Vertaa PF-selostetta

TRECONDI infuusiokuiva-aine, liuosta varten 1 g, 5 g

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Trecondi 1 g infuusiokuiva-aine, liuosta varten

Yksi injektiopullo sisältää 1 g treosulfaania.

Trecondi 5 g infuusiokuiva-aine, liuosta varten

Yksi injektiopullo sisältää 5 g treosulfaania.

1 ml kohdan Käyttö- ja käsittelyohjeet mukaisesti käyttökuntoon saatettua infuusioliuosta sisältää 50 mg treosulfaania.

Lääkemuoto

Infuusiokuiva-aine, liuosta varten.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Treosulfaani on tarkoitettu esihoidoksi yhdessä fludarabiinin kanssa ennen allogeenista hematopoieettisten kantasolujen siirtoa aikuispotilaille, joilla on pahanlaatuinen tai hyvänlaatuinen sairaus, ja yli yhden kuukauden ikäisille pediatrisille potilaille, joilla on pahanlaatuinen sairaus.

Ehto

Valmistetta saa antaa vain allogeeniseen hematopoieettisten kantasolujen siirtoon ja sitä edeltävään esihoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus ja antotapa

Treosulfaania saa antaa vain allogeeniseen hematopoieettisten kantasolujen siirtoon ja sitä edeltävään esihoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus

Aikuiset, joilla on pahanlaatuinen sairaus

Treosulfaania annetaan yhdessä fludarabiinin kanssa.

Suositeltu annos ja annosaikataulu:

  • Treosulfaani: 10 g kehon pinta-alan neliömetriä kohden vuorokaudessa 2 tunnin kestoisena infuusiona laskimoon kolmena peräkkäisenä päivänä (päivät ‑4, ‑3, ‑2) ennen kantasolujen infusointia (päivä 0). Treosulfaanin kokonaisannos on 30 g/m².
  • Fludarabiini: 30 mg kehon pinta-alan neliömetriä kohden vuorokaudessa 0,5 tunnin kestoisena infuusiona laskimoon viitenä peräkkäisenä päivänä (päivät -6, -5, ‑4, ‑3, ‑2) ennen kantasolujen infusointia (päivä 0). Fludarabiinin kokonaisannos on 150 mg/m².
  • Treosulfaani tulee antaa ennen fludarabiinia päivinä ‑4, ‑3, ‑2 (FT10-hoito-ohjelma).

Aikuiset, joilla on hyvänlaatuinen sairaus

Treosulfaania annetaan yhdessä fludarabiinin kanssa joko tiotepan kanssa tai ilman tiotepaa.

Suositeltu annos ja annosaikataulu:

  • Treosulfaani: 14 g kehon pinta-alan neliömetriä kohden vuorokaudessa 2 tunnin kestoisena infuusiona laskimoon kolmena peräkkäisenä päivänä (päivät ‑6, ‑5, ‑4) ennen kantasolujen infusointia (päivä 0). Treosulfaanin kokonaisannos on 42 g/m².
  • Fludarabiini: 30 mg kehon pinta-alan neliömetriä kohden vuorokaudessa 0,5 tunnin kestoisena infuusiona laskimoon viitenä peräkkäisenä päivänä (päivät -7, -6, -5, ‑4, ‑3) ennen kantasolujen infusointia (päivä 0). Fludarabiinin kokonaisannos on 150 mg/m².
  • Treosulfaani tulee antaa ennen fludarabiinia päivinä ‑6, ‑5, ‑4 (FT14-hoito-ohjelma).
  • Tiotepa: 5 mg painokiloa kohden kaksi kertaa vuorokaudessa, kahtena 2–4 tunnin kestoisena infuusiona laskimoon päivänä -2 ennen kantasolujen infusointia (päivä 0).

Iäkkäät potilaat

Annosta ei tarvitse säätää millekään iäkkäiden potilaiden alaryhmälle.

Munuaisten ja maksan ja vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse säätää lievän tai keskivaikean vajaatoiminnan vuoksi, mutta treosulfaani on vasta-aiheinen vaikeaa vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. kohta Vasta-aiheet).

Pediatriset potilaat

Treosulfaania annetaan yhdessä fludarabiinin kanssa, joko tiotepan kanssa (tehostettu hoito-ohjelma; FT10‑14TT-hoito-ohjelma) tai ilman tiotepaa (FT10‑14-hoito-ohjelma).

Suositeltu annos ja annosaikataulu:

  • Treosulfaani: 10–14 g kehon pinta-alan neliömetriä kohden vuorokaudessa 2 tunnin kestoisena infuusiona laskimoon kolmena peräkkäisenä päivänä (päivät ‑6, ‑5, ‑4) ennen kantasolujen infusointia (päivä 0). Treosulfaanin kokonaisannos on 30–42 g/m².

Treosulfaaniannos tulee mukauttaa potilaan kehon pinta-alaan seuraavasti (ks. kohta Farmakokinetiikka):

Kehon pinta-ala (m²)

Treosulfaaniannos (g/m²)

≤0,5

10,0

>0,5–1,0

12,0

>1,0

14,0

  • Fludarabiini: 30 mg kehon pinta-alan neliömetriä kohden vuorokaudessa 0,5 tunnin kestoisena infuusiona laskimoon viitenä peräkkäisenä päivänä (päivät -7, -6, ‑5, ‑4, ‑3) ennen kantasolujen infusointia (päivä 0). Fludarabiinin kokonaisannos on 150 mg/m².
  • Treosulfaani tulee antaa ennen fludarabiinia.
  • Tiotepa (tehostettu hoito-ohjelma, 5 mg painokiloa kohden) kaksi kertaa vuorokaudessa, kahtena 2–4 tunnin kestoisena infuusiona laskimoon päivänä -2 ennen kantasolujen infusointia (päivä 0).

Treosulfaanin turvallisuutta ja tehoa alle 1 kuukauden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu.

Antotapa

Treosulfaani annetaan laskimoon kahden tunnin kestoisena infuusiona.

Ennen lääkkeen käsittelyä tai antoa huomioon otettavat varotoimet

Treosulfaanin käsittelyn aikana on vältettävä sisään hengittämistä sekä iho- ja limakalvokontaktia. Raskaana olevan henkilöstön ei pidä käsitellä sytotoksisia aineita.

Laskimoon annossa on käytettävä turvallista tekniikkaa ekstravasaation välttämiseksi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen lääkkeen antoa.

Vasta-aiheet

  • Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle
  • Aktiivinen kontrolloimaton infektiotauti
  • Samanaikainen vaikea sydämen, keuhkojen, maksan tai munuaisten vajaatoiminta
  • Fanconin anemia tai muu DNA-katkosten korjaukseen liittyvä häiriö
  • Raskaus (ks. kohta Raskaus ja imetys)
  • Elävän rokotteen anto

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Myelosuppressio

Treosulfaania sisältävän esihoidon toivottu hoitovaikutus on perusteellinen myelosuppressio ja pansytopenia, ja nämä vaikutukset esiintyvät kaikilla potilailla. Siksi on suositeltavaa seurata verisolumääriä tiheästi, kunnes hematopoieettinen järjestelmä on toipunut.

Vaikean neutropenian aikana infektioriski on tavallista suurempi (neutropeenisen jakson mediaanipituus on aikuisilla 14–17,5 vuorokautta ja pediatrisilla potilailla 21–24 vuorokautta). Profylaktisen tai empiirisen infektiolääkityksen (bakteeri-, virus- ja sieni-infektioihin) käyttöä on siksi harkittava. Kasvutekijöitä (G‑CSF, GM‑CSF), verihiutalesiirtoja ja/tai punasolusiirtoja on annettava tarpeen mukaan.

Sekundaariset maligniteetit

Sekundaariset maligniteetit ovat hyvin dokumentoituja pitkän aikavälin komplikaatioita allogeenisen hematopoieettisten kantasolujen siirron saaneilla potilailla. Treosulfaanin osuutta niiden esiintymiseen ei tunneta. Potilaalle tulee kertoa sekundaarisen maligniteetin mahdollisesta riskistä. Kansainvälinen syöpätutkimusjärjestö (IARC) on ihmisiä koskevien tietojen perusteella luokitellut treosulfaanin karsinogeeniksi ihmiselle.

Limakalvotulehdus

Suun limakalvon tulehdus (mukaan lukien vaikea tulehdus) on hyvin yleinen treosulfaania sisältävän esihoidon ja sen jälkeisen allogeenisen hematopoieettisten kantasolujen siirron haittavaikutus (ks. kohta Haittavaikutukset). Limakalvotulehdusta ehkäiseviä toimenpiteitä suositellaan (esim. paikallisesti käytettävät mikrobilääkkeet, limakalvoa suojaavat valmisteet, jää ja riittävä suuhygienia).

Rokotteet

Elävien, heikennettyjä taudinaiheuttajia sisältävien rokotteiden samanaikaista käyttöä ei suositella.

Hedelmällisyys

Treosulfaani voi heikentää hedelmällisyyttä. Siksi treosulfaanihoitoa saavia miehiä on neuvottava olemaan siittämättä lasta hoidon aikana ja hoidon päättymisen jälkeisten 6 kuukauden aikana sekä hakeutumaan neuvontaan koskien sperman pakastamista ennen hoitoa treosulfaanihoidon aiheuttaman pysyvän hedelmättömyyden riskin vuoksi.

Munasarjojen suppressio, kuukautisten poisjääminen ja vaihdevuosioireet ovat yleisiä naispotilailla, jotka eivät vielä ole vaihdevuosi-iässä (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Pediatriset potilaat

Kouristuskohtaukset

Kouristuskohtauksia on yksittäisissä tapauksissa raportoitu (≤4 kuukauden ikäisillä) vauvoilla, joilla oli primaarinen immuunipuutos treosulfaanin ja fludarabiinin tai treosulfaanin ja syklofosfamidin yhdistelmällä annetun esihoidon jälkeen. Siksi ≤4 kuukauden ikäisiä vauvoja on seurattava neurologisten haittavaikutusten merkkien varalta. Vaikka syy-yhteydestä treosulfaaniin ei ole varmuutta, profylaktista hoitoa klonatsepaamilla voidaan harkita alle 1-vuotiaille lapsille.

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Iän ja hengityselintoksisuuden välillä havaittiin merkitsevä yhteys pediatrisilla potilailla, jotka saivat treosulfaania sisältävää esihoitoa.

Alle yhden vuoden ikäisillä lapsilla (joilla oli pääasiassa hyvänlaatuisia sairauksia, etenkin immuunipuutos) esiintyi muita enemmän asteen III/IV hengityselintoksisuutta, mahdollisesti jo ennen esihoidon aloittamista saatujen keuhkoinfektioiden vuoksi.

Vaippaihottuma

Treosulfaanin virtsaan erittymisen vuoksi pienillä lapsilla saattaa esiintyä vaippaihottumaa. Vaippaa tulee tämän takia vaihtaa tiheään treosulfaani-infuusion jälkeisten 6–8 tunnin aikana.

Ekstravasaatio

Treosulfaanin katsotaan olevan ärsyttävä aine. Laskimoon annossa on käytettävä turvallista tekniikkaa. Ekstravasaatiota epäiltäessä on ryhdyttävä yleisiin turvallisuustoimenpiteisiin. Mitään erityistä toimenpidettä ei voida todistettavasti suositella.

Yhteisvaikutukset

Treosulfaanin ei havaittu aiheuttavan yhteisvaikutuksia suuriannoksisessa solunsalpaajahoidossa.

Yksityiskohtaiset in vitro -tutkimukset eivät täysin poissulkeneet mahdollisia yhteisvaikutuksia treosulfaanin ja CYP3A4:n, CYP2C19:n tai P‑gp:n substraattien välillä silloin, kun pitoisuudet plasmassa ovat suuria. Siksi terapeuttiselta indeksiltään kapeita lääkevalmisteita, jotka ovat CYP3A4:n, CYP2C19:n tai P‑gp:n substraatteja (esim. digoksiini), ei pidä antaa treosulfaanihoidon aikana.

Treosulfaanin vaikutusta fludarabiinin farmakokinetiikkaan ei tunneta.

Raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / ehkäisy miehillä ja naisilla

Sekä seksuaalisesti aktiivisten miesten että naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja 6 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja treosulfaanin käytöstä raskaana oleville naisille. Ei ole tehty riittäviä eläinkokeita lisääntymistoksisuuden selvittämiseksi (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Treosulfaani on vasta-aiheista raskauden aikana (ks. kohta Vasta-aiheet).

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö treosulfaani ihmisen rintamaitoon. Rintaruokinta on lopetettava treosulfaanihoidon ajaksi.

Hedelmällisyys

Treosulfaani saattaa heikentää miesten ja naisten hedelmällisyyttä. Miesten tulee hakeutua neuvontaan koskien sperman pakastamista ennen hoitoa treosulfaanihoidon aiheuttaman pysyvän hedelmättömyyden riskin vuoksi.

Muiden esihoitoon käytettävien alkyloivien lääkeaineiden tavoin treosulfaani voi aiheuttaa munasarjojen suppressiota, kuukautisten poisjäämistä ja vaihdevuosioireita naisille, jotka eivät vielä ole vaihdevuosi-iässä.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Treosulfaanilla on kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. On todennäköistä, että tietyt treosulfaanin haittavaikutukset, kuten pahoinvointi, oksentelu tai huimaus, saattavat vaikuttaa ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Esihoidon toivottu hoitovaikutus on perusteellinen myelosuppressio ja pansytopenia, ja nämä vaikutukset esiintyvät kaikilla potilailla. Verisolumäärät palautuvat yleensä normaaleiksi hematopoieettisten kantasolujen siirron jälkeen.

Yleisimmin todetut haittavaikutukset (aikuiset potilaat / pediatriset potilaat) treosulfaania sisältävän esihoidon ja sen jälkeisen allogeenisen hematopoieettisten kantasolujen siirron jälkeen ovat infektio (13,1 % / 11,4 %), maha-suolikanavan häiriöt (pahoinvointi [39,5 % / 30,7 %], suutulehdus [36,0 % / 69,3 %], oksentelu [22,5 % / 43,2 %], ripuli [15,6 % / 33,0 %], vatsakipu [10,4 % / 17 %]), väsymys (15,1 % / 2,3 %), kuumeinen neutropenia (11,3 % / 1,1 %), turvotus (7,8 % / 0 %), ihottuma (7,2 % / 12,5 %) sekä seuraavien maksa-arvojen kohoaminen: alaniiniaminotransaminaasi (ALAT [5,1 % / 9,1 %]), aspartaattiaminotransaminaasi (ASAT [4,4 % / 8,0 %]), gammaglutamyylitransferaasi (GGT [3,7 % / 2,3 %]), bilirubiini (18,8 % / 5,7 %).

Aikuiset

Haittavaikutusten taulukkomuotoinen luettelo

Alla olevassa taulukossa ilmoitettujen haittavaikutusten yleisyydet perustuvat viiteen kliiniseen tutkimukseen (yhteensä 564 potilasta), joissa treosulfaanin ja fludarabiinin yhdistelmää tutkittiin esihoitona ennen aikuispotilaille tehtävää allogeenista hematopoieettisten kantasolujen siirtoa. Treosulfaania annettiin 10–14 g:n annoksena kehon pinta-alan neliömetriä kohden kolmena peräkkäisenä päivänä.

Haittavaikutukset on lueteltu alla elinjärjestelmän ja seuraavien yleisyyksien mukaan luokiteltuina: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen (≥1/100, <1/10), melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100), harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (<1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin). Haittavaikutukset on kussakin yleisyysluokassa esitetty vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Elinjärjestelmä (SOC-termistö)

Kaikkien haittavaikutusten yleisyydet

Asteen 3–4 haittavaikutusten yleisyydet

Infektiot*

Hyvin yleinen

Infektiot (bakteeri-, virus- ja sieni-infektiot)

Yleinen

Sepsisa

Tuntematon

Septinen sokkic

Yleinen

Infektiot (bakteeri-, virus- ja sieni-infektiot), sepsisa

Tuntematon

Septinen sokkic

Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit)*

Tuntematon

Hoitoon liittyvä sekundaarinen maligniteetti

Tuntematon

Hoitoon liittyvä sekundaarinen maligniteetti

Veri ja imukudos*

Hyvin yleinen

Myelosuppressio, pansytopenia, kuumeinen neutropenia

Hyvin yleinen

Myelosuppressio, pansytopenia, kuumeinen neutropenia

Immuunijärjestelmä*

Yleinen

Yliherkkyys

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Yleinen

Ruokahalun heikentyminen

Melko harvinainen

Hyperglykemia

Tuntematon

Asidoosib, glukoosinsiedon heikentyminen, elektrolyyttien epätasapaino

Yleinen

Ruokahalun heikentyminen

Melko harvinainen

Hyperglykemia

Tuntematon

Asidoosib, glukoosinsiedon heikentyminen, elektrolyyttien epätasapaino

Psyykkiset häiriöt

Yleinen

Unettomuus

Melko harvinainen

Sekavuus

Tuntematon

Kiihtyneisyys

Harvinainen

Sekavuus

Hermosto

Yleinen

Päänsärky, huimaus

Melko harvinainen

Perifeerinen sensorinen neuropatia

Tuntematon

Enkefalopatia, kallonsisäinen verenvuoto, ekstrapyramidaalihäiriö, pyörtyminen, parestesia

Harvinainen

Päänsärky, perifeerinen sensorinen neuropatia

Tuntematon

Enkefalopatia, kallonsisäinen verenvuoto, pyörtyminen

Silmät

Tuntematon

Kuivasilmäisyys

Sydän*

Yleinen

Sydämen rytmihäiriöt (esim. eteisvärinä, sinusarytmia)

Tuntematon

Sydämenpysähdys, sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti, sydänpussin nestekertymä

Melko harvinainen

Sydämen rytmihäiriöt (esim. eteisvärinä, sinusarytmia)

Tuntematon

Sydämenpysähdys, sydäninfarkti

Verisuonisto

Yleinen

Hypertensio, kasvojen punoitus

Melko harvinainen

Verenpurkauma, hypotensio

Tuntematon

Embolismi, verenvuoto

Melko harvinainen

Hypertensio

Tuntematon

Embolismi, verenvuoto

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Yleinen

Hengenahdistus, nenäverenvuoto

Melko harvinainen

Keuhkotulehdus, keuhkopussin nestekertymä, nielun tai kurkunpään tulehdus, yskä, kurkunpään kipu, hikka

Tuntematon

Suunielun kipu, hypoksia, dysfonia

Melko harvinainen

Hengenahdistus, keuhkopussin nestekertymä, nielun tai kurkunpään tulehdus

Harvinainen

Nenäverenvuoto, keuhkotulehdus

Tuntematon

Hypoksia

Ruoansulatuselimistö*

Hyvin yleinen

Suutulehdus/limakalvotulehdus, ripuli, pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu

Yleinen

Suukipu, mahatulehdus, ruoansulatushäiriö, ummetus, nielemishäiriö

Melko harvinainen

Suun verenvuoto, vatsan turvotus, ruokatorven tai maha-suolikanavan kipu, suun kuivuminen

Tuntematon

Maha-suolikanavan verenvuoto, neutropeeninen koliitti, ruokatorvitulehdus, peräaukon tulehdus, suun haavauma

Yleinen

Suutulehdus/limakalvotulehdus, ripuli, pahoinvointi, vatsakipu

Melko harvinainen

Oksentelu, suukipu, nielemishäiriö, suun verenvuoto, ruokatorven tai maha-suolikanavan kipu

Tuntematon

Maha-suolikanavan verenvuoto, neutropeeninen koliitti

Maksa ja sappi*

Melko harvinainen

Maksan veno-okklusiivinen tauti, maksatoksisuus

Tuntematon

Maksan vajaatoiminta, maksan suurentuma, maksakipu

Harvinainen

Maksan veno-okklusiivinen tauti, maksatoksisuus

Tuntematon

Maksan vajaatoiminta

Iho ja ihonalainen kudos

Yleinen

Makulopapulaarinen ihottuma, purppura, punoitus, käsi-jalkaoireyhtymä, kutina, hiustenlähtö

Melko harvinainen

Monimuotoinen punavihoittuma, aknetyyppinen ihottuma, ihottuma, liikahikoilu

Tuntematon

Ihon yleistynyt punoitus, ihotulehdus, ihonekroosi tai ‑haavauma, ihon hyperpigmentaatiod, kuiva iho

Melko harvinainen

Makulopapulaarinen ihottuma, purppura, punoitus

Tuntematon

Ihonekroosi

Luusto, lihakset ja sidekudos

Yleinen

Raajakipu, selkäkipu, luukipu, nivelkipu, lihaskipu

Tuntematon

Lihasheikkous

Harvinainen

Raajakipu, luukipu

Munuaiset ja virtsatiet

Yleinen

Akuutti munuaisvaurio, verivirtsaisuus

Tuntematon

Munuaisten vajaatoiminta, virtsarakkotulehdusc, dysuria

Melko harvinainen

Akuutti munuaisvaurio, verivirtsaisuus

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen

Asteeniset tilat (väsymys, voimattomuus, letargia)

Yleinen

Turvotus, kuumee, vilunväristykset

Melko harvinainen

Ei-sydänperäinen rintakipu, kipu

Tuntematon

Pistoskohdan reaktio, palelu

Yleinen

Väsymys

Harvinainen

Ei-sydänperäinen rintakipu, turvotus, kuumee

Tutkimukset

Hyvin yleinen

Bilirubiinin kohoaminen

Yleinen

Transaminaasien (ALAT/ASAT) kohoaminen, GGT:n kohoaminen, veren alkalisen fosfataasin kohoaminen, C‑reaktiivisen proteiinin kohoaminen, painon lasku, painon nousu

Tuntematon

Veren kreatiniinin kohoaminen, veren laktaattidehydrogenaasin kohoaminen

Yleinen

Bilirubiinin kohoaminen, transaminaasien (ALAT/ASAT) kohoaminen, GGT:n kohoaminen

Melko harvinainen

Veren alkalisen fosfataasin kohoaminen, C‑reaktiivisen proteiinin kohoaminen

Tuntematon

Veren laktaattidehydrogenaasin kohoaminen

* Ks. tarkemmat kuvaukset alla

a Kliinisesti tai mikrobiologisesti vahvistettu infektio, johon liittyi asteen 3 tai 4 neutropenia (absoluuttinen neutrofiilimäärä <1,0 x 109/l) ja sepsis

b Asidoosi saattaa olla seuraus metaanisulfonihapon vapautumisesta treosulfaanin aktivoituessa/pilkkoutuessa plasmassa

c Raportit treosulfaania sisältävän esihoidon jälkeisistä tapauksista (>2) saatu muista lähteistä

d Pronssinsävyinen pigmentaatio

e Kuume ilman neutropeniaa, kun neutropenian määritelmä on absoluuttinen neutrofiilimäärä <1,0 x 109/l

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

Infektiot

Infektioita esiintyi 13,1 %:lla potilaista (74/564). Yleisin infektiotyyppi oli keuhkoinfektio (12/74 [16,2 %]). Infektioiden aiheuttajia olivat bakteerit (esim. Staphylococcus, Enterococcus, Corynebacterium), virukset (esim. sytomegalovirus [CMV], Epstein-Barrin virus [EBV], herpesvirus) ja sienet (esim. candida). Infektioita esiintyi vähiten potilailla, jotka saivat treosulfaania 10 g/m² vuorokaudessa päivästä -4 päivään -2 (7,7 %).

Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit)

Yhdelle 564:stä aikuispotilaasta (0,2 %) kehittyi sekundaarinen maligniteetti (rintasyöpä). Lisäksi muut tutkijat ovat raportoineet muutamia sekundaarisen maligniteetin tapauksia treosulfaania sisältävän esihoidon jälkeen. Pitkäaikaisen hoidon jälkeen, jossa potilaille, joilla oli kiinteitä kasvaimia, annettiin tavanomaisia suun kautta annettavia treosulfaaniannoksia, 1,4 %:lla 553:sta potilaasta todettiin akuutti myelooinen leukemia.

Veri ja imukudos

Hematologisia haittavaikutuksia todettiin 67:llä 564:stä aikuispotilaasta (11,9 %). Yleisin niistä oli kuumeinen neutropenia (11,3 %). Hematologisia haittavaikutuksia esiintyi vähiten potilailla, jotka saivat treosulfaania 10 g/m² vuorokaudessa päivästä -4 päivään -2 (4,1 %).

Neutropenian mediaanikesto (25. ja 75. persentiili) oli 14 (12, 20) vuorokautta 10 g/m²:n treosulfaaniannoksella ja 17,5 (14, 21) vuorokautta 14 g/m²:n treosulfaaniannoksella.

Sydän

Sydämeen liittyviä haittavaikutuksia todettiin 25:llä potilaalla (4,4 %). Yleisimpiä niistä olivat sydämen rytmihäiriöt, kuten eteisvärinä (1,2 %), sinustakykardia (0,9 %), supraventrikulaarinen takykardia (0,4 %) ja kammiolisälyönti (0,4%). Sydämenpysähdyksiä, sydämen vajaatoimintaa ja sydäninfarkteja esiintyi yksittäisinä tapauksina. Sydämeen liittyviä haittavaikutuksia esiintyi vähiten potilailla, jotka saivat treosulfaania 10 g/m² vuorokaudessa päivästä -4 päivään -2 (2,7 %).

Ruoansulatuselimistö

Ruoansulatuselimistöön liittyviä haittavaikutuksia todettiin 357:llä potilaalla (63,3 %). Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset olivat pahoinvointi (39,5 %), suutulehdus (36 %), oksentelu (22,5 %), ripuli (15,6 %) ja vatsakipu (10,4 %). Näitä haittavaikutuksia esiintyi vähiten potilailla, jotka saivat treosulfaania 10 g/m² vuorokaudessa päivästä -4 päivään -2 (pahoinvointi 20,4 %, suutulehdus 30,3 %, oksentelu 13,1 %, ripuli 5,0 % ja vatsakipu 5,5 %).

Maksa ja sappi

Maksan veno-okklusiivista tautia esiintyi 0,9 %:lla potilaista (5/564). Tautia esiintyi ainoastaan potilailla, jotka saivat treosulfaania 14 g/m² vuorokaudessa. Mikään tapauksista ei johtanut kuolemaan tai ollut henkeä uhkaava.

Pediatriset potilaat

Haittavaikutusten taulukkomuotoinen luettelo

Alla olevassa taulukossa ilmoitettujen haittavaikutusten yleisyydet perustuvat kahteen kliiniseen tutkimukseen (yhteensä 88 potilasta; mediaani-ikä 8 vuotta [vaihteluväli 0–17 vuotta]), joissa treosulfaanin ja fludarabiinin yhdistelmää (ja useimmiten myös tiotepaa) annettiin esihoitona ennen allogeenista hematopoieettisten kantasolujen siirtoa pediatrisille potilaille, joilla oli pahanlaatuinen tai hyvänlaatuinen sairaus. Treosulfaania annettiin 10–14 g:n annoksena kehon pinta-alan neliömetriä kohden kolmena peräkkäisenä päivänä.

Haittavaikutukset on lueteltu alla elinjärjestelmän ja seuraavien yleisyyksien mukaan luokiteltuina: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen (≥1/100, <1/10), melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100), harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (<1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin). Haittavaikutukset on kussakin yleisyysluokassa esitetty vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Elinjärjestelmä (SOC-termistö)

Kaikkien haittavaikutusten yleisyydet

Asteen 3–4 haittavaikutusten yleisyydet

Infektiot*

Hyvin yleinen

Infektiot (bakteeri-, virus- ja sieni-infektiot)

Yleinen

Infektiot (bakteeri-, virus- ja sieni-infektiot)

Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit)*

Tuntematon

Hoitoon liittyvä sekundaarinen maligniteettia

Tuntematon

Hoitoon liittyvä sekundaarinen maligniteettia

Veri ja imukudos*

Hyvin yleinen

Myelosuppressio, pansytopenia

Tuntematon

Kuumeinen neutropenia

Hyvin yleinen

Myelosuppressio, pansytopenia

Tuntematon

Kuumeinen neutropenia

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Tuntematon

Alkaloosi, elektrolyyttien epätasapaino, hypomagnesemia

Tuntematon

Alkaloosi

Hermosto*

Tuntematon

Päänsärky, parestesia, kouristuskohtaus

Tuntematon

Parestesia

Silmät

Tuntematon

Sidekalvon verenvuoto, kuivasilmäisyys

Verisuonisto

Tuntematon

Hiussuonivuoto-oireyhtymä, hypertensio, hypotensio

Tuntematon

Hiussuonivuoto-oireyhtymä, hypertensio, hypotensio

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Yleinen

Suunielun kipu, nenäverenvuoto

Tuntematon

Hypoksia

Tuntematon

Hypoksia

Ruoansulatuselimistö*

Hyvin yleinen

Suutulehdus/limakalvotulehdus, ripuli, pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu

Yleinen

Nielemisvaikeudet, suukipu

Tuntematon

Neutropeeninen koliitti, peräaukon tulehdus, ruoansulatushäiriö, peräsuolitulehdus, maha-suolikanavan kipu, ummetus

Hyvin yleinen

Suutulehdus/limakalvotulehdus, pahoinvointi

Yleinen

Nielemishäiriö, ripuli, oksentelu, vatsakipu

Tuntematon

Neutropeeninen koliitti

Maksa ja sappi

Tuntematon

Maksan veno-okklusiivinen tauti, maksan suurentuma, maksatoksisuus

Tuntematon

Maksan veno-okklusiivinen tauti

Iho ja ihonalainen kudos

Hyvin yleinen

Kutina

Yleinen

Hilseilevä ihottuma, makulopapulaarinen ihottuma, ihottuma, punoitus, ihokipu, ihon hyperpigmentaatiob, hiustenlähtö

Tuntematon

Ihohaavauma, monimuotoinen punavihoittuma, nokkosihottuma, rakkulainen ihottuma, aknetyyppinen ihottuma, käsi-jalkaoireyhtymä, vaippaihottumaa

Yleinen

Hilseilevä ihottuma, makulopapulaarinen ihottuma, punoitus

Luusto, lihakset ja sidekudos

Tuntematon

Raajakipu

Munuaiset ja virtsatiet

Tuntematon

Akuutti munuaisvaurio, munuaisten vajaatoiminta, ei-infektiivinen virtsarakkotulehdus

Tuntematon

Akuutti munuaisvaurio, munuaisten vajaatoiminta

Sukupuolielimet ja rinnat

Tuntematon

Kivespussin punoitus

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen

Kuumec

Tuntematon

Vilunväristykset, väsymys, kipu

Tutkimukset

Yleinen

Transaminaasien (ALAT/ASAT) kohoaminen, bilirubiinin kohoaminen

Tuntematon

GGT:n kohoaminen

Yleinen

Bilirubiinin kohoaminen

Melko harvinainen

Transaminaasien (ALAT/ASAT) kohoaminen

Tuntematon

GGT:n kohoaminen

* Ks. tarkemmat kuvaukset alla

a Raportit treosulfaania sisältävän esihoidon jälkeisistä tapauksista (>1) saatu muista lähteistä

b Pronssinsävyinen pigmentaatio

c Kuume ilman neutropeniaa, kun neutropenian määritelmä on absoluuttinen neutrofiilimäärä <1,0 x 109/l

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

Infektiot

Infektioita esiintyi 11,4 %:lla 88:sta pediatrisesta potilaasta (10/88), mikä vastaa ilmaantuvuutta aikuisilla. Ilmaantuvuus oli suurempi 12–17-vuotiailla pediatrisilla potilailla (6/35 [17,1 %]) kuin nuoremmilla lapsilla (4/53 [7,5 %]).

Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit)

Muut tutkijat ovat raportoineet viisi sekundaarisen maligniteetin tapausta treosulfaania sisältävän esihoidon jälkeen (myelodysplastinen oireyhtymä, akuutti lymfoblastinen leukemia, Ewingin sarkooma). Kaikki viisi potilasta saivat allogeenisen hematopoieettisten kantasolujen siirron primaarisen immuunipuutoksen vuoksi, eli sairauteen, johon itsessään liittyy suurentunut neoplasiariski.

Veri ja imukudos

Neutropenian mediaanikesto (25. ja 75. persentiili) oli 21 (16, 26) vuorokautta pahanlaatuista tautia sairastavilla pediatrisilla potilailla ja 24 (17, 26) vuorokautta hyvänlaatuista tautia sairastavilla potilailla.

Hermosto

Enkefaliitin yhteydessä esiintynyt kouristuskohtaus raportoitiin yhdellä 88:sta pediatrisesta potilaasta. Tutkijalähtöisessä, primaarista immuunipuutosta sairastavilla lapsilla tehdyssä tutkimuksessa raportoitiin neljä muiden treosulfaania sisältävien esihoitojen jälkeen esiintynyttä kouristuskohtaustapausta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yliannostus

Treosulfaanin pääasiallinen toksinen vaikutus on perusteellinen myeloablaatio ja pansytopenia. Lisäksi saattaa esiintyä asidoosia, ihotoksisuutta, pahoinvointia, oksentelua ja mahatulehdusta. Suositeltu treosulfaaniannos ilman hematopoieettisten kantasolujen siirtoa johtaa yliannostukseen. Treosulfaanin yliannostukseen ei ole saatavilla erityistä vastalääkettä. Yliannostustapauksessa potilaan hematologista statusta on tarkkailtava tiiviisti ja tarvittavaa elintoimintoja tukevaa hoitoa annettava ripeästi.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Solunsalpaajat, alkyloivat lääkeaineet, ATC-koodi: L01AB02

Vaikutusmekanismi

Treosulfaani on esimuoto kaksivaikutteiselle alkyloivalle lääkeaineelle, jolla on sytotoksinen vaikutus hematopoieettisiin esiastesoluihin. Treosulfaanin vaikutus perustuu spontaaniin muuntumiseen monoepoksidiväliyhdisteeksi ja L-diepoksibutaaniksi (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Muodostuneet epoksidit alkyloivat deoksiribonukleiinihapon (DNA) nukleofiilisia keskuksia ja kykenevät aikaansaamaan DNA:han ristisidoksia, joiden katsotaan aiheuttavan kantasolujen poistumisen ja antineoplastiset vaikutukset.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Treosulfaanilla on laaja antineoplastinen ja antileukeeminen vaikutus. Tämä osoitettiin hiiriin ja rottiin siirretyissä lymfoomissa, leukemioissa, sarkoomissa ja hepatoomissa sekä ihmisen kasvainksenografteissa, kasvainbiopsioissa ja solulinjoissa.

Treosulfaanin immunosuppressiiviset vaikutukset perustuvat sen myrkyllisyyteen primitiivisille, erilaistumiskyvyltään rajoitetuimmille progenitorisoluille sekä T- ja NK-soluille, sen primaaristen ja sekundaaristen lymfaattisten elinten solukkuutta pienentävään vaikutukseen ja sen käänteishyljinnän (GvHD) kehittymistä edeltävää ja veno-okklusiivisen taudin patogeneesiin osallistuvaa sytokiinimyrskyä estävään vaikutukseen.

Kliininen teho ja turvallisuus

Faasin III pivotaalitutkimuksessa aikuispotilailla, joilla oli akuutti myelooinen leukemia (AML) tai myelodysplastinen oireyhtymä (MDS) ja joille tavanomaiset esihoidot olivat liian riskialttiita potilaiden iän (≥50 vuotta) tai komorbiditeettien (hematopoieettisten kantasolujen siirron komorbiditeetti-indeksin [HCT‑CI] pistemäärä >2) vuoksi, potilaat satunnaistettiin saamaan esihoitoa joko treosulfaanin (3 × 10 g/m²) ja fludarabiinin yhdistelmällä (FT10-hoito-ohjelma; n = 220) tai laskimoon annettavan busulfaanin (kokonaisannos 6,4 mg/kg) ja fludarabiinin yhdistelmällä (FB2-hoito-ohjelma; n = 240) ennen allogeenista hematopoieettisten kantasolujen siirtoa. 64 %:lla potilaista oli AML ja 36 %:lla MDS. Potilaiden mediaani-ikä oli 60 vuotta (vaihteluväli 31–70 vuotta), ja 25 % potilaista oli yli 65-vuotiaita.

Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli tapahtumavapaa elossaolo-osuus 2 vuoden jälkeen. Tapahtumiksi määriteltiin taudin uusiutuminen, siirteen menetys tai kuolema (näistä ensimmäisenä esiintynyt noteerattiin). FT10-hoito-ohjelman vertailukelpoisuus (non-inferiority) FB2-verrokkihoito-ohjelman kanssa osoitettiin tilastollisesti (kuva 1).

Kuva 1: Kaplan‑Meier-arviot tapahtumavapaasta elossaolo-osuudesta (koko analyysijoukko)

Riskinalaiset potilaat Busulfaani Treosulfaani 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Tapahtumavapaa elossaolo-osuus Aika [kk] Treosulfaani Busulfaani Potilaiden lukumäärä 240 220 Tapahtumia 100 (41,7 %) 68 (30,9 %) Sensuroitu 140 (58,3 %) 152 (69,1 %) Osuus 24 kk:n kohdalla [%] 50,4 64,0 95 %:n luottamusväli (42,8, 57,5) (56,0, 70,9) Riskisuhde [a] 0,65 95 %:n luottamusväli (0,47, 0,90) p-arvo [a][b] 0,0000164 p-arvo [a][c] 0,0051268

a Korjattu luovuttajatyypin mukaan faktorina sekä riskiryhmän ja keskuksen mukaan ositteina Coxin regressiomallin avulla.

b Treosulfaanin vertailukelpoisuuden testaukselle busulfaaniin nähden.

c Treosulfaanin paremmuuden testaukselle busulfaaniin nähden.

Analysoitaessa tapahtumavapaata elossaolo-osuutta 2 vuoden kohdalla eri etukäteen määritellyille alaryhmille (luovuttajatyyppi, riskiryhmä, sairaus, ikäryhmä, HCT‑CI-indeksin pistemäärä, remissiostatus tutkimukseen otettaessa ja näiden muuttujien eri yhdistelmät) tulokset olivat treosulfaania sisältävän hoito-ohjelman eduksi (FT10-hoito-ohjelman riskisuhde vs. FB2-hoito-ohjelma <1) yhtä poikkeusta lukuun ottamatta (MDS-potilaiden riskiryhmä I; riskisuhde 1,14 [95 %:n luottamusväli 0,48, 2,63]).

Lisää tuloksia on esitetty taulukossa 1.

Taulukko 1: Hoitotulokset 24 kuukauden kohdalla (koko analyysijoukko)

Muuttuja

Treosulfaani

Busulfaani

Riskisuhdeb

(95 %:n luottamusväli)

P-arvob

Potilaiden lukumäärä

220

240

Kokonaiselossaolo-osuusa, % (95 %:n luottamusväli)

71,3 (63,6, 77,6)

56,4 (48,4, 63,6)

0,61 (0,42, 0,88)

0,0082

Uusiutumisen/etenemisen kumulatiivinen ilmaantuvuus, % (95 %:n luottamusväli)

24,6 (17,8, 31,3)

23,3 (17,6, 29,0)

0,87 (0,59, 1,30)

0,5017

Siirtoon liittyvän kuolleisuuden kumulatiivinen ilmaantuvuus, % (95 %:n luottamusväli)

12,1 (8,1, 17,7)

28,2 (21,4, 36,5)

0,54 (0,32, 0,91)

0,0201

a Perustuu Kaplan-Meier-arvioihin; b Korjattu luovuttajatyypin, riskiryhmän ja keskuksen mukaan Coxin regressiomallin avulla

Käänteishyljintää koskevat tulokset on esitetty taulukossa 2.

Taulukko 2: Käänteishyljinnän kumulatiivinen ilmaantuvuus (koko analyysijoukko)

Muuttuja

Treosulfaani

Busulfaani

P-arvo

Potilaiden lukumäärä

220

240

Akuutti käänteishyljintä, kaikki asteet, % (95 %:n luottamusväli)

52,1 (45,5, 58,7)

58,8 (52,5, 65,0)

0,1276

Akuutti käänteishyljintä, asteet III ja IV, % (95 %:n luottamusväli)

6,4 (3,2, 9,6)

9,6 (5,9, 13,3)

0,2099

Krooninen käänteishyljintäa, % (95 %:n luottamusväli)

60,1 (49,8, 70,3)

60,7 (53,1, 68,4)

0,5236

Laaja krooninen käänteishyljintäa, % (95 %:n luottamusväli)

18,4 (12,0, 24,8)

26,1 (19,2, 33,1)

0,1099

a Enintään 2 vuoden jälkeen allogeenisestahematopoieettisten kantasolujen siirrosta

Treosulfaania sisältävästä esihoidosta (FT14-hoito-ohjelma ± tiotepa; ks. kohta Annostus ja antotapa) hyvänlaatuista tautia sairastaville aikuisille on niukasti tietoa saatavissa. Pääasialliset käyttöaiheet hyvänlaatuista tautia sairastavien aikuisten allogeeniselle hematopoieettisten kantasolujen siirrolle ja treosulfaania sisältävälle esihoidolle ovat hemoglobinopatiat (esim. sirppisolutauti, talassemia major), primaarinen immuunipuutos, hemofagosyyttinen oireyhtymä, IPEX-oireyhtymä ja luuytimen vajaatoiminta.

Eräässä tutkimuksessa 31:lle hyvänlaatuista tautia sairastavalle potilaalle annettiin FT14-hoito-ohjelman mukaista hoitoa ja antitymosyyttiglobuliinia. Potilaiden ikä vaihteli välillä 0,4–30,5 vuotta, ja 29 %:lla potilaista HCT‑CI-indeksin pistemäärä oli >2. Kaikkien potilaiden solusiirto onnistui. Mediaaniaika neutrofiilien toiminnan käynnistymiseen (engraftment) oli 21 vuorokautta (vaihteluväli 12‑46 vuorokautta), ja 2 vuoden ennustettu kokonaiselossaolo-osuus oli 90 %. Täydellinen vaste kliinisten oireiden ja laboratorioanalyysien perusteella todettiin 28 potilaalla (90 %) (Burroughs LM et al., Biology of Blood and Marrow Transplantation 2014; 20(12):1996-2003).

Italialainen tutkimusryhmä antoi 60:lle talassemia major -potilaalle (ikävaihtelu 1–37 vuotta, 12 aikuispotilasta) FT14-hoito-ohjelman mukaista hoitoa ja tiotepaa. Solusiirto onnistui kaikilla paitsi yhdellä potilaalla, joka kuoli päivänä +11. Mediaaniaika neutrofiilien ja verihiutaleiden toiminnan käynnistymiseen oli 20 vuorokautta. Seuranta-aikana, jonka mediaanikesto oli 36 kuukautta (vaihteluväli 4–73 kuukautta), 5 vuoden ennustettu kokonaiselossaolo-osuus oli 93 % (95 %:n vaihteluväli 83–97 %). Hoitotuloksessa ei havaittu eroa lasten ja aikuisten välillä (Bernardo ME et al.; Blood 2012; 120(2):473-6).

Aikuispotilaille annetun treosulfaania sisältävän esihoidon (n = 16) ja busulfaania sisältävän esihoidon (n = 81) retrospektiivisessä vertailussa elossaolo-osuudet olivat melko samankaltaiset (70,3 ± 15,1 % vs. 69,3 ± 5,5 %), mutta akuutin käänteishyljinnän riski oli pienempi treosulfaaniryhmässä (kerroinsuhde 0,28; 95 %:n luottamusväli 0,12–0,67; p = 0,004) (Caocci G et al.; American Journal of Hematology 2017; 92(12):1303-1310).

Pediatriset potilaat

Treosulfaania sisältävän esihoidon tehoa ja turvallisuutta arvioitiin 70 potilaalla, joilla oli akuutti lymfoblastinen leukemia (ALL), AML, MDS tai juveniili myelomonosyyttileukemia (JMML). Potilaat saivat esihoitoa treosulfaanin ja fludarabiinin yhdistelmällä joko tiotepan kanssa (n = 65) tai ilman tiotepaa (n = 5) (ks. kohta Annostus ja antotapa). Potilaista 37 (52,9 %) oli alle 12-vuotiaita.

Kellään potilaista ei todettu primaarista siirteen menetystä, mutta yhdellä ALL-potilaalla todettiin sekundaarinen siirteen menetys. Täydellisen luovuttajan kimerismin ilmaantuvuus oli päivän +28 käynnillä 94,2 % (90 %:n luottamusväli 87,2–98,0 %), päivän +100 käynnillä 91,3 % (90 %:n luottamusväli 83,6–96,1 %) ja 12 kuukauden käynnillä 91,2 % (90 %:n luottamusväli 82,4–96,5 %).

Kokonaiselossaolo-osuus 12 kuukauden kohdalla oli 91,4 % (90 %:n luottamusväli 83,9–95,5 %). 70 potilaasta 7 (10,0 %) kuoli; kaksi potilasta taudin uusiutumisen/etenemisen vuoksi, kolme potilasta siirteeseen liittyvistä syistä ja kaksi potilasta muista syistä. Vapaus siirtoon liittyvästä kuolleisuudesta allogeenisen hematopoieettisten kantasolujen siirron jälkeiseen päivään +100 asti (ensisijainen päätetapahtuma) oli 98,6 % (90 %:n luottamusväli 93,4–99,7 %), koska yksi potilas 70:stä kuoli siirtoon/hoitoon liittyvästä syystä päivään +100 mennessä. Siirtoon liittyvä kuolleisuus 12 kuukauden kohdalla oli 2,9 % (90 %:n luottamusväli 0,9–8,9 %). Yhdentoista potilaan tauti uusiutui tai eteni. Uusiutumisen/etenemisen kumulatiivinen ilmaantuvuus kuukauden +12 kohdalla oli 15,7 % (90 %:n luottamusväli 8,6–22,9 %).

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset treosulfaania sisältävän esihoidon käytöstä pediatrisille potilaille, joilla on hyvänlaatuinen sairaus (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Farmakokinetiikka

Treosulfaani on aihiolääke, joka fysiologisissa olosuhteissa (pH 7,4; 37 °C) muuntuu spontaanisti monoepoksidiväliyhdisteeksi ja L-diepoksibutaaniksi ja jonka puoliintumisaika on 2,2 tuntia.

Imeytyminen

Laskimoon annettaessa huippupitoisuus plasmassa saavutetaan infuusioajan lopussa. Huippupitoisuus plasmassa (keskiarvo ± SD) aikuispotilaille annettujen 2 tunnin kestoisten infuusioiden jälkeen oli 10 g/m²:n annoksella 306 ± 94 µg/ml, 12 g/m²:n annoksella 461 ± 102 µg/ml ja 14 g/m²:n annoksella 494 ± 126 µg/ml.

Jakautuminen

Treosulfaani jakautuu elimistöön nopeasti; sen veri-aivoesteen läpäisy on kuitenkin melko vähäistä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Jakaantumistilavuus aikuisilla on noin 20–30 litraa. Annoksen kumuloitumista ei havaittu suositellulla, kolmena peräkkäisenä päivänä annettavalla vuorokausiannoksella.

Treosulfaani ei sitoudu plasman proteiineihin.

Biotransformaatio

Fysiologisissa olosuhteissa (pH 7,4; 37 °C) farmakologisesti inaktiivinen treosulfaani muuntuu spontaanisti (ei-entsymaattisesti) aktiiviseksi monoepoksidiväliyhdisteeksi (S,S‑EBDM = (2S,3S)‑1,2‑epoksibutaani‑3,4‑dioli‑4‑metaanisulfonaatti) ja lopulta L‑diepoksibutaaniksi (S,S‑DEB = (2S,3S)‑1,2:3,4‑diepoksibutaani).

Enintään 100 µM:n pitoisuuksilla treosulfaanilla ei ole selvää vaikutusta CYP1A2-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6- ja CYP3A4-entsyymien aktiivisuuteen in vitro. Näin ollen treosulfaanin ei odoteta osallistuvan mahdollisiin CYP450‑välitteisiin yhteisvaikutuksiin in vivo.

Eliminaatio

Treosulfaanin pitoisuus plasmassa laskee eksponentiaalisesti, ja se on parhaiten kuvattavissa ensimmäisen asteen eliminaatioprosessina kaksitilamallilla.

Laskimoon annetun treosulfaanin (enintään 47 g/m²) terminaalinen puoliintumisaika (T1/2ß) on noin 2 tuntia. Noin 25–40 % treosulfaaniannoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan 24 tunnin kuluessa, ja lähes 90 % tästä erittymisestä tapahtuu 6 tunnin kuluessa annosta.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

AUC-arvon (AUC0‑∞) ja treosulfaaniannoksen regressioanalyysi osoitti niiden korreloivan lineaarisesti keskenään.

Munuaisten ja maksan ja vajaatoiminta

Treosulfaanin farmakokinetiikkaa ei tutkittu vaikeaa munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, sillä tällaisille potilaille ei yleensä tehdä allogeenista hematopoieettisten kantasolujen siirtoa. Noin 25–40 % treosulfaaniannoksesta erittyy virtsaan, mutta munuaisten toiminnan vaikutusta treosulfaanin munuaispuhdistumaan ei havaittu.

Pediatriset potilaat

Tavanomainen, pelkästään kehon pinta-alaan perustuva annoksen laskenta johtaa pienillä lapsilla ja vauvoilla, joiden kehon pinta-ala on pieni, huomattavasti suurempaan altistukseen (AUC) kuin nuorilla ja aikuisilla. Siksi treosulfaanin annostus pediatrisille potilaille tulee mukauttaa potilaan kehon pinta-alaan (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Treosulfaanin keskimääräinen näennäinen terminaalinen puoliintumisaika oli samankaltainen eri ikäryhmien välillä, ja se vaihteli välillä 1,3–1,6 tuntia.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Alkyloivan vaikutusmekanisminsa vuoksi treosulfaania pidetään genotoksisena ja karsinogeenisena yhdisteenä. Treosulfaanilla ei tehty erityisiä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevia eläinkokeita. Kroonista toksisuutta koskevissa testeissä rotilla havaittiin kuitenkin huomattavia vaikutuksia spermatogeneesiin ja munasarjojen toimintaan. Julkaistussa kirjallisuudessa treosulfaanin on raportoitu aiheuttaneen sukupuolirauhasten toksisuutta esipubertaalisilla ja pubertaalisilla uros- ja naarashiirillä.

Lisäksi julkaistuissa tuloksissa, jotka koskivat hiirien ja rottien hoitoa L-diepoksibutaanilla (treosulfaanin alkyloivalla muuntumistuotteella), raportoitiin hedelmällisyyttä heikentävistä ja kohdun, munasarjojen ja siittiöiden kehitystä haittaavista vaikutuksista.

Tutkimukset nuorilla eläimillä

Nuorilla rotilla tehdyissä toksisuustutkimuksissa treosulfaani aiheutti lievää fyysisen kehityksen hidastumista sekä naarailla lievää emättimen avautumisen viivästymistä. Treosulfaanin havaittiin läpäisevän rottien veri-aivoesteen hyvin vähäisessä määrin. Treosulfaanin pitoisuus aivokudoksessa oli 95–98 % pienempi kuin plasmassa. Altistuksen nuorten rottien aivokudoksessa havaittiin kuitenkin olevan noin kolme kertaa suurempi kuin nuorilla täysikasvuisilla rotilla.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Ei ole.

Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Kestoaika

Avaamaton injektiopullo

5 vuotta

Käyttökuntoon saatettu infuusioliuos

0,45-prosenttisella (4,5 mg/ml) natriumkloridiliuoksella käyttökuntoon saatetun valmisteen kemialliseksi ja fysikaaliseksi säilyvyydeksi on osoitettu 2 vuorokautta 25 °C:een lämpötilassa.

Mikrobiologisesta näkökulmasta valmiste tulee käyttää välittömästi, ellei käyttökuntoon saattamiseen käytettävä menetelmä poissulje mikrobiologisen kontaminaation riskiä. Jos valmistetta ei käytetä heti, säilytysaika ja säilytysolosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla.

Älä säilytä jääkaapissa (2–8 °C), sillä valmiste saattaa saostua.

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Käyttökuntoon saatetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

TRECONDI infuusiokuiva-aine, liuosta varten
1 g 5 x 1 g (647,48 €)
5 g 5 x 5 g (2495,41 €)

PF-selosteen tieto

Trecondi 1 g infuusiokuiva-aine, liuosta varten

Väritön, tyypin III lasista valmistettu injektiopullo, jossa on kumitulppa ja alumiinikorkki. Injektiopullo sisältää 1 g treosulfaania.

Trecondi 5 g infuusiokuiva-aine, liuosta varten

Väritön, tyypin III lasista valmistettu injektiopullo, jossa on kumitulppa ja alumiinikorkki. Injektiopullo sisältää 5 g treosulfaania.

Trecondi on saatavana 1 tai 5 injektiopulloa sisältävissä pakkauksissa.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen kiteinen jauhe.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Kuten muiden sytotoksisten aineiden käsittelyssä, myös treosulfaanin käsittelyssä tulee noudattaa asianmukaisia varotoimia.

Vain asianmukaisen koulutuksen saanut henkilöstö saa saattaa lääkevalmisteen käyttökuntoon. Treosulfaanin käsittelyn aikana on vältettävä sen hengittämistä sekä iho- ja limakalvokontaktia (riittävästi suojaavien kertakäyttökäsineiden, suojalasien, suojatakin ja hengityssuojaimen käyttö on suositeltavaa). Altistuneet ihoalueet on pestävä huolellisesti vedellä ja saippualla ja altistuneet silmät huuhdeltava 0,9-prosenttisella (9 mg/ml) natriumkloridiliuoksella. Jos mahdollista, käyttökuntoon saattaminen on suositeltavaa tehdä turvapöydällä, joka on varustettu laminaarivirtauksella ja päällystetty nestettä läpäisemättömällä imukykyisellä kertakäyttökalvolla. Sytotoksisten lääkevalmisteiden käyttökuntoon saattamiseen käytettyjen välineiden (kuten ruiskujen ja neulojen) hävittämisessä on noudatettava asianmukaista huolellisuutta ja asianmukaisia varotoimia. Käytä Luer-liitoksia kaikissa ruiskuissa ja infuusiosarjoissa. Halkaisijaltaan suurien neulojen käyttö on suositeltavaa paineen ja mahdollisen aerosolimuodostuksen minimoimiseksi. Jälkimmäistä voidaan vähentää myös käyttämällä sivuaukollista neulaa.

Raskaana olevan henkilöstön ei pidä käsitellä sytotoksisia aineita.

Ohjeet treosulfaanin käyttökuntoon saattamiseen:

1. Treosulfaani saatetaan käyttökuntoon alkuperäisessä lasipakkauksessaan. Käyttökuntoon saatetut treosulfaaniliuokset voidaan yhdistää suurempaan lasiseen injektiopulloon tai PVC- tai PE-pussiin.

2. Liukenemisongelmien välttämiseksi lämmitä liuotin eli 0,45-prosenttinen (4,5 mg/ml) natriumkloridiliuos 25–30 °C:een lämpöiseksi (ei lämpimämmäksi) esimerkiksi vesihauteen avulla.

3. Irrota injektiopullon sisäpintaan tarttunut treosulfaanijauhe ravistamalla huolellisesti. Tämä toimenpide on erittäin tärkeä, sillä pintaan tarttuneen jauheen kostuminen johtaa paakkuuntumiseen. Jos näin tapahtuu, liuota paakkuuntunut jauhe uudelleen ravistamalla injektiopulloa voimakkaasti.

4. Saata kukin 1 g treosulfaania sisältävä Trecondi-injektiopullo käyttökuntoon 20 ml:lla esilämmitettyä (enintään 30 °C:een lämpöistä) 0,45-prosenttista (4,5 mg/ml) natriumkloridiliuosta. Liuota ravistamalla.

Saata kukin 5 g treosulfaania sisältävä Trecondi-injektiopullo käyttökuntoon 100 ml:lla esilämmitettyä (enintään 30 °C:een lämpöistä) 0,45-prosenttista (4,5 mg/ml) natriumkloridiliuosta. Liuota ravistamalla.

0,45-prosenttinen (4,5 mg/ml) natriumkloridiliuos voidaan valmistaa sekoittamalla yhtä suuret määrät 0,9-prosenttista (9 mg/ml) natriumkloridiliuosta ja injektionesteisiin käytettävää vettä.

Käyttökuntoon saatettu liuos sisältää 50 mg treosulfaania ml:aa kohden, ja se on kirkasta ja väritöntä. Liuosta, jossa on merkkejä saostumisesta, ei saa käyttää.

Treosulfaani on mutageeninen ja karsinogeeninen. Jäljelle jäänyt lääkevalmiste ja kaikki käyttökuntoon saattamiseen ja antoon käytetyt välineet ja materiaalit on tuhottava antineoplastisiin aineisiin sovellettavien tavanomaisten käytäntöjen sekä voimassa olevien vaarallisen jätteen hävittämistä koskevien lakien mukaisesti.

Korvattavuus

TRECONDI infuusiokuiva-aine, liuosta varten
1 g 5 x 1 g
5 g 5 x 5 g

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

L01AB02

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

01.03.2020

Yhteystiedot

MEDAC GmbH sivuliike Suomessa
Jorvas Hitech Center, Hirsalantie 11
02420 Jorvas

010 420 4000
www.medac.fi
info@medac.fi