutaatio. Tutkimuksen alussa lumeryhmän potilaat käyttivät joitakin lääkevalmisteita useammin kuin ivakaftoriryhmän potilaat. Näitä lääkkeitä olivat dornaasi alfa (73,1 % vs. 65,1 %), salbutamoli (53,8 % vs. 42,2 %), tobramysiini (44,9 % vs. 33,7 %) ja salmeteroli/flutikasoni (41,0 % vs. 27,7 %). Lähtötilanteessa potilaiden keskimääräinen FEV1-arvo oli 63,6 % ennustetusta (vaihteluväli: 31,6–98,2 %) ja keskimääräinen ikä 26 vuotta (vaihteluväli: 12–53 vuotta).

Tutkimuksessa 2 arvioitiin 52:a seulontavaiheessa 6–11-vuotiasta potilasta, joiden keskimääräinen (SD) kehonpaino oli 30,9 (8,63) kg ja joista 42:lla (80,8 %) oli toisessa alleelissa F508del-mutaatio. Lähtötilanteessa keskimääräinen FEV1-arvo oli 84,2 % ennustetusta (vaihteluväli: 44,0–133,8 %) ja keskimääräinen ikä 9 vuotta (vaihteluväli: 6–12 vuotta). Kahdeksalla (30,8 %) potilaalla lumelääkeryhmässä ja neljällä (15,4 %) potilaalla ivakaftoria saaneessa ryhmässä FEV1-arvo oli lähtötilanteessa alle 70 % ennustetusta.

Primaarinen tehon päätetapahtuma kummassakin tutkimuksessa oli keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta 24 hoitoviikon aikana.

Hoitoero ivakaftorin ja lumelääkkeen välillä keskimääräisessä absoluuttisessa muutoksessa (95 % CI) prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta lähtötilanteesta viikon 24 loppuun mennessä oli 10,6 prosenttiyksikköä (8,6, 12,6) tutkimuksessa 1 ja 12,5 prosenttiyksikköä (6,6, 18,3) tutkimuksessa 2. Hoitoero ivakaftorin ja lumelääkkeen välillä keskimääräisessä suhteellisessa muutoksessa (95 % CI) prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta lähtötilanteesta viikon 24 loppuun mennessä oli 17,1 % (13,9, 20,2) tutkimuksessa 1 ja 15,8 % (8,4, 23,2) tutkimuksessa 2. Keskimääräinen FEV1-arvon muutos (litraa) lähtötilanteesta viikon 24 loppuun mennessä oli 0,37 litraa ivakaftoriryhmässä ja 0,01 litraa lumelääkeryhmässä tutkimuksessa 1 ja 0,30 litraa ivakaftoriryhmässä ja 0,07 litraa lumelääkeryhmässä tutkimuksessa 2. Kummassakin tutkimuksessa parannukset FEV1-arvossa alkoivat nopeasti (päivänä 15) ja kestivät aina viikon 48 loppuun asti.

Tutkimuksessa 1 hoitoero ivakaftorin ja lumelääkkeen välillä keskimääräisessä absoluuttisessa muutoksessa (95 % CI) prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta lähtötilanteesta viikon 24 loppuun mennessä 12–17-vuotiailla potilailla oli 11,9 prosenttiyksikköä (5,9, 17,9). Tutkimuksessa 2 hoitoero ivakaftorin ja lumelääkkeen välillä keskimääräisessä absoluuttisessa muutoksessa (95 % CI) prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta lähtötilanteesta viikon 24 loppuun mennessä potilailla, joiden lähtötilanteen FEV1-arvo oli yli 90 % ennustetusta, oli 6,9 prosenttiyksikköä (‑3,8, 17,6).

Kliinisesti merkityksellisten toissijaisten päätetapahtumien tulokset on esitetty taulukossa 6.

Taulukko 6: Ivakaftorin vaikutus muihin tehon päätetapahtumiin tutkimuksissa 1 ja 2

 

Tutkimus 1

Tutkimus 2

Päätetapahtuma

Hoitoeroa

(95 % CI)

P-arvo

Hoitoeroa

(95 % CI)

P-arvo

Keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta CFQ-R-kyselynb hengitystä koskevan osan pistemäärässä (pistettä)c

Viikon 24 loppuun mennessä

8,1

(4,7, 11,4)

< 0,0001

6,1

(‑1,4, 13,5)

0,1092

Viikon 48 loppuun mennessä

8,6

(5,3, 11,9)

< 0,0001

5,1

(-1,6, 11,8)

0,1354

Keuhkojen toiminnan huononemisen suhteellinen riski

Viikon 24 loppuun mennessä

0,40d

0,0016

NA

NA

Viikon 48 loppuun mennessä

0,46d

0,0012

NA

NA

Keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta kehon painossa (kg)

Viikolla 24

2,8

(1,8, 3,7)

< 0,0001

1,9

(0,9, 2,9)

0,0004

Keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta CFQ-R-kyselynb hengitystä koskevan osan pistemäärässä (pistettä)c

Viikolla 48

2,7

(1,3, 4,1)

0,0001

2,8

(1,3, 4,2)

0,0002

Keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta painoindeksissä (kg/m2)

Viikolla 24

0,94

(0,62, 1,26)

< 0,0001

0,81

(0,34, 1,28)

0,0008

Viikolla 48

0,93

(0,48, 1,38)

< 0,0001

1,09

(0,51, 1,67)

0,0003

Keskimääräinen muutos lähtötilanteesta z-pistemäärissä

Paino iän mukaan, z-pisteet

viikolla 48e

0,33

(0,04, 0,62)

0,0260

0,39

(0,24, 0,53)

< 0,0001

Painoindeksi iän mukaan, z-pisteet

viikolla 48e

0,33

(0,002, 0,65)

0,0490

0,45

(0,26, 0,65)

< 0,0001

CI: luottamusväli; NA: ei analysoitu tapahtumien pienen ilmaantuvuuden vuoksi

a Hoitoero = ivakaftorin vaikutus vähennettynä lumelääkkeen vaikutuksella

b CFQ-R-kysely: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised on sairausspesifinen, terveyteen liittyvää elämänlaatua kystisessä fibroosissa mittaava kysely.

c Tutkimuksen 1 tiedot saatiin yhdistetyistä aikuisten/nuorten CFQ-R-kyselyn ja 12–13-vuotiaiden lasten CFQ-R-kyselyn tuloksista. Tutkimuksen 2 tiedot saatiin 6–11-vuotiaiden lasten CFQ-R-kyselyn tuloksista.

d Riskitiheyksien suhde ajalle, joka edelsi keuhkojen toiminnan huonontumisen ensimmäistä ilmentymää

e Alle 20-vuotiailla tutkimuspotilailla (CDC-kasvukäyrät)

Tutkimus 5: Tutkimus kystistä fibroosia sairastaville potilaille, joilla oli muita gating-mutaatioita kuin G551D-gating-mutaatio

Tutkimus 5 oli faasin 3, kaksiosainen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu vaihtovuoroinen tutkimus (osa 1), jota seurasi 16 viikon pituinen avoin jatkovaihe (osa 2). Tutkimuksessa arvioitiin ivakaftorin tehoa ja turvallisuutta kystistä fibroosia sairastaville, vähintään 6‑vuotiaille potilaille, joiden CFTR-geenissä oli G970R-mutaatio tai muu gating-mutaatio kuin G551D-gating-mutaatio (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P tai G1349D).

Osassa 1 potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko 150 mg ivakaftoria tai lumelääkettä 12 tunnin välein yhdessä rasvapitoisen ruoan kanssa 8 viikon ajan omien kystisen fibroosin hoitoon määrättyjen lääkkeidensä lisäksi, minkä jälkeen he vaihtoivat 4–8 viikon hoitovapaan jakson jälkeen toiseen hoitoon toisen 8 viikon ajaksi. Inhaloitavan hypertonisen suolaliuoksen käyttöä ei sallittu. Osassa 2 kaikki potilaat saivat ivakaftoria samalla tavalla kuin osassa 1 vielä 16 viikon ajan. Jatkuvan ivakaftorihoidon kesto oli 24 viikkoa niiden potilaiden kohdalla, jotka oli satunnaistettu osassa 1 lumelääke-ivakaftori-hoitojärjestykseen, ja 16 viikkoa niiden potilaiden kohdalla, jotka oli satunnaistettu osassa 1 ivakaftori-lumelääke-hoitojärjestykseen.

Mukaan otettiin 39 potilasta (keskimääräiseltä iältään 23 vuotta), joiden lähtötilanteen FEV1-arvo oli ≥40 % ennustetusta (keskimääräinen FEV1-arvo oli 78 % ennustetusta [vaihteluväli: 43–119 %]). Heistä 62 %:lla (24/39) oli toisen alleelin F508del-CFTR-mutaatio. Yhteensä 36 potilasta jatkoi osassa 2 (18 hoitojärjestystä kohden).

Tutkimuksen 5 osassa 1 keskimääräinen lähtötilanteen prosenttiarvo ennustetusta FEV1-arvosta lumelääkehoitoa saaneilla potilailla oli 79,3 % ja ivakaftoria saaneilla potilailla 76,4 %. Keskimääräinen lähtötilanteen jälkeinen kokonaisarvo oli 76,0 % lumelääkeryhmän ja 83,7 % ivakaftoriryhmän potilailla. Keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta viikon 8 loppuun mennessä prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta (primaarinen tehon päätemuuttuja) oli 7,5 % ivakaftorijaksolla ja -3,2 % lumelääkejaksolla. Ivakaftori- ja lumelääkehoitojen havaittu hoitoero oli 10,7 % (95 % CI: 7,3, 14,1; P < 0,0001).

Ivakaftorin vaikutus tutkimuksen 5 kokonaisväestöön (mukaan lukien toissijaiset päätetapahtumat painoindeksin absoluuttinen muutos 8. hoitoviikon kohdalla ja absoluuttinen muutos CFQ-R-kyselyn hengitystä koskevan osan pistemäärässä 8. hoitoviikon loppuun mennessä) ja yksittäisten mutaatioiden mukaan (absoluuttiset muutokset hien kloridissa ja prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta viikolla 8) on esitetty taulukossa 7. Kliinisten (prosenttiarvo ennustetusta FEV1-arvosta) ja farmakodynaamisten (hien kloridi) vasteiden perusteella ivakaftorin tehoa potilailla, joilla oli G970R-mutaatio, ei voitu osoittaa.

Taulukko 7: Ivakaftorin vaikutus tehon muuttujiin kokonaispopulaatiossa ja spesifisiin CFTR-mutaatioihin

Absoluuttinen muutos prosenttiarvossa ennustetustaFEV1-arvosta

Painoindeksi (BMI)

(kg/m2)

CFQ-R-kyselyn hengitystä koskevan osan pistemäärä (pistettä)

Viikon 8 loppuun mennessä

Viikolla 8

Viikon 8 loppuun mennessä

Kaikki potilaat (N = 39)

Keskimääräinen (95 % CI) muutos lähtötilanteesta ivakaftoria vs. lumelääkettä saaneilla potilailla:

10,7 (7,3, 14,1)

0,66 (0,34, 0,99)

9,6 (4,5, 14,7)

Potilaat ryhmiteltynä mutaatiotyyppien mukaan (n)

Keskimääräinen (pienin, suurin) muutos lähtötilanteesta ivakaftorihoitoa saaneilla potilailla viikolla 8*:

Mutaatio (n)

Hien kloridin absoluuttinen muutos (mmol/l)

Absoluuttinen muutos prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta (prosenttiyksikköä)

Viikolla 8

Viikolla 8

G1244E (5)

G1349D (2)

G178R (5)

G551S (2)

G970R# (4)

S1251N (8)

S1255P (2)

S549N (6)

S549R (4)

-55 (-75, -34)

-80 (-82, -79)

-53 (-65, -35)

-68

-6 (-16, -2)

-54 (-84, -7)

-78 (-82, -74)

-74 (-93, -53)

-61†† (-71, -54)

8 (-1, 18)

20 (3, 36)

8 (-1, 18)

3

3 (-1, 5)

9 (-20, 21)

3 (-1, 8)

11 (-2, 20)

5 (-3, 13)

* Tilastollista testausta ei suoritettu yksittäisten mutaatioiden pienten lukumäärien vuoksi.

Tulokset on saatu yhdeltä potilaalta, jolla oli G551S-mutaatio; tiedot ovat viikon 8 kohdalta.

†† n = 3 hien kloridin absoluuttisen muutoksen analyysissa.

# Aiheuttaa silmukointivirheen, mistä syystä solun pinnalla on niukasti tai ei ollenkaan CFTR-proteiinia.

Tutkimuksen 5 osassa 2 keskimääräinen (SD) absoluuttinen muutos prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta 16 viikon jatkuvan ivakaftorihoidon jälkeen (potilaat, jotka satunnaistettiin ivakaftori-lumelääke-hoitojärjestykseen osassa 1) oli 10,4 % (13,2 %). Seurantakäynnillä 4 viikkoa ivakaftorin annon päättymisen jälkeen keskimääräinen (SD) absoluuttinen muutos prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta osan 2 viikolta 16 oli -5,9 % (9,4 %). Potilailla, jotka satunnaistettiin lumelääke-ivakaftori-hoitojärjestykseen osassa 1, todettiin lisäksi 3,3 %:n (9,3 %) keskimääräinen (SD) muutos prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta ivakaftorin 16 lisähoitoviikon jälkeen. Seurantakäynnillä 4 viikkoa ivakaftorin annon päättymisen jälkeen keskimääräinen (SD) absoluuttinen muutos prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta osan 2 viikolta 16 oli -7,4 % (5,5 %).

Tutkimus 3: Tutkimus kystistä fibroosia sairastaville potilaille, joiden CFTR-geenissä on F508del-mutaatio

Tutkimus 3 (osa A) oli 16 viikkoa kestävä, 4:1-satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumelääkekontrolloitu faasin 2 rinnakkaisryhmätutkimus ivakaftorilla (150 mg 12 tunnin välein). Tutkimukseen osallistui 140 kystistä fibroosia sairastavaa vähintään 12-vuotiasta potilasta, jotka olivat homotsygoottisia CFTR-geenin F508del-mutaation suhteen ja joiden FEV1-arvo oli ≥40 % ennustetusta.

Keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta viikon 16 loppuun mennessä prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta (primaarinen tehon päätetapahtuma) oli 1,5 prosenttiyksikköä ivakaftoriryhmässä ja ‑0,2 prosenttiyksikköä lumelääkeryhmässä. Arvioitu hoitoero ivakaftorin ja lumelääkkeen välillä oli 1,7 prosenttiyksikköä (95 % CI: -0,6, 4,1); tämä ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (P = 0,15).

Tutkimus 4: Avoin jatkotutkimus

Tutkimuksen 4 potilaat, jotka saivat lumelääkehoitoa tutkimusten 1 ja 2 päättyessä, vaihtoivat ivakaftorihoitoon, ja ivakaftorihoitoa saaneet jatkoivat sitä vähintään 96 viikon ajan. Näin ivakaftorihoidon pituus oli vähintään 96 viikkoa lumelääke-ivakaftori-ryhmän potilaille ja vähintään 144 viikkoa ivakaftori-ivakaftori-ryhmän potilaille.

Tutkimuksesta 1 tutkimukseen 4 jatkoi 144 potilasta, joista 67 oli lumelääke-ivakaftori-ryhmässä ja 77 ivakaftori-ivakaftori-ryhmässä. Tutkimuksesta 2 tutkimukseen 4 jatkoi 48 potilasta, joista 22 oli lumelääke-ivakaftori-ryhmässä ja 26 ivakaftori-ivakaftori-ryhmässä.

Taulukossa 8 on esitetty tulokset keskimääräisestä (SD) absoluuttisesta muutoksesta prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta kummassakin potilasryhmässä. Ivakaftori-lumelääke-ryhmän lähtötilanteen prosenttiarvo ennustetusta FEV1-arvosta on saatu tutkimuksesta 4 ja ivakaftori-ivakaftori-ryhmän vastaava arvo tutkimuksista 1 ja 2.

Taulukko 8: Ivakaftorin vaikutus prosenttiarvoon ennustetustaFEV1-arvosta tutkimuksessa 4

Alkuperäinen tutkimus ja hoitoryhmä

Ivakaftorihoidon pituus (viikkoa)

Absoluuttinen muutos lähtötilanteesta prosenttiarvossa ennustetustaFEV1-arvosta (prosenttiyksikköä)

  

N

Keskiarvo (SD)

Tutkimus 1

Ivakaftori

48*

77

9,4 (8,3)

 

144

72

9,4 (10,8)

Lumelääke

0*

67

-1,2 (7,8)

 

96

55

9,5 (11,2)

Tutkimus 2

Ivakaftori

48*

26

10,2 (15,7)

 

144

25

10,3 (12,4)

Lumelääke

0*

22

-0,6 (10,1)

 

96

21

10,5 (11,5)

* Sokkoutetun, kontrolloidun, 48 viikon pituisen faasin 3 tutkimuksen aikana annettu hoito.

Muutos aikaisemman tutkimuksen lähtötilanteesta 48 viikon lumelääkehoidon jälkeen.

Kun keskimääräistä (SD) absoluuttista muutosta prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta verrataan tutkimuksesta 1 tutkimukseen 4 jatkaneiden ivakaftori-ivakaftori-ryhmän potilaiden (n = 72) lähtötilanteen arvoon, muutos oli 0,0 % (9,05). Ivakaftori-ivakaftori-ryhmän potilailla (n = 25), jotka siirtyivät tutkimuksesta 2, muutos oli puolestaan 0,6 % (9,1). Tämä osoittaa, että ivakaftori-ivakaftori-ryhmän potilaiden ensimmäisessä tutkimuksessa viikolla 48 havaittu parannus prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta (päivästä 0 viikon 48 loppuun mennessä) säilyi viikon 144 loppuun asti. Lisäparannusta tutkimuksen 4 aikana (viikosta 48 viikon 144 loppuun mennessä) ei tapahtunut.

Tutkimuksen 1 lumelääke-ivakaftori-ryhmän potilailla keuhkojen toiminnan huonontumisten vuotuistettu tiheys oli korkeampi alkuperäisessä tutkimuksessa potilaiden saadessa lumelääkettä (1,34 tapahtumaa/vuosi) kuin seuraavassa tutkimuksessa 4, jolloin potilaat siirtyivät saamaan ivakaftoria (0,48 tapahtumaa/vuosi päivästä 1 viikkoon 48 ja 0,67 tapahtumaa/vuosi viikosta 48 viikkoon 96). Tutkimuksen 1 ivakaftori-ivakaftori-ryhmän potilailla keuhkojen toiminnan huonontumisten vuotuistettu tiheys oli 0,57 tapahtumaa/vuosi päivästä 1 viikkoon 48, jolloin potilaat saivat ivakaftoria. Kun potilaat siirrettiin tutkimukseen 4, keuhkojen toiminnan huonontumisten vuotuistettu tiheys oli 0,91 tapahtumaa/vuosi päivästä 1 viikkoon 48 ja 0,77 tapahtumaa/vuosi viikosta 48 viikkoon 96.

Tutkimuksesta 2 siirtyneillä potilailla tapahtumien lukumäärä kaiken kaikkiaan oli pieni.

Tutkimus 6: Tutkimus kystistä fibroosia sairastaville potilaille, joilla oli CFTR-geenin R117H-mutaatio

Tutkimuksessa 6 arvioitiin 69:ää vähintään 6-vuotiasta potilasta, joista 53:lla (76,8 %) oli F508del-mutaatio toisessa alleelissa. Vahvistettu R117H-poly-T-variantti oli 38 potilaalla 5T ja 16 potilaalla 7T. Lähtötilanteessa keskimääräinen FEV1-arvo oli 73 % ennustetusta (vaihteluväli: 32,5–105,5 %) ja keskimääräinen ikä 31 vuotta (vaihteluväli: 6–68 vuotta). Keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta 24. viikon loppuun mennessä prosenttiarvossa ennustetusta FEV1‑arvosta (primaarinen tehon päätetapahtuma) oli 2,57 prosenttiyksikköä ivakaftoriryhmässä ja 0,46 prosenttiyksikköä lumelääkeryhmässä. Arvioitu hoitoero ivakaftori- ja lumelääkeryhmien välillä oli 2,1 prosenttiyksikköä (95 % CI: ‑1,1, 5,4).

Vähintään 18-vuotiaille potilaille tehtiin etukäteen suunniteltu alaryhmäanalyysi (26 potilasta lumelääkeryhmässä ja 24 potilasta ivakaftoriryhmässä). Ivakaftorihoidon aikaansaama keskimääräinen absoluuttinen muutos prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta viikon 24 loppuun mennessä oli 4,5 prosenttiyksikköä ivakaftoriryhmässä ja ‑0,46 prosenttiyksikköä lumelääkeryhmässä. Arvioitu hoitoero ivakaftori- ja lumelääkeryhmien välillä oli 5,0 prosenttiyksikköä (95 % CI: 1,1, 8,8).

Alaryhmäanalyysissä potilaille, joilla oli vahvistettu geneettinen variantti R117H-5T, ero keskimääräisessä absoluuttisessa muutoksessa lähtötilanteesta viikon 24 loppuun mennessä prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta ivakaftorin ja lumelääkkeen välillä oli 5,3 % (95 % CI: 1,3, 9,3). Potilailla, joilla oli vahvistettu geneettinen variantti R117H-7T, hoitoero ivakaftorin ja lumelääkkeen välillä oli 0,2 % (95 % CI: ‑8,1, 8,5).

Toissijaisten tehon muuttujien suhteen hoitoeroa ivakaftorin ja lumelääkkeen välillä ei havaittu painoindeksin (BMI) absoluuttisessa muutoksessa lähtötilanteesta hoitoviikolla 24 eikä ajassa keuhkojen toiminnan huonontumisen ensimmäiseen ilmentymään. Hoitoeroja havaittiin absoluuttisessa muutoksessa CFQ‑R-kyselyn hengitystä koskevan osan pistemäärässä hoitoviikon 24 loppuun mennessä (hoitoero ivakaftorin ja lumelääkkeen välillä oli 8,4 [95 % CI: 2,2, 14,6] pistettä) ja hien kloridin keskimääräisessä muutoksessa lähtötilanteesta (ks. Farmakodynaamiset vaikutukset).

Ivakaftori yhdistelmähoidossa tetsakaftorin/ivakaftorin tai ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa

Ivakaftorin tehoa ja turvallisuutta yhdistelmähoidossa tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän kanssa kystistä fibroosia sairastavilla potilailla iältään vähintään 12 vuotta arvioitiin kahdessa kliinisessä tutkimuksessa: 24 viikkoa kestäneessä, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui 504 potilasta, jotka olivat homotsygoottisia F508del-mutaation suhteen, ja satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumelääkkeellä ja ivakaftorilla kontrolloidussa, kaksivaiheisessa, kolmea hoitoa käyttäneessä, 8 viikkoa kestäneessä vaihtovuoroisessa tutkimuksessa, johon osallistui 244 potilasta, jotka olivat heterotsygoottisia F508del-mutaation suhteen ja joilla oli lisäksi CFTR-jäännösaktiivisuuteen liittyvä toinen mutaatio. Yhdistelmähoidon pitkäaikaisturvallisuutta ja -tehoa arvioitiin lisäksi molemmissa potilasryhmissä 96 viikkoa kestäneessä avoimessa, pitkäaikaisessa rollover-jatkotutkimuksessa. Lisätietoja on tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmävalmisteen valmisteyhteenvedossa.

Ivakaftorin teho ja turvallisuus yhdistelmähoidossa ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa vähintään 12-vuotiaille potilaille osoitettiin kahdessa faasin 3 tutkimuksessa, joista toinen oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, 24 viikon pituinen (potilaat olivat heterotsygoottisia F508del-mutaation suhteen, n=403), ja toinen aktiivikontrolloitu (potilaat olivat homotsygoottisia F508del-mutaation suhteen, n=107), 4 viikon pituinen tutkimus. F508del-mutaation suhteen heterotsygoottisilla potilailla oli minimal function (MF) -mutaatio toisessa alleelissa, mikä määritellään sellaiseksi, että joko CFTR-proteiinin tuotanto puuttuu kokonaan (esim. luokka I) tai CFTR-proteiini ei toimi kloridin kuljettajana ja on epätodennäköistä, että siihen saataisiin vaste muilla CFTR-modulaattoreilla (tetsakaftori, ivakaftori tai molempien yhdistelmä). F508del-mutaation suhteen homotsygoottiset potilaat saivat tetsakaftori/ivakaftori- ja ivakaftorihoitoa 4 viikon pituisessa avoimessa sisäänajojaksossa ja jotka sen jälkeen satunnaistettiin saamaan ivakaftoria yhdistelmähoidossa ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa 4 viikon pituisella kaksoissokkoutetulla hoitojaksolla. Molempien tutkimusten potilaat soveltuivat osallistumaan avoimeen, 96 viikon pituiseen jatkotutkimukseen. Ks. lisätietoja ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin valmisteyhteenvedosta.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Kalydeco-valmisteen käytöstä kystisen fibroosin hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Farmakokinetiikka

Ivakaftorin farmakokinetiikka on samankaltainen terveissä aikuisissa tutkimushenkilöissä ja kystistä fibroosia sairastavissa potilaissa.

Terveille, ei-paastonneille vapaaehtoisille suun kautta annetun 150 mg:n kerta-annoksen jälkeen keskimääräinen AUC-arvo (±SD) oli 10 600 (5 260) ng*h/ml ja keskimääräinen Cmax-arvo (±SD) 768 (233) ng/ml. Kun ivakaftoria annettiin 12 tunnin välein, vakaan tilan pitoisuus plasmassa saavutettiin päiviin 3–5 mennessä, kumulaatiokertoimen ollessa 2,2–2,9.

Imeytyminen

Kun ivakaftoria annettiin suun kautta toistuvasti 12 tunnin välein, altistus suureni yleensä annoksen kasvun (25 mg:sta 450 mg:aan) mukaisesti. Rasvapitoisen ruoan kanssa annettuna ivakaftorialtistus kasvoi noin 2,5–4-kertaisesti. Yhdessä tetsakaftorin ja eleksakaftorin kanssa annetun ivakaftorin AUC-arvon nousu oli samankaltainen (noin kolminkertainen ja vastaavasti 2,5–4-kertainen). Kun ivakaftori annetaan monoterapiana tai yhdistelmähoidossa tetsakaftori/ivakaftorin tai ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa, se on annettava rasvapitoisen ruoan kanssa. Ei-paastonneista mitatun Tmax-arvon mediaani (vaihteluväli) on noin 4,0 (3,0, 6,0) tuntia.

Ivakaftorirakeilla (2 × 75 mg:n annospussit) oli samankaltainen biologinen hyötyosuus kuin 150 mg:n tabletilla, kun ne annettiin rasvapitoisen ruoan kanssa terveille aikuisille koehenkilöille. Rakeiden ja tablettien pienimmän neliösumman menetelmällä mitattu geometristen keskiarvojen suhde (90 % CI) oli AUC0--arvon osalta 0,951 (0,839, 1,08) ja Cmax-arvon osalta 0,918 (0,750, 1,12). Ruoan vaikutus ivakaftorin imeytymiseen on sama molempien lääkemuotojen kohdalla (tabletit ja rakeet).

Jakautuminen

Ivakaftori sitoutuu noin 99-prosenttisesti plasman proteiineihin, pääasiassa happamaan alfa-1-glykoproteiiniin ja albumiiniin. Ivakaftori ei sitoudu ihmisen punasoluihin. Kun terveille, ei-paastonneessa tilassa oleville tutkimushenkilöille annettiin 150 mg:n annos ivakaftoria suun kautta 12 tunnin välein 7 vuorokauden ajan, näennäisen jakautumistilavuuden keskiarvo (±SD) oli 353 (122) litraa.

Biotransformaatio

Ivakaftori metaboloituu laajasti ihmisessä. In vitro ja in vivo -tiedot viittaavat siihen, että ivakaftori metaboloituu pääasiassa CYP3A:n avulla. M1 ja M6 ovat ivakaftorin kaksi päämetaboliittia ihmisessä. M1:n voimakkuus on noin 1/6 ivakaftorin voimakkuudesta, ja metaboliitin katsotaan olevan farmakologisesti aktiivinen. M6:n voimakkuus on alle 1/50 ivakaftorin voimakkuudesta, ja metaboliitin ei katsota olevan farmakologisesti aktiivinen.

CYP3A4*22:n heterotsygoottisen genotyypin vaikutus tetsakaftori-, ivakaftori- ja eleksakaftorialtistukseen on yhdenmukainen samanaikaisesti annettavan heikon CYP3A:n estäjän vaikutuksen kanssa, joka ei ole kliinisesti merkityksellinen. Tetsakaftorin, ivakaftorin tai eleksakaftorin annoksen muuttamista ei pidetä tarpeellisena. Vaikutuksen CYP3A4*22:n homotsygoottisen genotyypin potilaisiin odotetaan olevan voimakkaampi. Tietoja tällaisista potilaista ei kuitenkaan ole saatavissa.

Eliminaatio

Suurin osa terveille vapaaehtoisille suun kautta annetusta ivakaftorista (87,8 %) eliminoitui ulosteen mukana metabolisen muuntumisen jälkeen. Päämetaboliitit M1 ja M6 muodostivat noin 65 % eliminoidusta kokonaisannoksesta, josta M1:n osuus oli 22 % ja M6:n osuus 43 %. Ivakaftorin erittyminen virtsan kautta muuttumattomana kanta-aineena oli merkityksetöntä. Näennäinen terminaalinen puoliintumisaika oli noin 12 tuntia kerta-annoksen jälkeen ei-paastonneessa tilassa. Ivakaftorin näennäinen puhdistuma (CL/F) oli samankaltainen terveissä tutkimushenkilöissä ja kystistä fibroosia sairastavissa potilaissa. Puhdistuman keskiarvo (±SD) 150 mg:n kerta-annoksella oli 17,3 (8,4) l/h terveissä tutkimushenkilöissä.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Ivakaftorin farmakokinetiikka on yleensä lineaarista aikaan tai annokseen nähden välillä 25–250 mg.

Erityisväestöt

Maksan vajaatoiminta

Ivakaftorin 150 mg:n kerta-annoksen jälkeen kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavista aikuispotilaista (Child-Pugh-luokka B, pistemäärä 7–9) mitattu ivakaftorin Cmax oli samankaltainen (keskiarvo [±SD] 735 [331] ng/ml) kuin terveillä, demografisesti vastaavilla tutkimushenkilöillä, mutta ivakaftorin AUC0-∞ oli noin kaksi kertaa suurempi (keskiarvo [±SD] 16 800 [6 140] ng*h/ml). Simulaatiot, joilla ennustettiin ivakaftorialtistusta vakaassa tilassa, osoittivat, että vähentämällä annosta 12 tunnin välein annettavasta 150 mg:sta kerran vuorokaudessaannettavaan 150 mg:aan, kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien aikuispotilaiden vakaan tilan Cmin-arvot vastaisivat niiltä aikuisilta mitattuja, joiden maksan toiminta oli normaali ja jotka saivat 150 mg:n annoksen 12 tunnin välein.

Kohtalaista maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka B, pistemäärä 7–9) sairastavilla potilailla ivakaftorin AUC-arvo suureni noin 50 %:lla sen jälkeen, kun potilaille annettiin 10 vuorokauden ajan useita annoksia joko tetsakaftoria ja ivakaftoria tai ivakaftoria, tetsakaftoria ja eleksakaftoria.

Vaikean maksan vajaatoiminnan (Child-Pugh-luokka C, pistemäärä 10–15) vaikutusta monoterapiana annetun ivakaftorin tai yhdistelmähoidossa tetsakaftori/ivakaftorin kanssa tai ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa ei ole tutkittu. Ei tiedetä, missä määrin altistus suurenee näillä potilailla, mutta altistuksen odotetaan olevan suurempi kuin mitä kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavilla on todettu.

Ohjeet asianmukaisesta käytöstä ja annosmuutoksista, ks. taulukko 3 kohdasta Annostus ja antotapa.

Munuaisten vajaatoiminta

Ivakaftorilla ei ole tehty farmakokineettisiä tutkimuksia munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille monoterapiana eikä yhdistelmähoidossa tetsakaftori/ivakaftorin tai ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa. Ihmisellä tehdyssä farmakokineettisessä tutkimuksessa, jossa ivakaftoria käytettiin monoterapiana, ivakaftorin ja sen metaboliittien eliminaatio virtsan kautta oli minimaalista (vain 6,6 % kokonaisradioaktiivisuudesta poistui virtsan kautta). Merkityksetön määrä ivakaftoria erittyi virtsaan muuttumattomana kanta-aineena (vähemmän kuin 0,01 % suun kautta annetun 500 mg:n kerta-annoksen jälkeen).

Annoksen muuttamista ei suositella lievässä ja kohtalaisessa munuaisten vajaatoiminnassa. Varovaisuutta suositellaan, kun ivakaftoria annetaan monoterapiana tai yhdistelmänä tetsakaftori/ivakaftorin tai ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille (kreatiniinin puhdistuma enintään 30 ml/min) tai loppuvaiheen munuaissairaudessa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Rotu

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella rodulla ei ollut kliinisesti merkityksellistä vaikutusta ivakaftorin farmakokinetiikkaan valkoihoisilla (n = 379) tai ei-valkoihoisilla (n = 29) potilailla.

Sukupuoli

Ivakaftorin farmakokineettiset parametrit ovat miehillä ja naisilla samankaltaiset riippumatta siitä, käytetäänkö ivakaftoria monoterapiana vai yhdessä tetsakaftori/ivakaftorin tai ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa.

Iäkkäät

Ivakaftori-monoterapialla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa ei ollut mukana riittävästi vähintään 65‑vuotiaita potilaita sen määrittämiseen, ovatko farmakokineettiset parametrit tässä ikäryhmässä samanlaiset kuin nuoremmilla aikuisilla vai ei.

Yhdessä tetsakaftorin kanssa annetun ivakaftorin farmakokineettiset parametrit iäkkäillä potilailla (65–72-vuotiaat) ovat verrattavissa nuoremmilla aikuisilla todettuihin parametreihin. Kliinisiin tutkimuksiin liittyen ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftoriin ei osallistunut yhtäkään 65-vuotiasta tai sitä vanhempaa potilasta, eikä sen vuoksi voida määrittää sitä, ovatko farmakokineettiset parametrit tässä ikäryhmässä samanlaiset kuin nuoremmilla aikuisilla vai ei.

Pediatriset potilaat

Populaatiofarmakokineettisellä analyysillä määritetty ennustettu ivakaftorialtistus, joka perustuu faasin 2 ja 3 tutkimuksissa havaittuihin ivakaftoripitoisuuksiin, on esitetty ikäryhmittäin taulukossa 9.

Taulukko 9: Keskimääräinen (SD) ivakaftorialtistus ikäryhmittäin

Ikäryhmä

Annos

Cmin, ss (ng/ml)

AUCτ, ss (ng*h/ml)

6 kuukautta – <12 kuukautta

(5 kg – <7 kg) *

25 mg 12 tunnin välein

336

5 410

6 kuukautta – <12 kuukautta

(7 kg – <14 kg)

50 mg 12 tunnin välein

508 (252)

9 140 (4 200)

12 kuukautta – <24 kuukautta

(7 kg – <14 kg)

50 mg 12 tunnin välein

440 (212)

9 050 (3 050)

12 kuukautta – <24 kuukautta

(≥14 kg – <25 kg)

75 mg 12 tunnin välein

451 (125)

9 600 (1 800)

2–5-vuotiaat

(<14 kg)

50 mg 12 tunnin välein

577 (317)

10 500 (4 260)

2–5-vuotiaat

(≥14 kg – <25 kg)

75 mg 12 tunnin välein

629 (296)

11 300 (3 820)

6–11-vuotiaat

(≥14 kg – <25 kg)

75 mg 12 tunnin välein

641 (329)

10 760 (4 470)

6–11-vuotiaat

(≥25 kg)

150 mg 12 tunnin välein

958 (546)

15 300 (7 340)

12–17-vuotiaat

150 mg 12 tunnin välein

564 (242)

9 240 (3 420)

Aikuiset (≥18-vuotiaat)

150 mg 12 tunnin välein

701 (317)

10 700 (4 100)

* Arvot perustuvat yhden potilaan tietoihin; keskihajontaa ei raportoitu.

Ennustettu altistus 6–11-vuotiaiden ikäryhmässä perustuu populaatiofarmakokineettisen mallin mukaisiin, tästä ikäryhmästä saatuja tietoja hyödyntäviin simulaatioihin.

Ivakaftorin ja tetsakaftorin ja tetsakaftori/eleksakaftorin yhdistelmän farmakokineettiset parametrit nuorilla (12–17-vuotiailla) potilailla ovat samankaltaiset kuin aikuisilla (ks. taulukko 10).

Taulukko 10: Keskimääräinen (SD) ivakaftorialtistus ikäryhmittäin, kun ivakaftoria käytetään yhdessä tetsakaftorin ja yhdessä tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa

Ikäryhmä

Annos

Ivakaftorin keskimääräinen (SD)

AUC0-12h,ss (ng*h/ml)

Nuoret potilaat (12–<18‑vuotiaat

n = 97

tetsakaftori 100 mg kerran päivässä / ivakaftori 150 mg 12 tunnin välein

11 400 (5 500)

Aikuiset potilaat (≥18-vuotiaat)

n = 389

11 400 (4 140)

Nuoret potilaat (12–<18-vuotiaat)

n = 69

eleksakaftori 200 mg kerran päivässä / tetsakaftori 100 mg kerran päivässä / ivakaftori 150 mg 12 tunnin välein

10 600 (3 350)

Aikuiset potilaat (>18-vuotiaat)

n = 186

12 100 (4 170)

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Tiineys ja hedelmällisyys

Ivakaftoriin liittyi vähäistä rakkularauhasten painon laskua, hedelmällisyyden kokonaisindeksin ja tiineyksien lukumäärän laskua naarailla, jotka pariutuivat hoidettujen urosten kanssa, sekä keltarauhasten määrän ja implantaatiopaikkojen määrän merkittävää laskua ja sen seurauksena poikueiden keskimääräisen koon pienenemistä ja elinkelpoisten alkioiden määrän vähenemistä hoidetuilla naarailla. Hedelmällisyyttä koskevien löydösten haittavaikutuksetonta altistustasoa kuvaavan NOAEL-arvon perusteella altistustaso on noin 4-kertainen verrattuna systeemiseen altistukseen ivakaftorille ja sen metaboliiteille käytettäessä ivakaftori-monoterapiaa aikuisilla ihmisillä, jotka saavat suurinta ihmiselle suositeltua annosta (MRHD). Ivakaftorin havaittiin läpäisevän tiineiden rottien ja kaniinien istukan.

Peri- ja postnataalinen kehitys

Ivakaftori pienensi eloonjäämis- ja imetysindeksejä ja alensi poikasten painoa. Elinkelpoisuuden ja jälkeläisten kasvun NOAEL-arvon perusteella altistustaso on noin 3-kertainen verrattuna systeemiseen altistukseen ivakaftorille ja sen metaboliiteille käytettäessä ivakaftori-monoterapiaa aikuisilla ihmisillä, jotka saavat suurinta ihmiselle suositeltua annosta.

Nuorilla eläimillä tehdyt tutkimukset

Kaihilöydöksiä todettiin nuorilla rotilla, joille oli annettu syntymän jälkeisinä päivinä 7–35 ivakaftoria annoksina, jotka vastasivat 0,22-kertaista ihmisen altistusta suurimmalla ihmiselle suositellulla annoksella ivakaftorin ja sen metaboliittien systeemisen altistuksen perusteella ivakaftori-monoterapiassa. Tätä löydöstä ei ole todettu tiineysajan päivinä 7–17 ivakaftorihoitoa saaneiden naarasrottien sikiöillä, rotan poikasilla, jotka altistuivat ivakaftorille maidon kautta syntymän jälkeiseen päivään 20 asti, 7 viikon ikäisillä rotilla, eikä 3,5–5 kuukauden ikäisillä koirilla, joita hoidettiin ivakaftorilla. Näiden löydösten mahdollista merkitystä ihmiselle ei tunneta.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Tabletin ydin

Mikrokiteinen selluloosa

Laktoosimonohydraatti

Hypromelloosiasetaattisuksinaatti

Kroskarmelloosinatrium

Natriumlauryylisulfaatti (E487)

Kolloidinen vedetön piidioksidi

Magnesiumstearaatti

Kalvopäällyste

Polyvinyylialkoholi

Titaanidioksidi (E171)

Makrogoli (PEG 3350)

Talkki

Indigokarmiini-alumiinilakka (E132)

Karnaubavaha

Painomuste

Sellakka

Musta rautaoksidi (E172)

Propyleeniglykoli (E1520)

Väkevä ammoniakkiliuos

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

4 vuotta.

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

KALYDECO tabletti, kalvopäällysteinen
150 mg 28 fol (8626,34 €)

PF-selosteen tieto

Kalvopäällysteiset tabletit on pakattu lämpömuovattuun (polyklooritrifluoroetyleeni [PCTFE]/folio) läpipainopakkaukseen tai suuritiheyksiseen polyetyleenipulloon (HDPE), jossa on polypropyleenista valmistettu turvasuljin, foliolla vuorattu induktiotiiviste ja molekyyliseula kuivatteena.

Seuraavat pakkauskoot ovat saatavissa:

  • 28 kalvopäällysteistä tablettia sisältävä läpipainolevypakkaus
  • 56 kalvopäällysteistä tablettia sisältävä läpipainopakkaus
  • 56 kalvopäällysteistä tablettia sisältävä pullo

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Vaaleansiniset, kapselin muotoiset kalvopäällysteiset tabletit, joissa on merkintä ”V 150” mustalla musteella toisella puolella, eikä mitään merkintää toisella puolella (16,5 mm × 8,4 mm modifioidun tabletin muodossa).

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

KALYDECO tabletti, kalvopäällysteinen
150 mg 28 fol

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

R07AX02

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

01.08.2020

Yhteystiedot

VERTEX PHARMACEUTICALS
2 Kingdom Street
W2 6BD London
UK



Etsi vertailtava PF-seloste.