Vertaa PF-selostetta

RINVOQ depottabletti 15 mg

Huomioitavaa

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi depottabletti sisältää upadasitinibihemihydraattia vastaten 15 mg upadasitinibia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Depottabletti.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Rinvoq on tarkoitettu keskivaikean tai vaikean aktiivisen nivelreuman hoitoon aikuispotilaille, joilla vähintään yksi tautiprosessiin vaikuttava reumalääke on tuottanut riittämättömän vasteen tai ollut huonosti siedetty. Rinvoq-valmistetta voidaan käyttää ainoana lääkkeenä tai yhdessä metotreksaatin kanssa.

Ehto

Hoito tulee aloittaa ja sitä tulee seurata nivelreuman diagnosointiin ja hoitoon perehtyneen erikoislääkärin valvonnassa.

Annostus ja antotapa

Upadasitinibihoidon aloittaa ja sitä valvoo nivelreuman toteamiseen ja hoitoon perehtynyt lääkäri.

Annostus

Suositeltu upadasitinibiannos on 15 mg kerran vuorokaudessa.

Hoitoa ei pidä aloittaa potilaille, joiden absoluuttinen lymfosyyttiarvo on < 500/mm3, absoluuttinen neutrofiiliarvo < 1 000/mm3 tai hemoglobiini < 8 g/dl (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Hoidon tauottaminen

Jos potilaalle kehittyy vakava infektio, hoito on tauotettava, kunnes infektio saadaan hallintaan.

Hoidon tauottaminen voi olla tarpeen, jotta taulukossa 1 kuvatut laboratorioarvojen poikkeavuudet saadaan hallintaan.

Taulukko 1. Laboratorioarvot ja seurantaohjeet

Laboratorioarvo

Toimintaohje

Seurantaohje

Absoluuttinen neutrofiiliarvo

Hoito on tauotettava, jos absoluuttinen neutrofiiliarvo on < 1 000/mm3. Hoito voidaan aloittaa uudelleen, kun absoluuttinen neutrofiiliarvo korjautuu tätä raja-arvoa suuremmaksi.

Arvioidaan lähtötilanteessa ja tämän jälkeen rutiiniseurannan mukaisesti

Absoluuttinen lymfosyyttiarvo

Hoito on tauotettava, jos absoluuttinen lymfosyyttiarvo on < 500/mm3. Hoito voidaan aloittaa uudelleen, kun absoluuttinen lymfosyyttiarvo korjautuu tätä raja-arvoa suuremmaksi.

Hemoglobiini (Hb)

Hoito on tauotettava, jos hemoglobiinipitoisuus on < 8 g/dl. Hoito voidaan aloittaa uudelleen, kun hemoglobiinipitoisuus korjautuu tätä raja-arvoa suuremmaksi.

Maksan transaminaasiarvot

Hoito on tauotettava, jos epäillään lääkkeen aiheuttamaa maksavauriota.

Lipidit

Potilaita hoidetaan hyperlipidemian kansainvälisten kliinisten hoitosuositusten mukaisesti.

12 viikon kuluttua hoidon aloituksesta ja tämän jälkeen hyperlipidemian kansainvälisten kliinisten hoitosuositusten mukaisesti

Erityisryhmät

Iäkkäät

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen 65 vuotta täyttäneille potilaille. 75 vuotta täyttäneiden potilaiden hoidosta on vain vähän tietoa.

Munuaisten vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa lievää eikä keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Upadasitinibin käytöstä vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla on vain vähän tietoa (ks. kohta Farmakokinetiikka). Upadasitinibin käytössä vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla on noudatettava varovaisuutta. Upadasitinibia ei ole tutkittu henkilöillä, joilla on loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta.

Maksan vajaatoiminta

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen, jos potilaalla on lievä (Child–Pugh-luokka A) tai keskivaikea (Child–Pugh-luokka B) maksan vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka). Upadasitinibia ei pidä käyttää potilailla, joilla on vaikea (Child–Pugh-luokka C) maksan vajaatoiminta (ks. kohta Vasta-aiheet).

Pediatriset potilaat

Rinvoq-valmisteen turvallisuutta ja tehoa 0 – alle 18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Rinvoq otetaan suun kautta kerran vuorokaudessa ruoan kanssa tai ilman ruokaa. Se voidaan ottaa mihin kellonaikaan tahansa. Tabletit niellään kokonaisina, eikä niitä saa pilkkoa, murskata eikä pureskella.

Vasta-aiheet

  • Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
  • Aktiivinen tuberkuloosi tai aktiivinen vakava infektio (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
  • Vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta Annostus ja antotapa).
  • Raskaus (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Immunosuppressoivat lääkevalmisteet

Yhdistelmäkäyttöä muiden voimakkaiden immunosuppressanttien kuten atsatiopriinin, siklosporiinin, takrolimuusin ja tautiprosessiin vaikuttavien biologisten reumalääkkeiden kanssa tai muiden JAK-estäjien (Janus-kinaasin estäjien) kanssa ei ole arvioitu kliinisissä tutkimuksissa. Tällaista käyttöä ei suositella, sillä additiivisen immunosuppression riskiä ei voida sulkea pois.

Vakavat infektiot

Upadasitinibia saaneilla potilailla on ilmoitettu vakavia ja joskus kuolemaan johtaneita infektioita. Upadasitinibihoidon yhteydessä yleisimmin ilmoitettuja vakavia infektioita olivat keuhkokuume ja ihonalaiskudoksen tulehdus (ks. kohta Haittavaikutukset). Upadasitinibia saaneilla potilailla on ilmoitettu bakteerimeningiittitapauksia. Opportunisti-infektioista upadasitinibihoidon yhteydessä ilmoitettiin tuberkuloosia, useiden ihojaokkeiden vyöruusua, suun/ruokatorven kandidiaasia ja kryptokokkoosia.

Upadasitinibihoitoa ei pidä aloittaa potilaille, joilla on jokin aktiivinen, vakava infektio, mukaan lukien paikalliset infektiot.

Riskejä ja hoidon hyötyjä on punnittava ennen upadasitinibihoidon aloittamista seuraavissa tapauksissa:

  • jos potilaalla on krooninen tai toistuva infektio
  • jos potilas on altistunut tuberkuloosille
  • jos potilaalla on anamneesissa vakava infektio tai opportunisti-infektio
  • jos potilas on asunut tai matkustellut alueilla, joilla esiintyy endeemisesti tuberkuloosia tai sienitauteja
  • jos potilaan perussairaus voi altistaa tämän infektiolle.

Potilaita on seurattava tarkkaan infektion oireiden ja löydösten varalta upadasitinibihoidon aikana ja sen jälkeen. Jos potilaalle kehittyy vakava infektio tai opportunisti-infektio, upadasitinibihoito on tauotettava. Jos potilaalle kehittyy uusi infektio upadasitinibihoidon aikana, pikainen ja täydellinen immuunipuutteisille potilaille sopiva diagnostiset tutkimukset ovat tarpeen; asianmukainen mikrobilääkehoito on aloitettava ja potilasta on seurattava tiiviisti. Jos mikrobilääkehoidolle ei saada vastetta, upadasitinibihoito on tauotettava. Kun infektio on hallinnassa, upadasitinibihoito voidaan aloittaa uudelleen.

Iäkkäillä potilailla (≥ 75-vuotiailla) esiintyy yleensä muita enemmän infektioita, joten näiden potilaiden hoidossa on noudatettava varovaisuutta.

Tuberkuloosi

Potilaat on seulottava tuberkuloosin varalta ennen upadasitinibihoidon aloittamista. Upadasitinibia ei saa antaa potilaille, joilla on aktiivinen tuberkuloosi (ks. kohta Vasta-aiheet). Tuberkuloosilääkitystä on harkittava ennen upadasitinibihoidon aloittamista, jos potilaalla on aiemmin hoitamaton, latentti tuberkuloosi tai tuberkuloosi-infektion riskitekijöitä.

Päätettäessä tuberkuloosihoidon aloittamisesta yksittäiselle potilaalle on suositeltavaa konsultoida tuberkuloosin hoitoon perehtynyttä lääkäriä.

Potilaita on seurattava tuberkuloosin oireiden ja löydösten ilmaantumisen varalta. Tämä koskee myös potilaita, joilla latentin tuberkuloosin testitulos oli negatiivinen ennen hoidon aloittamista.

Virusten reaktivaatio

Kliinisissä tutkimuksissa ilmoitettiin virusten reaktivaatiota, mm. herpesvirusten reaktivaatiota (esim. vyöruusu) (ks. kohta Haittavaikutukset). Jos potilaalle kehittyy vyöruusu, on harkittava upadasitinibihoidon tauottamista, kunnes vyöruusu paranee.

Virushepatiittia on seulottava ja reaktivaatiota on seurattava ennen upadasitinibihoidon aloittamista ja hoidon aikana. Potilaat, joilla hepatiitti C -viruksen vasta-ainetesti ja hepatiitti C -viruksen RNA-testi olivat positiiviset, suljettiin pois kliinisistä tutkimuksista. Potilaat, joilla hepatiitti B -viruksen pinta-antigeeni tai hepatiitti B -viruksen DNA-testi olivat positiiviset, suljettiin pois kliinisistä tutkimuksista. Jos hepatiitti B -viruksen DNA:ta havaitaan upadasitinibihoidon aikana, on konsultoitava maksatauteihin erikoistunutta lääkäriä.

Rokotukset

Upadasitinibihoitoa saavien potilaiden reagoinnista elävillä tai inaktivoiduilla rokotteilla toteutettuihin rokotuksiin ei ole tietoa. Elävien, heikennettyjen rokotteiden anto upadasitinibihoidon aikana tai juuri ennen sitä ei ole suositeltavaa. On suositeltavaa varmistaa ennen hoidon aloittamista, että potilas on saanut kaikki ajankohtaisten rokotussuositusten mukaiset rokotukset, myös profylaktiset vyöruusurokotukset.

Maligniteetit

Nivelreumapotilailla on suurentunut maligniteettien, myös lymfoomien, riski. Immunomoduloivat lääkevalmisteet saattavat suurentaa maligniteettien kuten lymfoomien riskiä. Kliiniset tiedot ovat tällä hetkellä rajalliset, ja pitkäaikaistutkimuksia on käynnissä.

Kliinisissä upadasitinibitutkimuksissa havaittiin maligniteetteja. Upadasitinibihoidon riskejä ja hyötyjä on punnittava ennen hoidon aloittamista, jos potilaalla on tiedossa oleva maligniteetti (lukuun ottamatta onnistuneesti hoidettua ei-melanoottista ihosyöpää) tai harkittaessa upadasitinibihoidon jatkamista maligniteetin kehittymisen jälkeen.

Ei-melanoottinen ihosyöpä

Upadasitinibia saaneilla tutkittavilla on ilmoitettu ei-melanoottista ihosyöpää. On suositeltavaa tutkia kaikkien potilaiden iho määräajoin etenkin, jos potilaalla on suurentunut ihosyövän riski.

Veriarvojen poikkeavuudet

Kliinisissä tutkimuksissa ≤ 1 %:lla potilaista ilmoitettiin absoluuttisen neutrofiiliarvon pienenemistä tasolle < 1 x 109/l, absoluuttisen lymfosyyttiarvon pienenemistä tasolle < 0,5 x 109/l ja hemoglobiinipitoisuuden pienenemistä tasolle < 8 g/dl (ks. kohta Haittavaikutukset). Hoitoa ei saa aloittaa tai hoito on tauotettava, jos rutiiniseurannassa todetaan, että potilaan absoluuttinen neutrofiiliarvo on < 1 x 109/l, absoluuttinen lymfosyyttiarvo < 0,5 x 109/l tai hemoglobiiniarvo < 8 g/dl (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Kardiovaskulaariset riskit

Nivelreumapotilailla on suurentunut sydän- ja verisuonihäiriöiden riski. Upadasitinibihoitoa saavilla potilailla riskitekijöiden (mm. hypertension ja hyperlipidemian) hallinnan tulee kuulua tavanomaiseen hoitoon.

Lipidit

Upadasitinibihoitoon liittyi lipidiarvojen kuten kokonaiskolesterolin, LDL-kolesterolin ja HDL-kolesterolin suurenemista (ks. kohta Haittavaikutukset). Statiinihoito pienensi suurentuneet LDL-kolesteroliarvot hoitoa edeltävälle tasolle, vaikkakin tästä on rajallisesti näyttöä. Lipidiarvojen suurenemisen vaikutusta sydän- ja verisuonisairastavuuteen ja -kuolleisuuteen ei ole selvitetty (seurantaohjeet, ks. kohta Annostus ja antotapa).

Maksan transaminaasiarvojen suureneminen

Upadasitinibihoitoon liittyi maksaentsyymiarvojen suurenemista useammin kuin lumehoitoon.

Arvioidaan lähtötilanteessa ja tämän jälkeen rutiiniseurannan mukaisesti. Maksaentsyymiarvojen suurenemisen syyn pikainen selvittäminen on suositeltavaa, jotta mahdolliset lääkkeestä johtuvat maksavauriotapaukset voidaan tunnistaa.

Jos rutiiniseurannassa todetaan ALAT- tai ASAT-arvojen suurenemista ja epäillään lääkkeen aiheuttamaa maksavauriota, upadasitinibihoito on tauotettava, kunnes tämä diagnoosi on suljettu pois.

Tromboemboliset laskimotapahtumat

JAK:n estäjiä, mukaan lukien upadasitinibia, saaneilla potilailla on ilmoitettu syvää laskimotromboosia ja keuhkoemboliaa. Upadasitinibia tulee käyttää varoen potilailla, joilla on suuri syvän laskimotromboosin / keuhkoembolian riski. Syvän laskimotromboosin / keuhkoembolian riskin arvioinnissa on huomioitava riskitekijöinä mm. korkea ikä, lihavuus, anamneesissa syvä laskimotromboosi / keuhkoembolia, suuri leikkaus sekä pitkittynyt immobilisaatio. Jos potilaalla esiintyy syvän laskimotromboosin / keuhkoembolian kliinisiä piirteitä, upadasitinibihoito on lopetettava ja potilaan tila arvioitava viipymättä ja hoidettava asianmukaisesti.

Yhteisvaikutukset

Muiden lääkevalmisteiden mahdollinen vaikutus upadasitinibin farmakokinetiikkaan

Upadasitinibi metaboloituu lähinnä CYP3A4:n välityksellä. Tästä syystä CYP3A4-entsyymiä voimakkaasti estävät tai indusoivat lääkevalmisteet voivat vaikuttaa upadasitinipitoisuuteen plasmassa.

Samanaikainen käyttö CYP3A4:n estäjien kanssa

Upadasitinibialtistus suurenee, kun valmistetta käytetään samanaikaisesti voimakkaiden CYP3A4:n estäjien (kuten ketokonatsoli, itrakonatsoli, posakonatsoli, vorikonatsoli ja klaritromysiini) kanssa. Kliinisessä tutkimuksessa upadasitinibin samanaikainen anto ketokonatsolin kanssa suurensi upadasitinibin Cmax-arvoa 70 % ja AUC-arvoa 75 %. Upadasitinibia on käytettävä varoen potilailla, jotka saavat pitkäkestoista hoitoa voimakkaalla CYP3A4:n estäjällä. Pitkäkestoisessa käytössä voimakkaalle CYP3A4:n estäjähoidolle on harkittava vaihtoehtoja.

Samanaikainen käyttö CYP3A4:n indusorien kanssa

Upadasitinibialtistus pienenee, kun valmistetta käytetään samanaikaisesti voimakkaiden CYP3A4:n indusorien kanssa (kuten rifampisiini ja fenytoiini). Tämä voi heikentää upadasitinibin hoitovastetta. Kliinisessä tutkimuksessa upadasitinibin samanaikainen anto toistuvien rifampisiiniannosten (voimakas CYP3A:n indusori) kanssa suurensi upadasitinibin Cmax-arvoa noin 50 % ja AUC-arvoa noin 60 %. Tautiaktiivisuuden muutoksia on tarkkailtava, jos upadasitinibia käytetään samanaikaisesti voimakkaiden CYP3A4:n indusorien kanssa.

Metotreksaatti ja pH-arvoon vaikuttavat lääkevalmisteet (esim. antasidit tai protonipumpun estäjät) eivät vaikuta upadasitinibialtistukseen plasmassa.

Upadasitinibin mahdollinen vaikutus muiden lääkevalmisteiden farmakokinetiikkaan

Toistuvien upadasitinibiannosten (30 mg kerran vuorokaudessa, kaksinkertainen annos suositeltuun upadasitinibiannokseen nähden) anto terveille tutkimushenkilöille vaikutti rajallisessa määrin midatsolaamialtistukseen (herkkä CYP3A:n substraatti) plasmassa (midatsolaamin AUC ja Cmax pienenivät 26 %), minkä perusteella upadasitinibiannoksella 30 mg kerran vuorokaudessa voi olla heikko induktiovaikutus CYP3A-entsyymiin. Kliinisessä tutkimuksessa, jossa toistuvia upadasitinibiannoksia (30 mg kerran vuorokaudessa) annettiin terveille tutkimushenkilöille, rosuvastatiinin AUC pieneni 33 %, atorvastatiinin AUC pieneni 23 % ja rosuvastatiinin Cmax pieneni 23 %. Upadasitinibi ei vaikuttanut merkittävästi atorvastatiinin Cmax-arvoon eikä ortohydroksiatorvastatiinialtistukseen (atorvastatiinin pääasiallinen aktiivinen metaboliitti) plasmassa. Annoksen muuttamista ei suositella käytettäessä CYP3A:n substraatteja tai rosuvastatiinia tai atorvastatiinia samanaikaisesti upadasitinibin kanssa.

Upadasitinibi ei vaikuta merkittävästi etinyyliestradiolin, levonorgestreelin, metotreksaatin eikä sellaisten lääkevalmisteiden, jotka ovat CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C9-, CYP2C19- tai CYP2D6-välitteisen metabolian substraatteja, altistukseen plasmassa.

Raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Naisia, jotka voivat tulla raskaaksi, on neuvottava käyttämään tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja vähintään 4 viikon ajan viimeisen upadasitinibiannoksen jälkeen.

Raskaus

Upadasitinibin käytöstä raskaana oleville naisille on olemassa vain vähän tai ei lainkaan tietoja. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Upadasitinibi oli teratogeeninen rotalla ja kanilla. In utero ­altistuksen jälkeen vaikutukset kohdistuivat rotan sikiöillä luustoon ja kanin sikiöillä sydämeen.

Upadasitinibi on vasta-aiheinen raskauden aikana (ks. kohta Vasta-aiheet).

Jos potilas tulee raskaaksi upadasitinibihoidon aikana, vanhemmille on kerrottava sikiöön mahdollisesti kohdistuvasta riskistä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö upadasitinibi tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Olemassa olevat farmakodynaamiset/toksikologiset tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet upadasitinibin erittyvän rintamaitoon (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea.

Upadasitinibia ei pidä käyttää rintaruokinnan aikana. On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko upadasitinibihoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Upadasitinibin vaikutusta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole arvioitu. Eläinkokeissa ei ole havaittu vaikutuksia hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Upadasitinibilla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia ovat ylähengitystieinfektiot (13,5 %), pahoinvointi (3,5 %), veren kreatiinifosfokinaasipitoisuuden suureneminen (2,5 %) sekä yskä (2,2 %). Yleisimpiä vakavia haittavaikutuksia olivat vakavat infektiot (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Haittavaikutustaulukko

Seuraava haittavaikutusluettelo perustuu kliinisten myyntilupatutkimusten kokemuksiin.

Alla lueteltujen haittavaikutusten esiintymistiheys on määritelty seuraavan luokittelun mukaisesti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 2. Haittavaikutukset

Elinjärjestelmäluokka

Hyvin yleinen

Yleinen

Melko harvinainen

Infektiot

Ylähengitystieinfektiot*

 

Keuhkokuume

Vyöruusu

Herpes simplex**

Suun hiivatulehdus

Veri ja imukudos

 

Neutropenia

 

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

Hyperkolesterolemia

Hypertriglyseridemia

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

 

Yskä

 

Ruoansulatuselimistö

 

Pahoinvointi

 

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

 

Kuume

 

Tutkimukset

 

Veren kreatiinikinaasiarvon suureneminen

ALAT-arvojen suureneminen

ASAT-arvojen suureneminen

Painonnousu

 

* Ylähengitystieinfektiot kattaa seuraavat: akuutti sinuiitti, laryngiitti, nenänielutulehdus, suu-nielukipu, nielutulehdus, faryngotonsilliitti, nuha, sinuiitti, tonsilliitti, virusperäinen ylähengitystieinfektio

** Herpes simplex sisältää huuliherpeksen

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Infektiot

Lumekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa taustahoitona käytettiin tautiprosessiin vaikuttavia reumalääkkeitä, infektioiden yleisyys 12/14 viikon aikana oli upadasitinibi 15 mg ­ryhmässä 27,4 % verrattuna lumeryhmän lukuun 20,9 %. Metotreksaattikontrolloiduissa tutkimuksissa infektioiden yleisyys 12/14 viikon aikana oli upadasitinibi 15 mg -monoterapiaryhmässä 19,5 % verrattuna metotreksaattiryhmän lukuun 24,0 %. Infektioiden pitkän aikavälin kokonaisesiintyvyys upadasitinibi 15 mg -ryhmässä oli kaikkien viiden vaiheen 3 kliinisen tutkimuksen (2 630 potilasta) osalta 93,7 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti.

Lumekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa taustahoitona käytettiin tautiprosessiin vaikuttavia reumalääkkeitä, vakavien infektioiden yleisyys 12/14 viikon aikana oli upadasitinibi 15 mg -ryhmässä 1,2 % verrattuna lumeryhmän lukuun 0,6 %. Metotreksaattikontrolloiduissa tutkimuksissa vakavien infektioiden yleisyys 12/14 viikon aikana oli upadasitinibi 15 mg -monoterapiaryhmässä 0,6 % verrattuna metotreksaattiryhmän lukuun 0,4 %. Vakavien infektioiden pitkän aikavälin kokonaisesiintyvyys upadasitinibi 15 mg -ryhmässä oli kaikkien viiden vaiheen 3 kliinisen tutkimuksen osalta 3,8 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti. Yleisin vakava infektio oli keuhkokuume. Vakavien infektioiden esiintymistiheys pysyi vakaana pitkäaikaisen altistuksen aikana.

Vakavia infektioita esiintyi enemmän ≥ 75-vuotiailla potilailla, vaikkakin tietoja on rajallisesti.

Upadasitinibihoidolla esiintyneiden infektiohaittavaikutusten yleisyydet lumelääkkeeseen verrattuna olivat seuraavat: ylähengitystieinfektiot (13,5 % vs. 9,5 %), keuhkokuume (0,5 % vs. 0,3 %), vyöruusu (0,7 % vs. 0,2 %), herpes simplex (0,8 % vs. 0,5 %) ja suun hiivatulehdus (0,4 % vs. < 0,1 %). Useimmat vyöruusutapaukset affisioivat vain yhtä ihojaoketta ja olivat ei-vakavia.

Opportunisti-infektiot (paitsi tuberkuloosi)

Lumekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa taustahoitona käytettiin tautiprosessiin vaikuttavia reumalääkkeitä, opportunisti-infektioiden yleisyys 12/14 viikon aikana oli upadasitinibi 15 mg -ryhmässä 0,5 % verrattuna lumeryhmän lukuun 0,3 %. Metotreksaattikontrolloiduissa tutkimuksissa ei esiintynyt yhtään opportunisti-infektiota 12/14 viikon aikana upadasitinibi 15 mg ­monoterapiaryhmässä, kun taas metotreksaattiryhmän luku oli 0,2 %. Opportunisti-infektioiden pitkän aikavälin kokonaisesiintyvyys upadasitinibi 15 mg -ryhmässä oli kaikkien viiden vaiheen 3 kliinisen tutkimuksen osalta 0,6 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti.

Maksan transaminaasiarvojen suureneminen

Lumekontrolloiduissa tutkimuksissa, joissa taustahoitona käytettiin tautiprosessiin vaikuttavia reumalääkkeitä, todettiin 12/14 viikon aikana alaniinitransaminaasiarvojen (ALAT) ja aspartaattitransaminaasiarvojen (ASAT) suurenemista vähintään yhdellä mittauskerralla ≥ 3 x viitealueen ylärajan (ULN) suuruisiksi 2,1 %:lla ja 1,5 %:lla upadasitinibi 15 mg -hoitoa saaneista ja 1,5 %:lla ja 0,7 %:lla lumehoitoa saaneista. Maksan transaminaasiarvojen suureneminen oli useimmiten oireetonta ja ohimenevää.

Metotreksaattikontrolloiduissa tutkimuksissa todettiin 12/14 viikon aikana ALAT- ja ASAT-arvojen suurenemista ≥ 3 x viitealueen ylärajan suuruisiksi 0,8 %:lla ja 0,4 %:lla upadasitinibi 15 mg -hoitoa saaneista ja 1,9 %:lla ja 0,9 %:lla metotreksaattia saaneista.

ALAT/ASAT-arvojen suurenemisen profiili ja ilmaantuvuus pysyivät vakaana ajan mittaan, myös pitkäkestoisissa jatkotutkimuksissa.

Lipidiarvojen suureneminen

Upadasitinibi 15 mg -hoidon yhteydessä esiintyi annosriippuvaista lipidiarvojen kuten kokonaiskolesteroli-, triglyseridi-, LDL-kolesteroli- ja HDL-kolesteroliarvojen suurenemista. LDL/HDL-suhde ei muuttunut. Arvojen suurenemista havaittiin 2–4 hoitoviikon kohdalla, ja pitkäaikaishoidon aikana ne pysyivät vakaina. Kontrolloitujen tutkimusten potilailla, joiden lähtöarvot alittivat määritellyt rajat, arvot suurenivat määriteltyjen rajojen yläpuolelle vähintään yhdellä mittauskerralla 12/14 viikon aikana seuraavilla yleisyyksillä (mukaan lukien potilaat, joilla havaittiin yksittäinen arvon suureneminen):

  • Kokonaiskolesteroli ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): upadasitinibi 15 mg -ryhmässä 62 % ja lumeryhmässä 31 %
  • LDL-kolesteroli ≥ 3,36 mmol/L (130 mg/dl): upadasitinibi 15 mg -ryhmässä 42 % ja lumeryhmässä 19 %
  • HDL-kolesteroli ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): upadasitinibi 15 mg -ryhmässä 89 % ja lumeryhmässä 61 %
  • Triglyseridit ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): upadasitinibi 15 mg -ryhmässä 25 % ja lumeryhmässä 15 %

Kreatiinifosfokinaasi

Lumekontrolloiduissa tutkimuksissa, joissa taustahoitona käytettiin tautiprosessiin vaikuttavia reumalääkkeitä, esiintyi kreatiinikinaasiarvojen suurenemista 12/14 viikon aikana. Kreatiinikinaasiarvojen suurenemista > 5 x viitealueen ylärajan suuruisiksi ilmoitettiin upadasitinibi 15 mg -ryhmässä 1,0 %:lla ja lumeryhmässä 0,3 %:lla 12/14 viikon aikana. Arvojen suureneminen > 5 x viitealueen ylärajan suuruiseksi oli useimmiten ohimenevää eikä edellyttänyt hoidon lopettamista. Kreatiinikinaasikeskiarvot suurenivat 4 viikkoon mennessä; 12 viikon kohdalla suurenemisen keskiarvo oli 60 U/l, ja arvot pysyivät sen jälkeen vakaina ja suurentuneina myös pitkäaikaishoidossa.

Neutropenia

Lumekontrolloiduissa tutkimuksissa, joissa taustahoitona käytettiin tautiprosessiin vaikuttavia reumalääkkeitä, esiintyi neutrofiiliarvojen pienenemistä alle tason 1 000/mm3 vähintään yhdellä mittauskerralla upadasitinibi 15 mg -ryhmässä 1,1 %:lla ja lumeryhmässä < 0,1 %:lla 12/14 viikon aikana. Kliinisissä tutkimuksissa hoito tauotettiin, jos absoluuttinen neutrofiiliarvo oli < 1 000/mm3 (ks. kohta Annostus ja antotapa). Neutrofiilimäärän keskiarvo pieneni 4–8 viikon ajan. Neutrofiiliarvojen pieneneminen pysyi stabiilina ja arvot lähtötasoa pienempinä ajan mittaan, myös pitkäaikaistutkimuksessa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta:

www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 Fimea

Yliannostus

Upadasitinibia annettiin kliinisissä tutkimuksissa enintään annoksina, jotka vastasivat päivittäisen AUC-arvon suhteen depotmuotoista kerran vuorokaudessa annettavaa 60 mg hoitoa. Haittavaikutukset vastasivat pienemmillä annoksilla todettuja haittatapahtumia, eikä spesifistä toksisuutta todettu. Noin 90 % systeemisen verenkierron upadasitinibista eliminoituu 24 tunnin kuluessa lääkkeenannosta (kliinisissä tutkimuksissa arvioitujen annosrajojen puitteissa). Yliannostustapauksessa on suositeltavaa seurata potilaan vointia haittavaikutusten oireiden ja löydösten varalta. Jos haittavaikutuksia kehittyy, potilasta hoidetaan asianmukaisesti.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Immunosuppressantit, selektiiviset immunosuppressantit, ATC-koodi: L04AA44

Vaikutusmekanismi

Janus-kinaasit (JAK) ovat solunsisäisiä entsyymejä, joiden välittämät sytokiini- tai kasvutekijäsignaalit ovat mukana monenlaisissa solun prosesseissa kuten tulehdusvasteissa, hematopoieesissa ja immuunivalvonnassa. JAK-entsyymiperheessä on neljä jäsentä, JAK1, JAK2, JAK3 ja TYK2, jotka toimivat pareittain ja fosforyloivat ja aktivoivat signaaleja välittäviä ja transkriptiota sääteleviä tekijöitä (STAT). Fosforylaatio puolestaan säätelee geenien ilmentymistä ja solun toimintoja. JAK1 on tärkeä inflammatorisessa sytokiinisignaloinnissa, kun taas JAK2 on tärkeä punasolujen kypsymiselle ja JAK3-signaaleilla on tehtäviä immuunivalvonnassa ja lymfosyyttien toiminnassa.

Upadasitinibi on selektiivinen ja reversiibeli JAK:n estäjä. Ihmissoluilla tehdyissä määrityksissä upadasitinibi estää ensisijaisesti JAK1- tai JAK1/3-signalointia, ja se on funktionaalisesti selektiivinen näitä reseptoreita kohtaan JAK-2-parien kautta signaloivien sytokiinireseptorien sijaan.

Farmakodynaamiset vaikutukset

IL-6:n indusoiman STAT3:n fosforylaation ja IL-7:n indusoiman STAT5:n fosforylaation esto

Terveillä koehenkilöillä (välittömästi vapautuvan) upadasitinibin anto johti annos- ja pitoisuusriippuvaiseen IL-6:n (JAK1/JAK2) indusoiman STAT3:n fosforylaation estoon ja IL-7:n (JAK1/JAK3) indusoiman STAT5:n fosforylaation estoon kokoveressä. Maksimaalinen estovaikutus havaittiin 1 tunnin kuluttua annostelun jälkeen, ja annosteluvälin loppuun mennessä estovaikutus oli palautunut lähelle lähtötilannetta.

Lymfosyytit

Upadasitinibihoitoon liittyi absoluuttisen lymfosyyttimäärän keskiarvon pieni, ohimenevä suureneminen lähtötilanteesta viikolle 36. Hoidon jatkuessa arvo palasi vähitellen lähtötasolle tai lähelle sitä.

Erittäin herkkä CRP

Upadasitinibihoitoon liittyi hs-CRP-keskiarvon pienenemistä lähtötilanteesta jo viikolla 1, ja vaikutus säilyi hoidon jatkuessa.

Kliininen teho ja turvallisuus

Kerran vuorokaudessa otettavan upadasitinibi 15 mg -hoidon tehoa ja turvallisuutta arvioitiin viidessä vaiheen 3 satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa monikeskustutkimuksessa, joiden potilailla oli vuoden 2010 ACR/EULAR-kriteerit täyttävä keskivaikea tai vaikea, aktiivinen nivelreuma (ks. taulukko 3). Tutkimukseen voitiin ottaa 18 vuotta täyttäneitä potilaita. Heillä tuli olla lähtötilanteessa vähintään 6 aristavaa ja 6 turvonnutta niveltä sekä näyttöä systeemisestä inflammaatiosta suurentuneen hs-CRP-arvon perusteella. Kaikkiin tutkimuksiin kuului pitkäkestoinen jatkovaihe, enintään 5 vuotta.

Kunkin tutkimuksen ensisijaiseen analyysiin otettiin kaikki satunnaistetut tutkittavat, jotka saivat vähintään yhden tutkimuslääkeannoksen. Kategoristen päätetapahtumien kohdalla käytettiin NRI-imputointia (non-responder imputation).

Vaiheen 3 tutkimuksissa upadasitinibi 15 mg x 1 -hoidon teho oli yleensä ottaen samanlainen kuin upadasitinibi 30 mg x 1 -hoidon teho.

Taulukko 3: Kliinisten tutkimusten yhteenveto

Tutkimuksen nimi

Tutkimuspopulaatio (n)

Hoitoryhmät

Keskeiset tulosmuuttujat

SELECT-EARLY

Ei aiempaa MTX-hoitoaa

(947)

  • Upadasitinibi 15 mg
  • Upadasitinibi 30 mg
  • MTX

Monoterapia

  • Ensisijainen päätetapahtuma: kliininen remissio (DAS28-CRP) viikon 24 kohdalla
  • Vähäinen tautiaktiivisuus (DAS28-CRP)
  • ACR50
  • Taudin radiologinen eteneminen (mTSS)
  • Fyysinen toimintakyky (HAQ-DI)
  • SF-36 PCS

SELECT-MONOTHERAPY

MTX-IRb

(648)

  • Upadasitinibi 15 mg
  • Upadasitinibi 30 mg
  • MTX

Monoterapia

  • Ensisijainen päätetapahtuma: vähäinen tautiaktiivisuus (DAS28-CRP) viikon 14 kohdalla
  • Kliininen remissio (DAS28-CRP)
  • ACR20
  • Fyysinen toimintakyky (HAQ-DI)
  • SF-36 PCS
  • Aamujäykkyys

SELECT-NEXT

csDMARD-IRc

(661)

  • Upadasitinibi 15 mg
  • Upadasitinibi 30 mg
  • Lume

Taustahoitona csDMARD

  • Ensisijainen päätetapahtuma: vähäinen tautiaktiivisuus (DAS28-CRP) viikon 12 kohdalla
  • Kliininen remissio (DAS28-CRP)
  • ACR20
  • Fyysinen toimintakyky (HAQ-DI)
  • SF-36 PCS
  • Vähäinen tautiaktiivisuus (CDAI)
  • Aamujäykkyys
  • FACIT-F

SELECT-COMPARE

MTX-IRd

(1 629)

  • Upadasitinibi 15 mg
  • Lume
  • Adalimumabi 40 mg

Taustahoitona MTX

  • Ensisijainen päätetapahtuma: kliininen remissio (DAS28-CRP) viikon 12 kohdalla
  • Vähäinen tautiaktiivisuus (DAS28-CRP)
  • ACR20
  • Vähäinen tautiaktiivisuus (DAS28-CRP) vs. adalimumabi
  • Taudin radiologinen eteneminen (mTSS)
  • Fyysinen toimintakyky (HAQ-DI)
  • SF-36 PCS
  • Vähäinen tautiaktiivisuus (CDAI)
  • Aamujäykkyys
  • FACIT-F

SELECT-BEYOND

bDMARD-IRe

(499)

  • Upadasitinibi 15 mg
  • Upadasitinibi 30 mg
  • Lume

Taustahoitona csDMARD

  • Ensisijainen päätetapahtuma: vähäinen tautiaktiivisuus (DAS28-CRP) viikon 12 kohdalla
  • ACR20
  • Fyysinen toimintakyky (HAQ-DI)
  • SF-36 PCS

Lyhenteet: ACR20 (tai 50) = ≥ 20 % (tai ≥ 50 %) koheneminen American College of Rheumatology ­kriteereillä, bDMARD = tautiprosessiin vaikuttava biologinen reumalääke, CRP = C-reaktiivinen proteiini, DAS28 = Disease Activity Score ­pisteet (28 niveltä), mTSS = muokatut Sharpin kokonaispisteet, csDMARD = tavanomainen synteettinen tautiprosessiin vaikuttava reumalääke, HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire Disability Index ­mittari, SF-36 PCS = Short Form (36) Health Survey (SF-36), fyysisen osion yhteispisteet, CDAI = Clinical Disease Activity Index, FACIT-F = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue -pisteet, IR = riittämättömän vasteen saaneet, MTX = metotreksaatti, n = satunnaistettujen potilaiden määrä

a. Ei aiempaa metotreksaattihoitoa tai korkeintaan 3 viikoittaista metotreksaattiannosta

b Riittämätön vaste metotreksaattihoidolle

c Riittämätön vaste csDMARD-hoidolle; potilaat, jotka olivat aiemmin altistuneet enintään yhdelle bDMARD-hoidolle, soveltuivat tutkimukseen (enintään 20 % potilaiden kokonaismäärästä) jos altistus oli rajallinen (< 3 kk) tai bDMARD-hoito oli jouduttu lopettamaan huonon siedettävyyden vuoksi

d Riittämätön vaste metotreksaatille; potilaat, jotka olivat aiemmin altistuneet enintään yhdelle bDMARD-hoidolle (lukuun ottamatta adalimumabia) soveltuivat tutkimukseen (enintään 20 % tutkimuspotilaiden kokonaismäärästä) jos altistus oli rajallinen (< 3 kk) tai bDMARD-hoito oli jouduttu lopettamaan huonon siedettävyyden vuoksi

e Riittämätön vaste vähintään yhdelle bDMARD-valmisteelle tai vähintään yhden bDMARD-valmisteen puutteellinen siedettävyys

Kliininen vaste:

Remissio ja vähäinen tautiaktiivisuus

Tutkimuksissa vähäisen tautiaktiivisuuden (DAS28-CRP ≤ 3,2) ja kliinisen remission (DAS28-CRP < 2,6) saavutti merkitsevästi suurempi osa upadasitinibi 15 mg -hoitoa saaneista potilaista kuin lumetta, metotreksaattia tai adalimumabia saaneista (taulukko 4). SELECT-COMPARE-tutkimuksessa viikon 12 kohdalla saavutettiin merkitsevästi suuremmat vähäisen tautiaktiivisuuden osuudet adalimumabiin verrattuna. Kaikkiaan sekä vähäisen tautiaktiivisuuden että kliinisen remission osuudet olivat johdonmukaiset eri potilaspopulaatioissa riippumatta metotreksaattihoidon käytöstä.

ACR-vaste

Kaikissa tutkimuksissa ACR20-, ACR50- tai ACR70-vasteen 12 viikon kohdalla saavuttaneiden osuus oli upadasitinibi 15 mg -ryhmässä suurempi kuin lumelääkettä, metotreksaattia tai adalimumabia saaneilla (taulukko 4). Tehon alkamiseen kulunut aika oli lyhyt kaikilla mittareilla mitattuna, ja jo viikolla 1 saavutettiin paremmat ACR20-vasteet. Potilailla todettiin pitkäkestoiset vasteprosentit (riippumatta metotreksaatin käytöstä), ja ACR20/50/70-vasteet säilyivät vähintään 1 vuoden ajan.

Upadasitinibi 15 mg -hoito kohensi ACR-vasteen yksittäisten osa-alueiden tuloksia (mm. aristavien ja turvonneiden nivelten määrät, potilaan ja lääkärin yleisarviot, HAQ-DI, kivun arviointi ja hs-CRP) sekä ainoana lääkkeenä että yhdessä tavanomaisten synteettisten reumalääkkeiden kanssa käytettynä.

Taulukko 4: Vaste ja remissio

Tutkimus

SELECT-EARLY

Ei aiempaa MTX-hoitoa

SELECT-MONO

MTX-IR

SELECT-NEXT

csDMARD-IR

SELECT-COMPARE

MTX-IR

SELECT-BEYOND

bDMARD-IR

 

MTX

UPA

15 mg

MTX

UPA

15 mg

Lume

UPA

15 mg

Lume

UPA

15 mg

ADA

40mg

Lume

UPA

15 mg

N

314

317

216

217

221

221

651

651

327

169

164

Viikko

 

Vähäinen tautiaktiivisuus, DAS28-CRP ≤ 3,2 (% potilaista)

12a/14b

28

53g

19

45e

17

48e

14

45e,h

29

14

43e

24c26d

32

60f

    

18

55g,h

39

  

48

39

59g

     

50h

35

  

CR DAS28-CRP < 2,6 (% potilaista)

12a/14b

14

36g

8

28e

10

31e

6

29e,h

18

9

29g

24c26d

18

48e

    

9

41g,h

27

  

48

29

49g

     

38i

28

  

ACR20 (% potilaista)

12a/14b

54

76g

41

68e

36

64e

36

71e,j

63

28

65e

24c/26d

59

79g

    

36

67g,i

57

  

48

57

74g

     

65i

54

  

ACR50 (% potilaista)

12a/14b

28

52g

15

42g

15

38g

15

45g,h

29

12

34g

24c/26d

33

60e

    

21

54g,h

42

  

48

43

63g

     

49i

40

  

ACR70 (% potilaista)

12a/14b

14

32g

3

23g

6

21g

5

25g,h

13

7

12

24c/26d

18

44g

    

10

35g,h

23

  

48

29

51g

     

36h

23

  

CDAI ≤ 10 (% potilaista)

12a/14b

30

46g

25

35l

19

40e

16

40e,h

30

14

32g

24c/26d

38

56g

    

22

53g,h

38

  

48

43

60g

     

47h

34

  

Lyhenteet: ACR20 (tai 50 tai 70) = ≥ 20 % (tai ≥ 50 % tai ≥ 70 %) koheneminen American College of Rheumatology -kriteereillä; ADA = adalimumabi; CDAI = Clinical Disease Activity Index; CR = kliininen remissio; CRP = C-reaktiivinen proteiini, DAS28 = Disease Activity Score ­tautiaktiivisuuspisteet 28 nivelen perusteella arvioituna; IR = riittämättömän vasteen saaneet; MTX = metotreksaatti; UPA= upadasitinibi

a SELECT-NEXT, SELECT-EARLY, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND

b SELECT-MONOTHERAPY

c SELECT-EARLY

d SELECT-COMPARE

e upadasitinibin multiplisiteetin suhteen kontrolloitu p-arvo ≤ 0,001 vs. lume tai metotreksaatti

f upadasitinibin multiplisiteetin suhteen kontrolloitu p-arvo ≤ 0,01 vs. lume tai metotreksaatti

g upadasitinibin nimellinen p-arvo ≤ 0,001 vs. lume tai metotreksaatti

h upadasitinibin nimellinen p-arvo ≤ 0,001 vs. adalimumabi

i upadasitinibin nimellinen p-arvo ≤ 0,01 vs. adalimumabi

j upadasitinibin nimellinen p-arvo < 0,05 vs. adalimumabi

k upadasitinibin nimellinen p-arvo ≤ 0,01 vs. lume tai metotreksaatti

l upadasitinibin nimellinen p-arvo < 0,05 vs. metotreksaatti

Huom. Viikon 48 tiedot ovat peräisin koko analyysipopulaation (FAS) analyysista satunnaistettujen ryhmien mukaisesti, käyttäen vasteettomuusimputointia

Radiologinen vaste

Rakenteellisten nivelvaurioiden etenemisen estymistä arvioitiin muokatuilla Sharpin kokonaispisteillä (mTSS) ja mTSS-pisteiden osatekijöillä eli eroosiopisteiden ja nivelraon kaventumispisteiden avulla viikkojen 24/26 kohdalla ja viikon 48 kohdalla SELECT-EARLY- ja SELECT-COMPARE-tutkimuksissa.

Upadasitinibi 15 mg -hoito esti rakenteellisten nivelvaurioiden etenemistä merkitsevästi enemmän kuin lumelääke yhdistelmänä metotreksaatin kanssa SELECT-COMPARE-tutkimuksessa ja ainoana lääkkeenä metotreksaattiin verrattuna SELECT-EARLY-tutkimuksessa (taulukko 5). Eroosiopisteiden ja nivelraon kaventumispisteiden analyysitulokset vastasivat kokonaispistemäärien tuloksia. Niiden potilaiden osuus, joilla ei todettu lainkaan radiologista taudin etenemistä (mTSS-pisteiden muutos ≤ 0), oli kummassakin tutkimuksessa merkitsevästi suurempi upadasitinibi 15 mg -ryhmässä.

Taulukko 5: Radiologiset muutokset

Tutkimus

SELECT-EARLY

Ei aiempaa MTX-hoitoa

SELECT-COMPARE

MTX-IR

Hoitoryhmä

MTX

UPA

15 mg

Lumea

UPA

15 mg

ADA 40 mg

mTSS-pisteet, keskimuutos lähtötilanteesta

Viikko 24b/26c

0,7

0,1f

0,9

0,2g

0,1

Viikko 48

1,0

0,03e

1,7

0,3e

0,4

Potilaat, joilla ei radiologista taudin etenemistäd

Viikko 24b/26c

77,7

87,5f

76,0

83,5f

86,8

Viikko 48

74,3

89,9e

74,1

86,4e

87,9

Lyhenteet: ADA = adalimumabi; IR = riittämätön vaste; MTX = metotreksaatti; UPA= upadasitinibi

a Kaikki lumehoitojen tiedot viikolta 48 perustuvat lineaariseen ekstrapolointiin

b SELECT-EARLY

c SELECT-COMPARE

d ”Ei taudin etenemistä” määriteltiin tilanteeksi, jossa mTSS-pisteiden muutos oli ≤ 0

e upadasitinibin nimellinen p-arvo ≤ 0,001 vs. lume tai metotreksaatti

f upadasitinibin multiplisiteetin suhteen kontrolloitu p-arvo ≤ 0,01 vs. lume tai metotreksaatti

g upadasitinibin multiplisiteetin suhteen kontrolloitu p-arvo ≤ 0,001 vs. lume tai metotreksaatti

Fyysisen toimintakyvyn vaste ja terveyteen liittyvät hoitotulokset

Upadasitinibi 15 mg -hoidon käyttö joko ainoana hoitona tai yhdessä tavanomaisten synteettisten tautiprosessiin vaikuttavien reumalääkkeiden kanssa johti fyysisen toimintakyvyn merkitsevästi suurempaan kohenemiseen verrattuna kaikkiin vertailuhoitoihin, kun mittausperusteena käytettiin HAQ-DI-arvoja (ks. taulukko 6).

Taulukko 6: HAQ-DI-pisteiden keskimuutos lähtötilanteestaa,b

Tutkimus

SELECT-EARLY

Ei aiempaa MTX-hoitoa

SELECT-MONO

MTX-IR

SELECT-NEXT

csDMARD-IR

SELECT-COMPARE

MTX-IR

SELECT-BEYOND

BIO-IR

Hoitoryhmä

MTX

UPA

15 mg

MTX

UPA

15 mg

Lume

UPA

15 mg

Lume

UPA

15 mg

ADA

40 mg

Lume

UPA

15 mg

N

313

317

216

216

220

216

648

644

324

165

163

Lähtötasopisteet, keskiarvo

1,6

1,6

1,5

1,5

1,4

1,5

1,6

1,6

1,6

1,6

1,7

Viikko 12c/14d

-0,5

-0,8h

-0,3

-0,7g

-0,3

-0,6g

-0,3

-0,6g,h

-0,5

-0,2

-0,4g

Viikko 24e /26f

-0,6

-0,9g

    

-0,3

-0,7h,i

-0,6

  

Lyhenteet: ADA = adalimumabi; HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire Disability Index -mittari; IR = riittämätön vaste; MTX = metotreksaatti; UPA = upadasitinibi

a Esitetyt tiedot ovat keskiarvoja

b Health Assessment Questionnaire-Disability Index -mittari: 0 = paras, 3 = huonoin; 20 kysymystä; 8 luokkaa: pukeutuminen ja siistiytyminen, ylös nouseminen, syöminen, käveleminen, hygienia, kurottuminen, tarttuminen ja päivittäistoimet.

c SELECT-EARLY, SELECT-NEXT, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND

d SELECT-MONOTHERAPY

e SELECT-EARLY

f SELECT-COMPARE

g multiplisiteetin suhteen kontrolloitu upadasitinibin p-arvo ≤ 0,001 vs. lume tai metotreksaatti

h upadasitinibin nimellinen p-arvo ≤ 0,001 vs. lume tai metotreksaatti

i upadasitinibin nimellinen p-arvo ≤ 0,01 vs. adalimumabi

SELECT-MONOTHERAPY-, SELECT-NEXT- ja SELECT-COMPARE-tutkimuksissa upadasitinibi 15 mg -hoito johti merkitsevästi parempaan aamuisen niveljäykkyyden keston keskiarvojen kohenemiseen verrattuna lume- tai metotreksaattihoitoon.

Upadasitinibihoitoa saaneet potilaat ilmoittivat kliinisissä tutkimuksissa potilaan raportoiman elämänlaadun merkitsevää paranemista, jonka mittarina käytettiin SF36-mittarin (Short Form (36) Health Survey (SF-36)) fyysisen osion pisteitä verrattuna lumelääkkeeseen ja metotreksaattiin. Lisäksi upadasitinibihoitoa saaneet potilaat ilmoittivat merkitsevää uupumuksen lievittymistä, jonka mittarina käytettiin FACIT-F-pisteitä (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue), verrattuna lumelääkkeeseen.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset RINVOQ-valmisteen käytöstä kroonisen idiopaattisen artriitin (mukaan lukien nivelreuma, nivelpsoriaasi, spondylartriitti ja lastenreuma) hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Farmakokinetiikka

Upadasitinibipitoisuus plasmassa on terapeuttisella annosalueella suhteessa annokseen. Vakaan tilan pitoisuudet plasmassa saavutetaan 4 vrk kuluessa, ja kumulaatio on minimaalista toistuvien kerran vuorokaudessa annettujen annosten jälkeen.

Imeytyminen

Suun kautta otettu depotmuotoinen upadasitinibi imeytyy siten, että Tmax-ajan mediaani on 2–4 tuntia. Upadasitinibin anto samanaikaisesti runsasrasvaisen aterian kanssa ei vaikuttanut kliinisesti oleellisesti upadasitinibialtistukseen (AUC suureni 29 % ja Cmax 39 %). Kliinisissä tutkimuksissa upadasitinibia annettiin aterioista riippumatta (ks. kohta Annostus ja antotapa). In vitro upadasitinibi on P-gp- ja BCRP-effluksikuljettajien substraatti.

Jakautuminen

Upadasitinibi sitoutuu plasman proteiineihin 52-prosenttisesti. Upadasitinibi jakautuu yhtä lailla plasmaan ja verisolukomponentteihin, kuten veri–plasmasuhde 1,0 ilmaisee.

Metabolia

Upadasitinibin metabolia välittyy CYP3A4:n kautta, ja CYP2D6 saattaa osallistua metaboliaan vähäisessä määrin. Upadasitinibikanta-aineen katsotaan vastaavan farmakologisesta aktiivisuudesta. Ihmisillä toteutetussa tutkimuksessa, jossa käytettiin radioaktiivisesti merkittyä upadasitinibia, muuttumaton upadasitinibi vastasi 79 %:sta plasman kokonaisradioaktiivisuudesta, kun taas päämetaboliitti (mono-oksidaation ja sen jälkeisen glukuronidaation tulos) vastasi 13 %:sta plasman kokonaisradioaktiivisuudesta. Upadasitinibilla ei ole tunnistettu aktiivisia metaboliitteja.

Eliminaatio

Kun [14C]-merkittyä välittömästi vapautuvaa upadasitinibiliuosta annettiin kerta-annoksena, upadasitinibi erittyi lähinnä muuttumattomana kanta-aineena virtsaan (24 %) ja ulosteeseen (38 %). Noin 34 % upadasitinibiannoksesta erittyi metaboliitteina. Upadasitinibin terminaalisen eliminaation puoliintumisajan keskiarvo vaihteli 9–14 tunnin välillä.

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoiminta ei vaikuta kliinisesti oleellisesti upadasitinibialtistukseen. Upadasitinibin AUC suureni lievää munuaisten vajaatoimintaa (glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus 60–89 ml/min/1,73 m2) sairastavilla 18 %, keskivaikeaa vajaatoimintaa (glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus 30–59 ml/min/1,73 m2) sairastavilla 33 % ja vaikeaa vajaatoimintaa (glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus 15–29 ml/min/1,73 m2) sairastavilla 44 % verrattuna tutkittaviin, joiden munuaistoiminta oli normaali. Upadasitinibin Cmax oli normaalin munuaistoiminnan ja munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä samaa luokkaa.

Maksan vajaatoiminta

Lievällä (Child–Pugh-luokka A) ja keskivaikealla (Child–Pugh-luokka B) maksan vajaatoiminnalla ei ole kliinisesti oleellista vaikutusta upadasitinibialtistukseen. Upadasitinibin AUC-arvo oli lievää maksan vajaatoimintaa sairastavilla 28 % suurempi ja keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla 24 % suurempi kuin normaalissa maksatoiminnassa. Upadasitinibin Cmax-arvo pysyi muuttumattomana lievässä maksan vajaatoiminnassa, ja keskivaikeassa maksan vajaatoiminnassa se suureni 43 % verrattuna normaaliin maksatoimintaan. Upadasitinibia ei ole tutkittu vaikeaa (Child–Pugh-luokka C) maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Pediatriset potilaat

Upadasitinibin farmakokinetiikkaa ei ole vielä arvioitu pediatrisilla potilailla (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Potilaiden ominaisuudet

Iällä, sukupuolella, painolla, rodulla ja etnisellä taustalla ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta upadasitinibialtistukseen.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Upadasitinibi ei ollut karsinogeeninen Sprague-Dawley-rotilla toteutetussa 2 vuoden karsinogeenisuustutkimuksessa, jossa Sprague-Dawley-urosrotille koitui noin 4-kertainen ja Sprague-Dawley-naarasrotille noin 10-kertainen altistus (AUC-arvon perusteella) kliiniseen 15 mg annokseen nähden. Upadasitinibi ei ollut karsinogeeninen 26 viikon karsinogeenisuustutkimuksessa CByB6F1-Tg(HRAS)2Jic -transgeenisilla hiirillä.

Upadasitinibi ei ollut mutageeninen eikä genotoksinen perustuen in vitro- ja in vivo -tutkimusten tuloksiin, joissa tarkkailtiin geenimutaatioita ja kromosomipoikkeavuuksia.

Upadasitinibi ei vaikuttanut uros- eikä naarasrottien hedelmällisyyteen, kun uroksille annettiin enimmillään 50 mg/kg/vrk annoksia ja naaraille enimmillään 75 mg/kg/vrk annoksia hedelmällisyyttä ja alkioiden varhaiskehitystä koskeneessa tutkimuksessa. Tässä tutkimuksessa 25 ja 75 mg/kg/vrk annoksilla esiintyneen sikiöiden resorptioiden annosriippuvaisen lisääntymisen ja implantaation jälkeisten alkiokuolemien katsottiin rotalla liittyvän upadasitinibin kehitykseen kohdistuviin / teratogeenisiin vaikutuksiin. Upadasitinibi oli teratogeeninen sekä rotalla että kanilla. Pre- ja postnataalista kehitystä koskeneessa tutkimuksessa rotalla ei havaittu emoon, synnytykseen, imetykseen eikä hoivaamiskäyttäytymiseen kohdistuvia vaikutuksia eikä jälkeläisiin kohdistuvia vaikutuksia.

Kun upadasitinibia annettiin imettäville rotille, upadasitinibin pitoisuudet maidossa ajan myötä seurasivat yleensä ottaen plasman pitoisuuksia, ja altistus maidossa oli noin 30 kertaa suurempi verrattuna emon plasmaan. Noin 97 % maidon lääkeperäisestä materiaalista oli kanta-ainetta.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Tabletin sisältö:

Mikrokiteinen selluloosa

Hypromelloosi

Mannitoli

Viinihappo

Piidioksidi, kolloidinen, vedetön

Magnesiumstearaatti

Kalvopäällyste:

Poly(vinyylialkoholi)

Makrogoli

Talkki

Titaanidioksidi (E171)

Musta rautaoksidi (E172)

Punainen rautaoksidi (E172)

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

2 vuotta

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi lämpötilan suhteen erityisiä säilytysolosuhteita.

Säilytä alkuperäisessä läpipainopakkauksessa tai pullossa. Herkkä kosteudelle. Pidä pullo tiiviisti suljettuna.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

RINVOQ depottabletti
15 mg 28 fol (959,92 €)

PF-selosteen tieto

Polyvinyylikloridi/polyeteeni/polyklooritrifluorieteeni/alumiini-kalenteriläpipainopakkaukset, joissa on 28 tai 98 depottablettia tai monipakkaukset, joissa on 84 depottablettia (3 kpl 28 depottabletin pakkauksia).

HDPE-pullot, joissa on kuivausainetta ja polypropeenikorkki, koteloissa, joissa on 30 depottablettia. Pakkauskoko: 1 pullo (30 depottablettia) tai 3 pulloa (90 depottablettia).

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Violetit, pitkänomaiset, kaksoiskuperat depottabletit, koko 14 x 8 mm, toisella puolella painatus ”a15”.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

RINVOQ depottabletti
15 mg 28 fol

  • Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Upadasitinibi: Aikuisten nivelreuman hoito erityisin edellytyksin (3029).

ATC-koodi

L04AA44

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

26.02.2020

Yhteystiedot

ABBVIE OY
Veturitie 11 T 132
00520 Helsinki


010 2411 200
www.abbvie.fi