RINVOQ depottabletti 15 mg, 30 mg, 45 mg

▼ Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

RINVOQ 15 mg depottabletit

Yksi depottabletti sisältää upadasitinibihemihydraattia vastaten 15 mg upadasitinibia.

RINVOQ 30 mg depottabletit

Yksi depottabletti sisältää upadasitinibihemihydraattia vastaten 30 mg upadasitinibia.

RINVOQ 45 mg depottabletit

Yksi depottabletti sisältää upadasitinibihemihydraattia vastaten 45 mg upadasitinibia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Depottabletti

Nivelreuma

RINVOQ on tarkoitettu keskivaikean tai vaikean aktiivisen nivelreuman hoitoon aikuispotilaille, joilla vähintään yksi tautiprosessiin vaikuttava reumalääke on tuottanut riittämättömän vasteen tai ollut huonosti siedetty. RINVOQ-valmistetta voidaan käyttää ainoana lääkkeenä tai yhdessä metotreksaatin kanssa.

Nivelpsoriaasi

RINVOQ on tarkoitettu aktiivisen nivelpsoriaasin hoitoon aikuispotilaille, joilla vähintään yksi tautiprosessiin vaikuttava reumalääke on tuottanut riittämättömän vasteen tai ollut huonosti siedetty. RINVOQ-valmistetta voidaan käyttää ainoana lääkkeenä tai yhdessä metotreksaatin kanssa.

Aksiaalinen spondylartriitti

Röntgennegatiivinen aksiaalinen spondylartriitti (nr-axSpA)

RINVOQ on tarkoitettu aktiivisen röntgennegatiivisen aksiaalisen spondylartriitin hoitoon aikuispotilaille, joilla on objektiivisia inflammaation merkkejä todettavissa kohonneena C-reaktiivisen proteiinin arvona (CRP) ja/tai magneettikuvissa ja joilla tulehduskipulääkkeet (NSAID-lääkkeet) ovat tuottaneet riittämättömän vasteen.

Selkärankareuma (AS, röntgenpositiivinen aksiaalinen spondylartriitti)

RINVOQ on tarkoitettu aktiivisen selkärankareuman hoitoon aikuispotilaille, joilla tavanomainen hoito on tuottanut riittämättömän vasteen.

Atooppinen ihottuma

RINVOQ on tarkoitettu keskivaikean tai vaikean atooppisen ihottuman hoitoon aikuisille ja vähintään 12-vuotiaille nuorille, joille harkitaan systeemistä hoitoa.

Haavainen paksusuolitulehdus

RINVOQ on tarkoitettu keskivaikean tai vaikean aktiivisen haavaisen paksusuolitulehduksen hoitoon aikuispotilaille, joilla tavanomainen hoito tai biologinen lääke on tuottanut riittämättömän vasteen, ollut huonosti siedetty tai vaste on menetetty.

Crohnin tauti

RINVOQ on tarkoitettu keskivaikean tai vaikean aktiivisen Crohnin taudin hoitoon aikuispotilaille, joilla tavanomainen hoito tai biologinen lääke on tuottanut riittämättömän vasteen, ollut huonosti siedetty tai vaste on menetetty.

Valmisteen käyttöaiheissa mainittujen sairauksien hoitoon perehtyneen lääkärin on aloitettava hoito ja valvottava sitä.

Upadasitinibihoidon aloittaa ja sitä valvoo upadasitinibin käyttöaiheiksi määriteltyjen sairauksien toteamiseen ja hoitoon perehtynyt lääkäri.

Annostus

Nivelreuma, nivelpsoriaasi ja aksiaalinen spondylartriitti

Suositeltu upadasitinibiannos on 15 mg kerran vuorokaudessa.

Hoidon lopettamista on harkittava aksiaalista spondylartriittia sairastavilla potilailla, jos 16 hoitoviikon jälkeen ei todeta kliinistä vastetta. Joillakin potilailla alkuun saavutettu osittainen vaste saattaa parantua, kun hoitoa jatketaan yli 16 viikon ajan.

Atooppinen ihottuma

Aikuiset

Suositeltu upadasitinibiannos on 15 mg tai 30 mg kerran vuorokaudessa potilaan yksilöllisen tarpeen mukaan:

• 15 mg:n annosta suositellaan potilaille, joilla on suurentunut tromboembolisten laskimotapahtumien, merkittävien sydän- ja verisuonitapahtumien ja maligniteetin riski (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
• Kerran vuorokaudessa annettava 30 mg:n annos saattaa sopia potilaille, joilla on suuri tautitaakka, mutta joilla tromboembolisten laskimotapahtumien, merkittävien sydän- ja verisuonitapahtumien ja maligniteetin riski ei ole suurentunut (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet), tai potilaille, joille 15 mg kerran vuorokaudessa ei ole tuottanut riittävää vastetta.
• Vasteen ylläpitämiseen on käytettävä pienintä tehokasta annosta.

65 vuotta täyttäneille potilaille suositeltu annos on 15 mg kerran vuorokaudessa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Nuoret (12–17-vuotiaat)

Suositeltu upadasitinibiannos on 15 mg kerran vuorokaudessa vähintään 30 kg painaville nuorille.

Samanaikaiset paikallishoidot

Upadasitinibia voidaan käyttää paikalliskortikosteroidien kanssa tai ilman niitä. Kalsineuriinin estäjiä voidaan käyttää paikallisesti herkillä alueilla, kuten kasvoilla, kaulalla sekä taive- ja genitaalialueilla.

Jos 12 hoitoviikon jälkeen ei todeta hoidon tuottamaa hyötyä, upadasitinibihoidon lopettamista on harkittava.

Haavainen paksusuolitulehdus

Induktiohoito

Induktiohoitoon suositeltu upadasitinibiannos on 45 mg kerran vuorokaudessa 8 viikon ajan. Jos potilas ei saa riittävää hyötyä hoidosta viikkoon 8 mennessä, upadasitinibihoitoa annoksella 45 mg kerran vuorokaudessa voidaan jatkaa vielä toiset 8 viikkoa (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka). Jos 16 viikon jälkeen ei todeta hoidon tuottamaa hyötyä, upadasitinibihoito on lopetettava.

Ylläpitohoito

Ylläpitohoitoon suositeltu upadasitinibiannos on 15 mg tai 30 mg kerran vuorokaudessa potilaan yksilöllisen tarpeen mukaan:

• 15 mg:n annosta suositellaan potilaille, joilla on suurentunut tromboembolisten laskimotapahtumien, merkittävien sydän- ja verisuonitapahtumien ja maligniteetin riski (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
• Kerran vuorokaudessa annettava 30 mg:n annos saattaa sopia joillekin potilaille, esimerkiksi niille, joilla on suuri tautitaakka tai jotka tarvitsevat 16 viikkoa kestävän induktiohoidon, mutta joilla tromboembolisten laskimotapahtumien, merkittävien sydän- ja verisuonitapahtumien ja maligniteetin riski ei ole suurentunut (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet), tai potilaille, joille 15 mg kerran vuorokaudessa ei ole tuottanut riittävää vastetta.
• Vasteen ylläpitämiseen on käytettävä pienintä tehokasta annosta.

65 vuotta täyttäneille potilaille suositeltu annos on 15 mg kerran vuorokaudessa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Upadasitinibihoitoon vastanneiden potilaiden kortikosteroidiannosta voidaan pienentää ja/tai kortikosteroidihoito voidaan lopettaa tavanomaisen hoitokäytännön mukaisesti.

Crohnin tauti

Induktiohoito

Induktiohoitoon suositeltu upadasitinibiannos on 45 mg kerran vuorokaudessa 12 viikon ajan. Jos potilas ei ole saanut riittävää hyötyä hoidosta ensimmäisen 12 viikon induktiohoidon jälkeen, induktiohoidon jatkamista toiset 12 viikkoa annoksella 30 mg kerran vuorokaudessa voidaan harkita. Upadasitinibi on lopetettava näillä potilailla, jos 24 hoitoviikon jälkeen ei todeta hoidon tuottamaa hyötyä.

Ylläpitohoito

Ylläpitohoitoon suositeltu upadasitinibiannos on 15 mg tai 30 mg kerran vuorokaudessa potilaan yksilöllisen tarpeen mukaan:

• 15 mg:n annosta suositellaan potilaille, joilla on suurentunut tromboembolisten laskimotapahtumien, merkittävien sydän- ja verisuonitapahtumien ja maligniteetin riski (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
• Kerran vuorokaudessa annettava 30 mg:n annos saattaa sopia potilaille, joilla on suuri tautitaakka, mutta joilla tromboembolisten laskimotapahtumien, merkittävien sydän- ja verisuonitapahtumien ja maligniteetin riski ei ole suurentunut (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet), tai potilaille, joille 15 mg kerran vuorokaudessa ei ole tuottanut riittävää vastetta.
• Vasteen ylläpitämiseen on käytettävä pienintä tehokasta annosta.

65 vuotta täyttäneille potilaille suositeltu ylläpitoannos on 15 mg kerran vuorokaudessa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Upadasitinibihoitoon vastanneiden potilaiden kortikosteroidiannosta voidaan pienentää ja/tai kortikosteroidihoito voidaan lopettaa tavanomaisen hoitokäytännön mukaisesti.

Yhteisvaikutukset

Haavaista paksusuolitulehdusta tai Crohnin tautia sairastavilla potilailla, jotka saavat voimakkaita sytokromi P450 (CYP) 3A4:n estäjiä (esim. ketokonatsolia, klaritromysiiniä), induktiohoitoon suositeltu annos on 30 mg kerran vuorokaudessa ja ylläpitohoitoon suositeltu annos on 15 mg kerran vuorokaudessa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Hoidon aloittaminen

Hoitoa ei pidä aloittaa, jos potilaan absoluuttinen lymfosyyttiarvo on < 0,5 x 10⁹ solua/l, absoluuttinen neutrofiiliarvo < 1 x 10⁹ solua/l tai hemoglobiiniarvo < 8 g/dl (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Hoidon tauottaminen

Jos potilaalle kehittyy vakava infektio, hoito on tauotettava, kunnes infektio saadaan hallintaan.

Hoidon tauottaminen voi olla tarpeen, jotta taulukossa 1 kuvatut laboratorioarvojen poikkeavuudet saadaan hallintaan.

Taulukko 1 Laboratorioarvot ja seurantaohjeet

Erityisryhmät

Iäkkäät

Nivelreuma, nivelpsoriaasi ja aksiaalinen spondylartriitti

75 vuotta täyttäneiden potilaiden hoidosta on vain vähän tietoa.

Atooppinen ihottuma

Atooppista ihottumaa sairastaville 65 vuotta täyttäneille potilaille ei suositella suurempaa annosta kuin 15 mg kerran vuorokaudessa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Haavainen paksusuolitulehdus ja Crohnin tauti

Haavaista paksusuolitulehdusta tai Crohnin tautia sairastaville 65 vuotta täyttäneille potilaille ei suositella suurempaa ylläpitoannosta kuin 15 mg kerran vuorokaudessa (ks. kohta Haittavaikutukset). Upadasitinibin turvallisuutta ja tehoa 75 vuotta täyttäneiden potilaiden hoidossa ei ole vielä varmistettu.

Munuaisten vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa lievää eikä keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Upadasitinibin käytöstä vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla on vain vähän tietoa (ks. kohta Farmakokinetiikka). Upadasitinibin käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on vaikea munuaisten vajaatoiminta, kuten taulukossa 2 on kuvattu. Upadasitinibia ei ole tutkittu henkilöillä, joilla on loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta, eikä sen käyttöä siksi suositella näille potilaille.

Taulukko 2 Suositeltu annos vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa^a

Maksan vajaatoiminta

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen, jos potilaalla on lievä (Child–Pugh-luokka A) tai keskivaikea (Child–Pugh-luokka B) maksan vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka). Upadasitinibia ei pidä käyttää potilailla, joilla on vaikea (Child–Pugh-luokka C) maksan vajaatoiminta (ks. kohta Vasta-aiheet).

Pediatriset potilaat

RINVOQ-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 12 vuoden ikäisten atooppista ihottumaa sairastavien lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla. Kliinisiä altistustietoja < 40 kg painavista nuorista ei ole saatavilla (ks. kohta Farmakokinetiikka).

RINVOQ-valmisteen turvallisuutta ja tehoa 0 – alle 18 vuoden ikäisten nivelreumaa, nivelpsoriaasia, aksiaalista spondylartriittia, haavaista paksusuolitulehdusta tai Crohnin tautia sairastavien lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

RINVOQ otetaan suun kautta kerran vuorokaudessa ruoan kanssa tai ilman ruokaa. Se voidaan ottaa mihin kellonaikaan tahansa. Tabletit niellään kokonaisina, eikä niitä saa pilkkoa, murskata eikä pureskella, jotta potilas saa varmasti koko annoksen oikein.

• Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
• Aktiivinen tuberkuloosi tai aktiivinen vakava infektio (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
• Vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta Annostus ja antotapa).
• Raskaus (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Käyttö 65 vuotta täyttäneillä potilailla

Kun otetaan huomioon merkittävien sydän- ja verisuonitapahtumien, maligniteettien, vakavien infektioiden ja mistä tahansa syystä aiheutuvan kuolleisuuden suurentunut riski, joka havaittiin 65 vuotta täyttäneillä potilailla tofasitinibia (toinen Janus‑kinaasin [JAK] estäjä) koskeneessa laajassa satunnaistetussa tutkimuksessa, upadasitinibia saa käyttää näillä potilailla vain, jos sopivia hoitovaihtoehtoja ei ole.

Haittavaikutusten riski on suurentunut, jos 65 vuotta täyttäneiden potilaiden upadasitinibiannos on 30 mg kerran vuorokaudessa. Näin ollen tälle potilasryhmälle pitkäkestoiseen käyttöön suositeltu annos on 15 mg kerran vuorokaudessa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset).

Immunosuppressoivat lääkevalmisteet

Yhdistelmäkäyttöä muiden voimakkaiden immunosuppressanttien kuten atsatiopriinin, 6‑merkaptopuriinin, siklosporiinin, takrolimuusin ja tautiprosessiin vaikuttavien biologisten reumalääkkeiden kanssa tai muiden JAK:n estäjien kanssa ei ole arvioitu kliinisissä tutkimuksissa. Tällaista käyttöä ei suositella, sillä additiivisen immunosuppression riskiä ei voida sulkea pois.

Vakavat infektiot

Upadasitinibia saaneilla potilailla on ilmoitettu vakavia ja joskus kuolemaan johtaneita infektioita. Upadasitinibihoidon yhteydessä yleisimmin ilmoitettuja vakavia infektioita olivat keuhkokuume ja ihonalaiskudoksen tulehdus (ks. kohta Haittavaikutukset). Upadasitinibia saaneilla potilailla on ilmoitettu bakteerimeningiitti- ja sepsistapauksia. Opportunisti-infektioista upadasitinibihoidon yhteydessä ilmoitettiin tuberkuloosia, useiden ihojaokkeiden vyöruusua, suun/ruokatorven kandidiaasia ja kryptokokkoosia.

Upadasitinibihoitoa ei pidä aloittaa potilaille, joilla on jokin aktiivinen, vakava infektio, mukaan lukien paikalliset infektiot.

Hoidon riskejä ja hyötyjä on punnittava ennen upadasitinibihoidon aloittamista seuraavissa tapauksissa:

• jos potilaalla on krooninen tai toistuva infektio
• jos potilas on altistunut tuberkuloosille
• jos potilaalla on anamneesissa vakava infektio tai opportunisti-infektio
• jos potilas on asunut tai matkustellut alueilla, joilla esiintyy endeemisesti tuberkuloosia tai sienitauteja; tai
• jos potilaan perussairaus voi altistaa tämän infektiolle.

Potilaita on seurattava tarkkaan infektion oireiden ja löydösten varalta upadasitinibihoidon aikana ja sen jälkeen. Jos potilaalle kehittyy vakava infektio tai opportunisti-infektio, upadasitinibihoito on tauotettava. Jos potilaalle kehittyy uusi infektio upadasitinibihoidon aikana, pikaiset ja täydelliset immuunipuutteisille potilaille sopivat diagnostiset tutkimukset ovat tarpeen; asianmukainen mikrobilääkehoito on aloitettava ja potilasta on seurattava tiiviisti. Jos mikrobilääkehoidolle ei saada vastetta, upadasitinibihoito on tauotettava. Kun infektio on hallinnassa, upadasitinibihoito voidaan aloittaa uudelleen.

30 mg:n upadasitinibiannokseen liittyi enemmän vakavia infektioita kuin 15 mg:n upadasitinibiannokseen.

Infektioiden ilmaantuvuus on iäkkäillä ja diabetespotilailla yleensä tavanomaista suurempi, joten iäkkäiden ja diabetespotilaiden hoidossa on noudatettava varovaisuutta. Upadasitinibia saa käyttää 65 vuotta täyttäneillä potilailla vain, jos sopivia hoitovaihtoehtoja ei ole käytettävissä (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Tuberkuloosi

Potilaat on seulottava tuberkuloosin varalta ennen upadasitinibihoidon aloittamista. Upadasitinibia ei saa antaa potilaille, joilla on aktiivinen tuberkuloosi (ks. kohta Vasta-aiheet). Tuberkuloosilääkitystä on harkittava ennen upadasitinibihoidon aloittamista, jos potilaalla on aiemmin hoitamaton, latentti tuberkuloosi tai tuberkuloosi-infektion riskitekijöitä.

Päätettäessä tuberkuloosihoidon aloittamisesta yksittäiselle potilaalle on suositeltavaa konsultoida tuberkuloosin hoitoon perehtynyttä lääkäriä.

Potilaita on seurattava tuberkuloosin oireiden ja löydösten ilmaantumisen varalta. Tämä koskee myös potilaita, joilla latentin tuberkuloosin testitulos oli negatiivinen ennen hoidon aloittamista.

Virusten reaktivaatio

Kliinisissä tutkimuksissa ilmoitettiin virusten reaktivaatiota, mm. herpesvirusten reaktivaatiota (esim. vyöruusu) (ks. kohta Haittavaikutukset). Vyöruusun riski näyttää olevan suurempi japanilaisilla potilailla, joita hoidetaan upadasitinibilla. Jos potilaalle kehittyy vyöruusu, on harkittava upadasitinibihoidon tauottamista, kunnes vyöruusu paranee.

Virushepatiittia on seulottava ja reaktivaatiota on seurattava ennen upadasitinibihoidon aloittamista ja hoidon aikana. Potilaat, joilla hepatiitti C -viruksen vasta-ainetesti ja hepatiitti C -viruksen RNA-testi olivat positiiviset, suljettiin pois kliinisistä tutkimuksista. Potilaat, joilla hepatiitti B -viruksen pinta-antigeeni tai hepatiitti B -viruksen DNA-testi olivat positiiviset, suljettiin pois kliinisistä tutkimuksista. Jos hepatiitti B -viruksen DNA:ta havaitaan upadasitinibihoidon aikana, on konsultoitava maksatauteihin erikoistunutta lääkäriä.

Rokotukset

Upadasitinibihoitoa saavien potilaiden reagoinnista elävillä rokotteilla toteutettuihin rokotuksiin ei ole tietoa. Elävien, heikennettyjen rokotteiden anto upadasitinibihoidon aikana tai juuri ennen sitä ei ole suositeltavaa. On suositeltavaa varmistaa ennen upadasitinibihoidon aloittamista, että potilas on saanut kaikki ajankohtaisten rokotussuositusten mukaiset rokotukset, myös profylaktiset vyöruusurokotukset (ks. kohdasta Farmakodynamiikka tiedot adjuvantoidusta rekombinantti glykoproteiini E vyöruusurokotteesta ja inaktivoidusta pneumokokkipolysakkaridikonjugaattirokotteesta (13-valenttinen, adsorboitu) ja sen samanaikaisesta käytöstä upadasitinibin kanssa).

Maligniteetit

JAK:n estäjiä, mukaan lukien upadasitinibia, saaneilla potilailla on ilmoitettu lymfoomaa ja muita maligniteetteja.

Laajassa, satunnaistetussa, aktiivikontrolloidussa tutkimuksessa arvioitiin tofasitinibia (toinen JAK:n estäjä) 50 vuotta täyttäneillä nivelreumapotilailla, joilla oli lisäksi vähintään yksi sydän- ja verisuonitautien riskitekijä. Tutkimuksessa havaittiin, että tofasitinibiin liittyi enemmän maligniteetteja, etenkin keuhkosyöpää, lymfoomaa ja ei-melanoottisia ihosyöpiä, kuin tuumorinekroositekijän (TNF) estäjiin.

30 mg:n upadasitinibiannokseen liittyi enemmän maligniteetteja kuin 15 mg:n upadasitinibiannokseen.

65 vuotta täyttäneillä potilailla, potilailla, jotka ovat nykyisiä tai aiempia pitkäaikaistupakoitsijoita, sekä potilailla, joilla on muita maligniteettien riskitekijöitä (esim. nykyinen tai aiempi maligniteetti), upadasitinibia saa käyttää vain, jos sopivia hoitovaihtoehtoja ei ole.

Ei-melanoottinen ihosyöpä

Upadasitinibia saaneilla tutkittavilla on ilmoitettu ei-melanoottista ihosyöpää (ks. kohta Haittavaikutukset). 30 mg:n upadasitinibiannokseen liittyi enemmän ei‑melanoottista ihosyöpää kuin 15 mg:n upadasitinibiannokseen. Säännöllistä ihon tutkimista suositellaan kaikille potilaille ja erityisesti niille, joilla on ihosyövälle altistavia tekijöitä.

Veriarvojen poikkeavuudet

Kliinisissä tutkimuksissa ≤ 1 %:lla potilaista ilmoitettiin absoluuttisen neutrofiiliarvon pienenemistä tasolle < 1 x 10⁹/l, absoluuttisen lymfosyyttiarvon pienenemistä tasolle < 0,5 x 10⁹/l ja hemoglobiinipitoisuuden pienenemistä tasolle < 8 g/dl (ks. kohta Haittavaikutukset). Hoitoa ei saa aloittaa tai hoito on tauotettava, jos rutiiniseurannassa todetaan, että potilaan absoluuttinen neutrofiiliarvo on < 1 x 10⁹/l, absoluuttinen lymfosyyttiarvo < 0,5 x 10⁹/l tai hemoglobiiniarvo < 8 g/dl (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Ruoansulatuskanavan perforaatiot

Divertikuliitti- ja ruoansulatuskanavan perforaatiotapahtumia on raportoitu kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeen (ks. kohta Haittavaikutukset).

Upadasitinibia tulee käyttää varoen potilailla, joilla voi olla ruoansulatuskanavan perforaation riski (esim. potilaat, joilla on divertikuliitti, anamneesissa divertikuliitti tai jotka ottavat ei-steroidisia tulehduskipulääkkeitä (NSAID-lääkkeitä), kortikosteroideja tai opioideja). Aktiivista Crohnin tautia sairastavilla potilailla on suurentunut riski suoliston perforaation kehittymiselle. Potilaat, joille ilmaantuu uusia vatsaoireita, on tutkittava viipymättä divertikuliitin tai ruoansulatuskanavan perforaation tunnistamiseksi varhaisessa vaiheessa.

Merkittävät sydän- ja verisuonitapahtumat

Kliinisissä upadasitinibitutkimuksissa havaittiin merkittäviä sydän- ja verisuonitapahtumia.

Laajassa, satunnaistetussa, aktiivikontrolloidussa tutkimuksessa arvioitiin tofasitinibia (toinen JAK:n estäjä) 50 vuotta täyttäneillä nivelreumapotilailla, joilla oli lisäksi vähintään yksi sydän- ja verisuonitautien riskitekijä. Tutkimuksessa havaittiin, että tofasitinibiin liittyi enemmän merkittäviä sydän- ja verisuonitapahtumia, joiksi määriteltiin sydän- ja verisuoniperäinen kuolema, ei‑fataali sydäninfarkti ja ei‑fataali aivohalvaus, kuin TNF:n estäjiin.

Tämän vuoksi 65 vuotta täyttäneillä potilailla, potilailla, jotka ovat nykyisiä tai aiempia pitkäaikaistupakoitsijoita, sekä potilailla, joilla on anamneesissa ateroskleroottinen sydän- ja verisuonitauti tai muita sydän- ja verisuonitautien riskitekijöitä, upadasitinibia saa käyttää vain, jos sopivia hoitovaihtoehtoja ei ole.

Lipidit

Upadasitinibihoitoon liittyi lipidiarvojen kuten kokonaiskolesterolin, LDL-kolesterolin ja HDL-kolesterolin annosriippuvaista suurenemista (ks. kohta Haittavaikutukset). Statiinihoito pienensi suurentuneet LDL-kolesteroliarvot hoitoa edeltävälle tasolle, vaikkakin tästä on rajallisesti näyttöä. Lipidiarvojen suurenemisen vaikutusta sydän- ja verisuonisairastavuuteen ja -kuolleisuuteen ei ole selvitetty (seurantaohjeet, ks. kohta Annostus ja antotapa).

Maksan transaminaasiarvojen suureneminen

Upadasitinibihoitoon liittyi maksaentsyymiarvojen suurenemista useammin kuin lumehoitoon.

Arvioidaan lähtötilanteessa ja tämän jälkeen rutiiniseurannan mukaisesti. Maksaentsyymiarvojen suurenemisen syyn pikainen selvittäminen on suositeltavaa, jotta mahdolliset lääkkeestä johtuvat maksavauriotapaukset voidaan tunnistaa.

Jos rutiiniseurannassa todetaan ALAT- tai ASAT-arvojen suurenemista ja epäillään lääkkeen aiheuttamaa maksavauriota, upadasitinibihoito on tauotettava, kunnes tämä diagnoosi on suljettu pois.

Tromboemboliset laskimotapahtumat

Kliinisissä upadasitinibitutkimuksissa havaittiin syviä laskimotromboosi- ja keuhkoemboliatapahtumia.

Laajassa, satunnaistetussa, aktiivikontrolloidussa tutkimuksessa arvioitiin tofasitinibia (toinen JAK:n estäjä) 50 vuotta täyttäneillä nivelreumapotilailla, joilla oli lisäksi vähintään yksi sydän- ja verisuonitautien riskitekijä. Tutkimuksessa havaittiin, että tofasitinibiin liittyi annosriippuvaisesti enemmän tromboembolisia laskimotapahtumia, mukaan lukien syviä laskimotrombooseja ja keuhkoembolioita, kuin TNF:n estäjiin.

Jos potilaalla on sydän- ja verisuonitautien tai maligniteettien riskitekijöitä (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ”Merkittävät sydän- ja verisuonitapahtumat” ja “Maligniteetit”), upadasitinibia saa käyttää vain, jos sopivia hoitovaihtoehtoja ei ole.

Upadasitinibia tulee käyttää varoen potilailla, joilla on jokin muu tunnettu tromboembolisten laskimotapahtumien riskitekijä kuin sydän- ja verisuonitautien tai maligniteettien riskitekijät. Muita tromboembolisten laskimotapahtumien riskitekijöitä kuin sydän- ja verisuonitautien tai maligniteettien riskitekijät ovat mm. aiempi laskimotromboembolia, potilaalle tehtävä suuri leikkaus, immobilisaatio, yhdistelmäehkäisyvalmisteen tai hormonikorvaushoidon käyttö ja perinnöllinen hyytymishäiriö. Potilaiden tila on arvioitava uudelleen säännöllisesti upadasitinibihoidon aikana tromboembolisten laskimotapahtumien riskin muutosten varalta. Tromboembolisten laskimotapahtumien oireet ja löydökset on arvioitava viipymättä ja upadasitinibihoito on lopetettava annoksesta riippumatta, jos potilaalla epäillään tromboembolista laskimotapahtumaa.

Yliherkkyysreaktiot

Upadasitinibia saaneilla potilailla on ilmoitettu vakavia yliherkkyysreaktioita (kuten anafylaksia ja angioedeemaa). Jos potilaalle ilmaantuu kliinisesti merkittävä yliherkkyysreaktio, upadasitinibihoito on lopetettava ja asianmukainen hoito aloitettava (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Haittavaikutukset).

Hypoglykemia diabetekseen hoitoa saavilla potilailla

Diabeteslääkkeitä käyttävillä potilailla on raportoitu hypoglykemiaa JAK:n estäjien, mukaan lukien upadasitinibin, käytön aloittamisen jälkeen. Diabeteslääkkeen annoksen muuttaminen voi olla tarpeen, jos hypoglykemiaa ilmenee.

Muiden lääkevalmisteiden mahdollinen vaikutus upadasitinibin farmakokinetiikkaan

Upadasitinibi metaboloituu lähinnä CYP3A4:n välityksellä. Tästä syystä CYP3A4-entsyymiä voimakkaasti estävät tai indusoivat lääkevalmisteet voivat vaikuttaa upadasitinibipitoisuuteen plasmassa.

Samanaikainen käyttö CYP3A4:n estäjien kanssa

Upadasitinibialtistus suurenee, kun valmistetta käytetään samanaikaisesti voimakkaiden CYP3A4:n estäjien (kuten ketokonatsoli, itrakonatsoli, posakonatsoli, vorikonatsoli, klaritromysiini ja greippi) kanssa. Kliinisessä tutkimuksessa upadasitinibin samanaikainen anto ketokonatsolin kanssa suurensi upadasitinibin C_max-arvoa 70 % ja AUC-arvoa 75 %. Upadasitinibiannosta 15 mg kerran vuorokaudessa on käytettävä varoen potilailla, jotka saavat pitkäkestoista hoitoa voimakkaalla CYP3A4:n estäjällä. Upadasitinibiannosta 30 mg kerran vuorokaudessa ei suositella atooppista ihottumaa sairastaville potilaille, jotka saavat pitkäkestoista hoitoa voimakkaalla CYP3A4:n estäjällä. Haavaista paksusuolitulehdusta tai Crohnin tautia sairastavilla potilailla, jotka saavat voimakkaita CYP3A4:n estäjiä, induktiohoitoon suositeltu annos on 30 mg kerran vuorokaudessa ja ylläpitohoitoon suositeltu annos on 15 mg kerran vuorokaudessa (ks. kohta Annostus ja antotapa). Pitkäkestoisessa käytössä voimakkaalle CYP3A4:n estäjähoidolle on harkittava vaihtoehtoja. Upadasitinibihoidon aikana on vältettävä greippiä sisältäviä ruokia ja juomia.

Samanaikainen käyttö CYP3A4:n indusorien kanssa

Upadasitinibialtistus pienenee, kun valmistetta käytetään samanaikaisesti voimakkaiden CYP3A4:n indusorien kanssa (kuten rifampisiini ja fenytoiini). Tämä voi heikentää upadasitinibin hoitovastetta. Kliinisessä tutkimuksessa upadasitinibin samanaikainen anto toistuvien rifampisiiniannosten (voimakas CYP3A:n indusori) kanssa pienensi upadasitinibin C_max-arvoa noin 50 % ja AUC-arvoa noin 60 %. Tautiaktiivisuuden muutoksia on tarkkailtava, jos upadasitinibia käytetään samanaikaisesti voimakkaiden CYP3A4:n indusorien kanssa.

Metotreksaatti ja pH-arvoon vaikuttavat lääkevalmisteet (esim. antasidit tai protonipumpun estäjät) eivät vaikuta upadasitinibialtistukseen plasmassa.

Upadasitinibin mahdollinen vaikutus muiden lääkevalmisteiden farmakokinetiikkaan

Toistuvien upadasitinibiannosten (30 mg tai 45 mg kerran vuorokaudessa) anto terveille tutkimushenkilöille vaikutti rajallisessa määrin midatsolaamialtistukseen (herkkä CYP3A:n substraatti) plasmassa (midatsolaamin AUC ja C_max pienenivät 24–26 %), minkä perusteella upadasitinibiannoksella 30 mg tai 45 mg kerran vuorokaudessa voi olla heikko induktiovaikutus CYP3A-entsyymiin. Kliinisessä tutkimuksessa, jossa toistuvia upadasitinibiannoksia (30 mg kerran vuorokaudessa) annettiin terveille tutkimushenkilöille, rosuvastatiinin AUC pieneni 33 %, atorvastatiinin AUC pieneni 23 % ja rosuvastatiinin C_max pieneni 23 %. Upadasitinibi ei vaikuttanut merkittävästi atorvastatiinin C_max-arvoon eikä ortohydroksiatorvastatiinialtistukseen (atorvastatiinin pääasiallinen aktiivinen metaboliitti) plasmassa. Toistuvien upadasitinibiannosten (45 mg kerran vuorokaudessa) anto terveille tutkimushenkilöille suurensi rajallisesti dekstrometorfaanin (herkkä CYP2D6:n substraatti) AUC-arvoa 30 % ja C_max-arvoa 35 %, minkä perusteella upadasitinibiannoksella 45 mg kerran vuorokaudessa on heikko estovaikutus CYP2D6-entsyymiin. Annoksen muuttamista ei suositella käytettäessä CYP3A:n substraatteja, CYP2D6:n substraatteja, rosuvastatiinia tai atorvastatiinia samanaikaisesti upadasitinibin kanssa.

Upadasitinibi ei vaikuta merkittävästi etinyyliestradiolin, levonorgestreelin, metotreksaatin eikä sellaisten lääkevalmisteiden, jotka ovat CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C9- tai CYP2C19-välitteisen metabolian substraatteja, altistukseen plasmassa.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Naisia, jotka voivat tulla raskaaksi, on neuvottava käyttämään tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja vähintään 4 viikon ajan viimeisen upadasitinibiannoksen jälkeen. Tytöille ja/tai heidän vanhemmilleen/huoltajilleen on kerrottava, että heidän on otettava yhteys lääkäriin, kun tytön kuukautiset alkavat upadasitinibihoidon aikana.

Raskaus

Upadasitinibin käytöstä raskaana oleville naisille on olemassa vain vähän tai ei lainkaan tietoja. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Upadasitinibi oli teratogeeninen rotalla ja kanilla. In utero ­altistuksen jälkeen vaikutukset kohdistuivat rotan sikiöillä luustoon ja kanin sikiöillä sydämeen.

Upadasitinibi on vasta-aiheinen raskauden aikana (ks. kohta Vasta-aiheet).

Jos potilas tulee raskaaksi upadasitinibihoidon aikana, vanhemmille on kerrottava sikiöön mahdollisesti kohdistuvasta riskistä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö upadasitinibi tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Olemassa olevat farmakodynaamiset/toksikologiset tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet upadasitinibin erittyvän rintamaitoon (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea.

Upadasitinibia ei pidä käyttää rintaruokinnan aikana. On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko upadasitinibihoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Upadasitinibin vaikutusta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole arvioitu. Eläinkokeissa ei ole havaittu vaikutuksia hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Upadasitinibilla ei ole haitallista vaikutusta tai on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Nivelreumaa, nivelpsoriaasia ja aksiaalista spondylartriittia koskevissa kliinisissä lumekontrolloiduissa tutkimuksissa yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia (≥ 2 %:lla potilaista vähintään yhdessä käyttöaiheista ja suurin esiintyvyys esitetyissä käyttöaiheissa) 15 mg:n upadasitinibiannoksella olivat ylähengitystieinfektiot (19,5 %), veren kreatiinikinaasipitoisuuden suureneminen (8,6 %), alaniinitransaminaasiarvojen suureneminen (4,3 %), bronkiitti (3,9 %), pahoinvointi (3,5 %), neutropenia (2,8 %), yskä (2,2 %), aspartaattitransaminaasiarvojen suureneminen (2,2 %) ja hyperkolesterolemia (2,2 %).

Atooppista ihottumaa koskevissa lumekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia (≥ 2 %:lla potilaista) 15 mg:n tai 30 mg:n upadasitinibiannoksella olivat ylähengitystieinfektio (25,4 %), akne (15,1 %), herpes simplex (8,4 %), päänsärky (6,3 %), veren kreatiinikinaasipitoisuuden suureneminen (5,5 %), yskä (3,2 %), karvatuppitulehdus (3,2 %), vatsakipu (2,9 %), pahoinvointi (2,7 %), neutropenia (2,3 %), kuume (2,1 %) ja influenssa (2,1 %).

Haavaisen paksusuolitulehduksen ja Crohnin taudin induktio- ja ylläpitohoitoa koskevissa lumekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia (≥ 3 %:lla potilaista) 45 mg:n, 30 mg:n tai 15 mg:n upadasitinibiannoksella olivat ylähengitystieinfektio (19,9 %), kuume (8,7 %), veren kreatiinikinaasipitoisuuden suureneminen (7,6 %), anemia (7,4 %), päänsärky (6,6 %), akne (6,3 %), vyöruusu (6,1 %), neutropenia (6,0 %), ihottuma (5,2 %), keuhkokuume (4,1 %), hyperkolesterolemia (4,0 %), bronkiitti (3,9 %), aspartaattitransaminaasiarvojen suureneminen (3,9 %), uupumus (3,9 %), karvatuppitulehdus (3,6 %), alaniinitransaminaasiarvojen suureneminen (3,5 %), herpes simplex (3,2 %) ja influenssa (3,2 %).

Yleisimpiä vakavia haittavaikutuksia olivat vakavat infektiot (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pitkäkestoisen upadasitinibihoidon turvallisuusprofiili vastasi yleisesti ottaen lumekontrolloidun jakson aikaista turvallisuusprofiilia kaikissa käyttöaiheissa.

Haittavaikutustaulukko

Seuraava haittavaikutusluettelo perustuu kliinisten tutkimusten kokemuksiin.

Alla lueteltujen haittavaikutusten esiintymistiheys on määritelty seuraavan luokittelun mukaisesti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100). Taulukon 3 haittavaikutusten yleisyydet perustuvat suurempiin raportoituihin esiintyvyyksiin RINVOQ-valmisteella tehdyissä reumatauteja koskevissa kliinisissä tutkimuksissa (15 mg), atooppista ihottumaa koskevissa kliinisissä tutkimuksissa (15 mg ja 30 mg), haavaista paksusuolitulehdusta koskevissa kliinisissä tutkimuksissa (15 mg, 30 mg ja 45 mg) tai Crohnin tautia koskevissa kliinisissä tutkimuksissa (15 mg, 30 mg ja 45 mg). Jos yleisyydessä havaittiin huomattavia eroja eri käyttöaiheiden välillä, nämä esitetään taulukon alla olevissa alaviitteissä.

Taulukko 3 Haittavaikutukset

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Nivelreuma

Infektiot

Lumekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa taustahoitona käytettiin tautiprosessiin vaikuttavia reumalääkkeitä, infektioiden yleisyys 12/14 viikon aikana oli upadasitinibi 15 mg ­ryhmässä 27,4 % verrattuna lumeryhmän lukuun 20,9 %. Metotreksaattikontrolloiduissa tutkimuksissa infektioiden yleisyys 12/14 viikon aikana oli upadasitinibi 15 mg -monoterapiaryhmässä 19,5 % verrattuna metotreksaattiryhmän lukuun 24,0 %. Infektioiden pitkän aikavälin kokonaisesiintyvyys upadasitinibi 15 mg -ryhmässä oli kaikkien viiden vaiheen 3 kliinisen tutkimuksen (2 630 potilasta) osalta 93,7 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti.

Lumekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa taustahoitona käytettiin tautiprosessiin vaikuttavia reumalääkkeitä, vakavien infektioiden yleisyys 12/14 viikon aikana oli upadasitinibi 15 mg -ryhmässä 1,2 % verrattuna lumeryhmän lukuun 0,6 %. Metotreksaattikontrolloiduissa tutkimuksissa vakavien infektioiden yleisyys 12/14 viikon aikana oli upadasitinibi 15 mg -monoterapiaryhmässä 0,6 % verrattuna metotreksaattiryhmän lukuun 0,4 %. Vakavien infektioiden pitkän aikavälin kokonaisesiintyvyys upadasitinibi 15 mg -ryhmässä oli kaikkien viiden vaiheen 3 kliinisen tutkimuksen osalta 3,8 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti. Yleisin vakava infektio oli keuhkokuume. Vakavien infektioiden esiintymistiheys pysyi vakaana pitkäaikaisen altistuksen aikana.

Opportunisti-infektiot (paitsi tuberkuloosi)

Lumekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa taustahoitona käytettiin tautiprosessiin vaikuttavia reumalääkkeitä, opportunisti-infektioiden yleisyys 12/14 viikon aikana oli upadasitinibi 15 mg -ryhmässä 0,5 % verrattuna lumeryhmän lukuun 0,3 %. Metotreksaattikontrolloiduissa tutkimuksissa ei esiintynyt yhtään opportunisti-infektiota 12/14 viikon aikana upadasitinibi 15 mg ­monoterapiaryhmässä, kun taas metotreksaattiryhmän luku oli 0,2 %. Opportunisti-infektioiden pitkän aikavälin kokonaisesiintyvyys upadasitinibi 15 mg -ryhmässä oli kaikkien viiden vaiheen 3 kliinisen tutkimuksen osalta 0,6 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti.

Vyöruusun pitkän aikavälin esiintyvyys upadasitinibi 15 mg -ryhmässä oli kaikkien viiden vaiheen 3 kliinisen tutkimuksen osalta 3,7 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti. Useimmat vyöruusutapaukset affisioivat vain yhtä ihojaoketta ja olivat ei-vakavia.

Maksan transaminaasiarvojen suureneminen

Lumekontrolloiduissa tutkimuksissa, joissa taustahoitona käytettiin tautiprosessiin vaikuttavia reumalääkkeitä, todettiin 12/14 viikon aikana alaniinitransaminaasiarvojen (ALAT) ja aspartaattitransaminaasiarvojen (ASAT) suurenemista vähintään yhdellä mittauskerralla ≥ 3 x viitealueen ylärajan (ULN) suuruisiksi 2,1 %:lla ja 1,5 %:lla upadasitinibi 15 mg -hoitoa saaneista ja 1,5 %:lla ja 0,7 %:lla lumehoitoa saaneista. Maksan transaminaasiarvojen suureneminen oli useimmiten oireetonta ja ohimenevää.

Metotreksaattikontrolloiduissa tutkimuksissa todettiin 12/14 viikon aikana ALAT- ja ASAT-arvojen suurenemista ≥ 3 x viitealueen ylärajan suuruisiksi 0,8 %:lla ja 0,4 %:lla upadasitinibi 15 mg -hoitoa saaneista ja 1,9 %:lla ja 0,9 %:lla metotreksaattia saaneista.

ALAT/ASAT-arvojen suurenemisen profiili ja ilmaantuvuus pysyivät vakaana ajan mittaan, myös pitkäkestoisissa jatkotutkimuksissa.

Lipidiarvojen suureneminen

Upadasitinibi 15 mg -hoidon yhteydessä esiintyi lipidiarvojen kuten kokonaiskolesteroli-, triglyseridi-, LDL-kolesteroli- ja HDL-kolesteroliarvojen suurenemista. LDL/HDL-suhde ei muuttunut. Arvojen suurenemista havaittiin 2–4 hoitoviikon kohdalla, ja pitkäaikaishoidon aikana ne pysyivät vakaina. Kontrolloitujen tutkimusten potilailla, joiden lähtöarvot alittivat määritellyt rajat, arvot suurenivat määriteltyjen rajojen yläpuolelle vähintään yhdellä mittauskerralla 12/14 viikon aikana seuraavilla yleisyyksillä (mukaan lukien potilaat, joilla havaittiin yksittäinen arvon suureneminen):

• Kokonaiskolesteroli ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): upadasitinibi 15 mg -ryhmässä 62 % ja lumeryhmässä 31 %
• LDL-kolesteroli ≥ 3,36 mmol/L (130 mg/dl): upadasitinibi 15 mg -ryhmässä 42 % ja lumeryhmässä 19 %
• HDL-kolesteroli ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): upadasitinibi 15 mg -ryhmässä 89 % ja lumeryhmässä 61 %
• Triglyseridit ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): upadasitinibi 15 mg -ryhmässä 25 % ja lumeryhmässä 15 %

Kreatiinifosfokinaasi

Lumekontrolloiduissa tutkimuksissa, joissa taustahoitona käytettiin tautiprosessiin vaikuttavia reumalääkkeitä, esiintyi kreatiinikinaasiarvojen suurenemista 12/14 viikon aikana. Kreatiinikinaasiarvojen suurenemista > 5 x viitealueen ylärajan suuruisiksi ilmoitettiin upadasitinibi 15 mg -ryhmässä 1,0 %:lla ja lumeryhmässä 0,3 %:lla 12/14 viikon aikana. Arvojen suureneminen > 5 x viitealueen ylärajan suuruiseksi oli useimmiten ohimenevää eikä edellyttänyt hoidon lopettamista. Kreatiinikinaasikeskiarvot suurenivat 4 viikkoon mennessä; 12 viikon kohdalla suurenemisen keskiarvo oli 60 U/l, ja arvot pysyivät sen jälkeen vakaina ja suurentuneina myös pitkäaikaishoidossa.

Neutropenia

Lumekontrolloiduissa tutkimuksissa, joissa taustahoitona käytettiin tautiprosessiin vaikuttavia reumalääkkeitä, esiintyi neutrofiiliarvojen pienenemistä alle tason 1 x 10⁹ solua/l vähintään yhdellä mittauskerralla upadasitinibi 15 mg -ryhmässä 1,1 %:lla ja lumeryhmässä < 0,1 %:lla 12/14 viikon aikana. Kliinisissä tutkimuksissa hoito tauotettiin, jos absoluuttinen neutrofiiliarvo oli < 1 x 10⁹ solua/l (ks. kohta Annostus ja antotapa). Neutrofiilimäärän keskiarvo pieneni 4–8 viikon ajan. Neutrofiiliarvojen pieneneminen pysyi stabiilina ja arvot lähtötasoa pienempinä ajan mittaan, myös pitkäaikaistutkimuksessa.

Nivelpsoriaasi

Turvallisuusprofiili oli upadasitinibi 15 mg -hoitoa saaneilla aktiivista nivelpsoriaasia sairastavilla potilailla yleisesti ottaen vastaavanlainen kuin nivelreumaa sairastavilla. Vakavia infektioita esiintyi enemmän (2,6 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohden vs. 1,3 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohden) ja maksan transaminaasiarvot kohosivat useammalla (asteen 3 tai suurempi ALAT:n nousu 1,4 %:lla vs. 0,4 %:lla), kun potilaat saivat upadasitinibia yhdessä metotreksaattihoidon kanssa verrattuna monoterapiaa saaneisiin potilaisiin.

Aksiaalinen spondylartriitti

Turvallisuusprofiili oli upadasitinibi 15 mg -hoitoa saavilla aktiivista aksiaalista spondylartriittia sairastavilla potilailla yleisesti ottaen vastaavanlainen kuin nivelreumaa sairastavilla. Uusia turvallisuuslöydöksiä ei havaittu.

Atooppinen ihottuma

Infektiot

Kliinisten tutkimusten lumekontrolloidussa jaksossa infektioiden yleisyys 16 viikon aikana oli upadasitinibi 15 mg -ryhmässä 39 % ja upadasitinibi 30 mg ­ryhmässä 43 % verrattuna lumeryhmän lukuun 30 %. Infektioiden pitkän aikavälin esiintyvyys oli upadasitinibi 15 mg -ryhmässä 98,5 tapahtumaa ja upadasitinibi 30 mg ­ryhmässä 109,6 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti.

Lumekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa vakavien infektioiden yleisyys 16 viikon aikana oli upadasitinibi 15 mg -ryhmässä 0,8 % ja upadasitinibi 30 mg ­ryhmässä 0,4 % verrattuna lumelääkeryhmän lukuun 0,6 %. Vakavien infektioiden pitkän aikavälin esiintyvyys oli upadasitinibi 15 mg -ryhmässä 2,3 tapahtumaa ja upadasitinibi 30 mg ­ryhmässä 2,8 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti.

Opportunisti-infektiot (paitsi tuberkuloosi)

Kliinisten tutkimusten lumekontrolloidussa jaksossa kaikki raportoidut opportunisti-infektiot (paitsi tuberkuloosi ja vyöruusu) olivat herpeettisiä ekseemoja. Herpeettisen ekseeman yleisyys 16 viikon aikana oli upadasitinibi 15 mg -ryhmässä 0,7 % ja upadasitinibi 30 mg ­ryhmässä 0,8 % verrattuna lumelääkeryhmän lukuun 0,4 %. Herpeettisen ekseeman pitkän aikavälin esiintyvyys oli upadasitinibi 15 mg -ryhmässä 1,6 tapahtumaa ja upadasitinibi 30 mg ­ryhmässä 1,8 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti. Upadasitinibi 30 mg ­ryhmässä ilmoitettiin yksi ruokatorven kandidiaasitapaus.

Vyöruusun pitkän aikavälin esiintyvyys oli upadasitinibi 15 mg -ryhmässä 3,5 tapahtumaa ja upadasitinibi 30 mg ­ryhmässä 5,2 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti. Useimmat vyöruusutapaukset affisioivat vain yhtä ihojaoketta ja olivat ei-vakavia.

Poikkeavat laboratorioarvot

Upadasitinibihoitoon liittyvät annosriippuvaiset muutokset (ALAT- ja/tai ASAT-arvon suureneminen ≥ 3 x viitealueen ylärajan suuruisiksi, lipidiarvojen muutokset, kreatiinikinaasiarvojen suureneminen > 5 x viitealueen ylärajan suuruisiksi ja neutropenia eli absoluuttinen neutrofiiliarvo < 1 x 10⁹ solua/l) vastasivat havaintoja reumatauteja koskevissa kliinisissä tutkimuksissa.

LDL-kolesteroliarvon vähäistä suurenemista havaittiin 16 viikon kuluttua atooppista ihottumaa koskevissa tutkimuksissa.

Haavainen paksusuolitulehdus

Haavaista paksusuolitulehdusta sairastavien potilaiden turvallisuusprofiili vastasi yleisesti ottaen nivelreumaa sairastavilla potilailla todettua turvallisuusprofiilia.

Vyöruusun esiintyvyys oli suurempi 16 viikon kuin 8 viikon induktiohoidon yhteydessä.

Infektiot

Induktiohoitoa koskeneissa lumekontrolloiduissa tutkimuksissa infektioiden yleisyys 8 viikon aikana oli upadasitinibi 45 mg -ryhmässä 20,7 % verrattuna lumeryhmän lukuun 17,5 %. Ylläpitohoitoa koskeneessa lumekontrolloidussa tutkimuksessa infektioiden yleisyys 52 viikon aikana oli upadasitinibi 15 mg -ryhmässä 38,4 % ja upadasitinibi 30 mg -ryhmässä 40,6 % verrattuna lumeryhmän lukuun 37,6 %. Infektioiden pitkän aikavälin esiintyvyys upadasitinibi 15 mg -ryhmässä oli 73,8 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti ja upadasitinibi 30 mg -ryhmässä 82,6 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti.

Induktiohoitoa koskeneissa lumekontrolloiduissa tutkimuksissa vakavien infektioiden yleisyys 8 viikon aikana oli 1,3 % sekä upadasitinibi 45 mg -ryhmässä että lumeryhmässä. Enempää vakavia infektioita ei todettu 8 viikkoa kestäneen jatkohoidon aikana upadasitinibiannoksella 45 mg. Ylläpitohoitoa koskeneessa lumekontrolloidussa tutkimuksessa vakavien infektioiden yleisyys 52 viikon aikana oli upadasitinibi 15 mg -ryhmässä 3,2 % ja upadasitinibi 30 mg -ryhmässä 2,4 % verrattuna lumeryhmän lukuun 3,3 %. Vakavien infektioiden pitkän aikavälin esiintyvyys upadasitinibi 15 mg -ryhmässä oli 4,1 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti ja upadasitinibi 30 mg ‑ryhmässä 3,9 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti. Yleisimmin ilmoitettu vakava infektio induktio- ja ylläpitovaiheissa oli COVID‑19-keuhkokuume.

Opportunisti-infektiot (paitsi tuberkuloosi)

Induktiohoitoa koskeneissa lumekontrolloiduissa tutkimuksissa opportunisti-infektioiden (paitsi tuberkuloosin ja vyöruusun) yleisyys 8 viikon aikana oli upadasitinibi 45 mg ‑ryhmässä 0,4 % verrattuna lumeryhmän lukuun 0,3 %. Enempää opportunisti-infektioita (paitsi tuberkuloosia ja vyöruusua) ei todettu 8 viikkoa kestäneen jatkohoidon aikana upadasitinibiannoksella 45 mg. Ylläpitohoitoa koskeneessa lumekontrolloidussa tutkimuksessa opportunisti-infektioiden (paitsi tuberkuloosin ja vyöruusun) yleisyys 52 viikon aikana oli upadasitinibi 15 mg -ryhmässä 0,8 % ja upadasitinibi 30 mg -ryhmässä 0,4 % verrattuna lumeryhmän lukuun 0,8 %. Opportunisti-infektioiden (paitsi tuberkuloosin ja vyöruusun) pitkän aikavälin esiintyvyys upadasitinibi 15 mg -ryhmässä oli 0,6 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti ja upadasitinibi 30 mg -ryhmässä 0,3 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti.

Induktiohoitoa koskeneissa lumekontrolloiduissa tutkimuksissa vyöruusun yleisyys 8 viikon aikana oli upadasitinibi 45 mg -ryhmässä 0,6 % verrattuna lumeryhmän lukuun 0 %. Vyöruusun yleisyys 16 viikkoa kestäneen upadasitinibi 45 mg -hoidon aikana oli 3,9 %. Ylläpitohoitoa koskeneessa lumekontrolloidussa tutkimuksessa vyöruusun yleisyys 52 viikon aikana oli upadasitinibi 15 mg ‑ryhmässä 4,4 % ja upadasitinibi 30 mg -ryhmässä 4,0 % verrattuna lumeryhmän lukuun 0 %. Vyöruusun pitkän aikavälin esiintyvyys upadasitinibi 15 mg -ryhmässä oli 5,7 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti ja upadasitinibi 30 mg -ryhmässä 6,3 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti.

Poikkeavat laboratorioarvot

Induktiohoitoa ja ylläpitohoitoa koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa todetut upadasitinibihoitoon liittyneet laboratorioarvojen poikkeavuudet, eli ALAT-arvon ja/tai ASAT-arvon suureneminen (≥ 3 x viitealueen yläraja), kreatiinikinaasiarvon suureneminen (> 5 x viitealueen yläraja) ja neutropenia (absoluuttinen neutrofiiliarvo < 1 x 10⁹ solua/l), olivat yleisesti ottaen samankaltaisia kuin reumasairauksia ja atooppista ihottumaa koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa. Näissä laboratorioarvoissa todettiin annoksesta riippuvia muutoksia, jotka liittyivät 15 mg:n ja 30 mg:n upadasitinibiannoksiin.

Induktiohoitoa koskeneissa, enintään 8 viikon pituisissa lumekontrolloiduissa tutkimuksissa lymfosyyttiarvon laskua alle 0,5 x 10⁹ solua/l vähintään yhdellä mittauskerralla esiintyi 2,0 %:lla upadasitinibi 45 mg -ryhmän potilaista ja 0,8 %:lla lumeryhmän potilaista. Ylläpitohoitoa koskeneessa, enintään 52 viikon pituisessa lumekontrolloidussa tutkimuksessa lymfosyyttiarvon laskua alle 0,5 x 10⁹ solua/l vähintään yhdellä mittauskerralla esiintyi 1,6 %:lla upadasitinibi 15 mg -ryhmän potilaista, 0,8 %:lla upadasitinibi 30 mg -ryhmän potilaista ja 0,8 %:lla lumeryhmän potilaista. Kliinisissä tutkimuksissa hoito tauotettiin, jos potilaan absoluuttinen lymfosyyttiarvo laski alle < 0,5 x 10⁹ solua/l (ks. kohta Annostus ja antotapa). Keskimääräisissä lymfosyyttiarvoissa ei todettu upadasitinibihoidon aikana huomattavia muutoksia ajan mittaan.

Upadasitinibi 45 mg -hoidon yhteydessä todettiin lipidiarvojen nousua 8 hoitoviikon kohdalla, ja arvot pysyivät yleensä vakaina pidempikestoisessa upadasitinibihoidossa annoksilla 15 mg ja 30 mg. Induktiohoitoa koskeneiden lumekontrolloitujen tutkimusten potilailla, joiden lähtöarvot alittivat määritellyt rajat, arvot suurenivat määriteltyjen rajojen yläpuolelle vähintään yhdellä mittauskerralla 8 viikon aikana seuraavilla yleisyyksillä (mukaan lukien potilaat, joilla havaittiin yksittäinen arvon suureneminen):

• Kokonaiskolesteroli ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): upadasitinibi 45 mg -ryhmässä 49 % ja lumeryhmässä 11 %
• LDL-kolesteroli ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): upadasitinibi 45 mg -ryhmässä 27 % ja lumeryhmässä 9 %
• HDL-kolesteroli ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): upadasitinibi 45 mg -ryhmässä 79 % ja lumeryhmässä 36 %
• Triglyseridit ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): upadasitinibi 45 mg -ryhmässä 6 % ja lumeryhmässä 4 %

Crohnin tauti

Turvallisuusprofiili oli upadasitinibihoitoa saavilla Crohnin tautia sairastavilla potilailla yleisesti ottaen vastaavanlainen kuin upadasitinibin tunnettu turvallisuusprofiili.

Vakavat infektiot

Induktiohoitoa koskeneissa lumekontrolloiduissa tutkimuksissa vakavien infektioiden yleisyys 12 viikon aikana oli upadasitinibi 45 mg -ryhmässä 1,9 % ja lumeryhmässä 1,7 %. Ylläpitohoitoa koskeneessa lumekontrolloidussa tutkimuksessa vakavien infektioiden yleisyys 52 viikon aikana oli upadasitinibi 15 mg -ryhmässä 3,2 % ja upadasitinibi 30 mg -ryhmässä 5,7 % verrattuna lumeryhmän lukuun 4,5 %. Vakavien infektioiden pitkän aikavälin esiintyvyys upadasitinibi 15 mg -ryhmässä oli 5,1 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti ja upadasitinibi 30 mg ‑ryhmässä 7,3 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti potilailla, jotka saavuttivat hoitovasteen upadasitinibi 45 mg -induktiohoidolla. Yleisimmin ilmoitettu vakava infektio induktio- ja ylläpitovaiheissa oli maha-suolikanavan infektio.

Ruoansulatuskanavan perforaatiot

Induktiohoitoa koskeneissa lumekontrolloiduissa vaiheen kolme tutkimuksissa ruoansulatuskanavan perforaatiota raportoitiin yhdellä potilaalla (0,1 %), joka sai 45 mg upadasitinibia, eikä yhdelläkään lumelääkettä saaneella potilaalla 12 viikon aikana. Induktiohoitoa koskeneissa tutkimuksissa kaikista 45 mg upadasitinibia saaneista potilaista (n = 938) ruoansulatuskanavan perforaatioita raportoitiin neljällä potilaalla (0,4 %).

Pitkäkestoisen lumekontrolloidun jakson aikana ruoansulatuskanavan perforaatiota raportoitiin yhdellä lumelääkettä saaneella (0,7 sataa potilasvuotta kohti), yhdellä 15 mg upadasitinibia saaneella (0,4 sataa potilasvuotta kohti) ja yhdellä 30 mg upadasitinibia saaneella potilaalla (0,4 sataa potilasvuotta kohti). Kaikista pelastushoitona 30 mg upadasitinibia saaneista potilaista (n = 336) ruoansulatuskanavan perforaatiota raportoitiin kolmella potilaalla (0,8 sataa potilasvuotta kohti) pitkäkestoisen hoidon aikana.

Poikkeavat laboratorioarvot

Induktiohoitoa ja ylläpitohoitoa koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa todetut upadasitinibihoitoon liittyneet laboratorioarvojen poikkeavuudet, eli ALAT-arvon ja/tai ASAT-arvon suureneminen (≥ 3 x viitealueen yläraja), kreatiinikinaasiarvon suureneminen (> 5 x viitealueen yläraja), neutropenia (absoluuttinen neutrofiiliarvo < 1 x 10⁹ solua/l) ja lipidiarvot, olivat yleisesti ottaen samankaltaisia kuin reumasairauksia, atooppista ihottumaa ja haavaista paksusuolitulehdusta koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa. Näissä laboratorioarvoissa todettiin annoksesta riippuvia muutoksia, jotka liittyivät 15 mg:n ja 30 mg:n upadasitinibiannoksiin.

Induktiohoitoa koskeneissa, enintään 12 viikon pituisissa lumekontrolloiduissa tutkimuksissa lymfosyyttiarvon laskua alle 0,5 x 10⁹ solua/l vähintään yhdellä mittauskerralla esiintyi 2,2 %:lla upadasitinibi 45 mg -ryhmän potilaista ja 2,0 %:lla lumeryhmän potilaista. Ylläpitohoitoa koskeneessa, enintään 52 viikon pituisessa lumekontrolloidussa tutkimuksessa lymfosyyttiarvon laskua alle 0,5 x 10⁹ solua/l vähintään yhdellä mittauskerralla esiintyi 4,6 %:lla upadasitinibi 15 mg ‑ryhmän potilaista, 5,2 %:lla upadasitinibi 30 mg -ryhmän potilaista ja 1,8 %:lla lumeryhmän potilaista. Kliinisissä tutkimuksissa hoito tauotettiin, jos potilaan absoluuttinen lymfosyyttiarvo laski alle 0,5 x 10⁹ solua/l (ks. kohta Annostus ja antotapa). Keskimääräisissä lymfosyyttiarvoissa ei todettu upadasitinibihoidon aikana huomattavia muutoksia ajan mittaan.

Induktiohoitoa koskeneissa, enintään 12 viikon pituisissa lumekontrolloiduissa tutkimuksissa hemoglobiinipitoisuuden laskua alle 8 g/dl vähintään yhdellä mittauskerralla esiintyi 2,7 %:lla upadasitinibi 45 mg -ryhmän potilaista ja 1,4 %:lla lumeryhmän potilaista. Ylläpitohoitoa koskeneessa, enintään 52 viikon pituisessa lumekontrolloidussa tutkimuksessa hemoglobiinipitoisuuden laskua alle 8 g/dl vähintään yhdellä mittauskerralla esiintyi 1,4 %:lla upadasitinibi 15 mg -ryhmän potilaista, 4,4 %:lla upadasitinibi 30 mg -ryhmän potilaista ja 2,8 %:lla lumeryhmän potilaista. Kliinisissä tutkimuksissa hoito tauotettiin, jos potilaan hemoglobiiniarvo laski alle 8 g/dl (ks. kohta Annostus ja antotapa). Keskimääräisissä hemoglobiinipitoisuuksissa ei todettu upadasitinibihoidon aikana huomattavia muutoksia ajan mittaan.

Iäkkäät

Atooppista ihottumaa sairastavista, 65 vuotta täyttäneistä potilaista saatujen vähäisten tietojen perusteella haittavaikutusten kokonaisesiintyvyys oli suurempi 30 mg:n upadasitinibiannoksella kuin 15 mg:n annoksella.

Haavaista paksusuolitulehdusta tai Crohnin tautia sairastavista, 65 vuotta täyttäneistä potilaista saatujen vähäisten tietojen perusteella haittavaikutusten kokonaisesiintyvyys oli suurempi ylläpitohoidossa 30 mg:n upadasitinibiannoksella kuin 15 mg:n annoksella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat

Yhteensä 343 atooppista ihottumaa sairastavaa 12–17-vuotiasta nuorta sai hoitoa vaiheen 3 tutkimuksissa, joissa 167 nuorta altistettiin 15 mg:n annokselle. Upadasitinibin 15 mg:n annoksen turvallisuusprofiili nuorilla oli vastaavanlainen kuin aikuisilla. 30 mg:n annoksen turvallisuutta ja tehoa nuorilla tutkitaan vielä.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 Fimea

Upadasitinibia annettiin kliinisissä tutkimuksissa enintään annoksina, jotka vastasivat päivittäisen AUC-arvon suhteen depotmuotoista kerran vuorokaudessa annettavaa 60 mg hoitoa. Haittavaikutukset vastasivat pienemmillä annoksilla todettuja haittatapahtumia, eikä spesifistä toksisuutta todettu. Noin 90 % systeemisen verenkierron upadasitinibista eliminoituu 24 tunnin kuluessa lääkkeenannosta (kliinisissä tutkimuksissa arvioitujen annosrajojen puitteissa). Yliannostustapauksessa on suositeltavaa seurata potilaan vointia haittavaikutusten oireiden ja löydösten varalta. Jos haittavaikutuksia kehittyy, potilasta hoidetaan asianmukaisesti.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Immunosuppressantit, selektiiviset immunosuppressantit, ATC-koodi: L04AA44

Vaikutusmekanismi

Upadasitinibi on selektiivinen ja reversiibeli Janus-kinaasin (JAK) estäjä. JAK:t ovat solunsisäisiä entsyymejä, joiden välittämät sytokiini- tai kasvutekijäsignaalit ovat mukana monenlaisissa solun prosesseissa kuten tulehdusvasteissa, hematopoieesissa ja immuunivalvonnassa. JAK-entsyymiperheessä on neljä jäsentä, JAK1, JAK2, JAK3 ja TYK2, jotka toimivat pareittain ja fosforyloivat ja aktivoivat signaaleja välittäviä ja transkriptiota sääteleviä tekijöitä (STAT). Fosforylaatio puolestaan säätelee geenien ilmentymistä ja solun toimintoja. JAK1 on tärkeä inflammatorisessa sytokiinisignaloinnissa, kun taas JAK2 on tärkeä punasolujen kypsymiselle ja JAK3-signaaleilla on tehtäviä immuunivalvonnassa ja lymfosyyttien toiminnassa.

Ihmissoluilla tehdyissä määrityksissä upadasitinibi estää ensisijaisesti JAK1- tai JAK1/3-signalointia, ja se on funktionaalisesti selektiivinen näitä reseptoreita kohtaan JAK2-parien kautta signaloivien sytokiinireseptorien sijaan. Atooppisen ihottuman taustalla vaikuttavat proinflammatoriset sytokiinit (mukaan lukien IL-4, IL-13, IL-22, TSLP, IL-31 ja IFN-γ), jotka välittävät signaaleja JAK1-reitin kautta. JAK1‑reitin esto upadasitinibin avulla vähentää monien sellaisten välittäjien signalointia, jotka aiheuttavat atooppisen ihottuman oireita ja löydöksiä, kuten eksemaattisia ihomuutoksia ja kutinaa. Tulehduksellisen suolistosairauden patologiaan vaikuttavat proinflammatoriset sytokiinit (pääasiassa IL-6, IL-7, IL-15 ja IFN-γ), jotka välittävät signaaleja JAK1-reitin kautta. JAK1-reitin esto upadasitinibin avulla säätelee sellaisten JAK-riippuvaisten sytokiinien signaalinvälitystä, jotka aiheuttavat tulehdustaakkaa sekä tulehduksellisen suolistosairauden oireita ja löydöksiä.

Farmakodynaamiset vaikutukset

IL-6:n indusoiman STAT3:n fosforylaation ja IL-7:n indusoiman STAT5:n fosforylaation esto

Terveillä koehenkilöillä (välittömästi vapautuvan) upadasitinibin anto johti annos- ja pitoisuusriippuvaiseen IL-6:n (JAK1/JAK2) indusoiman STAT3:n fosforylaation estoon ja IL-7:n (JAK1/JAK3) indusoiman STAT5:n fosforylaation estoon kokoveressä. Maksimaalinen estovaikutus havaittiin 1 tunnin kuluttua annostelun jälkeen, ja annosteluvälin loppuun mennessä estovaikutus oli palautunut lähelle lähtötilannetta.

Lymfosyytit

Nivelreumaa sairastavilla upadasitinibihoitoon liittyi absoluuttisen lymfosyyttimäärän keskiarvon pieni, ohimenevä suureneminen lähtötilanteesta viikolle 36. Hoidon jatkuessa arvo palasi vähitellen lähtötasolle tai lähelle sitä.

Erittäin herkkä CRP (hs-CRP)

Nivelreumaa sairastavilla upadasitinibihoitoon liittyi hs-CRP-keskiarvon pienenemistä lähtötilanteesta jo viikolla 1, ja vaikutus säilyi hoidon jatkuessa.

Rokotetutkimukset

Upadasitinibin vaikutusta humoraaliseen vasteeseen adjuvantoidun rekombinantti glykoproteiini E vyöruusurokotteen annon jälkeen arvioitiin 93:lla nivelreumapotilaalla, jotka saivat vakaa-annoksista upadasitinibihoitoa 15 mg:n annoksella. Potilaista 98 % sai samanaikaisesti metotreksaattia. Potilaista 49 % sai kortikosteroideja suun kautta lähtötilanteessa. Ensisijainen päätetapahtuma oli niiden potilaiden osuus, joiden humoraalinen vaste oli tyydyttävä. Tyydyttävän vasteen määritelmä oli ≥ 4-kertainen suurenema rokotusta edeltäneessä pitoisuudessa anti-glykoproteiini E -titterissä viikolla 16 (4 viikkoa toisen rokoteannoksen jälkeen). Rokottamisella saavutettiin tyydyttävä humoraalinen vaste 79:llä 90:stä (88 % [95 %:n lv: 81,0; 94,5]) 15 mg:n upadasitinibiannoksella hoidetusta potilaasta viikolla 16.

Upadasitinibin vaikutusta humoraaliseen vasteeseen (13-valenttisen, adsorboidun) inaktivoidun pneumokokkipolysakkaridikonjugaattirokotteen annon jälkeen arvioitiin 111:llä nivelreumapotilaalla, jotka saivat vakaa-annoksista upadasitinibihoitoa 15 mg:n (n = 87) tai 30 mg:n (n = 24) annoksella. Potilaista 97 % (n = 108) sai samanaikaisesti metotreksaattihoitoa. Ensisijainen päätetapahtuma oli niiden potilaiden osuus, joiden humoraalinen vaste oli tyydyttävä. Tyydyttävän vasteen määritelmä oli ≥ 2-kertainen vasta-ainepitoisuuksien suurenema lähtötilanteesta viikolle 4 vähintään 6:ssa 12 pneumokokkiantigeenista (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F ja 23F). Tulokset viikon 4 kohdalta osoittivat, että 15 mg:n upadasitinibiannoksella hoidetuista potilaista tyydyttävä humoraalinen vaste saavutettiin 67,5 %:lla (95 %:n lv: 57,4; 77,5) ja 30 mg:n annoksella hoidetuista potilaista 56,5 %:lla (95 %:n lv: 36,3; 76,8).

Kliininen teho ja turvallisuus

Nivelreuma

Kerran vuorokaudessa otettavan upadasitinibi 15 mg -hoidon tehoa ja turvallisuutta arvioitiin viidessä vaiheen 3 satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa monikeskustutkimuksessa, joiden potilailla oli vuoden 2010 ACR/EULAR-kriteerit täyttävä keskivaikea tai vaikea, aktiivinen nivelreuma (ks. taulukko 4). Tutkimukseen voitiin ottaa 18 vuotta täyttäneitä potilaita. Heillä tuli olla lähtötilanteessa vähintään 6 aristavaa ja 6 turvonnutta niveltä sekä näyttöä systeemisestä inflammaatiosta suurentuneen hs-CRP-arvon perusteella. Neljään tutkimukseen kuului enintään 5 vuoden pituinen pitkäkestoinen jatkovaihe ja yhteen tutkimukseen (SELECT‑COMPARE) enintään 10 vuoden pituinen pitkäkestoinen jatkovaihe.

Kunkin tutkimuksen ensisijaiseen analyysiin otettiin kaikki satunnaistetut tutkittavat, jotka saivat vähintään yhden upadasitinibi- tai lumelääkeannoksen. Kategoristen päätetapahtumien kohdalla käytettiin NRI-imputointia (non-responder imputation).

Vaiheen 3 tutkimuksissa upadasitinibi 15 mg x 1 -hoidon teho oli yleensä ottaen samanlainen kuin upadasitinibi 30 mg x 1 -hoidon teho.

Taulukko 4 Kliinisten tutkimusten yhteenveto

Kliininen vaste

Remissio ja vähäinen tautiaktiivisuus

Tutkimuksissa vähäisen tautiaktiivisuuden (DAS28-CRP ≤ 3,2) ja kliinisen remission (DAS28-CRP < 2,6) saavutti merkitsevästi suurempi osa upadasitinibi 15 mg -hoitoa saaneista potilaista kuin lumetta, metotreksaattia tai adalimumabia saaneista (taulukko 5). SELECT-COMPARE-tutkimuksessa viikon 12 kohdalla saavutettiin merkitsevästi suuremmat vähäisen tautiaktiivisuuden osuudet adalimumabiin verrattuna. Kaikkiaan sekä vähäisen tautiaktiivisuuden että kliinisen remission osuudet olivat johdonmukaiset eri potilaspopulaatioissa riippumatta metotreksaattihoidon käytöstä. Kolmen vuoden kohdalla SELECT‑COMPARE‑tutkimuksessa 297/651 potilasta (45,6 %) jatkoi heille alun perin satunnaistettua upadasitinibi 15 mg -hoitoa ja 111/327 potilasta (33,9 %) jatkoi heille alun perin satunnaistettua adalimumabihoitoa ja SELECT-EARLY‑tutkimuksessa 216/317 potilasta (68,1 %) jatkoi heille alun perin satunnaistettua upadasitinibi 15 mg -hoitoa ja 149/315 potilasta (47,3 %) jatkoi heille alun perin satunnaistettua metotreksaattimonoterapiaa. Vähäinen tautiaktiivisuus ja kliininen remissio säilyivät 3 vuoteen asti potilailla, jotka jatkoivat heille alun perin satunnaistettua hoitoa.

ACR-vaste

Kaikissa tutkimuksissa ACR20-, ACR50- tai ACR70-vasteen 12 viikon kohdalla saavuttaneiden osuus oli upadasitinibi 15 mg -ryhmässä suurempi kuin lumelääkettä, metotreksaattia tai adalimumabia saaneilla (taulukko 5). Tehon alkamiseen kulunut aika oli lyhyt kaikilla mittareilla mitattuna, ja jo viikolla 1 saavutettiin paremmat ACR20-vasteet. Alkuperäistä satunnaistettua hoitoaan jatkaneilla potilailla todettiin pitkäkestoiset vasteprosentit (riippumatta metotreksaatin käytöstä) ja ACR20/50/70-vasteet säilyivät 3 vuoteen asti.

Upadasitinibi 15 mg -hoito kohensi ACR-vasteen yksittäisten osa-alueiden tuloksia (mm. aristavien ja turvonneiden nivelten määrät, potilaan ja lääkärin yleisarviot, HAQ-DI, kivun arviointi ja hs-CRP) sekä ainoana lääkkeenä että yhdessä tavanomaisten synteettisten reumalääkkeiden kanssa käytettynä.

Taulukko 5 Vaste ja remissio

Radiografinen vaste

Rakenteellisten nivelvaurioiden etenemisen estymistä arvioitiin muokatuilla Sharpin kokonaispisteillä (mTSS) ja mTSS-pisteiden osatekijöillä eli eroosiopisteiden ja nivelraon kaventumispisteiden avulla viikkojen 24/26 kohdalla ja viikon 48 kohdalla SELECT-EARLY- ja SELECT-COMPARE-tutkimuksissa.

Upadasitinibi 15 mg -hoito esti rakenteellisten nivelvaurioiden etenemistä merkitsevästi enemmän kuin lumelääke yhdistelmänä metotreksaatin kanssa SELECT-COMPARE-tutkimuksessa ja ainoana lääkkeenä metotreksaattiin verrattuna SELECT-EARLY-tutkimuksessa (taulukko 6). Eroosiopisteiden ja nivelraon kaventumispisteiden analyysitulokset vastasivat kokonaispistemäärien tuloksia. Niiden potilaiden osuus, joilla ei todettu lainkaan radiografista taudin etenemistä (mTSS-pisteiden muutos ≤ 0), oli kummassakin tutkimuksessa merkitsevästi suurempi upadasitinibi 15 mg -ryhmässä. Rakenteellisten nivelvaurioiden etenemisen estyminen säilyi molemmissa tutkimuksissa viikolle 96 asti potilailla, jotka jatkoivat heille alun perin satunnaistettua upadasitinibi 15 mg -hoitoa (perustuu saatavilla oleviin tuloksiin 327 potilaalta SELECT-COMPARE‑tutkimuksesta ja 238 potilaalta SELECT-EARLY‑tutkimuksesta).

Taulukko 6 Radiografiset muutokset

Fyysisen toimintakyvyn vaste ja terveyteen liittyvät hoitotulokset

Upadasitinibi 15 mg -hoidon käyttö joko ainoana hoitona tai yhdessä tavanomaisten synteettisten tautiprosessiin vaikuttavien reumalääkkeiden kanssa johti fyysisen toimintakyvyn merkitsevästi suurempaan kohenemiseen verrattuna kaikkiin vertailuhoitoihin, kun mittausperusteena käytettiin HAQ-DI-arvoja (ks. taulukko 7). SELECT‑COMPARE- ja SELECT‑EARLY-tutkimusten saatavilla olevien tulosten perusteella HAQ‑DI-arvon paranema säilyi 3 vuoteen asti potilailla, jotka jatkoivat heille alun perin satunnaistettua upadasitinibi 15 mg ‑hoitoa.

Taulukko 7 HAQ-DI-pisteiden keskimuutos lähtötilanteesta^a,b

SELECT-MONOTHERAPY-, SELECT-NEXT- ja SELECT-COMPARE-tutkimuksissa upadasitinibi 15 mg -hoito johti merkitsevästi parempaan aamuisen niveljäykkyyden keston keskiarvojen kohenemiseen verrattuna lume- tai metotreksaattihoitoon.

Upadasitinibihoitoa saaneet potilaat ilmoittivat kliinisissä tutkimuksissa potilaan raportoiman elämänlaadun merkitsevää paranemista, jonka mittarina käytettiin SF36-mittarin (Short Form (36) Health Survey (SF-36)) fyysisen osion yhteispisteitä verrattuna lumelääkkeeseen ja metotreksaattiin. Lisäksi upadasitinibihoitoa saaneet potilaat ilmoittivat merkitsevää uupumuksen lievittymistä, jonka mittarina käytettiin FACIT-F-pisteitä (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue), verrattuna lumelääkkeeseen.

Nivelpsoriaasi

Kerran vuorokaudessa otettavan upadasitinibi 15 mg -hoidon tehoa ja turvallisuutta arvioitiin kahdessa vaiheen 3 satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa ja lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa, joissa tutkittavat olivat iältään vähintään 18-vuotiaita ja sairastivat keskivaikeaa tai vaikeaa aktiivista nivelpsoriaasia. Kaikilla potilailla oli ollut aktiivinen nivelpsoriaasi vähintään 6 kuukauden ajan CASPAR-kriteerien (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis) mukaan, vähintään kolme aristavaa niveltä ja vähintään kolme turvonnutta niveltä sekä aktiivinen läiskäpsoriaasi tai anamneesissa läiskäpsoriaasi. Molemmissa tutkimuksissa ensisijainen päätetapahtuma oli ACR20-vasteen saavuttaneiden potilaiden osuus viikolla 12.

SELECT-PsA 1 oli 24 viikkoa kestänyt tutkimus, johon osallistui 1 705 potilasta, jotka olivat saaneet riittämättömän vasteen vähintään yhdelle ei-biologiselle tautiprosessiin vaikuttavalle reumalääkkeelle tai eivät sietäneet sitä. Lähtötilanteessa 1 393 (82 %) potilaista sai samanaikaisesti vähintään yhtä ei‑biologista tautiprosessiin vaikuttavaa reumalääkettä; 1 084 (64 %) potilaista sai samanaikaisesti ainoastaan metotreksaattia; ja 311 (18 %) potilaista sai vain yhtä lääkettä. Potilaat saivat upadasitinibia 15 mg tai 30 mg kerran vuorokaudessa, adalimumabia tai lumelääkettä. Viikolla 24 kaikki lumelääkeryhmään satunnaistetut potilaat vaihdettiin ryhmään, jossa he saivat sokkoutetusti upadasitinibia joko 15 mg tai 30 mg kerran vuorokaudessa. SELECT-PsA 1 tutkimukseen kuului pitkäaikainen jatkovaihe, enintään 5 vuotta.

SELECT-PsA 2 oli 24 viikkoa kestänyt tutkimus, johon osallistui 642 potilasta, jotka olivat saaneet riittämättömän vasteen vähintään yhdelle biologiselle tautiprosessiin vaikuttavalle reumalääkkeelle tai eivät sietäneet sitä. Lähtötilanteessa 296 (46 %) potilaista sai samanaikaisesti vähintään yhtä ei-biologista tautiprosessiin vaikuttavaa reumalääkettä; 222 (35 %) potilaista sai samanaikaisesti ainoastaan metotreksaattia; ja 345 (54 %) potilaista sai vain yhtä lääkettä. Potilaat saivat upadasitinibia 15 mg tai 30 mg kerran vuorokaudessa tai lumelääkettä. Viikolla 24 kaikki lumelääkeryhmään satunnaistetut potilaat vaihdettiin ryhmään, jossa he saivat sokkoutetusti upadasitinibia joko 15 mg tai 30 mg kerran vuorokaudessa. SELECT-PsA 2 -tutkimukseen kuului pitkäaikainen jatkovaihe, enintään 3 vuotta.

Kliininen vaste

Molemmissa tutkimuksissa upadasitinibi 15 mg -hoitoa saaneista potilaista tilastollisesti merkitsevästi suurempi osuus saavutti ACR20-vasteen verrattuna lumelääkettä saaneisiin viikolla 12 (taulukko 8). Aika tehon alkamiseen oli lyhyt kaikilla mittareilla mitattuna, ja jo viikolla 2 saavutettiin paremmat ACR20-vasteet.

Upadasitinibi 15 mg -hoito kohensi ACR-vasteen yksittäisten ACR-osa-alueiden tuloksia (mm. aristavien/kipeiden ja turvonneiden nivelten määrät, potilaan ja lääkärin yleisarviot, HAQ-DI, kivun arviointi ja hs-CRP) lumelääkkeeseen verrattuna.

SELECT-PsA 1 -tutkimuksessa upadasitinibi 15 mg -hoito oli vähintään yhdenveroinen adalimumabiin verrattuna, kun arvioitiin ACR20-vasteen saaneiden potilaiden osuutta viikolla 12; ylivertaisuutta adalimumabiin nähden ei kuitenkaan voitu osoittaa.

Molemmissa tutkimuksissa havaittiin johdonmukaiset vasteet ensisijaisen päätetapahtuman ja keskeisten toissijaisten päätetapahtumien suhteen yksinään tai yhdessä metotreksaatin kanssa.

Upadasitinibi 15 mg -hoidon teho pystyttiin osoittamaan riippumatta arvioiduista alaryhmistä ml. lähtötilanteen painoindeksi, lähtötilanteen hs-CRP ja aiempien ei-biologisten tautiprosessiin vaikuttavien reumalääkkeiden lukumäärä (≤ 1 tai > 1).

Taulukko 8 Kliininen vaste SELECT-PsA 1- ja SELECT-PsA 2 -tutkimuksissa

Radiografinen vaste

SELECT-PsA 1 -tutkimuksessa rakenteellisten vaurioiden etenemisen estäminen arvioitiin radiografisesti, ja se ilmaistiin mTSS-pisteiden (modified Total Sharp Score) ja mTSS:n osa-alueiden (eroosiopisteet ja nivelrakojen kaventumispisteet) muutoksena lähtötilanteesta viikolla 24.

Upadasitinibi 15 mg -hoito sai aikaan tilastollisesti merkitsevästi suuremman nivelvaurioiden rakenteellista etenemistä estävän vaikutuksen verrattuna lumelääkkeeseen viikolla 24 (taulukko 9). Eroosio- ja nivelraon kaventumispisteet olivat johdonmukaiset kokonaispistemäärien tulosten kanssa. Niiden potilaiden osuus, joilla ei todettu lainkaan radiografista taudin etenemistä (mTSS‑pisteiden muutos ≤ 0,5), oli suurempi upadasitinibi 15 mg ‑ryhmässä kuin lumelääkeryhmässä viikolla 24.

Taulukko 9 Radiografiset muutokset SELECT-PsA 1 -tutkimuksessa

Fyysisen toimintakyvyn vaste ja terveyteen liittyvät hoitotulokset

SELECT-PsA 1 -tutkimuksessa upadasitinibi 15 mg -hoitoa saaneilla potilailla todettiin tilastollisesti merkitsevästi parantunut fyysinen toimintakyky lähtötilanteeseen verrattuna HAQ‑DI-mittarilla arvioituna viikolla 12 (-0,42 [95 %:n lv: -0,47; -0,37]) lumelääkkeeseen verrattuna (-0,14 [95 %:n lv: -0,18; -0,09]); adalimumabihoitoa saaneilla potilailla paranema oli -0,34 (95 %:n lv: -0,38; -0,29). SELECT‑PsA 2 -tutkimuksessa upadasitinibi 15 mg -hoitoa saaneilla potilailla todettiin tilastollisesti merkitsevä paranema lähtötilanteeseen verrattuna HAQ‑DI-mittarilla viikolla 12 (-0,30 [95 %:n lv: -0,37; -0,24]) lumelääkkeeseen verrattuna (-0,10 [95 %:n lv: -0,16; -0,03]). Paranema fyysisessä toimintakyvyssä säilyi viikkoon 56 asti molemmissa tutkimuksissa.

Terveyteen liittyvä elämänlaatu arvioitiin SF-36v2-mittarilla. Molemmissa tutkimuksissa upadasitinibi 15 mg -hoitoa saavilla potilailla todettiin tilastollisesti merkitsevästi suurempi paranema lähtötilanteesta fyysisen osion yhteispisteissä lumelääkkeeseen verrattuna viikolla 12. Paranemat lähtötilanteeseen nähden säilyivät viikkoon 56 asti molemmissa tutkimuksissa.

Molemmissa tutkimuksissa upadasitinibi 15 mg -hoitoa saavien potilaiden väsymyksessä havaittiin tilastollisesti merkitsevä paranema lähtötilanteeseen verrattuna FACIT-F-pisteytyksellä lumelääkkeeseen verrattuna viikolla 12. Paranemat lähtötilanteeseen nähden säilyivät viikkoon 56 asti molemmissa tutkimuksissa.

Psoriaasispondyliittiä raportoitiin lähtötilanteessa 31 %:lla (SELECT‑PsA 1) ja 34 %:lla potilaista (SELECT‑PsA 2). Upadasitinibi 15 mg -hoitoa saaneilla psoriaasispondyliittipotilailla todettiin BASDAI-pisteissä (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) paranema lähtötilanteesta lumelääkkeeseen verrattuna viikolla 24. Paranemat lähtötilanteeseen nähden säilyivät viikkoon 56 asti molemmissa tutkimuksissa.

Aksiaalinen spondylartriitti

Röntgennegatiivinen aksiaalinen spondylartriitti

Kerran vuorokaudessa otettavan upadasitinibi 15 mg ‑hoidon tehoa ja turvallisuutta arvioitiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa ja lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa, jossa tutkittavat olivat iältään vähintään 18-vuotiaita ja sairastivat aktiivista röntgennegatiivista aksiaalista spondylartriittia. SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) oli 52 viikkoa kestänyt lumekontrolloitu tutkimus, johon osallistui 314 potilasta, joilla oli aktiivinen röntgennegatiivinen aksiaalinen spondylartriitti ja jotka olivat joko saaneet riittämättömän vasteen vähintään kahdelle tulehduskipulääkkeelle tai eivät sietäneet tulehduskipulääkkeitä tai joille ne olivat vasta-aiheisia. Potilailla tuli olla objektiivisia inflammaation merkkejä todettavissa kohonneena C‑reaktiivisen proteiinin arvona (CRP) (määritelty viitealueen ylärajan ylittämiseksi), ja/tai sakroiliittinä magneettikuvissa kuitenkin ilman selkeää radiografista näyttöä risti-suoliluunivelten rakenteellisista vaurioista. Potilailla oli aktiivinen tauti, eli määritelmän mukaisesti BASDAI-pisteinä (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) ≥ 4 sekä potilaan arvioiman selkäkivun pisteinä ≥ 4 numeerisella arviointiasteikolla (Numerical Rating Scale, NRS) 0–10 seulonta- ja lähtötasokäynneillä tarkasteltuna. Lähtötilanteessa potilailla oli ollut röntgennegatiivisen aksiaalisen spondylartriitin oireita keskimäärin 9,1 vuoden ajan, ja 29,1 % potilaista sai samanaikaisesti tavanomaista synteettistä tautiprosessiin vaikuttavaa reumalääkettä. Potilaista 32,9 %:lla oli riittämätön vaste hoitoon tautiprosessiin vaikuttavalla biologisella reumalääkkeellä tai he eivät sietäneet sitä. Potilaat saivat kerran vuorokaudessa joko 15 mg upadasitinibia tai lumelääkettä. Viikolla 52 kaikki lumelääkeryhmään satunnaistetut potilaat siirtyivät saamaan upadasitinibia 15 mg kerran vuorokaudessa. Ensisijainen päätetapahtuma oli niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat ASAS40-vasteen (Assessment of SpondyloArthritis international Society 40) viikolla 14. Tutkimukseen kuului pitkäaikainen jatkovaihe, enintään 2 vuotta. Tähän mennessä esitettävää tietoa tehosta on saatavilla vasta viikkoon 14 saakka.

Kliininen vaste

SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) ‑tutkimuksessa upadasitinibi 15 mg ‑hoitoa saaneista potilaista tilastollisesti merkitsevästi suurempi osuus saavutti ASAS40-vasteen lumelääkettä saaneisiin verrattuna viikolla 14 (taulukko 10). Hoitoryhmien välillä havaittiin numeerinen ero jokaisella tarkasteluhetkellä viikosta 2 viikkoon 14.

Upadasitinibi 15 mg ‑hoito sai aikaan paraneman yksittäisissä ASAS-vasteen osa-alueissa (potilaan yleisarvio taudin aktiivisuudesta, selkäkivun kokonaisarvio, inflammaatio ja toimintakyky) sekä muissa sairauden aktiivisuutta kuvaavissa mittareissa (mm. hs-CRP) lumelääkkeeseen verrattuna viikolla 14.

Upadasitinibi 15 mg -hoidon teho pystyttiin osoittamaan kaikissa alaryhmissä, joita olivat sukupuoli, lähtötilanteen painoindeksi, röntgennegatiivisen aksiaalisen spondylartriitin oireiden kesto, lähtötilanteen hs-CRP, sakroiliitti magneettikuvissa sekä aiempi tautiprosessiin vaikuttavien biologisten reumalääkkeiden käyttö.

Taulukko 10. Kliininen vaste SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) ‑tutkimuksessa

Fyysisen toimintakyvyn vaste ja terveyteen liittyvät hoitotulokset

Upadasitinibi 15 mg ‑hoitoa saaneilla potilailla todettiin merkitsevä fyysisen toimintakyvyn paranema lähtötilanteesta lumelääkkeeseen verrattuna BASFI-pisteiden perusteella viikolla 14.

Upadasitinibi 15 mg ‑hoitoa saaneilla potilailla todettiin merkitsevä paraneminen sekä kokonaisselkäkivussa että yöllisessä selkäkivussa lumelääkkeeseen verrattuna viikolla 14.

Upadasitinibi 15 mg ‑hoitoa saaneilla potilailla todettiin merkitsevä paraneminen terveyteen liittyvässä elämänlaadussa, jota mitattiin ASQoL-terveysindeksillä, sekä kokonaisterveydessä, jota mitattiin ASAS-terveysindeksillä, lumelääkkeeseen verrattuna viikolla 14.

Objektiivinen inflammaation arviointi

Inflammaation merkkejä arvioitiin magneettikuvauksella ja ilmaistiin muutoksena lähtötilanteesta risti-suoliluunivelten SPARCC-pisteissä (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada). Viikolla 14 havaittiin merkitsevä paranema risti-suoliluunivelten inflammaation merkeissä upadasitinibi 15 mg ‑hoitoa saaneilla potilailla lumelääkkeeseen verrattuna.

Selkärankareuma (AS, röntgenpositiivinen aksiaalinen spondylartriitti)

Kerran vuorokaudessa otettavan upadasitinibi 15 mg -hoidon tehoa ja turvallisuutta arvioitiin kahdessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa, jossa tutkittavat olivat iältään vähintään 18‑vuotiaita ja sairastivat aktiivista selkärankareumaa. Aktiivinen sairaus määriteltiin BASDAI-pisteinä ≥ 4 ja potilaan arvioiman selkäkivun pisteinä ≥ 4. Kumpaankin tutkimukseen kuului pitkäaikainen jatkovaihe, enintään 2 vuotta.

SELECT-AXIS 1 oli 14 viikkoa kestänyt lumekontrolloitu tutkimus, jonka 187 selkärankareumapotilasta olivat saaneet riittämättömän vasteen vähintään kahdelle tulehduskipulääkkeelle tai eivät sietäneet niitä tai joilla oli vasta-aihe niille, ja jotka eivät olleet aiemmin saaneet biologisia tautiprosessiin vaikuttavia reumalääkkeitä. Lähtötilanteessa potilailla oli ollut selkärankareuman oireita keskimäärin 14,4 vuoden ajan, ja noin 16 % potilaista sai samanaikaisesti tavanomaista synteettistä tautiprosessiin vaikuttavaa reumalääkettä. Potilaat saivat upadasitinibi 15 mg -hoitoa kerran vuorokaudessa tai lumelääkettä. Viikolla 14 kaikki lumelääkeryhmään satunnaistetut potilaat vaihdettiin ryhmään, jossa he saivat upadasitinibia 15 mg kerran vuorokaudessa. Ensisijainen päätetapahtuma oli niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat ASAS40-vasteen (Assessment of SpondyloArthritis international Society) viikolla 14.

SELECT-AXIS 2 (AS) oli 14 viikon lumekontrolloitu tutkimus 420 selkärankareumapotilaalla, jotka olivat aiemmin saaneet biologisia tautiprosessiin vaikuttavia reumalääkkeitä (77,4 %:lla TNF:n estäjä tai interleukiini-17:n estäjä (IL-17i) ei ollut tehonnut, 30,2 % potilaista ei ollut sietänyt niitä ja 12,9 %:lla oli aiempaa kokemusta kahdesta biologisesta tautiprosessiin vaikuttavasta reumalääkkeestä ilman tehon puutetta). Lähtötilanteessa potilailla oli ollut selkärankareuman oireita keskimäärin 12,8 vuoden ajan, ja noin 31 % potilaista sai samanaikaisesti myös tavanomaista synteettistä tautiprosessiin vaikuttavaa reumalääkettä. Potilaat saivat kerran vuorokaudessa joko 15 mg upadasitinibia tai lumelääkettä. Viikolla 14 kaikki lumelääkeryhmään satunnaistetut potilaat siirtyivät saamaan upadasitinibia 15 mg kerran vuorokaudessa. Ensisijainen päätetapahtuma oli niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat ASAS40-vasteen (Assessment of SpondyloArthritis international Society 40) viikolla 14.

Kliininen vaste

Kummassakin tutkimuksessa upadasitinibi 15 mg -hoitoa saaneista potilaista tilastollisesti merkitsevästi suurempi osuus saavutti ASAS40-vasteen lumelääkettä saaneisiin verrattuna viikolla 14 (taulukko 11). Hoitoryhmien välillä havaittiin SELECT-AXIS 1 ‑tutkimuksessa viikosta 2 alkaen ja SELECT-AXIS 2 (AS) ‑tutkimuksessa viikosta 4 alkaen numeerinen ero ASAS40-vasteessa.

Upadasitinibi 15 mg -hoito sai aikaan paraneman yksittäisissä ASAS-vasteen osa-alueissa (potilaan yleinen sairauden aktiivisuuden arvio, selkäkivun kokonaisarvio, inflammaatio ja toimintakyky) sekä muissa sairauden aktiivisuutta kuvaavissa mittareissa (mm. hs-CRP) lumelääkkeeseen verrattuna viikolla 14.

Upadasitinibi 15 mg -hoidon teho pystyttiin osoittamaan riippumatta arvioiduista alaryhmistä ml. sukupuoli, lähtötilanteen painoindeksi, selkärankareuman oireiden kesto, lähtötilanteen hs-CRP ja aiempi biologisten tautiprosessiin vaikuttavien reumalääkkeiden käyttö.

Taulukko 11 Kliininen vaste

SELECT-AXIS 1 ‑tutkimuksessa teho säilyi 2 vuoden ajan arvioituna taulukossa 11 esitettyjen päätetapahtumien perusteella.

Fyysisen toimintakyvyn vaste ja terveyteen liittyvät hoitotulokset

Kummassakin tutkimuksessa upadasitinibi 15 mg -hoitoa saaneilla potilailla todettiin merkitsevä fyysisen toimintakyvyn paranema lumelääkkeeseen verrattuna arvioituna BASFI-pisteiden (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) muutoksena lähtötilanteesta viikolla 14. SELECT-AXIS 1 ‑tutkimuksessa havaittiin, että paranema BASFI-pisteissä säilyi 2 vuoden ajan.

SELECT-AXIS 2 (AS) ‑tutkimuksessa upadasitinibi 15 mg ‑hoitoa saaneilla potilailla todettiin merkitsevä paraneminen sekä kokonaisselkäkivussa että yöllisessä selkäkivussa lumelääkkeeseen verrattuna viikolla 14.

SELECT-AXIS 2 (AS) ‑tutkimuksessa upadasitinibi 15 mg ‑hoitoa saaneilla potilailla todettiin merkitsevä paraneminen terveyteen liittyvässä elämänlaadussa, jota mitattiin ASQoL-terveysindeksillä, sekä kokonaisterveydessä, jota mitattiin ASAS-terveysindeksillä, lumelääkkeeseen verrattuna viikolla 14.

Entesiitit

SELECT-AXIS 2 (AS) ‑tutkimuksessa upadasitinibi 15 mg ‑hoitoa saaneilla potilailla, joilla oli ennestään entesiittejä (n=310), todettiin lumelääkkeeseen verrattuna viikolla 14 entesiittien merkitsevä paraneminen, jota mitattiin muutoksena lähtötason MASES-arvoon (Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score).

Selkärangan liikkuvuus

SELECT-AXIS 2 (AS) ‑tutkimuksessa upadasitinibi 15 mg ‑hoitoa saaneilla potilailla todettiin lumelääkkeeseen verrattuna viikolla 14 selkärangan liikkuvuudessa merkitsevä paraneminen, jota mitattiin muutoksena lähtötason BASMI-pisteisiin (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index).

Objektiivinen inflammaation arviointi

Inflammaation merkkejä arvioitiin magneettikuvauksella ja ilmaistiin muutoksena lähtötilanteesta selkärangan SPARCC-pisteissä. Kummassakin tutkimuksessa viikolla 14 havaittiin merkitsevä paranema selkärangan inflammaation merkeissä upadasitinibi 15 mg -hoitoa saaneilla potilailla lumelääkkeeseen verrattuna. SELECT-AXIS 1 ‑tutkimuksessa havaittiin, että magneettikuvista todettu paranema inflammaatiossa säilyi 2 vuoden ajan.

Atooppinen ihottuma

Kerran vuorokaudessa otettavien upadasitinibi 15 mg ja 30 mg -annosten tehoa ja turvallisuutta arvioitiin kolmessa vaiheen 3 satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa monikeskustutkimuksessa (MEASURE UP 1, MEASURE UP 2 ja AD UP) yhteensä 2 584 potilaalla (vähintään 12-vuotiaita). Upadasitinibia arvioitiin 344 nuorella ja 2 240 aikuisella keskivaikeaa tai vaikeaa atooppista ihottumaa sairastavalla potilaalla, joiden vaste paikallislääkitykseen oli riittämätön. Potilaiden oli täytettävä lähtötilanteessa kaikki seuraavista kriteereistä: tutkijan yleisarvion pistemäärä (vIGA‑AD) ≥ 3 atooppisen ihottuman yleisarvioinnissa (punoitus, kovettumat/näppylät ja vetistys/karstaisuus) vaikeusasteikolla 0–4 (pistemäärä suurenee vaikeusasteen myötä), ihottuman pinta-alaa ja vaikeusastetta kuvaavan EASI-mittarin (Eczema Area and Severity Index) pistemäärä ≥ 16 (yhteispistemäärä, jolla arvioidaan punoituksen, turvotuksen/näppylöiden, rikkoutumien ja jäkälöitymisen laajuutta ja vaikeusastetta 4:ssä eri kohdassa kehoa), ihottuma-alueen minimiosuus kehon pinta-alasta ≥ 10 % ja pahinta kutinaa kuvaavan numeerisen arviointiasteikon (Numerical Rating Scale, NRS) viikoittainen keskiarvo ≥ 4.

Kaikissa kolmessa tutkimuksessa potilaat saivat 15 mg tai 30 mg upadasitinibia tai vastaavaa lumelääkettä kerran vuorokaudessa 16 viikon ajan. AD UP -tutkimuksessa potilaat saivat myös samanaikaisia paikalliskortikosteroideja. Kaksoissokkoutetun jakson päättymisen jälkeen potilaat, jotka oli alun perin satunnaistettu saamaan upadasitinibia, saivat edelleen samaa annosta viikolle 260 asti. Lumeryhmän potilaat satunnaistettiin uudelleen suhteessa 1:1 saamaan 15 mg tai 30 mg upadasitinibia viikolle 260 asti.

Lähtötilanteen ominaisuudet

Monoterapiatutkimuksissa (MEASURE UP 1 ja 2) 50,0 %:lla potilaista lähtötilanteen vIGA-AD-pistemäärä oli 3 (keskivaikea) ja 50,0 %:lla potilaista 4 (vaikea). Lähtötilanteen keskimääräinen EASI-pistemäärä oli 29,3 ja lähtötilanteen keskimääräinen viikoittainen keskiarvo pahinta kutinaa kuvaavalla NRS-asteikolla oli 7,3. Tutkimuksessa, jossa potilaat käyttivät samanaikaisia paikalliskortikosteroideja (AD UP), 47,1 %:lla potilaista lähtötilanteen vIGA-AD-pistemäärä oli 3 (keskivaikea) ja 52,9 %:lla potilaista 4 (vaikea). Lähtötilanteen keskimääräinen EASI-pistemäärä oli 29,7 ja lähtötilanteen keskimääräinen viikoittainen keskiarvo pahinta kutinaa kuvaavalla NRS-asteikolla oli 7,2.

Kliininen vaste

Monoterapiatutkimukset (MEASURE UP 1 JA MEASURE UP 2) ja samanaikaisia paikalliskortikosteroideja sisältävä tutkimus (AD UP)

Merkittävästi suurempi osuus upadasitinibia 15 mg tai 30 mg saaneista potilaista saavutti vIGA-AD-pistemäärän 0 tai 1, EASI-75-vasteen tai ≥ 4 pisteen paraneman pahinta kutinaa kuvaavalla NRS-asteikolla lumelääkkeeseen verrattuna viikolla 16. Myös iho‑oireiden ja kutinan nopea lievittyminen saavutettiin (ks. taulukko 12).

Kuvassa 1 esitetään EASI-75-vasteen saavuttaneiden potilaiden osuus ja keskimääräinen prosenttimuutos lähtötilanteesta pahinta kutinaa kuvaavalla NRS-asteikolla viikkoon 16 mennessä MEASURE UP 1- ja MEASURE UP 2 -tutkimuksissa.

Taulukko 12 Upadasitinibin tehoa koskevat tulokset

Kuva 1 EASI-75-vasteen saavuttaneiden potilaiden osuus ja pahinta kutinaa kuvaavan NRS‑pistemäärän keskimääräinen prosenttimuutos lähtötilanteesta MEASURE UP 1- ja MEASURE UP 2 -tutkimuksissa

*: p < 0,001 lumelääkkeeseen verrattuna, ilman multiplisiteettikontrollia

**: Tilastollisesti merkitsevä lumelääkkeeseen verrattuna ja p < 0,001

Hoitovaikutukset alaryhmissä (paino, ikä, sukupuoli, etninen tausta ja aiempi systeeminen immunosuppressanttihoito) vastasivat koko tutkimuspopulaation tuloksia.

Viikon 16 tulokset säilyivät viikolle 52 asti upadasitinibia 15 mg tai 30 mg saaneilla potilailla.

Elämänlaatu / potilaiden ilmoittamat hoitotulokset

Taulukko 13 Upadasitinibiin liittyvät potilaiden ilmoittamat hoitotulokset viikolla 16

Haavainen paksusuolitulehdus

Upadasitinibin tehoa ja turvallisuutta arvioitiin kolmessa vaiheen 3 kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa kliinisessä monikeskustutkimuksessa: kahdessa induktiohoitoa koskeneessa identtisessä tutkimuksessa, UC‑1 (U‑ACHIEVE Induction) ja UC‑2 (U‑ACCOMPLISH), sekä ylläpitohoitoa koskeneessa tutkimuksessa UC‑3 (U‑ACHIEVE Maintenance).

Taudin aktiivisuus perustui mukautettuun Mayo-pisteytykseen (aMS, Mayo-pisteytys ilman lääkärin yleisarviota) asteikolla 0–9. Asteikkoon sisältyy kolme alaosiota, jotka kaikki pisteytettiin välillä 0 (normaali) ja 3 (vaikea-asteisin): ulostamistiheysosion pisteet (SFS), peräsuoliverenvuoto-osion pisteet (RBS) ja keskitetysti arvioidun endoskopiaosion pisteet (ES).

Induktiohoitoa koskevat tutkimukset (UC‑1 ja UC‑2)

Tutkimuksissa UC-1 ja UC-2 yhteensä 988 potilasta (473 ja 515 potilasta) satunnaistettiin saamaan upadasitinibia 45 mg kerran vuorokaudessa tai lumelääkettä 8 viikon ajan suhteessa 2:1. Nämä potilaat otettiin mukaan tehoanalyysiin. Kaikilla tutkimuksiin otetuilla potilailla oli keskivaikea tai vaikea aktiivinen haavainen paksusuolitulehdus, joka määriteltiin aMS-pistemääräksi 5–9, jossa ES-pistemäärä oli 2–3. Potilaiden aiempi tavanomainen hoito ja/tai aiempi hoito biologisella lääkkeellä oli epäonnistunut vasteen riittämättömyyden, vasteen menetyksen tai hoidon huonon siedettävyyden takia. Vähintään yhden aiemman biologisen hoidon epäonnistuminen (aiempi biologinen hoito epäonnistunut) todettiin 52 %:lla (246/473) ja vastaavasti 51 %:lla (262/515) potilaista. Aiemman tavanomaisen hoidon epäonnistuminen (ilman aiempaa biologisen hoidon epäonnistumista) todettiin 48 %:lla (227/473) ja vastaavasti 49 %:lla (253/515) potilaista.

Lähtötilanteessa 39 % tutkimuksen UC-1 potilaista ja 37 % tutkimuksen UC-2 potilaista sai kortikosteroideja: tutkimuksessa UC-1 metotreksaattia sai 1,1 % potilaista ja aminosalisylaatteja 68 % potilaista, ja tutkimuksessa UC-2 metotreksaattia sai 0,6 % potilaista ja aminosalisylaatteja 69 % potilaista. Tutkimuksissa ei sallittu tiopuriinien samanaikaista käyttöä. Taudin aktiivisuus oli keskivaikea (aMS ≥ 5, ≤ 7) 61 %:lla ja 60 %:lla potilaista ja vaikea (aMS > 7) 39 %:lla ja 40 %:lla potilaista.

Ensisijainen päätetapahtuma oli kliininen remissio aMS-pistemäärän perusteella viikolla 8. Taulukossa 14 esitetään ensisijaiset ja tärkeimmät toissijaiset päätetapahtumat, mukaan lukien kliininen vaste, limakalvon paraneminen, histologis-endoskooppinen limakalvon paraneminen sekä limakalvon syvä paraneminen.

Taulukko 14 Ensisijaiset ja tärkeimmät toissijaiset tehon päätetapahtumat täyttäneiden potilaiden osuudet viikolla 8 induktiohoitoa koskeneissa tutkimuksissa UC-1 ja UC-2

Taudin aktiivisuus ja oireet

Osittainen mukautettu Mayo-pisteytys (paMS) koostuu SFS- ja RBS-pisteistä. paMS-kriteeristöllä oireenmukaisen vasteen määritelmä on ≥ 1 pisteen vähenemä ja ≥ 30 % lähtöarvosta sekä RBS-pistemäärän vähenemä ≥ 1 pisteellä tai absoluuttinen RBS-pistemäärä ≤ 1. paMS-kriteerien mukaista tilastollisesti merkitsevää paranemista lumelääkkeeseen verrattuna oli nähtävissä jo viikolla 2 (UC-1: 60,1 % vs. 27,3 % ja UC-2: 63,3 % vs. 25,9 %).

Pidennetty induktiohoito

Tutkimuksissa UC-1 ja UC-2 yhteensä 125 potilasta, jotka eivät olleet saavuttaneet kliinistä vastetta saatuaan 8 viikon ajan upadasitinibia 45 mg kerran vuorokaudessa, siirtyivät 8 viikkoa kestäneeseen avoimeen induktiohoidon pidennysvaiheeseen. Kun kerran vuorokaudessa annettavaa upadasitinibi 45 mg -hoitoa oli jatkettu vielä toiset 8 viikkoa (yhteensä 16 viikkoa), 48,3 % potilaista oli saavuttanut aMS-kriteerien mukaisen kliinisen vasteen. Niistä potilaista, jotka saavuttivat hoitovasteen saatuaan upadasitinibia 45 mg kerran vuorokaudessa 16 viikon ajan, aMS-kriteerien mukainen vaste säilyi 35,7 %:lla upadasitinibia 15 mg kerran vuorokaudessa ylläpitohoitona saaneista potilaista ja 19,0 % heistä saavutti aMS-kriteerien mukaisen kliinisen remission viikolla 52, kun taas aMS-kriteerien mukainen vaste säilyi 66,7 %:lla upadasitinibia 30 mg kerran vuorokaudessa ylläpitohoitona saaneista potilaista ja 33,3 % heistä saavutti aMS-kriteerien mukaisen kliinisen remission viikolla 52.

Ylläpitohoitoa koskeva tutkimus (UC‑3)

Tutkimuksessa UC-3 tehoanalyysi tehtiin 451 potilaalla, jotka saavuttivat aMS-kriteerien mukaisen kliinisen vasteen saatuaan induktiohoitona upadasitinibia 45 mg kerran vuorokaudessa 8 viikon ajan. Potilaat satunnaistettiin saamaan 15 mg tai 30 mg upadasitinibia tai lumelääkettä kerran vuorokaudessa enintään 52 viikon ajan.

Ensisijainen päätetapahtuma oli aMS-kriteerien mukainen kliininen remissio viikolla 52. Taulukossa 15 esitetään tärkeimmät toissijaiset päätetapahtumat, mukaan lukien kliinisen remission säilyminen, kliininen remissio ilman kortikosteroidihoitoa, limakalvon paraneminen, histologis-endoskooppinen limakalvon paraneminen sekä limakalvon syvä paraneminen.

Taulukko 15 Ensisijaiset ja tärkeimmät toissijaiset tehon päätetapahtumat saavuttaneiden potilaiden osuudet viikolla 52 ylläpitohoitoa koskeneessa tutkimuksessa UC-3

Taudin oireet

paMS-kriteereillä oireenmukaisen remission, joka määriteltiin SFS-pistemääräksi ≤ 1 ja RBS-pistemääräksi 0, saavutti ajan mittaan viikkoon 52 mennessä suurempi osa upadasitinibia 15 mg tai 30 mg kerran vuorokaudessa saaneista potilaista kuin lumelääkettä saaneista potilaista (kuva 2).

Kuva 2 Osittaisella mukautetulla Mayo-pisteytyksellä oireenmukaisen remission ajan mittaan saavuttaneiden potilaiden osuus ylläpitohoitoa koskevassa tutkimuksessa UC-3

Endoskooppinen arviointi

Endoskooppinen remissio (limakalvon ulkonäön normalisoituminen endoskopiassa) määriteltiin ES-pistemääräksi 0. Viikolla 8 merkitsevästi suurempi osa upadasitinibia 45 mg kerran vuorokaudessa saaneista potilaista kuin lumelääkettä saaneista potilaista oli saavuttanut endoskooppisen remission (UC-1: 13,7 % ja 1,3 %, UC‑2: 18,2 % ja 1,7 %). Tutkimuksessa UC-3 merkitsevästi suurempi osuus upadasitinibia 15 mg tai 30 mg kerran vuorokaudessa saaneista potilaista saavutti endoskooppisen remission viikolla 52 lumelääkettä saaneisiin potilaisiin verrattuna (24,2 % ja 25,9 % vs. 5,6 %). Potilailla, joiden limakalvo oli parantunut induktiohoidon päättyessä, limakalvon paraneminen säilyi viikolla 52 (ES ≤ 1 ilman kosketusverenvuotoa) merkitsevästi suuremmalla osalla upadasitinibia 15 mg tai 30 mg kerran vuorokaudessa saaneista potilaista kuin lumelääkettä saaneista potilaista (61,6 % ja 69,5 % vs. 19,2 %).

Elämänlaatu

Lumelääkettä saaneisiin potilaisiin verrattuna upadasitinibia saaneilla potilailla todettiin merkitsevästi suurempaa ja kliinisesti merkittävää paranemista terveyteen liittyvässä elämänlaadussa, jota mitattiin tulehduksellisia suolistosairauksia koskevan kyselyn (IBDQ) kokonaispisteinä. Paranemista todettiin kaikkien neljän alaosion pisteinä, joita olivat: systeemiset oireet (mukaan lukien väsymys), sosiaalinen toimintakyky, tunne-elämän toimintakyky ja suolisto-oireet (mukaan lukien vatsakipu ja tihentynyt ulostamistarve). Viikolla 8 IBDQ-kokonaispistemäärän muutokset lähtöarvosta olivat upadasitinibia 45 mg kerran vuorokaudessa saaneilla 55,3 ja lumelääkettä saaneilla potilailla 21,7 tutkimuksessa UC‑1 sekä 52,2 ja 21,1 tutkimuksessa UC‑2. Viikolla 52 IBDQ-kokonaispistemäärän muutokset lähtöarvosta olivat 49,2 upadasitinibia 15 mg kerran vuorokaudessa saaneilla potilailla, 58,9 upadasitinibia 30 mg kerran vuorokaudessa saaneilla potilailla ja 17,9 lumelääkettä saaneilla potilailla.

Crohnin tauti

Upadasitinibin tehoa ja turvallisuutta arvioitiin kolmessa vaiheen 3 kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa: kahdessa induktiohoitoa koskeneessa tutkimuksessa, CD-1 (U-EXCEED) ja CD-2 (U-EXCEL), ja niiden jälkeen 52 viikon ylläpitohoitoa koskeneessa pitkäkestoisessa jatkotutkimuksessa CD-3 (U-ENDURE). Rinnakkaiset ensisijaiset päätetapahtumat olivat kliininen remissio ja endoskooppinen vaste CD-1- ja CD-2-tutkimuksissa viikolla 12 ja CD-3-tutkimuksessa viikolla 52.

Tutkimuksiin otetut potilaat olivat 18–75-vuotiaita, ja heillä oli keskivaikea tai vaikea aktiivinen Crohnin tauti (CD), jonka määritelmä oli keskimääräinen päivittäinen erittäin pehmeiden tai nestemäisten ulosteiden ulostamistiheys (SF) ≥ 4 ja/tai keskimääräiset päivittäiset vatsakipupisteet (APS) ≥ 2 ja Crohnin taudin keskitetysti tarkistetut yksinkertaiset endoskooppiset pisteet (SES-CD) ≥ 6 tai ≥ 4, mikäli kyseessä oli ainoastaan ileumin alueella esiintyvä tauti ilman ahtaumia. Potilaat, joilla oli oireellisia suolen ahtaumia, suljettiin pois Crohnin taudin tutkimuksista.

Induktiohoitoa koskevat tutkimukset (CD‑1 ja CD‑2)

Tutkimuksissa CD-1 ja CD-2 yhteensä 1 021 potilasta (495 ja 526 potilasta) satunnaistettiin saamaan upadasitinibia 45 mg kerran vuorokaudessa tai lumelääkettä 12 viikon ajan suhteessa 2:1.

Tutkimuksessa CD-1 kaikki potilaat olivat saaneet riittämättömän vasteen vähintään yhdelle biologiselle hoidolle tai eivät sietäneet sitä (aiempi biologinen hoito epäonnistunut). Näistä potilaista 61 % (301/495) oli saanut riittämättömän vasteen vähintään kahdelle biologiselle hoidolle tai eivät sietäneet niitä.

Tutkimuksessa CD-2 45 % (239/526) potilaista oli saanut riittämättömän vasteen vähintään yhdelle biologiselle hoidolle tai eivät sietäneet sitä (aiempi biologinen hoito epäonnistunut) ja 55 % (287/526) potilaista oli saanut riittämättömän vasteen tavanomaisille hoidoille tai ei sietänyt niitä, mutta näin ei ollut tapahtunut biologiselle hoidolle (ei aiempaa biologisen hoidon epäonnistumista).

Lähtötilanteessa tutkimuksessa CD-1 34 % ja tutkimuksessa CD-2 36 % potilaista sai kortikosteroideja, tutkimuksessa CD-1 7 % ja tutkimuksessa CD-2 3 % potilaista sai immunomodulaattoreita ja tutkimuksessa CD-1 15 % ja tutkimuksessa CD-2 25 % potilaista sai aminosalisylaatteja.

Kummassakin tutkimuksessa kortikosteroideja lähtötilanteessa saaneilla potilailla aloitettiin kortikosteroidien purkamisohjelma viikolla 4.

Kumpikin tutkimus sisälsi 12 viikon jatkohoitojakson upadasitinibilla 30 mg kerran vuorokaudessa potilaille, jotka saivat upadasitinibia 45 mg kerran vuorokaudessa ja jotka eivät saavuttaneet SF-/APS-kriteerien mukaista kliinistä vastetta (keskimääräinen päivittäinen erittäin pehmeiden tai nestemäisten ulosteiden ulostamistiheys (SF) vähentynyt ≥ 30 % ja/tai keskimääräiset päivittäiset vatsakipupisteet (APS) vähentyneet ≥ 30 % eikä kumpikaan lähtöarvoa suurempi) viikolla 12.

Taudin kliininen aktiivisuus ja oireet

Tutkimuksissa CD-1 ja CD-2 upadasitinibi 45 mg ‑hoitoa saaneista potilaista merkitsevästi suurempi osuus saavutti rinnakkaisen ensisijaisen päätetapahtuman eli kliinisen remission lumelääkettä saaneisiin verrattuna viikolla 12 (taulukko 16). Hoito tehosi nopeasti, ja teho saavutettiin jo viikolla 2 (taulukko 16).

Kummassakin tutkimuksessa upadasitinibi 45 mg ‑hoitoa saaneet potilaat kokivat uupumuksen lievittyneen merkitsevästi enemmän lähtötilanteesta lumelääkettä saaneisiin verrattuna viikolla 12 FACIT-F-pisteillä mitattuna.

Endoskooppinen arviointi

Tutkimuksissa CD-1 ja CD-2 upadasitinibi 45 mg ‑hoitoa saaneista potilaista merkitsevästi suurempi osuus saavutti rinnakkaisen ensisijaisen päätetapahtuman eli endoskooppisen vasteen lumelääkettä saaneisiin verrattuna viikolla 12 (taulukko 16). Tutkimuksissa CD-1 ja CD-2 suurempi osuus upadasitinibi 45 mg ‑hoitoa saaneista potilaista (14 % ja 19 % vastaavasti) saavutti SES-CD-pisteet 0–2 lumelääkettä saaneisiin verrattuna (0 % ja 5 % vastaavasti).

Taulukko 16 Ensisijaiset ja muut tehon päätetapahtumat saavuttaneiden potilaiden osuudet induktiohoitoa koskeneissa tutkimuksissa CD-1 ja CD-2

Ylläpitohoitoa koskeva tutkimus (CD-3)

Tutkimuksessa CD-3 tehoanalyysi tehtiin 502 potilaalla, jotka saavuttivat SF-/APS-kriteerien mukaisen kliinisen vasteen saatuaan induktiohoitona upadasitinibia 45 mg kerran vuorokaudessa 12 viikon ajan. Potilaat satunnaistettiin uudelleen saamaan ylläpitohoitona 15 mg tai 30 mg upadasitinibia tai lumelääkettä kerran vuorokaudessa 52 viikon ajan.

Taudin kliininen aktiivisuus ja oireet

Upadasitinibi 15 mg- tai 30 mg ‑hoitoa saaneista potilaista merkitsevästi suurempi osuus saavutti rinnakkaisen ensisijaisen päätetapahtuman eli kliinisen remission lumelääkettä saaneisiin verrattuna viikolla 52 (kuva 3, taulukko 17).

Kuva 3 Kliinisen remission saavuttaneiden potilaiden osuus ylläpitohoitoa koskevassa tutkimuksessa CD-3

Potilaat, jotka saivat 30 mg upadasitinibia, kokivat uupumuksen lievittyneen merkitsevästi enemmän lähtötilanteesta FACIT-F-pisteillä mitattuna viikolla 52 verrattuna lumelääkettä saaneisiin.

Taulukko 17 Ensisijaiset ja muut tehon päätetapahtumat saavuttaneiden potilaiden osuudet ylläpitohoitoa koskevassa tutkimuksessa CD-3

Potilaat, jotka eivät saavuttaneet SF-/APS-kriteerien mukaista kliinistä vastetta upadasitinibin induktiohoidolla viikolla 12 CD-1- ja CD-2-tutkimuksissa (122 potilasta), saivat upadasitinibia 30 mg kerran vuorokaudessa toiset 12 viikkoa. Näistä potilaista 53 % saavutti kliinisen vasteen viikolla 24. Jatkohoitoon vastanneista ja upadasitinibi 30 mg -ylläpitohoitoa saaneista potilaista 25 % saavutti kliinisen remission ja 22 % saavutti endoskooppisen vasteen viikolla 52.

Endoskooppinen arviointi

Tutkimuksessa CD-3 merkitsevästi suurempi osuus upadasitinibi 15 mg- tai 30 mg -hoitoa saaneista potilaista saavutti rinnakkaisen ensisijaisen päätetapahtuman eli endoskooppisen vasteen viikolla 52 lumelääkettä saaneisiin potilaisiin verrattuna (taulukko 17). Taulukossa 17 kuvattujen endoskooppisten päätetapahtumien lisäksi suurempi osuus upadasitinibi 15 mg- tai 30 mg -hoitoa saaneista potilaista (11 % ja 21 % vastaavasti) saavutti SES-CD-pisteet 0–2 viikolla 52 lumelääkettä saaneisiin potilaisiin (3 %) verrattuna. Suurempi osuus upadasitinibi 15 mg- tai 30 mg -hoitoa saaneista potilaista (17 % ja 25 % vastaavasti), jotka käyttivät steroidia lähtötilanteessa, saavutti endoskooppisen remission ilman kortikosteroidihoitoa viikolla 52 lumelääkettä saaneisiin potilaisiin (3 %) verrattuna.

Suoliston ulkopuolisten oireiden häviäminen

Suoliston ulkopuolisten oireiden häviäminen havaittiin suuremmalla osuudella upadasitinibi 15 mg ‑hoitoa saaneista potilaista (25 %) ja merkitsevästi suuremmalla osuudella upadasitinibi 30 mg ‑hoitoa saaneista potilaista (36 %) viikolla 52 lumelääkettä saaneisiin potilaisiin (15 %) verrattuna.

Pelastushoito (Rescue treatment)

Tutkimuksessa CD-3 potilaat, joilla ylläpitohoito ei ollut tuottanut riittävää vastetta tai joilla vaste oli menetetty, soveltuivat saamaan upadasitinibi 30 mg -pelastushoitoa. Upadasitinibi 15 mg -ryhmään satunnaistetuista ja upadasitinibi 30 mg -pelastushoitoa vähintään 12 viikon ajan saaneista potilaista 84 % (76/90) saavutti SF-/APS-kriteerien mukaisen kliinisen vasteen ja 48 % (43/90) saavutti kliinisen remission 12 viikon kuluttua pelastushoidon aloittamisesta.

Terveyteen liittyvää elämänlaatua koskevat hoitotulokset

Lumelääkettä saaneisiin potilaisiin verrattuna upadasitinibia saaneet potilaat saavuttivat suuremman paranemisen terveyteen liittyvässä elämänlaadussa, jota mitatiin Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) -kyselyn kokonaispisteinä. Paranemista todettiin kaikkien neljän alaosion pisteissä, joita olivat: systeemiset oireet (mukaan lukien väsymys), suolisto-oireet (mukaan lukien vatsakipu ja tihentynyt ulostamistarve), sosiaalinen toimintakyky ja tunne-elämän toimintakyky. Viikolla 12 IBDQ-kokonaispistemäärän muutokset lähtöarvosta olivat upadasitinibia 45 mg kerran vuorokaudessa saaneilla 46,0 ja lumelääkettä saaneilla potilailla 21,6 tutkimuksessa CD‑1 sekä 46,3 ja 24,4 tutkimuksessa CD‑2. Viikolla 52 IBDQ-kokonaispistemäärän muutokset lähtöarvosta olivat 59,3 upadasitinibia 15 mg kerran vuorokaudessa saaneilla potilailla, 64,5 upadasitinibia 30 mg kerran vuorokaudessa saaneilla potilailla ja 46,4 lumelääkettä saaneilla potilailla.

Pediatriset potilaat

Yhteensä 344 iältään 12–17-vuotiasta, keskivaikeaa tai vaikeaa atooppista ihottumaa sairastavaa nuorta satunnaistettiin kolmessa vaiheen 3 tutkimuksessa saamaan joko 15 mg (N = 114) tai 30 mg (N = 114) upadasitinibia tai vastaavaa lumelääkettä (N = 116) monoterapiana tai yhdessä paikalliskortikosteroidien kanssa. Teho oli yhdenmukainen nuorilla ja aikuisilla. Nuorten turvallisuusprofiili oli yleisesti ottaen vastaavanlainen kuin aikuisten, ja joidenkin haittatapahtumien, mukaan lukien neutropenian ja vyöruusun, esiintyvyyden lisääntyminen oli annosriippuvaista. Neutropenian esiintyvyys oli kummallakin annoksella hieman suurempaa nuorilla kuin aikuisilla. Vyöruusun esiintyvyys oli nuorilla 30 mg:n annoksella vastaavanlaista kuin aikuisilla. 30 mg:n turvallisuutta ja tehoa nuorten hoidossa tutkitaan edelleen.

Taulukko 18 Upadasitinibin tehoa koskevat tulokset nuorilla viikolla 16

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset RINVOQ-valmisteen käytöstä kroonisen idiopaattisen artriitin (mukaan lukien nivelreuma, nivelpsoriaasi, spondylartriitti ja lastenreuma), atooppisen ihottuman, haavaisen paksusuolitulehduksen ja Crohnin taudin hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Upadasitinibipitoisuus plasmassa on terapeuttisella annosalueella suhteessa annokseen. Vakaan tilan pitoisuudet plasmassa saavutetaan 4 vrk kuluessa, ja kumulaatio on minimaalista toistuvien kerran vuorokaudessa annettujen annosten jälkeen.

Imeytyminen

Suun kautta otettu depotmuotoinen upadasitinibi imeytyy siten, että T_max-ajan mediaani on 2–4 tuntia. Upadasitinibin anto samanaikaisesti runsasrasvaisen aterian kanssa ei vaikuttanut kliinisesti oleellisesti upadasitinibialtistukseen (AUC suureni 29 % ja C_max 39–60 %). Kliinisissä tutkimuksissa upadasitinibia annettiin aterioista riippumatta (ks. kohta Annostus ja antotapa). In vitro upadasitinibi on P-gp- ja BCRP-effluksikuljettajien substraatti.

Jakautuminen

Upadasitinibi sitoutuu plasman proteiineihin 52-prosenttisesti. Upadasitinibi jakautuu yhtä lailla plasmaan ja verisolukomponentteihin, kuten veri–plasmasuhde 1,0 ilmaisee.

Metabolia

Upadasitinibin metabolia välittyy CYP3A4:n kautta, ja CYP2D6 saattaa osallistua metaboliaan vähäisessä määrin. Upadasitinibikanta-aineen katsotaan vastaavan farmakologisesta aktiivisuudesta. Ihmisillä toteutetussa tutkimuksessa, jossa käytettiin radioaktiivisesti merkittyä upadasitinibia, muuttumaton upadasitinibi vastasi 79 %:sta plasman kokonaisradioaktiivisuudesta, kun taas päämetaboliitti (mono-oksidaation ja sen jälkeisen glukuronidaation tulos) vastasi 13 %:sta plasman kokonaisradioaktiivisuudesta. Upadasitinibilla ei ole tunnistettu aktiivisia metaboliitteja.

Eliminaatio

Kun [¹⁴C]-merkittyä välittömästi vapautuvaa upadasitinibiliuosta annettiin kerta-annoksena, upadasitinibi erittyi lähinnä muuttumattomana kanta-aineena virtsaan (24 %) ja ulosteeseen (38 %). Noin 34 % upadasitinibiannoksesta erittyi metaboliitteina. Upadasitinibin terminaalisen eliminaation puoliintumisajan keskiarvo vaihteli 9–14 tunnin välillä.

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Upadasitinibin AUC suureni lievää munuaisten vajaatoimintaa (glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus 60–89 ml/min/1,73 m²) sairastavilla 18 %, keskivaikeaa vajaatoimintaa (glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus 30–59 ml/min/1,73 m²) sairastavilla 33 % ja vaikeaa vajaatoimintaa (glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus 15–29 ml/min/1,73 m²) sairastavilla 44 % verrattuna tutkittaviin, joiden munuaistoiminta oli normaali. Upadasitinibin C_max oli normaalin munuaistoiminnan ja munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä samaa luokkaa. Lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta ei vaikuta kliinisesti oleellisesti upadasitinibialtistukseen (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Maksan vajaatoiminta

Lievällä (Child–Pugh-luokka A) ja keskivaikealla (Child–Pugh-luokka B) maksan vajaatoiminnalla ei ole kliinisesti oleellista vaikutusta upadasitinibialtistukseen. Upadasitinibin AUC-arvo oli lievää maksan vajaatoimintaa sairastavilla 28 % suurempi ja keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla 24 % suurempi kuin normaalissa maksatoiminnassa. Upadasitinibin C_max-arvo pysyi muuttumattomana lievässä maksan vajaatoiminnassa, ja keskivaikeassa maksan vajaatoiminnassa se suureni 43 % verrattuna normaaliin maksatoimintaan. Upadasitinibia ei ole tutkittu vaikeaa (Child–Pugh-luokka C) maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Pediatriset potilaat

Upadasitinibin farmakokinetiikkaa ei ole vielä arvioitu nivelreumaa, nivelpsoriaasia, aksiaalista spondylartriittia, haavaista paksusuolitulehdusta ja Crohnin tautia sairastavilla pediatrisilla potilailla (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Upadasitinibin farmakokinetiikka ja vakaan tilan pitoisuudet ovat samaa luokkaa atooppista ihottumaa sairastavilla aikuisilla ja 12–17-vuotiailla nuorilla. 30 kg – < 40 kg painavien nuorten annostus määritettiin populaatiofarmakokineettisen mallinnuksen ja simulaation avulla.

Upadasitinibin farmakokinetiikkaa atooppista ihottumaa sairastavien pediatristen potilaiden (< 12‑vuotiaiden) hoidossa ei ole osoitettu.

Potilaiden ominaisuudet

Iällä, sukupuolella, painolla, rodulla ja etnisellä taustalla ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta upadasitinibialtistukseen. Upadasitinibin farmakokinetiikka oli yhdenmukainen nivelreumaa, nivelpsoriaasia, aksiaalista spondylartriittia, atooppista ihottumaa, haavaista paksusuolitulehdusta ja Crohnin tautia sairastavilla potilailla.

Farmakologista turvallisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Upadasitinibi ei ollut karsinogeeninen Sprague-Dawley-rotilla toteutetussa 2 vuoden karsinogeenisuustutkimuksessa, jossa Sprague-Dawley-urosrotille koitui noin 4-kertainen ja Sprague-Dawley-naarasrotille noin 10-kertainen altistus (AUC-arvon perusteella) kliiniseen 15 mg annokseen nähden ja Sprague-Dawley-urosrotille noin 2-kertainen ja naarasrotille noin 5-kertainen altistus kliiniseen 30 mg annokseen nähden sekä Sprague-Dawley-urosrotille noin 1,7-kertainen ja naarasrotille noin 4-kertainen altistus kliiniseen 45 mg annokseen nähden. Upadasitinibi ei ollut karsinogeeninen 26 viikon karsinogeenisuustutkimuksessa CByB6F1-Tg(HRAS)2Jic -transgeenisilla hiirillä.

Upadasitinibi ei ollut mutageeninen eikä genotoksinen perustuen in vitro- ja in vivo -tutkimusten tuloksiin, joissa tarkkailtiin geenimutaatioita ja kromosomipoikkeavuuksia.

Upadasitinibi ei vaikuttanut uros- eikä naarasrottien hedelmällisyyteen altistuksilla, jotka olivat enintään 17-kertaisia urosrotilla ja 34-kertaisia naarasrotilla ihmiselle suositeltuun enimmäisannokseen (maximum recommended human dose, MRHD) 45 mg nähden AUC-arvojen perusteella hedelmällisyyttä ja alkioiden varhaiskehitystä koskeneessa tutkimuksessa. Tässä hedelmällisyystutkimuksessa esiintyneen sikiöiden resorptioiden annosriippuvaisen lisääntymisen ja implantaation jälkeisten alkiokuolemien katsottiin rotalla liittyvän upadasitinibin kehitykseen kohdistuviin/teratogeenisiin vaikutuksiin. Haittavaikutuksia ei havaittu kliinisen altistuksen alittavilla altistuksilla (AUC-arvojen perusteella). Implantaation jälkeisiä alkiokuolemia havaittiin 9-kertaisilla altistuksilla ihmisille suositeltuun enimmäisannokseen 45 mg nähden (AUC-arvojen perusteella).

Eläimillä tehdyissä alkion ja sikiön kehitystä koskevissa tutkimuksissa upadasitinibi oli teratogeeninen sekä rotalla että kanilla. Upadasitinibi lisäsi rotilla luuston epämuodostumia altistuksilla, jotka olivat 1,6-kertaisia, 0,8-kertaisia ja 0,6-kertaisia suhteessa (AUC-pohjaiseen) kliiniseen altistukseen 15 mg, 30 mg ja 45 mg (MRHD) annoksilla. Kaneilla kardiovaskulaaristen epämuodostumien ilmaantuvuuden lisääntymistä havaittiin 15-, 7,6- ja 6-kertaisilla altistuksilla suhteessa kliiniseen altistukseen 15 mg, 30 mg ja 45 mg (MRHD) annoksilla (AUC-arvojen perusteella).

Kun upadasitinibia annettiin imettäville rotille, upadasitinibin pitoisuudet maidossa ajan myötä seurasivat yleensä ottaen plasman pitoisuuksia, ja altistus maidossa oli noin 30 kertaa suurempi verrattuna emon plasmaan. Noin 97 % maidon upadasitinibiperäisestä materiaalista oli kantamolekyyliä upadasitinibia.

Tabletin sisältö

Mikrokiteinen selluloosa

Hypromelloosi

Mannitoli

Viinihappo

Piidioksidi, kolloidinen, vedetön

Magnesiumstearaatti

Kalvopäällyste

Polyvinyylialkoholi

Makrogoli

Talkki

Titaanidioksidi (E171)

Musta rautaoksidi (E172) (vain 15 mg vahvuus)

Punainen rautaoksidi (E172)

Keltainen rautaoksidi (E172) (vain 45 mg vahvuus)

Ei oleellinen.

RINVOQ 15 mg depottabletit

Depottabletit läpipainopakkauksessa: 2 vuotta

Depottabletit purkissa: 3 vuotta

RINVOQ 30 mg depottabletit

Depottabletit läpipainopakkauksessa: 2 vuotta

Depottabletit purkissa: 3 vuotta

RINVOQ 45 mg depottabletit

2 vuotta

Tämä lääkevalmiste ei vaadi lämpötilan suhteen erityisiä säilytysolosuhteita.

Säilytä alkuperäisessä läpipainopakkauksessa tai tablettipurkissa. Herkkä kosteudelle. Pidä purkki tiiviisti suljettuna.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

RINVOQ depottabletti
15 mg 28 fol (888,27 €)
30 mg 28 fol (1106,35 €)
45 mg 28 fol (1373,61 €)

PF-selosteen tieto

RINVOQ 15 mg depottabletit

Polyvinyylikloridi/polyeteeni/polyklooritrifluorieteeni/alumiini-kalenteriläpipainopakkaukset, joissa on 28 tai 98 depottablettia tai monipakkaukset, joissa on 84 depottablettia (3 kpl 28 depottabletin pakkauksia).

HDPE-purkit, joissa on kuivausainetta ja polypropeenikorkki, koteloissa, joissa on 30 depottablettia. Pakkauskoko: 1 tablettipurkki (30 depottablettia) tai 3 tablettipurkkia (90 depottablettia).

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

RINVOQ 30 mg depottabletit

Polyvinyylikloridi/polyeteeni/polyklooritrifluorieteeni/alumiini-kalenteriläpipainopakkaukset, joissa on 28 tai 98 depottablettia.

HDPE-purkit, joissa on kuivausainetta ja polypropeenikorkki, koteloissa, joissa on 30 depottablettia.

Pakkauskoko: 1 tablettipurkki (30 depottablettia) tai 3 tablettipurkkia (90 depottablettia).

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

RINVOQ 45 mg depottabletit

Polyvinyylikloridi/polyeteeni/polyklooritrifluorieteeni/alumiini-kalenteriläpipainopakkaukset, joissa on 28 depottablettia.

HDPE-purkit, joissa on kuivausainetta ja polypropeenikorkki, koteloissa, joissa on 28 depottablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

RINVOQ 15 mg depottabletit

Violetit, pitkänomaiset, kaksoiskuperat depottabletit, koko 14 x 8 mm, toisella puolella painatus ”a15”.

RINVOQ 30 mg depottabletit

Punaiset, pitkänomaiset, kaksoiskuperat depottabletit, koko 14 x 8 mm, toisella puolella painatus ”a30”.

RINVOQ 45 mg depottabletit

Keltaiset tai kirjavan keltaiset, pitkänomaiset, kaksoiskuperat depottabletit, koko 14 x 8 mm, toisella puolella painatus ”a45”.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

RINVOQ depottabletti
15 mg 28 fol
30 mg 28 fol
45 mg 28 fol

• Alempi erityiskorvaus (65 %). Upadasitinibi: Aikuisten nivelreuman, nivelpsoriaasin, selkärankareuman, aksiaalisen spondylartriitin ja keskivaikean tai vaikean aktiivisen haavaisen paksusuolitulehduksen sekä Crohnin taudin hoito erityisin edellytyksin (298).
• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Upadasitinibi: Aikuisten nivelreuman, nivelpsoriaasin, selkärankareuman ja keskivaikean tai vaikean aktiivisen haavaisen paksusuolitulehduksen hoito sekä vaikean atooppisen ihottuman hoito erityisin edellytyksin (3029).

L04AF03

19.12.2023