Vertaa PF-selostetta

BRAFTOVI kapseli, kova 50 mg, 75 mg

Huomioitavaa

▼Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Braftovi 50 mg kapseli, kova

Yksi kova kapseli sisältää 50 mg enkorafenibia.

Braftovi 75 mg kapseli, kova

Yksi kova kapseli sisältää 75 mg enkorafenibia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Kapseli, kova (kapseli).

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Enkorafenibi on tarkoitettu käytettäväksi yhdistelmähoitona binimetinibin kanssa leikkaukseen soveltumattoman tai etäpesäkkeisen melanooman hoitoon aikuisille potilaille, joiden kasvaimessa on BRAF V600 -mutaatio (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Ehto

Hoito tulee aloittaa ja hoitoa tulee jatkaa syöpähoitoihin perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus ja antotapa

Enkorafenibin ja binimetinibin yhdistelmähoidon aloittaa ja sitä valvoo syövän lääkehoitoon perehtynyt lääkäri.

Annostus

Enkorafenibin suositusannos on 450 mg (kuusi 75 mg kapselia) kerran vuorokaudessa käytettäessä yhdessä binimetinibin kanssa.

Annosmuutokset

Haittavaikutusten hoito saattaa vaatia annoksen pienentämistä tai hoidon tilapäistä keskeyttämistä tai lopettamista (ks. taulukot 1 ja 2).

Enkorafenibin annosmuutossuositukset esitetään taulukossa 1.

Taulukko 1: Enkorafenibin annosmuutossuositukset (yhdistelmähoidossa binimetinibin kanssa)

Annostaso

Enkorafenibiannos

enkorafenibin ja binimetinibin yhdistelmän käytön aikana

Aloitusannos

450 mg kerran vuorokaudessa

1. kertaa pienennetty annos

300 mg kerran vuorokaudessa

2. kertaa pienennetty annos

200 mg kerran vuorokaudessa

Seuraavat muutokset

Annoksen pienentämisestä tasolle 100 mg kerran vuorokaudessa on vain vähän tietoa.

Enkorafenibihoito on lopetettava pysyvästi, jos potilas ei siedä 100 mg annosta kerran vuorokaudessa.

Enkorafenibin käyttöä annoksella 450 mg kerran vuorokaudessa ei suositella monoterapiana. Jos binimetinibihoito keskeytetään tilapäisesti, enkorafenibiannos on pienennettävä tasolle 300 mg kerran vuorokaudessa binimetinibihoidon keskeyttämisen ajaksi (ks. binimetinibin valmisteyhteenvedon kohta Annostus ja antotapa), sillä 450 mg enkorafenibiannos ei ole hyvin siedetty ainoana lääkkeenä. Jos binimetinibihoito lopetetaan pysyvästi, enkorafenibihoito on lopetettava.

Jos enkorafenibihoito keskeytetään väliaikaisesti (ks. taulukko 2), binimetinibihoito on keskeytettävä. Jos enkorafenibihoito lopetetaan pysyvästi, binimetinibihoitokin on lopetettava.

Tiedot binimetinibin annostuksesta ja annosmuutossuosituksista, ks. binimetinibin valmisteyhteenvedon kohta Annostus ja antotapa.

Annosmuutokset haittavaikutusten varalle esitetään jäljempänä sekä taulukossa 2.

Ihon uudet primaarimaligniteetit: Enkorafenibiannosta ei tarvitse muuttaa.

Uudet, muut kuin ihon RAS-mutaatiopositiiviset primaarimaligniteetit: Enkorafenibi- ja binimetinibihoidon lopettamista pysyvästi on harkittava.

Jos hoitoon liittyviä haittoja esiintyy, enkorafenibin ja binimetinibin annosta on pienennettävä samanaikaisesti tai hoidot on keskeytettävä tai lopetettava. Seuraavissa poikkeustapauksissa vain binimetinibiannoksen pienentäminen on välttämätöntä (haittavaikutukset liittyvät ensisijaisesti binimetinibiin): verkkokalvon pigmenttiepiteelin irtauma, verkkokalvon laskimotukos, interstitiaalinen keuhkosairaus / pneumoniitti, sydäntoiminnan häiriö, kreatiinikinaasipitoisuuden suureneminen ja rabdomyolyysi, sekä tromboemboliset laskimotapahtumat.

Jos jokin näistä haitoista ilmenee, binimetinibiannoksen muuttamisohjeet on tarkistettava binimetinibin valmisteyhteenvedon kohdasta Annostus ja antotapa.

Taulukko 2: Enkorafenibin annosmuutossuositukset tiettyjen haittavaikutusten yhteydessä (yhdistelmähoidossa binimetinibin kanssa)

Haittavaikutuksen vaikeusastea

Enkorafenibi

Ihoreaktiot

 
  • Aste 2

Enkorafenibihoitoa ei muuteta.

Jos ihottuma pahenee tai ei lievity 2 hoitoviikon kuluessa, enkorafenibihoito on keskeytettävä, kunnes haitta on lievittynyt asteeseen 0 tai 1. Tämän jälkeen hoito aloitetaan uudelleen samalla annoksella.

  • Aste 3

Enkorafenibihoito on keskeytettävä, kunnes haitta on lievittynyt asteeseen 0 tai 1. Tämän jälkeen hoito aloitetaan uudelleen samalla annoksella, jos kyseessä on haitan ensimmäinen esiintymiskerta, tai pienennetyllä annoksella, jos kyseessä on uusiutunut asteen 3 haitta.

  • Aste 4

Enkorafenibihoito on lopetettava pysyvästi.

Käsi-jalkaoireyhtymä

  • Aste 2

Enkorafenibihoitoa ei muuteta. Tukitoimet, kuten paikallishoito, on aloitettava.

Jos haitta ei lievity tukihoidosta huolimatta 2 viikon kuluessa, enkorafenibihoito on keskeytettävä, kunnes haitta on lievittynyt asteeseen 0 tai 1. Tämän jälkeen hoito aloitetaan uudelleen samalla annoksella tai pienennetyllä annoksella.

  • Aste 3

Enkorafenibihoito on keskeytettävä. Tukitoimet, kuten paikallishoito, on aloitettava, ja potilaan tila on arvioitava uudelleen viikoittain.

Kun haitta on lievittynyt asteeseen 0 tai 1, enkorafenibihoito aloitetaan uudelleen samalla annoksella tai pienennetyllä annoksella.

Uveiitti, mukaan lukien iriitti jairidosykliitti

  • Asteet 1–3

Jos asteen 1 tai 2 uveiittiin ei saada vastetta spesifisellä silmähoidolla (esim. paikallishoidolla) tai jos uveiitti on astetta 3, enkorafenibihoito on keskeytettävä ja silmien tila on arvioitava uudelleen 2 viikon kuluessa.

  • Jos uveiitti on astetta 1 ja lievittyy asteeseen 0, hoito aloitetaan uudelleen samalla annoksella.
  • Jos uveiitti on astetta 2 tai 3 ja lievittyy asteeseen 0 tai 1, hoito aloitetaan uudelleen pienennetyllä annoksella.
  • Jos haitta ei lievity 6 viikon kuluessa, silmien tila on arvioitava uudelleen ja enkorafenibihoito lopetettava pysyvästi.
  • Aste 4

Enkorafenibihoito on lopetettava pysyvästi. Silmälääkärin seuranta on tarpeen.

QTc-ajan piteneminen

 
  • QTcF > 500 ms ja ≤ 60 ms muutos hoitoa edeltävään tasoon nähden

Enkorafenibihoito on keskeytettävä (seuranta, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kun QTcF on ≤ 500 ms, enkorafenibihoito aloitetaan uudelleen pienennetyllä annoksella.

Enkorafenibihoito on lopetettava, jos haitta uusiutuu useammin kuin kerran.

  • QTcF > 500 ms ja piteneminen > 60 ms hoitoa edeltävään tasoon nähden

Enkorafenibihoito on lopetettava pysyvästi (seuranta, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Maksa-arvojen poikkeavuudet

  • Aste 2 (ASAT tai ALAT > 3 x – ≤ 5 x viitealueen yläraja [ULN])

Enkorafenibihoitoa ei muuteta.

Jos haitta ei lievity 4 viikon kuluessa, enkorafenibihoito on keskeytettävä, kunnes haitta on lievittynyt asteeseen 0 tai 1 tai hoitoa edeltävälle tasolle/lähtötasolle. Tämän jälkeen hoito aloitetaan uudelleen samalla annoksella.

  • Asteen 3 haitan ensimmäinen esiintymiskerta (ASAT tai ALAT > 5 x ULN ja veren bilirubiinipitoisuus > 2 x ULN)

Enkorafenibihoito on keskeytettävä enintään 4 viikoksi.

  • Jos haitta lievittyy asteeseen 0 tai 1 tai lähtötasolle, hoito aloitetaan uudelleen pienennetyllä annoksella.
  • Jos haitta ei lievity, enkorafenibihoito on lopetettava pysyvästi.
  • Asteen 4 haitan ensimmäinen esiintymiskerta (ASAT tai ALAT > 20 ULN)

Enkorafenibihoito on keskeytettävä enintään 4 viikoksi.

  • Jos haitta lievittyy asteeseen 0 tai 1 tai lähtötasolle, hoito aloitetaan uudelleen pienennetyllä annoksella.
  • Jos haitta ei lievity, enkorafenibihoito on lopetettava pysyvästi.

Tai enkorafenibihoito lopetetaan pysyvästi.

  • Uusiutunut asteen 3 haitta (ASAT tai ALAT > 5 x ULN ja veren bilirubiini > 2 x ULN)

Enkorafenibihoidon lopettamista pysyvästi on harkittava.

  • Uusiutunut asteen 4 haitta (ASAT tai ALAT > 20 ULN)

Enkorafenibihoito on lopetettava pysyvästi.

a NCI CTCAE -kriteerit (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), versio 4.03

Taulukko 3: Enkorafenibin annosmuutossuositukset muiden haittavaikutusten yhteydessä (yhdistelmähoidossa binimetinibin kanssa)

Haittavaikutuksen vaikeusaste

Enkorafenibi

  • Uusiutuneet tai sietämättömät asteen 2 haittavaikutukset
  • Ensimmäistä kertaa esiintyvät asteen 3 haittavaikutukset

Enkorafenibihoito on keskeytettävä enintään 4 viikoksi.

  • Jos haitta lievittyy asteeseen 0 tai 1 tai lähtötasolle, hoito aloitetaan uudelleen pienennetyllä annoksella.
  • Jos haitta ei lievity, enkorafenibihoito on lopetettava pysyvästi.
  • Ensimmäistä kertaa esiintyvät asteen 4 haittavaikutukset

Enkorafenibihoito on keskeytettävä enintään 4 viikoksi.

  • Jos haitta lievittyy asteeseen 0 tai 1 tai lähtötasolle, hoito aloitetaan uudelleen pienennetyllä annoksella.
  • Jos haitta ei lievity, enkorafenibihoito on lopetettava pysyvästi.

Tai enkorafenibihoito lopetetaan pysyvästi.

  • Uusiutuneet asteen 3 haittavaikutukset

Enkorafenibihoidon lopettamista pysyvästi on harkittava.

  • Uusiutuneet asteen 4 haittavaikutukset

Enkorafenibihoito on lopetettava pysyvästi.

Hoidon kesto

Hoitoa on jatkettava, kunnes potilas ei enää hyödy siitä tai ilmaantuu haittavaikutuksia, jotka eivät ole hyväksyttävissä.

Annoksen unohtuminen

Jos enkorafenibiannos unohtuu, unohtunut annos voidaan ottaa vain, jos seuraavaan suunniteltuun annokseen on yli 12 tuntia.

Oksentelu

Jos potilas oksentaa enkorafenibin annon jälkeen, uutta annosta ei saa ottaa, vaan seuraava annos otetaan suunniteltuun aikaan.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat

65‑vuotiaiden ja sitä iäkkäämpien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Enkorafenibialtistus saattaa olla suurentunut, jos potilaalla on lievä, keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Jos potilaalla on lievä maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka A), enkorafenibia on annettava varoen pienennettynä annoksena 300 mg kerran vuorokaudessa.

Potilaille, joilla on keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka B) tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka C), ei voida antaa annossuosituksia.

Munuaisten vajaatoiminta

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta. Enkorafenibin käytöstä vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla ei ole kliinisiä tietoja. Tästä syystä mahdollista annosmuutosten tarvetta ei voida määrittää. Enkorafenibin käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Enkorafenibin turvallisuutta ja tehoa lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Braftovi otetaan suun kautta. Kapselit niellään kokonaisina veden kera. Ne voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman. Enkorafenibin ja greippimehun samanaikaista käyttöä on vältettävä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Enkorafenibi on tarkoitettu annettavaksi yhdessä binimetinibin kanssa. Lisätiedot binimetinibihoitoon liittyvistä varoituksista ja varotoimista, ks. binimetinibin valmisteyhteenvedon kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

BRAF-mutaatiomääritys

Ennen enkorafenibin ja binimetinibin yhdistelmän käytön aloittamista potilaan BRAF V600 -mutaatio on vahvistettava validoidulla testillä. Enkorafenibin teho ja turvallisuus on varmistettu vain BRAF V600E- ja V600K -mutaatiota ilmentävien kasvainten hoidossa. Enkorafenibia ei saa käyttää maligniin melanoomaan, jonka BRAF-geeni on villiä tyyppiä.

Enkorafenibi yhdessä binimetinibin kanssa potilailla, joiden tauti on edennyt BRAF:n estäjähoidon aikana

Enkorafenibin ja binimetinibin yhdistelmän käyttöä koskevia tietoja on rajallisesti potilaista, joiden tauti on edennyt aiemman BRAF:n estäjähoidon aikana, kun on hoidettu leikkaukseen soveltumatonta tai etäpesäkkeistä melanoomaa ja kasvaimessa on ollut BRAF V600 ‑mutaatio. Näiden tietojen perusteella yhdistelmän teho on heikompi kyseisillä potilailla.

Enkorafenibi yhdessä binimetinibin kanssa potilailla, joilla on etäpesäkkeitä aivoissa

Enkorafenibin ja binimetinibin yhdistelmän tehoa koskevaa tietoa on rajallisesti potilaista, joilla on BRAF V600 -mutaatiopositiivinen melanooma ja sen etäpesäkkeitä aivoissa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Vasemman kammion toimintahäiriö

Vasemman kammion toimintahäiriötä eli oireista tai oireetonta ejektiofraktion pienenemistä on ilmoitettu enkorafenibin ja binimetinibin yhdistelmän käytön aikana.

Vasemman kammion ejektiofraktion arviointi kaikukardiografialla tai MUGA-tutkimuksella on suositeltavaa ennen enkorafenibi- ja binimetinibihoidon aloittamista, kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta ja tämän jälkeen noin 3 kuukauden välein tai tiheämmin kliinisen tarpeen mukaan, kunnes hoito lopetetaan. Jos vasemman kammion toimintahäiriötä esiintyy hoidon aikana, ks. binimetinibin valmisteyhteenvedon kohta Annostus ja antotapa.

Enkorafenibin ja binimetinibin yhdistelmän turvallisuutta ei ole varmistettu potilailla, joilla vasemman kammion ejektiofraktio on lähtötilanteessa alle 50 % tai alle laitoksen viitealueen alarajan. Tällaisissa tilanteissa binimetinibiä on siis käytettävä varoen, ja binimetinibi- ja enkorafenibihoito on lopetettava, jos potilaalla ilmenee oireinen vasemman kammion toimintahäiriö, asteen 3–4 vasemman kammion ejektiofraktion pienenemä tai vasemman kammion ejektiofraktion ≥ 10 % absoluuttinen pienenemä lähtötilanteesta, ja vasemman kammion ejektiofraktio on arvioitava 2 viikon välein, kunnes haitta on korjautunut.

Verenvuoto

Verenvuotoa, mukaan lukien suuria verenvuototapahtumia, voi esiintyä enkorafenibihoidon aikana (ks. kohta Haittavaikutukset). Samanaikainen antikoagulaatio- tai antitromboottinen hoito saattaa suurentaa verenvuotoriskiä. Verenvuototapahtumat, joiden aste on ≥ 3, on hoidettava keskeyttämällä tai lopettamalla hoito (ks. kohta Annostus ja antotapa, taulukko 3) ja kliinisen tarpeen mukaan.

Silmähaitat

Silmähaittoja, mukaan lukien uveiitti, iriitti ja iridosykliitti, voi esiintyä enkorafenibin annon aikana. Myös verkkokalvon pigmenttiepiteelin irtaumaa on ilmoitettu enkorafenibin ja binimetinibin yhdistelmää käyttäneillä potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilaat on arvioitava jokaisella käynnillä uusien tai pahenevien näköhäiriöiden oireiden varalta. Silmälääkärin on suositeltavaa tehdä silmätutkimus viipymättä, jos uusien tai pahenevien näköhäiriöiden oireita havaitaan, mukaan lukien keskeisen näön heikentyminen, näön hämärtyminen tai näön menetys.

Jos hoidon aikana esiintyy uveiittia, mukaan lukien iridosykliittiä ja iriittiä, ks. kohta Annostus ja antotapa.

Jos potilaalle kehittyy hoidon aikana verkkokalvon pigmenttiepiteelin irtauma tai verkkokalvon laskimotukos, ks. binimetinibin valmisteyhteenveto, kohta Annostus ja antotapa.

QT‑ajan piteneminen

BRAF:n estäjähoitoa saaneilla potilailla on havaittu QT‑ajan pitenemistä. Perusteellista QT‑tutkimusta, jossa arvioitaisiin enkorafenibin vaikutusta QT‑ajan pitenemiseen, ei ole toteutettu.

Tulokset viittaavat kokonaisuudessaan siihen, että enkorafenibimonoterapia saattaa aiheuttaa lievää syketiheyden kohoamista. Enkorafenibin ja binimetinibin suositusannosten käyttöä koskevien yhdistettyjen yhdistelmätutkimusten ja enkorafenibimonoterapiaa koskevan tutkimuksen tulokset viittaavat siihen, että enkorafenibi saattaa hieman pidentää QTc‑aikaa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Tietoja ei ole riittävästi, jotta kliinisesti merkittävä altistuksesta riippuvainen QT-ajan pidentyminen voitaisiin sulkea pois.

Mahdollisen QT‑ajan pitenemisriskin vuoksi on suositeltavaa korjata seerumin elektrolyyttihäiriöt, mukaan lukien magnesium- ja kaliumhäiriöt, sekä kontrolloida QT‑ajan pitenemisen riskitekijät (esim. kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, bradyarytmiat) ennen hoidon aloittamista ja hoidon aikana.

EKG-tutkimuksen tekeminen on suositeltavaa ennen enkorafenibihoidon aloittamista, kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta ja tämän jälkeen noin 3 kuukauden välein tai tiheämmin kliinisen tarpeen mukaan, kunnes hoito lopetetaan. QTc‑ajan pitenemistä voidaan hoitaa pienentämällä annosta tai keskeyttämällä tai lopettamalla hoito sekä korjaamalla elektrolyyttihäiriöt ja kontrolloimalla riskitekijöitä (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Uudet primaarimaligniteetit

Uusia ihon ja muita kuin ihon primaarimaligniteetteja on havaittu BRAF:n estäjillä hoidetuilla potilailla, ja niitä voi esiintyä enkorafenibin annon yhteydessä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Ihon maligniteetit

Ihon maligniteetteja, kuten ihon okasolusyöpää (keratoakantooma mukaan lukien), on havaittu potilailla, joita on hoidettu BRAF:n estäjillä, mukaan lukien enkorafenibilla.

Uusia primaarimelanoomia on todettu potilailla, joita on hoidettu BRAF:n estäjillä, mukaan lukien enkorafenibilla (ks. kohta Haittavaikutukset).

Dermatologiset arvioinnit on tehtävä ennen enkorafenibin ja binimetinibin yhdistelmän käytön aloittamista, 2 kuukauden välein hoidon aikana ja 6 kuukauden ajan enkorafenibin ja binimetinibin yhdistelmän käytön päättymisen jälkeen. Epäilyttävät ihomuutokset on poistettava kirurgisesti ja arvioitava dermatopatologisesti. Potilasta kehotetaan ilmoittamaan lääkärille heti, jos uusia ihomuutoksia kehittyy. Enkorafenibin ja binimetinibin käyttöä jatketaan muuttamatta annosta.

Muut kuin ihon maligniteetit

Vaikutusmekanisminsa perusteella enkorafenibi voi edistää maligniteettien kehittymistä. Ilmiö liittyy RAS:n aktivaatioon mutaation tai muiden mekanismien välityksellä. Enkorafenibia käyttäville potilaille on tehtävä pään ja kaulan alueen tutkimus, rintakehän / vatsan alueen TT-kuvaus, anaalinen tutkimus ja gynekologinen sisätutkimus (naiset), ja heiltä on tutkittava täydellinen verenkuva ennen hoidon aloittamista, hoidon aikana ja hoidon lopussa kliinisen tarpeen mukaan. Enkorafenibihoidon lopettamista pysyvästi on harkittava, jos potilaalle kehittyy RAS-mutaatiopositiivinen maligniteetti muualle kuin ihoon. Hyödyt ja riskit on punnittava tarkoin ennen enkorafenibin antoa potilaalle, jolla on tai on ollut RAS-mutaatioon liittyvä syöpä.

Maksa-arvojen poikkeavuudet

Maksan toimintaa mittaavien laboratoriokoearvojen poikkeavuuksia (mukaan lukien ASAT- ja ALAT-arvon kohoaminen) on havaittu enkorafenibihoidon yhteydessä (ks. kohta Haittavaikutukset). Maksa-arvoja on seurattava ennen enkorafenibin ja binimetinibin käytön aloittamista ja vähintään kuukausittain ensimmäisten 6 hoitokuukauden aikana ja sen jälkeen kliinisen tarpeen mukaan. Maksa-arvojen poikkeavuudet on hoidettava keskeyttämällä hoito, pienentämällä annosta tai lopettamalla hoito (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Maksan vajaatoiminta

Enkorafenibi metaboloituu ja eliminoituu pääasiassa maksan kautta. Näin ollen lievässä, keskivaikeassa ja vaikeassa maksan vajaatoiminnassa enkorafenibialtistus voi suurentua yksilöllistä vaihtelualuetta suuremmaksi (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Kliinisten tietojen puuttuessa enkorafenibin käyttö ei ole suositeltavaa, jos potilaalla on keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta.

Enkorafenibia on annosteltava tavanomaista pienemmällä annoksella varovaisuutta noudattaen, jos potilaalla on lievä maksan vajaatoiminta (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Lievää maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita on suositeltavaa seurata tavanomaista tarkemmin enkorafenibiin liittyvien haittojen varalta mm. kliinisten tutkimustoimenpiteiden avulla ja tutkimalla maksatoiminta, ja EKG on tutkittava kliinisen tarpeen mukaan hoidon aikana.

Munuaisten vajaatoiminta

Valmisteen käytöstä vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien hoidossa ei ole tietoja (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Enkorafenibin käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on vaikea munuaisten vajaatoiminta. Kreatiniinipitoisuuden suurenemista on ilmoitettu yleisesti, kun enkorafenibia on annettu monoterapiana tai yhdessä binimetinibin kanssa. Todetut munuaisten vajaatoimintatapaukset (mukaan lukien akuutti munuaisvaurio ja munuaisten vajaatoiminta) liittyivät yleensä oksenteluun ja nestehukkaan. Muita vaikuttavia tekijöitä olivat esimerkiksi diabetes ja hypertensio. Veren kreatiniinipitoisuutta on seurattava kliinisen tarpeen mukaan ja suurentunutta kreatiniinipitoisuutta hoidettava muuttamalla annosta tai lopettamalla hoito (ks. kohta Annostus ja antotapa, taulukko 3). Potilaiden on varmistettava hoidon aikana riittävä nesteensaanti.

Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset enkorafenibiin

Vahvojen CYP3A:n estäjien käyttöä enkorafenibihoidon aikana on vältettävä. Jos vahvan CYP3A:n estäjän samanaikainen käyttö on välttämätöntä, potilaita on seurattava tarkoin turvallisuussyistä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Varovaisuutta on noudatettava, jos enkorafenibin kanssa annetaan samanaikaisesti keskivahvaa CYP3A:n estäjää.

Yhteisvaikutukset

Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset enkorafenibiin

Enkorafenibi metaboloituu pääosin CYP3A4‑välitteisesti.

CYP3A4:n estäjät

Keskivahvojen CYP3A4:n estäjien (diltiatseemi) ja vahvojen CYP3A4:n estäjien (posakonatsoli) samanaikainen käyttö enkorafenibin kerta-annosten kanssa terveillä tutkittavilla johti pitoisuus-aikakäyrän alle jäävän pinta-alan (AUC) suurenemiseen 2-kertaiseksi keskivahvojen CYP3A4:n estäjien käytössä ja 3-kertaiseksi vahvojen estäjien käytössä sekä enkorafenibin maksimipitoisuuden (Cmax) suurenemiseen keskivahvojen CYP3A4:n estäjien käytössä 44,6 % ja vahvojen estäjien käytössä 68,3 %.

Malleihin perustuvat ennustukset viittaavat siihen, että posakonatsolin vaikutus enkorafenibin AUC-arvoon voi olla toistuvan annon jälkeen samaa luokkaa (3-kertainen suurenema) ja vaikutus enkorafenibin Cmax‑arvoon hieman suurempi (2,7‑kertainen suurenema). Malleihin perustuvat ennustukset ketokonatsolin vaikutuksesta viittaavat noin viisinkertaiseen enkorafenibin AUC-suurenemaan ja 3–4‑kertaiseen enkorafenibin Cmax‑suurenemaan.

Tästä syystä enkorafenibin ja vahvojen CYP3A4:n estäjien samanaikaista käyttöä on vältettävä (suurentuneen enkorafenibialtistuksen ja mahdollisen haittojen voimistumisen vuoksi, ks. kohta Farmakokinetiikka). Vahvoja CYP3A4:n estäjiä ovat mm. ritonaviiri, itrakonatsoli, klaritromysiini, telitromysiini, posakonatsoli ja greippimehu. Jos vahvan CYP3A:n estäjän samanaikainen käyttö on välttämätöntä, potilaita on seurattava tarkoin turvallisuussyistä.

Keskivahvojen CYP3A4:n estäjien samanaikaisessa käytössä on noudatettava varovaisuutta. Keskivahvoja CYP3A4:n estäjiä ovat mm. amiodaroni, erytromysiini, flukonatsoli, diltiatseemi, amprenaviiri ja imatinibi. Kun enkorafenibia annetaan samanaikaisesti keskivahvan CYP3A:n estäjän kanssa, potilaita on seurattava tarkoin turvallisuussyistä.

CYP3A4:n induktorit

Enkorafenibin ja CYP3A4:n induktorien samanaikaista käyttöä ei ole arvioitu kliinisessä tutkimuksessa, mutta enkorafenibialtistuksen pieneneminen on todennäköistä ja se voi johtaa tehon heikkenemiseen. Keskivahvoja tai vahvoja CYP3A4:n induktoreita ovat mm. karbamatsepiini, rifampisiini, fenytoiini ja mäkikuisma. On harkittava muita lääkevaihtoehtoja, jotka eivät aiheuta lainkaan CYP3A:n induktiota tai aiheuttavat sitä hyvin vähän.

Enkorafenibin vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin

CYP:n substraatit

Enkorafenibi on sekä CYP3A4:n estäjä että induktori. Samanaikainen CYP3A4:n substraattien (esim. hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden) käyttö voi johtaa haittojen lisääntymiseen tai näiden lääkeaineiden tehon heikkenemiseen. CYP3A4:n substraattien samanaikaisessa käytössä on noudatettava varovaisuutta.

Enkorafenibi on UGT1A1:n estäjä. Samanaikaisesti käytettävien UGT1A1:n substraattien (esim. raltegraviiri, atorvastatiini, dolutegraviiri) altistus saattaa suurentua, ja siksi niiden käytössä on noudatettava varovaisuutta.

Enkorafenibin vaikutus binimetinibiin

Enkorafenibi on suhteellisen vahva reversiibeli UGT1A1:n estäjä, mutta binimetinibialtistuksessa ei ole kliinisesti havaittu eroja, kun binimetinibiä on annettu yhdessä enkorafenibin kanssa.

Kuljettajaproteiinien substraatit

Enkorafenibi saattaa estää lukuisien kuljettajaproteiinien toimintaa. Munuaisten OAT1-, OAT3- ja OCT2-kuljettajaproteiinien substraattien (kuten furosemidi ja penisilliini), maksan OATP1B1-, OATP1B3- ja OCT1-kuljettajaproteiinien substraattien (kuten atorvastatiini ja bosentaani), BCRP:n substraattien (kuten metotreksaatti ja rosuvastatiini) tai P-gp:n substraattien (esim. posakonatsoli) altistus saattaa suurentua, ja siksi samanaikaisessa käytössä on noudatettava varovaisuutta.

Raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / raskauden ehkäisy naisilla

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä enkorafenibihoidon aikana ja vähintään 1 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen. Enkorafenibi saattaa heikentää hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden tehoa (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Siksi hormonaalista ehkäisyä käyttävien naispotilaiden on suositeltavaa käyttää ylimääräistä tai muunlaista ehkäisymenetelmää kuten estemenetelmää (esim. kondomia) enkorafenibihoidon aikana ja vähintään 1 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja enkorafenibin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Enkorafenibin käyttöä ei suositella raskauden aikana eikä sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä ehkäisyä. Jos enkorafenibia käytetään raskauden aikana tai raskaus alkaa enkorafenibihoidon aikana, potilaalle on kerrottava sikiöön mahdollisesti kohdistuvista riskeistä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö enkorafenibi tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko enkorafenibihoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Enkorafenibin vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoa. Eläinkoelöydösten perusteella enkorafenibin käyttö voi heikentää lisääntymiskykyisten miesten hedelmällisyyttä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Tämän kliinistä merkitystä ei tunneta, joten miespotilaille on kerrottava mahdollisesta spermatogeneesin heikentymisriskistä.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Enkorafenibilla on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Näköhäiriöitä on ilmoitettu joillakin enkorafenibihoitoa saaneilla potilailla kliinisissä tutkimuksissa. Potilaita on kehotettava olemaan ajamatta tai käyttämättä koneita, jos heillä on näköhäiriöitä tai muita ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn vaikuttavia haittavaikutuksia (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Enkorafenibin (450 mg suun kautta kerran vuorokaudessa) ja binimetinibin (45 mg suun kautta kahdesti vuorokaudessa) yhdistelmän turvallisuutta arvioitiin 274 potilaalla, joilla oli BRAF V600 ‑mutaatiopositiivinen leikkaukseen soveltumaton tai etäpesäkkeinen melanooma (yhdistetty Combo 450 ‑populaatio). Hoitoa arvioitiin kahdessa vaiheen II tutkimuksessa (CMEK162X2110 ja CLGX818X2109) ja yhdessä vaiheen III tutkimuksessa (CMEK162B2301, osa 1). Kun suositusannosta (n = 274) käytettiin leikkaukseen soveltumattoman tai etäpesäkkeisen melanooman hoidossa, yleisimmät haittavaikutukset (≥ 25 %) enkorafenibin ja binimetinibin yhdistelmää saaneilla potilailla olivat väsymys, pahoinvointi, ripuli, oksentelu, verkkokalvon irtauma, vatsakipu, nivelkipu, veren CK-pitoisuuden suureneminen ja lihaskipu.

Enkorafenibin (300 mg suun kautta kerran vuorokaudessa) turvallisuutta käytettynä yhdessä binimetinibin kanssa (45 mg suun kautta kahdesti vuorokaudessa) arvioitiin 257 potilaalla, joilla oli BRAF V600 -mutaatiopositiivinen leikkaukseen soveltumaton tai etäpesäkkeinen melanooma (Combo 300 -populaatio). Hoitoa arvioitiin vaiheen III tutkimuksessa (CMEK162B2301, osa 2). Yleisimpiä (≥25 %) haittavaikutuksia potilailla, jotka saivat enkorafenibia 300 mg annettuna binimetinibin kanssa, olivat väsymys, pahoinvointi ja ripuli.

Enkorafenibimonoterapian (300 mg suun kautta kerran vuorokaudessa) turvallisuusprofiili perustuu 217 potilaaseen, joilla oli leikkaukseen soveltumaton tai etäpesäkkeinen BRAF V600 ‑mutaatiopositiivinen melanooma (yhdistetty enkorafenibi 300 ‑populaatio). Yleisimmät enkorafenibi 300 -hoidon yhteydessä ilmoitetut haittavaikutukset (≥ 25 %) olivat hyperkeratoosi, hiustenlähtö, käsi-jalkaoireyhtymä, väsymys, ihottuma, nivelkipu, ihon kuivuus, pahoinvointi, lihaskipu, päänsärky, oksentelu ja kutina.

Haittavaikutustaulukko

Haittavaikutukset luetellaan alla MedDRA-elinjärjestelmäluokituksen ja yleisyyden mukaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 4: Haittavaikutukset

Yleisyys

Enkorafenibimonoterapia 300 mg

(n = 217)

Enkorafenibi 450 mg yhdessä binimetinibin kanssa

(n = 274)

Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet

Hyvin yleinen

Ihon papillooma*

Melanosyyttiluomet

 

Yleinen

Ihon okasolusyöpäa

Uusi primaarimelanooma*

Ihon okasolusyöpäa

Tyvisolusyöpä*

Ihon papillooma*

Melko harvinainen

Tyvisolusyöpä

 

Veri ja imukudos

Hyvin yleinen

 

Anemia

Immuunijärjestelmä

Yleinen

Yliherkkyysb

Yliherkkyysb

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

Hyvin yleinen

Ruokahalun heikkeneminen

 

Psyykkiset häiriöt

 

Hyvin yleinen

Unettomuus

 

Hermosto

Hyvin yleinen

Päänsärky*

Perifeerinen neuropatia*

Makuaistin häiriöt*

Perifeerinen neuropatia*

Huimaus*

Päänsärky*

Yleinen

Kasvopareesic

Makuaistin häiriöt*

Melko harvinainen

 

Kasvopareesic

Silmät

Hyvin yleinen

 

Näköhäiriöt*

Verkkokalvon pigmenttiepiteelin irtauma*

Yleinen

 

Uveiitti*

Melko harvinainen

Uveiitti*

 

Sydän

Yleinen

Supraventrikulaarinen takykardiad

Vasemman kammion toimintahäiriöh

Verisuonisto

Hyvin yleinen

 

Verenvuotoi

Hypertensio*

Yleinen

 

Tromboemboliset laskimotapahtumatj

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleinen

Pahoinvointi

Oksentelu*

Ummetus

Pahoinvointi

Oksentelu*

Ummetus

Vatsakipu*

Ripuli*

Yleinen

 

Koliittik

Melko harvinainen

Haimatulehdus*

Haimatulehdus*

Iho ja ihonalainen kudos

Hyvin yleinen

Käsi-jalkaoireyhtymä

Hyperkeratoosi*

Ihottuma*

Ihon kuivuus*

Kutina*

Hiustenlähtö*

Punoituse

Ihon hyperpigmentaatio*

Hyperkeratoosi*

Ihottuma*

Ihon kuivuus*

Kutina*

Hiustenlähtö*

Yleinen

Aknetyyppinen dermatiitti*

Ihon kesiminenf

Valoherkkyys*

Aknetyyppinen dermatiitti*

Käsi-jalkaoireyhtymä

Punoitus*

Pannikuliitti*

Valoherkkyys*

Luusto, lihakset ja sidekudos

Hyvin yleinen

Nivelkipu*

Lihaskipug

Ääreisosien kipu

Selkäkipu

Nivelkipu*

Lihashäiriöt/lihaskipul

Ääreisosien kipu

Selkäkipu

Yleinen

Niveltulehdus*

 

Melko harvinainen

 

Rabdomyolyysi

Munuaiset ja virtsatiet

Yleinen

Munuaisten vajaatoiminta*

Munuaisten vajaatoiminta*

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen

Väsymys*

Kuume*

Väsymys*

Kuume*

Ääreisosien turvotusm

Tutkimukset

Hyvin yleinen

Gammaglutamyylitransferaasiarvon suureneminen*

Veren kreatiinikinaasiarvon suureneminen

Gammaglutamyylitransferaasiarvon suureneminen*

Transaminaasiarvojen suureneminen*

Yleinen

Transaminaasiarvojen suureneminen*

Veren kreatiniiniarvon suureneminen*

Lipaasiarvon suureneminen

AFOS-arvon suureneminen

Veren kreatiniiniarvon suureneminen*

Amylaasiarvon suureneminen

Lipaasiarvon suureneminen

Melko harvinainen

Amylaasiarvon suureneminen

 

* yhdistelmätermi, joka sisältää useamman kuin yhden termin

a sisältää keratoakantooman, okasolusyövän, huulen okasolusyövän ja ihon okasolusyövän

b sisältää angioedeeman, lääkeyliherkkyyden, yliherkkyyden, yliherkkyysverisuonitulehduksen ja nokkosihottuman

c sisältää kasvohermohäiriön, kasvohalvauksen ja kasvopareesin

d sisältää lisälyönnit, sinustakykardian, supraventrikulaariset lisälyönnit, takyarytmiat ja takykardian

e sisältää punoituksen, yleistyneen punoituksen ja plantaarisen punoituksen

f sisältää eksfoliatiivisen dermatiitin, ihon kesimisen ja eksfoliatiivisen ihottuman

g sisältää lihaskivun, lihasten väsymisen, lihasvaurion, lihasspasmit ja lihasheikkouden

h sisältää vasemman kammion toimintahäiriön, ejektiofraktion pienenemisen, sydämen vajaatoiminnan ja ejektiofraktion poikkeavuuden

i sisältää verenvuodon eri alueilla, mm. aivoverenvuodon

j sisältää keuhkoembolian, syvän laskimotukoksen, embolian, tromboflebiitin, pinnallisen tromboflebiitin ja tromboosin

k sisältää koliitin, haavaisen koliitin, enterokoliitin ja proktiitin

l sisältää lihaskivun, lihasheikkouden, lihasspasmit, lihasvaurion, myopatian ja myosiitin

m sisältää nesteretention, ääreisosien turvotuksen ja paikallisen turvotuksen

Kun enkorafenibia käytettiin annoksella 300 mg kerran vuorokaudessa yhdistelmänä binimetinibin kanssa (45 mg kahdesti vuorokaudessa) (Combo 300) tutkimuksen CMEK162B2301 osassa 2, seuraavien haittavaikutusten yleisyysluokka oli pienempi kuin yhdistetyssä Combo 450 -populaatiossa: anemia, perifeerinen neuropatia, verenvuoto, hypertensio, kutina (yleinen); sekä koliitti, amylaasiarvon suureneminen ja lipaasiarvon suureneminen (melko harvinainen).

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Ihon maligniteetit

Ihon okasolusyöpä

Yhdistetyssä Combo 450 -populaatiossa ihon okasolusyöpää, mukaan lukien keratoakantoomaa, todettiin 3,3 %:lla (9/274) potilaista. Ensimmäisen ihon okasolusyöpätapahtuman (kaikki asteet) alkamiseen kuluneen ajan mediaani oli 6,5 kk (1,0–22,8 kk).

Yhdistetyssä enkorafenibi 300 -populaatiossa ihon okasolusyöpää ilmoitettiin 7,4 %:lla (16/217) potilaista. Vaiheen III tutkimuksen (CMEK162B2301) potilailla, joilla esiintyi ihon okasolusyöpää, ensimmäisen okasolusyöpätapahtuman (kaikki asteet) alkamiseen kuluneen ajan mediaani oli 2,3 kk (0,3–12,0 kk).

Uusi primaarimelanooma

Yhdistetyssä enkorafenibi 300 -populaatiossa uusia primaarimelanoomatapahtumia esiintyi 4,1 %:lla (9/217) potilaista: asteen 1 tapahtumia ilmoitettiin 1,4 %:lla (3/217) potilaista, asteen 2 tapahtumia 2,1 %:lla (4/217) potilaista, asteen 3 tapahtumia 0,5 %:lla (1/217) potilaista ja asteen 4 tapahtumia 0,5 %:lla (1/217) potilaista.

Silmätapahtumat

Yhdistetyssä Combo 450 -populaatiossa uveiittia ilmoitettiin 4,4 %:lla (12/274) potilaista: asteen 1 uveiittia 0,4 %:lla (1/274), asteen 2 uveiittia 3,6 %:lla (10/274) ja asteen 3 uveiittia 0,4 %:lla (1/274). Näköhäiriöitä, näön hämärtyminen ja näöntarkkuuden heikentyminen mukaan lukien, esiintyi 21,5 %:lla (59/274) potilaista. Uveiitti ja näköhäiriöt olivat yleensä korjautuvia.

Verkkokalvon pigmenttiepiteelin irtaumaa esiintyi 29,6 %:lla (81/274) potilaista, joista useimmilla oli asteen 1–2 tapahtuma, ja 1,8 %:lla (5/274) oli asteen 3 tapahtuma.

Tutkimuksen CMEK162B2301 osan 2 Combo 300 -ryhmässä verkkokalvon pigmenttiepiteelin irtauma havaittiin 12,5 %:lla (32/257) potilaista, ja 0,4 %:lla (1/257) oli asteen 4 tapahtuma.

Vasemman kammion toimintahäiriö

Vasemman kammion toimintahäiriötä on ilmoitettu enkorafenibin ja binimetinibin samanaikaisen käytön yhteydessä (ks. binimetinibin valmisteyhteenvedon kohta Haittavaikutukset).

Verenvuoto

Verenvuototapahtumia havaittiin 17,9 %:lla (49/274) yhdistetyn Combo 450 -populaation potilaista. Useimmat tapahtumat olivat astetta 1 tai 2 (14,6 %), ja 3,3 % oli astetta 3–4. Hoidon keskeyttäminen tai annoksen pienentäminen oli tarpeen vain parilla potilaalla (0,7 % eli 2/274). Verenvuototapahtumat johtivat hoidon lopettamiseen 1,1 %:lla (3/274) potilaista. Yleisimmät verenvuototapahtumat olivat hematuria 3,3 %:lla (9/274) potilaista, peräsuolen verenvuoto 2,9 %:lla (8/274) ja veriuloste 2,9 %:lla (8/274) potilaista. Yhdellä potilaalla esiintyi kuolemaan johtanut mahahaavan verenvuoto ja rinnakkaisena kuolinsyynä monielinvaurio. Aivoverenvuoto ilmoitettiin 1,5 %:lla (4/274) potilaista, ja se johti kuolemaan 3 potilaalla. Kaikki tapahtumat ilmenivät potilailla, joilla oli uusia tai eteneviä etäpesäkkeitä aivoissa.

Tutkimuksen CMEK162B2301 osan 2 Combo 300 -ryhmässä verenvuototapahtumia havaittiin 6,6 %:lla (17/257) potilaista, ja asteen 3–4 tapahtumia esiintyi 1,6 %:lla (4/257) potilaista.

Hypertensio

Hypertensiota on ilmoitettu enkorafenibin ja binimetinibin samanaikaisen käytön yhteydessä (ks. binimetinibin valmisteyhteenvedon kohta Haittavaikutukset).

Tromboemboliset laskimotapahtumat

Tromboembolisia laskimotapahtumia on ilmoitettu enkorafenibin ja binimetinibin samanaikaisen käytön yhteydessä (ks. binimetinibin valmisteyhteenvedon kohta Haittavaikutukset).

Haimatulehdus

Haimaentsyymiarvojen suurenemista, joka oli pääasiassa oireetonta, ilmoitettiin yhdistetyssä Combo 450 -populaatiossa. Amylaasiarvojen suurenemista ilmoitettiin 3,3 %:lla (9/274) potilaista ja lipaasiarvojen suurenemista 5,1 %:lla (14/274) potilaista. Haimatulehdusta ilmoitettiin 0,7 %:lla (2/274) potilaista. Kummallakin näistä potilaista kyseessä oli asteen 3 tapahtuma. Haimatulehdus johti hoidon keskeyttämiseen tai annoksen muuttamiseen 0,4 %:lla (1/274) potilaista.

Ihoreaktiot

Ihottuma

Yhdistetyssä Combo 450 -populaatiossa ihottumaa esiintyi 19,7 %:lla (54/274) potilaista. Useimmat tapahtumat olivat lieviä; asteen 3 tai 4 tapahtumia ilmoitettiin 0,7 %:lla (2/274) potilaista. Ihottuma johti hoidon lopettamiseen 0,4 %:lla (1/274) potilaista ja hoidon keskeyttämiseen tai annoksen muuttamiseen 1,1 %:lla (3/274) potilaista.

Yhdistetyssä enkorafenibi 300 -populaatiossa ihottumaa ilmoitettiin 43,3 %:lla (94/217) potilaista. Useimmat tapahtumat olivat lieviä; asteen 3 ja 4 tapahtumia ilmoitettiin 4,6 %:lla (10/217) potilaista. Ihottuma johti hoidon lopettamiseen 0,5 %:lla (1/217) potilaista ja hoidon keskeyttämiseen tai annoksen muuttamiseen 7,4 %:lla (16/217) potilaista.

Käsi-jalkaoireyhtymä

Käsi-jalkaoireyhtymää ilmoitettiin 6,2 %:lla (17/274) yhdistetyn Combo 450 -populaation potilaista. Kaikki käsi-jalkaoireyhtymähaittavaikutukset olivat joko astetta 1 (3,3 %) tai astetta 2 (2,9 %). Hoito keskeytettiin tai annosta muutettiin 1,1 %:lla (3/274) potilaista.

Avaintutkimuksen osan 2 Combo 300 -ryhmässä käsi-jalkaoireyhtymää havaittiin 3,9 %:lla (10/257) potilaista, asteen 3 haittana 0,4 %:lla (1/257) potilaista.

Yhdistetyssä enkorafenibi 300 -populaatiossa käsi-jalkaoireyhtymää ilmoitettiin 51,6 %:lla (112/217) potilaista. Useimmat tapahtumat olivat lieviä tai keskivaikeita: asteen 1 tapahtumia oli 12,4 %:lla (27/217) potilaista, asteen 2 tapahtumia 26,7 %:lla (58/217) potilaista ja asteen 3 tapahtumia 12,4 %:lla (27/217) potilaista. Käsi-jalkaoireyhtymä johti hoidon lopettamiseen 4,1 %:lla (9/217) potilaista ja hoidon keskeyttämiseen tai annoksen muuttamiseen 23,0 %:lla (50/217) potilaista.

Aknetyyppinen dermatiitti

Aknetyyppistä dermatiittia on ilmoitettu enkorafenibin ja binimetinibin samanaikaisen käytön yhteydessä (ks. binimetinibin valmisteyhteenvedon kohta Haittavaikutukset).

Valoherkkyys

Yhdistetyssä Combo 450 ‑populaatiossa valoherkkyyttä havaittiin 4,0 %:lla (11/274) potilaista. Useimmat tapahtumat olivat astetta 1–2, ja astetta 3 ilmoitettiin 0,4 %:lla (1/274) potilaista. Yksikään tapahtumista ei johtanut hoidon lopettamiseen. Hoidon keskeyttäminen tai annosmuutos ilmoitettiin 0,4 %:lla (1/274) potilaista.

Yhdistetyssä enkorafenibi 300 ‑populaatiossa valoherkkyyttä havaittiin 4,1 %:lla (9/217) potilaista. Kaikki tapahtumat olivat astetta 1–2. Yksikään tapahtuma ei vaatinut hoidon lopettamista, annoksen muuttamista eikä hoidon keskeyttämistä.

Kasvopareesi

Yhdistetyssä Combo 450 mg ‑populaatiossa kasvopareesia esiintyi 0,7 %:lla (2/274) potilaista, joista 0,4 %:lla (1/274) haitta oli astetta 3. Tapahtumat olivat korjautuvia, eikä yksikään tapahtumista johtanut hoidon lopettamiseen. Hoidon keskeyttäminen tai annosmuutos ilmoitettiin 0,4 %:lla (1/274) potilaista.

Yhdistetyssä enkorafenibi 300 ‑populaatiossa kasvopareesia havaittiin 7,4 %:lla (16/217) potilaista. Useimmat tapahtumat olivat lieviä tai keskivaikeita: 2,3 %:lla (5/217) potilaista astetta 1, 3,7 %:lla (8/217) astetta 2 ja 1,4 %:lla (3/217) astetta 3. Ensimmäisen kasvopareesitapahtumaan kuluneen ajan mediaani oli 0,3 kk (vaihteluväli 0,1–12,1 kk). Kasvopareesi oli yleensä korjautuva ja johti hoidon lopettamiseen 0,9 %:lla (2/217). Hoidon keskeyttäminen tai annosmuutos ilmoitettiin 3,7 %:lla (8/217) oireenmukaisen hoidon (mukaan lukien kortikosteroidien) anto 5,1 %:lla (11/217) potilaista.

CK-pitoisuuden suureneminen ja rabdomyolyysi

CK-pitoisuuden suurenemista ja rabdomyolyysia on esiintynyt enkorafenibin ja binimetinibin samanaikaisen käytön yhteydessä (ks. binimetinibin valmisteyhteenvedon kohta Haittavaikutukset).

Munuaisten vajaatoiminta

Yhdistetyssä Combo 450 -populaatiossa lievää, yleensä asteen 1 oireetonta veren kreatiniiniarvon suurenemista havaittiin 6,2 %:lla (17/274) Combo 450 mg -hoitoa saaneista potilaista. Asteen 3 tai 4 tapahtumien ilmaantuvuus oli 0,7 % (2/274). Munuaisten vajaatoimintatapahtumia (mukaan lukien akuutti munuaisvaurio ja munuaisten vajaatoiminta) ilmoitettiin 3,3 %:lla (9/274) enkorafenibin ja binimetinibin yhdistelmää saaneista potilaista. Asteen 3 tai 4 tapahtumia oli 2,2 %:lla (6/274) potilaista. Munuaisten vajaatoiminta yleensä korjautui, kun hoito keskeytettiin ja potilaalle annettiin nesteytystä ja tehtiin muita yleisiä tukitoimenpiteitä.

Maksa-arvojen poikkeavuudet

Yhdistetyssä Combo 450 -populaatiossa ilmoitettujen maksa-arvojen poikkeavuuksien ilmaantuvuus on ilmoitettu seuraavassa:

  • Transaminaasiarvojen suureneminen: 15,7 % (43/274) kokonaisuudessaan; aste 3–4: 5,5 % (15/274)
  • GGT-arvon suureneminen: 14,6 % (40/274) kokonaisuudessaan; aste 3–4: 8,4 % (23/274)

Tutkimuksen CMEK162B230 osan 2 Combo 300 -ryhmässä maksa-arvojen poikkeavuuksien ilmaantuvuus oli:

  • Transaminaasiarvojen suureneminen: 13,2 % (34/257) kokonaisuudessaan; aste 3–4: 5,4 % (14/257)
  • GGT-arvon suureneminen: 14,0 % (36/257) kokonaisuudessaan; aste 3–4: 4,7 % (12/257)

Ruoansulatuselimistö

Yhdistetyssä Combo 450 -populaatiossa ripulia havaittiin 38 %:lla (104/274) potilaista ja asteen 3–4 ripulia 3,3 %:lla (9/274) potilaista. Ripuli johti hoidon lopettamiseen 0,4 %:lla potilaista ja hoidon keskeyttämiseen tai annoksen muuttamiseen 4,4 %:lla potilaista.

Ummetusta esiintyi 24,1 %:lla (66/274) potilaista, ja se oli astetta 1 tai 2. Vatsakipua ilmoitettiin 27,4 %:lla (75/274) potilaista ja asteen 3 vatsakipua 2,6 %:lla (7/274) potilaista. Pahoinvointia esiintyi 41,6 %:lla (114/274) potilaista ja asteen 3 tai 4 pahoinvointia 2,6 %:lla (7/274) potilaista. Oksentelua esiintyi 28,1 %:lla (77/274) potilaista, ja asteen 3 tai 4 oksentelua ilmoitettiin 2,2 %:lla (6/274) potilaista.

Tutkimuksen CMEK162B2301 osan 2 Combo 300 -ryhmässä pahoinvointia havaittiin 27,2 %:lla (70/257) potilaista, asteen 3 haittana 1,6 %:lla (4/257) potilaista. Oksentelua esiintyi 15,2 %:lla (39/257) potilaista, asteen 3 haittana 0,4 %:lla (1/257) potilaista. Ripulia esiintyi 28,4 %:lla (73/257) potilaista, asteen 3 haittana 1,6 %:lla (4/257) potilaista.

Ruoansulatuskanavan häiriöitä hoidettiin tyypillisesti tavanomaisella hoidolla.

Anemia

Yhdistetyssä Combo 450 -populaatiossa anemiaa ilmoitettiin 19,7 %:lla (54/274) potilaista; 4,7 %:lla (13/274) potilaista haitta oli astetta 3 tai 4. Kukaan potilaista ei lopettanut hoitoa anemian takia; 1,5 %:lla (4/274) hoito oli keskeytettävä tai annosta muutettava.

Tutkimuksen CMEK162B2301 osan 2 Combo 300 -ryhmässä anemiaa havaittiin 9,7 %:lla (25/257) potilaista, asteen 3–4 haittana 2,7 %:lla (7/257) potilaista.

Päänsärky

Yhdistetyssä Combo 450 -populaatiossa päänsärkyä esiintyi 21,5 %:lla (59/274) potilaista, asteen 3 haittana 1,5 %:lla (4/274) potilaista.

Tutkimuksen CMEK162B2301 osan 2 Combo 300 -ryhmässä päänsärkyä ilmoitettiin 12,1 %:lla (31/257) potilaista, asteen 3 haittana 0,4 %:lla (1/257) potilaista.

Väsymys

Yhdistetyssä Combo 450 -populaatiossa väsymystä esiintyi 43,8 %:lla (120/274) potilaista, asteen 3 haittana 2,9 %:lla (8/274) potilaista.

Tutkimuksen CMEK162B2301 osan 2 Combo 300 -ryhmässä väsymystä havaittiin 33,5 %:lla (86/257) potilaista, asteen 3–4 haittana 1,6 %:lla (4/257) potilaista.

Erityisryhmät

Iäkkäät

Combo 450 -hoitoa saaneista potilaista (n = 274) 194 potilasta (70,8 %) oli < 65-vuotiaita, 65 potilasta (23,7 %) oli 65–74-vuotiaita ja 15 potilasta (5,5 %) oli > 75-vuotiaita. Turvallisuus ja teho eivät kokonaisuutena ajatellen olleet erilaisia iäkkäiden (≥ 65 v) ja nuorempien potilaiden välillä. Haittatapahtumia ja vakavia haittatapahtumia kokeneiden osuus oli samaa luokkaa < 65-vuotiailla ja ≥ 65-vuotiailla potilailla. Yleisimmät haittatapahtumat, joiden ilmoitettu ilmaantuvuus oli suurempi ≥ 65-vuotiailla kuin < 65-vuotiailla, olivat ripuli, kutina ja GGT-arvon ja AFOS-arvon suureneminen. ≥ 75-vuotiaiden pienessä ryhmässä (n = 15) potilailla esiintyi todennäköisemmin vakavia haittatapahtumia ja hoidon lopettamiseen johtavia haittatapahtumia.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www‐sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
FI‐00034 Fimea

Yliannostus

Oireet

Enkorafenibiannoksilla 600–800 mg kerran vuorokaudessa munuaisten vajaatoimintaa (asteen 3 hyperkreatinemia) todettiin 3 potilaalla 14:stä. Suurin enkorafenibiannos johtui annosteluvirheestä: yksi potilas otti enkorafenibia 600 mg kahdesti vuorokaudessa yhden vuorokauden ajan (kokonaisannos 1 200 mg). Potilaan ilmoittamat haittavaikutukset olivat asteen 1 tapahtumia: pahoinvointi, oksentelu ja näön hämärtyminen. Kaikki tapahtumat korjautuivat myöhemmin.

Hoito

Yliannostukseen ei ole spesifistä hoitoa.

Enkorafenibi sitoutuu kohtalaisesti plasman proteiineihin, joten hemodialyysistä ei todennäköisesti ole hyötyä enkorafenibiyliannostuksen hoidossa. Enkorafenibille ei tunneta vastalääkettä. Yliannostustapauksissa enkorafenibihoito on keskeytettävä ja munuaistoimintaa ja haittavaikutuksia on seurattava. Oireenmukaista hoitoa ja elintoimintoja tukevaa hoitoa on annettava tarpeen mukaan.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut syöpälääkkeet, proteiinikinaasin estäjät, ATC-koodi: L01XE46

Vaikutusmekanismi

Enkorafenibi on vahva, erittäin selektiivinen, ATP:n kanssa kilpaileva pienimolekyylinen RAF-kinaasin estäjä. Enkorafenibin puolet maksimiestotehosta tuottava pitoisuus (IC50) BRAF V600E ‑entsyymien suhteen oli 0,35 nM, BRAF-entsyymien suhteen 0,47 nM ja CRAF-entsyymien suhteen 0,30 nM. Enkorafenibin dissosiaation puoliintumisaika oli > 30 tuntia, mikä pidensi pERK-eston kestoa. Enkorafenibi lamaa RAF/MEK/ERK-reittiä kasvainsoluissa, jotka ilmentävät useita BRAF-kinaasin mutaatiomuotoja (V600E, V600D ja V600K). Enkorafenibi estää spesifisesti BRAF V600E/V600D/V600K -mutaatiopositiivisten melanoomasolujen kasvua in vitro ja in vivo. Enkorafenibi ei estä RAF/MEK/ERK-signalointia villin tyypin BRAF-geeniä ilmentävissä soluissa.

Käyttö yhdessä binimetinibin kanssa

Sekä enkorafenibi että binimetinibi (MEK-estäjä, ks. binimetinibin valmisteyhteenvedon kohta Farmakodynamiikka) estävät MAPK-reittiä, mikä tehostaa vaikutusta kasvaimeen.

Enkorafenibin ja binimetinibin yhdistelmä ehkäisi myös hoitoresistenssiä BRAF V600E ‑mutaatiopositiivisissa ihmisen melanoomaksenografteissa in vivo.

Kliininen teho ja turvallisuus

BRAF V600 -mutaatiopositiivinen leikkaukseen soveltumaton tai etäpesäkkeinen melanooma

Enkorafenibin ja binimetinibin yhdistelmän tehoa ja turvallisuutta arvioitiin kaksiosaisessa vaiheen III satunnaistetussa (1:1:1), aktiivikontrolloidussa, avoimessa monikeskustutkimuksessa (tutkimus CMEK162B2301) potilailla, joilla oli leikkaukseen soveltumaton tai etäpesäkkeinen BRAF V600E- tai BRAF V600K -mutaatiopositiivinen melanooma (tutkittu BRAF-määrityksellä). Potilailla oli histologisesti vahvistettu ihon tai tuntemattoman alueen primaarimelanooma, mutta tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli uvean tai limakalvon melanooma. Potilaille oli sallittu aiempi liitännäishoito ja yksi aiempi immunoterapialinja leikkaukseen soveltumattomaan paikallisesti levinneeseen tai etäpesäkkeiseen tautiin. Aiempi BRAF:n/MEK:n estäjähoito ei ollut sallittu.

Tutkimus CMEK162B2301, osa 1

Osassa 1 tutkimukseen osallistuvat potilaat satunnaistettiin saamaan 450 mg enkorafenibia vuorokaudessa suun kautta sekä 45 mg binimetinibiä kahdesti vuorokaudessa suun kautta (Combo 450, n = 192), 300 mg enkorafenibia vuorokaudessa suun kautta (Enco 300, n = 194) tai 960 mg vemurafenibia kahdesti vuorokaudessa suun kautta (Vem, n = 191). Hoitoa jatkettiin, kunnes tauti eteni tai ilmeni sietämätöntä toksisuutta. Satunnaistaminen stratifioitiin AJCC‑luokan (American Joint Committee on Cancer; IIIB, IIIC, IVM1a tai IVM1b vs. IVM1c) ja ECOG-toimintakykyluokan (Eastern Cooperative Oncology Group; 0 vs. 1) mukaan sekä leikkaukseen soveltumattoman tai etäpesäkkeisen taudin aiemman immunoterapian (kyllä vs. ei) mukaan.

Ensisijainen tehon tulosmuuttuja oli Combo 450 -ryhmän etenemisvapaa elinaika (PFS) vemurafenibiin verrattuna. Tämän arvioi sokkoutetusti riippumaton arviointitoimikunta (blinded independent review committee, BIRC). Tutkijoiden arvioima etenemisvapaa elinaika oli supportiivinen analyysi. Ylimääräinen toissijainen päätetapahtuma oli Combo 450 -ryhmän etenemisvapaa elinaika Enco 300 -ryhmään verrattuna. Muita Combo 450 -hoidon ja joko vemurafenibin tai Enco 300 -hoidon toissijaisia tehon vertailumuuttujia olivat kokonaiselinaika (OS), objektiivinen kokonaisvaste (ORR), vasteen kesto (DoR) ja taudin hallintaprosentti (DCR) riippumattoman arviointitoimikunnan (BIRC) ja tutkijan arvioimina.

Potilaiden mediaani-ikä oli 56 vuotta (vaihteluväli 20–89), 58 % oli miehiä, 90 % oli valkoihoisia ja 72 %:lla potilaista ECOG-toimintakykyluokka oli lähtötilanteessa 0. Valtaosalla oli etäpesäkkeinen tauti (95 %) ja tautiluokka oli IVM1c (64 %); 27 %:lla potilaista oli lähtötilanteessa kohonnut seerumin laktaattidehydrogenaasipitoisuus (LDH) ja 45 %:lla potilaista oli lähtötilanteessa kasvaimia vähintään 3 elimessä ja 3,5 %:lla etäpesäkkeitä aivoissa. 27 potilasta (5 %) oli saanut aiemmin immuunivasteen säätelijämolekyylien estäjää eli checkpoint-estäjää (anti-PD1/PDL1 tai ipilimumabi) (8 potilasta Combo 450 -ryhmässä [4 %]; 7 potilasta vemurafenibiryhmässä [4 %]; 12 potilasta Enco 300 -ryhmässä [6 %]), mukaan lukien 22 potilasta etäpesäkkeisen taudin hoitoon (6 potilasta Combo 450 ‑ryhmässä; 5 potilasta vemurafenibiryhmässä; 11 potilasta Enco 300 ‑ryhmässä), ja 5 potilasta liitännäishoitona (2 potilasta Combo 450 ‑ryhmässä; 2 potilasta vemurafenibiryhmässä; 1 potilas Enco 300 ‑ryhmässä).

Altistuksen keston mediaani oli 11,7 kk Combo 450 -hoitoa saaneilla potilailla, 7,1 kk Enco 300 ‑hoitoa saaneilla ja 6,2 kk vemurafenibia saaneilla. Suhteellisen annosintensiteetin mediaani oli Combo 450 -ryhmässä 100 % enkorafenibille ja 99,6 % binimetinibille. Enco 300 -hoidon suhteellisen annosintensiteetin mediaani oli 86,2 % ja vemurafenibin 94,5 %.

CMEK162B2301-tutkimuksen osassa 1 etenemisvapaa elinaika (PFS) parani tilastollisesti merkitsevästi Combo 450 -hoitoa saaneilla potilailla vemurafenibia saaneisiin verrattuna. Taulukossa 5 ja kuvassa 1 on yhteenveto etenemisvapaasta elinajasta ja muista tehotuloksista. Tulokset perustuvat sokkoutetun riippumattoman radiologitoimikunnan tekemään tietojen keskitettyyn arviointiin.

Tutkijan arvioon perustuvat tehotulokset vastasivat riippumattoman, keskitetyn arvioinnin tuloksia. Stratifioimattomien alaryhmäanalyysien piste-estimaatit, mukaan lukien lähtötilanteen LDH-arvo, ECOG-toimintakykyluokka ja AJCC-luokka, suosivat Combo 450 -hoitoa.

Taulukko 5: Tutkimus CMEK162B2301, osa 1: Etenemisvapaa elinaika ja vahvistetut kokonaisvastetulokset (riippumaton keskitetty arviointi)

 

Enkorafenibi + binimetinibi
N = 192

(Combo 450)

Enkorafenibi
N = 194
(Enco 300)

Vemurafenibi
N = 191
(Vem)

Tiedonkeruun katkaisupäivä: 19.5.2016

Etenemisvapaa elinaika (PFS) (ensisijainen analyysi)

Tapahtumia (etenevä tauti [PD]) (%)

98 (51,0)

96 (49,5)

106 (55,5)

Mediaani, kk

(95 % lv)

14,9

(11,0; 18,5)

9,6

(7,5; 14,8)

7,3

(5,6; 8,2)

HRa (95 % lv) (vs. Vem)

p-arvo (stratifioitu log-rank-testi)b

0,54 (0,41; 0,71)

< 0,001

  

HRa (95 % lv) (vs. Vem)

Nimellinen p-arvo

 

0,68 (0,52, 0,90)

0,007

 

HRa (95 % lv) (vs. Enco 300)

p-arvo (stratifioitu log-rank-testi)b

0,75 (0,56; 1,00)

0,051

  

Vahvistetut kokonaisvasteet

Kokonaisvaste, n (%)

121 (63,0)

98 (50,5)

77 (40,3)

(95 % lv)

(55,8; 69,9)

(43,3; 57,8)

(33,3; 47,6)

CR, n (%)

15 (7,8)

10 (5,2)

11 (5,8)

PR, n (%)

106 (55,2)

88 (45,4)

66 (34,6)

SD, n (%)

46 (24,0)

53 (27,3)

73 (38,2)

DCR, n (%)

177 (92,2)

163 (84,0)

156 (81,7)

(95 % lv)

(87,4; 95,6)

(78,1; 88,9)

(75,4; 86,9)

Vasteen kesto

Mediaani, kk

(95 % lv)

16,6

(12,2; 20,4)

14,9

(11,1; Ei arv.)

12,3

(6,9; 16,9)

Päivitetty analyysi, tiedonkeruun katkaisupäivä: 7.11.2017

PFS

Tapahtumia (etenevä tauti) (%)

113 (58,9)

112 (57,7)

118 (61,8)

Mediaani, kk

(95 % lv)

14,9

(11,0; 20,2)

9,6

(7,4; 14,8)

7,3

(5,6; 7,9)

HRa (95 % lv) (vs. Vem)

Nimellinen p-arvo

0,51 (0,39; 0,67)

< 0,001

  

HRa (95 % lv) (vs. Vem)

Nimellinen p-arvo

 

0,68 (0,52; 0,88)

0,0038

 

HRa (95 % lv) (vs. Enco 300)

Nimellinen p-arvo

0,77 (0,59; 1,00)

0,0498

  

lv = luottamusväli; CR = täydellinen vaste; DCR = taudin hallintaprosentti (CR + PR + SD + Non-CR/Non-PD; Non-CR/Non-PD koskee vain potilaita, joilla ei ollut kohdemuutosta ja joilla ei saavutettu täydellistä vastetta tai joilla ei ollut etenevää tautia); HR = riskisuhde; Ei arv. = ei arvioitavissa; PFS = etenemisvapaa elinaika; PR = osittainen vaste; SD = stabiili tauti; Vem = vemurafenibi.

a Riskisuhde perustuu stratifioituun Coxin suhteellisen riskin malliin.

b Log-rank-testin p-arvo (2‑tahoinen)

Kuva 1: Tutkimus CMEK162B2301, osa 1: Kaplan–Meier-kaavio etenemisvapaasta elinajasta; riippumaton keskitetty arviointi (tiedonkeruun katkaisupäivä 19.5.2016)

Tutkimuksen CMEK162B2301 osan 1 kokonaiselinajan (OS) välianalyysi (tiedonkeruun katkaisupäivä 7.11.2017) osoitti, että kokonaiselinaika parani tilastollisesti merkitsevästi Combo 450 ‑ryhmässä vemurafenibiryhmään verrattuna (ks. taulukko 6 ja kuva 2).

Samankaltainen määrä potilaita kustakin hoitoryhmästä sai myöhemmin checkpoint-estäjähoitoa, pääasiassa pembrolitsumabia, nivolumabia ja ipilimumabia (34,4 % Combo 450 -ryhmästä, 36,1 % enkorafenibiryhmästä, 39,8 % vemurafenibiryhmästä).

Taulukko 6: Tutkimus CMEK162B2301, osa 1: Kokonaiselinajan välianalyysin tulokset (tiedonkeruun katkaisupäivä: 7.11.2017)

 

Enkorafenibi + binimetinibi
N = 192

(Combo 450)

Enkorafenibi
N = 194
(Enco 300)

Vemurafenibi
N = 191
(Vem)

Kokonaiselossaolo (OS)

Tapahtumia (%)

105 (54,7)

106 (54,6)

127 (66,5)

Mediaani, kk

(95 % lv)

33,6

(24,4, 39,2)

23,5

(19,6, 33,6)

16,9

(14,0, 24,5)

Elossaolo 12 kk kohdalla

(95 % lv)

75,5 %

(68,8, 81,0)

74,6 %

(67,6, 80,3)

63,1 %

(55,7, 69,6)

Elossaolo 24 kk kohdalla

(95 % lv)

57,6 %

(50,3, 64,3)

49,1 %

(41,5, 56,2)

43,2 %

(35,9, 50,2)

HR (95 % lv) (vs. Vem)

p-arvo (stratifioitu log-rank-testi)

0,61 (0,47, 0,79)

< 0,0001

  

HR (95 % lv) (vs. Enco 300)

p-arvo (stratifioitu log-rank-testi)

0,81 (0,61, 1,06)

0,061

  

Kuva 2: Tutkimus CMEK162B2301, osa 1: Kaplan–Meier-kaavio kokonaiselinajan välianalyysistä (tiedonkeruun katkaisupäivä: 7.11.2017)

Elämänlaatu (QoL) (tiedonkeruun katkaisupäivä: 19.5.2016)

Terveyteen liittyvää elämänlaatua, toimintakykyä, melanoomaoireita ja hoitoon liittyviä haittavaikutuksia koskevia potilaiden raportoimia tulosmuuttujia arvioitiin FACT‑M-kyselylomakkeella (Functional Assessment of Cancer Therapy-Melanoma), EORTC QLQ‑C30 ‑kyselylomakkeella (European Organization for Research and Treatment of Cancer’s core quality of life questionnaire) ja EQ‑5D‑5L-kyselylomakkeella (EuroQoL‑5 Dimension‑5 Level). FACT‑M- ja EORTC QLQ‑C30-lomakkeilla arvioitu selvä 10 %:n heikentyminen viivästyi merkitsevästi Combo 450 -hoitoa saaneilla potilailla suhteessa muihin hoitoihin. FACT‑M-pisteiden selvään 10 %:n heikentymiseen kuluvan ajan mediaania ei saavutettu Combo 450 -ryhmässä, ja vemurafenibiryhmässä mediaani oli 22,1 kk (95 % lv: 15,2, ei arvioitavissa). Eron riskisuhde (HR) oli 0,46 (95 % lv: 0,29; 0,72). EORTC QLQ‑C30 -pisteiden selvään 10 %:n heikentymiseen kuluvan ajan analyysistä saadut tulokset olivat samaa luokkaa.

Combo 450 -hoitoa saaneiden potilaiden ilmoitusten perusteella EQ‑5D‑5L-indeksiarvon keskimuutos ei muuttunut tai kohentui hieman lähtötilanteesta kaikilla käynneillä, kun sen sijaan vemurafenibia tai enkorafenibia saaneet potilaat puolestaan ilmoittivat vähentymisestä kaikilla käynneillä (tilastollisesti merkitsevät erot). Ajan myötä tapahtuvan pistemäärän muutoksen arviointi tuotti saman trendin EORTC QLQ‑C30 -lomakkeella arvioituna ja kaikilla käynneillä FACT‑M-lomakkeella arvioituna.

Tutkimus CMEK162B2301, osa 2

Tutkimuksen CMEK162B2301 osassa 2 oli tarkoitus arvioida binimetinibin merkitystä enkorafenibin ja binimetinibin yhdistelmän käytössä.

Etenemisvapaata elinaikaa (PFS) enkorafenibin (300 mg/vrk suun kautta) ja binimetinibin (45 mg kahdesti vuorokaudessa suun kautta) yhdistelmää käyttävillä (Combo 300, n = 258) verrattiin Enco 300 -ryhmän PFS-tuloksiin (n = 280, mukaan lukien 194 potilasta osasta 1 ja 86 potilasta osasta 2). Tutkittavien otto osaan 2 alkoi, kun kaikki osan 1 potilaat oli satunnaistettu.

Alustavat osan 2 tiedot (tiedonkeruun katkaisupäivä 9.11.2016) osoittivat binimetinibin merkityksen: pidentyneet PFS-mediaaniestimaatit olivat Combo 300 ‑ryhmässä 12,9 kk (95 % lv: 10,1, 14,0) ja Enco 300 ‑ryhmässä (osat 1 ja 2) 9,2 kk (95 % lv: 7,4, 11,0) , kun kyseessä oli sokkoutetun riippumattoman arviointitoimikunnan toteuttama riippumaton keskitetty arviointi. Tutkijan arvioinnissa tulokset olivat samankaltaisia.

Sokkoutetun riippumattoman arviointitoimikunnan vahvistama objektiivinen kokonaisvaste (ORR) oli 65,9 % (95 % lv: 59,8, 71,7) Combo 300 ‑ryhmässä ja 50,4 % (95 % lv: 44,3, 56,4) Enco 300 ‑ryhmässä (osat 1 ja 2). Sokkoutetun riippumattoman arviointitoimikunnan vahvistama vasteen keston (DoR) mediaani oli 12,7 kk (95 % lv: 9,3, 15,1) Combo 300 ‑ryhmässä ja 12,9 kk (95 % lv: 8,9, 15,5) Enco 300 ‑ryhmässä. Hoidon keston mediaani oli pidempi Combo 300 ‑ryhmässä (52,1 viikkoa) kuin Enco 300 ‑ryhmässä (31,5 viikkoa).

Sydämen elektrofysiologia

Yhdistettyjen tutkimusten turvallisuusanalyysin perusteella ensimmäistä kertaa ilmaantuneen QTc‑ajan pitenemisen (> 500 ms) ilmaantuvuus oli enkorafenibi 450 mg + binimetinibi -ryhmässä 0,7 % (2/268) ja enkorafenibia ainoana lääkkeenä käyttäneessä ryhmässä 2,5 % (5/203). QTc‑ajan pitenemistä > 60 ms:lla verrattuna hoitoa edeltäviin arvoihin havaittiin 4,9 %:lla (13/268) potilaista enkorafenibin ja binimetinibin yhdistelmää käyttäneessä ryhmässä ja 3,4 %:lla (7/204) pelkkää enkorafenibia käyttäneessä ryhmässä (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset enkorafenibin käytöstä yhden tai useamman pediatrisen potilasryhmän melanooman hoidossa (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Farmakokinetiikka

Enkorafenibin farmakokinetiikkaa tutkittiin terveillä tutkittavilla ja potilailla, joilla oli kiinteä kasvain, mukaan lukien pitkälle edennyt ja leikkaukseen soveltumaton tai etäpesäkkeinen, BRAF V600E- tai BRAF V600K -mutaatiopositiivinen ihomelanooma. Enkorafenibin farmakokinetiikan on osoitettu olevan suunnilleen lineaarisesti riippuvainen annoksesta kerta-annoksen ja toistuvien annosten jälkeen. Toistuvan kerran vuorokaudessa tapahtuneen annon jälkeen vakaa tila saavutettiin 15 vuorokauden kuluessa. Kumulaatiokerroin oli noin 0,5, mikä todennäköisesti johtuu CYP3A4:n autoinduktiosta. AUC-vaihtelu (CV %) tutkittavien välillä oli 12,3–68,9 %.

Imeytyminen

Suun kautta otettu enkorafenibi imeytyy nopeasti, ja sen Tmax-ajan mediaani on 1,5–2 tuntia. Suun kautta annetun 100 mg [14C]-enkorafenibikerta-annoksen jälkeen vähintään 86 % enkorafenibiannoksesta imeytyi terveillä tutkittavilla. Kun 100 mg kerta-annos enkorafenibia annettiin yhdessä runsasrasvaisen, runsaskalorisen aterian kanssa, Cmax-arvo pieneni 36 %, mutta AUC-arvo pysyi muuttumattomana. Terveillä tutkittavilla toteutetussa yhteisvaikutustutkimuksessa todettiin, että mahan pH:ta muuttava aine (rabepratsoli) ei muuta altistusta enkorafenibille.

Jakautuminen

Enkorafenibi sitoutuu kohtalaisesti (86,1‑prosenttisesti) ihmisen plasman proteiineihin in vitro. Suun kautta annetun 100 mg [14C]-enkorafenibikerta-annoksen jälkeen veren ja plasman lääkepitoisuuksien suhteen keskiarvo (SD) on 0,58 (0,02) ja näennäisen jakautumistilavuuden (Vz/F) keskiarvo (CV %) 226 l (32,7 %) terveillä tutkittavilla.

Biotransformaatio

Suun kautta annetun 100 mg [14C]-enkorafenibikerta-annoksen jälkeen metabolian todettiin olevan enkorafenibin tärkein eliminaatioreitti (noin 88 % erittyneestä radioaktiivisesta annoksesta) terveillä tutkittavilla. Enkorafenibin pääasiallinen biotransformaatioreaktio oli N‑dealkylaatio. Muita merkittäviä metaboliareittejä olivat hydroksylaatio, karbamaattihydrolyysi, epäsuora glukuronidaatio ja glukoosikonjugaattimuodostus.

Eliminaatio

Suun kautta annetun 100 mg [14C]-enkorafenibikerta-annoksen jälkeen terveillä tutkittavilla radioaktiivisuutta poistui yhtä lailla sekä ulosteeseen että virtsaan (keskiarvo 47,2 %). Virtsaan radioaktiivisuudesta erittyi enkorafenibina 1,8 %. Enkorafenibin näennäisen puhdistuman (CL/F) keskiarvo (CV %) oli 27,9 l/h (9,15 %). Enkorafenibin terminaalisen puoliintumisajan (T1/2) mediaani (vaihteluväli) oli 6,32 h (3,74–8,09 h).

Lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset

CYP-entsyymien vaikutus enkorafenibiin

Enkorafenibi metaboloituu CYP3A4-, CYP2C19- ja CYP2D6-välitteisesti. CYP3A4:n ennustettiin olevan pääasiallinen entsyymi, joka vaikuttaa enkorafenibin oksidatiiviseen kokonaispuhdistumaan ihmisen maksan mikrosomeissa in vitro (~83,3 %), ja seuraavaksi merkittävimmät ovat CYP2C19 (~16,0 %) ja CYP2D6 (0,71 %).

Enkorafenibin vaikutus CYP:n substraatteihin

In vitro -kokeet viittaavat siihen, että enkorafenibi on suhteellisen vahva reversiibeli UGT1A1:n, CYP2B6:n, CYP2C9:n ja CYP3A4/5:n estäjä sekä aikariippuvainen CYP3A4:n estäjä. Enkorafenibi indusoi CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C9- ja CYP3A4-toimintaa ihmisen primaarimaksasoluissa. Kaikki simulaatiot, joissa annettiin 450 mg enkorafenibia CYP2B6:n, CYP1A2:n, CYP2C9:n, CYP2C19:n ja CYP2D6:n testisubstraattien kanssa päivinä 1 ja 15, viittasivat siihen, ettei odotettavissa ole kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia. Kun enkorafenibin kanssa annetaan suolessa metaboloituvia CYP3A4:n ja UGT1A1:n substraatteja, odotettavissa on lieviä tai kohtalaisia yhteisvaikutuksia. Binimetinibi on UGT1A1:n substraatti, mutta se ei metaboloidu suolessa, joten samanaikaisessa käytössä enkorafenibin kanssa ei ole odotettavissa yhteisvaikutuksia. Binimetinibin ja enkorafenibin yhdistelmän käytön yhteydessä ei ole myöskään kliinisesti havaittu altistuseroja.

Kuljettajaproteiinien vaikutus enkorafenibiin

Enkorafenibin on todettu olevan P-glykoproteiini (P-gp) -kuljettajaproteiinien substraatti. On epätodennäköistä, että P-gp:n esto johtaisi enkorafenibipitoisuuksien kliinisesti merkittävään suurenemiseen, sillä enkorafenibin läpäisevyys on luontaisesti suuri. Useiden soluunottokuljettajaproteiiniryhmien (OCT1, OATP1B1, OATP1B3 ja OATPB1) osallisuutta on tutkittu in vitro käyttämällä asiaankuuluvia kuljettajaproteiinien estäjiä. Tiedot viittaavat siihen, että maksan soluunottokuljettajaproteiinit eivät liity enkorafenibin jakautumiseen ihmisen primaarimaksasoluihin.

Enkorafenibin vaikutus kuljettajaproteiineihin

Enkorafenibi estää maksan kuljettajaproteiini OCT1:n toimintaa in vitro, mutta on epätodennäköistä, että se olisi kliinisesti tehokas estäjä. In vitro -tutkimusten perusteella enkorafenibi saattaa estää munuaisten kuljettajaproteiinien OCT2, OAT1 ja OAT3 toimintaa ja maksan kuljettajaproteiinien OATP1B1 ja OATP1B3 toimintaa kliinisinä pitoisuuksina. Enkorafenibi saattaa myös estää P-gp:tä suolistossa ja BCRP:n toimintaa odotettavissa olevilla kliinisillä pitoisuuksilla.

Erityisryhmät

Ikä

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella iän todettiin olevan merkitsevä kovariaatti enkorafenibin jakautumistilavuuden suhteen, mutta vaihtelu oli suurta. Kun otetaan huomioon, että muutokset olivat pieniä ja vaihtelu suurta, muutokset eivät todennäköisesti ole kliinisesti merkittäviä. Täten iäkkäiden potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa.

Sukupuoli

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella sukupuolen ei todettu olevan merkitsevä mallikovariaatti puhdistuman eikä jakautumistilavuuden suhteen. Täten suuria sukupuoleen liittyviä enkorafenibialtistuksen muutoksia ei ole odotettavissa.

Paino

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella painon todettiin olevan merkittävä mallikovariaatti puhdistuman ja jakautumistilavuuden suhteen. Mallissa puhdistumamuutokset olivat kuitenkin vähäisiä ja ennakoitavissa olevan jakautumistilavuuden vaihtelu suurta, joten painolla ei todennäköisesti ole kliinisesti merkittävää vaikutusta enkorafenibialtistukseen.

Etninen tausta

Tietoja ei ole riittävästi, jotta etnisestä taustasta johtuvia mahdollisia enkorafenibialtistuksen eroja voitaisiin arvioida.

Maksan vajaatoiminta

Spesifisen kliinisen tutkimuksen tulokset viittaavat siihen, että enkorafenibin kokonaisaltistus on 25 % suurempi lievässä maksan vajaatoiminnassa (Child‑Pugh‑luokka A) kuin normaalissa maksatoiminnassa. Tämä tarkoittaa 55 % suurempaa altistusta sitoutumattomalle enkorafenibille.

Enkorafenibin farmakokinetiikkaa ei ole arvioitu kliinisesti potilailla, joilla on keskivaikea (Child‑Pugh‑luokka B) tai vaikea (Child‑Pugh‑luokka C) maksan vajaatoiminta. Enkorafenibi metaboloituu ja eliminoituu ensisijaisesti maksassa, ja fysiologiaan perustuvan farmakokineettisen mallinnuksen perusteella altistus saattaa olla suurempi potilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta, kuin potilailla, joilla on lievä maksan vajaatoiminta. Potilaille, joilla on keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta, ei voida antaa annostussuosituksia (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Munuaisten vajaatoiminta

Enkorafenibi eliminoituu munuaisten kautta erittäin vähäisessä määrin. Munuaisten vajaatoiminnan vaikutusta enkorafenibin farmakokinetiikkaan ei ole arvioitu tätä tarkoitusta varten tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa.

Populaatiofarmakokineettisessä analyysissa ei havaittu selkeää trendiä enkorafenibin näennäisessä puhdistumassa (CL/F) potilailla, joilla oli lievä (eGFR 60–90 ml/min/1,73 m2) tai keskivaikea (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m2) munuaisten vajaatoiminta, verrattuna tutkittaviin, joiden munuaistoiminta oli normaali (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2). Potilailla, joilla oli lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta, ennustettiin pientä CL/F‑arvon pienenemistä (≤ 5 %), joka ei todennäköisesti ole kliinisesti merkittävä. Enkorafenibin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Rotilla toteutetuissa 4 viikon ja 13 viikon pituisissa toksisuustutkimuksissa havaittiin kliinisiä löydöksiä, kuten ruumiin, lisäkivesten ja eturauhasen painon pienenemistä, sekä mikroskooppisia löydöksiä kiveksissä, lisäkiveksissä, mahassa ja ihossa. Löydösten havaittiin osin korjautuvan 4 viikon toipumisvaiheen jälkeen. Lisäksi rotilla toteutetussa 13 viikkoa kestäneessä toksisuustutkimuksessa havaittiin annoksilla ≥ 100 mg/kg/vrk korjautuvia kliinisiä patologisia muutoksia. NOAEL-arvoa (annostaso, jolla ei havaittu haittavaikutuksia) ei voitu määrittää 4 viikon tutkimuksessa. 13 viikon tutkimuksessa NOAEL-arvo oli 14–32-kertainen ihmisen terapeuttiseen altistukseen verrattuna.

Apinoilla toteutetuissa 4 viikon ja 13 viikon pituisissa toksisuustutkimuksissa havaittiin yksittäisiä/satunnaisia oksentelu- ja ripulitapauksia sekä silmämuutoksia terapeuttisten altistusten ollessa hieman ihmiselle tarkoitettuja suurempia. Silmämuutokset olivat osittain korjautuvia. Näitä olivat ulomman sauvasolu- ja tappisolukerroksen erkaneminen tai irtauma verkkokalvon pigmenttiepiteelistä makulan keskellä olevalla fovea-alueella. Tämä havainto vastaa ihmisillä kuvattua sentraalista seroosimaista korioretinopatiaa tai sentraalista seroosia retinopatiaa.

Enkorafenibi ei osoittautunut genotoksiseksi.

Enkorafenibin vaikutusta hedelmällisyyteen ei ole tutkittu. Kun enkorafenibia annettiin rotille 20 mg/kg/vrk (annostus noin 8‑kertainen verrattuna ihmisen altistukseen suositusannoksella) subakuutissa 28 vuorokauden pituisessa ja subkroonisessa 13 viikon pituisessa toksikologiatutkimuksessa, todettiin kivesten ja lisäkivesten painon pienenemistä sekä siementiehyiden degeneraatiota ja oligospermiaa. 13 viikon pituisessa tutkimuksessa todettiin osittaista korjautuvuutta suurimmalla annostuksella (60 mg/kg/vrk).

Rotilla tehty alkion- ja sikiönkehitystutkimus viittasi siihen, että enkorafenibi aiheuttaa sikiötoksisuutta, kuten sikiöiden painon pienenemistä ja luuston kehityksen viivästymistä.

Kaniineilla tehty alkion- ja sikiönkehitystutkimus viittasi siihen, että enkorafenibi aiheuttaa sikiötoksisuutta, kuten sikiöiden painon pienenemistä ja luuston kehityksen ohimeneviä muutoksia. Joillain sikiöillä todettiin aortankaaren dilataatiota.

Enkorafenibi oli valotoksinen NRU-testissä (3T3 Neutral Red Uptake Test) in vitro. Enkorafenibi ei aiheuttanut herkistymistä herkistystestissä hiirillä in vivo. Nämä tiedot yhdessä viittaavat siihen, että enkorafenibin terapeuttisiin annoksiin liittyy potilailla valotoksisuuden riski ja erittäin pieni herkistymisriski.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Kapselin sisältö

Kopovidoni (E1208)
Poloksameeri 188
Mikrokiteinen selluloosa (E460i)
Meripihkahappo (E363)
Krospovidoni (E1202)
Vedetön kolloidinen piidioksidi (E551)
Magnesiumstearaatti (E470b)

Kapselin kuori

Liivate (E441)
Titaanidioksidi (E171)
Punainen rautaoksidi (E172)
Keltainen rautaoksidi (E172)
Musta rautaoksidi (E172)

Painomuste

Shellakka (E904)
Musta rautaoksidi (E172)
Propyleeniglykoli (E1520)

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

3 vuotta.

Säilytys

Säilytä alle 30 °C.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

BRAFTOVI kapseli, kova
50 mg 28 fol (1035,85 €)
75 mg 42 fol (1553,76 €)

PF-selosteen tieto

Braftovi 50 mg kapseli, kova

Polyamidi/alumiini/PVC/alumiiniläpipainopakkaus, jossa 4 kapselia.

Yksi pakkaus sisältää joko 28 tai 112 kovaa kapselia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Braftovi 75 mg kapseli, kova

Polyamidi/alumiini/PVC/alumiiniläpipainopakkaus, jossa 6 kapselia.

Yksi pakkaus sisältää joko 42 tai 168 kovaa kapselia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Braftovi 50 mg kapseli, kova

Oranssi, läpinäkymätön yläosa ja ihonvärinen, läpinäkymätön alaosa. Yläosaan on painettu tyylitelty ”A” ja alaosaan ”LGX 50mg”. Kapselin pituus on noin 22 mm.

Braftovi 75 mg kapseli, kova

Ihonvärinen, läpinäkymätön yläosa ja valkoinen, läpinäkymätön alaosa. Yläosaan on painettu tyylitelty ”A” ja alaosaan ”LGX 75mg”. Kapselin pituus on noin 23 mm.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

BRAFTOVI kapseli, kova
50 mg 28 fol
75 mg 42 fol

  • Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Binimetinibi ja enkorafenibi: Melanooman hoito erityisin edellytyksin (3016).

ATC-koodi

L01XE46

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

23.04.2019

Yhteystiedot

PIERRE FABRE PHARMA NORDEN AB, sivuliike Suomessa
PL 3
33901 Tampere

040 525 1211
www.pierre-fabre.com
saara.torro@pierre-fabre.com