ONIVYDE PEGYLATED LIPOSOMAL infuusiokonsentraatti, dispersiota varten 4,3 mg/ml

Yksi 10 ml:n konsentraatti‑injektiopullo sisältää 43 mg vedetöntä irinotekaanin vapaata emästä (irinotekaanisukrosofaattisuolana pegyloidussa liposomaalisessa muodossa).

Yksi ml konsentraattia sisältää 4,3 mg vedetöntä irinotekaanin vapaata emästä (irinotekaanisukrosofaattisuolana pegyloidussa liposomaalisessa muodossa).

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi millilitra konsentraattia sisältää 0,144 mmol (3,31 mg) natriumia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Infuusiokonsentraatti, dispersiota varten.

Haiman metastaattisen adenokarsinooman hoitoon yhdessä 5‑fluorourasiilin (5‑FU) ja leukovoriinin (LV) kanssa aikuispotilaille, joiden adenokarsinooma on edennyt gemsitabiiniin perustuvan hoidon jälkeen.

Hoito tulee aloittaa ja hoitoa tulee jatkaa syöpähoitoihin perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Onivyde pegylated liposomal ‑valmistetta saavat määrätä ja antaa potilaille vain terveydenhuollon ammattilaiset, joilla on kokemusta syövän hoidosta.

Onivyde pegylated liposomal ‑valmiste ei vastaa ei‑liposomaalisia irinotekaanisia valmisteita, eikä niitä tule vaihtaa keskenään.

Annostus

Onivyde pegylated liposomal ‑valmistetta, leukovoriinia (LV) ja 5‑fluorourasiilia (5‑FU) tulee annostella peräkkäin. Onivyde pegylated liposomal ‑valmisteen suositeltu annos ja hoito‑ohjelma on 70 mg/m² laskimoon 90 minuutin aikana, jonka jälkeen annetaan leukovoriinia 400 mg/m² laskimoon 30 minuutin aikana, jonka jälkeen annetaan 5‑fluorourasiilia 2 400 mg/m² laskimoon 46 tunnin aikana, annostelu tapahtuu 2 viikon välein. Onivyde pegylated liposomal ‑valmistetta ei saa antaa ainoana lääkeaineena.

Pienennettyä Onivyde pegylated liposomal ‑valmisteen aloitusannosta, 50 mg/m², tulee harkita potilaille, joiden tiedetään olevan homotsygoottisia UGT1A1*28‑alleelille (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka). Onivyde pegylated liposomal ‑annoksen suurentamista tasolle 70 mg/m² tulee harkita, jos sitä siedetään seuraavissa sykleissä.

Esilääkitys

On suositeltavaa, että potilaat saavat esilääkityksenä tavanomaisen annoksen deksametasonia (tai vastaavaa kortikosteroidia) yhdessä 5‑HT₃ :n salpaajan (tai muun antiemeetin) kanssa vähintään 30 minuuttia ennen Onivyde pegylated liposomal ‑infuusiota.

Annoksen säätö

Kaikkien annosmuutosten tulee perustua pahimpaan edeltävään toksisuuteen. LV‑annos ei vaadi säätöä. Suositeltuja annosmuutoksia ei ole luokan 1 ja 2 toksisuuksille. Taulukon 1 ja taulukon 2 mukaisia annoksen säätöjä suositellaan Onivyde pegylated liposomal ‑valmisteeseen liittyvien luokan 3 ja luokan 4 toksisuuksien hallintaan.

Potilaille, joiden hoito alkaa annoksella 50 mg/m² Onivyde pegylated liposomal ‑valmistetta eikä nouse annokseen 70 mg/m², ensimmäisessä annospienennyksessä annosta suositellaan pienentämään tasolle 43 mg/m² ja toisessa tasolle 35 mg/m². Potilaiden hoito tulee keskeyttää, jos heidän annostaan tarvitsisi edelleen pienentää.

Potilaiden, joiden tiedetään olevan homotsygoottisia UGT1A1*28:lle ja joilla ei ole lääkkeeseen liittyviä toksisuuksia ensimmäisen hoitosyklin aikana (pienennetty 50 mg/m²:n annos), Onivyde pegylated liposomal ‑valmisteen annosta voidaan nostaa 70 mg/m²:n kokonaisannokseen seuraavissa sykleissä potilaan sietokyvyn mukaan.

Taulukko 1: Onivyde pegylated liposomal + 5‑FU/LV:n suositellut annosmuutokset luokan 3–4 toksisuuksille, kun potilas ei ole homotsygoottinen UGT1A1*28‑alleelille

¹ NCI CTCAE v 4.0 = National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0 (Kansallisen syöpäinstituutin yleiset terminologiakriteerit haittavaikutuksille, versio 4.0)

² Pois lukien voimattomuus ja anoreksia; voimattomuus ja luokan 3 anoreksia eivät vaadi annoksen säätöä.

Taulukko 2: Onivyde pegylated liposomal + 5‑FU/LV:n suositellut annosmuutokset luokan 3–4 toksisuuksille, kun potilas on homotsygoottinen UGT1A1*28‑alleelille

1. NCI CTCAE v 4.0 = National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0 (Kansallisen syöpäinstituutin yleiset terminologiakriteerit haittavaikutuksille, versio 4.0)
2. Pois lukien voimattomuus ja anoreksia; voimattomuus ja luokan 3 anoreksia eivät vaadi annoksen säätöä
3. Mikäli ONIVYDE pegylated liposomal ‑annos suurennetaan tasolle 70 mg/m², jos sitä siedetään seuraavissa sykleissä, annosta on muutettava Taulukossa 1 esitettyjen suositusten mukaisesti

Erityisryhmät

Maksan toimintahäiriö
Onivyde pegylated liposomal ‑valmisteella ei ole tehty erityisesti maksan toimintahäiriötä koskevaa tutkimusta. Onivyde pegylated liposomal ‑valmisteen käyttöä tulee välttää sellaisille potilaille, joiden bilirubiini on > 2,0 mg/dl tai aspartaattiaminotransferaasi (ASAT) ja alaniiniaminotransferaasi (ALAT) > 2,5 x normaalin yläraja (ULN) tai > 5 x ULN, jos potilaalla on maksametastaasi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Munuaisten toimintahäiriö
Onivyde pegylated liposomal ‑valmisteella ei ole tehty erityisesti munuaisten toimintahäiriötä koskevaa tutkimusta. Annostuksen muuttamista ei suositella potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten toimintahäiriö (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka). Onivyde pegylated liposomal ‑valmistetta ei suositella potilaille, joilla on vaikea munuaisten toimintahäiriö (CLcr < 30 ml/min).

Iäkkäät potilaat
Neljäkymmentäyksi prosenttia (41 %) potilaista, joita hoidettiin Onivyde pegylated liposomal ‑valmisteella kliinisessä ohjelmassa, oli ≥ 65 vuoden ikäisiä. Annostuksen muuttamista ei suositella.

Pediatriset potilaat
Onivyde pegylated liposomal ‑valmisteen turvallisuutta ja tehoa ≤ 18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Onivyde pegylated liposomal ‑valmiste on tarkoitettu annettavaksi laskimoon. Konsentraatti on laimennettava ennen antoa, ja se annetaan yhtenä infuusiona laskimoon 90 minuutin kuluessa. Lisätietoja, ks. kohta Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet.

Ennen lääkkeen käsittelyä tai antoa huomioon otettavat varotoimet
Onivyde pegylated liposomal on sytotoksinen lääkevalmiste. Käsineiden, suojalasien ja suojavaatteiden käyttöä suositellaan, kun Onivyde pegylated liposomal ‑valmistetta käsitellään tai annetaan. Raskaana olevat hoitohenkilökunnan jäsenet eivät saa käsitellä Onivyde pegylated liposomal ‑valmistetta.

Aiemmin todettu vaikea yliherkkyys irinotekaanille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Imetys (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Yleistä

Onivyde pegylated liposomal on liposomaalinen irinotekaanivalmiste, jolla on erilaiset farmakokineettiset ominaisuudet verrattuna ei‑liposomaaliseen irinotekaaniin. Annospitoisuus ja ‑vahvuus ovat erilaiset verrattuna ei‑liposomaalisiin irinotekaaneihin.

Onivyde pegylated liposomal ‑valmiste ei vastaa ei‑liposomaalisia irinotekaanivalmisteita, eikä niitä tule vaihtaa keskenään.

Onivyde pegylated liposomal ‑valmisteen hyötyä ei ole osoitettu aiemmin ei‑liposomaaliselle irinotekaanille altistuneille potilaille johtuen näiden potilaiden vähäisestä määrästä.

Myelosuppressio/neutropenia

Täydellisen verenkuvan seuraamista suositellaan Onivyde pegylated liposomal ‑hoidon aikana. Potilaiden tulee olla tietoisia neutropenian riskistä sekä kuumeen merkityksestä. Nadiirin saavuttamisen mediaaniaika ≥ luokan 3 neutropenialle on 23 (vaihteluväli 8–104) päivää ensimmäisen Onivyde pegylated liposomal ‑hoitoannoksen jälkeen. Kuumeinen neutropenia (ruumiinlämpö >38 °C ja neutrofiilimäärä ≤1 000 solua/mm³) täytyy hoitaa heti sairaalassa laajakirjoisilla laskimoon annettavilla antibiooteilla. Onivyde pegylated liposomal ‑valmisteen anto tulee keskeyttää, jos ilmenee neutropeenistä kuumetta tai jos absoluuttinen neutrofiilimäärä laskee alle tason 1 500 solua/mm³. Potilailla, joilla on metastaattinen haiman adenokarsinooma ja joita on hoidettu Onivyde pegylated liposomal ‑valmisteella, on havaittu sepsistä, johon on liittynyt neutropeeninen kuume ja sitä seuraava kuolemaan johtanut septinen shokki.

Annoksen pienentämistä tai hoidon keskeyttämistä suositellaan potilaille, joilla on ollut vaikeita hematologisia vaikutuksia (ks. kohta Annostus ja antotapa). Vaikeaa luuytimen vajaatoimintaa sairastavia potilaita ei saa hoitaa Onivyde pegylated liposomal ‑valmisteella.

Aiempi vatsan sädehoito lisää Onivyde pegylated liposomal ‑hoidon jälkeistä vaikean neutropenian ja kuumeisen neutropenian riskiä. Verisolujen määrän huolellista tarkkailua suositellaan, ja myeloidikasvutekijöiden käyttöä tulee harkita potilaille, jotka ovat aiemmin saaneet sädehoitoa vatsan seudulle. Varovaisuutta on noudatettava, jos potilas saa sädehoitoa samanaikaisesti Onivyde pegylated liposomal ‑hoidon kanssa.

Potilailla, joilla on bilirubiinin glukoronidaation puutos, esimerkiksi Gilbertin oireyhtymä, saattaa olla suurempi myelosuppressioriski Onivyde pegylated liposomal ‑hoidon yhteydessä.

Aasialaisilla potilailla on valkoihoisiin potilaisiin verrattuna lisääntynyt vaikean ja kuumeisen neutropenian riski Onivyde pegylated liposomal + 5‑FU/LV‑hoidon seurauksena (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Immunosuppressiiviset vaikutukset ja rokotteet

Seurauksena voi olla vakava tai kuolemaan johtava infektio, jos elävää tai elävää heikennettyä rokotetta annetaan potilaille, jotka ovat immuunipuutteisia kemoterapeuttisista lääkevalmisteista (mukaan lukien ONIVYDE pegylated liposomal ‑valmisteesta) johtuen. Siksi rokotusta elävällä rokotteella on vältettävä. Tapettuja mikrobeja sisältäviä tai inaktivoituja rokotteita voidaan antaa. Rokotuksen teho voi kuitenkin jäädä heikoksi.

Yhteisvaikutukset voimakkaiden CYP3A4:n indusorien kanssa

Onivyde pegylated liposomal ‑valmistetta ei saa antaa samanaikaisesti voimakkaiden CYP3A4‑entsyymin indusorien, kuten antikonvulsanttien (fenytoiini, fenobarbitaali tai karbamatsepiini), rifampisiinin, rifabutiinin ja mäkikuisman kanssa, ellei muita hoitovaihtoehtoja ole. Sopivaa aloitusannosta ei ole määritelty potilaille, jotka ottavat näitä antikonvulsantteja tai muita voimakkaita indusoreja. Niiden korvaamista entsyymejä indusoimattomilla hoidoilla vähintään kaksi viikkoa ennen Onivyde pegylated liposomal ‑hoidon aloittamista on harkittava (ks. kohta Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset).

Yhteisvaikutukset voimakkaiden CYP3A4:n estäjien tai voimakkaiden UGT1A1:n estäjien kanssa

Onivyde pegylated liposomal ‑valmistetta ei saa antaa samanaikaisesti voimakkaiden CYP3A4‑entsyymin estäjien (esim. greippimehu, klaritromysiini, indinaviiri, itrakonatsoli, lopinaviiri, nefatsodoni, nelfinaviiri, ritonaviiri, sakinaviiri, telapreviiri, vorikonatsoli) kanssa. Voimakkaiden CYP3A4:n estäjien käyttö täytyy lopettaa vähintään viikkoa ennen Onivyde pegylated liposomal ‑hoidon aloittamista.

Onivyde pegylated liposomal ‑valmistetta ei saa antaa samanaikaisesti voimakkaiden UGT1A:n estäjien (esim. atatsanaviiri, gemfibrotsiili, indinaviiri) kanssa, ellei muita hoitovaihtoehtoja ole.

Ripuli

Ripulia voi esiintyä varhain (alkaa ≤ 24 tunnin kuluessa Onivyde pegylated liposomal ‑hoidon aloittamisesta) tai myöhään (> 24 tuntia) (ks. kohta Haittavaikutukset).

Jos potilaalla on varhainen ripuli, on harkittava ennaltaehkäisevää hoitoa tai hoitoa atropiinilla, ellei hoidolle ole vasta‑aiheita. Potilaat täytyy saattaa tietoisiksi riskeistä, jotka liittyvät viivästyneeseen ripuliin, joka voi olla heikentävä tai harvoissa tapauksissa hengenvaarallinen, sillä jatkuvat löysät tai vetiset ulosteet voivat johtaa elimistön kuivumiseen, elektrolyyttiepätasapainoon, koliittiin, gastrointestinaaliseen haavaan, infektioon tai sepsikseen.

Heti ensimmäisen nestemäisen ulosteen esiintyessä potilaan täytyy alkaa juoda suuria määriä elektrolyyttejä sisältävää juomaa. Potilailla tulee olla loperamidia (tai vastaavaa) valmiina saatavilla myöhäisen ripulin hoidon aloittamiseen. Loperamidin käyttö on aloitettava ensimmäisten huonosti muodostuneiden tai löysien ulosteiden esiintyessä tai heti, kun suoli toimii useammin kuin tavallisesti. Loperamidia tulee antaa, kunnes potilaalla ei ole ripulia vähintään 12 tuntiin.

Jos ripuli jatkuu, vaikka potilas saa loperamidia pidempään kuin 24 tuntia, on harkittava suun kautta otettavan antibiootin (esim. fluorokinoloni 7 päivän ajan) lisäämistä hoitoon. Loperamidia ei saa käyttää 48 tuntia pidempään yhtäjaksoisesti suolilaman riskin vuoksi. Jos ripuli kestää pidempään kuin 48 tuntia, lopeta loperamidihoito, seuraa ja korvaa nestemäisiä elektrolyyttejä ja jatka antibioottihoitoa, kunnes ripuliin liittyvät oireet häviävät.

Onivyde pegylated liposomal ‑hoitoa tulee siirtää, kunnes ripuli lieventyy ≤ luokkaan 1 (2–3 ulostuskertaa/vrk enemmän kuin ennen hoitoa). Onivyde pegylated liposomal ‑valmistetta ei saa antaa potilaille, joilla on suolitukos ja krooninen tulehduksellinen suolistosairaus, ennen kuin se on parantunut.

Luokan 3 tai 4 ripulin jälkeen seuraavaa Onivyde pegylated liposomal ‑annosta tulee pienentää (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Kolinergiset reaktiot

Varhain alkaneeseen ripuliin saattaa liittyä kolinergisiä oireita, kuten nuhaa, lisääntynyttä syljeneritystä, punastelua, runsasta hikoilua, brakykardiaa, mioosia ja hyperperistaltiikkaa. Jos potilaalla ilmenee kolinergisiä oireita, hänelle on annettava atropiinia.

Akuutti infuusio ja siihen liittyvät reaktiot

Onivyde pegylated liposomal ‑hoitoa saaneilla potilaille raportoitiin esiintyneen infuusioreaktioita, joita olivat pääasiassa ihottuma, nokkosihottuma, periorbitaalinen ödeema ja kutina. Uusia haittatapahtumia (kaikki luokan 1 tai 2 oireita) ilmaantui yleensä varhain Onivyde pegylated liposomal ‑hoidon aikana, ja vain kahdella potilaalla kymmenestä ilmeni haittatapahtumia viidennen annoksen jälkeen. Yliherkkyysreaktioita, mukaan lukien akuutteja infuusioreaktioita, voi ilmetä. Onivyde pegylated liposomal ‑hoito on keskeytettävä, jos vaikeita yliherkkyysreaktioita ilmenee.

Aiempi Whipplen leikkaus

Whipplen leikkauksen läpikäyneillä potilailla on tavallista suurempi riski saada vakavia infektioita, kun Onivyde pegylated liposomal ‑valmistetta on annettu yhdessä 5‑FU:n ja leukovoriinin kanssa (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on seurattava infektioiden oireiden varalta.

Verisuonistosairaudet

Onivyde pegylated liposomal ‑hoitoon on liittynyt tromboembolisia tapahtumia, kuten keuhkoemboliaa, laskimotrombooseja ja valtimotromboembolioita. Potilaan anamneesi on selvitettävä tarkoin, jotta voidaan tunnistaa potilaat, joilla on kasvaimen lisäksi useita riskitekijöitä. Potilaille pitää kertoa tromboembolian oireista ja löydöksistä, ja heitä pitää kehottaa ottamaan heti yhteyttä lääkäriin tai sairaanhoitajaan, jos heille ilmaantuu tällaisia oireita tai löydöksiä.

Keuhkotoksisuus

Interstitiaalisen keuhkosairauden kaltaisia, kuolemaan johtaneita tapahtumia on ilmennyt potilailla, jotka ovat saaneet ei‑liposomaalista irinotekaania. Interstitiaalisen keuhkosairauden kaltaisia tapahtumia ei ole raportoitu ilmenneen Onivyde pegylated liposomal ‑hoidon yhteydessä kliinisissä tutkimuksissa. Riskitekijöitä ovat muun muassa olemassa oleva keuhkosairaus, keuhkoille toksisten lääkevalmisteiden käyttö, kantasoluryhmiä stimuloivat kasvutekijät tai aiempi sädehoito. Potilaita, joilla on riskitekijöitä, on tarkkailtava huolellisesti hengitystieoireiden varalta ennen Onivyde pegylated liposomal ‑hoitoa sekä sen aikana. Pienellä osalla potilaista, jotka osallistuivat irinotekaanin kliiniseen tutkimukseen, havaittiin retikulonodulaarinen kuvio keuhkoröntgenkuvassa. Onivyde pegylated liposomal ‑hoito tulee keskeyttää välittömästi, jos ilmaantuu uutta tai etenevää hengenahdistusta, yskää tai kuumetta, kunnes diagnostinen arviointi on tehty. Onivyde pegylated liposomal ‑valmisteen anto on lopetettava, jos potilas saa varmistetun interstitiaalisen keuhkosairausdiagnoosin.

Maksan toimintahäiriö

Potilailla, joilla oli hyperbilirubinemia, oli korkeampi SN‑38‑kokonaispitoisuus (ks. kohta Farmakokinetiikka), minkä vuoksi neutropeniariski oli suurempi. Jos potilaan kokonaisbilirubiini on 1,0‑2,0 mg/dl, hänen täydellistä verenkuvaansa on seurattava säännöllisesti. Varovaisuutta on noudatettava, jos potilaalla on maksan toimintahäiriö (bilirubiini > 2 kertaa normaalin yläraja [ULN], transaminaasit > 5 kertaa ULN). Varovaisuutta on noudatettava, kun Onivyde pegylated liposomal ‑valmistetta annetaan yhdessä muiden hepatotoksisten aineiden kanssa, erityisesti, jos potilaalla on maksan toimintahäiriö.

Munuaisten toimintahäiriö

Onivyde pegylated liposomal ‑valmisteen käyttöä potilaille, joilla on merkittävä munuaisten toimintahäiriö, ei ole varmistettu (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Alipainoiset potilaat (painoindeksi < 18,5 kg/m²)

Kliinisessä tutkimuksessa, joka arvioi Onivyde pegylated liposomal + 5‑FU/LV:tä, 5 alipainoisella potilaalla 8:sta esiintyi luokan 3 tai 4 haittavaikutus, useimmiten myelosuppressio, ja 7 potilasta 8:sta tarvitsi annoksen säätöä, kuten annoksen viivästämistä, annoksen pienentämistä tai annoksen annon lopettamista. Varovaisuutta on noudatettava, jos Onivyde pegylated liposomal ‑valmistetta käytetään potilaille, joiden painoindeksi on < 18,5 kg/m².

Apuaineet

Tämä lääkevalmiste sisältää 33,1 mg natriumia per injektiopullo, mikä vastaa 1,65 %:a WHO:n suosittelemasta natriumin 2 g:n päivittäisestä enimmäissaannista aikuisille.

Tiedot muiden lääkkeiden yhteisvaikutuksista Onivyde pegylated liposomal ‑valmisteen kanssa on otettu tieteellisestä kirjallisuudesta ei‑liposomaalista irinotekaania koskevista julkaisuista.

Onivyde pegylated liposomal ‑valmisteen käyttöön vaikuttavat yhteisvaikutukset

Voimakkaat CYP3A4:n indusorit

Jos potilas saa samanaikaisesti ei‑liposomaalista irinotekaania ja CYP3A4‑entsyymiä indusoivia antikonvulsantteja fenytoiinia, fenobarbitaalia tai karbamatsepiinia, hänen altistumisensa irinotekaanille (AUC‑arvo pienenee 12 % mäkikuisman ja 57–79 % fenytoiinin, fenobarbitaalin tai karbamatsepiinin kanssa) ja SN‑38:lle (AUC‑arvo pienenee 42 % mäkikuisman ja 36–92 % fenytoiinin, fenobarbitaalin tai karbamatsepiinin kanssa) heikentyy merkittävästi. Sen vuoksi Onivyde pegylated liposomal ‑valmisteen samanaikainen anto CYP3A4:n indusorien kanssa saattaa heikentää systeemistä altistumista Onivyde pegylated liposomal ‑valmisteelle.

Voimakkaat CYP3A4:n estäjät ja UGT1A1:n estäjät
Potilaiden altistuminen SN‑38:lle on kasvanut 109 % silloin, kun potilaat ovat saaneet samanaikaisesti ei‑liposomaalista irinotekaania ja ketokonatsolia, joka on CYP3A4:n ja UGT1A1:n estäjä. Sen vuoksi Onivyde pegylated liposomal ‑valmisteen samanaikainen anto muiden CYP3A4:n estäjien (esim. greippimehu, klaritromysiini, indinaviiri, itrakonatsoli, lopinaviiri, nefatsodoni, nelfinaviiri, ritonaviiri, sakinaviiri, telapreviiri, vorikonatsoli) kanssa saattaa lisätä systeemistä altistumista Onivyde pegylated liposomal ‑valmisteelle. Ei‑liposomaalisen irinotekaanin ja ketokonatsolin lääkeyhteisvaikutukseen perustuen Onivyde pegylated liposomal ‑valmisteen samanaikainen anto muiden UGT1A1:n estäjien (esim. atatsanaviiri, gemfibrotsiili, indinaviiri, regorafenibi) kanssa saattaa myös lisätä systeemistä altistumista Onivyde pegylated liposomal ‑valmisteelle.

Samanaikainen Onivyde pegylated liposomal + 5‑FU/LV‑annostelu ei muuta Onivyde pegylated liposomal ‑valmisteen farmakokinetiikkaa populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella.

Onivyde pegylated liposomal ‑valmisteen yhteisvaikutuksia muiden lääkevalmisteiden kanssa ei tunneta.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / ehkäisy miehille ja naisille

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä Onivyde pegylated liposomal ‑hoidon aikana ja kuukausi hoidon päättymisen jälkeen. Miesten on käytettävä kondomia Onivyde pegylated liposomal ‑hoidon aikana ja 4 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen.

Raskaus

Ei ole riittävästi tietoja Onivyde pegylated liposomal ‑valmisteen käytöstä raskaana oleville naisille. Onivyde pegylated liposomal ‑valmiste voi raskaana oleville naisille annettuna vahingoittaa sikiötä, sillä pääainesosa irinotekaani on todettu sikiötoksiseksi ja teratogeeniseksi eläimillä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Sen vuoksi eläinkokeiden tulosten ja irinotekaanin vaikutusmekanismin perusteella Onivyde pegylated liposomal ‑valmistetta ei saa käyttää raskauden aikana, ellei se ole selvästi tarpeellista. Jos Onivyde pegylated liposomal ‑valmistetta käytetään raskauden aikana tai jos potilas tulee raskaaksi hoitoa saadessaan, hänelle tulee kertoa mahdollisesta vaarasta sikiölle.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö Onivyde pegylated liposomal ‑valmiste tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Koska Onivyde pegylated liposomal saattaa aiheuttaa imeväisille vakavia haittavaikutuksia rintaruokinnan aikana, Onivyde pegylated liposomal on vasta‑aiheista rintaruokinnan aikana (ks. kohta Vasta-aiheet). Potilaat eivät saa imettää kuukauteen viimeisen annoksen jälkeen.

Hedelmällisyys

Onivyde pegylated liposomal ‑valmisteen vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoja. Ei‑liposomaalisen irinotekaanin todettiin aiheuttavan eläimille urosten ja naaraiden sukuelinten surkastumista useiden päivittäisten irinotekaaniannosten jälkeen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Onivyde pegylated liposomal ‑valmisteella on kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Hoidon aikana potilaiden tulee olla varovaisia ajaessaan tai koneita käyttäessään.

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Seuraavia haittavaikutuksia, joiden arvioitiin mahdollisesti tai todennäköisesti liittyvän Onivyde pegylated liposomal ‑valmisteen antoon, raportoitiin 264 potilaalla, joilla oli haiman metastaattinen adenokarsinooma. Potilaista 147 sai Onivyde pegylated liposomal ‑monoterapiaa (100 mg/m²) ja 117 sai Onivyde pegylated liposomal ‑valmistetta (70 mg/m²) yhdessä 5‑FU/LV:n kanssa.

Yleisimmät Onivyde pegylated liposomal + 5-FU/LV:n haittavaikutukset (yleisyys ≥ 20 %) olivat: ripuli, pahoinvointi, oksentelu, vähentynyt ruokahalu, neutropenia, väsymys, voimattomuus, anemia, stomatiitti ja kuume. Yleisimmät Onivyde pegylated liposomal ‑hoidon vakavat haittavaikutukset (≥ 2 %) olivat ripuli, oksentelu, kuumeinen neutropenia, pahoinvointi, kuume, sepsis, elimistön kuivuminen, septinen shokki, keuhkokuume, akuutti munuaisten vajaatoiminta ja trombosytopenia.

Pysyvään hoidon lopettamiseen johtaneiden haittavaikutusten prosenttiluku oli 11 % Onivyde pegylated liposomal + 5‑FU/LV‑ryhmässä ja 12 % monoterapiaryhmässä.

Yleisimmin raportoidut hoidon lopettamiseen johtaneet haittavaikutukset olivat infektio ja ripuli Onivyde pegylated liposomal + 5‑FU/LV‑ryhmässä ja oksentelu ja ripuli monoterapiaryhmässä.

Haittavaikutustaulukko

Onivyde pegylated liposomal ‑hoidon aikana mahdollisesti esiintyvät haittavaikutukset on esitetty seuraavassa taulukossa elinjärjestelmäluokituksen ja esiintymistiheyden mukaan (taulukko 3). Haittavaikutukset on esitetty kussakin elinjärjestelmä‑ ja yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Haittavaikutusten yleisyysluokat ovat seuraavat: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100) ja harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000)**.

Taulukko 3: Kliinisessä NAPOLI‑1‑tutkimuksessa Onivyde pegylated liposomal ‑hoidon yhteydessä raportoidut haittavaikutukset

* MedDRA‑versio 14.1
** Harvinaisia tapauksia ei voida arvioida NAPOLI‑1‑tutkimuksesta pienen otoskoon vuoksi.

Kuvaus valikoiduista haittavaikutuksista

Seuraavat haittavaikutukset havaittiin kliinisessä NAPOLI‑1‑tutkimuksessa.

Myelosuppressio
Myelosuppressio (neutropenia/leukopenia, trombosytopenia ja anemia) oli yleisempi Onivyde pegylated liposomal + 5‑FU/LV‑ryhmässä verrattuna 5‑FU/LV‑kontrolliryhmään.

Neutropenia/leukopenia
Neutropenia/leukopenia oli merkittävin tärkeä hematologinen toksisuus. Vähintään luokan 3 neutropeniaa esiintyi yleisemmin potilailla, joita hoidettiin Onivyde pegylated liposomal + 5‑FU/LV:llä (27,4 %) verrattuna potilaisiin, joita hoidettiin 5‑FU/LV:llä (1,5 %). Neutropeenistä kuumetta/sepsistä ilmeni yleisemmin Onivyde pegylated liposomal + 5‑FU/LV‑yhdistelmäryhmässä [neljällä potilaalla (3,4 %)] verrattuna 5‑FU/LV‑kontrolliryhmään [yhdellä potilaalla (0,7 %)].

Trombosytopenia
Vähintään luokan 3 trombosytopeniaa esiintyi 2,6 %:lla potilaista, joita hoidettiin Onivyde pegylated liposomal + 5‑FU/LV:llä ja 0 %:lla potilaista, joita hoidettiin 5‑FU/LV:llä.

Anemia
Vähintään luokan 3 anemiaa esiintyi 10,3 %:lla potilaista, joita hoidettiin Onivyde pegylated liposomal + 5‑FU/LV:llä ja 6,7 %:lla potilaista, joita hoidettiin 5‑FU/LV:llä.

Akuutti munuaisten vajaatoiminta
Munuaisten toimintahäiriötä ja akuuttia munuaisten vajaatoimintaa on havaittu yleensä potilailla, joilla on vähentynyt nestetilavuus pahoinvoinnin/oksentelun ja/tai ripulin vuoksi. Akuuttia munuaisten vajaatoimintaa raportoitiin 6 potilaalla 117:stä (5,1 %) Onivyde pegylated liposomal + 5‑FU/LV‑ryhmässä, 10:llä 147:stä (6,8 %) Onivyde pegylated liposomal ‑monoterapiaryhmässä ja 6 potilaalla 134:stä (4,5 %) 5‑FU/LV‑ryhmässä.

Ripuli ja siihen liittyvät haittavaikutukset
Ripuli on hyvin yleinen haittavaikutus, joka johtaa koliittiin, suolilamaan, gastroenteriittiin, väsymykseen, elimistön kuivumiseen, painonlaskuun, renaalisiin toksisuuksiin, hyponatremiaan ja hypokalemiaan. Munuaisten toimintahäiriötä ja akuuttia munuaisten vajaatoimintaa on havaittu yleensä potilailla, joilla on ollut vähentynyt nestetilavuus vaikean oksentelun ja/tai ripulin vuoksi. Kliinisessä tutkimuksessa luokan 3 tai 4 ripulia esiintyi 15 potilaalla 117:stä (12,8 %), jotka saivat Onivyde pegylated liposomal + 5‑FU/LV:tä. Potilailla, joilla oli viivästynyttä ripulia, mediaaniaika viivästyneen ripulin alkamiselle oli 8 päivää edellisestä Onivyde pegylated liposomal ‑annoksesta. Varhaista ripulia, joka ilmaantuu tyypillisesti ≤ 24 tuntia annoksen annon jälkeen, voi esiintyä, ja se on yleensä ohimenevää. Varhain alkaneeseen ripuliin saattaa myös liittyä kolinergisiä oireita, muun muassa nuhaa, lisääntynyttä syljeneritystä, punastelua, runsasta hikoilua, brakykardiaa, mioosia ja hyperperistaltiikkaa, joka voi aiheuttaa vatsan kouristelua. Kliinisessä tutkimuksessa ripulin varhaista alkamista esiintyi 35 potilaalla (29,9 %) ja kolinergisiä tapahtumia 4 potilaalla (3,4 %), jotka saivat Onivyde+5‑FU/LV:tä.

Lopeta Onivyde pegylated liposomal -hoito luokan 2–4 ripulin ilmetessä ja aloita ripulin hoito. Ripulin parannuttua luokkaan 1 aloita Onivyde pegylated liposomal ‑hoito uudestaan pienemmällä annoksella (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Infuusioreaktio
Akuutteja infuusioreaktioita raportoitiin 8 potilaalla 117:stä (6,8 %) Onivyde pegylated liposomal + 5‑FU/LV‑ryhmässä, 3 potilaalla 147:stä (2,0 %) Onivyde pegylated liposomal ‑monoterapiaryhmässä ja 8 potilaalla 134:stä (6,0 %) 5‑FU/LV‑ryhmässä.

Muut erityisryhmät

Iäkkäät potilaat
Kaiken kaikkiaan suuria kliinisiä eroja turvallisuudessa tai tehossa ei raportoitu ≥ 65‑vuotiaiden ja < 65‑vuotiaiden potilaiden välillä. Ensin mainitussa ryhmässä, jota hoidettiin Onivyde pegylated liposomal + 5‑FU/LV:llä NAPOLI‑1‑tutkimuksessa, havaittiin kuitenkin olevan korkeampi keskeyttämisprosentti (14,8 % vs 7,9 %), ja joissain tapauksissa haittavaikutukset eivät hävinneet. Luokan 3 tai sitä korkeammat ja vakavat hoidon aikana ilmenevät haittavaikutukset olivat yleisempiä < 65‑vuotiailla potilailla (84,1 % ja 50,8 %) verrattuna ≥ 65‑vuotiaisiin potilaisiin (68,5 % ja 44,4 %). Sitä vastoin > 75‑vuotiailla potilailla (n = 12) esiintyi useammin vakavia haittavaikutuksia, annoksen viivettä, annoksen pienentämistä ja keskeyttämistä verrattuna ≤ 75‑vuotiaisiin potilaisiin (n = 105), kun heitä hoidettiin Onivyde pegylated liposomal + 5‑FU/LV:llä haiman adenokarsinoomatutkimuksessa.

Aasialaiset potilaat
Aasialaisilla potilailla havaittiin valkoihoisia vähemmän ripulia [14 (19,2 %) valkoihoisella 73:sta oli ≥ luokan 3 ripuli, ja yhdellä aasialaisella 33:sta (3,3 %) oli ≥ luokan 3 ripuli], mutta heillä esiintyi enemmän ja vaikeampaa neutropeniaa. Potilailla, jotka saivat Onivyde pegylated liposomal + 5‑FU/LV:tä, ≥ luokan 3 neutropeniaa esiintyi enemmän aasialaisilla potilailla [18 potilaalla 33:sta (55 %)] kuin valkoihoisilla potilailla [13 potilaalla 73:sta (18 %)]. Neutropeenistä kuumetta / neutropeenistä sepsistä raportoitiin esiintyneen 6 %:lla aasialaisista potilaista mutta vain 1 %:lla valkoihoisista potilaista. Tämä tulos on yhdenmukainen populaatiofarmakokineettisen analyysin kanssa, joka osoitti, että aasialaisten altistuminen irinotekaanille on alhaisempi ja altistuminen irinotekaanin aktiiviselle metaboliitille SN‑38:lle on korkeampi kuin valkoihoisilla.

Maksan vajaatoiminta
Kliinisissä tutkimuksissa, joissa ei‑liposomaalista irinotekaania annettiin viikoittaisina annoksina, potilailla, joiden seerumin kokonaisbilirubiinipitoisuudet (1,0–2,0 mg/dl) olivat lähtötasolla kohtalaisen koholla, oli merkittävästi suurempi todennäköisyys saada ensimmäisen syklin luokan 3 tai 4 neutropenia kuin niillä, joiden bilirubiinipitoisuudet olivat alle 1,0 mg/dl.

Potilaat, joille on aiemmin tehty Whipplen leikkaus
Kliinisessä tutkimuksessa, joka arvioi Onivyde pegylated liposomal + 5‑FU/LV:tä, aiemmin Whipplen leikkauksen läpikäyneillä potilailla oli suurempi riski saada vakavia infektioita Onivyde pegylated liposomal + 5‑FU/LV‑hoidon seurauksena [9 potilasta 29:stä (30 %)]verrattuna potilaisiin, jotka eivät olleet aiemmin läpikäyneet Whipplen leikkausta [11 potilasta 88:sta (12,5 %)].

Potilaat, joilla on UGT1A1‑alleeli
Yksilöillä, jotka ovat 7/7 homotsygoottisia UGT1A1*28‑alleelille, on suurempi ei‑liposomaalisesta irinotekaanista johtuva neutropenian riski. Kliinisessä tutkimuksessa, joka arvioi Onivyde pegylated liposomal + 5‑FU/LV:tä, ≥ luokan 3 neutropenian esiintyvyys näillä potilailla [2 potilaalla 7:stä (28,6 %)] oli samanlaista kuin potilailla, jotka eivät olleet homotsygoottisia UGT1A1*28‑alleelille ja jotka saivat Onivyde pegylated liposomal ‑valmistetta aloitusannoksena 70 mg/m² [30 potilasta 110:stä (27,3 %)] (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Alipainoiset potilaat (painoindeksi < 18,5 kg/m²)
Kliinisessä tutkimuksessa, joka arvioi Onivyde pegylated liposomal + 5‑FU/LV:tä, 5 alipainoisella potilaalla 8:sta esiintyi luokan 3 tai 4 haittavaikutus, useimmiten myelosuppressio, ja 7 potilasta 8:sta tarvitsi annoksen säätöä, kuten annoksen viivästämistä, annoksen pienentämistä tai annoksen annon lopettamista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty‑haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Kliinisissä tutkimuksissa Onivyde pegylated liposomal ‑valmistetta annettiin enintään 210 mg/m² :n annoksina potilaille, joilla oli eri syöpiä. Näiden potilaiden saamat haittavaikutukset olivat samankaltaisia kuin ne, joita raportoitiin suositellulla annoksella ja hoito‑ohjelmalla.

Ei‑liposomaalisen irinotekaanin yliannostuksista on raportoitu, kun annokset ovat olleet noin kaksinkertaisia verrattuna irinotekaanin terapeuttiseen annokseen. Yliannostus saattaa johtaa kuolemaan. Merkittävimmät raportoidut haittavaikutukset olivat vaikea neutropenia ja vaikea ripuli.

Onivyde pegylated liposomal ‑valmisteen yliannostukseen ei ole tunnettua vastalääkettä. Maksimaaliseen tukihoitoon on ryhdyttävä, jotta voidaan estää ripulista aiheutuva elimistön kuivuminen ja hoitaa mahdolliset infektiokomplikaatiot.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Topoi​someraasi ​I:n estäjä​t. ATC-koo​di: L01CE0​2

Vaikutusmekanismi

Onivyde pegylated liposomal ‑valmisteen vaikuttava aine on irinotekaani (topoisomeraasi I:n estäjä), joka on kapseloituneena lipidikaksoiskerrokseen vesikkeliin tai liposomiin.

Irinotekaani on kamptotekiinin johdos. Kamptotekiinit estävät spesifisesti entsyymi DNA‑topoisomeraasi I:tä. Irinotekaani ja sen aktiivinen metaboliitti SN‑38 sitoutuvat reversiibelisti topoisomeraasi I‑DNA ‑kompleksiin ja aiheuttavat yksiketjuiseen DNA:han vaurioita, jotka salpaavat DNA:n replikaatiohaarukan ja aiheuttavat sytotoksisuuden. Irinotekaani metaboloituu karboksyyliesteraasin vaikutuksesta SN‑38:ksi. SN‑38 on arviolta 1 000 kertaa voimakkaampi ihmisen ja jyrsijöiden kasvainsolulinjoista puhdistetun topoisomeraasi I:n estäjä kuin irinotekaani.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Eläinmalleissa Onivyde pegylated liposomal ‑valmisteen on osoitettu laajentavan irinotekaanin plasmatasoja ja pidentävän altistusta aktiiviselle metaboliitille SN‑38:lle kasvaimen sijaintikohdassa.

Kliininen teho ja turvallisuus

Onivyde pegylated liposomal ‑valmisteen teho ja turvallisuus tutkittiin monikansallisessa, satunnaistetussa, avoimessa, kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa (NAPOLI–1), jossa testattiin kahta hoito‑ohjelmaa potilaille, joilla oli metastaattinen haiman adenokarsinooma ja joilla sairauden eteneminen oli vahvistettu gemsitabiinihoidon tai gemsitabiinia sisältävän hoidon jälkeen. Tutkimus suunniteltiin arvioimaan Onivyde pegylated liposomal ‑monoterapiahoidon tai Onivyde pegylated liposomal + 5‑FU/LV:n kliinistä tehoa ja turvallisuutta verrattuna aktiiviseen 5‑FU/LV:hen.

Potilaat, jotka oli satunnaistettu Onivyde pegylated liposomal + 5‑FU/LV‑ryhmään, saivat Onivyde pegylated liposomal ‑valmistetta 70 mg/m² infuusiona laskimoon 90 minuutin aikana, jonka jälkeen he saivat LV:tä 400 mg/m² laskimoon 30 minuutin aikana ja sen jälkeen 5‑FU:ta 2 400 mg/m² laskimoon 46 tunnin aikana. Annostelu tapahtui 2 viikon välein. UGT1A1*28‑alleelille homotsygoottiset potilaat saivat pienemmän alkuannoksen Onivyde pegylated liposomal ‑valmistetta (ks. kohta Annostus ja antotapa). Potilaat, jotka oli satunnaistettu 5‑FU/LV‑ryhmään, saivat 200 mg/m² leukovoriinia laskimoon 30 minuutin aikana, jonka jälkeen he saivat 2 000 mg/m² 5‑FU:ta laskimoon 24 tunnin aikana. Annostelu tapahtui päivinä 1, 8, 15 ja 22 kuuden viikon syklissä. Potilaat, jotka oli satunnaistettu Onivyde pegylated liposomal ‑monoterapiaryhmään, saivat 100 mg/m² infuusiona laskimoon 90 minuutin aikana joka kolmas viikko.

Kliinisen NAPOLI‑1‑tutkimuksen tärkeimmät kelpoisuuskriteerit haiman metastaattista adenokarsinoomaa sairastaville potilaille olivat Karnofskyn suorituskykyasteikon (KPS) pistemäärä ≥70, normaali bilirubiinitaso, transaminaasitasot ≤ 2,5 kertaa ULN tai ≤ 5 kertaa ULN potilailla, joilla oli maksan metastaaseja ja albumiini ≥ 3,0 g/dl.

Yhteensä 417 potilasta satunnaistettiin ONIVYDE pegylated liposomal + 5‑FU/LV‑ryhmään (N = 117), Onivyde pegylated liposomal ‑monoterapiaryhmään (N = 151) ja 5‑FU/LV‑ryhmään (N = 149). Potilaiden demografiset ominaisuudet ja sairauden ominaisuudet tutkimukseen osallistumisen alussa oli hyvin tasapainotettu tutkimusryhmien välillä.

ITT‑ eli hoitoaiepopulaatiossa (kaikki satunnaistetut tutkittavat) mediaani‑ikä oli 63 vuotta (vaihteluväli 31–87 vuotta), 57 % oli miehiä, 61 %oli valkoihoisia ja 33 % aasialaisia. Keskimääräinen lähtötason albumiinitaso oli 3,6 g/dl, ja perustason KPS oli 90–100 55 %:lla potilaista. Sairauden ominaisuudet sisälsivät seuraavat: 68 %:lla potilaista oli maksan metastaaseja ja 31 %:lla potilaista oli keuhkojen metastaaseja. 12 % potilaista ei ollut saanut metastaattisen vaiheen hoitoa aiemmin, 56 % potilaista oli saanut aiemmin yhden linjan metastaattisen vaiheen hoitoa ja 32 % potilaista oli saanut aiemmin kahden tai useamman linjan metastaattisen vaiheen hoitoa.

Potilaat saivat hoitoa, kunnes sairaus eteni tai kunnes toksisuutta ei voinut hyväksyä. Ensisijainen tulosmittari oli kokonaiselossaolo (overall survival, OS). Lisäksi tuloksia mitattiin etenemättömyysajalla (progression free survival, PFS) ja objektiivisella vasteella (objective response rate, ORR). Tulokset esitetään taulukossa 4. Kokonaiselossaolo esitetään kuvassa 1.

Taulukko 4: Kliinisen NAPOLI‑1‑tutkimuksen tehotulokset

¹ Mediaani on Kaplan‑Meierin estimaatti mediaanieloonjäämisajasta.
² RECIST‑ohjeiden mukaan, versio 1.1.
³ Coxin mallin analyysi
⁴ Osittamaton log‑rank‑testi
⁵ Perustuu normaaliin approksimointiin
⁶ Fisherin eksakti testi

Lyhenteet: 5‑FU/LV = 5‑fluorourasiili/leukovoriini, CI = luottamusväli.

Kuva 1 Kokonaiselossaolo

Onivyde pegylated liposomal ‑valmisteen hyötyä ei ole osoitettu aiemmin ei‑liposomaaliselle irinotekaanille altistuneille potilaille johtuen näiden potilaiden vähäisestä määrästä.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Onivyde pegylated liposomal ‑valmisteen käytöstä haiman adenokarsinooman hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Imeytyminen

Irinotekaanin liposomikapseloituminen pidentää verenkiertoa ja rajoittaa jakautumista verrattuna ei‑liposomaaliseen irinotekaaniin.

Kokonaisirinotekaanin ja kokonais‑SN‑38:n plasmafarmakokinetiikat arvioitiin syöpäpotilailla, jotka saivat Onivyde pegylated liposomal ‑valmistetta ainoana lääkeaineena tai osana yhdistelmäkemoterapiaa 50-155 mg/m²:n annoksina. Kokonaisirinotekaanin ja SN‑38‑analyyttien farmakokineettiset parametrit, jotka seurasivat Onivyde pegylated liposomal ‑valmisteen antoa annoksella 70 mg/m²:n, on esitetty taulukossa 5.

Taulukko 5: Yhteenveto keskimääräisestä (±keskihajonta, SD) kokonaisirinotekaanista ja kokonais‑SN‑38:sta

SD = keskihajonta
AUC= plasmapitoisuuskäyrän alle jäävä pinta‑ala (äärettömyyteen ekstrapoloituna Onivyde pegylated liposomal ‑valmisteelle ja AUC24h ei‑liposomaaliselle irinotekaanille)
C_max = enimmäispitoisuus plasmassa
t_{1/2 efektiivinen} = efektiiviset puoliintumisajat
^aArvot on arvioitu populaatiofarmakokineettisestä analyysista.
^bN=353 tarkoittaa kaikkia tutkittavia, jotka on sisällytetty populaatiofarmakokineettiseen analyysiin
^cArvot on saatu julkaistuista tiedoista [Schaaf LJ et al. Clin Cancer Res. 15.6.2006;12:3782‑91]

Jakautuminen

Liposomaalisen irinotekaanin suora mittaus osoittaa, että 95 % irinotekaanista säilyy liposomiin kapseloituneena verenkierrossa. Ei‑liposomaalinen irinotekaani osoittaa suurta jakautumistilavuutta (1 38 l/m²). Onivyde pegylated liposomal ‑valmisteannoksen 70 mg/m² jakautumistilavuus oli 2,6 l/m², mikä viittaa siihen, että Onivyde pegylated liposomal ‑valmiste rajoittuu suurelta osin vaskulaariseen nesteeseen.

Onivyde pegylated liposomal ‑valmisteen sitoutuminen plasman proteiineihin on erittäin vähäistä (< 0,44 % Onivyde pegylated liposomal ‑valmisteen kokonaisirinotekaanista). Ei‑liposomaalisen irinotekaanin sitoutuminen plasman proteiineihin on kohtalaista (30-68 %), ja SN‑38 sitoutuu voimakkaasti ihmisen plasman proteiineihin (arviolta 95 %).

Biotransformaatio

Irinotekaani, joka vapautuu liposomikapseloitumisesta, seuraa samanlaista metabolista reittiä kuin ei‑liposomaalisen irinotekaanin raportoitu reitti.

Karboksyyliesteraasientsyymit toimivat välittäjänä, kun irinotekaani muuttuu metabolisesti aktiiviseksi SN‑38‑metaboliitiksi. In vitro ‑tutkimukset osoittavat, että irinotekaani, SN‑38 ja toinen metaboliittinen aminopentaanikarboksyylihappo (APC) eivät estä sytokromi P‑450 ‑isoentsyymejä. SN‑38 konjugoituu jälkeenpäin ensisijaisesti UDP‑glukuronyylitransferaasientsyymin 1A1 (UGT1A1) toimesta ja muodostaa glukuronidimetaboliitin. UGT1A1‑aktiivisuus on vähentynyt yksilöillä, joilla on geneettisiä polymorfismeja (kuten UGT1A1*28‑polymorfismia), jotka johtavat vähentyneeseen entsyymiaktiivisuuteen. Onivyde pegylated liposomal ‑potilaiden populaatiofarmakokineettisessä analyysissa suoritettiin UGT1A1*28:n genotyyppinen testaus osajoukolle, ja testissä analyysia säädettiin UGT1A1*28‑alleelille homotsygoottisille potilaille annetun pienemmän annoksen mukaan. Testituloksia käyttäneen analyysin mukaan homotsygoottisten potilaiden (N = 14) kokonais‑SN‑38:n keskimääräinen vakaan tilan pitoisuus oli 1,06 ng/ml ja tälle alleelille ei‑homotsygoottisten potilaiden (N = 244) kokonais‑SN‑38:n keskimääräinen vakaan tilan pitoisuus oli 0,95 ng/ml.

Eliminaatio

Onivyde pegylated liposomal ‑valmisteen ja ei‑liposomaalisen irinotekaanin jakautumisominaisuuksia ihmisissä ei ole selvitetty täysin.

Ei‑liposomaalista irinotekaania erittyy virtsaan 11-20 %, SN‑38:aa < 1 % ja SN‑38 glukuronidia 3 %. Irinotekaanin ja sen metaboliittien (SN‑38 ja SN‑38 glukuronidi) kumulatiivinen erittyminen sappeen ja virtsaan 48 tunnin aikana ei-liposomaalisen irinotekaanin annon jälkeen kahdella potilaalla vaihteli noin 25 %:sta (100 mg/m²) 50 %:iin (300 mg/m²).

Munuaisten toimintahäiriö

Farmakokineettistä tutkimusta potilailla, joilla on munuaisten toimintahäiriö, ei ole tehty. Populaatiofarmakokineettisessä analyysissa lievällä‑tai kohtalaisella munuaisten toimintahäiriöllä ei ollut vaikutusta kokonais‑SN‑38‑altistumiselle kehon pinta‑alaan perustuvan säädön jälkeen. Analyysissa oli mukana 68 potilasta, joilla oli kohtalainen munuaisten toimintahäiriö (CLcr 30‑59 ml/min), 147 potilasta, joilla oli lievä munuaisten toimintahäiriö (CLcr 60-89 ml/min), ja 135 potilasta, joiden munuaisten toiminta oli normaali (CLcr > 90 ml/min). Vaikeaa munuaisten toimintahäiriötä (CLcr < 30 ml/min) sairastavien potilaiden tiedot olivat riittämättömiä, jotta toimintahäiriön vaikutusta farmakokinetiikkaan olisi voitu arvioida (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Maksan toimintahäiriö

Farmakokineettistä tutkimusta potilailla, joilla on maksan toimintahäiriö, ei ole tehty. Populaatiofarmakokineettisessä analyysissa potilailla, joiden lähtötason kokonaisbilirubiinipitoisuus oli 1–2 mg/dl (n = 19), kokonais‑SN‑38:n keskimääräiset vakaan tilan pitoisuudet nousivat 37 % (vastaavasti 0,98 [95 % CI: 0,94–1,02] ja 1,29 [95 % CI: 1,11‑1,5] ng/ml) verrattuna potilaisiin, joiden lähtötason bilirubiinipitoisuudet olivat < 1 mg/dl (n = 329). Kohonneilla ALAT/ASAT‑pitoisuuksilla ei kuitenkaan ollut vaikutusta SN‑38:n kokonaispitoisuuksiin. Potilaista, joiden kokonaisbilirubiini on enemmän kuin 2 kertaa ULN, ei ole saatavilla tietoja.

Muut erityisryhmät

Ikä ja sukupuoli
Populaatiofarmakokineettinen analyysi potilaista, jotka olivat 28–87‑vuotiaita ja joista 11 % oli ≥ 75‑vuotiaita, viittaa siihen, että iällä ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta irinotekaanille ja SN‑38:lle altistumiseen.
Populaatiofarmakokineettinen analyysi 196 miespotilaasta ja 157 naispotilaasta viittaa siihen, että sukupuolella ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta irinotekaanille ja SN‑38:lle altistumiseen kehon pinta‑alan mukaan säätämisen jälkeen.

Etnisyys
Populaatiofarmakokineettinen analyysi viittaa siihen, että aasialaisilla on 56 % alhaisempi kokonaisirinotekaanin keskimääräinen vakaan tilan pitoisuus (3,93 [95 % CI: 3,68‑4,2] ja vastaavasti 1,74 [95 % CI: 1,58‑1,93] mg/l) ja 8 % korkeampi kokonais‑SN‑38:n keskimääräinen vakaan tilan pitoisuus (0,97 [95 % CI: 0,92‑1,03] ja vastaavasti 1,05 [95 % CI: 0,98‑1,11] ng/ml) kuin valkoihoisilla.

Farmakokineettiset/farmakodynaamiset suhteet

353 potilaan yhdistetyssä analyysissa korkeampaan plasman SN‑38 C_max ‑pitoisuuteen liittyi suurempi neutropenian todennäköisyys ja korkeampaan plasman kokonaisirinotekaani C_max ‑pitoisuuteen liittyi suurempi ripulin todennäköisyys.

Onivyde pegylated liposomal ‑valmisteen tehokkuutta osoittavassa kliinisessä tutkimuksessa plasman korkeammat altistumiset kokonaisirinotekaanille ja SN‑38:lle Onivyde pegylated liposomal + 5‑FU/LV‑hoitoryhmän potilailla liittyivät pidempään kokonaiselossaoloon ja etenemättömyysaikaan sekä korkeampaan objektiiviseen vasteeseen.

Kerta‑annoksen ja toistuvien annosten toksisuustutkimuksissa hiirillä, rotilla ja koirilla toksisuuden kohde‑elimiä olivat maha‑suolikanava ja hematologinen järjestelmä. Vaikutusten vaikeusaste riippui annoksesta ja oli reversiibeli. NOAEL‑taso (suurin merkitsevää vastetta tuottamaton annos) rotilla ja koirilla, jotka saivat Onivyde pegylated liposomal ‑valmistetta 90 minuutin laskimoinfuusiona kerran kolmen viikon välein 18 viikon ajan, oli 155 mg/m².

Koirilla tehdyissä farmakologisissa turvallisuustutkimuksissa Onivyde pegylated liposomal ‑valmiste ei vaikuttanut kardiovaskulaarisiin, hemodynaamisiin, elektrokardiografisiin tai hengitysteihin liittyviin parametreihin annoksilla, jotka olivat korkeintaan 18 mg/kg tai 360 mg/m². Rotilla tehdyissä toistuvien annosten toksisuustutkimuksissa ei havaittu keskushermostoon liittyvään toksisuuteen viittaavia löydöksiä.

Genotoksisuus ja mahdolliset karsinogeenisuutta aiheuttavat ominaisuudet

Onivyde pegylated liposomal ‑valmistetta ei ole tutkittu genotoksisissa tutkimuksissa. Ei‑liposomaalinen irinotekaani ja SN‑38 olivat genotoksisia in vitro kromosomipoikkeavuustestissä CHO‑soluilla ja in vivo ‑mikrotumatestissä hiirillä. Toiset tutkimukset irinotekaanista ovat kuitenkin osoittaneet, että niillä ei ole mutageenistä potentiaalia Amesin testissä.

Onivyde pegylated liposomal ‑valmistetta ei ole tutkittu karsinogeenisuustutkimuksissa. Kun rottia hoidettiin ei‑liposomaalisella irinotekaanilla kerran viikossa 13 viikon ajan 150 mg/m²:n enimmäisannoksella, hoitoon liittyviä kasvaimia ei ollut raportoitu 91 viikkoa hoidon päättymisen jälkeen. Näissä olosuhteissa annoksen ja yhdistettyjen kohdunsarven endometriaalisten stroomapolyyppien ja endometriaalisten stroomasarkoomien välillä oli merkittävä lineaarinen taipumus. Vaikutusmekanisminsa vuoksi irinotekaani on mahdollinen karsinogeeni.

Lisääntymistoksisuus

Onivyde pegylated liposomal ‑valmistetta ei ole tutkittu lisääntymis‑ ja kehitystoksisuustutkimuksissa.

Ei‑liposomaalinen irinotekaani oli teratogeenista rotissa ja kaneissa annoksilla, jotka olivat ihmisen hoitoannosta pienempiä. Kun valmisteella hoidettiin rottia, näiden rottien ulkoisia epämuodostumia omaavilla poikasilla havaittiin hedelmällisyyden laskua. Tätä ei havaittu morfologisesti normaaleissa poikasissa. Raskaana olevien rottien istukan paino laski, jälkeläisten sikiöelinkelpoisuus heikkeni ja käytöspoikkeavuudet lisääntyivät.

Ei‑liposomaalinen irinotekaani aiheutti urosten sukuelinten surkastumista sekä rotilla että koirilla useiden päivittäisten 20 mg/kg:n ja 0,4 mg/kg:n annosten jälkeen. Nämä vaikutukset hävisivät, kun hoito lopetettiin.

Liposomeja muodostavat lipidit

1,2‑distearoyyli‑sn‑glysero‑3‑fosfokoliini (DSPC)
kolesteroli
N‑(karbonyyli‑metoksipolyetyleeniglykooli‑2000)‑1,2‑distearoyyli‑sn‑glysero‑3‑fosfoetanoliamiini (MPEG‑2000‑DSPE)

Muut apuaineet

sakkaroosioktasulfaatti
2‑ [ 4‑ (2‑hydroksietyyli)piperatsiini‑1‑yl] etaanisulfonihappo (HEPES‑puskuri)
natriumkloridi
injektionesteisiin käytettävä vesi

Onivyde pegylated liposomal ‑valmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet.

Avaamaton injektiopullo

3 vuotta.

Laimennuksen jälkeen

Laimennetun infuusionesteen, dispersion, on osoitettu olevan kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiili 15–25 °C:ssa enintään kuuden tunnin ajan ja jääkaapissa (2–8 ºC) korkeintaan 24 tunnin ajan.

Mikrobiologisista syistä valmiste olisi käytettävä välittömästi. Jos valmistetta ei käytetä välittömästi, käytönaikainen säilytysaika ja ‑olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla.

Säilytä jääkaapissa (2–8 °C).
Ei saa jäätyä.
Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.
Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ONIVYDE PEGYLATED LIPOSOMAL infuusiokonsentraatti, dispersiota varten
4,3 mg/ml 10 ml (1052,96 €)

PF-selosteen tieto

Tyypin I lasinen injektiopullo, jossa on harmaa klorobutyylitulppa ja alumiininen sinetti sekä irti napsautettava ‑korkki. Injektiopullo sisältää 10 ml konsentraattia.

Yksi pakkaus sisältää yhden injektiopullon.

Valmisteen kuvaus:

Väriltään valkoinen tai kellertävä, läpikuultamaton isotoninen liposomaalinen dispersio.
Konsentraatin pH on 7,2 ja osmolaliteetti 295 mOsm/kg.

Onivyde pegylated liposomal on sytotoksinen lääkevalmiste, ja sitä on käsiteltävä varoen. Käsineiden, suojalasien ja suojavaatteiden käyttöä suositellaan, kun Onivyde pegylated liposomal ‑valmistetta käsitellään tai annetaan. Jos dispersiota joutuu iholle, iho on pestävä välittömästi ja huolellisesti saippualla ja vedellä. Jos dispersiota joutuu limakalvoille, ne on huuhdeltava huolellisesti vedellä. Raskaana olevat hoitohenkilökunnan jäsenet eivät saa käsitellä Onivyde pegylated liposomal ‑lääkevalmistetta ottaen huomioon sen sytotoksisen luonteen.

Dispersion käyttövalmiiksi saattaminen ja anto

Onivyde pegylated liposomal ‑valmiste toimitetaan steriilinä liposomaalisena dispersiona, jonka pitoisuus on 4,3 mg/ml, ja se täytyy laimentaa ennen antoa. Valmista dispersio, jossa on oikea annos Onivyde pegylated liposomal ‑valmistetta laimennettuna lopulliseen 500 ml:n tilavuuteen: laimenna injektioon tarkoitetulla 5 %:n glukoosiliuoksella tai injektioon tarkoitetulla 9 mg/ml:n (0,9 %:n) natriumkloridiliuoksella. Sekoita laimennettu dispersio varovasti kääntelemällä. Laimennettu dispersio on väriltään kirkasta, hieman valkoista tai hieman opalisoivaa, eikä siinä näy hiukkasia.

Onivyde pegylated liposomal ‑valmiste on annettava ennen LV:tä, jonka jälkeen annetaan 5‑FU:ta. Onivyde pegylated liposomal ‑valmistetta ei saa antaa bolusinjektiona tai laimentamattomana dispersiona.

Aseptisia menetelmiä on noudatettava, kun infuusiota valmistellaan. Onivyde pegylated liposomal ‑valmiste on tarkoitettu vain kertakäyttöön.

Varovaisuutta on noudatettava, jotta vältetään ekstravasaatio, ja infuusiokohtaa on seurattava tulehduksen merkkien varalta. Jos ekstravasaatiota ilmenee, suositellaan kohdan huuhtelua steriilillä vedellä ja/tai injektioon tarkoitetulla 9 mg/ml:n (0,9 %:n) natriumkloridiliuoksella, minkä lisäksi suositellaan jään käyttöä.

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

ONIVYDE PEGYLATED LIPOSOMAL infuusiokonsentraatti, dispersiota varten
4,3 mg/ml 10 ml

• Ei korvausta.

L01CE02

21.09.2021