Vertaa PF-selostetta

LORVIQUA tabletti, kalvopäällysteinen 100 mg

Huomioitavaa

▼Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Lorviqua 25 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 25 mg lorlatinibia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 1,58 mg laktoosimonohydraattia.

Lorviqua 100 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 100 mg lorlatinibia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 4,20 mg laktoosimonohydraattia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Tabletti, kalvopäällysteinen (tabletti).

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Lorviqua on tarkoitettu monoterapiana anaplastinen lymfoomakinaasi (ALK) ‑positiivisen edenneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC) hoitoon aikuispotilaille, joiden sairaus on edennyt

  • ensimmäisenä ALK-tyrosiinikinaasin estäjänä (TKI) annetun alektinibi‑ tai seritinibihoidon jälkeen tai
  • kritsotinibilla ja vähintään yhdellä muulla ALK-tyrosiinikinaasin estäjällä annetun hoidon jälkeen.

Ehto

Hoidon aloittavan ja hoitoa seuraavan lääkärin tulee olla perehtynyt syöpälääkkeiden käyttöön.

Annostus ja antotapa

Lorlatinibihoidon aloittavan ja hoitoa seuraavan lääkärin tulee olla perehtynyt syöpälääkkeiden käyttöön.

Annostus

Suositeltu annostus on 100 mg lorlatinibia suun kautta kerran vuorokaudessa.

Hoidon kesto

Lorlatinibihoitoa suositellaan jatkettavan niin kauan kuin siitä on kliinistä hyötyä tai kunnes ilmenee toksisuutta, joka ei ole hyväksyttävissä.

Annoksen unohtaminen tai ottaminen tavanomaista myöhemmin

Jos Lorviqua-annos jää ottamatta, potilaan tulisi ottaa se heti, kun hän huomaa annoksen unohtuneen.

Potilaan ei kuitenkaan tule ottaa unohtunutta annosta, jos seuraavan annoksen ottamisajankohtaan on alle 4 tuntia. Kahta annosta ei tule ottaa samanaikaisesti yhden unohtuneen annoksen korvaamiseksi.

Annosmuutokset

Yksilöllinen turvallisuus ja siedettävyys saattavat edellyttää annostelun keskeyttämistä tai annoksen pienentämistä. Ohjeet lorlatinibiannoksen pienentämiseen ovat seuraavat:

  • Ensimmäinen annoslasku: 75 mg suun kautta kerran vuorokaudessa.
  • Toinen annoslasku: 50 mg suun kautta kerran vuorokaudessa.

Lorlatinibihoito tulee lopettaa pysyvästi, jos potilas ei siedä 50 mg:n annosta suun kautta kerran vuorokaudessa.

Taulukossa 1 on esitetty suositellut annosmuutokset toksisuuksien vuoksi ja tilanteisiin, joissa potilaille kehittyy eteis-kammiokatkos (AV-katkos).

Taulukko 1. Suositellut lorlatinibiannoksen muutokset haittavaikutusten vuoksi

Haittavaikutusa

Lorlatinibiannostus

Hyperkolesterolemia tai hypertriglyseridemia

Lievä hyperkolesterolemia

(kolesteroli normaalin viitevälin yläraja [ULN] – 300 mg/dl tai ULN – 7,75 mmol/l)

TAI

Kohtalainen hyperkolesterolemia

(kolesteroli 301–400 mg/dl tai 7,76–10,34 mmol/l)

TAI

Lievä hypertriglyseridemia

(triglyseridit 150–300 mg/dl tai 1,71–3,42 mmol/l)

TAI

Kohtalainen hypertriglyseridemia

(triglyseridit 301–500 mg/dl tai 3,43–5,7 mmol/l)

Aloita lipidilääkitysb tai muuta lipidilääkitystä käytetyn lääkkeen valmisteyhteenvedon mukaisesti; jatka lorlatinibihoitoa samalla annoksella.

Vaikea hyperkolesterolemia

(kolesteroli 401–500 mg/dl tai 10,35–12,92 mmol/l)

TAI

Vaikea hypertriglyseridemia

(triglyseridit 501–1 000 mg/dl tai 5,71–11,4 mmol/l)

Aloita lipidilääkitysb; jos potilas saa jo lipidilääkitystä, suurenna kyseisen lääkkeenb annosta valmisteyhteenvedon mukaisesti tai vaihda toiseen lipidilääkitykseenb. Jatka lorlatinibihoitoa samalla annoksella keskeytyksettä.

Henkeä uhkaava hyperkolesterolemia

(kolesteroli yli 500 mg/dl tai yli 12,92 mmol/l)

TAI

Henkeä uhkaava hypertriglyseridemia

(triglyseridit yli 1 000 mg/dl tai yli 11,4 mmol/l)

Aloita lipidilääkitysb tai suurenna lipidilääkityksenb annosta valmisteyhteenvedon mukaisesti tai vaihda toiseen lipidilääkitykseenb. Keskeytä lorlatinibihoito, kunnes hyperkolesterolemia ja/tai hypertriglyseridemia on lievittynyt vaikeusasteeltaan kohtalaiseksi tai lieväksi.

Aloita lorlatinibihoito uudestaan samalla annoksella ja samanaikaisesti maksimoimalla lipidilääkitystäb kyseisen lääkkeen valmisteyhteenvedon mukaisesti.

Jos vaikea hyperkolesterolemia ja/tai hypertriglyseridemia uusiutuu huolimatta valmisteyhteenvedon mukaisesta maksimaalisesta lipidilääkityksestäb, pienennä lorlatinibiannosta yhdellä annostasolla.

Keskushermostovaikutukset (kognition, mielialan tai puheen muutokset)

Aste 2: Kohtalainen

TAI

Aste 3: Vaikea

Keskeytä hoito, kunnes toksisuus on lievittynyt vähintään asteelle 1. Aloita lorlatinibihoito sitten uudestaan yhtä annostasoa pienemmällä annoksella.

Aste 4: Henkeä uhkaava/kiireellinen hoito tarpeen

Lopeta lorlatinibihoito pysyvästi.

Lipaasi‑/amylaasipitoisuuden kohoaminen

Aste 3: Vaikea

TAI

Aste 4: Henkeä uhkaava/kiireellinen hoito tarpeen

Keskeytä lorlatinibihoito, kunnes lipaasi‑ tai amylaasipitoisuus korjaantuu lähtötasolle. Aloita lorlatinibihoito sitten uudestaan yhtä annostasoa pienemmällä annoksella.

Interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD)/keuhkotulehdus

Aste 1: Lievä

TAI

Aste 2: Kohtalainen

Keskeytä lorlatinibihoito, kunnes oireet ovat lievittyneet lähtötasolle, ja harkitse kortikosteroidihoidon aloittamista. Aloita lorlatinibihoito uudestaan yhtä annostasoa pienemmällä annoksella.

Lopeta lorlatinibihoito pysyvästi, jos ILD/keuhkotulehdus uusiutuu tai se ei parane 6 viikon lorlatinibihoidon keskeytyksestä ja steroidihoidosta huolimatta.

Aste 3: Vaikea

TAI

Aste 4: Henkeä uhkaava/kiireellinen hoito tarpeen

Lopeta lorlatinibihoito pysyvästi.

PR-ajan piteneminen/eteis-kammiokatkos (AV-katkos)

Ensimmäisen asteen eteis-kammiokatkos:

Oireeton

Jatka lorlatinibihoitoa samalla annoksella keskeytyksettä. Arvioi samanaikaisten lääkevalmisteiden vaikutuksia sekä määritä elektrolyyttiarvot ja korjaa PR-aikaa mahdollisesti pidentävät elektrolyyttihäiriöt. Seuraa tarkoin EKG:tä/eteis-kammiokatkokseen mahdollisesti liittyviä oireita.

Ensimmäisen asteen eteis-kammiokatkos:

Oireinen

Keskeytä lorlatinibihoito. Arvioi samanaikaisten lääkevalmisteiden vaikutuksia sekä määritä elektrolyyttiarvot ja korjaa PR-aikaa mahdollisesti pidentävät elektrolyyttihäiriöt. Seuraa tarkoin EKG:tä/eteis-kammiokatkokseen mahdollisesti liittyviä oireita. Jos oireet häviävät, aloita lorlatinibihoito uudestaan yhtä annostasoa pienemmällä annoksella.

Toisen asteen eteis-kammiokatkos:

Oireeton

Keskeytä lorlatinibihoito. Arvioi samanaikaisten lääkevalmisteiden vaikutuksia sekä määritä elektrolyyttiarvot ja korjaa PR-aikaa mahdollisesti pidentävät elektrolyyttihäiriöt. Seuraa tarkoin EKG:tä/eteis-kammiokatkokseen mahdollisesti liittyviä oireita. Jos seuraavassa EKG:ssä ei todeta toisen asteen eteis-kammiokatkosta, aloita lorlatinibihoito uudestaan yhtä annostasoa pienemmällä annoksella.

Toisen asteen eteis-kammiokatkos:

Oireinen

Keskeytä lorlatinibihoito. Arvioi samanaikaisten lääkevalmisteiden vaikutuksia sekä määritä elektrolyyttiarvot ja korjaa PR-aikaa mahdollisesti pidentävät elektrolyyttihäiriöt. Lähetä potilas sydänvalvontaan ja ‑seurantaan. Harkitse tahdistimen asentamista, jos oireinen eteis-kammiokatkos jatkuu. Jos oireet ja toisen asteen eteis-kammiokatkos häviävät tai jos potilaan tila korjaantuu oireettomaksi ensimmäisen asteen eteis-kammiokatkokseksi, aloita lorlatinibihoito uudestaan yhtä annostasoa pienemmällä annoksella.

Täydellinen eteis-kammiokatkos

Keskeytä lorlatinibihoito. Arvioi samanaikaisten lääkevalmisteiden vaikutuksia sekä määritä elektrolyyttiarvot ja korjaa PR-aikaa mahdollisesti pidentävät elektrolyyttihäiriöt. Lähetä potilas sydänvalvontaan ja ‑seurantaan. Tahdistimen asentaminen voi olla tarpeen eteis-kammiokatkokseen liittyvissä vaikeissa oireissa. Jos eteis-kammiokatkos ei korjaannu, voidaan harkita pysyvän tahdistimen asentamista.

Jos tahdistin asennetaan, aloita lorlatinibihoito uudestaan enimmäisannoksella. Jos tahdistinta ei asenneta, aloita lorlatinibihoito uudestaan yhtä annostasoa pienemmällä annoksella vasta sen jälkeen, kun oireet ovat hävinneet ja PR-aika on alle 200 ms.

Muut haittavaikutukset

Aste 1: Lievä

TAI

Aste 2: Kohtalainen

Harkitse kliinisen tarpeen mukaan joko annoksen pitämistä ennallaan tai pienentämistä yhdellä annostasolla.

Aste 3 tai suurempi: Vaikea

Keskeytä lorlatinibihoito, kunnes oireet ovat lievittyneet korkeintaan vaikeusasteelle 2 tai lähtötasolle. Aloita lorlatinibihoito sitten uudestaan yhtä annostasoa pienemmällä annoksella.

Lyhenteet: CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (yhteiset terminologiakriteerit haittatapahtumille), EKG = elektrokardiogrammi, HMG CoA = 3‑hydroksi‑3‑metyyliglutaryylikoentsyymi A, NCI = National Cancer Institute (Yhdysvaltain kansallinen syöpäinstituutti), ULN = normaalin viitevälin yläraja.

a Vaikeusasteluokat perustuvat NCI CTCAE ‑luokitukseen.

b Lipidilääkitys voi sisältää seuraavia: HMG‑CoA‑reduktaasin estäjä, nikotiinihappo, fibriinihapon johdokset tai omega‑3-rasvahappojen etyyliesterit.

Voimakkaat sytokromi P450 (CYP) 3A4/5:n estäjät

Lorlatinibin samanaikainen käyttö voimakkaiden CYP3A4/5:n estäjien tai greippimehuvalmisteiden kanssa saattaa suurentaa plasman lorlatinibipitoisuutta. Jotakin vaihtoehtoista samanaikaista lääkevalmistetta, joka ei ole yhtä potentiaalinen CYP3A4/5:n estäjä, tulisi harkita (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Jos potilas tarvitsee samanaikaista hoitoa voimakkaalla CYP3A4/5:n estäjällä, lorlatinibin aloitusannos 100 mg kerran vuorokaudessa tulee pienentää 75 mg:aan kerran vuorokaudessa (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakokinetiikka). Jos voimakkaan CYP3A4/5:n estäjän samanaikainen käyttö lopetetaan, lorlatinibihoitoa tulee jatkaa annoksella, jota potilas sai ennen voimakkaan CYP3A4/5:n estäjän aloitusta, mutta vasta puhdistumisjakson (voimakkaan CYP3A4/5:n estäjän 3–5 puoliintumisajan) jälkeen.

Erityisryhmät

Iäkkäät (≥ 65‑vuotiaat)

Annossuosituksia 65‑vuotiaille ja tätä vanhemmille potilaille ei voida antaa, koska tästä potilasjoukosta on vain vähän tietoja (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Populaatiofarmakokineettisen analyysin mukaan annosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joilla on normaali munuaisten toiminta tai lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (CLcr ≥ 30 ml/min). Saatavilla on vain hyvin vähän tietoa lorlatinibin käytöstä potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (CLcr < 30 ml/min). Siksi lorlatinibia ei suositella potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Annosmuutoksia ei suositella potilaille, joilla on lievä maksan vajaatoiminta. Tietoa lorlatinibin käytöstä kohtalaista tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole saatavilla. Siksi lorlatinibia ei suositella potilaille, joilla on kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Lorlatinibihoidon turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden pediatristen potilaiden hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Lorviqua otetaan suun kautta.

Potilaita tulee kehottaa ottamaan lorlatinibiannos suurin piirtein samaan aikaan joka päivä joko aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan (ks. kohta Farmakokinetiikka). Tabletit on nieltävä kokonaisina (niitä ei saa pureskella, murskata eikä puolittaa ennen nielemistä). Tablettia ei pidä ottaa, jos se on rikkoutunut, lohjennut tai muuten vahingoittunut.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys lorlatinibille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Voimakkaiden CYP3A4/5:n induktoreiden samanaikainen käyttö (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Hyperlipidemia

Lorlatinibin käyttöön on liitetty seerumin kolesteroli‑ ja triglyseridipitoisuuksien kohoamista (ks. kohta Haittavaikutukset). Mediaaniaika seerumin kolesteroliarvon vaikea-asteiseen kohoamiseen on 201 päivää (vaihteluväli: 42–518 päivää) ja triglyseridiarvon vaikea-asteiseen kohoamiseen 127 päivää (vaihteluväli: 15–358 päivää). Seerumin kolesteroli‑ ja triglyseridipitoisuudet tulee määrittää ennen lorlatinibihoidon aloittamista, 2, 4 ja 8 viikkoa lorlatinibihoidon aloittamisen jälkeen ja sen jälkeen säännöllisesti. Potilaalle tulee aloittaa hoito lipidejä alentavilla lääkevalmisteilla tai näiden annosta tulee suurentaa, jos tämä on lääketieteellisesti aiheellista (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Keskushermostovaikutukset

Lorlatinibia saavilla potilailla on havaittu keskushermostovaikutuksia, mukaan lukien kognitiivisen toiminnan, mielialan tai puhekyvyn muutoksia (ks. kohta Haittavaikutukset). Jos keskushermostovaikutuksia ilmenee, annosta voidaan joutua muuttamaan tai hoito lopettamaan (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Eteis-kammiokatkos

Lorlatinibin tutkimuspopulaatiosta oli poissuljettu potilaat, joilla oli toisen tai kolmannen asteen eteis-kammiokatkos (paitsi jos potilaalla oli tahdistin) tai mikä tahansa eteis-kammiokatkos, jossa PR‑aika oli > 220 ms. Lorlatinibia saavilla potilailla on raportoitu PR-ajan pitenemistä ja eteis-kammiokatkoksia (ks. kohta Farmakokinetiikka). Sydänsähkökäyrä (EKG) tulee rekisteröidä ennen lorlatinibihoidon aloittamista ja sen jälkeen kuukausittain, erityisesti potilailla, joilla on kliinisesti merkittävien sydäntapahtumien ilmaantumiselle altistavia sairauksia. Jos eteis-kammiokatkos ilmenee, annosta voidaan joutua muuttamaan (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Vasemman kammion ejektiofraktion pieneneminen

Vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) pienenemistä on raportoitu lorlatinibia saavilla potilailla, joille tehtiin LVEF-mittaus lähtötilanteessa ja vähintään yhdellä seurantakäynnillä. Saatavilla olevien kliinisten tutkimustietojen perusteella ei ole mahdollista määrittää syy-yhteyttä sydämen supistumiskyvyn muutoksiin kohdistuvien vaikutusten ja lorlatinibin välillä. Jos potilaalla on sydämeen liittyviä riskitekijöitä tai vasemman kammion ejektiofraktioon mahdollisesti vaikuttava sairaus, sydäntutkimuksia, mukaan lukien LVEF-mittausta, tulee harkita lähtötilanteessa ja hoidon aikana. Jos potilaalle kehittyy merkityksellisiä sydämeen liittyviä merkkejä/oireita hoidon aikana, sydäntutkimuksia, mukaan lukien LVEF-mittausta, tulee harkita.

Lipaasi‑ ja amylaasipitoisuuksien kohoaminen

Lorlatinibia saavilla potilailla on ilmennyt lipaasi‑ ja/tai amylaasipitoisuuksien kohoamista (ks. kohta Haittavaikutukset). Mediaaniaika seerumin lipaasiarvon kohoamiseen on 70 päivää (vaihteluväli: 7–696 päivää) ja seerumin amylaasiarvon kohoamiseen 41 päivää (vaihteluväli: 7–489 päivää). Lorlatinibia saavilla potilailla tulee huomioida haimatulehduksen riski samanaikaisen hypertriglyseridemian ja/tai mahdollisen sisäsyntyisen mekanismin takia. Potilaiden lipaasi‑ ja amylaasipitoisuudet tulee määrittää kohonneiden pitoisuuksien varalta ennen lorlatinibihoidon aloittamista ja sen jälkeen säännöllisesti kliinisen tarpeen mukaan (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Interstitiaalinen keuhkosairaus/keuhkotulehdus

Lorlatinibihoidon yhteydessä on ilmennyt interstitiaaliseen keuhkosairauteen/keuhkotulehdukseen sopivia vaikeita tai henkeä uhkaavia keuhkohaittavaikutuksia (ks. kohta Haittavaikutukset). Jos potilaalla ilmenee interstitiaaliseen keuhkosairauteen/keuhkotulehdukseen viittaavien hengitysoireiden (esim. hengenahdistus, yskä ja kuume) pahenemista, hänet on viipymättä arvioitava interstitiaalisen keuhkosairauden/keuhkotulehduksen varalta. Lorlatinibihoito on keskeytettävä ja/tai lopetettava pysyvästi oireiden vaikeusasteen perusteella (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Lääkkeiden yhteisvaikutukset

Terveille vapaaehtoisille tutkittaville tehdyssä tutkimuksessa lorlatinibin ja rifampisiinin (voimakas CYP3A4/5:n induktori) samanaikaiseen käyttöön liittyi alaniiniaminotransferaasi‑ (ALAT) ja aspartaattiaminotransferaasipitoisuuksien (ASAT) kohoamista; bilirubiini ja alkalinen fosfataasi eivät sen sijaan kohonneet (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Voimakkaan CYP3A4/5:n induktorin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Yhteisvaikutukset).

Kohtalaisen voimakkaiden CYP3A4/5:n induktoreiden samanaikaista käyttöä tulisi mahdollisuuksien mukaan välttää, koska ne saattavat myös pienentää plasman lorlatinibipitoisuutta (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Lorlatinibin samanaikaista antoa kapean terapeuttisen leveyden omaavien CYP3A4/5:n substraattien kanssa tulee välttää, koska lorlatinibi voi pienentää tällaisten lääkevalmisteiden pitoisuutta. Tällaisia CYP3A4/5:n substraatteja ovat mm. alfentaniili, siklosporiini, dihydroergotamiini, ergotamiini, fentanyyli, hormonaaliset ehkäisyvalmisteet, pimotsidi, kinidiini, sirolimuusi ja takrolimuusi (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Hedelmällisyys ja raskaus

Miespotilaiden, joiden naiskumppani voi tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä (mukaan lukien kondomia) lorlatinibihoidon aikana ja vähintään 14 viikon ajan viimeisestä annoksesta laskettuna. Miespotilaiden on käytettävä kondomia kumppanin raskausaikana (ks. kohta Raskaus ja imetys). Miehen hedelmällisyys voi vaarantua lorlatinibihoidon aikana (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Miesten tulisi saada ennen hoitoa tietoa toimenpiteistä lisääntymiskyvyn säilyttämiseksi. Naisia, jotka voivat tulla raskaaksi, on neuvottava välttämään raskaaksi tuloa lorlatinibihoidon aikana. Naispotilaiden on käytettävä lorlatinibihoidon aikana hyvin tehokasta ei-hormonaalista ehkäisyä, koska lorlatinibi voi tehdä hormonaaliset ehkäisyvalmisteet tehottomiksi (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Raskaus ja imetys). Jos hormonaalisen ehkäisymenetelmän käyttöä ei voida välttää, hormonaalisen menetelmän lisäksi on käytettävä kondomia. Tehokkaan ehkäisyn käyttöä on jatkettava vähintään 35 päivän ajan hoidon päättymisen jälkeen (ks. kohta Raskaus ja imetys). Lorlatinibin vaikutuksia naisen hedelmällisyyteen ei tunneta.

Laktoosi-intoleranssi

Tämä lääkevalmiste sisältää laktoosia apuaineena. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Natriumin saanti

Tämä lääkevalmiste sisältää natriumia alle 1 mmol (23 mg) per 25 mg:n tai 100 mg:n tabletti. Vähäsuolaista ruokavaliota noudattaville potilaille tulisi kertoa, että tämä lääkevalmiste on käytännössä natriumiton.

Yhteisvaikutukset

Farmakokineettiset yhteisvaikutukset

In vitro ‑tiedot viittaavat siihen, että lorlatinibi metaboloituu ensisijaisesti CYP3A4:n ja uridiinidifosfaatti‑glukuronosyylitransferaasi (UGT)1A4:n välityksellä ja vähäisessä määrin myös CYP2C8:n, CYP2C19:n, CYP3A5:n ja UGT1A3:n välityksellä.

CYP3A4/5:n induktorit

Kun terveille vapaaehtoisille tutkittaville annettiin 600 mg rifampisiinia (voimakas CYP3A4/5:n induktori) suun kautta kerran vuorokaudessa 12 päivän ajan, lorlatinibin suun kautta annetun 100 mg:n kerta-annoksen pitoisuus-aikakuvaajan alle jäävä keskimääräinen pinta-ala (AUC) pieneni 85 % ja Cmax 76 %; myös ASAT‑ ja ALAT‑arvojen kohoamista havaittiin. Lorlatinibin samanaikainen anto voimakkaiden CYP3A4/5:n induktoreiden (esim. rifampisiini, karbamatsepiini, entsalutamidi, mitotaani, fenytoiini ja mäkikuisma) kanssa saattaa pienentää plasman lorlatinibipitoisuutta. Voimakkaan CYP3A4/5:n induktorin käyttö lorlatinibin kanssa on vasta-aiheista (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Kohtalaisen voimakkaiden CYP3A4/5:n induktoreiden samanaikaista käyttöä tulisi mahdollisuuksien mukaan välttää, koska ne saattavat myös pienentää plasman lorlatinibipitoisuutta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

CYP3A4/5:n estäjät

Kun terveille vapaaehtoisille tutkittaville annettiin 200 mg itrakonatsolia (voimakas CYP3A4/5:n estäjä) suun kautta kerran vuorokaudessa 5 päivän ajan, suun kautta annetun lorlatinibin 100 mg:n kerta-annoksen keskimääräinen AUC suureni 42 % ja Cmax 24 %. Lorlatinibin samanaikainen anto voimakkaiden CYP3A4/5:n estäjien kanssa (esim. bosepreviiri, kobisistaatti, itrakonatsoli, ketokonatsoli, posakonatsoli, troleandomysiini, vorikonatsoli, ritonaviiri, paritapreviiri yhdessä ritonaviirin ja ombitasviirin ja/tai dasabuviirin kanssa ja ritonaviiri yhdessä joko elvitegraviirin, indinaviirin, lopinaviirin tai tipranaviirin kanssa) saattaa suurentaa plasman lorlatinibipitoisuutta. Myös greippimehuvalmisteet saattavat suurentaa plasman lorlatinibipitoisuutta, ja niitä on vältettävä. Jotakin vaihtoehtoista samanaikaista lääkevalmistetta, joka ei yhtä todennäköisesti estä CYP3A4/5-entsyymejä, tulee harkita. Jos potilaalle on annettava samanaikaisesti voimakasta CYP3A4/5:n estäjää, suositellaan lorlatinibiannoksen pienentämistä (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Lääkkeet, joiden pitoisuutta plasmassa lorlatinibi saattaa muuttaa

CYP3A4/5:n substraatit

In vitro ‑tutkimukset osoittivat, että lorlatinibi sekä estää että indusoi CYP3A4/5-entsyymejä ajasta riippuvaisesti ja aktivoi ihmisen pregnaani X ‑reseptorin (PXR); nettovaikutus in vivo on induktio. Lorlatinibin samanaikainen anto potilaille pienensi suun kautta yksinään annetun midatsolaamin AUC‑arvoa, mikä viittaa siihen, että lorlatinibi on CYP3A4/5:n induktori. 150 mg lorlatinibia suun kautta kerran vuorokaudessa 15 päivän ajan pienensi suun kautta otetun midatsolaamin (herkkä CYP3A:n substraatti) 2 mg:n kerta-annoksen AUCinf‑arvoa 61 % ja Cmax‑arvoa 50 %; lorlatinibi on siis kohtalainen CYP3A:n induktori. Lorlatinibin samanaikaista antoa kapean terapeuttisen leveyden omaavien CYP3A4/5:n substraattien kanssa tulee välttää, koska lorlatinibi voi pienentää tällaisten lääkevalmisteiden pitoisuutta. Tällaisia CYP3A4/5:n substraatteja ovat mm. alfentaniili, siklosporiini, dihydroergotamiini, ergotamiini, fentanyyli, hormonaaliset ehkäisyvalmisteet, pimotsidi, kinidiini, sirolimuusi ja takrolimuusi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

In vitro ‑tutkimukset muiden sytokromien (CYP) estoa ja induktiota koskien

Lorlatinibi saattaa mahdollisesti estää CYP2C9:ää.

In vitro ‑tutkimukset osoittivat myös, että lorlatinibi indusoi CYP2B6:ta ja aktivoi ihmisen konstitutiivisen androstaanireseptorin (CAR). Lorlatinibin samanaikainen anto CYP2B6‑substraattien (esim. bupropioni, efavirentsi) kanssa saattaa pienentää CYP2B6‑substraattien pitoisuutta plasmassa. In vitro -tutkimuksien mukaan on epätodennäköistä, että lorlatinibi aiheuttaisi lääkkeiden yhteisvaikutuksia CYP1A2:ta indusoimalla.

In vitro ‑tutkimukset UGT:n estoa koskien

In vitro ‑tutkimukset osoittivat, että lorlatinibi saattaa mahdollisesti estää UGT1A1:tä.

In vitro ‑tutkimukset lääkeaineiden kuljettajaproteiineilla

In vitro ‑tutkimukset osoittivat, että lorlatinibi saattaa kliinisesti merkittävinä pitoisuuksina estää seuraavia: P‑glykoproteiini (Pgp, systeemisesti ja maha-suolikanavassa), BCRP (maha-suolikanava), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 ja OAT3.

Raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi/raskaudenehkäisy naisilla ja miehillä

Naisia, jotka voivat tulla raskaaksi, on neuvottava välttämään raskaaksi tuloa lorlatinibihoidon aikana. Naispotilaiden on käytettävä lorlatinibihoidon aikana hyvin tehokasta ei-hormonaalista ehkäisyä, koska lorlatinibi voi tehdä hormonaaliset ehkäisyvalmisteet tehottomiksi (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset). Jos hormonaalisen ehkäisymenetelmän käyttöä ei voida välttää, hormonaalisen menetelmän lisäksi on käytettävä kondomia. Tehokkaan ehkäisyn käyttöä on jatkettava vähintään 35 päivän ajan hoidon päättymisen jälkeen.

Miespotilaiden, joiden naiskumppani voi tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä (mukaan lukien kondomia) lorlatinibihoidon aikana ja vähintään 14 viikon ajan viimeisestä annoksesta laskettuna. Miespotilaiden on käytettävä kondomia kumppanin raskausaikana.

Raskaus

Eläinkokeissa on osoitettu alkio‑/sikiötoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Ei ole olemassa tietoja lorlatinibin käytöstä raskaana oleville naisille. Raskaana olevalle naiselle annettu lorlatinibi voi vahingoittaa sikiötä.

Lorlatinibin käyttöä ei suositella raskauden aikana eikä sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä ehkäisyä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö lorlatinibi ja sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea.

Lorlatinibia ei pidä käyttää rintaruokinnan aikana. Rintaruokinta on lopetettava lorlatinibihoidon ja viimeistä annosta seuraavien 7 päivän ajaksi.

Hedelmällisyys

Prekliinisten turvallisuuslöydösten perusteella miehen hedelmällisyys voi vaarantua lorlatinibihoidon aikana (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Lorlatinibin vaikutusta naisen hedelmällisyyteen ei tunneta. Miesten tulisi saada ennen hoitoa tietoa toimenpiteistä lisääntymiskyvyn säilyttämiseksi.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Lorlatinibilla on kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Autoa ajettaessa tai koneita käytettäessä on noudatettava varovaisuutta, koska keskushermostovaikutuksia saattaa ilmetä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset olivat hyperkolesterolemia (84,4 %), hypertriglyseridemia (67,1 %), edeema (54,6 %), perifeerinen neuropatia (47,8 %), kognitiiviset vaikutukset (28,8 %), väsymys (28,1 %), painonnousu (26,4 %) ja mielialavaikutukset (22,7 %).

Haittavaikutusten vuoksi annosta oli pienennettävä 23,4 %:lla lorlatinibia saaneista potilaista. Yleisimmät annoksen pienentämiseen johtaneet haittavaikutukset olivat edeema ja perifeerinen neuropatia. Haittavaikutusten vuoksi hoito oli lopetettava pysyvästi 3,1 %:lla lorlatinibia saaneista potilaista. Yleisin hoidon pysyvään lopettamiseen johtanut haittavaikutus oli kognitiiviset vaikutukset.

Haittavaikutustaulukko

Taulukossa 2 on esitetty haittavaikutukset edennyttä ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavista aikuispotilaista, jotka saivat lorlatinibia 100 mg kerran vuorokaudessa (n = 295) tutkimuksessa A.

Taulukossa 2 on lueteltu haittavaikutukset elinjärjestelmien ja esiintymistiheyksien mukaan. Esiintymistiheydet on määritelty seuraavan luokituksen mukaisesti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 2. Haittavaikutukset

Elinjärjestelmä ja haittavaikutus

Esiintymistiheys

Kaikki vaikeusasteet

%

Vaikeusasteet 

3–4

%

Veri ja imukudos

Anemia

Hyvin yleinen

15,9

5,1

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Hyperkolesterolemiaa

Hypertriglyseridemiab

Hyvin yleinen

Hyvin yleinen

84,4

67,1

16,6

16,6

Psyykkiset häiriöt

Mielialavaikutuksetc

Aistiharhatd

Hyvin yleinen

Yleinen

22,7

7,8

1,7

1,0

Hermosto

Kognitiiviset vaikutuksete

Perifeerinen neuropatiaf

Päänsärky

Puhevaikeudetg

Hyvin yleinen

Hyvin yleinen

Hyvin yleinen

Yleinen

28,8

47,8

18,0

9,8

2,0

2,7

0,7

0,3

Silmät

Näköhäiriöh

Hyvin yleinen

15,3

0,3

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Keuhkotulehdusi

Yleinen

1,4

1,0

Ruoansulatuselimistö

Ripuli

Pahoinvointi

Ummetus

Hyvin yleinen

Hyvin yleinen

Hyvin yleinen

22,7

18,3

15,9

1,0

0,7

0

Iho ja ihonalainen kudos

Ihottumaj

Hyvin yleinen

14,2

0,3

Luusto, lihakset ja sidekudos

Nivelkipu

Lihaskipuk

Hyvin yleinen

Hyvin yleinen

24,7

19,3

0,7

0

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Edeemal

Väsymysm

Hyvin yleinen

Hyvin yleinen

54,6

28,1

2,4

0,7

Tutkimukset

Painonnousu

Kohonnut lipaasi

Kohonnut amylaasi

PR-ajan piteneminen EKG:ssa

Hyvin yleinen

Hyvin yleinen

Hyvin yleinen

Melko harvinainen

26,4

13,9

10,2

0,7

5,4

8,8

3,1

0

Samaa lääketieteellistä käsitettä tai sairaustilaa edustavat haittavaikutukset yhdistettiin ryhmiksi ja ne on raportoitu yksittäisenä haittavaikutuksena edellä olevassa taulukossa. Tutkimuksissa tosiasiallisesti raportoidut termit, jotka sisältyvät kyseiseen haittavaikutukseen, on lueteltu seuraavassa sulkeissa.

a Hyperkolesterolemia (mukaan lukien kohonnut veren kolesterolipitoisuus, hyperkolesterolemia).

b Hypertriglyseridemia (mukaan lukien kohonnut veren triglyseridipitoisuus, hypertriglyseridemia).

c Mielialavaikutukset (mukaan lukien affektiivinen häiriö, affektilabiilius, aggressio, kiihtymys, ahdistuneisuus, masentuneisuus, masennus, euforinen mieliala, ärtyisyys, mania, mielialan muutos, mielialan vaihtelut, persoonallisuuden muutos, stressi).

d Aistiharhat (mukaan lukien kuuloharhat, aistiharhat ja näköharhat).

e Kognitiiviset vaikutukset (mukaan lukien ”Hermosto”-elinjärjestelmäluokan tapahtumat: muistinmenetys, kognitiivinen häiriö, dementia, tarkkaavuushäiriö, muistin heikkeneminen, henkisen suorituskyvyn heikkeneminen; sekä myös ”Psyykkiset häiriöt” ‑elinjärjestelmäluokan tapahtumat: tarkkaavuus‑ ja ylivilkkaushäiriö, sekavuustila, delirium, desorientaatio, lukemishäiriö). Näistä vaikutuksista useammin raportoitiin ”Hermosto”-elinjärjestelmäluokan termejä kuin ”Psyykkiset häiriöt” ‑elinjärjestelmäluokan termejä.

f Perifeerinen neuropatia (mukaan lukien polttelun tunne, rannekanavaoireyhtymä, dysestesia, formikaatio, kävelyhäiriö, hypestesia, lihasheikkous, hermokipu, perifeerinen neuropatia, neurotoksisuus, parestesia, perifeerinen sensorinen neuropatia, pohjehermohalvaus, tuntohäiriö).

g Puhevaikeudet (dysartria, puheen hitaus, puhehäiriö).

h Näköhäiriö (mukaan lukien kaksoiskuvat, valonarkuus, fotopsia, näön hämärtyminen, näöntarkkuuden heikkeneminen, näkökyvyn heikkeneminen, lasiaiskellujat).

i Keuhkotulehdus (mukaan lukien interstitiaalinen keuhkosairaus, keuhkotulehdus).

j Ihottuma (mukaan lukien aknen kaltainen ihotulehdus, makulopapulaarinen ihottuma, kutiseva ihottuma, ihottuma).

k Lihaskipu (mukaan lukien lihaksiin ja luihin liittyvä kipu, lihaskipu).

l Edeema (mukaan lukien yleistynyt edeema, edeema, perifeerinen edeema, ääreisturvotus, turvotus).

m Väsymys (mukaan lukien voimattomuus, väsymys).

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Hyperkolesterolemia/hypertriglyseridemia

Seerumin kolesterolipitoisuuden kohoamista raportoitiin haittavaikutuksena 84,4 %:lla potilaista ja triglyseridipitoisuuden kohoamista 67,1 %:lla potilaista. Näistä potilaista 67,8 %:lla ilmeni hyperkolesterolemiaa ja 50,5 %:lla hypertriglyseridemiaa lievänä tai kohtalaisena haittavaikutuksena (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Mediaaniaika sekä hyperkolesterolemian että hypertriglyseridemian ilmenemiseen oli 15 päivää (vaihteluväli: 1–399 päivää). Hyperkolesterolemian mediaanikesto oli 381 päivää ja hypertriglyseridemian 405 päivää.

Keskushermostovaikutukset

Keskushermostoon kohdistuneet haittavaikutukset olivat pääasiassa kognitiivisia vaikutuksia (28,8 %), mielialavaikutuksia (22,7 %) ja puhevaikeuksia (9,8 %). Nämä olivat yleensä lieviä, ohimeneviä ja itsestään korjaantuvia, kun lääkkeen antoa siirrettiin ja/tai annosta pienennettiin (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Yleisin minkä tahansa vaikeusasteen kognitiivinen vaikutus oli muistin heikkeneminen (11,5 %), ja yleisimmät vaikeusasteen 3 tai 4 reaktiot olivat kognitiivinen vaikutus ja sekavuustila (kumpikin 0,7 %). Yleisin minkä tahansa vaikeusasteen mielialavaikutus oli ärtyisyys (6,1 %), joka oli myös yleisin vaikeusasteen 3 tai 4 reaktio (1,0 %). Yleisin minkä tahansa vaikeusasteen puhevaikeus oli dysartria (4,1 %) ja yleisin vaikeusasteen 3 tai 4 reaktio oli puheen hitaus (0,3 %). Mediaaniaika kognitiivisen vaikutuksen ilmenemiseen oli 92 päivää, mielialavaikutuksen ilmenemiseen 44 päivää ja puhevaikeuden ilmenemiseen 42 päivää. Näiden häiriöiden mediaanikestot olivat seuraavat: kognitiivinen vaikutus 224 päivää, mielialavaikutus 83 päivää ja puhevaikeus 106 päivää.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www‐sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yliannostus

Tämän lääkevalmisteen yliannostuksen hoito käsittää yleiset elintoimintoja tukevat toimenpiteet. Koska lääkkeellä on annoksesta riippuvainen vaikutus PR‑aikaan, EKG-seurantaa suositellaan. Lorlatinibille ei ole vastalääkettä.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut syöpälääkkeet, proteiinikinaasin estäjät, ATC-koodi: L01XE44

Vaikutusmekanismi

Lorlatinibi on selektiivinen, adenosiinitrifosfaatin (ATP) kanssa kilpaileva ALK‑ ja c-ros-syöpägeeni 1:n (ROS1) tyrosiinikinaasien estäjä.

Prekliinisissä tutkimuksissa lorlatinibi esti mutatoitumattoman ALK-kinaasin ja kliinisesti merkittävien mutatoituneiden ALK‑kinaasien katalyyttistä aktiivisuutta yhdistelmä-DNA-tekniikkaan perustuvissa entsyymimäärityksissä ja solupohjaisissa määrityksissä. Lorlatinibilla osoitettiin huomattava kasvainta estävä vaikutus hiirissä, joiden kasvainksenografti ilmensi EML4 (echinoderm microtubule‑associated protein‑like 4) ‑geenin fuusioita ALK‑variantti 1:n (v1) kanssa, mukaan lukien ALK‑mutaatiot L1196M, G1269A, G1202R ja I1171T. Kaksi näistä ALK‑mutanteista, G1202R ja I1171T, aiheuttavat tunnetusti resistenssiä alektinibille, brigatinibille, seritinibille ja kritsotinibille. Lorlatinibi kykeni myös läpäisemään veri-aivoesteen. Lorlatinibilla osoitettiin aktiivisuutta hiirissä, joille oli implantoitu ortotooppinen EML4‑ALK‑ tai EML4‑ALKL1196M‑aivokasvain.

Kliininen teho

Vaiheen 1/2 yksihaaraisessa monikeskustutkimuksessa A selvitettiin lorlatinibin käyttöä ALK‑positiivisessa edenneessä NSCLC:ssä, jota oli aiemmin hoidettu vähintään yhdellä toisen sukupolven ALK‑tyrosiinikinaasin estäjällä. Tutkimuksen vaiheeseen 2 otettiin mukaan yhteensä 139 potilasta, joilla oli ALK‑positiivinen edennyt NSCLC. Potilaiden tautia oli aiemmin hoidettu vähintään yhdellä toisen sukupolven ALK‑tyrosiinikinaasin estäjällä. Potilaat saivat lorlatinibia jatkuvana hoitona suositusannoksella 100 mg suun kautta kerran vuorokaudessa.

Tehon ensisijainen päätetapahtuma tutkimuksen vaiheessa 2 oli objektiivisen vasteen saaneiden osuus (objective response rate, ORR), mukaan lukien intrakraniaalinen ORR (IC-ORR). Vasteen arvioi riippumaton keskitetty arviointitaho (Independent Central Review, ICR) kiinteiden kasvainten vasteen arviointiin tarkoitettujen modifioitujen arviointikriteerien (modified response evaluation criteria in solid tumours, RECIST, versio 1.1) mukaisesti. Toissijaisia päätetapahtumia olivat vasteen kesto (duration of response, DOR), intrakraniaalinen DOR (IC-DOR), aika kasvainvasteeseen (time‑to‑tumour response, TTR) ja taudin etenemisestä vapaa elinaika (progression‑free survival, PFS).

Seuraavassa on listattu demografisia tietoja 139 potilaasta, joilla oli ALK‑positiivinen edennyt NSCLC ja joita oli aiemmin hoidettu vähintään yhdellä toisen sukupolven ALK‑tyrosiinikinaasin estäjällä: 56 % oli naisia, 48 % valkoihoisia, 38 % aasialaisia ja iän mediaani oli 53 vuotta (vaihteluväli: 29–83 vuotta), 16 % potilaista oli ≥ 65‑vuotiaita. Lähtötilanteen ECOG (the Eastern Cooperative Oncology Group) ‑suorituskykyluokka oli 96 %:lla potilaista 0 tai 1. Aivojen etäpesäkkeitä oli lähtötilanteessa 67 %:lla potilaista. Tutkituista 139 potilaasta 20 % oli saanut aiemmin yhtä ALK‑tyrosiinikinaasin estäjää (pois lukien kritsotinibi), 47 % kahta ALK‑tyrosiinikinaasin estäjää ja 33 % vähintään kolmea ALK‑tyrosiinikinaasin estäjää.

Taulukoissa 3 ja 4 on esitetty tutkimuksen A tehoa koskevat päätulokset.

Taulukko 3. Tutkimuksen A yleiset tehoa koskevat tulokset aiemman hoidon mukaan

Tehon mittari

Yksi aiempi ALK-TKIa; aikaisempi solunsalpaajahoito oli mahdollinen

(n = 28)

Vähintään kaksi aiempaa ALK-TKI:ta; aikaisempi solunsalpaajahoito oli mahdollinen

(n = 111)

Objektiivisen vasteen saaneiden osuusb (95 %:n luottamusväli)

Täydellinen vaste, n

Osittainen vaste, n

42,9 %

(24,5–62,8)

1

11

39,6 %

(30,5–49,4)

2

42

Vasteen kesto

Mediaani, kuukausia

(95 %:n luottamusväli)

5,6

(4,2–NR)

9,9

(5,7–24,4)

Taudin etenemisestä vapaa elinaika

Mediaani, kuukausia

(95 %:n luottamusväli)

5,5

(2,9–8,2)

6,9

(5,4–9,5)

Lyhenteet: ALK = anaplastinen lymfoomakinaasi, n = potilaiden lukumäärä, NR = ei saavutettu, TKI = tyrosiinikinaasin estäjä.

a Alektinibi, brigatinibi tai seritinibi.

b Riippumattoman keskitetyn arviointitahon (ICR) mukaan.

Taulukko 4. Tutkimuksen A intrakraniaalista* tehoa koskevat tulokset aiemman hoidon mukaan

Tehon mittari

Yksi aiempi ALK-TKIa; aikaisempi solunsalpaajahoito oli mahdollinen

(n = 9)

Vähintään kaksi aiempaa ALK-TKI:ta; aikaisempi solunsalpaajahoito oli mahdollinen

(n = 48)

Objektiivisen vasteen saaneiden osuusb (95 %:n luottamusväli)

Täydellinen vaste, n

Osittainen vaste, n

66,7 %

(29,9–92,5)

2

4

52,1 %

(37,2–66,7)

10

15

Intrakraniaalisen vasteen kesto

Mediaani, kuukausia

(95 %:n luottamusväli)

NR

(4,1–NR)

12,4

(6,0–NR)

Lyhenteet: ALK = anaplastinen lymfoomakinaasi, n = potilaiden lukumäärä, NR = ei saavutettu, TKI = tyrosiinikinaasin estäjä.

* Potilaat, joilla oli lähtötilanteessa vähintään yksi mitattavissa oleva aivojen etäpesäke.

a Alektinibi, brigatinibi tai seritinibi.

b Riippumattoman keskitetyn arviointitahon (ICR) mukaan.

Tehon arvioinnissa oli mukana yhteensä 139 potilasta. Niillä 56 potilaalla, joilla ICR vahvisti objektiivisen vasteen, TTR:n mediaani oli 1,4 kuukautta (vaihteluväli: 1,2–16,6 kuukautta). ORR oli aasialaisilla 49,1 % (95 %:n luottamusväli: 35,1–63,2) ja muilla kuin aasialaisilla 31,5 % (95 %:n luottamusväli: 21,1–43,4). Niillä 31 potilaalla, joilla ICR vahvisti objektiivisen intrakraniaalisen kasvainvasteen ja lähtötilanteessa vähintään yhden mitattavissa olevan aivojen etäpesäkkeen, IC-TTR:n mediaani oli 1,4 kuukautta (vaihteluväli: 1,2–16,2 kuukautta). IC-ORR oli aasialaisilla 54,5 % (95 %:n luottamusväli: 32,2–75,6) ja muilla kuin aasialaisilla 46,4 % (95 %:n luottamusväli: 27,5–66,1).

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset lorlatinibin käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien osalta keuhkosyövän (pienisoluisen ja ei-pienisoluisen keuhkosyövän) hoidossa (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Tämä lääkevalmiste on saanut ns. ehdollisen myyntiluvan. Se tarkoittaa, että lääkevalmisteesta odotetaan uutta tietoa. Euroopan lääkevirasto arvioi vähintään joka vuosi tätä lääkevalmistetta koskevat uudet tiedot ja tarvittaessa päivittää valmisteyhteenvedon.

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Lorlatinibin huippupitoisuus plasmassa saavutetaan nopeasti: Tmax‑arvon mediaani on 1,2 tuntia 100 mg:n kerta-annoksen jälkeen ja 2,0 tuntia annettaessa toistuvasti 100 mg kerran vuorokaudessa.

Suun kautta annettujen lorlatinibitablettien keskimääräinen absoluuttinen biologinen hyötyosuus on 80,8 % (90 %:n luottamusväli: 75,7–86,2) verrattuna laskimonsisäiseen antoon.

Lorlatinibin anto runsaasti rasvaa ja kaloreja sisältävän aterian yhteydessä suurensi altistusta 5 % verrattuna paastotilaan. Lorlatinibin voi ottaa joko ruokailun yhteydessä tai tyhjään mahaan.

Kun syöpäpotilaille annettiin 100 mg lorlatinibia kerran vuorokaudessa, plasman huippupitoisuuden geometrinen keskiarvo (% variaatiokerroin [CV]) oli 577 (42) ng/ml ja AUC24 oli 5 650 (39) ng·h/ml. Oraalisen puhdistuman geometrinen keskiarvo (% CV) oli 17,7 (39) l/h.

Jakautuminen

Lorlatinibi sitoutuu in vitro ihmisen plasman proteiineihin 66 %; kohtalainen määrä sitoutuu albumiiniin tai hapan alfa‑1‑glykoproteiiniin.

Biotransformaatio

Lorlatinibin ensisijaiset metaboliareitit ihmisessä ovat oksidaatio ja glukuronidaatio. In vitro ‑tiedot osoittavat, että lorlatinibi metaboloituu ensisijaisesti CYP3A4:n ja UGT1A4:n välityksellä ja vähäisessä määrin myös CYP2C8:n, CYP2C19:n, CYP3A5:n ja UGT1A3:n välityksellä.

Lorlatinibin päämetaboliitiksi plasmassa on todettu bentsoehappometaboliitti, jota syntyy lorlatinibin amidi‑ ja aromaattisten eetterisidosten oksidatiivisessa pilkkoutumisessa; tämä metaboliitti vastaa 21 % verenkierrosta mitatusta radioaktiivisuudesta. Tämä oksidatiivisesta pilkkoutumisesta muodostuva metaboliitti on farmakologisesti inaktiivinen.

Eliminaatio

Lorlatinibin puoliintumisaika plasmassa oli 23,6 tuntia 100 mg:n kerta-annoksen jälkeen. Kun suun kautta annettiin radioaktiivisesti leimattu 100 mg:n lorlatinibiannos, keskimäärin 47,7 % radioaktiivisuudesta mitattiin virtsasta ja 40,9 % ulosteista; mitattu kokonaisradioaktiivisuus oli kaiken kaikkiaan keskimäärin 88,6 %.

Pääkomponentti ihmisen plasmassa ja ulosteissa oli muuttumaton lorlatinibi: sitä oli kokonaisradioaktiivisuudesta 44 % plasmassa ja 9,1 % ulosteissa. Alle 1 % muuttumattomasta lorlatinibista mitattiin virtsasta.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Kerta-annoksena annetun lorlatinibin systeeminen altistus (AUCinf ja Cmax) suureni annoksesta riippuvaisesti annosvälillä 10–200 mg. Vain vähän tietoa on saatavilla annosvälistä 10–200 mg; AUCinf‑ ja Cmax‑arvoissa ei kuitenkaan todettu poikkeamia lineaarisuudesta kerta-annoksen jälkeen.

Vakaassa tilassa systeeminen altistus (AUC24 ja Cmax) suureni suhteessa vähemmän annosvälillä 10–200 mg.

Lisäksi vakaan tilan lorlatinibialtistus plasmassa on pienempi kuin kerta-annoksen farmakokinetiikan perusteella olisi odotettavissa, mikä viittaa ajasta riippuvaiseen autoinduktion nettovaikutukseen.

Maksan vajaatoiminta

Koska lorlatinibi metaboloituu maksassa, maksan vajaatoiminta todennäköisesti suurentaa plasman lorlatinibipitoisuutta. Tehdyistä kliinisistä tutkimuksista suljettiin pois potilaat, joiden ASAT tai ALAT oli > 2,5 × ULN, tai jos syynä oli perussairautena oleva syöpäsairaus, > 5,0 × ULN, tai kokonaisbilirubiini > 1,5 × ULN. Populaatiofarmakokineettiset analyysit ovat osoittaneet, että lorlatinibialtistus ei muuttunut kliinisesti merkittävästi potilailla, joilla oli lievä maksan vajaatoiminta (n = 50). Annosmuutoksia ei suositella potilaille, joilla on lievä maksan vajaatoiminta. Saatavilla ei ole tietoa potilaista, joilla on kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta.

Munuaisten vajaatoiminta

Alle 1 % annetusta annoksesta todetaan virtsasta muuttumattomana lorlatinibina. Populaatiofarmakokineettiset analyysit ovat osoittaneet, että lorlatinibialtistus ei muuttunut kliinisesti merkittävästi potilailla, joilla oli lievä (n = 103) tai kohtalainen (n = 41) munuaisten vajaatoiminta (CLcr > 30 ml/min). Aloitusannoksen muutoksia ei suositella potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta. Tietoja lorlatinibin käytöstä vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (CLcr < 30 ml/min) sairastaville potilaille on vain vähän (n = 1).

Ikä, sukupuoli, etninen tausta, kehonpaino ja fenotyyppi

Populaatiofarmakokineettiset analyysit edennyttä NSCLC:tä sairastavista potilaista ja terveistä vapaaehtoisista tutkittavista osoittavat, että ikä, sukupuoli, etninen tausta, kehonpaino ja fenotyyppi CYP3A5:n ja CYP2C19:n suhteen eivät vaikuta kliinisesti merkittävästi.

Sydämen elektrofysiologia

Tutkimuksessa A Fridericia-kaavalla korjattu absoluuttinen QTc-aika (QTcF) oli 2 potilaalla (0,7 %) > 500 ms ja 5 potilaalla (1,8 %) QTcF muuttui lähtötilanteesta > 60 ms.

Lisäksi kaksisuuntaisessa vaihtovuoroisessa (crossover) tutkimuksessa, johon osallistui 16 tervettä vapaaehtoista tutkittavaa, arvioitiin suun kautta otetun lorlatinibin kerta-annoksen (50 mg, 75 mg ja 100 mg) vaikutusta sekä yhdessä kerran vuorokaudessa otetun 200 mg:n itrakonatsoliannoksen kanssa että ilman itrakonatsoliannosta. Tutkituilla keskimääräisillä lorlatinibipitoisuuksilla ei todettu keskimääräisen QTc-ajan pitenemistä.

Tutkimuksessa A rekisteröitiin EKG 295 potilaasta, jotka saivat lorlatinibin suositusannosta 100 mg kerran vuorokaudessa. Tutkimuspopulaatiosta oli suljettu pois potilaat, joiden QTc-aika oli > 470 ms. Tutkimuspopulaatiossa PR-ajan suurin keskimääräinen muutos lähtötilanteesta oli 16,4 ms (kaksisuuntaisen 90 %:n luottamusvälin yläraja 19,4 ms) (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset). Näistä potilaista 7:llä PR-aika oli lähtötilanteessa > 200 ms. Niistä 284 potilaasta, joiden PR-aika oli < 200 ms, 14 %:lla PR-aika piteni ≥ 200 ms:iin lorlatinibihoidon aloittamisen jälkeen. PR-ajan piteneminen tapahtui pitoisuudesta riippuvaisesti. Eteis-kammiokatkos ilmeni 1,0 %:lla potilaista.

Annosta voidaan joutua muuttamaan potilaille, joiden PR‑aika pitenee (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Toistuvan annon toksisuus

Havaitut merkittävimmät toksisuudet olivat tulehdus monissa kudoksissa (rotilla iho ja kohdunkaula ja koirilla keuhkot, henkitorvi, iho, imusolmukkeet ja/tai suuontelo, mukaan lukien alaleukaluu; tähän liittyi valkosolumäärän, fibrinogeeni‑ ja/tai globuliinipitoisuuksien kohoamista ja albumiinipitoisuuden pienenemistä) sekä muutokset haimassa (tähän liittyi amylaasi‑ ja lipaasipitoisuuksien kohoamista), hepatobiliaarisessa järjestelmässä (tähän liittyi maksaentsyymipitoisuuksien kohoamista), urosten lisääntymiselimissä, verenkiertojärjestelmässä, munuaisissa ja maha-suolikanavassa, ääreis‑ ja keskushermostossa (kognitiivisen toiminnan mahdollinen heikkeneminen) annoksella, joka vastaa ihmisen kliinistä altistusta suositusannostuksella. Eläimillä havaittiin myös verenpaineen ja syketiheyden sekä QRS‑kompleksin ja PR‑ajan muutoksia akuutin annostelun jälkeen (altistus Cmax‑arvon perusteella noin 2,6‑kertainen verrattuna kliiniseen altistukseen ihmisellä 100 mg:n kerta-annoksen jälkeen). Kaikki kohde-elinten löydökset korjaantuivat joko osittain tai täysin, lukuun ottamatta maksan sapenjohtimen hyperplasiaa.

Genotoksisuus

Lorlatinibi ei ole mutageeninen, mutta se on aneugeeninen in vitro ja in vivo. Korkein annostaso (NOAEL), joka ei aiheuta aneuploidiaa, on AUC‑arvon perusteella noin 16,5 kertaa suurempi kuin 100 mg:lla saavutettava kliininen altistus ihmisellä.

Karsinogeenisuus

Lorlatinibilla ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia.

Lisääntymistoksisuus

Rotalla ja koiralla on havaittu siementiehyiden rappeutumista ja/tai kivesten surkastumista sekä lisäkivesten muutoksia (tulehdus ja/tai vakuolisaatio). Koiralla havaittiin eturauhasessa minimaalista tai lievää rauhassurkastumaa annoksella, joka vastaa ihmisen kliinistä altistusta suositusannostuksella. Urosten lisääntymiselimiin kohdistuneet vaikutukset korjaantuivat joko osittain tai täysin.

Rotilla ja kaniineilla tehdyissä alkio‑ ja sikiötoksisuutta selvittäneissä tutkimuksissa havaittiin lisääntynyttä alkiokuolleisuutta, sikiöpainon pienenemistä ja epämuodostumia. Sikiöiden morfologisia poikkeavuuksia olivat vääntyneet raajat, ylimääräiset varpaat, vatsahalkio, epämuodostuneet munuaiset, kupumainen pää, korkea suulaki ja aivokammioiden laajentuma. Pienin annos, jolle altistuminen aiheutti eläimille alkio‑ ja sikiövaikutuksia, vastasi AUC‑arvon perusteella 100 mg:lla saavutettavaa kliinistä altistusta ihmisellä.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Tablettiydin

Mikrokiteinen selluloosa

Kalsiumvetyfosfaatti

Natriumtärkkelysglykolaatti

Magnesiumstearaatti

Kalvopäällyste

Hypromelloosi

Laktoosimonohydraatti

Makrogoli

Triasetiini

Titaanidioksidi (E171)

Musta rautaoksidi (E172)

Punainen rautaoksidi (E172)

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

3 vuotta.

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

LORVIQUA tabletti, kalvopäällysteinen
100 mg 30 fol (5847,79 €)

PF-selosteen tieto

OPA/Al/PVC-läpipainopakkaukset, joissa on alumiinifoliotausta. Läpipainolevyssä on 10 kalvopäällysteistä tablettia.

Lorviqua 25 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi pakkaus sisältää 90 kalvopäällysteistä tablettia (9 läpipainolevyä) tai 120 kalvopäällysteistä tablettia (12 läpipainolevyä).

Lorviqua 100 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi pakkaus sisältää 30 kalvopäällysteistä tablettia (3 läpipainolevyä).

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Lorviqua 25 mg kalvopäällysteiset tabletit

Pyöreä (8 mm), haalean vaaleanpunainen, välittömästi vapauttava kalvopäällysteinen tabletti, jonka toiselle puolelle on kaiverrettu ”Pfizer” ja toiselle puolelle ”25” ja ”LLN”

Lorviqua 100 mg kalvopäällysteiset tabletit

Soikea (8,5 × 17 mm), vaaleanpunainen, välittömästi vapauttava kalvopäällysteinen tabletti, jonka toiselle puolelle on kaiverrettu ”Pfizer” ja toiselle puolelle ”LLN 100”.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

LORVIQUA tabletti, kalvopäällysteinen
100 mg 30 fol

  • Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Lorlatinibi: ALK-positiivisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoito erityisin edellytyksin (3026).

ATC-koodi

L01XE44

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

04.12.2019

Yhteystiedot

PFIZER OY
Tietokuja 4
00330 Helsinki


09 430 040
www.pfizer.fi
etunimi.sukunimi@pfizer.com