Vertaa PF-selostetta

RINVOQ depottabletti 15 mg, 30 mg, 45 mg

Huomioitavaa

▼ Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

RINVOQ 15 mg depottabletit

Yksi depottabletti sisältää upadasitinibihemihydraattia vastaten 15 mg upadasitinibia.

RINVOQ 30 mg depottabletit

Yksi depottabletti sisältää upadasitinibihemihydraattia vastaten 30 mg upadasitinibia.

RINVOQ 45 mg depottabletit

Yksi depottabletti sisältää upadasitinibihemihydraattia vastaten 45 mg upadasitinibia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Depottabletti

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Nivelreuma

RINVOQ on tarkoitettu keskivaikean tai vaikean aktiivisen nivelreuman hoitoon aikuispotilaille, joilla vähintään yksi tautiprosessiin vaikuttava reumalääke on tuottanut riittämättömän vasteen tai ollut huonosti siedetty. RINVOQ-valmistetta voidaan käyttää ainoana lääkkeenä tai yhdessä metotreksaatin kanssa.

Nivelpsoriaasi

RINVOQ on tarkoitettu aktiivisen nivelpsoriaasin hoitoon aikuispotilaille, joilla vähintään yksi tautiprosessiin vaikuttava reumalääke on tuottanut riittämättömän vasteen tai ollut huonosti siedetty. RINVOQ-valmistetta voidaan käyttää ainoana lääkkeenä tai yhdessä metotreksaatin kanssa.

Aksiaalinen spondylartriitti

Röntgennegatiivinen aksiaalinen spondylartriitti (nr-axSpA)

RINVOQ on tarkoitettu aktiivisen röntgennegatiivisen aksiaalisen spondylartriitin hoitoon aikuispotilaille, joilla on objektiivisia inflammaation merkkejä todettavissa kohonneena C-reaktiivisen proteiinin arvona (CRP) ja/tai magneettikuvissa ja joilla tulehduskipulääkkeet (NSAID-lääkkeet) ovat tuottaneet riittämättömän vasteen.

Selkärankareuma (AS, röntgenpositiivinen aksiaalinen spondylartriitti)

RINVOQ on tarkoitettu aktiivisen selkärankareuman hoitoon aikuispotilaille, joilla tavanomainen hoito on tuottanut riittämättömän vasteen.

Atooppinen ihottuma

RINVOQ on tarkoitettu keskivaikean tai vaikean atooppisen ihottuman hoitoon aikuisille ja vähintään 12-vuotiaille nuorille, joille harkitaan systeemistä hoitoa.

Haavainen paksusuolitulehdus

RINVOQ on tarkoitettu keskivaikean tai vaikean aktiivisen haavaisen paksusuolitulehduksen hoitoon aikuispotilaille, joilla tavanomainen hoito tai biologinen lääke on tuottanut riittämättömän vasteen, ollut huonosti siedetty tai vaste on menetetty.

Ehto

Valmisteen käyttöaiheissa mainittujen sairauksien hoitoon perehtyneen lääkärin on aloitettava hoito ja valvottava sitä.

Annostus ja antotapa

Upadasitinibihoidon aloittaa ja sitä valvoo upadasitinibin käyttöaiheiksi määriteltyjen sairauksien toteamiseen ja hoitoon perehtynyt lääkäri.

Annostus

Nivelreuma, nivelpsoriaasi ja aksiaalinen spondylartriitti

Suositeltu upadasitinibiannos on 15 mg kerran vuorokaudessa.

Hoidon lopettamista on harkittava aksiaalista spondylartriittia sairastavilla potilailla, jos 16 hoitoviikon jälkeen ei todeta kliinistä vastetta. Joillakin potilailla alkuun saavutettu osittainen vaste saattaa parantua, kun hoitoa jatketaan yli 16 viikon ajan.

Atooppinen ihottuma

Aikuiset

Suositeltu upadasitinibiannos on 15 mg tai 30 mg kerran vuorokaudessa potilaan yksilöllisen tarpeen mukaan:

  • Kerran vuorokaudessa annettava 30 mg:n annos saattaa sopia potilaille, joilla on suuri tautitaakka.
  • Kerran vuorokaudessa annettava 30 mg:n annos saattaa sopia potilaille, joille 15 mg kerran vuorokaudessa ei ole tuottanut riittävää vastetta.
  • Ylläpitoannokseksi on harkittava pienintä tehokasta annosta.

65 vuotta täyttäneille potilaille suositeltu annos on 15 mg kerran vuorokaudessa.

Nuoret (12–17-vuotiaat)

Suositeltu upadasitinibiannos on 15 mg kerran vuorokaudessa vähintään 30 kg painaville nuorille.

Samanaikaiset paikallishoidot

Upadasitinibia voidaan käyttää paikalliskortikosteroidien kanssa tai ilman niitä. Kalsineuriinin estäjiä voidaan käyttää paikallisesti herkillä alueilla, kuten kasvoilla, kaulalla sekä taive- ja genitaalialueilla.

Jos 12 hoitoviikon jälkeen ei todeta hoidon tuottamaa hyötyä, upadasitinibihoidon lopettamista on harkittava.

Haavainen paksusuolitulehdus

Induktiohoito

Induktiohoitoon suositeltu upadasitinibiannos on 45 mg kerran vuorokaudessa 8 viikon ajan. Jos potilas ei saa riittävää hyötyä hoidosta viikkoon 8 mennessä, upadasitinibihoitoa annoksella 45 mg kerran vuorokaudessa voidaan jatkaa vielä toiset 8 viikkoa (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka). Jos 16 viikon jälkeen ei todeta hoidon tuottamaa hyötyä, upadasitinibihoito on lopetettava.

Ylläpitohoito

Ylläpitohoitoon suositeltu upadasitinibiannos on 15 mg tai 30 mg kerran vuorokaudessa potilaan yksilöllisen tarpeen mukaan:

  • Kerran vuorokaudessa annettava 30 mg:n annos saattaa sopia joillekin potilaille, esimerkiksi niille, joilla on suuri tautitaakka tai jotka tarvitsevat 16 viikkoa kestävän induktiohoidon.
  • Kerran vuorokaudessa annettava 30 mg:n annos saattaa sopia potilaille, joille 15 mg kerran vuorokaudessa ei ole tuottanut riittävää vastetta.
  • Ylläpitoannokseksi on harkittava pienintä tehokasta annosta.

65 vuotta täyttäneille potilaille suositeltu annos on 15 mg kerran vuorokaudessa.

Upadasitinibihoitoon vastanneiden potilaiden kortikosteroidiannosta voidaan pienentää ja/tai kortikosteroidihoito voidaan lopettaa tavanomaisen hoitokäytännön mukaisesti.

Yhteisvaikutukset

Haavaista paksusuolitulehdusta sairastavilla potilailla, jotka saavat voimakkaita sytokromi P450 (CYP) 3A4:n estäjiä (esim. ketokonatsolia, klaritromysiiniä), induktiohoitoon suositeltu annos on 30 mg kerran vuorokaudessa ja ylläpitohoitoon suositeltu annos on 15 mg kerran vuorokaudessa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Hoidon aloittaminen

Hoitoa ei pidä aloittaa, jos potilaan absoluuttinen lymfosyyttiarvo on < 0,5 x 109 solua/l, absoluuttinen neutrofiiliarvo < 1 x 109 solua/l tai hemoglobiiniarvo < 8 g/dl (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Hoidon tauottaminen

Jos potilaalle kehittyy vakava infektio, hoito on tauotettava, kunnes infektio saadaan hallintaan.

Hoidon tauottaminen voi olla tarpeen, jotta taulukossa 1 kuvatut laboratorioarvojen poikkeavuudet saadaan hallintaan.

Taulukko 1 Laboratorioarvot ja seurantaohjeet

Laboratorioarvo

Toimintaohje

Seurantaohje

Absoluuttinen neutrofiiliarvo

Hoito on tauotettava, jos absoluuttinen neutrofiiliarvo on < 1 x 109 solua/l. Hoito voidaan aloittaa uudelleen, kun absoluuttinen neutrofiiliarvo korjautuu tätä raja-arvoa suuremmaksi.

Arvioidaan lähtötilanteessa ja sitten viimeistään 12 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta. Tämän jälkeen arvioidaan yksilöllisen seurannan mukaisesti.

Absoluuttinen lymfosyyttiarvo

Hoito on tauotettava, jos absoluuttinen lymfosyyttiarvo on < 0,5 x 109 solua/l. Hoito voidaan aloittaa uudelleen, kun absoluuttinen lymfosyyttiarvo korjautuu tätä raja-arvoa suuremmaksi.

Hemoglobiini (Hb)

Hoito on tauotettava, jos hemoglobiinipitoisuus on < 8 g/dl. Hoito voidaan aloittaa uudelleen, kun hemoglobiinipitoisuus korjautuu tätä raja-arvoa suuremmaksi.

Maksan transaminaasiarvot

Hoito on tauotettava, jos epäillään lääkkeen aiheuttamaa maksavauriota.

Arvioidaan lähtötilanteessa ja tämän jälkeen rutiiniseurannan mukaisesti.

Lipidit

Potilaita hoidetaan hyperlipidemian kansainvälisten kliinisten hoitosuositusten mukaisesti.

Arvioidaan 12 viikon kuluttua hoidon aloituksesta ja tämän jälkeen hyperlipidemian kansainvälisten kliinisten hoitosuositusten mukaisesti

Erityisryhmät

Iäkkäät

Nivelreuma, nivelpsoriaasi, aksiaalinen spondylartriitti

75 vuotta täyttäneiden potilaiden hoidosta on vain vähän tietoa.

Atooppinen ihottuma

Atooppista ihottumaa sairastaville 65 vuotta täyttäneille potilaille ei suositella suurempaa annosta kuin 15 mg kerran vuorokaudessa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Haavainen paksusuolitulehdus

Haavaista paksusuolitulehdusta sairastaville 65 vuotta täyttäneille potilaille ei suositella suurempaa ylläpitoannosta kuin 15 mg kerran vuorokaudessa (ks. kohta Haittavaikutukset). Upadasitinibin turvallisuutta ja tehoa 75 vuotta täyttäneiden potilaiden hoidossa ei ole vielä varmistettu.

Munuaisten vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa lievää eikä keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Upadasitinibin käytöstä vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla on vain vähän tietoa (ks. kohta Farmakokinetiikka). Upadasitinibin käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on vaikea munuaisten vajaatoiminta, kuten taulukossa 2 on kuvattu. Upadasitinibia ei ole tutkittu henkilöillä, joilla on loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta, eikä sen käyttöä siksi suositella näille potilaille.

Taulukko 2 Suositeltu annos vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassaa

Käyttöaihe

Suositeltu annos kerran vuorokaudessa

Nivelreuma, nivelpsoriaasi, aksiaalinen spondylartriitti, atooppinen ihottuma

15 mg

Haavainen paksusuolitulehdus

Induktiohoito: 30 mg

Ylläpitohoito: 15 mg

aglomerulusten laskennallinen suodatusnopeus (eGFR) 15 – < 30 ml/min/1,73 m2

Maksan vajaatoiminta

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen, jos potilaalla on lievä (Child–Pugh-luokka A) tai keskivaikea (Child–Pugh-luokka B) maksan vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka). Upadasitinibia ei pidä käyttää potilailla, joilla on vaikea (Child–Pugh-luokka C) maksan vajaatoiminta (ks. kohta Vasta-aiheet).

Pediatriset potilaat

RINVOQ-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 12 vuoden ikäisten atooppista ihottumaa sairastavien lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla. Kliinisiä altistustietoja < 40 kg painavista nuorista ei ole saatavilla (ks. kohta Farmakokinetiikka).

RINVOQ-valmisteen turvallisuutta ja tehoa 0 – alle 18 vuoden ikäisten nivelreumaa, nivelpsoriaasia, aksiaalista spondylartriittia tai haavaista paksusuolitulehdusta sairastavien lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

RINVOQ otetaan suun kautta kerran vuorokaudessa ruoan kanssa tai ilman ruokaa. Se voidaan ottaa mihin kellonaikaan tahansa. Tabletit niellään kokonaisina, eikä niitä saa pilkkoa, murskata eikä pureskella, jotta potilas saa varmasti koko annoksen oikein.

Vasta-aiheet

  • Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
  • Aktiivinen tuberkuloosi tai aktiivinen vakava infektio (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
  • Vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta Annostus ja antotapa).
  • Raskaus (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Immunosuppressoivat lääkevalmisteet

Yhdistelmäkäyttöä muiden voimakkaiden immunosuppressanttien kuten atsatiopriinin, 6‑merkaptopuriinin, siklosporiinin, takrolimuusin ja tautiprosessiin vaikuttavien biologisten reumalääkkeiden kanssa tai muiden JAK-estäjien (Janus-kinaasin estäjien) kanssa ei ole arvioitu kliinisissä tutkimuksissa. Tällaista käyttöä ei suositella, sillä additiivisen immunosuppression riskiä ei voida sulkea pois.

Vakavat infektiot

Upadasitinibia saaneilla potilailla on ilmoitettu vakavia ja joskus kuolemaan johtaneita infektioita. Upadasitinibihoidon yhteydessä yleisimmin ilmoitettuja vakavia infektioita olivat keuhkokuume ja ihonalaiskudoksen tulehdus (ks. kohta Haittavaikutukset). Upadasitinibia saaneilla potilailla on ilmoitettu bakteerimeningiittitapauksia. Opportunisti-infektioista upadasitinibihoidon yhteydessä ilmoitettiin tuberkuloosia, useiden ihojaokkeiden vyöruusua, suun/ruokatorven kandidiaasia ja kryptokokkoosia.

Upadasitinibihoitoa ei pidä aloittaa potilaille, joilla on jokin aktiivinen, vakava infektio, mukaan lukien paikalliset infektiot.

Hoidon riskejä ja hyötyjä on punnittava ennen upadasitinibihoidon aloittamista seuraavissa tapauksissa:

  • jos potilaalla on krooninen tai toistuva infektio
  • jos potilas on altistunut tuberkuloosille
  • jos potilaalla on anamneesissa vakava infektio tai opportunisti-infektio
  • jos potilas on asunut tai matkustellut alueilla, joilla esiintyy endeemisesti tuberkuloosia tai sienitauteja; tai
  • jos potilaan perussairaus voi altistaa tämän infektiolle.

Potilaita on seurattava tarkkaan infektion oireiden ja löydösten varalta upadasitinibihoidon aikana ja sen jälkeen. Jos potilaalle kehittyy vakava infektio tai opportunisti-infektio, upadasitinibihoito on tauotettava. Jos potilaalle kehittyy uusi infektio upadasitinibihoidon aikana, pikaiset ja täydelliset immuunipuutteisille potilaille sopivat diagnostiset tutkimukset ovat tarpeen; asianmukainen mikrobilääkehoito on aloitettava ja potilasta on seurattava tiiviisti. Jos mikrobilääkehoidolle ei saada vastetta, upadasitinibihoito on tauotettava. Kun infektio on hallinnassa, upadasitinibihoito voidaan aloittaa uudelleen.

Iäkkäillä potilailla (≥ 65-vuotiailla) esiintyy yleensä muita enemmän infektioita, joten näiden potilaiden hoidossa on noudatettava varovaisuutta.

Tuberkuloosi

Potilaat on seulottava tuberkuloosin varalta ennen upadasitinibihoidon aloittamista. Upadasitinibia ei saa antaa potilaille, joilla on aktiivinen tuberkuloosi (ks. kohta Vasta-aiheet). Tuberkuloosilääkitystä on harkittava ennen upadasitinibihoidon aloittamista, jos potilaalla on aiemmin hoitamaton, latentti tuberkuloosi tai tuberkuloosi-infektion riskitekijöitä.

Päätettäessä tuberkuloosihoidon aloittamisesta yksittäiselle potilaalle on suositeltavaa konsultoida tuberkuloosin hoitoon perehtynyttä lääkäriä.

Potilaita on seurattava tuberkuloosin oireiden ja löydösten ilmaantumisen varalta. Tämä koskee myös potilaita, joilla latentin tuberkuloosin testitulos oli negatiivinen ennen hoidon aloittamista.

Virusten reaktivaatio

Kliinisissä tutkimuksissa ilmoitettiin virusten reaktivaatiota, mm. herpesvirusten reaktivaatiota (esim. vyöruusu) (ks. kohta Haittavaikutukset). Vyöruusun riski näyttää olevan suurempi japanilaisilla potilailla, joita hoidetaan upadasitinibilla. Jos potilaalle kehittyy vyöruusu, on harkittava upadasitinibihoidon tauottamista, kunnes vyöruusu paranee.

Virushepatiittia on seulottava ja reaktivaatiota on seurattava ennen upadasitinibihoidon aloittamista ja hoidon aikana. Potilaat, joilla hepatiitti C -viruksen vasta-ainetesti ja hepatiitti C -viruksen RNA-testi olivat positiiviset, suljettiin pois kliinisistä tutkimuksista. Potilaat, joilla hepatiitti B -viruksen pinta-antigeeni tai hepatiitti B -viruksen DNA-testi olivat positiiviset, suljettiin pois kliinisistä tutkimuksista. Jos hepatiitti B -viruksen DNA:ta havaitaan upadasitinibihoidon aikana, on konsultoitava maksatauteihin erikoistunutta lääkäriä.

Rokotukset

Upadasitinibihoitoa saavien potilaiden reagoinnista elävillä rokotteilla toteutettuihin rokotuksiin ei ole tietoa. Elävien, heikennettyjen rokotteiden anto upadasitinibihoidon aikana tai juuri ennen sitä ei ole suositeltavaa. On suositeltavaa varmistaa ennen hoidon aloittamista, että potilas on saanut kaikki ajankohtaisten rokotussuositusten mukaiset rokotukset, myös profylaktiset vyöruusurokotukset (ks. kohdasta Farmakodynamiikka tiedot inaktivoidusta pneumokokkipolysakkaridikonjugaattirokotteesta (13-valenttinen, adsorboitu) ja sen samanaikaisesta käytöstä upadasitinibin kanssa).

Maligniteetit

Nivelreumapotilailla on suurentunut maligniteettien, myös lymfoomien, riski. Immunomoduloivat lääkevalmisteet saattavat suurentaa maligniteettien kuten lymfoomien riskiä. Kliiniset tiedot ovat tällä hetkellä rajalliset, ja pitkäaikaistutkimuksia on käynnissä.

Kliinisissä upadasitinibitutkimuksissa havaittiin maligniteetteja. Upadasitinibihoidon riskejä ja hyötyjä on punnittava ennen hoidon aloittamista, jos potilaalla on tiedossa oleva maligniteetti (lukuun ottamatta onnistuneesti hoidettua ei-melanoottista ihosyöpää) tai harkittaessa upadasitinibihoidon jatkamista maligniteetin kehittymisen jälkeen.

Ei-melanoottinen ihosyöpä

Upadasitinibia saaneilla tutkittavilla on ilmoitettu ei-melanoottista ihosyöpää. On suositeltavaa tutkia kaikkien potilaiden iho määräajoin etenkin, jos potilaalla on suurentunut ihosyövän riski.

Veriarvojen poikkeavuudet

Kliinisissä tutkimuksissa ≤ 1 %:lla potilaista ilmoitettiin absoluuttisen neutrofiiliarvon pienenemistä tasolle < 1 x 109/l, absoluuttisen lymfosyyttiarvon pienenemistä tasolle < 0,5 x 109/l ja hemoglobiinipitoisuuden pienenemistä tasolle < 8 g/dl (ks. kohta Haittavaikutukset). Hoitoa ei saa aloittaa tai hoito on tauotettava, jos rutiiniseurannassa todetaan, että potilaan absoluuttinen neutrofiiliarvo on < 1 x 109/l, absoluuttinen lymfosyyttiarvo < 0,5 x 109/l tai hemoglobiiniarvo < 8 g/dl (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Divertikuliitti

Divertikuliittitapahtumia on raportoitu kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeen. Divertikuliitti voi aiheuttaa maha-suolikanavan perforaatiota. Upadasitinibia tulee käyttää varoen potilailla, joilla on divertikuliitti, ja erityisesti potilailla, joita hoidetaan pitkään samanaikaisesti lääkevalmisteilla, joihin liittyy lisääntynyt divertikuliittiriski: ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet, kortikosteroidit ja opioidit. Potilaat, joille ilmaantuu uusia vatsaoireita, on tutkittava viipymättä divertikuliitin tunnistamiseksi varhaisessa vaiheessa ruoansulatuskanavan perforaation estämiseksi.

Kardiovaskulaariset riskit

Nivelreumapotilailla on suurentunut sydän- ja verisuonihäiriöiden riski. Upadasitinibihoitoa saavilla potilailla riskitekijöiden (mm. hypertension ja hyperlipidemian) hallinnan tulee kuulua tavanomaiseen hoitoon.

Lipidit

Upadasitinibihoitoon liittyi lipidiarvojen kuten kokonaiskolesterolin, LDL-kolesterolin ja HDL-kolesterolin annosriippuvaista suurenemista (ks. kohta Haittavaikutukset). Statiinihoito pienensi suurentuneet LDL-kolesteroliarvot hoitoa edeltävälle tasolle, vaikkakin tästä on rajallisesti näyttöä. Lipidiarvojen suurenemisen vaikutusta sydän- ja verisuonisairastavuuteen ja -kuolleisuuteen ei ole selvitetty (seurantaohjeet, ks. kohta Annostus ja antotapa).

Maksan transaminaasiarvojen suureneminen

Upadasitinibihoitoon liittyi maksaentsyymiarvojen suurenemista useammin kuin lumehoitoon.

Arvioidaan lähtötilanteessa ja tämän jälkeen rutiiniseurannan mukaisesti. Maksaentsyymiarvojen suurenemisen syyn pikainen selvittäminen on suositeltavaa, jotta mahdolliset lääkkeestä johtuvat maksavauriotapaukset voidaan tunnistaa.

Jos rutiiniseurannassa todetaan ALAT- tai ASAT-arvojen suurenemista ja epäillään lääkkeen aiheuttamaa maksavauriota, upadasitinibihoito on tauotettava, kunnes tämä diagnoosi on suljettu pois.

Tromboemboliset laskimotapahtumat

JAK:n estäjiä, mukaan lukien upadasitinibia, saaneilla potilailla on ilmoitettu syvää laskimotromboosia ja keuhkoemboliaa. Upadasitinibia tulee käyttää varoen potilailla, joilla on suuri syvän laskimotromboosin / keuhkoembolian riski. Syvän laskimotromboosin / keuhkoembolian riskin arvioinnissa on huomioitava riskitekijöinä mm. korkea ikä, lihavuus, anamneesissa syvä laskimotromboosi / keuhkoembolia, suuri leikkaus sekä pitkittynyt immobilisaatio. Jos potilaalla esiintyy syvän laskimotromboosin / keuhkoembolian kliinisiä piirteitä, upadasitinibihoito on lopetettava ja potilaan tila arvioitava viipymättä ja hoidettava asianmukaisesti.

Iäkkäät

Haittavaikutusten riski suurenee, jos 65 vuotta täyttäneiden potilaiden upadasitinibiannos on 30 mg kerran vuorokaudessa. Tälle potilasryhmälle pitkäkestoiseen käyttöön suositeltu annos on 15 mg kerran vuorokaudessa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset).

Yliherkkyysreaktiot

Upadasitinibia saaneilla potilailla on ilmoitettu vakavia yliherkkyysreaktioita (kuten anafylaksia ja angioedeemaa). Jos potilaalle ilmaantuu kliinisesti merkittävä yliherkkyysreaktio, upadasitinibihoito on lopetettava ja asianmukainen hoito aloitettava (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Haittavaikutukset).

Yhteisvaikutukset

Muiden lääkevalmisteiden mahdollinen vaikutus upadasitinibin farmakokinetiikkaan

Upadasitinibi metaboloituu lähinnä CYP3A4:n välityksellä. Tästä syystä CYP3A4-entsyymiä voimakkaasti estävät tai indusoivat lääkevalmisteet voivat vaikuttaa upadasitinibipitoisuuteen plasmassa.

Samanaikainen käyttö CYP3A4:n estäjien kanssa

Upadasitinibialtistus suurenee, kun valmistetta käytetään samanaikaisesti voimakkaiden CYP3A4:n estäjien (kuten ketokonatsoli, itrakonatsoli, posakonatsoli, vorikonatsoli, klaritromysiini ja greippi) kanssa. Kliinisessä tutkimuksessa upadasitinibin samanaikainen anto ketokonatsolin kanssa suurensi upadasitinibin Cmax-arvoa 70 % ja AUC-arvoa 75 %. Upadasitinibiannosta 15 mg kerran vuorokaudessa on käytettävä varoen potilailla, jotka saavat pitkäkestoista hoitoa voimakkaalla CYP3A4:n estäjällä. Upadasitinibiannosta 30 mg kerran vuorokaudessa ei suositella atooppista ihottumaa sairastaville potilaille, jotka saavat pitkäkestoista hoitoa voimakkaalla CYP3A4:n estäjällä. Haavaista paksusuolitulehdusta sairastavilla potilailla, jotka saavat voimakkaita CYP3A4:n estäjiä, induktiohoitoon suositeltu annos on 30 mg kerran vuorokaudessa (enintään 16 viikon ajan) ja ylläpitohoitoon suositeltu annos on 15 mg kerran vuorokaudessa (ks. kohta Annostus ja antotapa). Pitkäkestoisessa käytössä voimakkaalle CYP3A4:n estäjähoidolle on harkittava vaihtoehtoja. Upadasitinibihoidon aikana on vältettävä greippiä sisältäviä ruokia ja juomia.

Samanaikainen käyttö CYP3A4:n indusorien kanssa

Upadasitinibialtistus pienenee, kun valmistetta käytetään samanaikaisesti voimakkaiden CYP3A4:n indusorien kanssa (kuten rifampisiini ja fenytoiini). Tämä voi heikentää upadasitinibin hoitovastetta. Kliinisessä tutkimuksessa upadasitinibin samanaikainen anto toistuvien rifampisiiniannosten (voimakas CYP3A:n indusori) kanssa pienensi upadasitinibin Cmax-arvoa noin 50 % ja AUC-arvoa noin 60 %. Tautiaktiivisuuden muutoksia on tarkkailtava, jos upadasitinibia käytetään samanaikaisesti voimakkaiden CYP3A4:n indusorien kanssa.

Metotreksaatti ja pH-arvoon vaikuttavat lääkevalmisteet (esim. antasidit tai protonipumpun estäjät) eivät vaikuta upadasitinibialtistukseen plasmassa.

Upadasitinibin mahdollinen vaikutus muiden lääkevalmisteiden farmakokinetiikkaan

Toistuvien upadasitinibiannosten (30 mg tai 45 mg kerran vuorokaudessa) anto terveille tutkimushenkilöille vaikutti rajallisessa määrin midatsolaamialtistukseen (herkkä CYP3A:n substraatti) plasmassa (midatsolaamin AUC ja Cmax pienenivät 24–26 %), minkä perusteella upadasitinibiannoksella 30 mg tai 45 mg kerran vuorokaudessa voi olla heikko induktiovaikutus CYP3A-entsyymiin. Kliinisessä tutkimuksessa, jossa toistuvia upadasitinibiannoksia (30 mg kerran vuorokaudessa) annettiin terveille tutkimushenkilöille, rosuvastatiinin AUC pieneni 33 %, atorvastatiinin AUC pieneni 23 % ja rosuvastatiinin Cmax pieneni 23 %. Upadasitinibi ei vaikuttanut merkittävästi atorvastatiinin Cmax-arvoon eikä ortohydroksiatorvastatiinialtistukseen (atorvastatiinin pääasiallinen aktiivinen metaboliitti) plasmassa. Toistuvien upadasitinibiannosten (45 mg kerran vuorokaudessa) anto terveille tutkimushenkilöille suurensi rajallisesti dekstrometorfaanin (herkkä CYP2D6:n substraatti) AUC-arvoa 30 % ja Cmax-arvoa 35 %, minkä perusteella upadasitinibiannoksella 45 mg kerran vuorokaudessa on heikko estovaikutus CYP2D6-entsyymiin. Annoksen muuttamista ei suositella käytettäessä CYP3A:n substraatteja, CYP2D6:n substraatteja, rosuvastatiinia tai atorvastatiinia samanaikaisesti upadasitinibin kanssa.

Upadasitinibi ei vaikuta merkittävästi etinyyliestradiolin, levonorgestreelin, metotreksaatin eikä sellaisten lääkevalmisteiden, jotka ovat CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C9- tai CYP2C19-välitteisen metabolian substraatteja, altistukseen plasmassa.

Raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Naisia, jotka voivat tulla raskaaksi, on neuvottava käyttämään tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja vähintään 4 viikon ajan viimeisen upadasitinibiannoksen jälkeen. Tytöille ja/tai heidän vanhemmilleen/huoltajilleen on kerrottava, että heidän on otettava yhteys lääkäriin, kun tytön kuukautiset alkavat upadasitinibihoidon aikana.

Raskaus

Upadasitinibin käytöstä raskaana oleville naisille on olemassa vain vähän tai ei lainkaan tietoja. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Upadasitinibi oli teratogeeninen rotalla ja kanilla. In utero ­-altistuksen jälkeen vaikutukset kohdistuivat rotan sikiöillä luustoon ja kanin sikiöillä sydämeen.

Upadasitinibi on vasta-aiheinen raskauden aikana (ks. kohta Vasta-aiheet).

Jos potilas tulee raskaaksi upadasitinibihoidon aikana, vanhemmille on kerrottava sikiöön mahdollisesti kohdistuvasta riskistä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö upadasitinibi tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Olemassa olevat farmakodynaamiset/toksikologiset tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet upadasitinibin erittyvän rintamaitoon (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea.

Upadasitinibia ei pidä käyttää rintaruokinnan aikana. On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko upadasitinibihoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Upadasitinibin vaikutusta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole arvioitu. Eläinkokeissa ei ole havaittu vaikutuksia hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Upadasitinibilla ei ole haitallista vaikutusta tai on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Nivelreumaa, nivelpsoriaasia ja aksiaalista spondylartriittia koskevissa kliinisissä lumekontrolloiduissa tutkimuksissa yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia (≥ 2 %:lla potilaista vähintään yhdessä käyttöaiheista ja suurin esiintyvyys esitetyissä käyttöaiheissa) 15 mg:n upadasitinibiannoksella olivat ylähengitystieinfektiot (19,5 %), veren kreatiinikinaasipitoisuuden suureneminen (8,6 %), alaniinitransaminaasiarvojen suureneminen (4,3 %), bronkiitti (3,9 %), pahoinvointi (3,5 %), neutropenia (2,8 %), yskä (2,2 %), aspartaattitransaminaasiarvojen suureneminen (2,2 %) ja hyperkolesterolemia (2,2 %).

Atooppista ihottumaa koskevissa lumekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia (≥ 2 %:lla potilaista) 15 mg:n tai 30 mg:n upadasitinibiannoksella olivat ylähengitystieinfektio (25,4 %), akne (15,1 %), herpes simplex (8,4 %), päänsärky (6,3 %), veren kreatiinikinaasipitoisuuden suureneminen (5,5 %), yskä (3,2 %), karvatuppitulehdus (3,2 %), vatsakipu (2,9 %), pahoinvointi (2,7 %), neutropenia (2,3 %), kuume (2,1 %) ja influenssa (2,1 %).

Yleisimpiä vakavia haittavaikutuksia olivat vakavat infektiot (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pitkäkestoisen upadasitinibihoidon turvallisuusprofiili vastasi yleisesti ottaen lumekontrolloidun jakson aikaista turvallisuusprofiilia kaikissa käyttöaiheissa.

Haavaisen paksusuolitulehduksen induktio- ja ylläpitohoitoa koskevissa lumekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia (≥ 3 %:lla potilaista) 45 mg:n, 30 mg:n tai 15 mg:n upadasitinibiannoksella olivat ylähengitystieinfektio (19,9 %), veren kreatiinikinaasipitoisuuden suureneminen (7,6 %), akne (6,3 %), neutropenia (6,0 %), ihottuma (5,2 %), vyöruusu (4,4 %), hyperkolesterolemia (4,0 %), karvatuppitulehdus (3,6 %), herpes simplex (3,2 %) ja influenssa (3,2 %).

Haittavaikutustaulukko

Seuraava haittavaikutusluettelo perustuu kliinisten tutkimusten kokemuksiin.

Alla lueteltujen haittavaikutusten esiintymistiheys on määritelty seuraavan luokittelun mukaisesti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100). Taulukon 3 haittavaikutusten yleisyydet perustuvat suurempiin raportoituihin esiintyvyyksiin RINVOQ-valmisteella tehdyissä reumatauteja koskevissa kliinisissä tutkimuksissa (15 mg), atooppista ihottumaa koskevissa kliinisissä tutkimuksissa (15 mg ja 30 mg) tai haavaista paksusuolitulehdusta koskevissa kliinisissä tutkimuksissa (15 mg, 30 mg ja 45 mg). Jos yleisyydessä havaittiin huomattavia eroja eri käyttöaiheiden välillä, nämä esitetään taulukon alla olevissa alaviitteissä.

Taulukko 3 Haittavaikutukset

Elinjärjestelmäluokka

Hyvin yleinen

Yleinen

Melko harvinainen

Infektiot

Ylähengitystieinfektiota

Bronkiittia,b

Vyöruusu

Herpes simplexa

Karvatuppitulehdus

Influenssa

Virtsatietulehdus

Keuhkokuume

Suun hiivatulehdus

Divertikuliitti

Immuunijärjestelmä

 

Nokkosihottumac

Vakavat yliherkkyysreaktiota,e

Veri ja imukudos

 

Anemia

Neutropenia

Lymfopenia

 

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

Hyperkolesterolemiab

Hyperlipidemiaa,b

Hypertriglyseridemia

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

 

Yskä

 

Ruoansulatuselimistö

 

Vatsakipua,d

Pahoinvointi

 

Iho ja ihonalainen kudos

Aknec,d

Ihottumaa

 

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

 

Uupumus

Kuume

 

Tutkimukset

 

Veren kreatiinikinaasiarvon suureneminen

ALAT-arvojen suureneminenb

ASAT-arvojen suureneminenb

Painonnousu

 

Hermosto

 

Päänsärky

 

a Esitetty ryhmiteltynä terminä.

b Atooppista ihottumaa koskevissa tutkimuksissa bronkiitin, hyperkolesterolemian, hyperlipidemian, ALAT-arvon suurenemisen ja ASAT-arvon suurenemisen yleisyys oli melko harvinainen.

c Reumatauteja koskevissa tutkimuksissa aknen yleisyys oli yleinen ja nokkosihottuman melko harvinainen.

d Haavaista paksusuolitulehdusta koskevissa tutkimuksissa aknen yleisyys oli yleinen. Vatsakipua esiintyi vähemmän upadasitinibia kuin lumelääkettä saaneilla potilailla.

e Vakavat yliherkkyysreaktiot, mukaan lukien anafylaktinen reaktio ja angioedeema.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Nivelreuma

Infektiot

Lumekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa taustahoitona käytettiin tautiprosessiin vaikuttavia reumalääkkeitä, infektioiden yleisyys 12/14 viikon aikana oli upadasitinibi 15 mg ­ryhmässä 27,4 % verrattuna lumeryhmän lukuun 20,9 %. Metotreksaattikontrolloiduissa tutkimuksissa infektioiden yleisyys 12/14 viikon aikana oli upadasitinibi 15 mg -monoterapiaryhmässä 19,5 % verrattuna metotreksaattiryhmän lukuun 24,0 %. Infektioiden pitkän aikavälin kokonaisesiintyvyys upadasitinibi 15 mg -ryhmässä oli kaikkien viiden vaiheen 3 kliinisen tutkimuksen (2 630 potilasta) osalta 93,7 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti.

Lumekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa taustahoitona käytettiin tautiprosessiin vaikuttavia reumalääkkeitä, vakavien infektioiden yleisyys 12/14 viikon aikana oli upadasitinibi 15 mg -ryhmässä 1,2 % verrattuna lumeryhmän lukuun 0,6 %. Metotreksaattikontrolloiduissa tutkimuksissa vakavien infektioiden yleisyys 12/14 viikon aikana oli upadasitinibi 15 mg -monoterapiaryhmässä 0,6 % verrattuna metotreksaattiryhmän lukuun 0,4 %. Vakavien infektioiden pitkän aikavälin kokonaisesiintyvyys upadasitinibi 15 mg -ryhmässä oli kaikkien viiden vaiheen 3 kliinisen tutkimuksen osalta 3,8 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti. Yleisin vakava infektio oli keuhkokuume. Vakavien infektioiden esiintymistiheys pysyi vakaana pitkäaikaisen altistuksen aikana.

Opportunisti-infektiot (paitsi tuberkuloosi)

Lumekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa taustahoitona käytettiin tautiprosessiin vaikuttavia reumalääkkeitä, opportunisti-infektioiden yleisyys 12/14 viikon aikana oli upadasitinibi 15 mg -ryhmässä 0,5 % verrattuna lumeryhmän lukuun 0,3 %. Metotreksaattikontrolloiduissa tutkimuksissa ei esiintynyt yhtään opportunisti-infektiota 12/14 viikon aikana upadasitinibi 15 mg ­monoterapiaryhmässä, kun taas metotreksaattiryhmän luku oli 0,2 %. Opportunisti-infektioiden pitkän aikavälin kokonaisesiintyvyys upadasitinibi 15 mg -ryhmässä oli kaikkien viiden vaiheen 3 kliinisen tutkimuksen osalta 0,6 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti.

Vyöruusun pitkän aikavälin esiintyvyys upadasitinibi 15 mg -ryhmässä oli kaikkien viiden vaiheen 3 kliinisen tutkimuksen osalta 3,7 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti. Useimmat vyöruusutapaukset affisioivat vain yhtä ihojaoketta ja olivat ei-vakavia.

Maksan transaminaasiarvojen suureneminen

Lumekontrolloiduissa tutkimuksissa, joissa taustahoitona käytettiin tautiprosessiin vaikuttavia reumalääkkeitä, todettiin 12/14 viikon aikana alaniinitransaminaasiarvojen (ALAT) ja aspartaattitransaminaasiarvojen (ASAT) suurenemista vähintään yhdellä mittauskerralla ≥ 3 x viitealueen ylärajan (ULN) suuruisiksi 2,1 %:lla ja 1,5 %:lla upadasitinibi 15 mg -hoitoa saaneista ja 1,5 %:lla ja 0,7 %:lla lumehoitoa saaneista. Maksan transaminaasiarvojen suureneminen oli useimmiten oireetonta ja ohimenevää.

Metotreksaattikontrolloiduissa tutkimuksissa todettiin 12/14 viikon aikana ALAT- ja ASAT-arvojen suurenemista ≥ 3 x viitealueen ylärajan suuruisiksi 0,8 %:lla ja 0,4 %:lla upadasitinibi 15 mg -hoitoa saaneista ja 1,9 %:lla ja 0,9 %:lla metotreksaattia saaneista.

ALAT/ASAT-arvojen suurenemisen profiili ja ilmaantuvuus pysyivät vakaana ajan mittaan, myös pitkäkestoisissa jatkotutkimuksissa.

Lipidiarvojen suureneminen

Upadasitinibi 15 mg -hoidon yhteydessä esiintyi lipidiarvojen kuten kokonaiskolesteroli-, triglyseridi-, LDL-kolesteroli- ja HDL-kolesteroliarvojen suurenemista. LDL/HDL-suhde ei muuttunut. Arvojen suurenemista havaittiin 2–4 hoitoviikon kohdalla, ja pitkäaikaishoidon aikana ne pysyivät vakaina. Kontrolloitujen tutkimusten potilailla, joiden lähtöarvot alittivat määritellyt rajat, arvot suurenivat määriteltyjen rajojen yläpuolelle vähintään yhdellä mittauskerralla 12/14 viikon aikana seuraavilla yleisyyksillä (mukaan lukien potilaat, joilla havaittiin yksittäinen arvon suureneminen):

  • Kokonaiskolesteroli ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): upadasitinibi 15 mg -ryhmässä 62 % ja lumeryhmässä 31 %
  • LDL-kolesteroli ≥ 3,36 mmol/L (130 mg/dl): upadasitinibi 15 mg -ryhmässä 42 % ja lumeryhmässä 19 %
  • HDL-kolesteroli ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): upadasitinibi 15 mg -ryhmässä 89 % ja lumeryhmässä 61 %
  • Triglyseridit ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): upadasitinibi 15 mg -ryhmässä 25 % ja lumeryhmässä 15 %

Kreatiinifosfokinaasi

Lumekontrolloiduissa tutkimuksissa, joissa taustahoitona käytettiin tautiprosessiin vaikuttavia reumalääkkeitä, esiintyi kreatiinikinaasiarvojen suurenemista 12/14 viikon aikana. Kreatiinikinaasiarvojen suurenemista > 5 x viitealueen ylärajan suuruisiksi ilmoitettiin upadasitinibi 15 mg -ryhmässä 1,0 %:lla ja lumeryhmässä 0,3 %:lla 12/14 viikon aikana. Arvojen suureneminen > 5 x viitealueen ylärajan suuruiseksi oli useimmiten ohimenevää eikä edellyttänyt hoidon lopettamista. Kreatiinikinaasikeskiarvot suurenivat 4 viikkoon mennessä; 12 viikon kohdalla suurenemisen keskiarvo oli 60 U/l, ja arvot pysyivät sen jälkeen vakaina ja suurentuneina myös pitkäaikaishoidossa.

Neutropenia

Lumekontrolloiduissa tutkimuksissa, joissa taustahoitona käytettiin tautiprosessiin vaikuttavia reumalääkkeitä, esiintyi neutrofiiliarvojen pienenemistä alle tason 1 x 109 solua/l vähintään yhdellä mittauskerralla upadasitinibi 15 mg -ryhmässä 1,1 %:lla ja lumeryhmässä < 0,1 %:lla 12/14 viikon aikana. Kliinisissä tutkimuksissa hoito tauotettiin, jos absoluuttinen neutrofiiliarvo oli < 1 x 109 solua/l (ks. kohta Annostus ja antotapa). Neutrofiilimäärän keskiarvo pieneni 4–8 viikon ajan. Neutrofiiliarvojen pieneneminen pysyi stabiilina ja arvot lähtötasoa pienempinä ajan mittaan, myös pitkäaikaistutkimuksessa.

Nivelpsoriaasi

Turvallisuusprofiili oli upadasitinibi 15 mg -hoitoa saaneilla aktiivista nivelpsoriaasia sairastavilla potilailla yleisesti ottaen vastaavanlainen kuin nivelreumaa sairastavilla. Vakavia infektioita esiintyi enemmän (2,6 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohden vs. 1,3 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohden) ja maksan transaminaasiarvot kohosivat useammalla (asteen 3 tai suurempi ALAT:n nousu 1,4 %:lla vs. 0,4 %:lla), kun potilaat saivat upadasitinibia yhdessä metotreksaattihoidon kanssa verrattuna monoterapiaa saaneisiin potilaisiin.

Aksiaalinen spondylartriitti

Turvallisuusprofiili oli upadasitinibi 15 mg -hoitoa saavilla aktiivista aksiaalista spondylartriittia sairastavilla potilailla yleisesti ottaen vastaavanlainen kuin nivelreumaa sairastavilla. Uusia turvallisuuslöydöksiä ei havaittu.

Atooppinen ihottuma

Infektiot

Kliinisten tutkimusten lumekontrolloidussa jaksossa infektioiden yleisyys 16 viikon aikana oli upadasitinibi 15 mg -ryhmässä 39 % ja upadasitinibi 30 mg ­ryhmässä 43 % verrattuna lumeryhmän lukuun 30 %. Infektioiden pitkän aikavälin esiintyvyys oli upadasitinibi 15 mg -ryhmässä 98,5 tapahtumaa ja upadasitinibi 30 mg ­ryhmässä 109,6 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti.

Lumekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa vakavien infektioiden yleisyys 16 viikon aikana oli upadasitinibi 15 mg -ryhmässä 0,8 % ja upadasitinibi 30 mg ­ryhmässä 0,4 % verrattuna lumelääkeryhmän lukuun 0,6 %. Vakavien infektioiden pitkän aikavälin esiintyvyys oli upadasitinibi 15 mg -ryhmässä 2,3 tapahtumaa ja upadasitinibi 30 mg ­ryhmässä 2,8 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti.

Opportunisti-infektiot (paitsi tuberkuloosi)

Kliinisten tutkimusten lumekontrolloidussa jaksossa kaikki raportoidut opportunisti-infektiot (paitsi tuberkuloosi ja vyöruusu) olivat herpeettisiä ekseemoja. Herpeettisen ekseeman yleisyys 16 viikon aikana oli upadasitinibi 15 mg -ryhmässä 0,7 % ja upadasitinibi 30 mg ­ryhmässä 0,8 % verrattuna lumelääkeryhmän lukuun 0,4 %. Herpeettisen ekseeman pitkän aikavälin esiintyvyys oli upadasitinibi 15 mg -ryhmässä 1,6 tapahtumaa ja upadasitinibi 30 mg ­ryhmässä 1,8 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti. Upadasitinibi 30 mg ­ryhmässä ilmoitettiin yksi ruokatorven kandidiaasitapaus.

Vyöruusun pitkän aikavälin esiintyvyys oli upadasitinibi 15 mg -ryhmässä 3,5 tapahtumaa ja upadasitinibi 30 mg ­ryhmässä 5,2 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti. Useimmat vyöruusutapaukset affisioivat vain yhtä ihojaoketta ja olivat ei-vakavia.

Poikkeavat laboratorioarvot

Upadasitinibihoitoon liittyvät annosriippuvaiset muutokset (ALAT- ja/tai ASAT-arvon suureneminen ≥ 3 x viitealueen ylärajan suuruisiksi, lipidiarvojen muutokset, kreatiinikinaasiarvojen suureneminen > 5 x viitealueen ylärajan suuruisiksi ja neutropenia eli absoluuttinen neutrofiiliarvo < 1 x 109 solua/l) vastasivat havaintoja reumatauteja koskevissa kliinisissä tutkimuksissa.

LDL-kolesteroliarvon vähäistä suurenemista havaittiin 16 viikon kuluttua atooppista ihottumaa koskevissa tutkimuksissa.

Haavainen paksusuolitulehdus

Haavaista paksusuolitulehdusta sairastavien potilaiden turvallisuusprofiili vastasi yleisesti ottaen nivelreumaa sairastavilla potilailla todettua turvallisuusprofiilia.

Vyöruusun esiintyvyys oli suurempi 16 viikon kuin 8 viikon induktiohoidon yhteydessä.

Infektiot

Induktiohoitoa koskeneissa lumekontrolloiduissa tutkimuksissa infektioiden yleisyys 8 viikon aikana oli upadasitinibi 45 mg -ryhmässä 20,7 % verrattuna lumeryhmän lukuun 17,5 %. Ylläpitohoitoa koskeneessa lumekontrolloidussa tutkimuksessa infektioiden yleisyys 52 viikon aikana oli upadasitinibi 15 mg -ryhmässä 38,4 % ja upadasitinibi 30 mg -ryhmässä 40,6 % verrattuna lumeryhmän lukuun 37,6 %. Infektioiden pitkän aikavälin esiintyvyys upadasitinibi 15 mg -ryhmässä oli 73,8 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti ja upadasitinibi 30 mg -ryhmässä 82,6 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti.

Induktiohoitoa koskeneissa lumekontrolloiduissa tutkimuksissa vakavien infektioiden yleisyys 8 viikon aikana oli 1,3 % sekä upadasitinibi 45 mg -ryhmässä että lumeryhmässä. Enempää vakavia infektioita ei todettu 8 viikkoa kestäneen jatkohoidon aikana upadasitinibiannoksella 45 mg. Ylläpitohoitoa koskeneessa lumekontrolloidussa tutkimuksessa vakavien infektioiden yleisyys 52 viikon aikana oli upadasitinibi 15 mg -ryhmässä 3,2 % ja upadasitinibi 30 mg -ryhmässä 2,4 % verrattuna lumeryhmän lukuun 3,3 %. Vakavien infektioiden pitkän aikavälin esiintyvyys upadasitinibi 15 mg -ryhmässä oli 4,1 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti ja upadasitinibi 30 mg ‑ryhmässä 3,9 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti. Yleisimmin ilmoitettu vakava infektio induktio- ja ylläpitovaiheissa oli COVID‑19-keuhkokuume.

Opportunisti-infektiot (paitsi tuberkuloosi)

Induktiohoitoa koskeneissa lumekontrolloiduissa tutkimuksissa opportunisti-infektioiden (paitsi tuberkuloosin ja vyöruusun) yleisyys 8 viikon aikana oli upadasitinibi 45 mg ‑ryhmässä 0,4 % verrattuna lumeryhmän lukuun 0,3 %. Enempää opportunisti-infektioita (paitsi tuberkuloosia ja vyöruusua) ei todettu 8 viikkoa kestäneen jatkohoidon aikana upadasitinibiannoksella 45 mg. Ylläpitohoitoa koskeneessa lumekontrolloidussa tutkimuksessa opportunisti-infektioiden (paitsi tuberkuloosin ja vyöruusun) yleisyys 52 viikon aikana oli upadasitinibi 15 mg -ryhmässä 0,8 % ja upadasitinibi 30 mg -ryhmässä 0,4 % verrattuna lumeryhmän lukuun 0,8 %. Opportunisti-infektioiden (paitsi tuberkuloosin ja vyöruusun) pitkän aikavälin esiintyvyys upadasitinibi 15 mg -ryhmässä oli 0,6 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti ja upadasitinibi 30 mg -ryhmässä 0,3 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti.

Induktiohoitoa koskeneissa lumekontrolloiduissa tutkimuksissa vyöruusun yleisyys 8 viikon aikana oli upadasitinibi 45 mg -ryhmässä 0,6 % verrattuna lumeryhmän lukuun 0 %. Vyöruusun yleisyys 16 viikkoa kestäneen upadasitinibi 45 mg -hoidon aikana oli 3,9 %. Ylläpitohoitoa koskeneessa lumekontrolloidussa tutkimuksessa vyöruusun yleisyys 52 viikon aikana oli upadasitinibi 15 mg ‑ryhmässä 4,4 % ja upadasitinibi 30 mg -ryhmässä 4,0 % verrattuna lumeryhmän lukuun 0 %. Vyöruusun pitkän aikavälin esiintyvyys upadasitinibi 15 mg -ryhmässä oli 5,7 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti ja upadasitinibi 30 mg -ryhmässä 6,3 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti.

Poikkeavat laboratorioarvot

Induktiohoitoa ja ylläpitohoitoa koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa todetut upadasitinibihoitoon liittyneet laboratorioarvojen poikkeavuudet, eli ALAT-arvon ja/tai ASAT-arvon suureneminen (≥ 3 x viitealueen yläraja), kreatiinikinaasiarvon suureneminen (> 5 x viitealueen yläraja) ja neutropenia (absoluuttinen neutrofiiliarvo < 1 x 109 solua/l), olivat yleisesti ottaen samankaltaisia kuin reumasairauksia ja atooppista ihottumaa koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa. Näissä laboratorioarvoissa todettiin annoksesta riippuvia muutoksia, jotka liittyivät 15 mg:n ja 30 mg:n upadasitinibiannoksiin.

Induktiohoitoa koskeneissa, enintään 8 viikon pituisissa lumekontrolloiduissa tutkimuksissa lymfosyyttiarvon laskua alle 0,5 x 109 solua/l vähintään yhdellä mittauskerralla esiintyi 2,0 %:lla upadasitinibi 45 mg -ryhmän potilaista ja 0,8 %:lla lumeryhmän potilaista. Ylläpitohoitoa koskeneessa, enintään 52 viikon pituisessa lumekontrolloidussa tutkimuksessa lymfosyyttiarvon laskua alle 0,5 x 109 solua/l vähintään yhdellä mittauskerralla esiintyi 1,6 %:lla upadasitinibi 15 mg -ryhmän potilaista, 0,8 %:lla upadasitinibi 30 mg -ryhmän potilaista ja 0,8 %:lla lumeryhmän potilaista. Kliinisissä tutkimuksissa hoito tauotettiin, jos potilaan absoluuttinen lymfosyyttiarvo laski alle < 0,5 x 109 solua/l (ks. kohta Annostus ja antotapa). Keskimääräisissä lymfosyyttiarvoissa ei todettu upadasitinibihoidon aikana huomattavia muutoksia ajan mittaan.

Upadasitinibi 45 mg -hoidon yhteydessä todettiin lipidiarvojen nousua 8 hoitoviikon kohdalla, ja arvot pysyivät yleensä vakaina pidempikestoisessa upadasitinibihoidossa annoksilla 15 mg ja 30 mg. Induktiohoitoa koskeneiden lumekontrolloitujen tutkimusten potilailla, joiden lähtöarvot alittivat määritellyt rajat, arvot suurenivat määriteltyjen rajojen yläpuolelle vähintään yhdellä mittauskerralla 8 viikon aikana seuraavilla yleisyyksillä (mukaan lukien potilaat, joilla havaittiin yksittäinen arvon suureneminen):

  • Kokonaiskolesteroli ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): upadasitinibi 45 mg -ryhmässä 49 % ja lumeryhmässä 11 %
  • LDL-kolesteroli ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): upadasitinibi 45 mg -ryhmässä 27 % ja lumeryhmässä 9 %
  • HDL-kolesteroli ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): upadasitinibi 45 mg -ryhmässä 79 % ja lumeryhmässä 36 %
  • Triglyseridit ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): upadasitinibi 45 mg -ryhmässä 6 % ja lumeryhmässä 4 %

Iäkkäät

Atooppista ihottumaa sairastavista, 65 vuotta täyttäneistä potilaista saatujen vähäisten tietojen perusteella haittavaikutusten kokonaisesiintyvyys oli suurempi 30 mg:n upadasitinibiannoksella kuin 15 mg:n annoksella.

Haavaista paksusuolitulehdusta sairastavista, 65 vuotta täyttäneistä potilaista saatujen vähäisten tietojen perusteella haittavaikutusten kokonaisesiintyvyys oli suurempi ylläpitohoidossa 30 mg:n upadasitinibiannoksella kuin 15 mg:n annoksella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat

Yhteensä 343 atooppista ihottumaa sairastavaa 12–17-vuotiasta nuorta sai hoitoa vaiheen 3 tutkimuksissa, joissa 167 nuorta altistettiin 15 mg:n annokselle. Upadasitinibin 15 mg:n annoksen turvallisuusprofiili nuorilla oli vastaavanlainen kuin aikuisilla. 30 mg:n annoksen turvallisuutta ja tehoa nuorilla tutkitaan vielä.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta

www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 Fimea

Yliannostus

Upadasitinibia annettiin kliinisissä tutkimuksissa enintään annoksina, jotka vastasivat päivittäisen AUC-arvon suhteen depotmuotoista kerran vuorokaudessa annettavaa 60 mg hoitoa. Haittavaikutukset vastasivat pienemmillä annoksilla todettuja haittatapahtumia, eikä spesifistä toksisuutta todettu. Noin 90 % systeemisen verenkierron upadasitinibista eliminoituu 24 tunnin kuluessa lääkkeenannosta (kliinisissä tutkimuksissa arvioitujen annosrajojen puitteissa). Yliannostustapauksessa on suositeltavaa seurata potilaan vointia haittavaikutusten oireiden ja löydösten varalta. Jos haittavaikutuksia kehittyy, potilasta hoidetaan asianmukaisesti.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Immunosuppressantit, selektiiviset immunosuppressantit, ATC-koodi: L04AA44

Vaikutusmekanismi

Upadasitinibi on selektiivinen ja reversiibeli Janus-kinaasin (JAK) estäjä. JAK:t ovat solunsisäisiä entsyymejä, joiden välittämät sytokiini- tai kasvutekijäsignaalit ovat mukana monenlaisissa solun prosesseissa kuten tulehdusvasteissa, hematopoieesissa ja immuunivalvonnassa. JAK-entsyymiperheessä on neljä jäsentä, JAK1, JAK2, JAK3 ja TYK2, jotka toimivat pareittain ja fosforyloivat ja aktivoivat signaaleja välittäviä ja transkriptiota sääteleviä tekijöitä (STAT). Fosforylaatio puolestaan säätelee geenien ilmentymistä ja solun toimintoja. JAK1 on tärkeä inflammatorisessa sytokiinisignaloinnissa, kun taas JAK2 on tärkeä punasolujen kypsymiselle ja JAK3-signaaleilla on tehtäviä immuunivalvonnassa ja lymfosyyttien toiminnassa.

Ihmissoluilla tehdyissä määrityksissä upadasitinibi estää ensisijaisesti JAK1- tai JAK1/3-signalointia, ja se on funktionaalisesti selektiivinen näitä reseptoreita kohtaan JAK-2-parien kautta signaloivien sytokiinireseptorien sijaan. Atooppisen ihottuman taustalla vaikuttavat proinflammatoriset sytokiinit (mukaan lukien IL-4, IL-13, IL-22, TSLP, IL-31 ja IFN-γ), jotka välittävät signaaleja JAK1-reitin kautta. JAK1‑reitin esto upadasitinibin avulla vähentää monien sellaisten välittäjien signalointia, jotka aiheuttavat atooppisen ihottuman oireita ja löydöksiä, kuten eksemaattisia ihomuutoksia ja kutinaa. Haavaisen paksusuolitulehduksen patogeneesiin vaikuttavat proinflammatoriset sytokiinit (pääasiassa IL-6, IL-7, IL-15 ja IFN-γ), jotka välittävät signaaleja JAK1-reitin kautta. JAK1-reitin esto upadasitinibin avulla säätelee sellaisten JAK-riippuvaisten sytokiinien signaalinvälitystä, jotka aiheuttavat tulehdustaakkaa sekä haavaisen paksusuolitulehduksen oireita ja löydöksiä.

Farmakodynaamiset vaikutukset

IL-6:n indusoiman STAT3:n fosforylaation ja IL-7:n indusoiman STAT5:n fosforylaation esto

Terveillä koehenkilöillä (välittömästi vapautuvan) upadasitinibin anto johti annos- ja pitoisuusriippuvaiseen IL-6:n (JAK1/JAK2) indusoiman STAT3:n fosforylaation estoon ja IL-7:n (JAK1/JAK3) indusoiman STAT5:n fosforylaation estoon kokoveressä. Maksimaalinen estovaikutus havaittiin 1 tunnin kuluttua annostelun jälkeen, ja annosteluvälin loppuun mennessä estovaikutus oli palautunut lähelle lähtötilannetta.

Lymfosyytit

Nivelreumaa sairastavilla upadasitinibihoitoon liittyi absoluuttisen lymfosyyttimäärän keskiarvon pieni, ohimenevä suureneminen lähtötilanteesta viikolle 36. Hoidon jatkuessa arvo palasi vähitellen lähtötasolle tai lähelle sitä.

Erittäin herkkä CRP (hs-CRP)

Nivelreumaa sairastavilla upadasitinibihoitoon liittyi hs-CRP-keskiarvon pienenemistä lähtötilanteesta jo viikolla 1, ja vaikutus säilyi hoidon jatkuessa.

Rokotetutkimus

Upadasitinibin vaikutusta humoraaliseen vasteeseen (13-valenttisen, adsorboidun) inaktivoidun pneumokokkipolysakkaridikonjugaattirokotteen annon jälkeen arvioitiin 111:llä nivelreumapotilaalla, jotka saivat vakaa-annoksista upadasitinibihoitoa 15 mg:n (n = 87) tai 30 mg:n (n = 24) annoksella. Potilaista 97 % (n = 108) sai samanaikaisesti metotreksaattihoitoa. Ensisijainen päätetapahtuma oli niiden potilaiden osuus, joiden humoraalinen vaste oli tyydyttävä. Tyydyttävän vasteen määritelmä oli ≥ 2-kertainen vasta-ainepitoisuuksien suurenema lähtötilanteesta viikolle 4 vähintään 6:ssa 12 pneumokokkiantigeenista (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F ja 23F). Tulokset viikon 4 kohdalta osoittivat, että 15 mg:n upadasitinibiannoksella hoidetuista potilaista tyydyttävä humoraalinen vaste saavutettiin 67,5 %:lla (95 %:n lv: 57,4; 77,5) ja 30 mg:n annoksella hoidetuista potilaista 56,5 %:lla (95 %:n lv: 36,3; 76,8).

Kliininen teho ja turvallisuus

Nivelreuma

Kerran vuorokaudessa otettavan upadasitinibi 15 mg -hoidon tehoa ja turvallisuutta arvioitiin viidessä vaiheen 3 satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa monikeskustutkimuksessa, joiden potilailla oli vuoden 2010 ACR/EULAR-kriteerit täyttävä keskivaikea tai vaikea, aktiivinen nivelreuma (ks. taulukko 4). Tutkimukseen voitiin ottaa 18 vuotta täyttäneitä potilaita. Heillä tuli olla lähtötilanteessa vähintään 6 aristavaa ja 6 turvonnutta niveltä sekä näyttöä systeemisestä inflammaatiosta suurentuneen hs-CRP-arvon perusteella. Neljään tutkimukseen kuului enintään 5 vuoden pituinen pitkäkestoinen jatkovaihe ja yhteen tutkimukseen (SELECT‑COMPARE) enintään 10 vuoden pituinen pitkäkestoinen jatkovaihe.

Kunkin tutkimuksen ensisijaiseen analyysiin otettiin kaikki satunnaistetut tutkittavat, jotka saivat vähintään yhden upadasitinibi- tai lumelääkeannoksen. Kategoristen päätetapahtumien kohdalla käytettiin NRI-imputointia (non-responder imputation).

Vaiheen 3 tutkimuksissa upadasitinibi 15 mg x 1 -hoidon teho oli yleensä ottaen samanlainen kuin upadasitinibi 30 mg x 1 -hoidon teho.

Taulukko 4 Kliinisten tutkimusten yhteenveto

Tutkimuksen nimi

Tutkimuspopulaatio (n)

Hoitoryhmät

Keskeiset tulosmuuttujat

SELECT-EARLY

Ei aiempaa MTX-hoitoaa

(947)

  • Upadasitinibi 15 mg
  • Upadasitinibi 30 mg
  • MTX

Monoterapia

  • Ensisijainen päätetapahtuma: kliininen remissio (DAS28-CRP) viikon 24 kohdalla
  • Vähäinen tautiaktiivisuus (DAS28-CRP)
  • ACR50
  • Taudin radiografinen eteneminen (mTSS)
  • Fyysinen toimintakyky (HAQ-DI)
  • SF-36 PCS

SELECT-MONOTHERAPY

MTX-IRb

(648)

  • Upadasitinibi 15 mg
  • Upadasitinibi 30 mg
  • MTX

Monoterapia

  • Ensisijainen päätetapahtuma: vähäinen tautiaktiivisuus (DAS28-CRP) viikon 14 kohdalla
  • Kliininen remissio (DAS28-CRP)
  • ACR20
  • Fyysinen toimintakyky (HAQ-DI)
  • SF-36 PCS
  • Aamujäykkyys

SELECT-NEXT

csDMARD-IRc

(661)

  • Upadasitinibi 15 mg
  • Upadasitinibi 30 mg
  • Lume

Taustahoitona csDMARD

  • Ensisijainen päätetapahtuma: vähäinen tautiaktiivisuus (DAS28-CRP) viikon 12 kohdalla
  • Kliininen remissio (DAS28-CRP)
  • ACR20
  • Fyysinen toimintakyky (HAQ-DI)
  • SF-36 PCS
  • Vähäinen tautiaktiivisuus (CDAI)
  • Aamujäykkyys
  • FACIT-F

SELECT-COMPARE

MTX-IRd

(1 629)

  • Upadasitinibi 15 mg
  • Lume
  • Adalimumabi 40 mg

Taustahoitona MTX

  • Ensisijainen päätetapahtuma: kliininen remissio (DAS28-CRP) viikon 12 kohdalla
  • Vähäinen tautiaktiivisuus (DAS28-CRP)
  • ACR20
  • Vähäinen tautiaktiivisuus (DAS28-CRP) vs. adalimumabi
  • Taudin radiografinen eteneminen (mTSS)
  • Fyysinen toimintakyky (HAQ-DI)
  • SF-36 PCS
  • Vähäinen tautiaktiivisuus (CDAI)
  • Aamujäykkyys
  • FACIT-F

SELECT-BEYOND

bDMARD-IRe

(499)

  • Upadasitinibi 15 mg
  • Upadasitinibi 30 mg
  • Lume

Taustahoitona csDMARD

  • Ensisijainen päätetapahtuma: vähäinen tautiaktiivisuus (DAS28-CRP) viikon 12 kohdalla
  • ACR20
  • Fyysinen toimintakyky (HAQ-DI)
  • SF-36 PCS

Lyhenteet: ACR20 (tai 50) = ≥ 20 % (tai ≥ 50 %) koheneminen American College of Rheumatology ­kriteereillä, bDMARD = tautiprosessiin vaikuttava biologinen reumalääke, CRP = C-reaktiivinen proteiini, DAS28 = Disease Activity Score ­pisteet (28 niveltä), mTSS = muokatut Sharpin kokonaispisteet, csDMARD = tavanomainen synteettinen tautiprosessiin vaikuttava reumalääke, HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire Disability Index ­mittari, SF-36 PCS = Short Form (36) Health Survey (SF-36), fyysisen osion yhteispisteet, CDAI = Clinical Disease Activity Index, FACIT-F = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue -pisteet, IR = riittämättömän vasteen saaneet, MTX = metotreksaatti, n = satunnaistettujen potilaiden määrä

a. Ei aiempaa metotreksaattihoitoa tai korkeintaan 3 viikoittaista metotreksaattiannosta

b Riittämätön vaste metotreksaattihoidolle

c Riittämätön vaste csDMARD-hoidolle; potilaat, jotka olivat aiemmin altistuneet enintään yhdelle bDMARD-hoidolle, soveltuivat tutkimukseen (enintään 20 % potilaiden kokonaismäärästä) jos altistus oli rajallinen (< 3 kk) tai bDMARD-hoito oli jouduttu lopettamaan huonon siedettävyyden vuoksi

d Riittämätön vaste metotreksaatille; potilaat, jotka olivat aiemmin altistuneet enintään yhdelle bDMARD-hoidolle (lukuun ottamatta adalimumabia) soveltuivat tutkimukseen (enintään 20 % tutkimuspotilaiden kokonaismäärästä) jos altistus oli rajallinen (< 3 kk) tai bDMARD-hoito oli jouduttu lopettamaan huonon siedettävyyden vuoksi

e Riittämätön vaste vähintään yhdelle bDMARD-valmisteelle tai vähintään yhden bDMARD-valmisteen puutteellinen siedettävyys

Kliininen vaste

Remissio ja vähäinen tautiaktiivisuus

Tutkimuksissa vähäisen tautiaktiivisuuden (DAS28-CRP ≤ 3,2) ja kliinisen remission (DAS28-CRP < 2,6) saavutti merkitsevästi suurempi osa upadasitinibi 15 mg -hoitoa saaneista potilaista kuin lumetta, metotreksaattia tai adalimumabia saaneista (taulukko 5). SELECT-COMPARE-tutkimuksessa viikon 12 kohdalla saavutettiin merkitsevästi suuremmat vähäisen tautiaktiivisuuden osuudet adalimumabiin verrattuna. Kaikkiaan sekä vähäisen tautiaktiivisuuden että kliinisen remission osuudet olivat johdonmukaiset eri potilaspopulaatioissa riippumatta metotreksaattihoidon käytöstä. Kolmen vuoden kohdalla SELECT‑COMPARE‑tutkimuksessa 297/651 potilasta (45,6 %) jatkoi heille alun perin satunnaistettua upadasitinibi 15 mg -hoitoa ja 111/327 potilasta (33,9 %) jatkoi heille alun perin satunnaistettua adalimumabihoitoa ja SELECT-EARLY‑tutkimuksessa 216/317 potilasta (68,1 %) jatkoi heille alun perin satunnaistettua upadasitinibi 15 mg -hoitoa ja 149/315 potilasta (47,3 %) jatkoi heille alun perin satunnaistettua metotreksaattimonoterapiaa. Vähäinen tautiaktiivisuus ja kliininen remissio säilyivät 3 vuoteen asti potilailla, jotka jatkoivat heille alun perin satunnaistettua hoitoa.

ACR-vaste

Kaikissa tutkimuksissa ACR20-, ACR50- tai ACR70-vasteen 12 viikon kohdalla saavuttaneiden osuus oli upadasitinibi 15 mg -ryhmässä suurempi kuin lumelääkettä, metotreksaattia tai adalimumabia saaneilla (taulukko 5). Tehon alkamiseen kulunut aika oli lyhyt kaikilla mittareilla mitattuna, ja jo viikolla 1 saavutettiin paremmat ACR20-vasteet. Alkuperäistä satunnaistettua hoitoaan jatkaneilla potilailla todettiin pitkäkestoiset vasteprosentit (riippumatta metotreksaatin käytöstä) ja ACR20/50/70-vasteet säilyivät 3 vuoteen asti.

Upadasitinibi 15 mg -hoito kohensi ACR-vasteen yksittäisten osa-alueiden tuloksia (mm. aristavien ja turvonneiden nivelten määrät, potilaan ja lääkärin yleisarviot, HAQ-DI, kivun arviointi ja hs-CRP) sekä ainoana lääkkeenä että yhdessä tavanomaisten synteettisten reumalääkkeiden kanssa käytettynä.

Taulukko 5 Vaste ja remissio

Tutkimus

SELECT-

EARLY

Ei aiempaa MTX-hoitoa

SELECT-

MONO

MTX-IR

SELECT-

NEXT

csDMARD-IR

SELECT-

COMPARE

MTX-IR

SELECT-

BEYOND

bDMARD-IR

 

MTX

UPA

15 mg

MTX

UPA

15 mg

Lume

UPA

15 mg

Lume

UPA

15 mg

ADA

40mg

Lume

UPA

15 mg

N

314

317

216

217

221

221

651

651

327

169

164

Viikko

 

Vähäinen tautiaktiivisuus, DAS28-CRP ≤ 3,2 (% potilaista)

12a/14b

28

53g

19

45e

17

48e

14

45e,h

29

14

43e

24c/26d

32

60f

    

18

55g,h

39

  

48

39

59g

     

50h

35

  

CR DAS28-CRP < 2,6 (% potilaista)

12a/14b

14

36g

8

28e

10

31e

6

29e,h

18

9

29g

24c/26d

18

48e

    

9

41g,h

27

  

48

29

49g

     

38i

28

  

ACR20 (% potilaista)

12a/14b

54

76g

41

68e

36

64e

36

71e,j

63

28

65e

24c/26d

59

79g

    

36

67g,i

57

  

48

57

74g

     

65i

54

  

ACR50 (% potilaista)

12a/14b

28

52g

15

42g

15

38g

15

45g,h

29

12

34g

24c/26d

33

60e

    

21

54g,h

42

  

48

43

63g

     

49i

40

  

ACR70 (% potilaista)

12a/14b

14

32g

3

23g

6

21g

5

25g,h

13

7

12

24c/26d

18

44g

    

10

35g,h

23

  

48

29

51g

     

36h

23

  

CDAI ≤ 10 (% potilaista)

12a/14b

30

46g

25

35l

19

40e

16

40e,h

30

14

32g

24c/26d

38

56g

    

22

53g,h

38

  

48

43

60g

     

47h

34

  

Lyhenteet: ACR20 (tai 50 tai 70) = ≥ 20 % (tai ≥ 50 % tai ≥ 70 %) koheneminen American College of Rheumatology -kriteereillä; ADA = adalimumabi; CDAI = Clinical Disease Activity Index; CR = kliininen remissio; CRP = C-reaktiivinen proteiini, DAS28 = Disease Activity Score ­tautiaktiivisuuspisteet 28 nivelen perusteella arvioituna; IR = riittämättömän vasteen saaneet; MTX = metotreksaatti; UPA= upadasitinibi

a SELECT-NEXT, SELECT-EARLY, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND

b SELECT-MONOTHERAPY

c SELECT-EARLY

d SELECT-COMPARE

e upadasitinibin multiplisiteetin suhteen kontrolloitu p-arvo ≤ 0,001 vs. lume tai metotreksaatti

f upadasitinibin multiplisiteetin suhteen kontrolloitu p-arvo ≤ 0,01 vs. lume tai metotreksaatti

g upadasitinibin nimellinen p-arvo ≤ 0,001 vs. lume tai metotreksaatti

h upadasitinibin nimellinen p-arvo ≤ 0,001 vs. adalimumabi

i upadasitinibin nimellinen p-arvo ≤ 0,01 vs. adalimumabi

j upadasitinibin nimellinen p-arvo < 0,05 vs. adalimumabi

k upadasitinibin nimellinen p-arvo ≤ 0,01 vs. lume tai metotreksaatti

l upadasitinibin nimellinen p-arvo < 0,05 vs. metotreksaatti

Huom. Viikon 48 tiedot ovat peräisin koko analyysipopulaation (FAS) analyysista satunnaistettujen ryhmien mukaisesti, käyttäen vasteettomuusimputointia

Radiografinen vaste

Rakenteellisten nivelvaurioiden etenemisen estymistä arvioitiin muokatuilla Sharpin kokonaispisteillä (mTSS) ja mTSS-pisteiden osatekijöillä eli eroosiopisteiden ja nivelraon kaventumispisteiden avulla viikkojen 24/26 kohdalla ja viikon 48 kohdalla SELECT-EARLY- ja SELECT-COMPARE-tutkimuksissa.

Upadasitinibi 15 mg -hoito esti rakenteellisten nivelvaurioiden etenemistä merkitsevästi enemmän kuin lumelääke yhdistelmänä metotreksaatin kanssa SELECT-COMPARE-tutkimuksessa ja ainoana lääkkeenä metotreksaattiin verrattuna SELECT-EARLY-tutkimuksessa (taulukko 6). Eroosiopisteiden ja nivelraon kaventumispisteiden analyysitulokset vastasivat kokonaispistemäärien tuloksia. Niiden potilaiden osuus, joilla ei todettu lainkaan radiografista taudin etenemistä (mTSS-pisteiden muutos ≤ 0), oli kummassakin tutkimuksessa merkitsevästi suurempi upadasitinibi 15 mg -ryhmässä. Rakenteellisten nivelvaurioiden etenemisen estyminen säilyi molemmissa tutkimuksissa viikolle 96 asti potilailla, jotka jatkoivat heille alun perin satunnaistettua upadasitinibi 15 mg -hoitoa (perustuu saatavilla oleviin tuloksiin 327 potilaalta SELECT-COMPARE‑tutkimuksesta ja 238 potilaalta SELECT-EARLY‑tutkimuksesta).

Taulukko 6 Radiografiset muutokset

Tutkimus

SELECT-

EARLY

Ei aiempaa MTX-hoitoa

SELECT-

COMPARE

MTX-IR

Hoitoryhmä

MTX

UPA

15 mg

Lumea

UPA

15 mg

ADA 40 mg

mTSS-pisteet, keskimuutos lähtötilanteesta

Viikko 24b/26c

0,7

0,1f

0,9

0,2g

0,1

Viikko 48

1,0

0,03e

1,7

0,3e

0,4

Potilaat, joilla ei radiografista taudin etenemistäd

Viikko 24b/26c

77,7

87,5f

76,0

83,5f

86,8

Viikko 48

74,3

89,9e

74,1

86,4e

87,9

Lyhenteet: ADA = adalimumabi; IR = riittämätön vaste; MTX = metotreksaatti; UPA= upadasitinibi

a Kaikki lumehoitojen tiedot viikolta 48 perustuvat lineaariseen ekstrapolointiin

b SELECT-EARLY

c SELECT-COMPARE

d ”Ei taudin etenemistä” määriteltiin tilanteeksi, jossa mTSS-pisteiden muutos oli ≤ 0

e upadasitinibin nimellinen p-arvo ≤ 0,001 vs. lume tai metotreksaatti

f upadasitinibin multiplisiteetin suhteen kontrolloitu p-arvo ≤ 0,01 vs. lume tai metotreksaatti

g upadasitinibin multiplisiteetin suhteen kontrolloitu p-arvo ≤ 0,001 vs. lume tai metotreksaatti

Fyysisen toimintakyvyn vaste ja terveyteen liittyvät hoitotulokset

Upadasitinibi 15 mg -hoidon käyttö joko ainoana hoitona tai yhdessä tavanomaisten synteettisten tautiprosessiin vaikuttavien reumalääkkeiden kanssa johti fyysisen toimintakyvyn merkitsevästi suurempaan kohenemiseen verrattuna kaikkiin vertailuhoitoihin, kun mittausperusteena käytettiin HAQ-DI-arvoja (ks. taulukko 7). SELECT‑COMPARE- ja SELECT‑EARLY-tutkimusten saatavilla olevien tulosten perusteella HAQ‑DI-arvon paranema säilyi 3 vuoteen asti potilailla, jotka jatkoivat heille alun perin satunnaistettua upadasitinibi 15 mg ‑hoitoa.

Taulukko 7 HAQ-DI-pisteiden keskimuutos lähtötilanteestaa,b

Tutkimus

SELECT-

EARLY

Ei aiempaa MTX-hoitoa

SELECT-

MONO

MTX-IR

SELECT-

NEXT

csDMARD-IR

SELECT-

COMPARE

MTX-IR

SELECT-

BEYOND

BIO-IR

Hoitoryhmä

MTX

UPA

15 mg

MTX

UPA

15 mg

Lume

UPA

15 mg

Lume

UPA

15 mg

ADA

40 mg

Lume

UPA

15 mg

N

313

317

216

216

220

216

648

644

324

165

163

Lähtötasopisteet, keskiarvo

1,6

1,6

1,5

1,5

1,4

1,5

1,6

1,6

1,6

1,6

1,7

Viikko 12c/14d

-0,5

-0,8h

-0,3

-0,7g

-0,3

-0,6g

-0,3

-0,6g,h

-0,5

-0,2

-0,4g

Viikko 24e /26f

-0,6

-0,9g

    

-0,3

-0,7h,i

-0,6

  

Lyhenteet: ADA = adalimumabi; HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire-Disability Index -mittari; IR = riittämätön vaste; MTX = metotreksaatti; UPA = upadasitinibi

a Esitetyt tiedot ovat keskiarvoja

b Health Assessment Questionnaire-Disability Index -mittari: 0 = paras, 3 = huonoin; 20 kysymystä; 8 luokkaa: pukeutuminen ja siistiytyminen, ylös nouseminen, syöminen, käveleminen, hygienia, kurottuminen, tarttuminen ja päivittäistoimet.

c SELECT-EARLY, SELECT-NEXT, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND

d SELECT-MONOTHERAPY

e SELECT-EARLY

f SELECT-COMPARE

g multiplisiteetin suhteen kontrolloitu upadasitinibin p-arvo ≤ 0,001 vs. lume tai metotreksaatti

h upadasitinibin nimellinen p-arvo ≤ 0,001 vs. lume tai metotreksaatti

i upadasitinibin nimellinen p-arvo ≤ 0,01 vs. adalimumabi

SELECT-MONOTHERAPY-, SELECT-NEXT- ja SELECT-COMPARE-tutkimuksissa upadasitinibi 15 mg -hoito johti merkitsevästi parempaan aamuisen niveljäykkyyden keston keskiarvojen kohenemiseen verrattuna lume- tai metotreksaattihoitoon.

Upadasitinibihoitoa saaneet potilaat ilmoittivat kliinisissä tutkimuksissa potilaan raportoiman elämänlaadun merkitsevää paranemista, jonka mittarina käytettiin SF36-mittarin (Short Form (36) Health Survey (SF-36)) fyysisen osion yhteispisteitä verrattuna lumelääkkeeseen ja metotreksaattiin. Lisäksi upadasitinibihoitoa saaneet potilaat ilmoittivat merkitsevää uupumuksen lievittymistä, jonka mittarina käytettiin FACIT-F-pisteitä (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue), verrattuna lumelääkkeeseen.

Nivelpsoriaasi

Kerran vuorokaudessa otettavan upadasitinibi 15 mg -hoidon tehoa ja turvallisuutta arvioitiin kahdessa vaiheen 3 satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa ja lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa, joissa tutkittavat olivat iältään vähintään 18-vuotiaita ja sairastivat keskivaikeaa tai vaikeaa aktiivista nivelpsoriaasia. Kaikilla potilailla oli ollut aktiivinen nivelpsoriaasi vähintään 6 kuukauden ajan CASPAR-kriteerien (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis) mukaan, vähintään kolme aristavaa niveltä ja vähintään kolme turvonnutta niveltä sekä aktiivinen läiskäpsoriaasi tai anamneesissa läiskäpsoriaasi. Molemmissa tutkimuksissa ensisijainen päätetapahtuma oli ACR20-vasteen saavuttaneiden potilaiden osuus viikolla 12.

SELECT-PsA 1 oli 24 viikkoa kestänyt tutkimus, johon osallistui 1 705 potilasta, jotka olivat saaneet riittämättömän vasteen vähintään yhdelle ei-biologiselle tautiprosessiin vaikuttavalle reumalääkkeelle tai eivät sietäneet sitä. Lähtötilanteessa 1 393 (82 %) potilaista sai samanaikaisesti vähintään yhtä ei‑biologista tautiprosessiin vaikuttavaa reumalääkettä; 1 084 (64 %) potilaista sai samanaikaisesti ainoastaan metotreksaattia; ja 311 (18 %) potilaista sai vain yhtä lääkettä. Potilaat saivat upadasitinibia 15 mg tai 30 mg kerran vuorokaudessa, adalimumabia tai lumelääkettä. Viikolla 24 kaikki lumelääkeryhmään satunnaistetut potilaat vaihdettiin ryhmään, jossa he saivat sokkoutetusti upadasitinibia joko 15 mg tai 30 mg kerran vuorokaudessa. SELECT-PsA 1 tutkimukseen kuului pitkäaikainen jatkovaihe, enintään 5 vuotta.

SELECT-PsA 2 oli 24 viikkoa kestänyt tutkimus, johon osallistui 642 potilasta, jotka olivat saaneet riittämättömän vasteen vähintään yhdelle biologiselle tautiprosessiin vaikuttavalle reumalääkkeelle tai eivät sietäneet sitä. Lähtötilanteessa 296 (46 %) potilaista sai samanaikaisesti vähintään yhtä ei-biologista tautiprosessiin vaikuttavaa reumalääkettä; 222 (35 %) potilaista sai samanaikaisesti ainoastaan metotreksaattia; ja 345 (54 %) potilaista sai vain yhtä lääkettä. Potilaat saivat upadasitinibia 15 mg tai 30 mg kerran vuorokaudessa tai lumelääkettä. Viikolla 24 kaikki lumelääkeryhmään satunnaistetut potilaat vaihdettiin ryhmään, jossa he saivat sokkoutetusti upadasitinibia joko 15 mg tai 30 mg kerran vuorokaudessa. SELECT-PsA 2 -tutkimukseen kuului pitkäaikainen jatkovaihe, enintään 3 vuotta.

Kliininen vaste

Molemmissa tutkimuksissa upadasitinibi 15 mg -hoitoa saaneista potilaista tilastollisesti merkitsevästi suurempi osuus saavutti ACR20-vasteen verrattuna lumelääkettä saaneisiin viikolla 12 (taulukko 8). Aika tehon alkamiseen oli lyhyt kaikilla mittareilla mitattuna, ja jo viikolla 2 saavutettiin paremmat ACR20-vasteet.

Upadasitinibi 15 mg -hoito kohensi ACR-vasteen yksittäisten ACR-osa-alueiden tuloksia (mm. aristavien/kipeiden ja turvonneiden nivelten määrät, potilaan ja lääkärin yleisarviot, HAQ-DI, kivun arviointi ja hs-CRP) lumelääkkeeseen verrattuna.

SELECT-PsA 1 -tutkimuksessa upadasitinibi 15 mg -hoito oli vähintään yhdenveroinen adalimumabiin verrattuna, kun arvioitiin ACR20-vasteen saaneiden potilaiden osuutta viikolla 12; ylivertaisuutta adalimumabiin nähden ei kuitenkaan voitu osoittaa.

Molemmissa tutkimuksissa havaittiin johdonmukaiset vasteet ensisijaisen päätetapahtuman ja keskeisten toissijaisten päätetapahtumien suhteen yksinään tai yhdessä metotreksaatin kanssa.

Upadasitinibi 15 mg -hoidon teho pystyttiin osoittamaan riippumatta arvioiduista alaryhmistä ml. lähtötilanteen painoindeksi, lähtötilanteen hs-CRP ja aiempien ei-biologisten tautiprosessiin vaikuttavien reumalääkkeiden lukumäärä (≤ 1 tai > 1).

Taulukko 8 Kliininen vaste SELECT-PsA 1- ja SELECT-PsA 2 -tutkimuksissa

Tutkimus

SELECT-PsA 1 ei-biologinen DMARD-IR

SELECT-PsA 2

bDMARD-IR

Hoitoryhmä

Lume

UPA

15 mg

ADA

40 mg

Lume

UPA

15 mg

N

423

429

429

212

211

ACR20, potilaiden prosenttiosuus (95 %:n lv)

Viikko 12

36 (32; 41)

71 (66; 75)f

65 (61; 70)

24 (18; 30)

57 (50; 64)

Ero lumelääkkeeseen (95 %:n lv)

35 (28; 41)d,e

-

33 (24; 42)d,e

Viikko 24

45 (40; 50)

73 (69; 78)

67 (63; 72)

20 (15; 26)

59 (53; 66)

Viikko 56

 

74 (70; 79)

69 (64; 73)

 

60 (53; 66)

ACR50, potilaiden prosenttiosuus (95 %:n lv)

Viikko 12

13 (10; 17)

38 (33; 42)

38 (33; 42)

5 (2; 8)

32 (26; 38)

Viikko 24

19 (15; 23)

52 (48; 57)

44 (40; 49)

9 (6; 13)

38 (32; 45)

Viikko 56

 

60 (55; 64)

51 (47; 56)

 

41 (34; 47)

ACR70, potilaiden prosenttiosuus (95 %:n lv)

Viikko 12

2 (1; 4)

16 (12; 19)

14 (11; 17)

1 (0; 1)

9 (5; 12)

Viikko 24

5 (3; 7)

29 (24; 33)

23 (19; 27)

1 (0; 2)

19 (14; 25)

Viikko 56

 

41 (36; 45)

31 (27; 36)

 

24 (18; 30)

MDA, potilaiden prosenttiosuus (95 %:n lv)

Viikko 12

6 (4; 9)

25 (21; 29)

25 (21; 29)

4 (2; 7)

17 (12; 22)

Viikko 24

12 (9; 15)

37 (32; 41)e

33 (29; 38)

3 (1; 5)

25 (19; 31)e

Viikko 56

 

45 (40; 50)

40 (35; 44)

 

29 (23; 36)

Entesiittien häviäminen (LEI=0), potilaiden prosenttiosuus (95 %:n lv)a

Viikko 12

33 (27; 39)

47 (42; 53)

47 (41; 53)

20 (14; 27)

39 (31; 47)

Viikko 24

32 (27; 39)

54 (48; 60)e

47 (42; 53)

15 (9; 21)

43 (34; 51)

Viikko 56

 

59 (53; 65)

54 (48; 60)

 

43 (34; 51)

Daktyliittien häviäminen (LDI=0), potilaiden prosenttiosuus (95 %:n lv)b

Viikko 12

42 (33; 51)

74 (66; 81)

72 (64; 80)

36 (24; 48)

64 (51; 76)

Viikko 24

40 (31; 48)

77 (69; 84)

74 (66; 82)

28 (17; 39)

58 (45; 71)

Viikko 56

 

75 (68; 82)

74 (66; 82)

 

51 (38; 64)

PASI75, potilaiden prosenttiosuus (95 %:n lv)c

Viikko 16

21 (16; 27)

63 (56; 69)e

53 (46; 60)

16 (10; 22)

52 (44; 61)e

Viikko 24

27 (21; 33)

64 (58; 70)

59 (52; 65)

19 (12; 26)

54 (45; 62)

Viikko 56

 

65 (59; 72)

61 (55; 68)

 

52 (44; 61)

PASI90, potilaiden prosenttiosuus (95 %:n lv)c

Viikko 16

12 (8; 17)

38 (32; 45)

39 (32; 45)

8 (4; 13)

35 (26; 43)

Viikko 24

17 (12; 22)

42 (35; 48)

45 (38; 52)

7 (3; 11)

36 (28; 44)

Viikko 56

 

49 (42; 56)

47 (40; 54)

 

41 (32; 49)

Lyhenteet: ACR20 (tai 50 tai 70) = ≥ 20 %:n (tai ≥ 50 %:n tai ≥ 70 %:n) koheneminen American College of Rheumatology -kriteereillä; ADA = adalimumabi; bDMARD = biologinen tautiprosessiin vaikuttava reumalääke; IR = riittämättömän vasteen saaneet; MDA = minimal disease activity, vähäinen tautiaktiivisuus; PASI75 (tai 90) = ≥ 75 %:n (tai ≥ 90 %:n) koheneminen Psoriasis Area and Severity Index -kriteereillä; Lume = lumelääke; UPA= upadasitinibi

Potilaat, jotka keskeyttivät satunnaistetun hoidon tai joilta puuttui tietoja arviointiviikolla, imputoitiin analyyseissä potilaiksi, jotka eivät saavuttaneet vastetta.

Viikolla 16 rescue-hoitoa saaneet tutkittavat imputoitiin analyyseissä potilaiksi, jotka eivät saavuttaneet vastetta MDA:ssa, entesiittien häviämisessä eikä daktyliittien häviämisessä viikoilla 24/56.

a Potilaat, joilla oli entesiittejä lähtötilanteessa (n = 241, 270 ja 265 SELECT-PsA 1:ssä ja n = 144 ja 133 SELECT-PsA 2:ssa)

b Potilaat, joilla oli daktyliittejä lähtötilanteessa (n = 126, 136 ja 127 SELECT-PsA 1:ssä ja n = 64 ja 55 SELECT-PsA 2:ssa)

c Potilaat, joilla oli psoriaasia ≥ 3 % kehon pinta-alasta (BSA) lähtötilanteessa (n = 211, 214 ja 211 SELECT-PsA 1:ssä ja n = 131 ja 130 SELECT-PsA 2:ssa)

d ensisijainen päätetapahtuma

e multiplisiteetin suhteen kontrolloitu p-arvo ≤ 0,001 vs. lume

f upadasitinibin multiplisiteetin suhteen kontrolloitu p-arvo ≤ 0,001 vs. adalimumabi (noninferioriteettitesti)

Radiografinen vaste

SELECT-PsA 1 -tutkimuksessa rakenteellisten vaurioiden etenemisen estäminen arvioitiin radiografisesti, ja se ilmaistiin mTSS-pisteiden (modified Total Sharp Score) ja mTSS:n osa-alueiden (eroosiopisteet ja nivelrakojen kaventumispisteet) muutoksena lähtötilanteesta viikolla 24.

Upadasitinibi 15 mg -hoito sai aikaan tilastollisesti merkitsevästi suuremman nivelvaurioiden rakenteellista etenemistä estävän vaikutuksen verrattuna lumelääkkeeseen viikolla 24 (taulukko 9). Eroosio- ja nivelraon kaventumispisteet olivat johdonmukaiset kokonaispistemäärien tulosten kanssa. Niiden potilaiden osuus, joilla ei todettu lainkaan radiografista taudin etenemistä (mTSS‑pisteiden muutos ≤ 0,5), oli suurempi upadasitinibi 15 mg ‑ryhmässä kuin lumelääkeryhmässä viikolla 24.

Taulukko 9 Radiografiset muutokset SELECT-PsA 1 -tutkimuksessa

Hoitoryhmä

Lume

UPA

15 mg

ADA

40 mg

mTSS-pisteet, keskimääräinen muutos lähtötilanteesta (95 %:n lv)

Viikko 24

0,25 (0,13; 0,36)

-0,04 (-0,16; 0,07)c

0,01 (-0,11; 0,13)

Viikko 56a

0,44 (0,29; 0,59)

-0,05 (-0,20; 0,09)

-0,06 (-0,20; 0,09)

Potilaat, joilla ei radiografista taudin etenemistäb, % (95 %:n lv)

Viikko 24

92 (89; 95)

96 (94; 98)

95 (93; 97)

Viikko 56a

89 (86; 92)

97 (96; 99)

94 (92; 97)

Lyhenteet: ADA = adalimumabi; Lume = lumelääke; UPA= upadasitinibi

a Kaikki lumehoitojen tiedot viikolta 56 perustuvat lineaariseen ekstrapolointiin

b ”Ei taudin etenemistä” määriteltiin tilanteeksi, jossa mTSS-pisteiden muutos oli ≤ 0,5

c Multiplisiteetin suhteen kontrolloitu p-arvo ≤ 0,001 vs. Lume

Fyysisen toimintakyvyn vaste ja terveyteen liittyvät hoitotulokset

SELECT-PsA 1 -tutkimuksessa upadasitinibi 15 mg -hoitoa saaneilla potilailla todettiin tilastollisesti merkitsevästi parantunut fyysinen toimintakyky lähtötilanteeseen verrattuna HAQ‑DI-mittarilla arvioituna viikolla 12 (-0,42 [95 %:n lv: -0,47; -0,37]) lumelääkkeeseen verrattuna (-0,14 [95 %:n lv: -0,18; -0,09]); adalimumabihoitoa saaneilla potilailla paranema oli -0,34 (95 %:n lv: -0,38; -0,29). SELECT‑PsA 2 -tutkimuksessa upadasitinibi 15 mg -hoitoa saaneilla potilailla todettiin tilastollisesti merkitsevä paranema lähtötilanteeseen verrattuna HAQ‑DI-mittarilla viikolla 12 (-0,30 [95 %:n lv: -0,37; -0,24]) lumelääkkeeseen verrattuna (-0,10 [95 %:n lv: -0,16; -0,03]). Paranema fyysisessä toimintakyvyssä säilyi viikkoon 56 asti molemmissa tutkimuksissa.

Terveyteen liittyvä elämänlaatu arvioitiin SF-36v2-mittarilla. Molemmissa tutkimuksissa upadasitinibi 15 mg -hoitoa saavilla potilailla todettiin tilastollisesti merkitsevästi suurempi paranema lähtötilanteesta fyysisen osion yhteispisteissä lumelääkkeeseen verrattuna viikolla 12. Paranemat lähtötilanteeseen nähden säilyivät viikkoon 56 asti molemmissa tutkimuksissa.

Molemmissa tutkimuksissa upadasitinibi 15 mg -hoitoa saavien potilaiden väsymyksessä havaittiin tilastollisesti merkitsevä paranema lähtötilanteeseen verrattuna FACIT-F-pisteytyksellä lumelääkkeeseen verrattuna viikolla 12. Paranemat lähtötilanteeseen nähden säilyivät viikkoon 56 asti molemmissa tutkimuksissa.

Psoriaasispondyliittiä raportoitiin lähtötilanteessa 31 %:lla (SELECT‑PsA 1) ja 34 %:lla potilaista (SELECT‑PsA 2). Upadasitinibi 15 mg -hoitoa saaneilla psoriaasispondyliittipotilailla todettiin BASDAI-pisteissä (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) paranema lähtötilanteesta lumelääkkeeseen verrattuna viikolla 24. Paranemat lähtötilanteeseen nähden säilyivät viikkoon 56 asti molemmissa tutkimuksissa.

Aksiaalinen spondylartriitti

Röntgennegatiivinen aksiaalinen spondylartriitti

Kerran vuorokaudessa otettavan upadasitinibi 15 mg ‑hoidon tehoa ja turvallisuutta arvioitiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa ja lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa, jossa tutkittavat olivat iältään vähintään 18-vuotiaita ja sairastivat aktiivista röntgennegatiivista aksiaalista spondylartriittia. SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) oli 52 viikkoa kestänyt lumekontrolloitu tutkimus, johon osallistui 314 potilasta, joilla oli aktiivinen röntgennegatiivinen aksiaalinen spondylartriitti ja jotka olivat joko saaneet riittämättömän vasteen vähintään kahdelle tulehduskipulääkkeelle tai eivät sietäneet tulehduskipulääkkeitä tai joille ne olivat vasta-aiheisia. Potilailla tuli olla objektiivisia inflammaation merkkejä todettavissa kohonneena C‑reaktiivisen proteiinin arvona (CRP) (määritelty viitealueen ylärajan ylittämiseksi), ja/tai sakroiliittinä magneettikuvissa kuitenkin ilman selkeää radiografista näyttöä risti-suoliluunivelten rakenteellisista vaurioista. Potilailla oli aktiivinen tauti, eli määritelmän mukaisesti BASDAI-pisteinä (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) ≥ 4 sekä potilaan arvioiman selkäkivun pisteinä ≥ 4 numeerisella arviointiasteikolla (Numerical Rating Scale, NRS) 0–10 seulonta- ja lähtötasokäynneillä tarkasteltuna. Lähtötilanteessa potilailla oli ollut röntgennegatiivisen aksiaalisen spondylartriitin oireita keskimäärin 9,1 vuoden ajan, ja 29,1 % potilaista sai samanaikaisesti tavanomaista synteettistä tautiprosessiin vaikuttavaa reumalääkettä. Potilaista 32,9 %:lla oli riittämätön vaste hoitoon tautiprosessiin vaikuttavalla biologisella reumalääkkeellä tai he eivät sietäneet sitä. Potilaat saivat kerran vuorokaudessa joko 15 mg upadasitinibia tai lumelääkettä. Viikolla 52 kaikki lumelääkeryhmään satunnaistetut potilaat siirtyivät saamaan upadasitinibia 15 mg kerran vuorokaudessa. Ensisijainen päätetapahtuma oli niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat ASAS40-vasteen (Assessment of SpondyloArthritis international Society 40) viikolla 14. Tutkimukseen kuului pitkäaikainen jatkovaihe, enintään 2 vuotta. Tähän mennessä esitettävää tietoa tehosta on saatavilla vasta viikkoon 14 saakka.

Kliininen vaste

SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) ‑tutkimuksessa upadasitinibi 15 mg ‑hoitoa saaneista potilaista tilastollisesti merkitsevästi suurempi osuus saavutti ASAS40-vasteen lumelääkettä saaneisiin verrattuna viikolla 14 (taulukko 10). Hoitoryhmien välillä havaittiin numeerinen ero jokaisella tarkasteluhetkellä viikosta 2 viikkoon 14.

Upadasitinibi 15 mg ‑hoito sai aikaan paraneman yksittäisissä ASAS-vasteen osa-alueissa (potilaan yleisarvio taudin aktiivisuudesta, selkäkivun kokonaisarvio, inflammaatio ja toimintakyky) sekä muissa sairauden aktiivisuutta kuvaavissa mittareissa (mm. hs-CRP) lumelääkkeeseen verrattuna viikolla 14.

Upadasitinibi 15 mg -hoidon teho pystyttiin osoittamaan kaikissa alaryhmissä, joita olivat sukupuoli, lähtötilanteen painoindeksi, röntgennegatiivisen aksiaalisen spondylartriitin oireiden kesto, lähtötilanteen hs-CRP, sakroiliitti magneettikuvissa sekä aiempi tautiprosessiin vaikuttavien biologisten reumalääkkeiden käyttö.

Taulukko 10. Kliininen vaste SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) ‑tutkimuksessa

Hoitoryhmä

Lume

UPA 15 mg

N

157

156

ASAS40, potilaiden prosenttiosuus (95 %:n lv) a

Viikko 14

22,5 (16,0; 29,1)

44,9 (37,1; 52,7)

Ero lumelääkkeeseen (95 %:n lv)

22,2 (12,1; 32,3)b

ASAS20, potilaiden prosenttiosuus (95 %:n lv) a

Viikko 14

43,8 (36,0; 51,5)

66,7 (59,3; 74,1)b

ASAS osittainen remissio, potilaiden prosenttiosuus (95 %:n lv)

Viikko 14

7,6 (3,5; 11,8)

18,6 (12,5; 24,7)c

BASDAI 50, potilaiden prosenttiosuus (95 %:n lv)

Viikko 14

22,1 (15,5; 28,6)

42,3 (34,6; 50,1)b

Muutos lähtötilanteesta ASDAS-CRP:ssä (95 %:n lv)

Viikko 14

-0,71 (-0,85; -0,56)

-1,36 (-1,50; -1,21)b

ASDAS inaktiivinen tauti, potilaiden prosenttiosuus (95 %:n lv)

Viikko 14

5,2 (1,7; 8,7)

14,1 (8,6; 19,6)c

ASDAS matala tautiaktiivisuus, potilaiden prosenttiosuus (95 %:n lv)

Viikko 14

18,3 (12,2; 24,4)

42,3 (34,6; 50,1)b

Lyhenteet: ASAS20 (tai ASAS40) = Assessment of SpondyloArthritis international Society ≥ 20 %:n (tai ≥ 40 %:n) paranema; ASDAS-CRP = Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score C-Reactive Protein; BASDAI = Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index; UPA = upadasitinibi

a ASAS20 (tai ASAS40) ‑vaste on määritelty ≥ 20 %:n (≥ 40 %:n) paranemana sekä ≥ 1 (≥ 2) yksikön absoluuttisena paranemana lähtötilanteesta (vaihteluväli 0–10) ≥ 3 osa alueessa 4:stä (potilaan yleisarvio, selkäkivun kokonaisarvio, toimintakyky ja inflammaatio) ilman pahenemista neljännessä osa-alueessa (paheneminen määriteltynä ≥ 20 %:n ja ≥ 1 yksikön pahenemisena ASAS20:ssä tai > 0 yksikön pahenemisena ASAS40:ssä).

b multiplisiteetin suhteen kontrolloitu p-arvo ≤ 0,001 upadasitinibi vs. lumec multiplisiteetin suhteen kontrolloitu p-arvo ≤ 0,01 upadasitinibi vs. lume Binääristen päätetapahtumien osalta tulokset perustuvat NRI-imputointiin (non-responder imputation) yhdessä moni-imputoinnin kanssa. Jatkuvien päätetapahtumien osalta tulokset perustuvat pienimmän neliösumman keskimääräiseen muutokseen lähtötilanteesta, ja menetelmässä käytetään sekamallia toistuvien mittausten analyysissä.

Fyysisen toimintakyvyn vaste ja terveyteen liittyvät hoitotulokset

Upadasitinibi 15 mg ‑hoitoa saaneilla potilailla todettiin merkitsevä fyysisen toimintakyvyn paranema lähtötilanteesta lumelääkkeeseen verrattuna BASFI-pisteiden perusteella viikolla 14.

Upadasitinibi 15 mg ‑hoitoa saaneilla potilailla todettiin merkitsevä paraneminen sekä kokonaisselkäkivussa että yöllisessä selkäkivussa lumelääkkeeseen verrattuna viikolla 14.

Upadasitinibi 15 mg ‑hoitoa saaneilla potilailla todettiin merkitsevä paraneminen terveyteen liittyvässä elämänlaadussa, jota mitattiin ASQoL-terveysindeksillä, sekä kokonaisterveydessä, jota mitattiin ASAS-terveysindeksillä, lumelääkkeeseen verrattuna viikolla 14.

Objektiivinen inflammaation arviointi

Inflammaation merkkejä arvioitiin magneettikuvauksella ja ilmaistiin muutoksena lähtötilanteesta risti-suoliluunivelten SPARCC-pisteissä (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada). Viikolla 14 havaittiin merkitsevä paranema risti-suoliluunivelten inflammaation merkeissä upadasitinibi 15 mg ‑hoitoa saaneilla potilailla lumelääkkeeseen verrattuna.

Selkärankareuma (AS, röntgenpositiivinen aksiaalinen spondylartriitti)

Kerran vuorokaudessa otettavan upadasitinibi 15 mg -hoidon tehoa ja turvallisuutta arvioitiin kahdessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa, jossa tutkittavat olivat iältään vähintään 18‑vuotiaita ja sairastivat aktiivista selkärankareumaa. Aktiivinen sairaus määriteltiin BASDAI-pisteinä ≥ 4 ja potilaan arvioiman selkäkivun pisteinä ≥ 4. Kumpaankin tutkimukseen kuului pitkäaikainen jatkovaihe, enintään 2 vuotta.

SELECT-AXIS 1 oli 14 viikkoa kestänyt lumekontrolloitu tutkimus, jonka 187 selkärankareumapotilasta olivat saaneet riittämättömän vasteen vähintään kahdelle tulehduskipulääkkeelle tai eivät sietäneet niitä tai joilla oli vasta-aihe niille, ja jotka eivät olleet aiemmin saaneet biologisia tautiprosessiin vaikuttavia reumalääkkeitä. Lähtötilanteessa potilailla oli ollut selkärankareuman oireita keskimäärin 14,4 vuoden ajan, ja noin 16 % potilaista sai samanaikaisesti tavanomaista synteettistä tautiprosessiin vaikuttavaa reumalääkettä. Potilaat saivat upadasitinibi 15 mg -hoitoa kerran vuorokaudessa tai lumelääkettä. Viikolla 14 kaikki lumelääkeryhmään satunnaistetut potilaat vaihdettiin ryhmään, jossa he saivat upadasitinibia 15 mg kerran vuorokaudessa. Ensisijainen päätetapahtuma oli niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat ASAS40-vasteen (Assessment of SpondyloArthritis international Society) viikolla 14.

SELECT-AXIS 2 (AS) oli 14 viikon lumekontrolloitu tutkimus 420 selkärankareumapotilaalla, jotka olivat aiemmin saaneet biologisia tautiprosessiin vaikuttavia reumalääkkeitä (77,4 %:lla tuumorinekroositekijän (TNF) estäjä tai interleukiini-17:n estäjä (IL-17i) ei ollut tehonnut, 30,2 % potilaista ei ollut sietänyt niitä ja 12,9 %:lla oli aiempaa kokemusta kahdesta biologisesta tautiprosessiin vaikuttavasta reumalääkkeestä ilman tehon puutetta). Lähtötilanteessa potilailla oli ollut selkärankareuman oireita keskimäärin 12,8 vuoden ajan, ja noin 31 % potilaista sai samanaikaisesti myös tavanomaista synteettistä tautiprosessiin vaikuttavaa reumalääkettä. Potilaat saivat kerran vuorokaudessa joko 15 mg upadasitinibia tai lumelääkettä. Viikolla 14 kaikki lumelääkeryhmään satunnaistetut potilaat siirtyivät saamaan upadasitinibia 15 mg kerran vuorokaudessa. Ensisijainen päätetapahtuma oli niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat ASAS40-vasteen (Assessment of SpondyloArthritis international Society 40) viikolla 14.

Kliininen vaste

Kummassakin tutkimuksessa upadasitinibi 15 mg -hoitoa saaneista potilaista tilastollisesti merkitsevästi suurempi osuus saavutti ASAS40-vasteen lumelääkettä saaneisiin verrattuna viikolla 14 (taulukko 11). Hoitoryhmien välillä havaittiin SELECT-AXIS 1 ‑tutkimuksessa viikosta 2 alkaen ja SELECT-AXIS 2 (AS) ‑tutkimuksessa viikosta 4 alkaen numeerinen ero ASAS40-vasteessa.

Upadasitinibi 15 mg -hoito sai aikaan paraneman yksittäisissä ASAS-vasteen osa-alueissa (potilaan yleinen sairauden aktiivisuuden arvio, selkäkivun kokonaisarvio, inflammaatio ja toimintakyky) sekä muissa sairauden aktiivisuutta kuvaavissa mittareissa (mm. hs-CRP) lumelääkkeeseen verrattuna viikolla 14.

Upadasitinibi 15 mg -hoidon teho pystyttiin osoittamaan riippumatta arvioiduista alaryhmistä ml. sukupuoli, lähtötilanteen painoindeksi, selkärankareuman oireiden kesto, lähtötilanteen hs-CRP ja aiempi biologisten tautiprosessiin vaikuttavien reumalääkkeiden käyttö.

Taulukko 11 Kliininen vaste

Tutkimus

SELECT-AXIS 1

bDMARD-naiivi

SELECT-AXIS 2 (AS)

bDMARD-IR

Hoitoryhmä

Lume

UPA 15 mg

Lume

UPA 15 mg

N

94

93

209

211

ASAS40, potilaiden prosenttiosuus (95 %:n lv)a, b

Viikko 14

25,5 (16,7; 34,3)

51,6 (41,5; 61,8)

18,2 (13,0; 23,4)

44,5 (37,8; 51,3)

Ero lumelääkkeeseen (95 %:n lv)

26,1 (12,6; 39,5)c

26,4 (17,9; 34,9)c

ASAS20, potilaiden prosenttiosuus (95 %:n lv)a

Viikko 14

40,4 (30,5; 50,3)

64,5 (54,8; 74,2)e

38,3 (31,7; 44,9)

65,4 (59,0; 71,8)c

ASAS osittainen remissio, potilaiden prosenttiosuus (95 %:n lv)

Viikko 14

1,1 (0,0; 3,1)

19,4 (11,3; 27,4)c

4,3 (1,6; 7,1)

17,5 (12,4; 22,7)c

BASDAI 50, potilaiden prosenttiosuus (95 %:n lv)

Viikko 14

23,4 (14,8; 32,0)

45,2 (35,0; 55,3)d

16,7 (11,7; 21,8)

43,1 (36,4; 49,8)c

Muutos lähtötilanteesta ASDAS-CRP:ssä (95 %:n lv)

Viikko 14

-0,54 (-0,71; -0,37)

-1,45 (-1,62; -1,28)c

-0,49 (-0,62; -0,37)

-1,52 (-1,64; -1,39)c

ASDAS inaktiivinen tauti, potilaiden prosenttiosuus (95 %:n lv)

Viikko 14

0

16,1 (8,7; 23,6)e

1,9 (0,1; 3,8)

12,8 (8,3; 17,3)c

ASDAS matala tautiaktiivisuus, potilaiden prosenttiosuus (95 %:n lv)

Viikko 14

10,6 (4,4; 16,9)

49,5 (39,3; 59,6)f

10,1 (6,0; 14,2)

44,1 (37,4; 50,8)c

ASDAS merkittävä paranema, potilaiden prosenttiosuus (95 %:n lv)

Viikko 14

5,3 (0,8; 9,9)

32,3 (22,8; 41,8)e

4,8 (1,9; 7,7)

30,3 (24,1; 36,5)e

a ASAS20 (tai ASAS40) -vaste on määritelty ≥ 20 %:n (≥ 40 %:n) paranemana sekä ≥ 1 (≥ 2) yksikön absoluuttisena paranemana lähtötilanteesta (vaihteluväli 0–10) ≥ 3 osa‑alueessa 4:stä (potilaan yleinen arvio, selkäkivun kokonaisarvio, toimintakyky ja inflammaatio) ilman pahenemista neljännessä osa-alueessa (määriteltynä ≥ 20 %:n ja ≥ 1 yksikön pahenemisena ASAS20:ssä tai > 0 yksikön pahenemisena ASAS40:ssä).

b ensisijainen päätetapahtuma

c upadasitinibin multiplisiteetin suhteen kontrolloitu p-arvo ≤ 0,001 vs. lume

d upadasitinibin multiplisiteetin suhteen kontrolloitu p-arvo ≤ 0,01 vs. lume

e vertailu ei multiplisiteetin suhteen kontrolloitu

f SELECT-AXIS 1 ‑tutkimuksen post-hoc-analyysi, ei multiplisiteetin suhteen kontrolloitu

Binääristen päätetapahtumien osalta viikon 14 tulokset perustuvat SELECT-AXIS 1 ‑tutkimuksessa NRI-imputaatioon (non-responder imputation) ja SELECT-AXIS 2 (AS) ‑tutkimuksessa NRI-imputaatioon yhdessä moni-imputoinnin kanssa. Jatkuvien päätetapahtumien osalta viikon 14 tulokset perustuvat pienimmän neliösumman keskimääräiseen muutokseen lähtötilanteesta käyttäen sekamallia toistuvien mittausten analyysissä.

SELECT-AXIS 1 ‑tutkimuksessa teho säilyi 2 vuoden ajan arvioituna taulukossa 11 esitettyjen päätetapahtumien perusteella.

Fyysisen toimintakyvyn vaste ja terveyteen liittyvät hoitotulokset

Kummassakin tutkimuksessa upadasitinibi 15 mg -hoitoa saaneilla potilailla todettiin merkitsevä fyysisen toimintakyvyn paranema lumelääkkeeseen verrattuna arvioituna BASFI-pisteiden (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) muutoksena lähtötilanteesta viikolla 14. SELECT-AXIS 1 ‑tutkimuksessa havaittiin, että paranema BASFI-pisteissä säilyi 2 vuoden ajan.

SELECT-AXIS 2 (AS) ‑tutkimuksessa upadasitinibi 15 mg ‑hoitoa saaneilla potilailla todettiin merkitsevä paraneminen sekä kokonaisselkäkivussa että yöllisessä selkäkivussa lumelääkkeeseen verrattuna viikolla 14.

SELECT-AXIS 2 (AS) ‑tutkimuksessa upadasitinibi 15 mg ‑hoitoa saaneilla potilailla todettiin merkitsevä paraneminen terveyteen liittyvässä elämänlaadussa, jota mitattiin ASQoL-terveysindeksillä, sekä kokonaisterveydessä, jota mitattiin ASAS-terveysindeksillä, lumelääkkeeseen verrattuna viikolla 14.

Entesiitit

SELECT-AXIS 2 (AS) ‑tutkimuksessa upadasitinibi 15 mg ‑hoitoa saaneilla potilailla, joilla oli ennestään entesiittejä (n=310), todettiin lumelääkkeeseen verrattuna viikolla 14 entesiittien merkitsevä paraneminen, jota mitattiin muutoksena lähtötason MASES-arvoon (Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score).

Selkärangan liikkuvuus

SELECT-AXIS 2 (AS) ‑tutkimuksessa upadasitinibi 15 mg ‑hoitoa saaneilla potilailla todettiin lumelääkkeeseen verrattuna viikolla 14 selkärangan liikkuvuudessa merkitsevä paraneminen, jota mitattiin muutoksena lähtötason BASMI-pisteisiin (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index).

Objektiivinen inflammaation arviointi

Inflammaation merkkejä arvioitiin magneettikuvauksella ja ilmaistiin muutoksena lähtötilanteesta selkärangan SPARCC-pisteissä. Kummassakin tutkimuksessa viikolla 14 havaittiin merkitsevä paranema selkärangan inflammaation merkeissä upadasitinibi 15 mg -hoitoa saaneilla potilailla lumelääkkeeseen verrattuna. SELECT-AXIS 1 ‑tutkimuksessa havaittiin, että magneettikuvista todettu paranema inflammaatiossa säilyi 2 vuoden ajan.

Atooppinen ihottuma

Kerran vuorokaudessa otettavien upadasitinibi 15 mg ja 30 mg -annosten tehoa ja turvallisuutta arvioitiin kolmessa vaiheen 3 satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa monikeskustutkimuksessa (MEASURE UP 1, MEASURE UP 2 ja AD UP) yhteensä 2 584 potilaalla (vähintään 12-vuotiaita). Upadasitinibia arvioitiin 344 nuorella ja 2 240 aikuisella keskivaikeaa tai vaikeaa atooppista ihottumaa sairastavalla potilaalla, joiden vaste paikallislääkitykseen oli riittämätön. Potilaiden oli täytettävä lähtötilanteessa kaikki seuraavista kriteereistä: tutkijan yleisarvion pistemäärä (vIGA‑AD) ≥ 3 atooppisen ihottuman yleisarvioinnissa (punoitus, kovettumat/näppylät ja vetistys/karstaisuus) vaikeusasteikolla 0–4 (pistemäärä suurenee vaikeusasteen myötä), ihottuman pinta-alaa ja vaikeusastetta kuvaavan EASI-mittarin (Eczema Area and Severity Index) pistemäärä ≥ 16 (yhteispistemäärä, jolla arvioidaan punoituksen, turvotuksen/näppylöiden, rikkoutumien ja jäkälöitymisen laajuutta ja vaikeusastetta 4:ssä eri kohdassa kehoa), ihottuma-alueen minimiosuus kehon pinta-alasta ≥ 10 % ja pahinta kutinaa kuvaavan numeerisen arviointiasteikon (Numerical Rating Scale, NRS) viikoittainen keskiarvo ≥ 4.

Kaikissa kolmessa tutkimuksessa potilaat saivat 15 mg tai 30 mg upadasitinibia tai vastaavaa lumelääkettä kerran vuorokaudessa 16 viikon ajan. AD UP -tutkimuksessa potilaat saivat myös samanaikaisia paikalliskortikosteroideja. Kaksoissokkoutetun jakson päättymisen jälkeen potilaat, jotka oli alun perin satunnaistettu saamaan upadasitinibia, saivat edelleen samaa annosta viikolle 260 asti. Lumeryhmän potilaat satunnaistettiin uudelleen suhteessa 1:1 saamaan 15 mg tai 30 mg upadasitinibia viikolle 260 asti.

Lähtötilanteen ominaisuudet

Monoterapiatutkimuksissa (MEASURE UP 1 ja 2) 50,0 %:lla potilaista lähtötilanteen vIGA-AD-pistemäärä oli 3 (keskivaikea) ja 50,0 %:lla potilaista 4 (vaikea). Lähtötilanteen keskimääräinen EASI-pistemäärä oli 29,3 ja lähtötilanteen keskimääräinen viikoittainen keskiarvo pahinta kutinaa kuvaavalla NRS-asteikolla oli 7,3. Tutkimuksessa, jossa potilaat käyttivät samanaikaisia paikalliskortikosteroideja (AD UP), 47,1 %:lla potilaista lähtötilanteen vIGA-AD-pistemäärä oli 3 (keskivaikea) ja 52,9 %:lla potilaista 4 (vaikea). Lähtötilanteen keskimääräinen EASI-pistemäärä oli 29,7 ja lähtötilanteen keskimääräinen viikoittainen keskiarvo pahinta kutinaa kuvaavalla NRS-asteikolla oli 7,2.

Kliininen vaste

Monoterapiatutkimukset (MEASURE UP 1 JA MEASURE UP 2) ja samanaikaisia paikalliskortikosteroideja sisältävä tutkimus (AD UP)

Merkittävästi suurempi osuus upadasitinibia 15 mg tai 30 mg saaneista potilaista saavutti vIGA-AD-pistemäärän 0 tai 1, EASI-75-vasteen tai ≥ 4 pisteen paraneman pahinta kutinaa kuvaavalla NRS-asteikolla lumelääkkeeseen verrattuna viikolla 16. Myös iho‑oireiden ja kutinan nopea lievittyminen saavutettiin (ks. taulukko 12).

Kuvassa 1 esitetään EASI-75-vasteen saavuttaneiden potilaiden osuus ja keskimääräinen prosenttimuutos lähtötilanteesta pahinta kutinaa kuvaavalla NRS-asteikolla viikkoon 16 mennessä MEASURE UP 1- ja MEASURE UP 2 -tutkimuksissa.

Taulukko 12 Upadasitinibin tehoa koskevat tulokset

Tutkimus

MEASURE UP 1

MEASURE UP 2

AD UP

Hoitoryhmä

Lume

UPA

15 mg

UPA

30 mg

Lume

UPA

15 mg

UPA

30 mg

Lume + TCS

UPA 15 mg + TCS

UPA 30 mg + TCS

Satunnaistettujen tutkittavien

määrä

281

281

285

278

276

282

304

300

297

Viikon 16 päätetapahtumat, vasteen saaneiden prosenttiosuus (95 %:n lv)

vIGA-AD 0/1a,b

(rinnakkainen ensisijainen)

8

(5,12)

48d

(42,54)

62d

(56,68)

5

(2,7)

39d

(33,45)

52d

(46,58)

11

(7,14)

40d

(34,45)

59d

(53,64)

EASI-75a

(rinnakkainen ensisijainen)

16

(12,21)

70d

(64,75)

80d

(75,84)

13

(9,17)

60d

(54,66)

73d

(68,78)

26

(21,31)

65d

(59,70)

77d

(72,82)

EASI-90a

8

(5,11)

53d

(47,59)

66d

(60,71)

5

(3,8)

42d

(37,48)

58d

(53,64)

13

(9,17)

43d

(37,48)

63d

(58,69)

EASI-100a

2

(0,3)

17d

(12,21)

27d

(22,32)

1

(0,2)

14d

(10,18)

19d

(14,23)

1

(0,3)

12e

(8,16)

23d

(18,27)

Pahinta kutinaa kuvaava NRS-asteikkoc

(≥ 4 pisteen paranema)

12

(8,16)

52d

(46,58)

60d

(54,66)

9

(6,13)

42d

(36,48)

60d

(54,65)

15

(11,19)

52d

(46,58)

64d

(58,69)

Alkuvaiheen päätetapahtumat, vasteen saaneiden prosenttiosuus (95 %:n lv)

EASI-75a

(Viikko 2)

4

(1,6)

38d

(32,44)

47d

(42,53)

4

(1,6)

33d

(27,39)

44d

(38,50)

7

(4,10)

31d

(26,36)

44d

(38,50)

Pahinta kutinaa kuvaava NRS-asteikko

(≥ 4 pisteen paranema viikolla 1)c,f

0

(0,1)

15d

(11,19)

20d

(15,24)

1

(0,2)

7d

(4,11)

16d

(11,20)

3

(1,5)

12d

(8,16)

19d

(15,24)

Lyhenteet: UPA= upadasitinibi (RINVOQ); TCS = paikalliskortikosteroidi

Potilaat, jotka saivat rescue-lääkettä tai joilta puuttui tietoja, laskettiin potilaiksi, jotka eivät saavuttaneet vastetta. Niiden tutkittavien määrä ja prosenttiosuus, jotka rescue-lääkityksen vuoksi imputoitiin viikolla 16 ei-vasteen saaneiksi EASI-75:n ja vIGA-AD 0/1:n osalta lumelääke-, upadasitinibi 15 mg – ja upadasitinibi 30 mg -ryhmässä, oli 132 (47,0 %), 31 (11,0 %), 16 (5.6 %) MEASURE UP 1 -tutkimuksessa, 119 (42,8 %), 24 (8,7 %), 16 (5,7 %) MEASURE UP 2 -tutkimuksessa ja 78 (25,7 %), 15 (5,0 %), 14 (4,7 %) AD UP -tutkimuksessa.

a Perustuu satunnaistettujen tutkittavien määrään

b Vasteen saamisen määritelmänä oli vIGA-AD-pistemäärä 0 tai 1 (”oireeton” tai ”lähes oireeton”) ja ≥ 2 pisteen vähenemä järjestysasteikolla 0–4

c Tulokset arviointikelpoisten potilaiden osajoukossa (potilaat, joiden pahinta kutinaa kuvaava NRS-pistemäärä lähtötilanteessa ≥ 4)

d Tilastollisesti merkitsevä lumelääkkeeseen verrattuna ja p < 0,001

e p < 0,001 lumelääkkeeseen verrattuna, ilman multiplisiteettikontrollia

f MEASURE UP 1- ja MEASURE UP 2 -tutkimuksissa havaittiin tilastollisesti merkitsevä paranema lumelääkkeeseen verrattuna jopa jo 1 päivän kuluttua upadasitinibi 30 mg -hoidon aloittamisesta ja 2 päivän kuluttua upadasitinibi 15 mg -hoidon aloittamisesta

Kuva 1 EASI-75-vasteen saavuttaneiden potilaiden osuus ja pahinta kutinaa kuvaavan NRS‑pistemäärän keskimääräinen prosenttimuutos lähtötilanteesta MEASURE UP 1- ja MEASURE UP 2 -tutkimuksissa

 

EASI‑75‑vasteen saavuttaneiden potilaiden osuus

Pahinta kutinaa kuvaavan NRS-pistemäärän keskimääräinen prosenttimuutos lähtötilanteesta

Vaste (%);

95 %:n lv

image2.png

Prosenttimuutos lähtötilanteesta (%)

ja 95 %:n luottamusväli

image3.png

 

Viikkoa

Viikkoa

image4.pngLume

image4.pngLume

image5.pngRINVOQ 15 mg x 1

image5.pngRINVOQ 15 mg x 1

image6.pngRINVOQ 30 mg x 1

image6.pngRINVOQ 30 mg x 1

*: p < 0,001 lumelääkkeeseen verrattuna, ilman multiplisiteettikontrollia

**: Tilastollisesti merkitsevä lumelääkkeeseen verrattuna ja p < 0,001

Hoitovaikutukset alaryhmissä (paino, ikä, sukupuoli, etninen tausta ja aiempi systeeminen immunosuppressanttihoito) vastasivat koko tutkimuspopulaation tuloksia.

Viikon 16 tulokset säilyivät viikolle 52 asti upadasitinibia 15 mg tai 30 mg saaneilla potilailla.

Elämänlaatu / potilaiden ilmoittamat hoitotulokset

Taulukko 13 Upadasitinibiin liittyvät potilaiden ilmoittamat hoitotulokset viikolla 16

Tutkimus

MEASURE UP 1

MEASURE UP 2

Hoitoryhmä

Lume

UPA

15 mg

UPA

30 mg

Lume

UPA

15 mg

UPA

30 mg

Satunnaistettujen tutkittavien

määrä

281

281

285

278

276

282

Vasteen saaneiden prosenttiosuus (95 %:n lv)

ADerm-SS – ihon kipu

(≥ 4 pisteen paranema)a

15

(10,20)

54e

(47,60)

63e

(57,69)

13

(9,18)

49e

(43,56)

65e

(59,71)

ADerm-IS – nukkuminen

(≥ 12 pisteen paranema)a,b

13

(9,18)

55e

(48,62)

66e

(60,72)

12

(8,17)

50e

(44,57)

62e

(56,69)

DLQI 0/1c

4

(2,7)

30e

(25,36)

41e

(35,47)

5

(2,7)

24e

(19,29)

38e

(32,44)

Ahdistuneisuus HADS-asteikolla < 8 ja masennus HADS-asteikolla < 8d

14

(8,20)

46e

(37,54)

49e

(41,57)

11

(6,17)

46e

(38,54)

56e

(48,64)

Lyhenteet: UPA = upadasitinibi (RINVOQ); DLQI = terveyteen liittyvä elämänlaatu (Dermatology Life Quality Index); HADS = ahdistuneisuutta ja masennusta kuvaava asteikko (Hospital Anxiety and Depression Scale)

Potilaat, jotka saivat rescue-lääkettä tai joilta puuttui tietoja, laskettiin potilaiksi, jotka eivät saavuttaneet vastetta

Määritetyt kynnysarvot vastaavat pienintä kliinisesti merkittävää eroa (MCID), jota käytettiin vasteen määrittämiseen.

a Tulokset arviointikelpoisten potilaiden osajoukossa (potilaat, joiden arvioinnin pistemäärä lähtötilanteessa > MCID).

b ADerm-IS – nukkuminen -mittarilla arvioidaan atooppisesta ihottumasta johtuvia nukahtamisvaikeuksia, univaikutuksia ja yöheräämisiä.

c Tulokset arviointikelpoisten potilaiden osajoukossa (potilaat, joiden DLQI-pistemäärä lähtötilanteessa > 1).

d Tulokset arviointikelpoisten potilaiden osajoukossa (potilaat, joiden ahdistuneisuus HADS-asteikolla ≥ 8 ja masennus HADS-asteikolla ≥ 8 lähtötilanteessa)

e Tilastollisesti merkitsevä lumelääkkeeseen verrattuna ja p < 0,001

Haavainen paksusuolitulehdus

Upadasitinibin tehoa ja turvallisuutta arvioitiin kolmessa vaiheen 3 kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa kliinisessä monikeskustutkimuksessa: kahdessa induktiohoitoa koskeneessa identtisessä tutkimuksessa, UC‑1 (U‑ACHIEVE Induction) ja UC‑2 (U‑ACCOMPLISH), sekä ylläpitohoitoa koskeneessa tutkimuksessa UC‑3 (U‑ACHIEVE Maintenance).

Taudin aktiivisuus perustui mukautettuun Mayo-pisteytykseen (aMS, Mayo-pisteytys ilman lääkärin yleisarviota) asteikolla 0–9. Asteikkoon sisältyy kolme alaosiota, jotka kaikki pisteytettiin välillä 0 (normaali) ja 3 (vaikea-asteisin): ulostamistiheysosion pisteet (SFS), peräsuoliverenvuoto-osion pisteet (RBS) ja keskitetysti arvioidun endoskopiaosion pisteet (ES).

Induktiohoitoa koskevat tutkimukset (UC‑1 ja UC‑2)

Tutkimuksissa UC-1 ja UC-2 yhteensä 988 potilasta (473 ja 515 potilasta) satunnaistettiin saamaan upadasitinibia 45 mg kerran vuorokaudessa tai lumelääkettä 8 viikon ajan suhteessa 2:1. Nämä potilaat otettiin mukaan tehoanalyysiin. Kaikilla tutkimuksiin otetuilla potilailla oli keskivaikea tai vaikea aktiivinen haavainen paksusuolitulehdus, joka määriteltiin aMS-pistemääräksi 5–9, jossa ES-pistemäärä oli 2–3. Potilaiden aiempi tavanomainen hoito ja/tai aiempi hoito biologisella lääkkeellä oli epäonnistunut vasteen riittämättömyyden, vasteen menetyksen tai hoidon huonon siedettävyyden takia. Vähintään yhden aiemman biologisen hoidon epäonnistuminen (aiempi biologinen hoito epäonnistunut) todettiin 52 %:lla (246/473) ja vastaavasti 51 %:lla (262/515) potilaista. Aiemman tavanomaisen hoidon epäonnistuminen (ilman aiempaa biologisen hoidon epäonnistumista) todettiin 48 %:lla (227/473) ja vastaavasti 49 %:lla (253/515) potilaista.

Lähtötilanteessa 39 % tutkimuksen UC-1 potilaista ja 37 % tutkimuksen UC-2 potilaista sai kortikosteroideja: tutkimuksessa UC-1 metotreksaattia sai 1,1 % potilaista ja aminosalisylaatteja 68 % potilaista, ja tutkimuksessa UC-2 metotreksaattia sai 0,6 % potilaista ja aminosalisylaatteja 69 % potilaista. Tutkimuksissa ei sallittu tiopuriinien samanaikaista käyttöä. Taudin aktiivisuus oli keskivaikea (aMS ≥ 5, ≤ 7) 61 %:lla ja 60 %:lla potilaista ja vaikea (aMS > 7) 39 %:lla ja 40 %:lla potilaista.

Ensisijainen päätetapahtuma oli kliininen remissio aMS-pistemäärän perusteella viikolla 8. Taulukossa 14 esitetään ensisijaiset ja tärkeimmät toissijaiset päätetapahtumat, mukaan lukien kliininen vaste, limakalvojen paraneminen, histologis-endoskooppinen limakalvon paraneminen sekä limakalvon syvä paraneminen.

Taulukko 14 Ensisijaiset ja tärkeimmät toissijaiset tehon päätetapahtumat täyttäneiden potilaiden osuudet viikolla 8 induktiohoitoa koskeneissa tutkimuksissa UC-1 ja UC-2

 

UC-1

(U-ACHIEVE)

UC-2

(U-ACCOMPLISH)

Päätetapahtuma

Lume

N = 154

UPA

45 mg

N = 319

Hoitoero

(95 %:n lv)

Lume

N = 174

UPA

45 mg

N = 341

Hoitoero

(95 %:n lv)

Kliininen remissioa

4,8 %

26,1 %

21,6 %*

(15,8; 27,4)

4,1 %

33,5 %

29,0 %*

(23,2; 34,7)

Aiempi biologinen hoito epäonnistunut+

0,4 %

17,9 %

17,5 %

2,4 %

29,6 %

27,1 %

Ei aiempaa biologisen hoidon epäonnistumista+

9,2 %

35,2 %

26,0 %

5,9 %

37,5 %

31,6 %

Kliininen vasteb

27,3 %

72,6 %

46,3 %*

(38,4; 54,2)

25,4 %

74,5 %

49,4 %*

(41,7; 57,1)

Aiempi biologinen hoito epäonnistunut+

12,8 %

64,4 %

51,6 %

19,3 %

69,4 %

50,1 %

Ei aiempaa biologisen hoidon epäonnistumista+

42,1 %

81,8 %

39,7 %

31,8 %

79,8 %

48,0 %

Limakalvon paraneminenc

7,4 %

36,3 %

29,3 %*

(22,6; 35,9)

8,3 %

44,0 %

35,1 %*

(28,6; 41,6)

Aiempi biologinen hoito epäonnistunut+

1,7 %

27,0 %

25,3 %

4,8 %

37,1 %

32,3 %

Ei aiempaa biologisen hoidon epäonnistumista+

13,2 %

46,8 %

33,6 %

12,0 %

51,2 %

39,2 %

Histologis-endoskooppinen limakalvon paraneminend

6,6 %

30,1 %

23,7 %*

(17,5; 30,0)

5,9 %

36,7 %

30,1 %*

(24,1; 36,2)

Aiempi biologinen hoito epäonnistunut+

1,4 %

22,7 %

21,3 %

4,6 %

30,7 %

26,1 %

Ei aiempaa biologisen hoidon epäonnistumista+

11,8 %

38,2 %

26,4 %

7,2 %

42,9 %

35,7 %

Limakalvon syvä paraneminene

1,3 %

10,7 %

9,7 %*

(5,7; 13,7)

1,7 %

13,5 %

11,3 %*

(7,2; 15,3)

Aiempi biologinen hoito epäonnistunut+

0

6,5 %

6,5 %

1,1 %

9,2 %

8,1 %

Ei aiempaa biologisen hoidon epäonnistumista+

2,6 %

15,4 %

12,8 %

2,4 %

17,9 %

15,5 %

Lyhenteet: Lume = lumelääke; UPA = upadasitinibi; aMS = mukautettu Mayo-pisteytys, perustuu Mayo-pisteytykseen (ilman lääkärin yleisarviota) asteikolla 0–9. Asteikkoon sisältyy kolme alaosiota, jotka kaikki pisteytettiin välillä 0 (normaali) ja 3 (vaikea-asteisin): ulostamistiheysosion pisteet (SFS), peräsuoliverenvuoto-osion pisteet (RBS) ja keskitetysti arvioidun endoskopiaosion pisteet (ES).

+Potilaita, joilla aiempi biologinen hoito oli epäonnistunut, oli tutkimusten UC-1 ja UC-2 lumeryhmissä 78 ja 89 ja upadasitinibi 45 mg -ryhmissä 168 ja 173; potilaita, joilla ei ollut aiempaa biologisen hoidon epäonnistumista, oli tutkimusten UC-1 ja UC-2 lumeryhmissä 76 ja 85 ja upadasitinibi 45 mg -ryhmissä 151 ja 168.

*p < 0,001; mukautettu hoitoero (95 %:n lv)

a aMS-pisteytyksen mukaan: SFS ≤ 1 eikä lähtöarvoa suurempi, RBS = 0, ES ≤ 1 ilman kosketusverenvuotoa

baMS-pisteytyksen mukaan: ≥ 2 pisteen vähenemä ja ≥ 30 % lähtöarvosta sekä RBS-pistemäärän vähenemä ≥ 1 pisteellä lähtöarvosta tai absoluuttinen RBS-pistemäärä ≤ 1.

c ES ≤ 1 ilman kosketusverenvuotoa

d ES ≤ 1 ilman kosketusverenvuotoa ja Geboesin pisteet ≤ 3,1 (neutrofiilien infiltraatio < 5 %:iin kryptista, ei kryptien tuhoutumista, eroosiota, haavaumia tai granulaatiokudosta)

e ES = 0, Geboesin pisteet < 2 (ei neutrofiileja kryptissa tai lamina propriassa, ei eosinofiilimäärän nousua, ei kryptien tuhoutumista, eroosiota, haavaumia tai granulaatiokudosta)

Taudin aktiivisuus ja oireet

Osittainen mukautettu Mayo-pisteytys (paMS) koostuu SFS- ja RBS-pisteistä. paMS-kriteeristöllä oireenmukaisen vasteen määritelmä on ≥ 1 pisteen vähenemä ja ≥ 30 % lähtöarvosta sekä RBS-pistemäärän vähenemä ≥ 1 pisteellä tai absoluuttinen RBS-pistemäärä ≤ 1. paMS-kriteerien mukaista tilastollisesti merkitsevää paranemista lumelääkkeeseen verrattuna oli nähtävissä jo viikolla 2 (UC-1: 60,1 % vs. 27,3 % ja UC-2: 63,3 % vs. 25,9 %).

Pidennetty induktiohoito

Tutkimuksissa UC-1 ja UC-2 yhteensä 125 potilasta, jotka eivät olleet saavuttaneet kliinistä vastetta saatuaan 8 viikon ajan upadasitinibia 45 mg kerran vuorokaudessa, siirtyivät 8 viikkoa kestäneeseen avoimeen induktiohoidon pidennysvaiheeseen. Kun kerran vuorokaudessa annettavaa upadasitinibi 45 mg -hoitoa oli jatkettu vielä toiset 8 viikkoa (yhteensä 16 viikkoa), 48,3 % potilaista oli saavuttanut aMS-kriteerien mukaisen kliinisen vasteen. Niistä potilaista, jotka saavuttivat hoitovasteen saatuaan upadasitinibia 45 mg kerran vuorokaudessa 16 viikon ajan, aMS-kriteerien mukainen vaste säilyi 35,7 %:lla upadasitinibia 15 mg kerran vuorokaudessa ylläpitohoitona saaneista potilaista ja 19,0 % heistä saavutti aMS-kriteerien mukaisen kliinisen remission viikolla 52, kun taas aMS-kriteerien mukainen vaste säilyi 66,7 %:lla upadasitinibia 30 mg kerran vuorokaudessa ylläpitohoitona saaneista potilaista ja 33,3 % heistä saavutti aMS-kriteerien mukaisen kliinisen remission viikolla 52.

Ylläpitohoitoa koskeva tutkimus (UC‑3)

Tutkimuksessa UC-3 tehoanalyysi tehtiin 451 potilaalla, jotka saavuttivat aMS-kriteerien mukaisen kliinisen vasteen saatuaan induktiohoitona upadasitinibia 45 mg kerran vuorokaudessa 8 viikon ajan. Potilaat satunnaistettiin saamaan 15 mg tai 30 mg upadasitinibia tai lumelääkettä kerran vuorokaudessa enintään 52 viikon ajan.

Ensisijainen päätetapahtuma oli aMS-kriteerien mukainen kliininen remissio viikolla 52. Taulukossa 15 esitetään tärkeimmät toissijaiset päätetapahtumat, mukaan lukien kliinisen remission säilyminen, kliininen remissio ilman kortikosteroidihoitoa, limakalvon paraneminen, histologis-endoskooppinen limakalvon paraneminen sekä limakalvon syvä paraneminen.

Taulukko 15 Ensisijaiset ja tärkeimmät toissijaiset tehon päätetapahtumat saavuttaneiden potilaiden osuudet viikolla 52 ylläpitohoitoa koskeneessa tutkimuksessa UC-3

 

Lume

N = 149

UPA

15 mg

N = 148

UPA

30 mg

N = 154

Hoitoero

15 mg vs. lume (95 %:n lv)

Hoitoero

30 mg vs. lume

(95 %:n lv)

Kliininen remissioa

12,1 %

42,3 %

51,7 %

30,7 %*

(21,7; 39,8)

39,0 %*

(29,7; 48,2)

Aiempi biologinen hoito epäonnistunut+

7,5 %

40,5 %

49,1 %

33,0 %

41,6 %

Ei aiempaa biologisen hoidon epäonnistumista+

17,6 %

43,9 %

54,0 %

26,3 %

36,3 %

Kliinisen remission säilyminenb

N = 54

22,2 %

N = 47

59,2 %

N = 58

69,7 %

37,4 %*

(20,3; 54,6)

47,0 %*

(30,7; 63,3)

Aiempi biologinen hoito epäonnistunut

N = 22

13,6 %

N = 17

76,5 %

N = 20

73,0 %

62,8 %

59,4 %

Ei aiempaa biologisen hoidon epäonnistumista

N = 32

28,1 %

N = 30

49,4 %

N = 38

68,0 %

21,3 %

39,9 %

Kliininen remissio ilman kortikosteroidihoitoac

N = 54

22,2 %

N = 47

57,1 %

N = 58

68,0 %

35,4 %*

(18,2; 52,7)

45,1 %*

(28,7; 61,6)

Aiempi biologinen hoito epäonnistunut

N = 22

13,6 %

N = 17

70,6 %

N = 20

73,0 %

57,0 %

59,4 %

Ei aiempaa biologisen hoidon epäonnistumista

N = 32

28,1 %

N = 30

49,4 %

N = 38

65,4 %

21,3 %

37,2 %

Limakalvon paraneminend

14,5 %

48,7 %

61,6 %

34,4 %*

(25,1; 43,7)

46,3 %*

(36,7; 55,8)

Aiempi biologinen hoito epäonnistunut+

7,8 %

43,3 %

56,1 %

35,5 %

48,3 %

Ei aiempaa biologisen hoidon epäonnistumista+

22,5 %

53,6 %

66,6 %

31,1 %

44,1 %

Histologis-endoskooppinen limakalvon paraneminene

11,9 %

35,0 %

49,8 %

23,8 %*

(14,8; 32,8)

37,3 %*

(27,8; 46,8)

Aiempi biologinen hoito epäonnistunut+

5,2 %

32,9 %

47,6 %

27,7 %

42,4 %

Ei aiempaa biologisen hoidon epäonnistumista+

20,0 %

36,9 %

51,8 %

16,9 %

31,8 %

Limakalvon syvä paraneminenf

4,7 %

17,6 %

19,0 %

13,0 %*

(6,0; 20,0)

13,6 %*

(6,6; 20,6)

Aiempi biologinen hoito epäonnistunut+

2,5 %

17,2 %

16,1 %

14,7 %

13,6 %

Ei aiempaa biologisen hoidon epäonnistumista+

7,5 %

18,0 %

21,6 %

10,6 %

14,2 %

Lyhenteet: Lume = lumelääke; UPA = upadasitinibi; aMS = mukautettu Mayo-pisteytys, perustuu Mayo-pisteytykseen (ilman lääkärin yleisarviota) asteikolla 0–9. Asteikkoon sisältyy kolme alaosiota, jotka kaikki pisteytettiin välillä 0 (normaali) ja 3 (vaikea-asteisin): ulostamistiheysosion pisteet (SFS), peräsuoliverenvuoto-osion pisteet (RBS) ja keskitetysti arvioidun endoskopiaosion pisteet (ES)

+Potilaita, joiden aiempi biologinen hoito oli epäonnistunut, oli lumeryhmässä 81, upadasitinibia 15 mg saaneessa ryhmässä 71 ja upadasitinibia 30 mg saaneessa ryhmässä 73. Potilaita, joilla ei ollut aiempaa biologisen hoidon epäonnistumista, oli lumeryhmässä 68, upadasitinibia 15 mg saaneessa ryhmässä 77 ja upadasitinibia 30 mg saaneessa ryhmässä 81.

* p < 0,001; mukautettu hoitoero (95 %:n lv)

a aMS-pisteytyksen mukaan: SFS ≤ 1 eikä lähtöarvoa suurempi, RBS = 0, ES ≤ 1 ilman kosketusverenvuotoa

b aMS-kriteerien mukainen kliininen remissio viikolla 52 niillä potilailla, jotka olivat saavuttaneet kliinisen remission induktiohoidon päättyessä.

c aMS-kriteerien mukainen kliininen remissio viikolla 52 ja ei kortikosteroidihoitoa viikkoa 52 välittömästi edeltävien ≥ 90 vuorokauden aikana niillä potilailla, jotka olivat saavuttaneet kliinisen remission induktiohoidon päättyessä.

d ES ≤ 1 ilman kosketusverenvuotoa

e ES ≤ 1 ilman kosketusverenvuotoa ja Geboesin pisteet ≤ 3,1 (neutrofiilien infiltraatio < 5 %:iin kryptista, ei kryptien tuhoutumista, eroosiota, haavaumia tai granulaatiokudosta).

f ES = 0, Geboesin pisteet < 2 (ei neutrofiileja kryptissa tai lamina propriassa, ei eosinofiilimäärän nousua, ei kryptien tuhoutumista, eroosiota, haavaumia tai granulaatiokudosta).

Taudin oireet

paMS-kriteereillä oireenmukaisen remission, joka määriteltiin SFS-pistemääräksi ≤ 1 ja RBS-pistemääräksi 0, saavutti ajan mittaan viikkoon 52 mennessä suurempi osa upadasitinibia 15 mg tai 30 mg kerran vuorokaudessa saaneista potilaista kuin lumelääkettä saaneista potilaista (kuva 2).

Kuva 2 Osittaisella mukautetulla Mayo-pisteytyksellä oireenmukaisen remission ajan mittaan saavuttaneiden potilaiden osuus ylläpitohoitoa koskevassa tutkimuksessa UC-3

Endoskooppinen arviointi

Endoskooppinen remissio (limakalvon ulkonäön normalisoituminen endoskopiassa) määriteltiin ES-pistemääräksi 0. Viikolla 8 merkitsevästi suurempi osa upadasitinibia 45 mg kerran vuorokaudessa saaneista potilaista kuin lumelääkettä saaneista potilaista oli saavuttanut endoskooppisen remission (UC-1: 13,7 % ja 1,3 %, UC‑2: 18,2 % ja 1,7 %). Tutkimuksessa UC-3 merkitsevästi suurempi osuus upadasitinibia 15 mg tai 30 mg kerran vuorokaudessa saaneista potilaista saavutti endoskooppisen remission viikolla 52 lumelääkettä saaneisiin potilaisiin verrattuna (24,2 % ja 25,9 % vs. 5,6 %). Potilailla, joiden limakalvo oli parantunut induktiohoidon päättyessä, limakalvojen paraneminen säilyi viikolla 52 (ES ≤ 1 ilman kosketusverenvuotoa) merkitsevästi suuremmalla osalla upadasitinibia 15 mg tai 30 mg kerran vuorokaudessa saaneista potilaista kuin lumelääkettä saaneista potilaista (61,6 % ja 69,5 % vs. 19,2 %).

Elämänlaatu

Lumelääkettä saaneisiin potilaisiin verrattuna upadasitinibia saaneilla potilailla todettiin merkitsevästi suurempaa ja kliinisesti merkittävää paranemista terveyteen liittyvässä elämänlaadussa, jota mitattiin tulehduksellisia suolistosairauksia koskevan kyselyn (IBDQ) kokonaispisteinä. Paranemista todettiin kaikkien neljän alaosion pisteinä, joita olivat: systeemiset oireet (mukaan lukien väsymys), sosiaalinen toimintakyky, tunne-elämän toimintakyky ja suolisto-oireet (mukaan lukien vatsakipu ja tihentynyt ulostamistarve). Viikolla 8 IBDQ-kokonaispistemäärän muutokset lähtöarvosta olivat upadasitinibia 45 mg kerran vuorokaudessa saaneilla 55,3 ja lumelääkettä saaneilla potilailla 21,7 tutkimuksessa UC‑1 sekä 52,2 ja 21,1 tutkimuksessa UC‑2. Viikolla 52 IBDQ-kokonaispistemäärän muutokset lähtöarvosta olivat 49,2 upadasitinibia 15 mg kerran vuorokaudessa saaneilla potilailla, 58,9 upadasitinibia 30 mg kerran vuorokaudessa saaneilla potilailla ja 17,9 lumelääkettä saaneilla potilailla.

Pediatriset potilaat

Yhteensä 344 iältään 12–17-vuotiasta, keskivaikeaa tai vaikeaa atooppista ihottumaa sairastavaa nuorta satunnaistettiin kolmessa vaiheen 3 tutkimuksessa saamaan joko 15 mg (N = 114) tai 30 mg (N = 114) upadasitinibia tai vastaavaa lumelääkettä (N = 116) monoterapiana tai yhdessä paikalliskortikosteroidien kanssa. Teho oli yhdenmukainen nuorilla ja aikuisilla. Nuorten turvallisuusprofiili oli yleisesti ottaen vastaavanlainen kuin aikuisten, ja joidenkin haittatapahtumien, mukaan lukien neutropenian ja vyöruusun, esiintyvyyden lisääntyminen oli annosriippuvaista. Neutropenian esiintyvyys oli kummallakin annoksella hieman suurempaa nuorilla kuin aikuisilla. Vyöruusun esiintyvyys oli nuorilla 30 mg:n annoksella vastaavanlaista kuin aikuisilla. 30 mg:n turvallisuutta ja tehoa nuorten hoidossa tutkitaan edelleen.

Taulukko 16 Upadasitinibin tehoa koskevat tulokset nuorilla viikolla 16

Tutkimus

MEASURE UP 1

MEASURE UP 2

AD UP

Hoitoryhmä

Lume

UPA

15 mg

Lume

UPA

15 mg

Lume +

TCS

UPA

15 mg + TCS

Satunnaistettujen nuorten

tutkittavien määrä

40

42

36

33

40

39

Vasteen saaneiden prosenttiosuus (95 %:n lv)

vIGA-AD 0/1a,b

8

(0,16)

38

(23,53)

3

(0,8)

42

(26,59)

8

(0,16)

31

(16,45)

EASI-75a

8

(0,17)

71

(58,85)

14

(3,25)

67

(51,83)

30

(16,44)

56

(41,72)

Pahinta kutinaa kuvaava NRS-asteikkoc

 (≥ 4 pisteen paranema)

15

(4,27)

45

(30,60)

3

(0,8)

33

(16,50)

13

(2,24)

42

(26,58)

Lyhenteet: UPA= upadasitinibi (RINVOQ); TCS = paikalliskortikosteroidi

Potilaat, jotka saivat rescue-lääkettä tai joilta puuttui tietoja, laskettiin potilaiksi, jotka eivät saavuttaneet vastetta.

a Perustuu satunnaistettujen tutkittavien määrään

b Vasteen saamisen määritelmänä vIGA-AD-pistemäärä 0 tai 1 (”oireeton” tai ”lähes oireeton”) ja ≥ 2 pisteen vähenemä järjestysasteikolla 0–4.

c Tulokset arviointikelpoisten potilaiden osajoukossa (potilaat, joiden pahinta kutinaa kuvaava NRS-pistemäärä lähtötilanteessa ≥ 4).

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset RINVOQ-valmisteen käytöstä kroonisen idiopaattisen artriitin (mukaan lukien nivelreuma, nivelpsoriaasi, spondylartriitti ja lastenreuma), atooppisen ihottuman ja haavaisen paksusuolitulehduksen hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Farmakokinetiikka

Upadasitinibipitoisuus plasmassa on terapeuttisella annosalueella suhteessa annokseen. Vakaan tilan pitoisuudet plasmassa saavutetaan 4 vrk kuluessa, ja kumulaatio on minimaalista toistuvien kerran vuorokaudessa annettujen annosten jälkeen.

Imeytyminen

Suun kautta otettu depotmuotoinen upadasitinibi imeytyy siten, että Tmax-ajan mediaani on 2–4 tuntia. Upadasitinibin anto samanaikaisesti runsasrasvaisen aterian kanssa ei vaikuttanut kliinisesti oleellisesti upadasitinibialtistukseen (AUC suureni 29 % ja Cmax 39–60 %). Kliinisissä tutkimuksissa upadasitinibia annettiin aterioista riippumatta (ks. kohta Annostus ja antotapa). In vitro upadasitinibi on P-gp- ja BCRP-effluksikuljettajien substraatti.

Jakautuminen

Upadasitinibi sitoutuu plasman proteiineihin 52-prosenttisesti. Upadasitinibi jakautuu yhtä lailla plasmaan ja verisolukomponentteihin, kuten veri–plasmasuhde 1,0 ilmaisee.

Metabolia

Upadasitinibin metabolia välittyy CYP3A4:n kautta, ja CYP2D6 saattaa osallistua metaboliaan vähäisessä määrin. Upadasitinibikanta-aineen katsotaan vastaavan farmakologisesta aktiivisuudesta. Ihmisillä toteutetussa tutkimuksessa, jossa käytettiin radioaktiivisesti merkittyä upadasitinibia, muuttumaton upadasitinibi vastasi 79 %:sta plasman kokonaisradioaktiivisuudesta, kun taas päämetaboliitti (mono-oksidaation ja sen jälkeisen glukuronidaation tulos) vastasi 13 %:sta plasman kokonaisradioaktiivisuudesta. Upadasitinibilla ei ole tunnistettu aktiivisia metaboliitteja.

Eliminaatio

Kun [14C]-merkittyä välittömästi vapautuvaa upadasitinibiliuosta annettiin kerta-annoksena, upadasitinibi erittyi lähinnä muuttumattomana kanta-aineena virtsaan (24 %) ja ulosteeseen (38 %). Noin 34 % upadasitinibiannoksesta erittyi metaboliitteina. Upadasitinibin terminaalisen eliminaation puoliintumisajan keskiarvo vaihteli 9–14 tunnin välillä.

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Upadasitinibin AUC suureni lievää munuaisten vajaatoimintaa (glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus 60–89 ml/min/1,73 m2) sairastavilla 18 %, keskivaikeaa vajaatoimintaa (glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus 30–59 ml/min/1,73 m2) sairastavilla 33 % ja vaikeaa vajaatoimintaa (glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus 15–29 ml/min/1,73 m2) sairastavilla 44 % verrattuna tutkittaviin, joiden munuaistoiminta oli normaali. Upadasitinibin Cmax oli normaalin munuaistoiminnan ja munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä samaa luokkaa. Lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta ei vaikuta kliinisesti oleellisesti upadasitinibialtistukseen (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Maksan vajaatoiminta

Lievällä (Child–Pugh-luokka A) ja keskivaikealla (Child–Pugh-luokka B) maksan vajaatoiminnalla ei ole kliinisesti oleellista vaikutusta upadasitinibialtistukseen. Upadasitinibin AUC-arvo oli lievää maksan vajaatoimintaa sairastavilla 28 % suurempi ja keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla 24 % suurempi kuin normaalissa maksatoiminnassa. Upadasitinibin Cmax-arvo pysyi muuttumattomana lievässä maksan vajaatoiminnassa, ja keskivaikeassa maksan vajaatoiminnassa se suureni 43 % verrattuna normaaliin maksatoimintaan. Upadasitinibia ei ole tutkittu vaikeaa (Child–Pugh-luokka C) maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Pediatriset potilaat

Upadasitinibin farmakokinetiikkaa ei ole vielä arvioitu nivelreumaa, nivelpsoriaasia, aksiaalista spondylartriittia ja haavaista paksusuolitulehdusta sairastavilla pediatrisilla potilailla (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Upadasitinibin farmakokinetiikka ja vakaan tilan pitoisuudet ovat samaa luokkaa atooppista ihottumaa sairastavilla aikuisilla ja 12–17-vuotiailla nuorilla. 30 kg – < 40 kg painavien nuorten annostus määritettiin populaatiofarmakokineettisen mallinnuksen ja simulaation avulla.

Upadasitinibin farmakokinetiikkaa atooppista ihottumaa sairastavien pediatristen potilaiden (< 12‑vuotiaiden) hoidossa ei ole osoitettu.

Potilaiden ominaisuudet

Iällä, sukupuolella, painolla, rodulla ja etnisellä taustalla ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta upadasitinibialtistukseen. Upadasitinibin farmakokinetiikka oli yhdenmukainen nivelreumaa, nivelpsoriaasia, aksiaalista spondylartriittia, atooppista ihottumaa ja haavaista paksusuolitulehdusta sairastavilla potilailla.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Upadasitinibi ei ollut karsinogeeninen Sprague-Dawley-rotilla toteutetussa 2 vuoden karsinogeenisuustutkimuksessa, jossa Sprague-Dawley-urosrotille koitui noin 4-kertainen ja Sprague-Dawley-naarasrotille noin 10-kertainen altistus (AUC-arvon perusteella) kliiniseen 15 mg annokseen nähden ja Sprague-Dawley-urosrotille noin 2-kertainen ja naarasrotille noin 5-kertainen altistus kliiniseen 30 mg annokseen nähden sekä Sprague-Dawley-urosrotille noin 1,6-kertainen ja naarasrotille noin 4-kertainen altistus kliiniseen 45 mg annokseen nähden. Upadasitinibi ei ollut karsinogeeninen 26 viikon karsinogeenisuustutkimuksessa CByB6F1-Tg(HRAS)2Jic -transgeenisilla hiirillä.

Upadasitinibi ei ollut mutageeninen eikä genotoksinen perustuen in vitro- ja in vivo -tutkimusten tuloksiin, joissa tarkkailtiin geenimutaatioita ja kromosomipoikkeavuuksia.

Upadasitinibi ei vaikuttanut uros- eikä naarasrottien hedelmällisyyteen altistuksilla, jotka olivat enintään 16-kertaisia urosrotilla ja 31-kertaisia naarasrotilla ihmiselle suositeltuun enimmäisannokseen (maximum recommended human dose, MRHD) 45 mg nähden AUC-arvojen perusteella hedelmällisyyttä ja alkioiden varhaiskehitystä koskeneessa tutkimuksessa. Tässä hedelmällisyystutkimuksessa esiintyneen sikiöiden resorptioiden annosriippuvaisen lisääntymisen ja implantaation jälkeisten alkiokuolemien katsottiin rotalla liittyvän upadasitinibin kehitykseen kohdistuviin/teratogeenisiin vaikutuksiin. Haittavaikutuksia ei havaittu kliinisen altistuksen alittavilla altistuksilla (AUC-arvojen perusteella). Implantaation jälkeisiä alkiokuolemia havaittiin 8-kertaisilla altistuksilla ihmisille suositeltuun enimmäisannokseen 45 mg nähden (AUC-arvojen perusteella).

Eläimillä tehdyissä alkion ja sikiön kehitystä koskevissa tutkimuksissa upadasitinibi oli teratogeeninen sekä rotalla että kanilla. Upadasitinibi lisäsi rotilla luuston epämuodostumia altistuksilla, jotka olivat 1,6-kertaisia, 0,8-kertaisia ja 0,6-kertaisia suhteessa (AUC-pohjaiseen) kliiniseen altistukseen 15 mg, 30 mg ja 45 mg (MRHD) annoksilla. Kaneilla kardiovaskulaaristen epämuodostumien ilmaantuvuuden lisääntymistä havaittiin 15-, 7,6- ja 5,6-kertaisilla altistuksilla suhteessa kliiniseen altistukseen 15 mg, 30 mg ja 45 mg (MRHD) annoksilla (AUC-arvojen perusteella).

Kun upadasitinibia annettiin imettäville rotille, upadasitinibin pitoisuudet maidossa ajan myötä seurasivat yleensä ottaen plasman pitoisuuksia, ja altistus maidossa oli noin 30 kertaa suurempi verrattuna emon plasmaan. Noin 97 % maidon upadasitinibiperäisestä materiaalista oli kantamolekyyliä upadasitinibia.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Tabletin sisältö

Mikrokiteinen selluloosa

Hypromelloosi

Mannitoli

Viinihappo

Piidioksidi, kolloidinen, vedetön

Magnesiumstearaatti

Kalvopäällyste

Polyvinyylialkoholi

Makrogoli

Talkki

Titaanidioksidi (E171)

Musta rautaoksidi (E172) (vain 15 mg vahvuus)

Punainen rautaoksidi (E172)

Keltainen rautaoksidi (E172) (vain 45 mg vahvuus)

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

RINVOQ 15 mg depottabletit

Depottabletit läpipainopakkauksessa: 2 vuotta

Depottabletit purkissa: 3 vuotta

RINVOQ 30 mg depottabletit

Depottabletit läpipainopakkauksessa: 2 vuotta

Depottabletit purkissa: 3 vuotta

RINVOQ 45 mg depottabletit

2 vuotta

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi lämpötilan suhteen erityisiä säilytysolosuhteita.

Säilytä alkuperäisessä läpipainopakkauksessa tai tablettipurkissa. Herkkä kosteudelle. Pidä purkki tiiviisti suljettuna.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

RINVOQ depottabletti
15 mg 28 fol (888,27 €)
30 mg 28 fol (1106,35 €)
45 mg 28 fol (1373,61 €)

PF-selosteen tieto

RINVOQ 15 mg depottabletit

Polyvinyylikloridi/polyeteeni/polyklooritrifluorieteeni/alumiini-kalenteriläpipainopakkaukset, joissa on 28 tai 98 depottablettia tai monipakkaukset, joissa on 84 depottablettia (3 kpl 28 depottabletin pakkauksia).

HDPE-purkit, joissa on kuivausainetta ja polypropeenikorkki, koteloissa, joissa on 30 depottablettia. Pakkauskoko: 1 tablettipurkki (30 depottablettia) tai 3 tablettipurkkia (90 depottablettia).

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

RINVOQ 30 mg depottabletit

Polyvinyylikloridi/polyeteeni/polyklooritrifluorieteeni/alumiini-kalenteriläpipainopakkaukset, joissa on 28 tai 98 depottablettia.

HDPE-purkit, joissa on kuivausainetta ja polypropeenikorkki, koteloissa, joissa on 30 depottablettia.

Pakkauskoko: 1 tablettipurkki (30 depottablettia) tai 3 tablettipurkkia (90 depottablettia).

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

RINVOQ 45 mg depottabletit

Polyvinyylikloridi/polyeteeni/polyklooritrifluorieteeni/alumiini-kalenteriläpipainopakkaukset, joissa on 28 depottablettia.

HDPE-purkit, joissa on kuivausainetta ja polypropeenikorkki, koteloissa, joissa on 28 depottablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

RINVOQ 15 mg depottabletit

Violetit, pitkänomaiset, kaksoiskuperat depottabletit, koko 14 x 8 mm, toisella puolella painatus ”a15”.

RINVOQ 30 mg depottabletit

Punaiset, pitkänomaiset, kaksoiskuperat depottabletit, koko 14 x 8 mm, toisella puolella painatus ”a30”.

RINVOQ 45 mg depottabletit

Keltaiset tai kirjavan keltaiset, pitkänomaiset, kaksoiskuperat depottabletit, koko 14 x 8 mm, toisella puolella painatus ”a45”.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

RINVOQ depottabletti
15 mg 28 fol

  • Alempi erityiskorvaus (65 %). Upadasitinibi: Aikuisten nivelreuman hoito erityisin edellytyksin (298).
  • Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Upadasitinibi: Aikuisten nivelreuman, nivelpsoriaasin ja selkärankareuman hoito sekä vaikean atooppisen ihottuman hoito erityisin edellytyksin (3029).

RINVOQ depottabletti
30 mg 28 fol

  • Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Upadasitinibi: Aikuisten nivelreuman, nivelpsoriaasin ja selkärankareuman hoito sekä vaikean atooppisen ihottuman hoito erityisin edellytyksin (3029).

RINVOQ depottabletti
45 mg 28 fol

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

L04AA44

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

10.11.2022

Yhteystiedot

ABBVIE OY
Veturitie 11 T 132
00520 Helsinki


010 2411 200
www.abbvie.fi