CRESEMBA kapseli, kova 100 mg

Kukin Cresemba 40 mg kova kapseli sisältää 40 mg isavukonatsolia (74,5 mg isavukonatsoniumsulfaattina).

Kukin Cresemba 100 mg kova kapseli sisältää 100 mg isavukonatsolia (186,3 mg isavukonatsoniumsulfaattina).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kapseli, kova

Cresemba kovat kapselit on tarkoitettu aikuisten ja vähintään 6 vuoden ikäisten pediatristen potilaiden

• invasiivisen aspergilloosin hoitoon
• mukormykoosin hoitoon potilailla, joille amfoterisiini B ei sovi (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Sienilääkkeiden asianmukaista käyttöä koskevat viralliset ohjeet on otettava huomioon.

Cresemba 40 mg kovat kapselit on tarkoitettu käytettäväksi pediatrisille potilaille.

Annostus

Varhainen kohdennettu hoito (ennaltaehkäisevä tai diagnostiikkaan perustuva hoito) voidaan aloittaa odotettaessa taudin varmistusta erityisistä diagnostisista testeistä. Kun tulokset ovat saatavilla, sienilääkehoitoa on säädettävä näiden tulosten mukaan.

Hoito
Seuraavissa taulukoissa annetaan tarkat annostussuositukset:

Taulukko 1 Suositeltu Cresemba-annos aikuisille potilaille

Taulukko 2 Suositeltu Cresemba-annos vähintään 6 vuoden ja alle 18 vuoden ikäisille pediatrisille potilaille

Suurin yksittäinen alkuannos tai päivittäinen ylläpitoannos kenelle tahansa potilaalle annettuna on 200 mg isavukonatsolia.

Kaikki samaan annokseen kuuluvat kapselit on otettava samaan aikaan.

Hoidon kesto on määritettävä kliinisen vasteen mukaan (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Yli 6 kuukauden pitkäaikaishoitoa varten on hyöty–riski-tasapainoa arvioitava huolellisesti (ks. kohdat Farmakodynamiikka ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vanhukset

Annostusta ei tarvitse muuttaa vanhuspotilailla, kliinistä kokemusta vanhuspotilailla käytöstä on kuitenkin vähän.

Munuaisten vajaatoiminta

Annostusta ei tarvitse muuttaa aikuispotilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta, mukaan lukien potilaat, joilla on krooninen munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Annossuosituksia ei voida antaa pediatrisille potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta, koska oleellista tietoa ei ole saatavilla.

Maksan vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa aikuispotilailla, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokat A ja B) (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Isavukonatsolin käyttöä ei ole tutkittu aikuispotilailla, joilla on vakava maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka C). Käyttöä näillä potilailla ei suositella, ellei mahdollisen hyödyn katsota kumoavan riskejä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Annossuosituksia ei voida antaa pediatrisille potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta, koska oleellista tietoa ei ole saatavilla.

Pediatrinen populaatio
Pediatriset potilaat, jotka ovat vähintään yhden vuoden ikäisiä ja alle 6-vuotiaita tai joiden kehonpaino on alle 16 kg, tai jotka eivät kykene nielemään Cresemba kovia kapseleita, voivat saada Cresemban infuusiona laskimoon.

Cresemba 100 mg kovien kapselien käyttöä pediatrisilla potilailla ei ole tutkittu (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Cresemban turvallisuutta ja tehoa alle 1 vuoden ikäisillä pediatrisilla potilailla ei ole varmistettu.

Siirtyminen suonensisäiseen infuusioon
Cresemba on saatavana myös kuiva-aineena välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, joka sisältää 200 mg isavukonatsolia.

Koska hyötyosuus suun kautta otettuna on suuri (98 %, ks. kohta Farmakokinetiikka), vaihto suonensisäisen ja suun kautta tapahtuvan annostelun välillä on mahdollista, kun se on kliinisesti aiheellista.

Antotapa

Cresemba-kapselit voidaan ottaa ruuan kanssa tai ilman.
Cresemba-kapselit tulee niellä kokonaisina. Älä pureskele, murskaa, liuota tai avaa kapseleita.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Samanaikainen antaminen ketokonatsolin kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset).

Samanaikainen antaminen suuren ritonaviiriannoksen (> 200 mg 12 tunnin välein) kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset).

Samanaikainen antaminen voimakkaiden CYP3A4/5:n indusoijien, kuten rifampisiinin, rifabutiinin, karbamatsepiinin, pitkävaikutteisten barbituraattien (esim. fenobarbitaali), fenytoiinin ja mäkikuisman, tai kohtalaisten CYP3A4/5:n indusoijien, kuten efavirentsin, nafsilliinin ja etraviriinin, kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset).

Potilaat, joilla on familiaalinen lyhyt QT -oireyhtymä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Yliherkkyys

Yliherkkyys isavukonatsolille voi aiheuttaa muun muassa seuraavia haittavaikutuksia: anafylaktinen reaktio, hypotensio, hengitysvaikeudet, hengenahdistus, lääkeihottuma, kutina ja ihottuma (ks. kohta Haittavaikutukset). Jos potilas saa anafylaktisen reaktion, isavukonatsolin käyttö on lopetettava välittömästi ja asianmukainen lääkehoito on aloitettava.

Varovaisuutta on noudatettava määrättäessä isavukonatsolia potilaille, jotka ovat yliherkkiä muille atsoliryhmän sienilääkkeille.

Vakavat ihon haittavaikutukset

Atsoliryhmän sienilääkehoidon aikana on havaittu vakavia ihon haittavaikutuksia, kuten Stevens–Johnsonin oireyhtymää. Jos potilaalle kehittyy vakava ihon haittavaikutus, Cresemban käyttö on lopetettava.

Sydän ja verisuonisto

QT-ajan lyheneminen
Isavukonatsoli on vasta-aiheinen potilailla, joilla on familiaalinen lyhyt QT -oireyhtymä (ks. kohta Vasta-aiheet).
Terveillä koehenkilöillä tehdyssä QT-tutkimuksessa isavukonatsoli lyhensi QTc-aikaa pitoisuudesta riippuvaisella tavalla. 200 mg annostelussa pienimmän neliösumman keskiarvon (LSM) ero lumelääkkeeseen oli 13,1 millisekuntia 2 tuntia annoksen jälkeen [90 % luottamusväli: 17,1; 9,1 millisekuntia]. Kun annosta lisättiin 600 mg:aan, LSM-ero lumelääkkeeseen nähden oli 24,6 millisekuntia 2 tuntia annoksen jälkeen [90 % luottamusväli: 28,7; 20,4 millisekuntia].

On noudatettava varovaisuutta määrättäessä isavukonatsolia potilaille, jotka nauttivat muita lääkevalmisteita (esim. rufinamidi), joiden tiedetään lyhentävän QT-aikaa.

Kohonneet maksan transaminaasit tai hepatiitti

Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu kohonneita maksan transaminaaseja (ks. kohta Haittavaikutukset). Kohonneet maksan transaminaasit edellyttivät harvoin isavukonatsolin käytön lopettamista. Maksan entsyymien tarkkailua on harkittava, jos siihen on kliinisesti aihetta. Atsoliryhmän sienilääkkeiden, kuten isavukonatsolin, käytön yhteydessä on havaittu hepatiittia.

Vakava maksan vajaatoiminta

Isavukonatsolin käyttöä ei ole tutkittu potilailla, joilla on vakava maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka C). Käyttöä näillä potilailla ei suositella, ellei mahdollisen hyödyn katsota kumoavan riskejä. Näitä potilaita on tarkkailtava huolellisesti lääkeaineen mahdollisen toksisuuden suhteen (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Isavukonatsolia ei ole tutkittu pediatrisilla potilailla, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta.

Pediatriset potilaat, jotka ovat vähintään 6 vuoden ikäisiä ja alle 18-vuotiaita ja joiden kehonpaino on vähintään 32 kg, voivat saada Cresemba 100 mg kovia kapseleita. Cresemba 100 mg kovien kapselien käyttöä ei kuitenkaan ole tutkittu pediatrisilla potilailla.

Samanaikainen käyttö muiden lääkevalmisteiden kanssa

CYP3A4/5:n estäjät
Ketokonatsolin käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet). Voimakkaan CYP3A4:n estäjän lopinaviirin/ritonaviirin havaittiin lisääntyvän kaksinkertaisesti isavukonatsolialtistuksessa. Muilla voimakkailla CYP3A4/5:n estäjillä voidaan odottaa lievempää vaikutusta. Isavukonatsoliannoksen muuttaminen ei ole tarpeellista, kun sitä annetaan samanaikaisesti voimakkaiden CYP3A4/5:n estäjien kanssa, varovaisuuteen kuitenkin kehotetaan, sillä lääkkeen haittavaikutukset voivat lisääntyä (ks. kohta Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset).

CYP3A4/5:n indusoijat
Samanaikainen antaminen lievien CYP3A4/5:n indusoijien, kuten aprepitantin, prednisonin ja pioglitatsonin kanssa, voi johtaa isavukonatsolin plasmatasojen lievään tai kohtalaiseen laskemiseen; samanaikaista antamista lievien CYP3A4/5:n indusoijien kanssa pitäisi välttää, ellei mahdollisen hyödyn katsota kumoavan riskiä (ks. kohta Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset).

CYP3A4/5:n substraatit mukaan lukien immunosuppressiiviset lääkkeet
Isavukonatsolia voidaan pitää CYP3A4/5:n lievänä estäjänä, ja systeeminen altistus CYP3A4/5:n metaboloimille lääkevalmisteille voi lisääntyä, kun niitä annetaan samanaikaisesti isavukonatsolin kanssa. Isavukonatsolin samanaikainen käyttö CYP3A4/5:n substraattien, kuten immunosuppressiivisten lääkkeiden takrolimuusin, sirolimuusin tai siklosporiinin, kanssa saattaa lisätä systeemistä altistusta näille lääkevalmisteille. Asianmukainen lääkehoidon seuranta ja annoksen muuttaminen voi olla tarpeellista lääkkeiden samanaikaisen antamisen aikana (ks. kohta Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset).

CYP2B6:n substraatit
Isavukonatsoli on CYP2B6:n indusoija. Systeeminen altistus CYP2B6:n metaboloimille lääkevalmisteille voi vähentyä, kun niitä annetaan samanaikaisesti isavukonatsolin kanssa. Siksi on noudatettava varovaisuutta, kun CYP2B6:n substraatteja, erityisesti lääkevalmisteita, joiden hoitoindeksi on kapea, kuten syklofosfamidi, annetaan samanaikaisesti isavukonatsolin kanssa. CYP2B6:n substraatin efavirentsin käyttö on vasta-aiheista, koska efavirentsi on kohtalainen CYP3A4/5:n indusoija (ks. kohta Vasta-aiheet).

P-glykoproteiinin (P-gp) substraatit
Isavukonatsoli saattaa lisätä altistusta lääkevalmisteille, jotka ovat P-gp:n substraatteja. Lääkevalmisteiden, jotka ovat P-gp:n substraatteja, erityisesti lääkevalmisteiden, joiden hoitoindeksi on kapea, kuten digoksiini, kolkisiini ja dabigatraanieteksilaatti, annoksen muuttaminen saattaa olla tarpeellista, kun niitä annetaan samanaikaisesti isavukonatsolin kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset).

Kliinisten tietojen rajoitukset

Isavukonatsolia koskevat kliiniset tiedot mukormykoosin hoidossa rajoittuvat yhteen prospektiiviseen kontrolloimattomaan kliiniseen tutkimukseen. Tutkimus tehtiin 37 aikuispotilaalla, joilla oli todettu tai todennäköinen mukormykoosi ja jotka saivat isavukonatsolia ensisijaisena hoitona tai koska muut sienilääkehoidot (etupäässä amfoterisiini B) eivät soveltuneet.
Yksittäisiä Mucorales-lajeja koskevat kliiniset tehokkuustiedot ovat hyvin vähäisiä ja ne rajoittuvat usein yhteen tai kahteen potilaaseen (ks. kohta Farmakodynamiikka). Herkkyystietoja oli saatavissa vain pienestä osasta tapauksia. Nämä tiedot osoittavat, että in vitro -inhibitioon edellytetyt isavukonatsolipitoisuudet vaihtelevat suuresti Mucorales-lahkon sukujen/lajien välillä ja ovat yleensä suurempia kuin Aspergillus-lajien inhibitioon edellytetyt pitoisuudet. On huomioitava, että annoshakututkimusta mukormykoosissa ei ole tehty, ja että potilaille annettiin sama annos isavukonatsolia kuin mitä käytettiin invasiivisen aspergilloosin hoitoon.

Lääkevalmisteiden mahdollinen vaikutus isavukonatsolin farmakokinetiikkaan

Isavukonatsoli on CYP3A4:n ja CYP3A5:n substraatti (ks. kohta Farmakokinetiikka). Lääkevalmisteiden, jotka ovat CYP3A4:n ja/tai CYP3A5:n estäjiä, samanaikainen antaminen saattaa lisätä isavukonatsolin pitoisuuksia plasmassa. Lääkevalmisteiden, jotka ovat CYP3A4:n ja/tai CYP3A5:n indusoijia, samanaikainen antaminen saattaa pienentää isavukonatsolin pitoisuuksia plasmassa.

Lääkevalmisteet, jotka estävät CYP3A4/5:tä

Isavukonatsolin samanaikainen antaminen voimakkaan CYP3A4/5:n estäjän ketokonatsolin kanssa on vasta-aiheista, koska tämä lääkevalmiste voi lisätä merkittävästi isavukonatsolin pitoisuuksia plasmassa (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset).

Voimakkaan CYP3A4:n estäjän lopinaviirin/ritonaviirin havaittiin lisääntyvän kaksinkertaisesti isavukonatsolialtistuksessa. Muilla voimakkailla CYP3A4:n estäjillä, kuten klaritromysiini, indinaviiri ja sakinaviiri, voidaan odottaa lievempää vaikutusta niiden suhteellisen voimakkuuden perusteella. Isavukonatsoliannoksen muuttaminen ei ole tarpeellista, kun sitä annetaan samanaikaisesti voimakkaiden CYP3A4/5:n estäjien kanssa, varovaisuuteen kuitenkin kehotetaan, sillä lääkkeen haittavaikutukset voivat lisääntyä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeellista kohtalaisten ja lievien CYP3A4/5:n estäjien kanssa.

Lääkevalmisteet, jotka indusoivat CYP3A4/5:tä

Isavukonatsolin samanaikainen antaminen voimakkaiden CYP3A4/5:n indusoijien, kuten rifampisiinin, rifabutiinin, karbamatsepiinin, pitkävaikutteisten barbituraattien (esim. fenobarbitaali), fenytoiinin ja mäkikuisman tai kohtalaisten CYP3A4/5:n indusoijien, kuten efavirentsin, nafsilliinin ja etraviriinin kanssa on vasta-aiheista, koska nämä lääkevalmisteet voivat pienentää merkittävästi isavukonatsolin pitoisuuksia plasmassa (ks. kohta Vasta-aiheet).

Samanaikainen antaminen lievien CYP3A4/5:n indusoijien, kuten aprepitantin, prednisonin ja pioglitatsonin kanssa, voi johtaa isavukonatsolin plasmatasojen lievään tai kohtalaiseen laskemiseen; samanaikaista antamista lievien CYP3A4/5:n indusoijien kanssa pitäisi välttää, ellei mahdollisen hyödyn katsota kumoavan riskiä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Samanaikainen suuren ritonaviiriannoksen (> 200 mg kahdesti vuorokaudessa) antaminen on vasta-aiheista, sillä suurina annoksina ritonaviiri saattaa indusoida CYP3A4/5:tä ja pienentää isavukonatsolin pitoisuuksia plasmassa (ks. kohta Vasta-aiheet).

Isavukonatsolin mahdollinen vaikutus muiden lääkeaineiden metaboliaan

CYP3A4/5:n metaboloimat lääkevalmisteet

Isavukonatsoli on kohtalainen CYP3A4/5:n estäjä; isavukonatsolin samanaikainen antaminen lääkevalmisteiden kanssa, jotka ovat CYP3A4/5:n substraatteja, saattaa johtaa näiden lääkevalmisteiden lisääntyneisiin pitoisuuksiin plasmassa.

CYP2B6:n metaboloimat lääkevalmisteet

Isavukonatsoli on lievä CYP2B6:n indusoija; isavukonatsolin samanaikainen antaminen saattaa johtaa CYP2B6:n substraattien pienentyneisiin pitoisuuksiin plasmassa.

P-gp:n suolistossa kuljettamat lääkevalmisteet

Isavukonatsoli on lievä P-glykoproteiinin (P-gp) estäjä; isavukonatsolin samanaikainen antaminen saattaa johtaa P-gp:n substraattien lisääntyneisiin pitoisuuksiin plasmassa.

BCRP:n kuljettamat lääkevalmisteet

Isavukonatsoli on BCRP:n estäjä in vitro, ja BCRP:n substraattien plasmapitoisuudet saattavat siksi lisääntyä. Kehotetaan varovaisuuteen, kun isavukonatsolia annetaan samanaikaisesti BCRP:n substraattien kanssa.

Kuljettajaproteiinien välityksellä munuaisteitse erittyvät lääkevalmisteet

Isavukonatsoli on orgaanisen kationinkuljettajan 2 (OCT2) lievä estäjä. Isavukonatsolin samanaikainen antaminen lääkevalmisteiden kanssa, jotka ovat OCT2:n substraatteja, saattaa johtaa näiden lääkevalmisteiden lisääntyneisiin pitoisuuksiin plasmassa.

Uridiinidifosfaattiglukuronosyylitransferaasin (UGT) substraatit

Isavukonatsoli on lievä UGT:n estäjä. Isavukonatsolin samanaikainen antaminen lääkevalmisteiden kanssa, jotka ovat UGT:n substraatteja, saattaa johtaa näiden lääkevalmisteiden lievästi lisääntyneisiin pitoisuuksiin plasmassa.

Yhteisvaikutustaulukko

Isavukonatsolin ja samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden väliset yhteisvaikutukset on lueteltu taulukossa 3, joka on järjestetty lääkeryhmittäin (”↑” osoittaa lisäystä, ”↓” vähennystä). Jollei muutoin ole ilmoitettu, taulukossa 3 selostetut tutkimukset on suoritettu suositetulla isavukonatsoliannoksella.

Taulukko 3 Yhteisvaikutukset

Raskaus

Cresemban käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole tietoa.
Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Mahdollista ihmisiin kohdistuvaa riskiä ei tunneta.

Cresembaa ei tule käyttää raskauden aikana, paitsi potilailla, joilla on vakavia tai mahdollisesti hengenvaarallisia sieni-infektioita. Heillä voidaan käyttää isavukonatsolia, jos odotetut hyödyt kumoavat mahdolliset riskit sikiölle.

Hedelmällisessä iässä olevat naiset

Cresembaa ei suositella hedelmällisessä iässä oleville naisille, jotka eivät käytä ehkäisyä.

Imetys

Käytettävissä olevat farmakodynaamiset/toksikologiset tiedot eläimillä ovat osoittaneet isavukonatsolin/metaboliittien erittymisen maitoon (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vastasyntyneisiin ja imeväisiin kohdistuvaa riskiä ei voida poissulkea.

Imetys on keskeytettävä Cresemba-hoidon ajaksi.

Hedelmällisyys

Isavukonatsolin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoa. Eläintutkimuksissa ei ole havaittu hedelmällisyyden heikentymistä koiras- tai naarasrotilla (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Isavukonatsolilla on mahdollisesti kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Potilaiden on vältettävä ajamista tai koneiden käyttöä, jos ilmenee oireita: sekavuustila, uneliaisuus, pyörtyminen ja/tai heitehuimaus.

Turvallisuusprofiilin yhteenvetoe

Tavallisimmat hoitoon liittyvät haittavaikutukset aikuisilla olivat kohonneet maksa-arvot (7,9 %), pahoinvointi (7,4 %), oksentaminen (5,5 %), hengenahdistus (3,2 %), vatsakipu (2,7 %), ripuli (2,7 %), injektiokohdan reaktio (2,2 %), päänsärky (2,0 %), hypokalemia (1,7 %) ja ihottuma (1,7 %).

Haittavaikutukset, jotka useimmin aiheuttivat isavukonatsolihoidon keskeyttämisen pysyvästi aikuisilla, olivat sekavuustila (0,7 %), akuutti munuaisten vajaatoiminta (0,7 %), veren bilirubiinin lisääntyminen (0,5 %), kouristus (0,5 %), hengenahdistus (0,5 %), epilepsia (0,5 %), hengitysvajaus (0,5 %) ja oksentaminen (0,5 %).

Haittavaikutusten taulukkomuotoinen luettelo

Taulukossa 4 on esitetty isavukonatsolin haittavaikutukset invasiivisten sieni-infektioiden hoidossa aikuisilla elinjärjestelmäluokituksen ja yleisyyden mukaan.

Haittavaikutusten yleisyys määritellään seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 4 Haittavaikutusten yhteenveto MedDRA:n elinjärjestelmäluokituksen ja yleisyyden mukaan

Eräiden haittavaikutusten kuvaus

Hourailu sisältää sekavuustilareaktiot.

Kohonneisiin maksa-arvoihin sisältyvät tapahtumat: alaniiniaminotransferaasin lisääntyminen, aspartaattiaminotransferaasin lisääntyminen, veren alkalisen fosfataasin lisääntyminen, veren bilirubiinin lisääntyminen, veren laktaattidehydrogenaasin lisääntyminen, gammaglutamyylitransferaasin lisääntyminen, maksaentsyymien lisääntyminen, epänormaali maksan toiminta, hyperbilirubinemia, epänormaali maksan toimintatesti ja transaminaasien lisääntyminen.

Vaikutukset laboratoriotuloksiin

Satunnaistetussa aktiivisesti kontrolloidussa kliinisessä kaksoissokkotutkimuksessa 516 potilaalla, joilla oli Aspergillus-lajin tai muiden rihmasienten aiheuttama invasiivinen sienitauti, kohonneet maksan transaminaasiarvot (alaniiniaminotransferaasi tai aspartaattiaminotransferaasi) olivat > 3 x normaaliarvon yläraja (ULN) tutkimuksen lopussa 4,4 %:lla isavukonatsolia saaneista potilaista. Isavukonatsoli aiheutti huomattavaa maksan transminaasiarvojen kohoamista (> 10 x ULN) 1,2 %:lla potilaista.

Pediatriset potilaat

Isavukonatsolin kliinistä turvallisuutta arvioitiin 77 pediatrisella potilaalla, jotka saivat vähintään yhden annoksen isavukonatsolia laskimoon tai suun kautta. Potilaista 46 sai isavukonatsolia kerta-annoksen ja lisäksi profylaksiana muita sienilääkkeitä, ja potilaista 31, joilla oli epäilty tai varmistettu invasiivinen aspergilloosi tai mukormykoosi, sai isavukonatsolia ensisijaisena hoitona enintään 181 päivän ajan. Yleisesti ottaen isavukonatsolin turvallisuusprofiili oli pediatrisilla potilailla samankaltainen kuin aikuisilla.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:
www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
FI-00034 FIMEA

Oireet

Isavukonatsolin supraterapeuttisia annoksia (vastaa 600 mg isavukonatsolia vuorokaudessa) on arvioitu QT-tutkimuksessa ja havaittu terapeuttiseen annosryhmään (vastaa annosta 200 mg isavukonatsolia vuorokaudessa) verrattuna yleisemmin mm. oireita: päänsärky, heitehuimaus, parestesia, uneliaisuus, huomiokyvyn häiriöt, dysgeusia, kuiva suu, ripuli, suun hypestesia, oksentaminen, kuumat aallot, ahdistus, levottomuus, sydämentykytykset, takykardia, valonarkuus ja nivelkipu.

Yliannostuksen hoito

Hemodialyysi ei poista isavukonatsolia. Isavukonatsolille ei ole spesifistä vastalääkettä. Yliannostustapauksessa on annettava oireenmukaista hoitoa.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Sienilääke systeemiseen käyttöön triatsoli- ja tetratsolijohdannainen, ATC-koodi: J02AC05

Vaikutusmekanismi

Isavukonatsoli on aktiivinen muoto, joka muodostuu suun kautta tai suonensisäisen isavukonatsoniumsulfaatin antamisen jälkeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Isavukonatsolilla vaikuttaa fungisidisesti estämällä sienen solukalvon avainkomponentin ergosterolin synteesiä estämällä sytokromi P450 -riippuvaista entsyymiä lanosteroli-14-alfademetylaasia, joka vastaa lanosterolin muuttamisesta ergosteroliksi. Tämä johtaa metyloitujen steroliesiasteiden kasautumiseen ja ergosterolin loppumiseen solukalvossa, mikä heikentää siten sienisolukalvon rakennetta ja toimintaa.

Mikrobiologia

Disseminoituneen ja keuhko aspergilloosin eläinmalleissa tehokkuudessa tärkeä farmakodynaaminen indeksi (PD) saadaan jakamalla pitoisuus–aika-käyrän alle jäävä pinta-ala pienimmällä estävällä pitoisuudella (MIC) (AUC/MIC).
In vitro MIC:n ja kliinisen vasteen välillä ei voitu todeta selvää korrelaatiota eri lajeilla (Aspergillus ja Mucorales).

Aspergillus-lajien ja Mucorales-lahkon sukujen/lajien estämiseksi edellytetyt isavukonatsolipitoisuudet in vitro ovat vaihdelleet suuresti. Yleensä Mucorales-lajien estämiseksi edellytetyt isavukonatsolipitoisuudet ovat suurempia kuin mitä edellytetään useimpien Aspergillus-lajien estämiseksi.

Kliininen tehokkuus on osoitettu seuraaville Aspergillus-lajeille: Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger ja A. terreus (ks. tarkemmin alla).

Resistenssimekanismi (resistenssimekanismit)

Alentunut herkkyys triatsolisienilääkkeille on liitetty mutaatioihin sienen cyp51A- ja cyp51B-geeneissä, jotka koodaavat ergosterolin biosynteesiin liittyvää kohdeproteiinia lanosteroli-14-alfademetylaasia. On havaittu sienikantoja, joiden herkkyys isavukonatsolille on alentunut in vitro, eikä ristiresistenssiä vorikonatsolin ja muiden triatsolisienilääkkeiden kanssa voida poissulkea.

Taulukko 5 EUCAST raja-arvot

Tällä hetkellä ei ole riittävästi tietoa kliinisten raja-arvojen asettamiseksi muille Aspergillus-lajeille.

Kliininen teho ja turvallisuus

Invasiivisen aspergilloosin hoito
Isavukonatsolin turvallisuutta ja tehoa aikuispotilaiden hoitamiseksi, joilla oli invasiivinen aspergilloosi, on arvioitu aktiivisesti kontrolloidussa kliinisessä kaksoissokkotutkimuksessa 516 potilaalla, joilla oli Aspergillus-lajin tai muiden rihmasienten aiheuttama invasiivinen sienitauti. Lähtöryhmien mukaisessa populaatiossa (ITT, intention-to-treat) 258 potilasta sai isavukonatsolia ja 258 potilasta sai vorikonatsolia. Isavukonatsolia annettiin suonensisäisesti (vastasi 200 mg isavukonatsolia) 8 tunnin välein ensimmäisten 48 tunnin ajan, mitä seurasi suonensisäinen tai suun kautta tapahtunut hoito kerran vuorokaudessa (vastasi 200 mg isavukonatsolia). Tutkimussuunnitelman mukainen hoidon maksimikesto oli 84 vuorokautta. Hoidon keston mediaani oli 45 vuorokautta.

Kokonaisvastetta hoidon päättyessä (EOT, end-of-treatment) myITT-populaatiossa (potilaat, joilla oli todettu ja todennäköinen invasiivinen aspergilloosi perustuen sytologiseen testaukseen, histologiseen testaukseen, viljelytestaukseen tai galaktomannaanin testaukseen) arvioi riippumaton sokkoutettu arviointikomitea. MyITT-populaatio koostui 123 potilaasta, jotka saivat isavukonatsolia, ja 108 potilaasta, jotka saivat vorikonatsolia. Kokonaisvaste tässä populaatiossa oli n = 43 (35 %) isavukonatsolin ja n = 42 (38,9 %) vorikonatsolin suhteen. Hoidon korjattu ero (vorikonatsoli−isavukonatsoli) oli 4,0 % (95 % luottamusväli: −7,9; 15,9).

Yleinen kuolleisuus vuorokautena 42 tässä populaatiossa oli 18,7 % isavukonatsolille ja 22,2 % vorikonatsolille. Hoidon korjattu ero (vorikonatsoli−isavukonatsoli) oli 2,7 (95 % luottamusväli: −12,9; 7,5).

Mukormykoosin hoito
Avoimessa kontrolloimattomassa tutkimuksessa 37 aikuispotilasta, joilla oli todettu tai todennäköinen mukormykoosi, saivat isavukonatsolia saman annostusohjeen mukaan kuin käytettiin invasiivisen aspergilloosin hoitoon. Hoidon keston mediaani oli 84 vuorokautta mukormykoosipotilasjoukossa kokonaisuudessaan ja 102 vuorokautta 21 potilaalla, joita ei ollut aiemmin hoidettu mukormykoosin suhteen. Potilailla, joilla oli riippumattoman arviointikomitean (DRC) määrittelemä todennäköinen tai todettu mukormykoosi, yleinen kuolleisuus vuorokautena 84 oli 43,2 % (16/37) kokonaispotilasjoukossa, 42,9 % (9/21) mukormykoosipotilailla, jotka saivat isavukonatsolia ensisijaisena hoitona ja 43,8 % (7/16) mukormykoosipotilailla, jotka saivat isavukonatsolia ja joiden oli todettu reagoivan huonosti aiempaan sienilääkehoitoon tai jotka eivät sietäneet aiempaa sienilääkehoitoa (etupäässä amfoterisiini B -pohjaisia hoitoja). DRC:n arvioima hoidon kokonaisonnistuminen sen päättyessä oli 11/35 (31,4 %), kun 5 potilasta arvioitiin kokonaan parantuneiksi ja 6 potilasta osittain parantuneiksi. Vakaa vaste havaittiin lisäksi 10/35 potilaalla (28,6 %). Rhizopus spp.:n aiheuttamasta mukormykoosista neljällä potilaalla yhdeksästä oli suotuinen vaste isavukonatsoliin. Rhizomucor spp.:n aiheuttamasta mukormykoosista yhdelläkään viidestä potilaasta ei havaittu suotuisia vasteita. Kliininen kokemus on hyvin vähäistä muilla lajeilla (Lichtheimia spp. n = 2, Cunninghamella spp. n = 1, Actinomucor elegans n = 1).

Pediatriset potilaat
Isavukonatsolin kliinistä turvallisuutta arvioitiin 77 pediatrisella potilaalla, jotka saivat vähintään yhden annoksen isavukonatsolia laskimoon tai suun kautta. Näistä pediatrisista potilaista 31 sai isavukonatsolia osana kliinistä tutkimusta invasiivisen aspergilloosin tai mukormykoosin hoitoon. Isavukonatsoli oli turvallinen ja hyvin siedetty invasiivisen aspergilloosin tai mukormykoosin hoidossa, kun hoitojen kesto oli tarkoituksenmukainen.

Isavukonatsoniumsulfaatti on vesiliukoinen aihiolääke (prodrug), joka voidaan antaa suonensisäisenä infuusiona tai suun kautta kovina kapseleina. Antamisen jälkeen plasman esteraasit hydrolysoivat isavukonatsoniumin nopeasti aktiivisen muodon isavukonatsoliksi. Aihiolääkkeen pitoisuudet plasmassa on erittäin pienet ja havaittavissa vain lyhyen ajan suonensisäisen annostelun jälkeen.

Imeytyminen
Suun kautta tapahtuvan antamisen jälkeen terveillä aikuisilla koehenkilöillä aktiivisen muodon isavukonatsoli imeytyy ja saavuttaa plasman maksimipitoisuudet (C_max) suunnilleen 2–3 tuntia yksittäisen ja usean annostelun (ks. taulukko 6).

Taulukko 6 Isavukonatsolin vakaan tilan farmakokineettiset parametrit Cresemban suun kautta tapahtuvan antamisen jälkeen terveillä aikuisilla

Kuten alla olevassa taulukossa 7 on esitetty, isavukonatsolin absoluuttinen hyötyosuus on 98 % yhden suun kautta otetun Cresemba-annoksen antamisen jälkeen. Näiden havaintojen perusteella voidaan vaihtaa suonensisäisen ja suun kautta tapahtuvan annostelun välillä.

Taulukko 7 Suun kautta tapahtuvan ja suonensisäisen annostelun välinen farmakokineettinen vertailu (keskiarvo) aikuisilla

Ruuan vaikutus imeytymiseen
Cresemban antaminen suun kautta (vastaa 400 mg isavukonatsolia) runsasrasvaisen aterian kanssa pienensi isavukonatsolin C_max-arvoa 9 %:lla ja lisäsi AUC-arvoa 9 %:lla. Cresembaa voidaan ottaa ruuan kanssa tai ilman.

Jakautuminen
Isavukonatsoli jakautuu laajasti niin, että vakaan tilan jakautumistilavuus (V_ss) oli suunnilleen 450 l. Isavukonatsoli sitoutuu ihmisen plasmaproteiineihin (> 99 %), etupäässä albumiiniin.

Biotransformaatio
In vitro- / in vivo -tutkimukset osoittavat, että CYP3A4, CYP3A5 ja sitten uridiinidifosfaatti-glukuronosyylitransferaasit (UGT) liittyvät isavukonatsolin metaboliaan.

Yksittäisten [syaani‑¹⁴C]-isavukonatsonium- ja [pyridinyylimetyyli‑¹⁴C]-isavukonatsoniumsulfaattiannosten jälkeen ihmisillä tunnistettiin aktiivisen muodon (isavukonatsoli) ja inaktiivisen pilkkoutumistuotteen lisäksi monia vähäisempiä metaboliitteja. Aktiivisen muodon isavukonatsolia lukuun ottamatta yksittäisiä metaboliitteja ei havaittu AUC-arvolla > 10 % radioaktiivisesti leimatusta kokonaismateriaalista.

Eliminaatio
Radioaktiivisesti leimatun isavukonatsoniumsulfaatin suun kautta tapahtuneen antamisen jälkeen terveille koehenkilöille ulosteesta otettiin talteen keskimäärin 46,1 % radioaktiivisesta annoksesta ja 45,5 % otettiin talteen virtsasta.

Munuaisten erittämä puhdas isavukonatsoli oli vähemmän kuin 1 % annetusta annoksesta.

Inaktiivinen pilkkoutumistuote eliminoituu etupäässä aineenvaihdunnan kautta ja metaboliitit sitten munuaisten erittäminä.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus
Tutkimukset terveillä koehenkilöillä ovat osoittaneet, että isavukonatsolin farmakokinetiikka on suhteellista 600 mg:n vuorokausiannokseen asti.

Farmakokinetiikka erityisryhmissä
Pediatriset potilaat
Pediatriset annostusohjelmat vahvistettiin populaatiofarmakokineettisellä mallilla, joka kehitettiin kolmesta kliinisestä tutkimuksesta saadun aineiston pohjalta (n = 97); kaksi kliinistä tutkimusta (n = 73) toteutettiin pediatrisilla potilailla (1 vuoden ikäisistä alle 18 vuoden ikäisiin), joista 31 sai isavukonatsolia invasiivisen aspergilloosin tai mukormykoosin hoitoon.
Taulukossa 8 esitetään isavukonatsolin ennakoidut vakaan tilan altistukset pediatrisilla potilailla eri ikäryhmien, painon, antotavan ja annoksen mukaan.

Taulukko 8 Isavukonatsolin vakaan tilan AUC-arvot (h•mg/l) ikäryhmittäin, painon, antotavan ja annoksen mukaan

• Pediatristen potilaiden ennakoidut altistukset olivat antoreitistä ja ikäryhmästä riippumatta verrattavissa vakaan tilan altistuksiin (AUCss) aikuisilla potilailla toteutetussa kliinisessä tutkimuksessa, jossa isavukonatsolia annettiin Aspergillus-lajien ja muiden rihmasienilajien aiheuttamien infektioiden hoitoon (keskimääräinen AUCss = 101,2 h•mg/ml, keskihajonta (SD) = 55,9), ks. Taulukko 8.
  
  Pediatristen potilaiden annostusohjelmalla ennakoidut altistukset olivat pienempiä kuin aikuisilla, jotka saivat useita päivittäisiä hoitoannoksen ylittäviä 600 mg:n annoksia isavukonatsolia (taulukko 5), joiden yhteydessä haittatapahtumia esiintyi enemmän (ks. kohta Yliannostus).
  
  Munuaisten vajaatoiminta
  Isavukonatsolin kokonais-C_max- ja -AUC-arvoissa ei havaittu kliinisesti merkittäviä muutoksia aikuisilla koehenkilöillä, joilla oli lievä, kohtalainen tai vakava munuaisten vajaatoiminta, verrattuna koehenkilöihin, joiden munuaisten toiminta oli normaali. Faasin 3 tutkimuksissa isavukonatsolia saaneista 403 potilaasta 79:llä (20 %) munuaiskerästen suodatusnopeus (GFR) arvioitiin pienemmäksi kuin 60 ml/min/1,73 m². Annoksen muuttaminen ei ole tarpeellista potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta, mukaan lukien ne potilaat, joilla on krooninen munuaissairaus. Isavukonatsolia ei voida dialysoida helposti (ks. kohta Annostus ja antotapa).
  
  Tietoja ei ole saatavilla pediatrisista potilaista, joilla on munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Annostus ja antotapa).
  
  Maksan vajaatoiminta
  Sen jälkeen kun 100 mg:n annos isavukonatsolia annettiin 32 aikuispotilaalle, joilla oli lievä (Child–Pugh-luokka A) maksan vajaatoiminta, ja 32 potilaalle, joilla oli kohtalainen (Child–Pugh-luokka B) maksan vajaatoiminta (16 suonensisäistä ja 16 oraalista potilasta Child–Pugh-luokkaa kohti), pitoisuus–aika-käyrän alle jäävä pinta-ala (AUC) kasvoi 64 % Child–Pugh-luokan A ryhmässä ja 84 % Child–Pugh-luokan B ryhmässä suhteessa 32 ikä- ja painotäsmättyyn terveeseen koehenkilöön, joilla oli normaali maksan toiminta. Keskimääräiset plasmapitoisuudet (C_max) olivat 2 % pienempiä Child–Pugh-luokan A ryhmässä ja 30 % pienempiä Child–Pugh-luokan B ryhmässä. Farmakokineettinen populaatioarviointi terveillä koehenkilöillä ja potilailla, joilla oli lievä tai kohtalainen maksan toimintahäiriö, osoitti, että lievän ja kohtalaisen häiriön populaatioissa oli 40 % ja 48 % pienemmät isavukonatsolin poistuma-arvot (CL), vastaavasti, kuin terveessä populaatiossa.
  
  Annoksen muuttaminen ei ole tarpeellista aikuispotilailla, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta.
  
  Isavukonatsolin käyttöä ei ole tutkittu aikuispotilailla, joilla on vakava maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka C). Käyttöä näillä potilailla ei suositella, ellei mahdollisen hyödyn katsota kumoavan riskejä (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
  
  Tietoja ei ole saatavilla pediatrisista potilaista, joilla on maksan vajaatoiminta (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Rotilla ja kaneilla isavukonatsolin systeemiset altistukset terapeuttisen tason alapuolella lisäsivät annokseen liittyen luuston epämuodostumien (ylimääräisiä surkastuneita kylkiluita) insidenssiä jälkeläisissä. Rotilla jälkeläisissä havaittiin myös poskiluiden fuusion insidenssin lisäys annokseen liittyen (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Isavukonatsiumsulfaatin antaminen rotilla annoksella 90 mg/kg/vuorokausi (noin 1,0-kertainen systeeminen altistus verrattuna ihmisen kliiniseen ylläpitoannokseen [200 mg isavukonatsolia]) raskauden aikana ja vieroitukseen asti lisäsi pentujen perinataalia kuolleisuutta. In utero -altistuksella aktiiviselle muodolle, isavukonatsonille, ei ollut vaikutusta eloonjääneiden pentujen hedelmällisyyteen tai normaaliin kehitykseen.

¹⁴C-leimatun isavukonatsoniumsulfaatin antaminen suonensisäisesti imettäville rotille johti radioaktiivisen leiman talteenottoon maidosta.

Isavukonatsoli ei vaikuttanut hedelmällisyyteen koiras- tai naarasrotilla, joita hoidettiin suun kautta annokseen 90 mg/kg/vuorokausi asti (noin 1,0-kertainen systeeminen altistus verrattuna ihmisen kliiniseen ylläpitoannokseen [200 mg isavukonatsolia]).

Isavukonatsolilla ei ole havaittavia mutageenisiä tai genotoksisia ominaisuuksia. Isavukonatsoli oli negatiivinen käänteismutaatiotestissä bakteereilla, heikosti klastogeeninen sytotoksisilla pitoisuuksilla L5178Y tk+/- hiiren lymfooman kromosomihajoamistestissä, eikä se lisännyt biologisesti merkittävästi tai tilastollisesti merkitsevästi mikrotumien esiintyvyyttä in vivo -mikrotumatestissä rotilla.

Isavukonatsoli on osoittautunut karsinogeeniseksi jyrsijöillä suoritetuissa kaksivuotisissa karsinogeenisuustutkimuksissa. Maksan ja kilpirauhasen kasvaimet johtuvat todennäköisesti jyrsijöille ominaisesta mekanismista, jolla ei katsovan olevan merkitystä ihmisille. Urosrotilla havaittiin ihon fibroomia ja fibrosarkoomia. Tämän vaikutuksen taustamekanismia ei tunneta. Naarasrotilla havaittiin endometriumin adenoomia ja kohdun karsinoomia, jotka todennäköisesti johtuvat hormonitoiminnan häiriintymisestä. Näillä vaikutuksilla ei ole turvallisuusmarginaalia. Ihon ja kohdun kasvainten merkitystä ihmisille ei voida poissulkea.

Isavukonatsoli esti hERG-kaliumkanavaa ja L-tyypin kalsiumkanavaa, kun IC50 oli 5,82 µM ja 6,57 µM vastaavasti (34- ja 38-kertaa proteiiniin sitoutumaton Cmax ihmisillä kun käytettiin suositeltua ihmisten maksimiannosta [MRHD]), vastaavasti). In vivo 39 viikon toksikologisissa tutkimuksissa apinoilla ei havaittu QTcF:n pidentymistä annokseen 40 mg/kg/vuorokausi asti (noin 1,0-kertainen systeeminen altistus verrattuna ihmisen kliiniseen ylläpitoannokseen [200 mg isavukonatsolia]).

Nuorilla eläimillä tehdyt kokeet

Isavukonatsoliumsulfaatilla osoitettiin olevan nuorille rotille annettuna samankaltainen toksikologinen profiili kuin aikuisilla rotilla. Nuorilla rotilla jyrsijöille spesifisiä hoitoon liittyviä toksisia vaikutuksia havaittiin maksassa ja kilpirauhasessa. Muutoksia ei pidetä kliinisesti oleellisina. Nuorilla rotilla havaitun NOAEL-tason perusteella isavukonatsoliumsulfaatin turvallisuusrajat olivat noin 0,2–0,5-kertaisia verrattuna pediatrisen potilaiden systeemiseen altistukseen kliinisellä ylläpitoannostuksella, ja turvallisuusrajat olivat aikuisilla rotilla vastaavanlaisia.

Ympäristöriskien arviointi

Ympäristöriskien arviointi on osoittanut, että isavukonatsoli voi aiheuttaa vaaraa vesiympäristölle.

Cresemba 40 mg kovat kapselit:

Kapseli sisältää
magnesiumsitraatti (vedetön), mikrokiteinen selluloosa (E460), talkki (E553b), vedetön kolloidinen piioksidi, steariinihappo

Kapselin kuori sisältää
hypromelloosi, punainen rautaoksidi (E172), titaanidioksidi (E171)

Painomuste
sellakka (E904), propyleeniglykoli (E1520), kaliumhydroksidi, musta rautaoksidi (E172)

Cresemba 100 mg kovat kapselit:

Kapseli sisältää
magnesiumsitraatti (vedetön), mikrokiteinen selluloosa (E460), talkki (E553b), vedetön kolloidinen piioksidi, steariinihappo

Kapselin kuori sisältää
hypromelloosi, punainen rautaoksidi (E172) (vain kapselin kuori), titaanidioksidi (E171), gellaanikumi, kaliumasetaatti, dinatriumedetaatti, natriumlauriilisulfaatti.

Painomuste
sellakka (E904), propyleeniglykoli (E1520), kaliumhydroksidi, musta rautaoksidi (E172).

Ei oleellinen.

30 kuukautta

Säilytä alle 30° C.

Säilytä alkuperäisessä pakkauksessa kosteudelta suojaamiseksi.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

CRESEMBA kapseli, kova
100 mg (L:ei) 14 fol (807,48 €)

PF-selosteen tieto

Cresemba 40 mg kovat kapselit:

35 kovaa kapselia (seitsemässä alumiiniläpipainopakkauksessa) niin että kukin kapselilokero on yhdistetty kuivatusainelokeroon.

Cresemba 100 mg kovat kapselit:

14 kovaa kapselia (kahdessa alumiinisessa läpipainopakkauksessa) niin, että kukin kapselilokero on yhdistetty kuivatusainelokeroon.

Valmisteen kuvaus:

Cresemba 40 mg kova kapseli: oranssi (punaruskea) kapseli, jonka kansiosaan on painettu mustalla “CR40”. Kapselien pituus: 15,9 mm.

Cresemba 100 mg kova kapseli: oranssi (punaruskea) kapselin runko-osa, johon on painettu mustalla ”100”, sekä valkea kansiosa, johon on painettu mustalla ”C”. Kapselien pituus: 24,2 mm.

Tämä lääkevalmiste voi aiheuttaa vaaraa ympäristölle (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

CRESEMBA kapseli, kova
100 mg 14 fol

• Peruskorvaus (40 %).

J02AC05

22.08.2024