Vertaa PF-selostetta

CRESEMBA kapseli, kova 100 mg

Huomioitavaa

▼Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kukin kapseli sisältää 100 mg isavukonatsolia (186,3 mg isavukonatsoniumsulfaattina).

Lääkemuoto

Kapseli, kova

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Cresemba on tarkoitettu aikuisten

• invasiivisen aspergilloosin hoitoon

• mukormykoosin hoitoon potilailla, joille amfoterisiini B ei sovi (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Sienilääkkeiden asianmukaista käyttöä koskevat viralliset ohjeet on otettava huomioon.

Annostus ja antotapa

Annostus

Alkuannos

Suositeltu alkuannos on kaksi kapselia (vastaa 200 mg isavukonatsolia) 8 tunnin välein ensimmäisten 48 tunnin ajan (yhteensä 6 annosta).

Ylläpitoannos

Suositeltu ylläpitoannos on kaksi kapselia (vastaa 200 mg isavukonatsolia) kerran vuorokaudessa alkaen 12–24 tuntia viimeisen alkuannoksen jälkeen.

Hoidon kesto on määritettävä kliinisen vasteen mukaan (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Yli 6 kuukauden pitkäaikaishoitoa varten on hyöty–riski-tasapainoa arvioitava huolellisesti (ks. kohdat Farmakodynamiikka ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Siirtyminen suonensisäiseen infuusioon

Cresemba on saatavana myös kuiva-aineena välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, joka sisältää 200 mg isavukonatsolia, mikä vastaa 372 mg isavukonatsoniumsulfaattia.

Koska hyötyosuus suun kautta otettuna on suuri (98 %, ks. kohta Farmakokinetiikka), vaihto suonensisäisen ja suun kautta tapahtuvan annostelun välillä on mahdollista, kun se on kliinisesti aiheellista.

Vanhukset

Annostusta ei tarvitse muuttaa vanhuspotilailla, kliinistä kokemusta vanhuspotilailla käytöstä on kuitenkin vähän.

Munuaisten vajaatoiminta

Annostusta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta, mukaan lukien potilaat, joilla on krooninen munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokat A ja B) (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Cresemban käyttöä ei ole tutkittu potilailla, joilla on vakava maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka C). Käyttöä näillä potilailla ei suositella, ellei mahdollisen hyödyn katsota kumoavan riskejä. Ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka.

Pediatriset potilaat

Cresemban turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Cresemba-kapselit voidaan ottaa ruuan kanssa tai ilman.

Cresemba-kapselit tulee niellä kokonaisina. Älä pureskele, murskaa, liuota tai avaa kapseleita.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Samanaikainen antaminen ketokonatsolin kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset).

Samanaikainen antaminen suuren ritonaviiriannoksen (> 200 mg 12 tunnin välein) kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset).

Samanaikainen antaminen voimakkaiden CYP3A4/5:n indusoijien, kuten rifampisiinin, rifabutiinin, karbamatsepiinin, pitkävaikutteisten barbituraattien (esim. fenobarbitaali), fenytoiinin ja mäkikuisman, tai kohtalaisten CYP3A4/5:n indusoijien, kuten efavirentsin, nafsilliinin ja etraviriinin, kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset).

Potilaat, joilla on familiaalinen lyhyt QT -oireyhtymä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yliherkkyys

On noudatettava varovaisuutta määrättäessä isavukonatsolia potilaille, jotka ovat yliherkkiä muille atsoliryhmän sienilääkkeille. Yliherkkyys isavukonatsolille voi aiheuttaa muun muassa seuraavia haittavaikutuksia: hypotensio, hengitysvaikeudet, hengenahdistus, lääkeihottuma, kutina ja ärsytys.

Vakavat ihon haittavaikutukset

Atsoliryhmän sienilääkehoidon aikana on havaittu vakavia ihon haittavaikutuksia, kuten Stevens–Johnsonin oireyhtymää. Jos potilaalle kehittyy vakava ihon haittavaikutus, Cresemban käyttö on lopetettava.

Sydän ja verisuonisto

QT-ajan lyheneminen

Cresemba on vasta-aiheinen potilailla, joilla on familiaalinen lyhyt QT -oireyhtymä (ks. kohta Vasta-aiheet).

Terveillä koehenkilöillä tehdyssä QT-tutkimuksessa isavukonatsoli lyhensi QTc-aikaa pitoisuudesta riippuvaisella tavalla. 200 mg annostelussa pienimmän neliösumman keskiarvon (LSM) ero lumelääkkeeseen oli 13,1 millisekuntia 2 tuntia annoksen jälkeen [90 % luottamusväli: 17,1; 9,1 millisekuntia]. Kun annosta lisättiin 600 mg:aan, LSM-ero lumelääkkeeseen nähden oli 24,6 millisekuntia 2 tuntia annoksen jälkeen [90 % luottamusväli: 28,7; 20,4 millisekuntia].

On noudatettava varovaisuutta määrättäessä Cresembaa potilaille, jotka nauttivat muita lääkevalmisteita (esim. rufinamidi), joiden tiedetään lyhentävän QT-aikaa.

Kohonneet maksan transaminaasit

Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu kohonneita maksan transaminaaseja (ks. kohta Haittavaikutukset). Kohonneet maksan transaminaasit edellyttivät harvoin Cresemban käytön lopettamista. Maksan entsyymien tarkkailua on harkittava, jos siihen on kliinisesti aihetta.

Vakava maksan vajaatoiminta

Cresemban käyttöä ei ole tutkittu potilailla, joilla on vakava maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka C). Käyttöä näillä potilailla ei suositella, ellei mahdollisen hyödyn katsota kumoavan riskejä. Näitä potilaita on tarkkailtava huolellisesti lääkeaineen mahdollisen toksisuuden suhteen. Ks. kohdat Annostus ja antotapa, Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka.

Samanaikainen käyttö muiden lääkevalmisteiden kanssa

CYP3A4/5:n estäjät

Ketokonatsolin käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet). Voimakkaan CYP3A4:n estäjän lopinaviirin/ritonaviirin havaittiin lisääntyvän kaksinkertaisesti isavukonatsolialtistuksessa. Muilla voimakkailla CYP3A4/5:n estäjillä voidaan odottaa lievempää vaikutusta. Cresemban annoksen muuttaminen ei ole tarpeellista, kun sitä annetaan samanaikaisesti voimakkaiden CYP3A4/5:n estäjien kanssa, varovaisuuteen kuitenkin kehotetaan, sillä lääkkeen haittavaikutukset voivat lisääntyä (ks. kohta Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset).

CYP3A4/5:n indusoijat

Samanaikainen antaminen lievien CYP3A4/5:n indusoijien, kuten aprepitantin, prednisonin ja pioglitatsonin kanssa, voi johtaa isavukonatsolin plasmatasojen lievään tai kohtalaiseen laskemiseen; samanaikaista antamista lievien CYP3A4/5:n indusoijien kanssa pitäisi välttää, ellei mahdollisen hyödyn katsota kumoavan riskiä (ks. kohta Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset).

CYP3A4/5:n substraatit mukaan lukien immunosuppressiiviset lääkkeet

Isavukonatsolia voidaan pitää CYP3A4/5:n lievänä estäjänä, ja systeeminen altistus CYP3A4/5:n metaboloimille lääkevalmisteille voi lisääntyä, kun niitä annetaan samanaikaisesti Cresemban kanssa. Cresemban samanaikainen käyttö CYP3A4/5:n substraattien, kuten immunosuppressiivisten lääkkeiden takrolimuusin, sirolimuusin tai siklosporiinin, kanssa saattaa lisätä systeemistä altistusta näille lääkevalmisteille. Asianmukainen lääkehoidon seuranta ja annoksen muuttaminen voi olla tarpeellista lääkkeiden samanaikaisen antamisen aikana (ks. kohta Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset).

CYP2B6:n substraatit

Isavukonatsoli on CYP2B6:n indusoija. Systeeminen altistus CYP2B6:n metaboloimille lääkevalmisteille voi vähentyä, kun niitä annetaan samanaikaisesti Cresemban kanssa. Siksi on noudatettava varovaisuutta, kun CYP2B6:n substraatteja, erityisesti lääkevalmisteita, joiden hoitoindeksi on kapea, kuten syklofosfamidi, annetaan samanaikaisesti Cresemban kanssa. CYP2B6:n substraatin efavirentsin käyttö on vasta-aiheista, koska efavirentsi on kohtalainen CYP3A4/5:n indusoija (ks. kohta Vasta-aiheet).

P-glykoproteiinin (P-gp) substraatit

Isavukonatsoli saattaa lisätä altistusta lääkevalmisteille, jotka ovat P-gp:n substraatteja. Lääkevalmisteiden, jotka ovat P-gp:n substraatteja, erityisesti lääkevalmisteiden, joiden hoitoindeksi on kapea, kuten digoksiini, kolkisiini ja dabigatraanieteksilaatti, annoksen muuttaminen saattaa olla tarpeellista, kun niitä annetaan samanaikaisesti Cresemban kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset).

Kliinisten tietojen rajoitukset

Isavukonatsolia koskevat kliiniset tiedot mukormykoosin hoidossa rajoittuvat yhteen prospektiiviseen kontrolloimattomaan kliiniseen tutkimukseen. Tutkimus tehtiin 37 potilaalla, joilla oli todettu tai todennäköinen mukormykoosi ja jotka saivat isavukonatsolia ensisijaisena hoitona tai koska muut sienilääkehoidot (etupäässä amfoterisiini B) eivät soveltuneet.

Yksittäisiä Mucorales-lajeja koskevat kliiniset tehokkuustiedot ovat hyvin vähäisiä ja ne rajoittuvat usein yhteen tai kahteen potilaaseen (ks. kohta Farmakodynamiikka). Herkkyystietoja oli saatavissa vain pienestä osasta tapauksia. Nämä tiedot osoittavat, että in vitro -inhibitioon edellytetyt isavukonatsolipitoisuudet vaihtelevat suuresti Mucorales-lahkon sukujen/lajien välillä ja ovat yleensä suurempia kuin Aspergillus-lajien inhibitioon edellytetyt pitoisuudet. On huomioitava, että annoshakututkimusta mukormykoosissa ei ole tehty, ja että potilaille annettiin sama annos isavukonatsolia kuin mitä käytettiin invasiivisen aspergilloosin hoitoon.

Yhteisvaikutukset

Lääkevalmisteiden mahdollinen vaikutus isavukonatsolin farmakokinetiikkaan

Isavukonatsoli on CYP3A4:n ja CYP3A5:n substraatti (ks. kohta Farmakokinetiikka). Lääkevalmisteiden, jotka ovat CYP3A4:n ja/tai CYP3A5:n estäjiä, samanaikainen antaminen saattaa lisätä isavukonatsolin pitoisuuksia plasmassa. Lääkevalmisteiden, jotka ovat CYP3A4:n ja/tai CYP3A5:n indusoijia, samanaikainen antaminen saattaa pienentää isavukonatsolin pitoisuuksia plasmassa.

Lääkevalmisteet, jotka estävät CYP3A4/5:tä

Cresemban samanaikainen antaminen voimakkaan CYP3A4/5:n estäjän ketokonatsolin kanssa on vasta-aiheista, koska tämä lääkevalmiste voi lisätä merkittävästi isavukonatsolin pitoisuuksia plasmassa (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset).

Voimakkaan CYP3A4:n estäjän lopinaviirin/ritonaviirin havaittiin lisääntyvän kaksinkertaisesti isavukonatsolialtistuksessa. Muilla voimakkailla CYP3A4:n estäjillä, kuten klaritromysiini, indinaviiri ja sakinaviiri, voidaan odottaa lievempää vaikutusta niiden suhteellisen voimakkuuden perusteella. Cresemban annoksen muuttaminen ei ole tarpeellista, kun sitä annetaan samanaikaisesti voimakkaiden CYP3A4/5:n estäjien kanssa, varovaisuuteen kuitenkin kehotetaan, sillä lääkkeen haittavaikutukset voivat lisääntyä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeellista kohtalaisten ja lievien CYP3A4/5:n estäjien kanssa.

Lääkevalmisteet, jotka indusoivat CYP3A4/5:tä

Cresemban samanaikainen antaminen voimakkaiden CYP3A4/5:n indusoijien, kuten rifampisiinin, rifabutiinin, karbamatsepiinin, pitkävaikutteisten barbituraattien (esim. fenobarbitaali), fenytoiinin ja mäkikuisman tai kohtalaisten CYP3A4/5:n indusoijien, kuten efavirentsin, nafsilliinin ja etraviriinin kanssa on vasta-aiheista, koska nämä lääkevalmisteet voivat pienentää merkittävästi isavukonatsolin pitoisuuksia plasmassa (ks. kohta Vasta-aiheet).

Samanaikainen antaminen lievien CYP3A4/5:n indusoijien, kuten aprepitantin, prednisonin ja pioglitatsonin kanssa, voi johtaa isavukonatsolin plasmatasojen lievään tai kohtalaiseen laskemiseen; samanaikaista antamista lievien CYP3A4/5:n indusoijien kanssa pitäisi välttää, ellei mahdollisen hyödyn katsota kumoavan riskiä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Samanaikainen suuren ritonaviiriannoksen (> 200 mg kahdesti vuorokaudessa) antaminen on vasta-aiheista, sillä suurina annoksina ritonaviiri saattaa indusoida CYP3A4/5:tä ja pienentää isavukonatsolin pitoisuuksia plasmassa (ks. kohta Vasta-aiheet).

Cresemban mahdollinen vaikutus muiden lääkeaineiden metaboliaan

CYP3A4/5:n metaboloimat lääkevalmisteet

Isavukonatsoli on kohtalainen CYP3A4/5:n estäjä; Cresemban samanaikainen antaminen lääkevalmisteiden kanssa, jotka ovat CYP3A4/5:n substraatteja, saattaa johtaa näiden lääkevalmisteiden lisääntyneisiin pitoisuuksiin plasmassa.

CYP2B6:n metaboloimat lääkevalmisteet

Isavukonatsoli on lievä CYP2B6:n indusoija; Cresemban samanaikainen antaminen saattaa johtaa CYP2B6:n substraattien pienentyneisiin pitoisuuksiin plasmassa.

P-gp:n suolistossa kuljettamat lääkevalmisteet

Isavukonatsoli on lievä P-glykoproteiinin (P-gp) estäjä; Cresemban samanaikainen antaminen saattaa johtaa P-gp:n substraattien lisääntyneisiin pitoisuuksiin plasmassa.

BCRP:n kuljettamat lääkevalmisteet

Isavukonatsoli on BCRP:n estäjä in vitro, ja BCRP:n substraattien plasmapitoisuudet saattavat siksi lisääntyä. Kehotetaan varovaisuuteen, kun Cresembaa annetaan samanaikaisesti BCRP:n substraattien kanssa.

Kuljettajaproteiinien välityksellä munuaisteitse erittyvät lääkevalmisteet

Isavukonatsoli on orgaanisen kationinkuljettajan 2 (OCT2) lievä estäjä. Cresemban samanaikainen antaminen lääkevalmisteiden kanssa, jotka ovat OCT2:n substraatteja, saattaa johtaa näiden lääkevalmisteiden lisääntyneisiin pitoisuuksiin plasmassa.

Uridiinidifosfaattiglukuronosyylitransferaasin (UGT) substraatit

Isavukonatsoli on lievä UGT:n estäjä. Cresemban samanaikainen antaminen lääkevalmisteiden kanssa, jotka ovat UGT:n substraatteja, saattaa johtaa näiden lääkevalmisteiden lievästi lisääntyneisiin pitoisuuksiin plasmassa.

Yhteisvaikutustaulukko

Isavukonatsolin ja samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden väliset yhteisvaikutukset on lueteltu taulukossa 1, joka on järjestetty lääkeryhmittäin (”↑” osoittaa lisäystä, ”↓” vähennystä). Jollei muutoin ole ilmoitettu, taulukossa 1 selostetut tutkimukset on suoritettu suositetulla Cresemba-annoksella.

Taulukko 1 Yhteisvaikutukset

Samanaikaisesti annettu lääkevalmiste lääkeryhmittäin

Vaikutukset lääkeainepitoisuuksiin /

AUC-arvon, Cmax-arvon muutoksen geometrinen keskiarvo (%)

(Vaikutustapa)

Suositukset samanaikaiseen käyttöön liittyen

Antikonvulsantit

Karbamatsepiini, fenobarbitaali ja fenytoiini

(voimakkaat CYP3A4/5:n indusoijat)

Isavukonatsolipitoisuudet saattavat pienentyä (karbamatsepiinin, fenytoiinin ja pitkävaikutteisten barbituraattien, kuten fenobarbitaalin aikaansaama CYP3A:n induktio).

Samanaikainen Cresemban ja karbamatsepiinin, fenytoiinin ja pitkävaikutteisten barbituraattien, kuten fenobarbitaalin, antaminen on vasta-aiheista.

Bakteerilääkkeet

  

Rifampisiini

(voimakas CYP3A4/5:n indusoija)

Isavukonatsoli:

AUCtau: ↓ 90 %

Cmax: ↓ 75 %

(CYP3A4/5:n induktio)

Cresemban ja rifampisiinin samanaikainen antaminen on vasta-aiheista.

Rifabutiini

(voimakas CYP3A4/5:n indusoija)

Ei tutkittu.

Isavukonatsolipitoisuudet saattavat pienentyä voimakkaasti.

(CYP3A4/5:n induktio)

Cresemban ja rifabutiinin samanaikainen antaminen on vasta-aiheista.

Nafsilliini

(kohtalainen CYP3A4/5:n indusoija)

Ei tutkittu.

Isavukonatsolipitoisuudet saattavat pienentyä voimakkaasti.

(CYP3A4/5:n induktio)

Cresemban ja nafsilliinin samanaikainen antaminen on vasta-aiheista.

Klaritromysiini

(voimakas CYP3A4/5:n estäjä)

Ei tutkittu.

Isavukonatsolipitoisuudet saattavat lisääntyä.

(CYP3A4/5:n esto)

Cresemban annoksen muuttaminen ei ole tarpeellista; varovaisuuteen kehotetaan, sillä lääkkeen haittavaikutukset saattavat lisääntyä.

Sienilääkkeet

Ketokonatsoli

(voimakas CYP3A4/5:n estäjä)

Isavukonatsoli:

AUCtau: ↑ 422 %

Cmax: ↑ 9 %

(CYP3A4/5:n esto)

Cresemban ja ketokonatsolin samanaikainen antaminen on vasta-aiheista.

Yrttilääkkeet

Mäkikuisma

(voimakas CYP3A4/5:n indusoija)

Ei tutkittu.

Isavukonatsolipitoisuudet saattavat pienentyä voimakkaasti.

(CYP3A4:n induktio).

Cresemban ja mäkikuisman samanaikainen antaminen on vasta-aiheista.

Immunosuppressiiviset lääkkeet

Siklosporiini, sirolimuusi, takrolimuusi

(CYP3A4/5:n substraatit)

Siklosporiini:

AUCinf: ↑ 29 %

Cmax: ↑ 6 %

Sirolimuusi:

AUCinf: ↑ 84 %

Cmax: ↑ 65 %

Takrolimuusi:

AUCinf: ↑ 125 %

Cmax: ↑ 42 %

(CYP3A4:n esto)

Cresemba-annoksen muuttaminen ei ole tarpeellista.

Siklosporiini, sirolimuusi, takrolimuusi: plasmatasojen tarkkailu ja tarvittaessa asianmukainen annoksen muuttaminen.

Mykofenolaattimofetiili (MMF)

(UGT:n substraatti)

Mykofenolihappo (MPA, aktiivinen metaboliitti):

AUCinf: ↑ 35 %

Cmax: ↓ 11 %

(UGT:n esto)

Cresemba-annoksen muuttaminen ei ole tarpeellista.

MMF: kehotetaan tarkkailemaan MPA:han liittyviä toksisuuksia.

Prednisoni

(CYP3A4:n substraatti)

Prednisoloni (aktiivinen metaboliitti):

AUCinf: ↑ 8 %

Cmax: ↓ 4 %

(CYP3A4:n esto)

Isavukonatsolipitoisuudet saattavat pienentyä.

(CYP3A4/5:n induktio)

Samanaikaista antamista pitäisi välttää, ellei mahdollisen hyödyn katsota kumoavan riskejä.

Morfiinijohdokset

Lyhytvaikutteiset morfiinijohdokset (alfentaniili, fentanyyli)

(CYP3A4/5:n substraatti)

Ei tutkittu.

Lyhytvaikutteiset morfiinijohdospitoisuudet saattavat lisääntyä.

(CYP3A4/5:n esto).

Cresemba-annoksen muuttaminen ei ole tarpeellista.

Lyhytvaikutteiset morfiinijohdokset (alfentaniili, fentanyyli): huolellinen tarkkailu lääkkeiden mahdollisen toksisuuden suhteen ja tarvittaessa annoksen pienentäminen.

Metadoni

(CYP3A4/5:n, 2B6:n ja 2C9:n substraatti)

S-metadoni (inaktiivinen morfiinijohdoksen isomeeri)

AUCinf: ↓ 35 %

Cmax: ↑ 1 %

Terminaalinen puoliintumisaika lyheni 40 %.

R-metadoni (aktiivinen morfiinijohdoksen isomeeri).

AUCinf: ↓ 10 %

Cmax: ↑ 4 %

(CYP2B6:n induktio)

Cresemba-annoksen muuttaminen ei ole tarpeellista.

Metadoni: annoksen muuttaminen ei ole tarpeellista.

Syöpälääkkeet

Vinka-alkaloidit (vinkristiini, vinblastiini)

(P-gp:n substraatit)

Ei tutkittu.

Vinka-alkaloidien pitoisuudet saattavat lisääntyä.

(P-gp:n esto)

Cresemba-annoksen muuttaminen ei ole tarpeellista.

Vinka-alkaloidit: huolellinen tarkkailu lääkkeiden mahdollisen toksisuuden suhteen ja tarvittaessa annoksen pienentäminen.

Syklofosfamidi

(CYP2B6:n substraatti)

Ei tutkittu.

Syklofosfamidipitoisuudet saattavat pienentyä.

(CYP2B6:n induktio)

Cresemba-annoksen muuttaminen ei ole tarpeellista.

Syklofosfamidi: huolellinen tarkkailu lääkkeen mahdollisen tehottomuuden suhteen ja tarvittaessa annoksen lisääminen.

Metotreksaatti

(BCRP:n, OAT1:n, OAT3:n substraatti)

Metotreksaatti:

AUCinf: ↓ 3 %

Cmax: ↓ 11 %

7-hydroksimetaboliitti:

AUCinf: ↑ 29 %

Cmax: ↑ 15 %

(Mekanismi tuntematon)

Cresemba-annoksen muuttaminen ei ole tarpeellista.

Metotreksaatti: annoksen muuttaminen ei ole tarpeellista.

Muut syöpälääkkeet (daunorubisiini, doksorubisiini, imatinibi, irinotekaani, lapatinibi, mitoksantroni, topotekaani)

(BCRP:n substraatit)

Ei tutkittu.

Daunorubisiinin, doksorubisiinin, imatinibin, irinotekaanin, lapatinibin, mitoksantronin, topotekaanin pitoisuudet saattavat lisääntyä.

(BCRP:n esto)

Cresemba-annoksen muuttaminen ei ole tarpeellista.

Daunorubisiini, doksorubisiini, imatinibi, irinotekaani, lapatinibi, mitoksantroni tai topotekaani: huolellinen tarkkailu mahdollisten lääkeaineiden toksisuuksien suhteen ja tarvittaessa annoksen pienentäminen.

Antiemeetit

Aprepitantti

(lievä CYP3A4/5:n indusoija)

Ei tutkittu.

Isavukonatsolipitoisuudet saattavat pienentyä.

(CYP3A4/5:n induktio)

Samanaikaista antamista pitäisi välttää, ellei mahdollisen hyödyn katsota kumoavan riskejä.

Verensokeria alentavat aineet

Metformiini

(OCT1:n, OCT2:n ja MATE1:n substraatti)

Metformiini:

AUCinf: ↑ 52 %

Cmax: ↑ 23 %

(OCT2:n esto)

Cresemba-annoksen muuttaminen ei ole tarpeellista.

Metformiini: voi edellyttää annoksen pienentämistä.

Repaglinidi

(CYP2C8:n ja OATP1B1:n substraatti)

Repaglinidi:

AUCinf: ↓ 8 %

Cmax: ↓ 14 %

Cresemba-annoksen muuttaminen ei ole tarpeellista.

Repaglinidi: annoksen muuttaminen ei ole tarpeellista.

Antikoagulantit

Dabigatraanieteksilaatti

(P-gp:n substraatti)

Ei tutkittu.

Dabigatraanieteksilaatin pitoisuudet saattavat lisääntyä.

(P-gp:n esto).

Cresemba-annoksen muuttaminen ei ole tarpeellista.

Dabigatraanieteksilaatin hoitoindeksi on kapea ja sitä on tarkkailtava sekä tarvittaessa pienennettävä annosta.

Varfariini

(CYP2C9:n substraatti)

S-varfariini

AUCinf: ↑ 11 %

Cmax: ↓ 12 %

R-varfariini

AUCinf: ↑ 20 %

Cmax: ↓ 7 %

Cresemba-annoksen muuttaminen ei ole tarpeellista.

Varfariini: annoksen muuttaminen ei ole tarpeellista.

Retroviruslääkkeet

Lopinaviiri 400 mg / Ritonaviiri 100 mg

(CYP3A4/5:n voimakkaat estäjät ja substraatit)

Lopinaviiri:

AUCtau: ↓ 27 %

Cmax: ↓ 23 %

Cmin, ss: ↓ 16 %a)

Ritonaviiri:

AUCtau: ↓ 31 %

Cmax: ↓ 33 %

(Mekanismi tuntematon)

Isavukonatsoli:

AUCtau: ↑ 96 %

Cmax: ↑ 74 %

(CYP3A4/5:n esto)

Cresemban annoksen muuttaminen ei ole tarpeellista; varovaisuuteen kehotetaan, sillä lääkkeen haittavaikutukset saattavat lisääntyä.

Lopinaviiri/ritonaviiri: annoksen muuttamista ei edellytetä, jos annetaan lopinaviiria 400 mg / ritonaviiria 100 mg 12 tunnin välein, mutta huolellinen tarkkailu retroviruslääkkeen mahdollisen tehottomuuden suhteen.

Ritonaviiri (> 200 mg:n annoksina 12 tunnin välein)

(voimakas CYP3A4/5:n indusoija)

Ei tutkittu.

Ritonaviiri saattaa suurina annoksina pienentää merkittävästi isavukonatsolipitoisuuksia.

(CYP3A4/5:n induktio)

Samanaikainen Cresemban ja suurien ritonaviiriannosten (> 200 mg 12 tunnin välein) antaminen on vasta-aiheista.

Efavirentsi

(CYP3A4/5:n kohtalainen indusoija ja CYP2B6:n substraatti)

Ei tutkittu.

Efavirentsipitoisuudet saattavat pienentyä.

(CYP2B6:n induktio)

Isavukonatsolilääkkeen pitoisuudet saattavat pienentyä voimakkaasti.

(CYP3A4/5:n induktio)

Cresemban ja efavirentsin samanaikainen antaminen on vasta-aiheista.

Etraviriini

(kohtalainen CYP3A4/5:n indusoija)

Ei tutkittu.

Isavukonatsolipitoisuudet saattavat pienentyä voimakkaasti.

(CYP3A4/5:n induktio)

Cresemban ja etraviriinin samanaikainen antaminen on vasta-aiheista.

Indinaviiri

(CYP3A4/5:n voimakas estäjä ja substraatti)

Indinaviiri:b)

AUCinf: ↓ 36 %

Cmax: ↓ 52 %

(Mekanismi tuntematon)

Isavukonatsolipitoisuudet saattavat lisääntyä.

(CYP3A4/5:n esto)

Cresemban annoksen muuttaminen ei ole tarpeellista; varovaisuuteen kehotetaan, sillä lääkkeen haittavaikutukset saattavat lisääntyä.

Indinaviiri: huolellinen tarkkailu retroviruslääkkeen mahdollisen tehottomuuden suhteen ja tarvittaessa annoksen lisääminen.

Sakinaviiri

(voimakas CYP3A4:n estäjä)

Ei tutkittu.

Sakinaviiripitoisuudet saattavat pienentyä (kuten havaitaan lopinaviirillä/ritonaviirillä) tai lisääntyä (CYP3A4:n esto).

Isavukonatsolipitoisuudet saattavat lisääntyä.

(CYP3A4/5:n esto).

Cresemban annoksen muuttaminen ei ole tarpeellista; varovaisuuteen kehotetaan, sillä lääkkeen haittavaikutukset saattavat lisääntyä.

Sakinaviiri: huolellinen tarkkailu lääkkeiden mahdollisten toksisuuksien ja/tai retroviruslääkkeiden tehottomuuden suhteen sekä tarvittaessa annoksen muuttaminen.

Muut proteaasinestäjät (esim. amprenaviiri, nelfinaviiri)

(CYP3A4/5:n voimakkaat tai kohtalaiset estäjät ja substraatit)

Ei tutkittu.

Proteaasinestäjän pitoisuudet saattavat pienentyä (kuten havaitaan lopinaviirillä/ritonaviirillä) tai lisääntyä.

(CYP3A4:n esto)

Isavukonatsolipitoisuudet saattavat lisääntyä.

(CYP3A4/5:n esto).

Cresemba-annoksen muuttaminen ei ole tarpeellista.

Proteaasinestäjät: huolellinen tarkkailu lääkkeiden mahdollisten toksisuuksien ja/tai retroviruslääkkeiden tehottomuuden suhteen sekä tarvittaessa annoksen muuttaminen.

Muut NNRTI-lääkkeet (esim. delavirdiini ja nevirapiini)

(CYP3A4/5:n ja 2B6:n indusoijat ja substraatit)

Ei tutkittu.

NNRTI-pitoisuudet saattavat pienentyä (isavukonatsolin aikaansaama CYP2B6:n induktio) tai lisääntyä.

(CYP3A4/5:n esto)

Cresemba-annoksen muuttaminen ei ole tarpeellista.

NNRTI-lääkkeet: huolellinen tarkkailu lääkkeiden mahdollisten toksisuuksien ja/tai retroviruslääkkeiden tehottomuuden suhteen sekä tarvittaessa annoksen muuttaminen.

Antasidit

Esomepratsoli

(CYP2C19:n substraatti ja mahan pH ↑)

Isavukonatsoli:

AUCtau: ↑ 8 %

Cmax: ↑ 5 %

Cresemba-annoksen muuttaminen ei ole tarpeellista.

Esomepratsoli: annoksen muuttaminen ei ole tarpeellista.

Omepratsoli

(CYP2C19:n substraatti ja mahan pH ↑)

Omepratsoli:

AUCinf: ↓ 11 %

Cmax: ↓ 23 %

Cresemba-annoksen muuttaminen ei ole tarpeellista.

Omepratsoli: annoksen muuttaminen ei ole tarpeellista.

Lipidejä alentavat aineet

Atorvastatiini ja muut statiinit (CYP3A4:n substraatit esim. simvastatiini, lovastatiini, rosuvastatiini)

(CYP3A4/5:n ja/tai BCRP:n substraatit)

Atorvastatiini :

AUCinf: ↑ 37 %

Cmax: ↑ 3 %

Muita statiineja ei tutkittu.

Statiinipitoisuudet saattavat lisääntyä.

(CYP3A4/5:n tai BCRP:n esto)

Cresemba-annoksen muuttaminen ei ole tarpeellista.

Atorvastatiinilla saatujen tulosten perusteella statiiniannoksen muuttaminen ei ole tarpeellista. Kehotetaan tarkkailemaan statiineille tyypillisiä haittavaikutuksia.

Pioglitatsoni

(lievä CYP3A4/5:n indusoija)

Ei tutkittu.

Isavukonatsolipitoisuudet saattavat pienentyä.

(CYP3A4/5:n induktio)

Samanaikaista antamista pitäisi välttää, ellei mahdollisen hyödyn katsota kumoavan riskejä.

Rytmihäiriölääkkeet

Digoksiini

(P-gp:n substraatti)

Digoksiini:

AUCinf: ↑ 25 %

Cmax: ↑ 33 %

(P-gp:n esto)

Cresemba-annoksen muuttaminen ei ole tarpeellista.

Digoksiini: seerumin digoksiinipitoisuuksia on tarkkailtava ja käytettävä digoksiiniannoksen titraukseen.

Suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet

Etinyyliestradioli ja noretisteroni

(CYP3A4/5:n substraatit)

Etinyyliestradioli

AUCinf: ↑ 8 %

Cmax: ↑ 14 %

Noretisteroni

AUCinf: ↑ 16 %

Cmax: ↑ 6 %

Cresemba-annoksen muuttaminen ei ole tarpeellista.

Etinyyliestradioli ja noretisteroni: annoksen muuttaminen ei ole tarpeellista.

Yskänlääkkeet

Dekstrometorfaani

(CYP2D6:n substraatti)

Dekstrometorfaani:

AUCinf: ↑ 18 %

Cmax: ↑ 17 %

Dekstrorfaani (aktiivinen metaboliitti):

AUCinf: ↑ 4 %

Cmax: ↓ 2 %

Cresemba-annoksen muuttaminen ei ole tarpeellista.

Dekstrometorfaani: annoksen muuttaminen ei ole tarpeellista.

Bentsodiatsepiinit

Midatsolaami

(CYP3A4/5:n substraatti)

Oraalinen midatsolaami:

AUCinf: ↑ 103 %

Cmax: ↑ 72 %

(CYP3A4:n esto)

Cresemba-annoksen muuttaminen ei ole tarpeellista.

Midatsolaami: suositellaan kliinisten merkkien ja oireiden huolellista tarkkailua ja tarvittaessa annoksen pienentämistä.

Kihtilääkkeet

Kolkisiini

(P-gp:n substraatti)

Ei tutkittu.

Kolkisiinipitoisuudet saattavat lisääntyä.

(P-gp:n esto)

Cresemba-annoksen muuttaminen ei ole tarpeellista.

Kolkisiinilla on kapea hoitoindeksi ja sitä on tarkkailtava, tarvittaessa pienennettävä annosta.

Luontaistuotteet

Kofeiini

(CYP1A2:n substraatti)

Kofeiini:

AUCinf: ↑ 4 %

Cmax: ↓ 1 %

Cresemba-annoksen muuttaminen ei ole tarpeellista.

Kofeiini: annoksen muuttaminen ei ole tarpeellista.

Tupakoinnin lopettamislääkkeet

Bupropioni

(CYP2B6:n substraatti)

Bupropioni:

AUCinf: ↓ 42 %

Cmax: ↓ 31 %

(CYP2B6:n induktio)

Cresemba-annoksen muuttaminen ei ole tarpeellista.

Bupropioni: tarvittaessa annoksen lisäys.

NNRTI, ei-nukleosidirakenteinen käänteiskopioijaentsyymin estäjä; P-gp, P-glykoproteiini.

a) jäännöspitoisuuksien keskiarvon pienenemis-%

b) Indinaviiria tutkittiin vain yhden 400 mg:n isavukonatsoliannoksen jälkeen.

AUCinf = plasmapitoisuus–aika-profiileissa äärettömyyteen ekstrapoloitu alue; AUCtau = alue plasmapitoisuus–aika-profiileissa vakaan tilan 24 h aikana; Cmax = plasmapitoisuuden huippu; Cmin,ss = jäännöspitoisuudet vakaassa tilassa.

Raskaus ja imetys

Raskaus

Cresemban käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole tietoa.

Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Mahdollista ihmisiin kohdistuvaa riskiä ei tunneta.

Cresembaa ei tule käyttää raskauden aikana, paitsi potilailla, joilla on vakavia tai mahdollisesti hengenvaarallisia sieni-infektioita. Heillä voidaan käyttää isavukonatsolia, jos odotetut hyödyt kumoavat mahdolliset riskit sikiölle.

Hedelmällisessä iässä olevat naiset

Cresembaa ei suositella hedelmällisessä iässä oleville naisille, jotka eivät käytä ehkäisyä.

Imetys

Käytettävissä olevat farmakodynaamiset/toksikologiset tiedot eläimillä ovat osoittaneet isavukonatsolin/metaboliittien erittymisen maitoon (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vastasyntyneisiin ja imeväisiin kohdistuvaa riskiä ei voida poissulkea.

Imetys on keskeytettävä Cresemba-hoidon ajaksi.

Hedelmällisyys

Isavukonatsolin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoa. Eläintutkimuksissa ei ole havaittu hedelmällisyyden heikentymistä koiras- tai naarasrotilla (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Isavukonatsolilla on mahdollisesti kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Potilaiden on vältettävä ajamista tai koneiden käyttöä, jos ilmenee oireita: sekavuustila, uneliaisuus, pyörtyminen ja/tai heitehuimaus.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Taulukossa 2 esitettyjen haittavaikutusten esiintymistiheys perustuu tietoihin 403 potilaalta, joiden invasiivisia sieni-infektioita on hoidettu Cresemballa faasin 3 tutkimuksissa.

Tavallisimmat hoitoon liittyvät haittavaikutukset olivat kohonneet maksa-arvot (7,9 %), pahoinvointi (7,4 %), oksentaminen (5,5 %), hengenahdistus (3,2 %), vatsakipu (2,7 %), ripuli (2,7 %), injektiokohdan reaktio (2,2 %), päänsärky (2,0 %), hypokalemia (1,7 %) ja ihottuma (1,7 %).

Haittavaikutukset, jotka useimmin aiheuttivat Cresemba-hoidon keskeyttämisen pysyvästi, olivat sekavuustila (0,7 %), akuutti munuaisten vajaatoiminta (0,7 %), veren bilirubiinin lisääntyminen (0,5 %), kouristus (0,5 %), hengenahdistus (0,5 %), epilepsia (0,5 %), hengitysvajaus (0,5 %) ja oksentaminen (0,5 %).

Haittavaikutusten taulukkomuotoinen luettelo

Taulukossa 2 on esitetty isavukonatsolin haittavaikutukset invasiivisten sieni-infektioiden hoidossa elinjärjestelmäluokituksen ja yleisyyden mukaan.

Haittavaikutusten yleisyys määritellään seuraavasti: hyvin tavallinen (≥ 1/10), tavallinen (≥ 1/100 – < 1/10) ja epätavallinen (≥ 1/1 000 – < 1/100).

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 2 Haittavaikutusten yhteenveto MedDRA:n elinjärjestelmäluokituksen ja yleisyyden mukaan

Elinjärjestelmäluokitus

Lääkeaineiden haittavaikutukset

Veri ja imukudos

epätavallinen

neutropenia, trombosytopenia^, pansytopenia, leukopenia^, anemia^

Immuunijärjestelmä

epätavallinen

yliherkkyys^

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

tavallinen

hypokalemia, alentunut ruokahalu

epätavallinen

hypomagnesemia, hypoglykemia, hypoalbuminemia, virheravitsemus^

Psyykkiset häiriöt

tavallinen

hourailu^#

epätavallinen

masennus, unettomuus^

Hermosto

tavallinen

päänsärky, uneliaisuus

epätavallinen

kouristus^, pyörtyminen, heitehuimaus, parestesia^, enkefalopatia, pyörrytys, ääreishermoston sairaus, dysgeusia

Kuulo ja tasapainoelin

epätavallinen

huimaus

Sydän

epätavallinen

eteisvärinä, takykardia, bradykardia^, sydämentykytykset, eteislepatus, elektrokardiogrammin lyhentynyt QT, supraventrikulaarinen takykardia, kammiolisälyönnit, eteislisälyönnit

Verisuonisto

tavallinen

tromboflebiitti^

epätavallinen

verenkierron kollapsi, hypotensio

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

tavallinen

hengenahdistus^, akuutti hengitysvajaus^

epätavallinen

bronkospasmi, tiheä hengitys, veriyskä, nenäverenvuoto

Ruoansulatuselimistö

tavallinen

oksentaminen, ripuli, pahoinvointi, vatsakipu^

epätavallinen

dyspepsia, ummetus, vatsan turvotus

Maksa ja sappi

tavallinen

kohonneet maksa-arvot^#

epätavallinen

hepatomegalia

Iho ja ihonalainen kudos

tavallinen

ihottuma^, kutina

epätavallinen

petekia, kaljuus, lääkeihottuma, dermatiitti^

Luusto, lihakset ja sidekudos

epätavallinen

selkäkipu

Munuaiset ja virtsatiet

tavallinen

munuaisten vajaatoiminta

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

tavallinen

rintakipu^, väsymys

epätavallinen

huonovointisuus, astenia

^ Osoittaa, että asianomaiset suositellut termit (ns. "preferred terms") ryhmittyivät yhdeksi lääketieteelliseksi käsitteeksi.

# Ks. tuonnempana kohta Eräiden haittavaikutusten kuvaus

Eräiden haittavaikutusten kuvaus

Hourailu sisältää sekavuustilareaktiot.

Kohonneisiin maksa-arvoihin sisältyvät tapahtumat: alaniiniaminotransferaasin lisääntyminen, aspartaattiaminotransferaasin lisääntyminen, veren alkalisen fosfataasin lisääntyminen, veren bilirubiinin lisääntyminen, veren laktaattidehydrogenaasin lisääntyminen, gammaglutamyylitransferaasin lisääntyminen, maksaentsyymien lisääntyminen, epänormaali maksan toiminta, hyperbilirubinemia, epänormaali maksan toimintatesti ja transaminaasien lisääntyminen.

Vaikutukset laboratoriotuloksiin

Satunnaistetussa aktiivisesti kontrolloidussa kliinisessä kaksoissokkotutkimuksessa 516 potilaalla, joilla oli Aspergillus-lajin tai muiden rihmasienten aiheuttama invasiivinen sienitauti, kohonneet maksan transaminaasiarvot (alaniiniaminotransferaasi tai aspartaattiaminotransferaasi) olivat > 3 x normaaliarvon yläraja (ULN) tutkimuksen lopussa 4,4 %:lla Cresembaa saaneista potilaista. Isavukonatsoli aiheutti huomattavaa maksan transminaasiarvojen kohoamista (> 10 x ULN) 1,2 %:lla potilaista.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta: www.fimea.fi.

Yliannostus

Oireet

Cresemban supraterapeuttisia annoksia (vastaa 600 mg isavukonatsolia vuorokaudessa) on arvioitu QT-tutkimuksessa ja havaittu terapeuttiseen annosryhmään (vastaa annosta 200 mg isavukonatsolia vuorokaudessa) verrattuna yleisemmin mm. oireita: päänsärky, heitehuimaus, parestesia, uneliaisuus, huomiokyvyn häiriöt, dysgeusia, kuiva suu, ripuli, suun hypestesia, oksentaminen, kuumat aallot, ahdistus, levottomuus, sydämentykytykset, takykardia, valonarkuus ja nivelkipu.

Yliannostuksen hoito

Hemodialyysi ei poista isavukonatsolia. Isavukonatsolille ei ole spesifistä vastalääkettä. Yliannostustapauksessa on annettava oireenmukaista hoitoa.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Sienilääke systeemiseen käyttöön, ATC-koodi: J02AC05

Vaikutusmekanismi

Isavukonatsoli on aktiivinen muoto, joka muodostuu suun kautta tai suonensisäisen isavukonatsoniumsulfaatin antamisen jälkeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Isavukonatsoli vaikuttaa fungisidisesti estämällä sienen solukalvon avainkomponentin ergosterolin synteesiä estämällä sytokromi P450 -riippuvaista entsyymiä lanosteroli-14-alfademetylaasia, joka vastaa lanosterolin muuttamisesta ergosteroliksi. Tämä johtaa metyloitujen steroliesiasteiden kasautumiseen ja ergosterolin loppumiseen solukalvossa, mikä heikentää siten sienisolukalvon rakennetta ja toimintaa.

Mikrobiologia

Disseminoituneen ja keuhkoaspergilloosin eläinmalleissa tehokkuudessa tärkeä farmakodynaaminen indeksi (PD) saadaan jakamalla pitoisuus–aika-käyrän alle jäävä pinta-ala pienimmällä estävällä pitoisuudella (MIC) (AUC/MIC).

In vitro MIC:n ja kliinisen vasteen välillä ei voitu todeta selvää korrelaatiota eri lajeilla (Aspergillus ja Mucorales).

Aspergillus-lajien ja Mucorales-lahkon sukujen/lajien estämiseksi edellytetyt isavukonatsolipitoisuudet in vitro ovat vaihdelleet suuresti. Yleensä Mucorales-lajien estämiseksi edellytetyt isavukonatsolipitoisuudet ovat suurempia kuin mitä edellytetään useimpien Aspergillus-lajien estämiseksi.

Kliininen tehokkuus on osoitettu seuraaville Aspergillus-lajeille: Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger ja A. terreus (ks. tarkemmin alla).

Resistenssimekanismi (resistenssimekanismit)

Alentunut herkkyys triatsolisienilääkkeille on liitetty mutaatioihin sienen cyp51A- ja cyp51B-geeneissä, jotka koodaavat ergosterolin biosynteesiin liittyvää kohdeproteiinia lanosteroli-14-alfademetylaasia. On havaittu sienikantoja, joiden herkkyys isavukonatsolille on alentunut in vitro, eikä ristiresistenssiä vorikonatsolin ja muiden triatsolisienilääkkeiden kanssa voida poissulkea.

Raja-arvot

EUCASTin MIC-raja-arvot on määritelty seuraaville lajeille (herkkä S, resistentti R):

  • Aspergillus fumigatus: S ≤ 1 mg/l, R > 1 mg/l
  • Aspergillus nidulans: S ≤ 0,25 mg/l, R > 0,25 mg/l
  • Aspergillus terreus: S ≤ 1 mg/l, R > 1 mg/l

Tällä hetkellä ei ole riittävästi tietoa kliinisten raja-arvojen asettamiseksi muille Aspergillus-lajeille.

Kliininen teho ja turvallisuus

Invasiivisen aspergilloosin hoito

Isavukonatsolin turvallisuutta ja tehoa potilaiden hoitamiseksi, joilla oli invasiivinen aspergilloosi, on arvioitu aktiivisesti kontrolloidussa kliinisessä kaksoissokkotutkimuksessa 516 potilaalla, joilla oli Aspergillus-lajin tai muiden rihmasienten aiheuttama invasiivinen sienitauti. Lähtöryhmien mukaisessa populaatiossa (ITT, intention-to-treat) 258 potilasta sai isavukonatsolia ja 258 potilasta sai vorikonatsolia. Cresembaa annettiin suonensisäisesti (vastasi 200 mg isavukonatsolia) 8 tunnin välein ensimmäisten 48 tunnin ajan, mitä seurasi suonensisäinen tai suun kautta tapahtunut hoito kerran vuorokaudessa (vastasi 200 mg isavukonatsolia). Tutkimussuunnitelman mukainen hoidon maksimikesto oli 84 vuorokautta. Hoidon keston mediaani oli 45 vuorokautta.

Kokonaisvastetta hoidon päättyessä (EOT, end-of-treatment) myITT-populaatiossa (potilaat, joilla oli todettu ja todennäköinen invasiivinen aspergilloosi perustuen sytologiseen testaukseen, histologiseen testaukseen, viljelytestaukseen tai galaktomannaanin testaukseen) arvioi riippumaton sokkoutettu arviointikomitea. MyITT-populaatio koostui 123 potilaasta, jotka saivat isavukonatsolia, ja 108 potilaasta, jotka saivat vorikonatsolia. Kokonaisvaste tässä populaatiossa oli n = 43 (35 %) isavukonatsolin ja n = 42 (38,9 %) vorikonatsolin suhteen. Hoidon korjattu ero (vorikonatsoli−isavukonatsoli) oli 4,0 (95 % luottamusväli: −7,9; 15,9).

Yleinen kuolleisuus vuorokautena 42 tässä populaatiossa oli 18,7 % isavukonatsolille ja 22,2 % vorikonatsolille. Hoidon korjattu ero (vorikonatsoli−isavukonatsoli) oli 2,7 (95 % luottamusväli: −12,9; 7,5).

Mukormykoosin hoito

Avoimessa kontrolloimattomassa tutkimuksessa 37 potilasta, joilla oli todettu tai todennäköinen mukormykoosi, saivat isavukonatsolia saman annostusohjeen mukaan kuin käytettiin invasiivisen aspergilloosin hoitoon. Hoidon keston mediaani oli 84 vuorokautta mukormykoosipotilasjoukossa kokonaisuudessaan ja 102 vuorokautta 21 potilaalla, joita ei ollut aiemmin hoidettu mukormykoosin suhteen. Potilailla, joilla oli riippumattoman arviointikomitean (DRC) määrittelemä todennäköinen tai todettu mukormykoosi, yleinen kuolleisuus vuorokautena 84 oli 43,2 % (16/37) kokonaispotilasjoukossa, 42,9 % (9/21) mukormykoosipotilailla, jotka saivat isavukonatsolia ensisijaisena hoitona ja 43,8 % (7/16) mukormykoosipotilailla, jotka saivat isavukonatsolia ja joiden oli todettu reagoivan huonosti aiempaan sienilääkehoitoon tai jotka eivät sietäneet aiempaa sienilääkehoitoa (etupäässä amfoterisiini B -pohjaisia hoitoja). DRC:n arvioima hoidon kokonaisonnistuminen sen päättyessä oli 11/35 (31,4 %), kun 5 potilasta arvioitiin kokonaan parantuneiksi ja 6 potilasta osittain parantuneiksi. Vakaa vaste havaittiin lisäksi 10/35 potilaalla (28,6 %). Rhizopus spp.:n aiheuttamasta mukormykoosista neljällä potilaalla yhdeksästä oli suotuinen vaste isavukonatsoliin. Rhizomucor spp.:n aiheuttamasta mukormykoosista yhdelläkään viidestä potilaasta ei havaittu suotuisia vasteita. Kliininen kokemus on hyvin vähäistä muilla lajeilla (Lichtheimia spp. n = 2, Cunninghamella spp. n = 1, Actinomucor elegans n = 1).

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Cresemba-valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien invasiivisen aspergilloosin ja mukormykoosin hoidossa (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Farmakokinetiikka

Isavukonatsoniumsulfaatti on vesiliukoinen aihiolääke (prodrug), joka voidaan antaa suonensisäisenä infuusiona tai suun kautta kovina kapseleina. Antamisen jälkeen plasman esteraasit hydrolysoivat isavukonatsoniumin nopeasti aktiivisen muodon isavukonatsoliksi. Aihiolääkkeen pitoisuudet plasmassa ovat erittäin pienet ja havaittavissa vain lyhyen ajan suonensisäisen annostelun jälkeen.

Imeytyminen

Suun kautta tapahtuvan antamisen jälkeen terveillä koehenkilöillä aktiivisen muodon isavukonatsoli imeytyy ja saavuttaa plasman maksimipitoisuudet (Cmax) suunnilleen 2–3 tuntia yksittäisen ja usean annostelun jälkeen (ks. taulukko 3).

Taulukko 3 Isavukonatsolin vakaan tilan farmakokineettiset parametrit Cresemban suun kautta tapahtuvan antamisen jälkeen

Parametri

Tilastotiedot

Isavukonatsoli 200 mg

(n = 37)

Isavukonatsoli 600 mg

(n = 32)

Cmax (ng/ml)

Keskiarvo

SD

CV %

7499

1893,3

25,2

20028

3584,3

17,9

tmax (h)

Mediaani

Väli

3,0

2,0–4,0

4,0

2,0–4,0

AUC (h•ng/ml)

Keskiarvo

SD

CV %

121402

35768,8

29,5

352805

72018,5

20,4

Kuten alla olevassa taulukossa 4 on esitetty, isavukonatsolin absoluuttinen hyötyosuus on 98 % yhden suun kautta otetun Cresemba-annoksen antamisen jälkeen. Näiden havaintojen perusteella voidaan vaihtaa suonensisäisen ja suun kautta tapahtuvan annostelun välillä.

Taulukko 4 Suun kautta tapahtuvan ja suonensisäisen annostelun välinen farmakokineettinen vertailu (keskiarvo)

 

ISA 400 mg suun kautta

ISA 400 mg i.v.

AUC (h•ng/ml)

189462,8

193906,8

CV %

36,5

37,2

Puoliintumisaika (h)

110

115

Ruuan vaikutus imeytymiseen

Cresemban antaminen suun kautta (vastaa 400 mg isavukonatsolia) runsasrasvaisen aterian kanssa pienensi isavukonatsolin Cmax-arvoa 9 %:lla ja lisäsi AUC-arvoa 9 %:lla. Cresembaa voidaan ottaa ruuan kanssa tai ilman.

Jakautuminen

Isavukonatsoli jakautuu laajasti niin, että vakaan tilan jakautumistilavuus (Vss) oli suunnilleen 450 l. Isavukonatsoli sitoutuu ihmisen plasmaproteiineihin (> 99 %), etupäässä albumiiniin.

Biotransformaatio

In vitro- / in vivo -tutkimukset osoittavat, että CYP3A4, CYP3A5 ja sitten uridiinidifosfaatti-glukuronosyylitransferaasit (UGT) liittyvät isavukonatsolin metaboliaan.

Yksittäisten [syaani‑14C]-isavukonatsonium- ja [pyridinyylimetyyli‑14C]-isavukonatsoniumsulfaattiannosten jälkeen ihmisillä tunnistettiin aktiivisen muodon (isavukonatsoli) ja inaktiivisen pilkkoutumistuotteen lisäksi monia vähäisempiä metaboliitteja. Aktiivisen muodon isavukonatsolia lukuun ottamatta yksittäisiä metaboliitteja ei havaittu AUC-arvolla > 10 % radioaktiivisesti leimatusta kokonaismateriaalista.

Eliminaatio

Radioaktiivisesti leimatun isavukonatsoniumsulfaatin suun kautta tapahtuneen antamisen jälkeen terveille koehenkilöille ulosteesta otettiin talteen keskimäärin 46,1 % radioaktiivisesta annoksesta ja 45,5 % otettiin talteen virtsasta.

Munuaisten erittämä puhdas isavukonatsoli oli vähemmän kuin 1 % annetusta annoksesta.

Inaktiivinen pilkkoutumistuote eliminoituu etupäässä aineenvaihdunnan kautta ja metaboliitit sitten munuaisten erittäminä.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Tutkimukset terveillä koehenkilöillä ovat osoittaneet, että isavukonatsolin farmakokinetiikka on suhteellista 600 mg:n vuorokausiannokseen asti.

Farmakokinetiikka erityisryhmissä

Pediatriset potilaat

Farmakokinetiikkaa ei ole vielä arvioitu pediatrisilla (< 18 vuoden ikäisillä) potilailla. Tietoja ei ole saatavilla.

Munuaisten vajaatoiminta

Isavukonatsolin kokonais-Cmax- ja -AUC-arvoissa ei havaittu kliinisesti merkittäviä muutoksia koehenkilöillä, joilla oli lievä, kohtalainen tai vakava munuaisten vajaatoiminta, verrattuna koehenkilöihin, joiden munuaisten toiminta oli normaali. Faasin 3 tutkimuksissa Cresembaa saaneista 403 potilaasta 79:llä (20 %) munuaiskerästen suodatusnopeus (GFR) arvioitiin pienemmäksi kuin 60 ml/min/1,73 m2. Annoksen muuttaminen ei ole tarpeellista potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta, mukaan lukien ne potilaat, joilla on krooninen munuaissairaus. Isavukonatsolia ei voida dialysoida helposti (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Maksan vajaatoiminta

Sen jälkeen kun 100 mg:n annos isavukonatsolia annettiin 32 potilaalle, joilla oli lievä (Child–Pugh-luokka A) maksan vajaatoiminta, ja 32 potilaalle, joilla oli kohtalainen (Child–Pugh-luokka B) maksan vajaatoiminta (16 suonensisäistä ja 16 oraalista potilasta Child–Pugh-luokkaa kohti), pitoisuus–aika-käyrän alle jäävä pinta-ala (AUC) kasvoi 64 % Child–Pugh-luokan A ryhmässä ja 84 % Child–Pugh-luokan B ryhmässä suhteessa 32 ikä- ja painotäsmättyyn terveeseen koehenkilöön, joilla oli normaali maksan toiminta. Keskimääräiset plasmapitoisuudet (Cmax) olivat 2 % pienempiä Child–Pugh-luokan A ryhmässä ja 30 % pienempiä Child–Pugh-luokan B ryhmässä. Farmakokineettinen populaatioarviointi terveillä koehenkilöillä ja potilailla, joilla oli lievä tai kohtalainen maksan toimintahäiriö, osoitti, että lievän ja kohtalaisen häiriön populaatioissa oli 40 % ja 48 % pienemmät isavukonatsolin poistuma-arvot (CL), vastaavasti, kuin terveessä populaatiossa.

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeellista potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta.

Cresemban käyttöä ei ole tutkittu potilailla, joilla on vakava maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka C). Käyttöä näillä potilailla ei suositella, ellei mahdollisen hyödyn katsota kumoavan riskejä. Ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Rotilla ja kaneilla isavukonatsolin systeemiset altistukset terapeuttisen tason alapuolella lisäsivät annokseen liittyen luuston epämuodostumien (ylimääräisiä surkastuneita kylkiluita) insidenssiä jälkeläisissä. Rotilla jälkeläisissä havaittiin myös poskiluiden fuusion insidenssin lisäys annokseen liittyen (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Isavukonatsiumsulfaatin antaminen rotille annoksella 90 mg/kg/vuorokausi (2,3-kertainen ihmisen ylläpitoannos [200 mg] perustuen mg/m2/vuorokausi) raskauden aikana ja vieroitukseen asti lisäsi pentujen perinataalia kuolleisuutta. In utero -altistuksella aktiiviselle muodolle, isavukonatsonille, ei ollut vaikutusta eloonjääneiden pentujen hedelmällisyyteen.

14C-leimatun isavukonatsoniumsulfaatin antaminen suonensisäisesti imettäville rotille johti radioaktiivisen leiman talteenottoon maidosta.

Isavukonatsoli ei vaikuttanut hedelmällisyyteen koiras- tai naarasrotilla, joita hoidettiin suun kautta annokseen 90 mg/kg/vuorokausi asti (2,3-kertainen kliininen ylläpitoannos perustuen mg/m2/vuorokausi vertailuihin).

Isavukonatsolilla ei ole havaittavia mutageenisiä tai genotoksisia ominaisuuksia. Isavukonatsoli oli negatiivinen käänteismutaatiotestissä bakteereilla, heikosti klastogeeninen sytotoksisilla pitoisuuksilla L5178Y tk+/- hiiren lymfooman kromosomihajoamistestissä, eikä se lisännyt biologisesti merkittävästi tai tilastollisesti merkitsevästi mikrotumien esiintyvyyttä in vivo -mikrotumatestissä rotilla.

Karsinogeenisyystutkimuksia ei ole suoritettu.

Isavukonatsoli esti hERG-kaliumkanavaa ja L-tyypin kalsiumkanavaa, kun IC50 oli 5,82 µM ja 6,57 µM vastaavasti (34 ja 38 kertaa proteiiniin sitoutumaton Cmax ihmisillä, kun käytettiin suositeltua ihmisten maksimiannosta [MRHD]), vastaavasti). In vivo 39 viikon toksikologisissa tutkimuksissa apinoilla ei havaittu QTcF:n pidentymistä annokseen 40 mg/kg/vuorokausi asti (2,1 kertaa suositeltu kliininen ylläpitoannos perustuen mg/m2/vuorokausi vertailuihin).

Ympäristöriskien arviointi on osoittanut, että Cresemba voi aiheuttaa vaaraa vesiympäristölle.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Kapseli sisältää

magnesiumsitraatti (vedetön)

mikrokiteinen selluloosa

talkki

vedetön kolloidinen piioksidi

steariinihappo

Kapselin kuori sisältää

hypromelloosi

vesi

punainen rautaoksidi (E172) (vain kapselin kuori)

titaanidioksidi (E171)

gellaanikumi

kaliumasetaatti

dinatriumedetaatti

natriumlauriilisulfaatti

Painomuste

sellakka

propyleeniglykoli

kaliumhydroksidi

musta rautaoksidi (E172)

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

30 kuukautta

Säilytys

Säilytä alkuperäisessä pakkauksessa kosteudelta suojaamiseksi.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

CRESEMBA kapseli, kova
100 mg 14 fol (881,97 €)

PF-selosteen tieto

14 kovaa kapselia (kahdessa alumiinisessa läpipainopakkauksessa) niin, että kukin kapselilokero on yhdistetty kuivatusainelokeroon.

Valmisteen kuvaus:

Oranssi (punaruskea) kapselin runko-osa, johon on painettu mustalla ”100”, sekä valkea kansiosa, johon on painettu mustalla ”C”. Kapselien pituus: 24,2 mm.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Tämä lääkevalmiste voi aiheuttaa vaaraa ympäristölle (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

CRESEMBA kapseli, kova
100 mg 14 fol

  • Peruskorvaus (40 %).

ATC-koodi

J02AC05

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

11.02.2017

Yhteystiedot

Unimedic Pharma AB
Box 6216
102 34 Stockholm
Sweden

+358 (0) 10 325 2015
medinfo@unimedicpharma.fi