OZALIN oraaliliuos, kerta-annospakkaus 2 mg/ml

1 ml sisältää 2 mg midatsolaamia.

5 ml:n ampulli sisältää 10 mg midatsolaamia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: etanoli (alle 100 mg ampullia kohden), natrium (alle 1 mmol (23 mg) ampullia kohden), gammadekstriini (400 mg ampullia kohden, suositellulla annoksella alle sallitun vuorokausialtistuksen 20 mg/kg/vrk).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Oraaliliuos kerta-annospakkaus.

OZALIN on tarkoitettu käytettäväksi imeväisten, lasten ja nuorten (6 kuisista 17 vuotiaisiin) kohtalaiseen sedaatioon ennen hoitotoimenpiteitä tai diagnostisia toimenpiteitä lievittämään toimenpiteeseen liittyvää pelkoa, ahdistuta ja kiihtymystä tai esilääkityksenä ennen anestesiaa.

OZALIN-oraaliliuoksen saa antaa vain terveydenhuollon ammattilainen.

Ennen sedaatiota on noudatettava yleisiä paastoamisohjeita.

Annostus

Annos on mitoitettava potilaan painon mukaan.

OZALIN annetaan suun kautta kerta-annoksena 0,25 mg/kg pediatrisille potilaille kuuden kuukauden iästä alkaen. Toisen annoksen antamista välittömästi ei suositella (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Enimmäisannos on 20 mg midatsolaamia (vastaa kahta ampullia), vaikka lapsi tai nuori painaisi yli 80 kg.

OZALIN on tarkoitettu annettavaksi kerta-annoksena. Sen toistuvasta annosta ei ole saatavilla tietoa.

Ylipainoisille lapsille ja nuorille annos mitoitetaan lapsen painon mukaan 20 mg:n rajaan asti.

Annos on mitoitettava potilaan painon mukaan. Oraaliannostelijassa on kiloina (kg) merkityt asteikkomerkit 3 painokilosta 40 painokiloon (ks kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet, nro 6). Asteikkomerkkejä on kolmenlaisia:

• Lyhytasteikkomerkki tarkoittaa 1 kg:aa, mikä vastaa 0,25 mg midatsolaamia
• Väliasteikkomerkki vastaa 5 kg:aa eli 1,25 mg midatsolaamia
• Pitkä asteikkomerkki vastaa 10 kg:aa, mikä tarkoittaa 2,5 mg:n midatsolaamiannosta.

Yli 40 kg painavalle potilaalle tarvitaan 2 ampullia. Pienimmän ampullista vedettävän annoksen tulee vastata 3 kg:n annosta. Enemmän kuin yksi ampulli tarvitaan 41 ja 42 kg painavalle potilaalle. Ota ensimmäisestä ampullista annos, joka on alempi kuin 40 kg ja ota lisäannos toisesta ampullista. Ks. alla olevat esimerkit:

• Anna 41 kg painavalle potilaalle 30 kg annos ensimmäisestä ampullista ja 11 kg annos toisesta ampullista.
• Anna 42 kg painavalle potilaalle 30 kg annos ensimmäisestä ampullista ja 12 kg annos toisesta ampullista.

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

OZALINia on käytettävä harkiten potilailla, joilla on krooninen munuaisten vajaatoiminta, sillä se voi viivästyttää midatsolaamin eliminaatiota ja pitkittää lääkkeen vaikutuksia.

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoiminta vähentää midatsolaamipuhdistumaa, mikä pidentää terminaalista puoliintumisaikaa (eliminaation osalta) ja lisää biologista hyötyosuutta. Kun midatsolaamia on annettu tällaiselle potilaalle, mainittuja vaikutuksia ja elintärkeitä merkkejä on tarkkailtava huolellisesti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat

OZALINin turvallisuutta ja tehoa ei ole määritetty alle kuuden kuukauden ikäisillä lapsilla. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

OZALIN on tarkoitettu käytettäväksi vain suun kautta, ja se on annettava mukana toimitetulla erityisesti sille tarkoitetulla oraaliannostelijalla, jossa on kiloina (kg) merkityt asteikkomerkinnät.

OZALIN on annettava keskimäärin 30 minuuttia ennen toimenpidettä tai anestesiaa.

Oraaliannostelija ja suodattimella varustettu pilli on tarkoitettu yhden kerran tapahtuvaan annoksen mittaamiseen ja annosteluun.

Ampulli, oraaliannostelija ja suodattimella varustettu pilli on hävitettävä käytön jälkeen.

Tarkat ohjeet on annettu kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Vasta-aiheinen potilailla, joilla on:

• yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, bentsodiatsepiineille tai jollekin kohdassa Apuaineet mainitulle apuaineelle.
• myasthenia gravis
• vaikea hengityksen vajaatoiminta
• hengitysteiden anatominen poikkeavuus tai keuhkosairaus
• uniapneaoireyhtymä
• vaikea maksan vajaatoiminta

Midatsolaamia saavat antaa vain terveydenhuollon ammattilaiset sellaisessa toimintaympäristössä, joka on varustettu täydellisesti hengitystoimintojen sekä sydän- ja verisuonitoimintojen seurantaan ja tukemiseen. Henkilöillä on oltava erityiskoulutus odotettavissa olevien haittavaikutusten tunnistamiseen ja hallintaan, mukaan lukien hengityksen ja sydämen elvytys. Vaikeita sydämeen ja hengitykseen liittyviä haittavaikutuksia on raportoitu. Näitä ovat olleet hengityslama, apnea, hengityspysähdys ja/tai sydänpysähdys. Tällaiset henkeä uhkaavat tapahtumat ovat todennäköisimpiä suurilla annoksilla.

Midatsolaamin antaminen korkean riskin potilaille

Midatsolaamia on käytettävä harkiten potilailla, joilla on krooninen hengityksen vajaatoiminta, sillä se voi pahentaa hengityslamaa.

Midatsolaamia on käytettävä harkiten potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta, sydämen vajaatoiminta tai krooninen munuaisten vajaatoiminta. Midatsolaami tai sen metaboliitti voi kertyä elimistöön potilailla, joilla on krooninen munuaisten tai maksan vajaatoiminta. Midatsolaamipuhdistuma voi vähentyä potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminta.

Suun kautta otettavaa midatsolaamia on käytettävä harkiten potilailla, joiden yleinen terveydentila on heikko, sillä he ovat muita alttiimpia bentsodiatsepiinien keskushermostovaikutuksille.

Midatsolaamin eliminaation muutos

Suun kautta otettavaa midatsolaamia on käytettävä harkiten potilailla, joiden hoitoon käytettyjen lääkevalmisteiden tiedetään estävän tai indusoivan CYP3A4:ää (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Alkoholin / keskushermostoa lamaavien aineiden samanaikainen käyttö

Midatsolaamin ja alkoholin ja/tai keskushermostoa lamaavien aineiden samanaikaista käyttöä on vältettävä. Tällainen yhdistelmä lisää todennäköisesti midatsolaamin kliinisiä vaikutuksia, mistä voi seurata syvä sedaatio tai kliinisesti merkityksellinen hengityslama (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Aiempi alkoholismi tai huumeriippuvuus

Kuten muita bentsodiatsepiineja, midatsolaamia on vältettävä potilailla, joilla on taustalla alkoholismi tai huumeriippuvuus.

Muistinmenetys

Midatsolaami aiheuttaa anterogradista muistinmenetystä.

Kotiuttamisehdot

Midatsolaamia saaneella kotiutuvalla potilaalla on oltava aikuinen saattaja, ja hän saa lähteä hoitohuoneesta tai sairaalasta vasta lääkärin luvalla ja kun sedatiiviset vaikutukset ovat täysin hävinneet.

Apuaineet:

Suositeltu kerta-annos 0,25 mg/kg (enimmäiskerta-annoksessa on 20 mg midatsolaamia), sisältää gammadekstriiniä 10 mg/kg (enimmäiskerta-annos sisältää 800 mg gammaodekstriiniä). Gammadekstriinimäärä 10 mg/kg alittaa sallitun enimmäispäiväaltistuksen, joka on 200 mg/kg päivässä ja alle kaksi vuotiailla lapsilla 20 mg/kg päivässä. Vaikka OZALINia annettaisiin ohjeiden vastaisesti 0,5 mg/kg, gammadekstriinin määrä ei ylittäisi sallittua enimmäispäiväaltistusta.

Tämä lääke sisältää ampullia kohden alle 1 mmol (23 mg) natriumia, eli tämä lääke on käytännössä ‘natriumiton’.

Tämä lääke sisältää enintään 17,4 mg alkoholia (etanolia, appelsiinimaun aineosa) per annosyksikkö eli 5 ml:n ampulli, joka vastaa 3,5 mg/ml:aa (etanolia/liuosta) tai 0,32 % w/v.

Etanolimäärä yhdessä 5 ml:n ampullissa tätä lääkettä (17,4 mg) vastaa 0,2 ml:aa viiniä. Etanolimäärä kahdessa 5 ml:n ampullissa tätä lääkettä (34,8 mg) vastaa 0,4 ml:aa viiniä midatsolaamin maksimiannoksella 20 mg.

Lääkkeen sisältämä pieni määrä alkoholia ei aiheuta havaittavia vaikutuksia.

Lääkkeiden farmakokineettiset yhteisvaikutukset

Koska midatsolaami metaboloituu ensisijaisesti CYP3A4-entsyymin vaikutuksesta, CYP3A4:n estäjät ja indusoijat voivat vastaavasti lisätä tai vähentää plasmapitoisuuksia, ja siten midatsolaamin kliiniset vaikutukset voivat lisääntyä tai vähentyä ja midatsolaamin vaikutuksen kesto pitkittyä tai lyhentyä. Kliinisten vaikutusten ja potilaan vitaalimerkkien huolellinen tarkkailu onkin suositeltavaa, kun midatsolaamia on annettu CYP3A4:n estäjän kanssa, myös kerta-annoksen jälkeen.

CYP3A4:n eston tai peruuttamattoman eston tapahduttua vaikutus midatsolaamin farmakokinetiikkaan voi jatkua useita päiviä tai useita viikkoja CYP3A4:n muuntajan (esimerkiksi klaritromysiini, erytromysiini, HIV-proteaasin estäjät, verapamiili, diltiatsemi, atorvastatiini, aprepitantti) antamisen jälkeen.

Ehkäisypillereinä otettavat etinyyliestradioli ja norgestreeli eivät samanaikaisesti otettuina muuta merkittävästi midatsolaamialtistusta.

CYP3A4:n estäjät:

• Atsoliantimykootit: ketokonatsoli, itrakonatsoli, vorikonatsoli, flukonatsoli, posakonatsoli.
• HIV-proteaasin estäjät: sakinaviiri ja muut proteaasin estäjät, mukaan lukien ritonaviiria sisältävät yhdistelmät.
• Makrolidiantibiootit: klaritromysiini, erytromysiini, telitromysiini, roksitromysiini; roksitromysiini pidentää suun kautta tablettimuodossa otettavan midatsolaamin terminaalista puoliintumisaikaa 30 %.
• Kalsiuminestäjät: verapamiili, diltiatsemi; verapamiili ja diltiatsemi lisäävät suun kautta otettavan midatsolaamin plasmapitoisuudet kolmin- ja nelinkertaisiksi vastaavasti ja pidentävät sen terminaalista puoliintumisaikaa 41 % ja 49 % vastaavasti.
• Substanssi P:n antagonistit: aprepitantti; aprepitantti aiheuttaa suun kautta otettavan midatsolaamin annoksesta riippuvaa plasmapitoisuuksien kasvua: kun aprepitanttiannoksena on 80 mg/vrk, midatsolaamin plasmapitoisuus kasvaa 3,3-kertaiseksi ja terminaalinen puoliintumisaika pitenee noin kaksinkertaiseksi.
• H2-antagonistit: simetidiini, ranitidiini.
• Selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät: fluvoksamiini.
• Antikolinergiset lääkkeet: propiveriini.
• Muut lääkkeet (atorvastatiini, nefatsodoni, aprepitantti, ivakaftori).
• Kasvituotteet: greippimehu, echinacea purpurea, maustekurkuma.

CYP3A4:n indusoijat:

• Rifamysiiniantibiootit: rifampisiini; rifampisiini alentaa suun kautta otettavan midatsolaamin plasmapitoisuutta 96 %:lla terveillä henkilöillä, jolloin midatsolaamin psykomotoriset vaikutukset häviävät lähes kokonaan.
• Epilepsialääkkeet: karbamatsepiini, fenytoiini; karbamatsepiinin tai fenytoiinin toistuva antaminen alentaa suun kautta otettavan midatsolaamin plasmapitoisuutta jopa 90 % ja lyhentää terminaalista puoliintumisaikaa 60 %.
• Käänteisen transkriptaasin estäjät: efavirentsi; α-hydroksimidatsolaamin (CYP3A4:n muodostama metaboliitti) suhde kasvaa viiden kertoimella verrattuna midatsolaamiin, mikä vahvistaa efavirentsilla olevan induktiovaikutusta CYP3A4:än.
• Mäkikuisma (hypericum perforatum).

Midatsolaamin ei tiedetä muuttavan muiden lääkevalmisteiden farmakokinetiikkaa.

Lääkkeiden farmakodynaamiset yhteisvaikutukset

Midatsolaamin antaminen samanaikaisesti muiden sedatiivisten/hypnoottisten aineiden ja keskushermostoa lamaavien aineiden kanssa lisää todennäköisesti sedaatiota ja hengityslamaa.

Tällaisia sedatiivisia/hypnoottisia aineita ovat esimerkiksi alkoholi (mukaan lukien alkoholia sisältävät lääkevalmisteet), opiaatit/opioidit (käytettäessä kipulääkkeinä, yskänärsytystä vähentävinä lääkkeinä tai korvaushoitoina), psykoosilääkkeet, muut anksiolyytteinä tai hypnootteina käytettävät bentsodiatsepiinit, barbituraatit, propofoli, ketamiini, etomidaatti, sedatiiviset masennuslääkkeet, antihistamiinit, epilepsialääkkeet ja keskushermostoon vaikuttavat verenpainelääkkeet. Midatsolaami pienentää inhalaatioanesteettien alveolaarista vähimmäispitoisuutta (MAC).

Alkoholin ja midatsolaamin yhteisvaikutuksen vuoksi alkoholinkäyttöä tulee ehdottomasti välttää midatsolaamin antamisen yhteydessä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja kohta Yliannostus).

Raskaus

Midatsolaamin turvallisuudesta raskauden aikana ei ole saatavilla riittävästi tietoja. Eläinkokeissa ei ole havaittu teratogeenista vaikutusta, mutta sikiötoksisuutta on todettu kuten muillakin bentsodiatsepiineilla. Midatsolaamin käytöstä raskauden kahden ensimmäisen kolmanneksen aikana ei ole saatavilla tietoja.

Suurten midatsolaamiannosten antaminen raskauden viimeisen kolmanneksen aikana, synnytyksen aikana tai anestesian induktioon keisarileikkauksen yhteydessä on raporttien mukaan aiheuttanut haittavaikutuksia äidille tai sikiölle (äidin aspiraatioriski, sikiön sydämensykkeen epäsäännöllisyys sekä vastasyntyneen hypotonia, imemisvaikeudet, hypotermia ja hengityslama).

Lisäksi raskauden loppuvaiheessa pitkäaikaisesti bentsodiatsepiineja käyttävien äitien vauvoille saattaa kehittyä fyysinen riippuvuus, ja riski vieroitusoireiden esiintymiselle postnataalivaiheessa on olemassa.

Näin ollen midatsolaamia voidaan käyttää raskauden aikana, jos se on selkeästi tarpeellista, mutta sen käyttöä keisarileikkauksissa on syytä välttää.

Jos midatsolaamia annetaan kirurgisista syistä raskauden loppuvaiheessa, vastasyntyneelle aiheutuva riski on otettava huomioon.

Imetys

Midatsolaami erittyy pieninä määrinä äidinmaitoon. Imettäviä äitejä on kehotettava

keskeyttämään imetys 24 tunniksi midatsolaamin antamisen jälkeen.

Hedelmällisyys

Eläinkokeissa ei ole havaittu hedelmällisyyden laskua (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

OZALINilla on merkittävä vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Sedaatio, anterogradinen muistinmenetys, tarkkaavaisuuden ja lihastoiminnan heikentyminen voivat hetkellisesti vaikuttaa ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Ennen OZALINin antamista potilasta on varoitettava ajamasta tai käyttämästä koneita, ennen kuin hän on täysin toipunut. Lääkärin vastuulla on päättää, milloin näitä toimia voidaan jatkaa. Kotiutuvalla potilaalla on suositeltavaa olla aikuinen saattaja.

Midatsolaamin antamisen aikana on raportoitu seuraavia haittavaikutuksia, joiden yleisyyttä ei voida arvioida saatavilla olevien tietojen perusteella:

*etenkin parenteraalisen annon jälkeen

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin.

Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Oireet

Kuten kaikki bentsodiatsepiinit, midatsolaami aiheuttaa usein uneliaisuutta, ataksiaa, dysartriaa ja silmävärvettä. Midatsolaamin yliannostus on harvoin hengenvaarallista, jos valmistetta otetaan yksistään, mutta yliannostuksesta voi seurata refleksittömyys, apnea, hypotensio, sydän- ja hengityslama sekä harvoissa tapauksissa kooma. Bentsodiatsepiinien hengitystä lamauttavat vaikutukset ovat tavallista vakavampia, jos potilaalla on hengitys- tai sydänsairaus tai jos lääke yhdistetään muuhun keskushermostoa lamaavaan aineeseen, kuten alkoholiin.

Hoito

Useimmissa tapauksissa elintoimintoja on tarkkailtava.

Yliannostustapauksessa on kiinnitettävä erityistä huomiota hengitystoimintoihin sekä sydän- ja verisuonitoimintoihin teho-osastolla.

Jos lääkettä on annosteltu liikaa, oksennuta tajuissaan oleva potilas (mahdollisimman pian ja joka tapauksessa tunnin kuluessa midatsolaamin antamisesta suun kautta), tai jos potilas on tajuton, suorita mahahuuhtelu suojaten potilaan hengitystiet. Jos mahahuuhtelu ei tehoa, potilaalle on annettava lääkehiiltä absorption vähentämiseksi.

Flumatseniilia, bentsodiatsepiinin antagonistia käytetään, jos kyseessä on vaikea myrkytystila (intoksikaatio), johon liittyy hengityksen lamaantuminen tai kooma. Tämä hoito on sallittu vain tarkassa valvonnassa. Flumatseniilin puoliintumisaika on lyhyt (noin tunti), mikä tarkoittaa, että potilasta on tarkkailtava tämän valmisteen vaikutuksen päätyttyä. Äärimmäistä varovaisuutta on noudatettava, kun flumatseniilia käytetään yliannostustapauksessa eri lääkkeiden samanaikaisen antamisen jälkeen potilailla, joiden epilepsiaa jo hoidetaan bentsodiatsepiineilla. Flumatseniilia saa käyttää vain äärimmäistä varovaisuutta noudattaen potilailla, joita hoidetaan trisyklisillä masennuslääkkeillä tai epilepsiaa aiheuttavilla lääkkeillä, sekä potilailla, joilla EKG on poikkeava (QRS-keston tai QT-ajan pidentyminen).

Farmakoterapeuttinen ryhmä: bentsodiatsepiinit, ATC-koodi: N05CD08

Vaikutusmekanismi

Midatsolaami on imidatsobentsodiatsepiinien ryhmän johdannainen. Bentsodiatsepiinien farmakologiset vaikutukset perustuvat bentsodiatsepiinien ja γ-aminovoihappo (GABA) -reseptorin reversiibeliin vuorovaikutukseen keskushermostossa; γ-aminovoihappo on keskushermoston tärkein inhibitorinen välittäjäaine.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Midatsolaamin ja sen metaboliittien farmakodynaamisia ominaisuuksia – jotka ovat vastaavat kuin muilla bentsodiatsepiineilla – ovat sedatiiviset, anksiolyyttiset, amnestiset (anterogradinen muistinmenetys), hypnoottiset, lihaksia rentouttavat ja antikonvulsanttiset vaikutukset.

Midatsolaamin farmakologiselle vaikutukselle on ominaista lyhyt kesto, joka johtuu nopeasta metabolisesta transformaatiosta. Midatsolaamin vaikutus voidaan kumota helposti bentsodiatsepiinin reseptoriantagonistilla, flumatseniililla.

Kliininen teho ja turvallisuus

Pediatrisilla potilailla tehtyjä tutkimuksia koskevat julkaistut raportit osoittavat selkeästi, että suun kautta otettava midatsolaami toimii sedatiivina ja anksiolyyttinä ennen kirurgisia toimenpiteitä, jotka edellyttävät anestesiaa, sekä muissa lääketieteellisissä toimenpiteissä, jotka edellyttävät sedaatiota ilman anestesiaa.

Useita tutkimuksia on toteutettu sadoilla lapsilla, jotka ovat saaneet kohtalaista sedaatiota ennen anesteettista esilääkitystä tai lääketieteellistä toimenpidettä. Nämä lapset saivat kerta-annoksen suun kautta otettavaa midatsolaamia (yhdistämättä valmistetta muuhun keskushermostoa lamaavaan lääkkeeseen). Maksimaalinen sedaatio saavutettiin yleensä 30–45 minuutin kuluessa midatsolaamin antamisesta midatsolaamiannoksen ollessa 0,25–1,0 mg/kg. Vastaavat tiedot saatiin anksiolyyttisen vaikutuksen osalta. Sedatiiviset vaikutukset saavutettiin midatsolaamin plasmapitoisuuksien ollessa 30–160 ng/ml ja EC₅₀:n vaihdellessa 18–171 ng/ml sedaation arvioinnissa käytettävän menetelmän mukaan (pediatriset ja aikuisia koskevat tiedot).

OZALINia koskeva tutkimus on toteutettu anesteettista esilääkitystä tarvitsevilla pediatrisilla potilailla, joiden ikä on 6 kuukaudesta 17 vuoteen. Tämän tutkimuksen tulokset ovat yhdenmukaisia kirjallisuudessa esitettyjen tulosten kanssa. Sedatiiviset ja anksiolyyttiset vaikutukset havaittiin 30 minuutin kuluessa suun kautta otettavan OZALIN-kerta-annoksen ollessa keskimäärin 0,269 mg/kg ja midatsolaamin plasmapitoisuuden 15–65 ng/ml. Terveillä aikuisilla havaittiin EC₅₀ -taso 53,82 ng/ml suun kautta otettavan 15 mg:n OZALIN-annoksen (keskimäärin 0,245 mg/kg) jälkeen. Tietoja ei ole saatavilla OZALIN-kerta-annoksen saaneista paastoamattomista lapsista ja nuorista, joiden ikä on 6 kuukaudesta 17 vuoteen.

Imeytyminen

Suun kautta otettu midatsolaami imeytyy nopeasti ja kokonaan.

Kirjallisuuteen perustuvat tiedot

Huippuplasmapitoisuus (C_max) saavutetaan 30–60 minuutin (T_max) kuluessa suun kautta otettavasta midatsolaamiannoksesta. Terveillä aikuisilla raportoitu C_max-arvo on 70–154 ng/ml 15 mg:n annoksen jälkeen. 30–200 ng/ml:n C_max-arvo on raportoitu annetusta annokseesta (0,25–1,0 mg/kg) ja lapsen iästä (6 kuukaudesta 17 vuoteen) riippuen.

Biologinen hyötyosuus vaihtelee välillä 30–50 % tutkimuksen ja suun kautta otettavan lääkkeen koostumuksen mukaan.

OZALINia koskevat tiedot

Kun OZALIN-kerta-annos oli otettu suun kautta, C_max saavutettiin aikuisilla potilailla 35 minuutin ja nuorilla potilailla 45 minuutin kuluessa (mediaani T_max). Populaatiofarmakokineettisen analyysin (Pop-PK), joka sisälsi aikuisten ja pediatristen potilaiden tietoja, mukaan suurin osa midatsolaamista imeytyy 30 minuutin kuluessa OZALINin ottamisesta.

Terveillä aikuisilla saavutettiin C_max-arvo 113 ng/ml suun kautta otettavan 15 mg:n OZALIN-kerta-annoksen (keskimäärin 0,245 mg/kg) jälkeen. Lapsilla saavutettiin keskimäärin C_max-arvo 40,8 ng/ml OZALIN-annoksella 0,12–0,30 mg/kg.

Suun kautta otettavan midatsolaamin absoluuttinen biologinen hyötyosuus on 39,4 % aikuisilla, jotka saivat 15 mg:n OZALIN-kerta-annoksen.

Jakautuminen

Suun kautta otettava midatsolaami jakautuu erittäin nopeasti, ja useimmissa tapauksissa jakautumisvaihe ei ole havaittava tai se on käytännössä toteutunut 1–2 tunnin kuluessa suun kautta otettavasta annoksesta. Midatsolaami on erittäin rasvaliukoinen ja laajasti jakautuva. Midatsolaami on erittäin plasmaproteiinisidonnainen (noin 96—98 %), ja se sitoutuu ennen kaikkea albumiiniin.

Midatsolaamin erittyminen aivo-selkäydinnesteeseen on hidasta ja merkityksetöntä. Ihmisillä midatsolaami läpäisee veri-istukkanesteen ja siirtyy hitaasti sikiön verenkiertoon. Pieniä määriä midatsolaamia erittyy äidinmaitoon.

Kirjallisuuteen perustuvat tiedot

Jakautumistilavuus vakaassa tilassa on 1,0–2,5 l/kg ja enimmillään 6,6 l/kg.

OZALINia koskevat tiedot

Midatsolaamin jakautumistilavuus on terveillä aikuisilla 4,7 l/kg.

Pop-PK-analyysin perusteella sentraaliseksi jakautumistilavuudeksi arvioitiin 27,9 l ja perifeeriseksi jakautumistilavuudeksi 413 l tyypillisellä 34 kg:n painoisella potilaalla.

Biotransformaatio

Midatsolaami eliminoituu lähes kokonaan biotransformaation kautta. CYP3A4-entsyymi hydroksyloi midatsolaamin, ja pääasiallinen virtsan ja plasman metaboliitti on α-hydroksimidatsolaami. α-hydroksimidatsolaamin plasmapitoisuus on 30–50 % emomolekyylin pitoisuuksista. α-hydroksimidatsolaami on farmakologisesti aktiivinen ja vaikuttaa merkittävästi (noin 34 %) midatsolaamin vaikutuksiin.

Kirjallisuuteen perustuvat tiedot

Suun kautta otetun annoksen jälkeen maksan ensikierron metabolia on arviolta 30–60 %.

Lapsilla suun kautta otetun annoksen jälkeen α-hydroksimidatsolaamin ja midatsolaamin pitoisuusaikakäyrän alle jäävän pinta-alan (AUC) suhde vaihtelee välillä 0,38–0,75.

OZALINia koskevat tiedot

Noin 40 % α-hydroksimidatsolaamialtistuksesta johtuu maksan ensikiertovaikutuksesta.

Metaboliasuhde on lapsilla 0,504, nuorilla 0,364 ja aikuisilla 0,313.

Eliminaatio

Terveillä aikuisilla plasmapuhdistuma on 300–500 ml/min (tai 4–13 ml/min/kg). Midatsolaami poistuu ensisijaisesti munuaisten kautta tapahtuvan erityksen kautta; 60–80 % annetusta annoksesta erittyy 24 tunnin kuluessa antamisesta ja poistuu glukuronidoituneena α-hydroksimidatsolaamina. Alle 1 % annetusta annoksesta poistuu muuttumattomana virtsassa. Midatsolaamin eliminaatiopuoliintumisaika on noin 3 tuntia ja α-hydroksimidatsolaamin eliminaatiopuoliintumisaika noin 2 tuntia.

Kirjallisuuteen perustuvat tiedot

Lapsilla puoliintumisaika voi vaihdella merkittävästi 0,5 tunnista 7 tuntiin tutkimuksen mukaan, riippumatta lapsen iästä ja midatsolaamiannoksesta. Plasmapuhdistuman on arvioitu olevan 1,5–3,6 l/h/kg.

OZALINia koskevat tiedot

Puoliintumisajan on arvioitu olevan nuorilla 3,6 tuntia. Pop-PK-analyysin perusteella midatsolaamin puhdistuman on arvioitu olevan 34,7 l/h ja α-hydroksimidatsolaamin puhdistuman 40,6 l/h tyypillisellä 34 kg:n painoisella potilaalla.

Farmakokinetiikka erityisryhmillä

Vastasyntyneet ja vauvat

OZALINia ei ole tutkittu alle 6 kuukauden ikäisillä pediatrisilla potilailla.

Ylipainoiset potilaat

Midatsolaamin keskimääräinen puoliintumisaika on ylipainoisilla potilailla pidempi kuin normaalipainoisilla potilailla (5,9 tuntia vs. 2,3 tuntia). Tämä johtuu kokonaispainon mukaan korjatun jakautumistilavuuden kasvusta noin 50 %:lla. Plasmapuhdistumassa ei ole merkittävää eroa yli- ja normaalipainoisten potilaiden välillä. Jälkimmäisten potilaiden pidempiaikainen tarkkailu toimenpiteen jälkeen voi olla tarpeen.

Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta

Kirroosipotilailla eliminaatiopuoliintumisaika voi olla pidempi ja puhdistuma alhaisempi kuin terveillä henkilöillä, mikä johtuu mahdollisesta α-hydroksimidatsolaamin kertymisestä (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Vasta-aiheet).

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta

Kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla eliminaatiopuoliintumisaika on vastaava kuin terveillä henkilöillä. Suun kautta otettavaa midatsolaamia on kuitenkin käytettävä harkiten potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta.

Potilaat, joilla on sydämen vajaatoiminta

Kongestiivista sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla eliminaatiopuoliintumisaika on pidempi kuin terveillä henkilöillä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Rotilla tehdyssä hedelmällisyyskokeessa, jossa eläinten saama annos oli jopa kymmenen kertaa kliinistä annosta suurempi, ei havaittu hedelmällisyyteen liittyviä haittavaikutuksia.

Lääkettä määräävälle lääkärille ei ole muita prekliinisiä tietoja kuin ne, jotka jo sisältyvät valmisteyhteenvedon muihin kohtiin.

Sitruunahappomonohydraatti, gammadekstriini, sukraloosi, appelsiiniaromi (sisältää 70–80 % etanolia), natriumhydroksidi (pH-säätöä varten), injektionesteisiin käytettävä vesi.

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Ennen avaamista: 36 kuukautta.

Avaamisen jälkeen: valmiste on käytettävä välittömästi avaamisen jälkeen ja käyttämätön valmiste tulee hävittää.

Säilytyslämpötila enintään 25 °C.

Ei saa laittaa jääkappiin tai pakastimeen.

Säilytä alkuperäispakkauksessa valolta suojattuna.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

OZALIN oraaliliuos, kerta-annospakkaus
2 mg/ml (L:ei) 10 x 5 ml (suodattimella varustettu pilli, oraaliannostelija) (280,96 €)

PF-selosteen tieto

5 ml:n ruskeankeltainen lasiampulli (tyypin I lasi), yksi suodattimella varustettu pilli ja yksi oraaliannostelija, jotka on pakattu yhdessä erilliseen läpipainopakkaukseen.

Rasia, joka sisältää 1 ampullin, 1 suodattimella varustetun pillin ja 1 oraaliannostelijan.

Rasia, joka sisältää 5 ampullia, 5 suodattimella varustettua pilliä ja 5 oraaliannostelijaa.

Rasia, joka sisältää 10 ampullia, 10 suodattimella varustettua pilliä ja 10 oraaliannostelijaa.

Oraaliannostelija ja suodattimella varustettu pilli on tarkoitettu yhden kerran tapahtuvaan annoksen mittaamiseen ja antamiseen.

Oraaliannostelijassa on painokiloina (kg) merkitty asteikko 3 kilosta 40 kiloon; väliastemerkit ovat kilon välein.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas tai hieman opaalinhohtoinen liuos, väri vaaleankeltaisesta ruskehtavaan, pH 3,6–4,2.

Käyttö pediatrisille potilaille

OZALIN on tarkoitettu otettavaksi vain suun kautta.

Ohjeet läpipainopakkauksessa olevan OZALIN-ampullin, oraaliannostelijan ja suodattimella varustetun pillin turvalliseen käyttöön: OZALIN annostellaan erityisesti sille tarkoitetulla oraaliannostelijalla, jonka asteikko on merkittykiloina (kg).

1. Lääkkeen antamiseen potilaalle tarvitaan ampulli, suodattimella varustettu pilli ja oraaliannostelija
2. Yhdistä suodattimella varustettu pilli oraaliannostelijaan.
3. Napauta ampullin yläosaa ja varmista, että neste on valunut ampullin pohjalle. Aseta harsotaitos ampullin yläosan päälle ja toisen käden peukalo valkoisen pisteen päälle.
4. Pidä ampullia tukevasti siten, että valkoinen piste osoittaa ylöspäin ja sinua kohti. Paina ampullin kaulaa taaksepäin, jolloin se aukeaa helposti.
5. Työnnä suodattimella varustettu pilli ampulliin. Ennen annoksen säätöä on suositeltavaa poistaa mahdollinen ilma pillistä pumppaamalla ampulliliuosta lyhyesti.
6. Pidä ampulli pystysuorassa ja täytä oraaliannostelija potilaan painoa kiloina (kg) vastaavaan asteikkomerkkiin asti. Vedä oikea annos annostelijaan kohdistamalla viivamerkki laipan yläosaan.
7. Irrota suodattimella varustettu pilli oraaliannostelijasta.
8. Tyhjennä oraaliannostelijan sisältö potilaan suuhun. Liuos on nielaistava välittömästi.
9. Hävitä ampulli, suodattimella varustettu pilli, oraaliannostelija ja käyttämätön sisältö käytön jälkeen astiaan, joka on varattu tähän tarkoitukseen paikallisten valvottuja aineita ja lääketarvikkeita koskevien vaatimusten mukaisesti.

OZALIN oraaliliuos, kerta-annospakkaus
2 mg/ml 10 x 5 ml

• Ei korvausta.

N05CD08

23.08.2023