BRAFTOVI kapseli, kova 50 mg, 75 mg

Braftovi 50 mg kapseli, kova

Yksi kova kapseli sisältää 50 mg enkorafenibia.

Braftovi 75 mg kapseli, kova

Yksi kova kapseli sisältää 75 mg enkorafenibia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kapseli, kova (kapseli).

Melanooma

Enkorafenibi on tarkoitettu käytettäväksi yhdistelmähoitona binimetinibin kanssa leikkaukseen soveltumattoman tai etäpesäkkeisen melanooman hoitoon aikuisille potilaille, joiden kasvaimessa on BRAF V600 -mutaatio.

Kolorektaalisyöpä

Enkorafenibi on tarkoitettu käytettäväksi yhdistelmähoitona setuksimabin kanssa etäpesäkkeisen kolorektaalisyövän hoitoon aikuisille potilaille, joiden kasvaimessa on BRAF V600E -mutaatio ja jotka ovat aikaisemmin saaneet systeemistä hoitoa.

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

Enkorafenibi on tarkoitettu käytettäväksi yhdistelmähoitona binimetinibin kanssa pitkälle edenneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon aikuisille potilaille, joiden kasvaimessa on BRAF V600E -mutaatio.

Hoito tulee aloittaa ja hoitoa tulee jatkaa syöpähoitoihin perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Enkorafenibihoidon aloittaa ja sitä valvoo syövän lääkehoitoon perehtynyt lääkäri.

BRAF-mutaatiomääritys

Ennen enkorafenibin käytön aloittamista potilaan BRAF V600E -mutaatio on vahvistettava tähän käyttötarkoitukseen tarkoitetulla CE-merkityllä in vitro -diagnostiikkaan (IVD) tarkoitetulla lääkinnällisellä laitteella. Jos CE-merkittyä in vitro -diagnostiikkaan tarkoitettua lääkinnällistä laitetta ei ole saatavilla, on käytettävä muuta validoitua testiä.

Enkorafenibin teho ja turvallisuus on varmistettu vain BRAF V600E- ja BRAF V600K -mutaatiota ilmentävien melanoomakasvainten, BRAF V600E -mutaatiota ilmentävien kolorektaalisyöpäkasvainten ja BRAF V600E -mutaatiota ilmentävien ei-pienisoluisten keuhkosyöpäkasvainten hoidossa. Enkorafenibia ei saa käyttää maligniin melanoomaan, kolorektaalisyöpään eikä ei-pienisoluiseen keuhkosyöpään, jos BRAF-geeni on villiä tyyppiä.

Annostus

Melanooma ja ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

Enkorafenibin suositusannos on 450 mg (kuusi 75 mg kapselia) kerran vuorokaudessa käytettäessä yhdessä binimetinibin kanssa.

Kolorektaalisyöpä

Enkorafenibin suositusannos on 300 mg (neljä 75 mg kapselia) kerran vuorokaudessa käytettäessä yhdessä setuksimabin kanssa.

Annosmuutokset

Melanooma ja ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

Haittavaikutusten hoito saattaa vaatia annoksen pienentämistä tai enkorafenibihoidon tilapäistä keskeyttämistä tai lopettamista (ks. taulukot 1, 3 ja 4).

Tiedot binimetinibin annostuksesta ja annosmuutossuosituksista, ks. binimetinibin valmisteyhteenvedon kohta Annostus ja antotapa.

Enkorafenibin annosmuutossuositukset esitetään taulukossa 1.

Taulukko 1: Enkorafenibin annosmuutossuositukset yhdistelmähoidossa binimetinibin kanssa, kun käyttöaiheena on melanooma tai ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

Enkorafenibin käyttöä annoksella 450 mg kerran vuorokaudessa ei suositella monoterapiana.

Jos binimetinibihoito keskeytetään tilapäisesti, enkorafenibiannos on pienennettävä tasolle 300 mgkerran vuorokaudessa binimetinibihoidon keskeyttämisen ajaksi (ks. binimetinibin valmisteyhteenvedon kohta Annostus ja antotapa), sillä 450 mg enkorafenibiannos ei ole hyvin siedetty ainoana lääkkeenä. Jos binimetinibihoito lopetetaan pysyvästi, enkorafenibihoito on lopetettava.

Jos enkorafenibihoito keskeytetään väliaikaisesti (ks. taulukot 3 ja 4), binimetinibihoito on keskeytettävä. Jos enkorafenibihoito lopetetaan pysyvästi, binimetinibihoitokin on lopetettava.

Jos hoitoon liittyviä haittoja esiintyy, enkorafenibin ja binimetinibin annosta on pienennettävä tai hoidot on keskeytettävä tai lopetettava. Seuraavissa tapauksissa vain binimetinibiannoksen pienentäminen on välttämätöntä (haittavaikutukset liittyvät ensisijaisesti binimetinibiin): verkkokalvon pigmenttiepiteelin irtauma, verkkokalvon laskimotukos, interstitiaalinen keuhkosairaus /pneumoniitti, sydäntoiminnan häiriö, kreatiinikinaasipitoisuuden suureneminen ja rabdomyolyysi, sekä tromboemboliset laskimotapahtumat.

Jos jokin näistä haitoista ilmenee, binimetinibiannoksen muuttamisohjeet on tarkistettava binimetinibin valmisteyhteenvedon kohdasta Annostus ja antotapa.

Kolorektaalisyöpä

Haittavaikutusten hoito saattaa vaatia annoksen pienentämistä tai enkorafenibihoidon tilapäistä keskeyttämistä tai lopettamista (ks. taulukot 2, 3 ja 4).

Tiedot setuksimabin annostuksesta ja annosmuutossuosituksista, ks. setuksimabin valmisteyhteenvedon kohta Annostus ja antotapa.

Enkorafenibin annosmuutossuositukset esitetään taulukossa 2.

Taulukko 2: Enkorafenibin annosmuutossuositukset yhdistelmähoidossa setuksimabin kanssa, kun käyttöaiheena on kolorektaalisyöpä

Jos enkorafenibihoito lopetetaan pysyvästi, setuksimabihoito on lopetettava.

Jos setuksimabihoito lopetetaan pysyvästi, enkorafenibihoito on lopetettava.

Melanooma, kolorektaalisyöpä ja ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

Annosmuutokset haittavaikutusten varalle esitetään jäljempänä sekä taulukoissa 3 ja 4.

Ihon uudet primaarimaligniteetit: Enkorafenibiannosta ei tarvitse muuttaa.

Uudet, muut kuin ihon RAS-mutaatiopositiiviset primaarimaligniteetit: Enkorafenibihoidon lopettamista pysyvästi on harkittava.

Taulukko 3: Enkorafenibin annosmuutossuositukset tiettyjen haittavaikutusten yhteydessä yhdistelmähoidossa binimetinibin tai setuksimabin kanssa

^a NCI CTCAE -kriteerit (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), versio 4.03

Taulukko 4: Enkorafenibin annosmuutossuositukset muiden haittavaikutusten yhteydessä yhdistelmähoidossa binimetinibin tai setuksimabin kanssa

Hoidon kesto

Hoitoa on jatkettava, kunnes potilas ei enää hyödy siitä tai ilmaantuu haittavaikutuksia, jotka eivät ole hyväksyttävissä.

Annoksen unohtuminen

Jos enkorafenibiannos unohtuu, unohtunut annos voidaan ottaa vain, jos seuraavaan suunniteltuun annokseen on yli 12 tuntia.

Oksentelu

Jos potilas oksentaa enkorafenibin annon jälkeen, uutta annosta ei saa ottaa, vaan seuraava annos otetaan suunniteltuun aikaan.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat

65‑vuotiaiden ja sitä iäkkäämpien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Enkorafenibialtistus saattaa olla suurentunut, jos potilaalla on lievä, keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Jos potilaalla on lievä maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka A), enkorafenibia on annettava varoen annoksena 300 mg kerran vuorokaudessa.

Potilaille, joilla on keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka B) tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka C), ei voida antaa annossuosituksia.

Munuaisten vajaatoiminta

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta. Enkorafenibin käytöstä vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla ei ole kliinisiä tietoja. Tästä syystä mahdollista annosmuutosten tarvetta ei voida määrittää. Enkorafenibin käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Enkorafenibin turvallisuutta ja tehoa lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Braftovi otetaan suun kautta. Kapselit niellään kokonaisina veden kera. Ne voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman. Enkorafenibin ja greippimehun samanaikaista käyttöä on vältettävä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Enkorafenibi on tarkoitettu annettavaksi yhdessä binimetinibin kanssa (potilaille, joilla on BRAF V600 -mutaatiopositiivinen leikkaukseen soveltumaton tai etäpesäkkeinen melanooma ja potilaille, joilla on BRAF V600E -mutaatiopositiivinen pitkälle edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä) tai yhdessä setuksimabin kanssa (potilaille, joilla on etäpesäkkeinen BRAF V600E -mutaatiopositiivinen kolorektaalisyöpä). Lisätiedot binimetinibi- tai setuksimabihoitoon liittyvistä varoituksista ja varotoimista, ks. binimetinibin tai setuksimabin valmisteyhteenvedon kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Enkorafenibi yhdessä binimetinibin kanssa potilailla, joiden tauti on edennyt BRAF:n estäjähoidon aikana

Enkorafenibin ja binimetinibin yhdistelmän käyttöä koskevia tietoja on rajallisesti potilaista, joiden tauti on edennyt aiemman BRAF:n estäjähoidon aikana, kun on hoidettu leikkaukseen soveltumatonta tai etäpesäkkeistä melanoomaa ja kasvaimessa on ollut BRAF V600 ‑mutaatio. Näiden tietojen perusteella yhdistelmän teho on heikompi kyseisillä potilailla.

Enkorafenibi yhdessä binimetinibin kanssa potilailla, joilla on etäpesäkkeitä aivoissa

Enkorafenibin ja binimetinibin yhdistelmän tehoa koskevaa tietoa on rajallisesti potilaista, joilla on BRAF V600 -mutaatiopositiivinen melanooma tai BRAF V600E -mutaatiopositiivinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ja sen etäpesäkkeitä aivoissa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Vasemman kammion toimintahäiriö

Vasemman kammion toimintahäiriötä eli oireista tai oireetonta ejektiofraktion pienenemistä on ilmoitettu enkorafenibin ja binimetinibin yhdistelmän käytön aikana.

Vasemman kammion ejektiofraktion arviointi kaikukardiografialla tai MUGA-tutkimuksella on suositeltavaa ennen enkorafenibi- ja binimetinibihoidon aloittamista, kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta ja tämän jälkeen noin 3 kuukauden välein tai tiheämmin kliinisen tarpeen mukaan, kunnes hoito lopetetaan. Jos vasemman kammion toimintahäiriötä esiintyy hoidon aikana, ks. binimetinibin valmisteyhteenvedon kohta Annostus ja antotapa.

Enkorafenibin ja binimetinibin yhdistelmän turvallisuutta ei ole varmistettu potilailla, joilla vasemman kammion ejektiofraktio on lähtötilanteessa alle 50 % tai alle laitoksen viitealueen alarajan. Tällaisissa tilanteissa binimetinibiä on siis käytettävä varoen, ja binimetinibi- ja enkorafenibihoito on lopetettava, jos potilaalla ilmenee oireinen vasemman kammion toimintahäiriö, asteen 3–4 vasemman kammion ejektiofraktion pienenemä tai vasemman kammion ejektiofraktion ≥ 10 % absoluuttinen pienenemä lähtötilanteesta, ja vasemman kammion ejektiofraktio on arvioitava 2 viikon välein, kunnes haitta on korjautunut.

Verenvuoto

Verenvuotoa, mukaan lukien suuria verenvuototapahtumia, voi esiintyä enkorafenibihoidon aikana (ks. kohta Haittavaikutukset). Samanaikainen antikoagulaatio- tai antitromboottinen hoito saattaa suurentaa verenvuotoriskiä. Verenvuototapahtumat, joiden aste on ≥ 3, on hoidettava keskeyttämällä tai lopettamalla hoito (ks. kohta Annostus ja antotapa, taulukko 4) ja kliinisen tarpeen mukaan.

Silmähaitat

Silmähaittoja, mukaan lukien uveiitti, iriitti ja iridosykliitti, voi esiintyä enkorafenibin annon aikana. Myös verkkokalvon pigmenttiepiteelin irtaumaa on ilmoitettu enkorafenibin ja binimetinibin yhdistelmää käyttäneillä potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilaat on arvioitava jokaisella käynnillä uusien tai pahenevien näköhäiriöiden oireiden varalta. Silmälääkärin on suositeltavaa tehdä silmätutkimus viipymättä, jos uusien tai pahenevien näköhäiriöiden oireita havaitaan, mukaan lukien keskeisen näön heikentyminen, näön hämärtyminen tai näön menetys.

Jos hoidon aikana esiintyy uveiittia, mukaan lukien iridosykliittiä ja iriittiä, ks. kohta Annostus ja antotapa.

Jos potilaalle kehittyy hoidon aikana verkkokalvon pigmenttiepiteelin irtauma tai verkkokalvon laskimotukos, ks. binimetinibin valmisteyhteenveto, kohta Annostus ja antotapa.

QT‑ajan piteneminen

BRAF:n estäjähoitoa saaneilla potilailla on havaittu QT‑ajan pitenemistä. Perusteellista QT‑tutkimusta, jossa arvioitaisiin enkorafenibin vaikutusta QT‑ajan pitenemiseen, ei ole toteutettu.

Tulokset viittaavat kokonaisuudessaan siihen, että enkorafenibimonoterapia saattaa aiheuttaa lievää syketiheyden kohoamista. Enkorafenibin ja binimetinibin suositusannosten käyttöä koskevien yhdistettyjen yhdistelmätutkimusten ja enkorafenibimonoterapiaa koskevan tutkimuksen tulokset viittaavat siihen, että enkorafenibi saattaa hieman pidentää QTc‑aikaa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Tietoja ei ole riittävästi, jotta kliinisesti merkittävä altistuksesta riippuvainen QT-ajan pidentyminen voitaisiin sulkea pois.

Mahdollisen QT‑ajan pitenemisriskin vuoksi on suositeltavaa korjata seerumin elektrolyyttihäiriöt, mukaan lukien magnesium- ja kaliumhäiriöt, sekä kontrolloida QT‑ajan pitenemisen riskitekijät (esim. kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, bradyarytmiat) ennen hoidon aloittamista ja hoidon aikana.

EKG-tutkimuksen tekeminen on suositeltavaa ennen enkorafenibihoidon aloittamista, kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta ja tämän jälkeen noin 3 kuukauden välein tai tiheämmin kliinisen tarpeen mukaan, kunnes hoito lopetetaan. QTc‑ajan pitenemistä voidaan hoitaa pienentämällä annosta tai keskeyttämällä tai lopettamalla hoito sekä korjaamalla elektrolyyttihäiriöt ja kontrolloimalla riskitekijöitä (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Uudet primaarimaligniteetit

Uusia ihon ja muita kuin ihon primaarimaligniteetteja on havaittu BRAF:n estäjillä hoidetuilla potilailla, ja niitä voi esiintyä enkorafenibin annon yhteydessä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Ihon maligniteetit

Ihon maligniteetteja, kuten ihon okasolusyöpää (keratoakantooma mukaan lukien), on havaittu potilailla, joita on hoidettu BRAF:n estäjillä, mukaan lukien enkorafenibilla.

Uusia primaarimelanoomia on todettu potilailla, joita on hoidettu BRAF:n estäjillä, mukaan lukien enkorafenibilla (ks. kohta Haittavaikutukset).

Dermatologiset arvioinnit on tehtävä ennen enkorafenibin käytön aloittamista, 2 kuukauden välein hoidon aikana ja 6 kuukauden ajan enkorafenibihoidon päättymisen jälkeen. Epäilyttävät ihomuutokset on poistettava kirurgisesti ja arvioitava dermatopatologisesti. Potilasta kehotetaan ilmoittamaan lääkärille heti, jos uusia ihomuutoksia kehittyy. Enkorafenibin käyttöä jatketaan muuttamatta annosta.

Muut kuin ihon maligniteetit

Vaikutusmekanisminsa perusteella enkorafenibi voi edistää maligniteettien kehittymistä. Ilmiö liittyy RAS:n aktivaatioon mutaation tai muiden mekanismien välityksellä. Enkorafenibia käyttäville potilaille on tehtävä pään ja kaulan alueen tutkimus, rintakehän / vatsan alueen TT-kuvaus, anaalinen tutkimus ja gynekologinen sisätutkimus (naiset), ja heiltä on tutkittava täydellinen verenkuva ennen hoidon aloittamista, hoidon aikana ja hoidon lopussa kliinisen tarpeen mukaan. Enkorafenibihoidon lopettamista pysyvästi on harkittava, jos potilaalle kehittyy RAS-mutaatiopositiivinen maligniteetti muualle kuin ihoon. Hyödyt ja riskit on punnittava tarkoin ennen enkorafenibin antoa potilaalle, jolla on tai on ollut RAS-mutaatioon liittyvä syöpä.

Tuumorilyysioireyhtymä

Enkorafenibin käyttöön yhdessä binimetinibin kanssa on liittynyt tuumorilyysioireyhtymää, joka voi johtaa kuolemaan (ks. kohta Haittavaikutukset). Tuumorilyysioireyhtymän riskitekijöitä ovat mm. suuri kasvainkuorma, krooninen munuaisten vajaatoiminta, oliguria, nestehukka, hypotensio ja virtsan happamuus. Näitä potilaita on seurattava tarkoin, ja kliinisen tarpeen mukaista hoitoa on annettava viipymättä. Lisäksi on harkittava profylaktista nesteytystä.

Maksa-arvojen poikkeavuudet

Maksan toimintaa mittaavien laboratoriokoearvojen poikkeavuuksia (mukaan lukien ASAT- ja ALAT-arvon kohoaminen) on havaittu enkorafenibihoidon yhteydessä (ks. kohta Haittavaikutukset). Maksa-arvoja on seurattava ennen enkorafenibin käytön aloittamista ja vähintään kuukausittain ensimmäisten 6 hoitokuukauden aikana ja sen jälkeen kliinisen tarpeen mukaan. Maksa-arvojen poikkeavuudet on hoidettava keskeyttämällä hoito, pienentämällä annosta tai lopettamalla hoito (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Maksan vajaatoiminta

Enkorafenibi metaboloituu ja eliminoituu pääasiassa maksan kautta. Näin ollen lievässä, keskivaikeassa ja vaikeassa maksan vajaatoiminnassa enkorafenibialtistus voi suurentua yksilöllistä vaihtelualuetta suuremmaksi (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Kliinisten tietojen puuttuessa enkorafenibin käyttö ei ole suositeltavaa, jos potilaalla on keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta.

Enkorafenibia on annosteltava annoksella 300 mg kerran vuorokaudessa varovaisuutta noudattaen, jos potilaalla on lievä maksan vajaatoiminta (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Lievää maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita on suositeltavaa seurata tavanomaista tarkemmin enkorafenibiin liittyvien haittojen varalta mm. kliinisten tutkimustoimenpiteiden avulla ja tutkimalla maksatoiminta, ja EKG on tutkittava kliinisen tarpeen mukaan hoidon aikana.

Munuaisten vajaatoiminta

Valmisteen käytöstä vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien hoidossa ei ole tietoja (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Enkorafenibin käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on vaikea munuaisten vajaatoiminta. Kreatiniinipitoisuuden suurenemista on ilmoitettu yleisesti, kun enkorafenibia on annettu monoterapiana tai yhdessä binimetinibin tai setuksimabin kanssa. Todetut munuaisten vajaatoimintatapaukset (mukaan lukien akuutti munuaisvaurio ja munuaisten vajaatoiminta) liittyivät yleensä oksenteluun ja nestehukkaan. Muita vaikuttavia tekijöitä olivat esimerkiksi diabetes ja hypertensio. Veren kreatiniinipitoisuutta on seurattava kliinisen tarpeen mukaan ja suurentunutta kreatiniinipitoisuutta hoidettava muuttamalla annosta tai lopettamalla hoito (ks. kohta Annostus ja antotapa, taulukko 4). Potilaiden on varmistettava hoidon aikana riittävä nesteensaanti.

Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset enkorafenibiin

Vahvojen CYP3A:n estäjien käyttöä enkorafenibihoidon aikana on vältettävä. Jos vahvan CYP3A:n estäjän samanaikainen käyttö on välttämätöntä, potilaita on seurattava tarkoin turvallisuussyistä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Varovaisuutta on noudatettava, jos enkorafenibin kanssa annetaan samanaikaisesti keskivahvaa CYP3A:n estäjää.

Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset enkorafenibiin

Enkorafenibi metaboloituu pääosin CYP3A4‑välitteisesti.

CYP3A4:n estäjät

Keskivahvojen CYP3A4:n estäjien (diltiatseemi) ja vahvojen CYP3A4:n estäjien (posakonatsoli) samanaikainen käyttö enkorafenibin kerta-annosten kanssa terveillä tutkittavilla johti pitoisuus-aikakäyrän alle jäävän pinta-alan (AUC) suurenemiseen 2-kertaiseksi keskivahvojen CYP3A4:n estäjien käytössä ja 3-kertaiseksi vahvojen estäjien käytössä sekä enkorafenibin maksimipitoisuuden (C_max) suurenemiseen keskivahvojen CYP3A4:n estäjien käytössä 44,6 % ja vahvojen estäjien käytössä 68,3 %.

Malleihin perustuvat ennustukset viittaavat siihen, että posakonatsolin vaikutus enkorafenibin AUC-arvoon voi olla toistuvan annon jälkeen samaa luokkaa (3-kertainen suurenema) ja vaikutus enkorafenibin C_max‑arvoon hieman suurempi (2,7‑kertainen suurenema). Malleihin perustuvat ennustukset ketokonatsolin vaikutuksesta viittaavat noin viisinkertaiseen enkorafenibin AUC‑suurenemaan, kun enkorafenibiä annosteltiin annoksella 450 mg kerran vuorokaudessa, ja 3‑4‑kertaiseen enkorafenibin C_max‑suurenemaan, kun enkorafenibiä annosteltiin annoksella 300 mg kerran vuorokaudessa.

Tästä syystä enkorafenibin ja vahvojen CYP3A4:n estäjien samanaikaista käyttöä on vältettävä (suurentuneen enkorafenibialtistuksen ja mahdollisen haittojen voimistumisen vuoksi, ks. kohta Farmakokinetiikka). Vahvoja CYP3A4:n estäjiä ovat mm. ritonaviiri, itrakonatsoli, klaritromysiini, telitromysiini, posakonatsoli ja greippimehu. Jos vahvan CYP3A:n estäjän samanaikainen käyttö on välttämätöntä, potilaita on seurattava tarkoin turvallisuussyistä.

Keskivahvojen CYP3A4:n estäjien samanaikaisessa käytössä on noudatettava varovaisuutta. Keskivahvoja CYP3A4:n estäjiä ovat mm. amiodaroni, erytromysiini, flukonatsoli, diltiatseemi, amprenaviiri ja imatinibi. Kun enkorafenibia annetaan samanaikaisesti keskivahvan CYP3A:n estäjän kanssa, potilaita on seurattava tarkoin turvallisuussyistä.

CYP3A4:n induktorit

Enkorafenibin ja vahvojen CYP3A4:n induktorien samanaikaista käyttöä ei ole arvioitu kliinisessä tutkimuksessa, mutta enkorafenibialtistuksen pieneneminen on todennäköistä ja se voi johtaa enkofarenibin tehon heikkenemiseen. Vahvoja CYP3A4:n induktoreita ovat mm. karbamatsepiini, rifampisiini, fenytoiini ja mäkikuisma. On harkittava muita lääkevaihtoehtoja, jotka eivät aiheuta lainkaan CYP3A:n induktiota tai aiheuttavat sitä korkeintaan kohtalaisissa määrin.

Enkorafenibin vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin

CYP:n substraatit

Enkorafenibi on vahva CYP3A4:n induktori. Samanaikainen CYP3A4:n substraattien (esim. hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden) käyttö voi johtaa näiden lääkeaineiden tehon heikkenemiseen. Jos enkorafenibin kanssa on välttämätöntä antaa samanaikaisesti CYP3A4:n substraatteja, joiden terapeuttinen leveys on pieni, näiden substraattien annosta on muutettava niiden hyväksytyn valmisteyhteenvedon mukaisesti.

Enkorafenibi on UGT1A1:n estäjä. Samanaikaisesti käytettävien UGT1A1:n substraattien (esim. raltegraviiri, atorvastatiini, dolutegraviiri) altistus saattaa suurentua, ja siksi niiden käytössä on noudatettava varovaisuutta.

Enkorafenibin vaikutus binimetinibiin

Enkorafenibi on suhteellisen vahva reversiibeli UGT1A1:n estäjä, mutta binimetinibialtistuksessa ei ole kliinisesti havaittu eroja, kun binimetinibiä on annettu yhdessä enkorafenibin kanssa.

Kuljettajaproteiinien substraatit

Enkorafenibi on OATP1B1:n, OATP1B3:n ja/tai BCRP:n estäjä in vivo. Enkorafenibin ja OATP1B1:n, OATP1B3:n ja BCRP:n substraattien (kuten rosuvastatiini, atorvastatiini ja metotreksaatti) samanaikainen käyttö saattaa suurentaa näiden substraattien pitoisuuksia (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Enkorafenibi saattaa estää lukuisien muiden kuljettajaproteiinien toimintaa in vitro. Munuaisten OAT1-, OAT3- ja OCT2-kuljettajaproteiinien substraattien (kuten furosemidi ja penisilliini), maksan OCT1-kuljettajaproteiinien substraattien (kuten bosentaani) tai P-gp:n substraattien (esim. posakonatsoli) altistus saattaa myös suurentua.

Siksi näiden kuljettajaproteiinien substraattien samanaikaisessa käytössä on noudatettava varovaisuutta.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi/raskauden ehkäisy naisilla

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä enkorafenibihoidon aikana ja vähintään 1 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen. Enkorafenibi saattaa heikentää hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden tehoa (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Siksi hormonaalista ehkäisyä käyttävien naispotilaiden on suositeltavaa käyttää ylimääräistä tai muunlaista ehkäisymenetelmää kuten estemenetelmää (esim. kondomia) enkorafenibihoidon aikana ja vähintään 1 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen.

Raskaus

Enkorafenibin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole olemassa tietoja. Eläimillä tehdyissä tutkimuksissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Enkorafenibin käyttöä ei suositella raskauden aikana eikä sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi mutta eivät käytä ehkäisyä. Jos enkorafenibia käytetään raskauden aikana tai raskaus alkaa enkorafenibihoidon aikana, potilaalle on kerrottava sikiöön mahdollisesti kohdistuvista riskeistä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö enkorafenibi tai sen metaboliitit ihmisillä äidinmaitoon. Imetettävään vauvaan kohdistuvia riskejä ei voida sulkea pois. On päätettävä, lopetetaanko imetys vai pidättäydytäänkö
enkorafenibihoidosta, ottaen huomioon imetyksen hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Enkorafenibin vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoa. Eläinkoelöydösten perusteella enkorafenibin käyttö voi heikentää lisääntymiskykyisten miesten hedelmällisyyttä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Tämän kliinistä merkitystä ei tunneta, joten miespotilaille on kerrottava mahdollisesta spermatogeneesin heikentymisriskistä.

Enkorafenibilla on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Näköhäiriöitä on ilmoitettu joillakin enkorafenibihoitoa saaneilla potilailla kliinisissä tutkimuksissa. Potilaita on kehotettava olemaan ajamatta tai käyttämättä koneita, jos heillä on näköhäiriöitä tai muita ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn vaikuttavia haittavaikutuksia (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Enkorafenibin (450 mg suun kautta kerran vuorokaudessa) ja binimetinibin (45 mg suun kautta kahdesti vuorokaudessa) yhdistelmän turvallisuutta arvioitiin yhdistetyssä turvallisuuspopulaatiossa (Combo 450 ISP), johon kuului 372 potilasta, joilla oli BRAF V600 -mutaatiopositiivinen leikkaukseen soveltumaton tai etäpesäkkeinen melanooma tai BRAF V600E -mutaatiopositiivinen pitkälle edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä. Combo 450 ISP:n potilaista 274 potilasta sai yhdistelmähoitoa BRAF V600 -mutaatiopositiiviseen, leikkaukseen soveltumattomaan tai etäpesäkkeiseen melanoomaan (kahdessa vaiheen II tutkimuksessa [CMEK162X2110 ja CLGX818X2109] ja yhdessä vaiheen III tutkimuksessa [CMEK162B2301, osa 1]) ja 98 potilasta sai yhdistelmähoitoa BRAF V600E -mutaatiopositiiviseen pitkälle edenneeseen ei-pienisoluiseen keuhkosyöpään (yhdessä vaiheen II tutkimuksessa [ARRAY-818-202]) (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Yleisimmät haittavaikutukset (≥ 25 %) enkorafenibin ja binimetinibin yhdistelmää saaneilla potilailla olivat väsymys, pahoinvointi, ripuli, oksentelu, vatsakipu, myopatia/lihashäiriöt ja nivelkipu.

Enkorafenibin (300 mg suun kautta kerran vuorokaudessa) turvallisuutta käytettynä yhdessä binimetinibin kanssa (45 mg suun kautta kahdesti vuorokaudessa) arvioitiin 257 potilaalla, joilla oli BRAF V600 -mutaatiopositiivinen leikkaukseen soveltumaton tai etäpesäkkeinen melanooma (Combo 300 -populaatio). Hoitoa arvioitiin vaiheen III tutkimuksessa (CMEK162B2301, osa 2). Yleisimpiä (≥ 25 %) haittavaikutuksia potilailla, jotka saivat enkorafenibia 300 mg annettuna binimetinibin kanssa, olivat väsymys, pahoinvointi ja ripuli.

Enkorafenibimonoterapian (300 mg suun kautta kerran vuorokaudessa) turvallisuusprofiili perustuu 217 potilaaseen, joilla oli leikkaukseen soveltumaton tai etäpesäkkeinen BRAF V600 ‑mutaatiopositiivinen melanooma (yhdistetty enkorafenibi 300 ‑populaatio). Yleisimmät enkorafenibi 300 -hoidon yhteydessä ilmoitetut haittavaikutukset (≥ 25 %) olivat hyperkeratoosi, hiustenlähtö, käsi-jalkaoireyhtymä, väsymys, ihottuma, nivelkipu, ihon kuivuus, pahoinvointi, lihaskipu, päänsärky, oksentelu ja kutina.

Enkorafenibin (300 mg suun kautta kerran vuorokaudessa) ja setuksimabin (annosteltu sen valmisteyhteenvedon mukaan) yhdistelmän turvallisuutta arvioitiin 216 potilaalla, joilla oli BRAF V600E ‑mutaatiopositiivinen etäpesäkkeinen kolorektaalisyöpä. Hoitoa arvioitiin vaiheen III tutkimuksessa (ARRAY-818-302). Yleisimmät haittavaikutukset (> 25 %), joita ilmoitettiin tällä populaatiolla, olivat: väsymys, pahoinvointi, ripuli, aknetyyppinen dermatiitti, vatsakipu, nivelkipu/tuki- ja liikuntaelinkipu, ruokahalun heikkeneminen, ihottuma ja oksentelu.

Haittavaikutuksista johtunut tutkimuslääkkeen käytön keskeyttämisprosentti oli 1,9 % potilailla, jotka saivat enkorafenibin (300 mg) ja setuksimabin yhdistelmähoitoa.

Haittavaikutustaulukko

Haittavaikutukset luetellaan alla MedDRA-elinjärjestelmäluokituksen ja yleisyyden mukaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 5: Haittavaikutukset

* yhdistelmätermi, joka sisältää useamman kuin yhden termin

^a sisältää muun muassa keratoakantooman, levyepiteelikarsinooman ja ihon okasolusyövän

^b sisältää muun muassa angioedeeman, lääkeyliherkkyyden, yliherkkyyden, yliherkkyysverisuonitulehduksen ja nokkosihottuman

^c sisältää kasvohermohäiriön, kasvohalvauksen, kasvopareesin ja Bellin pareesin

^d sisältää muun muassa lisälyönnit ja sinustakykardian

^e sisältää punoituksen, yleistyneen punoituksen ja plantaarisen punoituksen

^f sisältää eksfoliatiivisen dermatiitin, ihon kesimisen ja eksfoliatiivisen ihottuman

^g sisältää lihaskivun, lihasten väsymisen, lihasvaurion, lihasspasmit ja lihasheikkouden

^h sisältää vasemman kammion toimintahäiriön, ejektiofraktion pienenemisen, sydämen vajaatoiminnan ja ejektiofraktion poikkeavuuden

ⁱ sisältää verenvuodon eri alueilla, muun muassa aivoverenvuodon, kallonsisäisen verenvuodon, emätinverenvuodon, runsaan kuukautisvuodon, kuukautisten välisen vuodon, veriulosteen, veriyskökset, veririnnan, ruoansulatuskanavan verenvuodon ja hematurian

^j sisältää muun muassa keuhkoembolian, syvän laskimotukoksen, embolian, tromboflebiitin, pinnallisen tromboflebiitin, tromboosin, flebiitin, yläonttolaskimo-oireyhtymän, suolilievelaskimon tromboosin ja onttolaskimon tromboosin

^k sisältää koliitin, haavaisen koliitin, enterokoliitin ja proktiitin

^l sisältää lihaskivun, lihasheikkouden, lihasspasmit, lihasvaurion, myopatian ja myosiitin

^m sisältää muun muassa nesteretention, ääreisosien turvotuksen, paikallisen turvotuksen ja yleistyneen turvotuksen

Kun enkorafenibia käytettiin annoksella 300 mg kerran vuorokaudessa yhdistelmänä binimetinibin kanssa (45 mg kahdesti vuorokaudessa) (Combo 300) tutkimuksen CMEK162B2301 osassa 2, seuraavien haittavaikutusten yleisyysluokka oli pienempi kuin yhdistetyssä Combo 450 -populaatiossa: anemia, perifeerinen neuropatia, verenvuoto, hypertensio, kutina (yleinen); sekä koliitti, amylaasiarvon suureneminen ja lipaasiarvon suureneminen (melko harvinainen).

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Ihon maligniteetit

Ihon okasolusyöpä

Melanooma ja ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

Combo 450 ISP -populaatiossa ihon okasolusyöpää, mukaan lukien keratoakantoomaa, todettiin 3,0 %:lla (11/372) potilaista. Ensimmäisen ihon okasolusyöpätapahtuman (kaikki asteet) alkamiseen kuluneen ajan mediaani oli 6,5 kk (1,0–22,8 kk).

Yhdistetyssä enkorafenibi 300 -populaatiossa ihon okasolusyöpää ilmoitettiin 7,4 %:lla (16/217) potilaista. Vaiheen III tutkimuksen (CMEK162B2301) potilailla, joilla esiintyi ihon okasolusyöpää, ensimmäisen okasolusyöpätapahtuman (kaikki asteet) alkamiseen kuluneen ajan mediaani oli 2,3 kk (0,3–12,0 kk).

Kolorektaalisyöpä

Enkorafenibin (300 mg) ja setuksimabin yhdistelmähoitoa saaneilla potilailla ihon okasolusyöpää, mukaan lukien keratoakantoomaa, todettiin 1,4 %:lla (3/216) potilaista. Ensimmäisen ihon okasolusyöpätapahtuman (kaikki asteet) alkamiseen kulunut aika oli 0,5, 0,6 ja 3,6 kuukautta näillä kolmella potilaalla.

Uusi primaarimelanooma

Melanooma

Yhdistetyssä enkorafenibi 300 -populaatiossa uusia primaarimelanoomatapahtumia esiintyi 4,1 %:lla (9/217) potilaista: asteen 1 tapahtumia ilmoitettiin 1,4 %:lla (3/217) potilaista, asteen 2 tapahtumia 2,1 %:lla (4/217) potilaista, asteen 3 tapahtumia 0,5 %:lla (1/217) potilaista ja asteen 4 tapahtumia 0,5 %:lla (1/217) potilaista.

Kolorektaalisyöpä

Enkorafenibin (300 mg) ja setuksimabin yhdistelmähoitoa saaneilla potilailla uusia primaarimelanoomatapahtumia esiintyi 1,9 %:lla (4/216) potilaista: asteen 2 tapahtumia ilmoitettiin 0,9 %:lla (2/216) potilaista ja asteen 3 tapahtumia 0,9 %:lla (2/216) potilaista.

Silmätapahtumat

Melanooma ja ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

Combo 450 ISP -populaatiossa uveiittia ilmoitettiin 3,5 %:lla (13/372) potilaista: asteen 1 uveiittia 0,5 %:lla (2/372), asteen 2 uveiittia 2,7 %:lla (10/372) ja asteen 3 uveiittia 0,3 %:lla (1/372). Näköhäiriöitä, näön hämärtyminen ja näöntarkkuuden heikentyminen mukaan lukien, esiintyi 23,1 %:lla (86/372) potilaista. Uveiitti ja näköhäiriöt olivat yleensä korjautuvia.

Verkkokalvon pigmenttiepiteelin irtaumaa esiintyi 22,3 %:lla (83/372) potilaista, joista useimmilla oli asteen 1–2 tapahtuma, ja 1,6 %:lla (6/372) oli asteen 3 tapahtuma.

Tutkimuksen CMEK162B2301 osan 2 Combo 300 -ryhmässä verkkokalvon pigmenttiepiteelin irtauma havaittiin 12,5 %:lla (32/257) potilaista, ja 0,4 %:lla (1/257) oli asteen 4 tapahtuma.

Vasemman kammion toimintahäiriö

Vasemman kammion toimintahäiriötä on ilmoitettu enkorafenibin ja binimetinibin samanaikaisen käytön yhteydessä melanoomaa tai ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla (ks. binimetinibin valmisteyhteenvedon kohta Haittavaikutukset).

Verenvuoto

Melanooma ja ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

Verenvuototapahtumia havaittiin 16,7 %:lla (62/372) Combo 450 ISP -populaation potilaista. Useimmat tapahtumat olivat astetta 1 tai 2 (13,2 %; 49/372), ja 3,5 % (13/372) oli astetta ≥ 3. Hoidon keskeyttäminen tai annoksen pienentäminen oli tarpeen vain harvoilla potilailla (2,4 % eli 9/372). Verenvuototapahtumat johtivat hoidon lopettamiseen 0,8 %:lla (3/372) potilaista. Yleisimmät verenvuototapahtumat olivat hematuria 2,7 %:lla (10/372) potilaista, veriuloste 2,7 %:lla (10/372) ja peräsuolen verenvuoto 2,2 %:lla (8/372) potilaista. Yhdellä potilaalla esiintyi kuolemaan johtanut mahahaavan verenvuoto ja rinnakkaisena kuolinsyynä monielinvaurio.

Aivoverenvuoto / kallonsisäinen verenvuoto ilmoitettiin 1,3 %:lla (5/372) potilaista, ja se johti kuolemaan 4 potilaalla. Kaikki tapahtumat ilmenivät potilailla, joilla oli uusia tai eteneviä etäpesäkkeitä aivoissa.

Tutkimuksen CMEK162B2301 osan 2 Combo 300 -ryhmässä verenvuototapahtumia havaittiin 6,6 %:lla (17/257) potilaista, ja asteen 3–4 tapahtumia esiintyi 1,6 %:lla (4/257) potilaista.

Kolorektaalisyöpä

Verenvuototapahtumia havaittiin 21,3 %:lla (46/216) potilaista, jotka saivat enkorafenibin (300 mg) ja setuksimabin yhdistelmähoitoa: asteen 3 tapahtumia havaittiin 1,4 %:lla (3/216) potilaista ja yhden tapahtuman ilmoitettiin johtaneen kuolemaan. Hoidon keskeyttäminen tai annoksen pienentäminen oli tarpeen 1,9 %:lla (4/216) potilaista. Verenvuototapahtumat johtivat hoidon lopettamiseen yhdellä potilaalla (0,5 %).

Yleisimmät verenvuototapahtumat olivat nenäverenvuoto 6,9 %:lla (15/216) potilaista, veriuloste 2,8 %:lla (6/216), peräsuolen verenvuoto 2,8 %:lla (6/216) potilaista ja hematuria 2,8 %:lla (6/216) potilaista.

Hypertensio

Hypertensiota on ilmoitettu enkorafenibin ja binimetinibin samanaikaisen käytön yhteydessä melanoomaa tai ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla (ks. binimetinibin valmisteyhteenvedon kohta Haittavaikutukset).

Tromboemboliset laskimotapahtumat

Tromboembolisia laskimotapahtumia on ilmoitettu enkorafenibin ja binimetinibin samanaikaisen käytön yhteydessä melanoomaa tai ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla (ks. binimetinibin valmisteyhteenvedon kohta Haittavaikutukset).

Haimatulehdus

Melanooma ja ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

Combo 450 ISP -populaatiossa ilmoitettiin haimaentsyymiarvojen suurenemista, joka oli pääasiassa oireetonta. Amylaasiarvojen suurenemista ilmoitettiin 4,0 %:lla (15/372) potilaista ja lipaasiarvojen suurenemista 7,8 %:lla (29/372) potilaista. Haimatulehdusta ilmoitettiin 0,8 %:lla (3/372) potilaista. Kaikilla näillä potilailla kyseessä oli asteen 3 tapahtuma. Haimatulehdus johti hoidon keskeyttämiseen 0,3 %:lla (1/372) potilaista.

Kolorektaalisyöpä

Enkorafenibin (300 mg) ja setuksimabin yhdistelmähoitoa saaneessa populaatiossa asteen 3 haimatulehdusta, johon liittyi lipaasi- ja amylaasiarvojen suurenemista ja joka johti hoidon keskeyttämiseen, ilmoitettiin 1 potilaalla (0,5 %).

Ihoreaktiot

Ihottuma

Melanooma ja ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

Combo 450 ISP -populaatiossa ihottumaa esiintyi 20,4 %:lla (76/372) potilaista. Useimmat tapahtumat olivat lieviä; asteen 3 tai 4 tapahtumia ilmoitettiin 1,1 %:lla (4/372) potilaista. Ihottuma johti hoidon
lopettamiseen 0,8 %:lla (3/372) potilaista ja hoidon keskeyttämiseen tai annoksen muuttamiseen 2,4 %:lla (9/372) potilaista.

Yhdistetyssä enkorafenibi 300 -populaatiossa ihottumaa ilmoitettiin 43,3 %:lla (94/217) potilaista. Useimmat tapahtumat olivat lieviä; asteen 3 ja 4 tapahtumia ilmoitettiin 4,6 %:lla (10/217) potilaista. Ihottuma johti hoidon lopettamiseen 0,5 %:lla (1/217) potilaista ja hoidon keskeyttämiseen tai annoksen muuttamiseen 7,4 %:lla (16/217) potilaista.

Kolorektaalisyöpä

Enkorafenibin (300 mg) ja setuksimabin yhdistelmähoitoa saaneilla potilailla ihottumaa esiintyi 30,6 %:lla (66/216) potilaista. Useimmat tapahtumat olivat lieviä, ja asteen 3 tapahtuma ilmoitettiin 0,5 %:lla (1/216) potilaista. Ihottuma johti hoidon keskeyttämiseen 0,5 %:lla (1/216) potilaista.

Käsi-jalkaoireyhtymä

Melanooma ja ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

Käsi-jalkaoireyhtymää ilmoitettiin 5,1 %:lla (19/372) Combo 450 ISP -populaation potilaista. Kaikki käsi-jalkaoireyhtymähaittavaikutukset olivat joko astetta 1 (2,7 %) tai astetta 2 (2,4 %). Hoito keskeytettiin tai annosta muutettiin 1,1 %:lla (4/372) potilaista.

Avaintutkimuksen osan 2 Combo 300 -ryhmässä käsi-jalkaoireyhtymää havaittiin 3,9 %:lla (10/257) potilaista, asteen 3 haittana 0,4 %:lla (1/257) potilaista.

Yhdistetyssä enkorafenibi 300 -populaatiossa käsi-jalkaoireyhtymää ilmoitettiin 51,6 %:lla (112/217) potilaista. Useimmat tapahtumat olivat lieviä tai keskivaikeita: asteen 1 tapahtumia oli 12,4 %:lla (27/217) potilaista, asteen 2 tapahtumia 26,7 %:lla (58/217) potilaista ja asteen 3 tapahtumia 12,4 %:lla (27/217) potilaista. Käsi-jalkaoireyhtymä johti hoidon lopettamiseen 4,1 %:lla (9/217) potilaista ja hoidon keskeyttämiseen tai annoksen muuttamiseen 23,0 %:lla (50/217) potilaista.

Kolorektaalisyöpä

Enkorafenibin (300 mg) ja setuksimabin yhdistelmähoitoa saaneessa populaatiossa käsi-jalkaoireyhtymää ilmoitettiin 5,1 %:lla (11/216) potilaista. Suurin osa käsi-jalkaoireyhtymähaittavaikutuksista oli astetta 1 (3,7 %:lla (8/216) potilaista). Asteen 2 tapahtumia ilmoitettiin 0,9 %:lla (2/216) potilaista ja asteen 3 tapahtumia 0,5 %:lla (1/216) potilaista. Hoidon keskeyttäminen, annoksen muuttaminen tai hoidon lopettaminen eivät olleet tarpeen.

Aknetyyppinen dermatiitti

Melanooma ja ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

Aknetyyppistä dermatiittia on ilmoitettu enkorafenibin ja binimetinibin samanaikaisen käytön yhteydessä (ks. binimetinibin valmisteyhteenvedon kohta Haittavaikutukset).

Kolorektaalisyöpä

Enkorafenibin (300 mg) ja setuksimabin yhdistelmähoitoa saaneilla potilailla aknetyyppistä dermatiittia esiintyi 33,3 %:lla (72/216) potilaista, ja se oli pääasiassa astetta 1 (25,5 %:lla (55/216) potilaista) tai astetta 2 (6,9 %:lla (15/216) potilaista). Annoksen pienentämistä tai hoidon keskeyttämistä ilmoitettiin 2,3 %:lla (5/216) potilaista. Hoidon lopettamisesta ei raportoitu. Aknetyyppinen dermatiitti oli yleisesti ottaen korjautuvaa.

Valoherkkyys

Melanooma ja ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

Combo 450 ISP -populaatiossa valoherkkyyttä havaittiin 4,3 %:lla (16/372) potilaista. Useimmat tapahtumat olivat astetta 1–2, ja astetta 3 ilmoitettiin 0,3 %:lla (1/372) potilaista. Yksikään tapahtumista ei johtanut hoidon lopettamiseen. Hoidon keskeyttäminen tai annosmuutos ilmoitettiin 0,3 %:lla (1/372) potilaista.

Yhdistetyssä enkorafenibi 300 ‑populaatiossa valoherkkyyttä havaittiin 4,1 %:lla (9/217) potilaista. Kaikki tapahtumat olivat astetta 1–2. Yksikään tapahtuma ei vaatinut hoidon lopettamista, annoksen muuttamista eikä hoidon keskeyttämistä.

Kasvopareesi

Melanooma ja ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

Combo 450 ISP -populaatiossa kasvopareesia esiintyi 0,8 %:lla (3/372) potilaista, 0,3 %:lla (1/372) haitta oli astetta 3. Tapahtumat olivat korjautuvia, eikä yksikään tapahtumista johtanut hoidon lopettamiseen. Hoidon keskeyttäminen tai annosmuutos ilmoitettiin 0,3 %:lla (1/372) potilaista.

Yhdistetyssä enkorafenibi 300 ‑populaatiossa kasvopareesia havaittiin 7,4 %:lla (16/217) potilaista. Useimmat tapahtumat olivat lieviä tai keskivaikeita: 2,3 %:lla (5/217) potilaista astetta 1, 3,7 %:lla (8/217) astetta 2 ja 1,4 %:lla (3/217) astetta 3. Ensimmäisen kasvopareesitapahtumaan kuluneen ajan mediaani oli 0,3 kk (vaihteluväli 0,1–12,1 kk). Kasvopareesi oli yleensä korjautuva ja johti hoidon lopettamiseen 0,9 %:lla (2/217). Hoidon keskeyttäminen tai annosmuutos ilmoitettiin 3,7 %:lla (8/217) oireenmukaisen hoidon (mukaan lukien kortikosteroidien) anto 5,1 %:lla (11/217) potilaista.

CK-pitoisuuden suureneminen ja rabdomyolyysi

CK-pitoisuuden suurenemista ja rabdomyolyysia on esiintynyt enkorafenibin ja binimetinibin samanaikaisen käytön yhteydessä melanoomaa tai ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla (ks. binimetinibin valmisteyhteenvedon kohta Haittavaikutukset).

Munuaisten vajaatoiminta

Melanooma ja ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

Combo 450 ISP -populaatiossa lievää, yleensä asteen 1 oireetonta veren kreatiniiniarvon suurenemista havaittiin 9,4 %:lla (35/372) Combo 450 -hoitoa saaneista potilaista. Asteen 3 tai 4 tapahtumien
ilmaantuvuus oli 0,8 % (3/372). Munuaisten vajaatoimintatapahtumia (mukaan lukien akuutti munuaisvaurio, munuaisten vajaatoiminta ja munuaistoiminnan heikentyminen) ilmoitettiin 3,5 %:lla (13/372) enkorafenibin ja binimetinibin yhdistelmää saaneista potilaista. Asteen 3 tai 4 tapahtumia oli 1,9 %:lla (7/372) potilaista. Munuaisten vajaatoiminta yleensä korjautui, kun hoito keskeytettiin ja potilaalle annettiin nesteytystä ja tehtiin muita yleisiä tukitoimenpiteitä.

Kolorektaalisyöpä

Veren kreatiniiniarvon suurenemista raportoitiin 2,8 %:lla (6/216) potilaista, jotka saivat enkorafenibin (300 mg) ja setuksimabin yhdistelmähoitoa. Kaikki tapahtumat yhtä asteen 4 tapahtumaa lukuun ottamatta olivat lieviä. Munuaisten vajaatoimintatapahtumat olivat astetta 3 tai 4, ja ne raportoitiin akuuttina munuaisvauriona 1,9 %:lla (4/216) potilaista ja munuaisten vajaatoimintana 0,5 %:lla (1/216) potilaista.

Maksa-arvojen poikkeavuudet

Melanooma ja ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

Combo 450 ISP -populaatiossa ilmoitettujen maksa-arvojen poikkeavuuksien ilmaantuvuudet olivat:

• Transaminaasiarvojen suureneminen: 16,4 % (61/372) kokonaisuudessaan; aste 3–4: 6,5 %
  (24/372)
• GGT-arvon suureneminen: 11,3 % (42/372) kokonaisuudessaan; aste 3–4: 6,7 % (25/372)

Tutkimuksen CMEK162B230 osan 2 Combo 300 -ryhmässä maksa-arvojen poikkeavuuksien ilmaantuvuudet olivat:

• Transaminaasiarvojen suureneminen: 13,2 % (34/257) kokonaisuudessaan; aste 3–4: 5,4 %
  (14/257)
• GGT-arvon suureneminen: 14,0 % (36/257) kokonaisuudessaan; aste 3–4: 4,7 % (12/257)

Kolorektaalisyöpä

Transaminaasiarvojen suurenemisen ilmaantuvuus potilailla, jotka saivat enkorafenibin (300 mg) ja setuksimabin yhdistelmähoitoa, oli 8,8 % (19/216), asteen 3 tapahtumien ilmaantuvuuden ollessa 1,4 % (3/216).

Ruoansulatuselimistö

Melanooma ja ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

Combo 450 ISP -populaatiossa ripulia havaittiin 41,7 %:lla (155/372) potilaista ja asteen 3–4 ripulia 3,8 %:lla (14/372) potilaista. Ripuli johti hoidon lopettamiseen 0,8 %:lla potilaista ja hoidon keskeyttämiseen tai annoksen muuttamiseen 8,1 %:lla potilaista.

Ummetusta esiintyi 24,7 %:lla (92/372) potilaista, ja se oli astetta 1 tai 2. Vatsakipua ilmoitettiin 28,5 %:lla (106/372) potilaista ja asteen 3 vatsakipua 2,2 %:lla (8/372) potilaista. Pahoinvointia esiintyi 46,0 %:lla (171/372) potilaista ja asteen 3 pahoinvointia 3,0 %:lla (11/372) potilaista.

Oksentelua esiintyi 31,2 %:lla (116/372) potilaista, ja asteen 3 oksentelua ilmoitettiin 1,9 %:lla (7/372) potilaista.

Tutkimuksen CMEK162B2301 osan 2 Combo 300 -ryhmässä pahoinvointia havaittiin 27,2 %:lla (70/257) potilaista, asteen 3 haittana 1,6 %:lla (4/257) potilaista. Oksentelua esiintyi 15,2 %:lla (39/257) potilaista, asteen 3 haittana 0,4 %:lla (1/257) potilaista. Ripulia esiintyi 28,4 %:lla (73/257) potilaista, asteen 3 haittana 1,6 %:lla (4/257) potilaista.

Kolorektaalisyöpä

Enkorafenibin (300 mg) ja setuksimabin yhdistelmähoitoa saaneilla potilailla ripulia havaittiin 38,4 %:lla (83/216) potilaista ja asteen 3 ripulia 2,8 %:lla (6/216) potilaista. Ripuli johti hoidon lopettamiseen 0,5 %:lla (1/216) potilaista ja hoidon keskeyttämiseen tai annoksen muuttamiseen 3,7 %:lla (8/216) potilaista.

Vatsakipua ilmoitettiin 36,6 %:lla (79/216) potilaista ja asteen 3 vatsakipua 5,1 %:lla (11/216) potilaista. Pahoinvointia esiintyi 38,0 %:lla (82/216) potilaista ja asteen 3 pahoinvointia 0,5 %:lla (1/216) potilaista. Oksentelua esiintyi 27,3 %:lla (59/216) potilaista, ja asteen 3 oksentelua ilmoitettiin 1,4 %:lla (3/216) potilaista. Ummetusta esiintyi 18,1 %:lla (39/216) potilaista, ja se oli astetta 1 tai 2.

Ruoansulatuskanavan häiriöitä hoidettiin tyypillisesti tavanomaisella hoidolla.

Anemia

Melanooma ja ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

Combo 450 ISP -populaatiossa anemiaa ilmoitettiin 23,1 %:lla (86/372) potilaista; 7,0 %:lla (26/372) potilaista haitta oli astetta 3 tai 4. Kukaan potilaista ei lopettanut hoitoa anemian takia; 3,2 %:lla (12/372) hoito oli keskeytettävä tai annosta muutettava.

Tutkimuksen CMEK162B2301 osan 2 Combo 300 -ryhmässä anemiaa havaittiin 9,7 %:lla (25/257) potilaista, asteen 3–4 haittana 2,7 %:lla (7/257) potilaista.

Päänsärky

Melanooma ja ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

Combo 450 ISP -populaatiossa päänsärkyä esiintyi 18,8 %:lla (70/372) potilaista, asteen 3 haittana 1,1 %:lla (4/372) potilaista.

Tutkimuksen CMEK162B2301 osan 2 Combo 300 -ryhmässä päänsärkyä ilmoitettiin 12,1 %:lla (31/257) potilaista, asteen 3 haittana 0,4 %:lla (1/257) potilaista.

Kolorektaalisyöpä

Enkorafenibin (300 mg) ja setuksimabin yhdistelmähoitoa saaneilla potilailla päänsärkyä esiintyi 20,4 %:lla (44/216) potilaista, ja se oli astetta 1 tai 2.

Väsymys

Melanooma ja ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

Combo 450 ISP -populaatiossa väsymystä esiintyi 48,1 %:lla (179/372) potilaista, asteen 3 tai 4 haittana 4,3 %:lla (16/372) potilaista.

Tutkimuksen CMEK162B2301 osan 2 Combo 300 -ryhmässä väsymystä havaittiin 33,5 %:lla (86/257) potilaista, asteen 3–4 haittana 1,6 %:lla (4/257) potilaista.

Kolorektaalisyöpä

Enkorafenibin (300 mg) ja setuksimabin yhdistelmähoitoa saaneilla potilailla väsymystä ilmoitettiin 56,9 %:lla (123/216) potilaista mukaan lukien asteen 3 väsymys 7,9 %:lla (17/216) potilaista.

Erityisryhmät

Iäkkäät

Melanooma ja ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

Combo 450 ISP -populaatiossa (n = 372) 230 potilasta (61,8 %) oli < 65-vuotiaita, 107 potilasta (28,8 %) oli 65–74-vuotiaita ja 35 potilasta (9,4 %) oli > 75-vuotiaita. Turvallisuus ja teho eivät kokonaisuutena ajatellen olleet erilaisia iäkkäiden (≥ 65 v) ja nuorempien potilaiden välillä, lukuun ottamatta sitä, että ripulia ja kutinaa ilmoitettiin enemmän vanhemmilla potilailla.

≥ 75-vuotiaiden alaryhmässä ilmoitettiin < 75-vuotiaisiin verrattuna useammin asteen ≥ 3 haittavaikutuksia (62,9 % vs. 47,5 %), minkä tahansa tutkimuslääkkeen (kaikki tasot) annoksen muuttamista vaatineita haittavaikutuksia (60,0 % vs. 48,1 %) tai hoidon lopettamiseen johtaneita haittavaikutuksia (25,7 % vs. 7,4 %) ilmoitettiin useammin kuin < 75-vuotiailla potilailla. Yleisimmät ilmoitetut haittavaikutukset, joiden ilmaantuvuus oli suurempi ≥ 75-vuotiailla < 75-vuotiaisiin verrattuna, olivat väsymys, pahoinvointi, ripuli, oksentelu ja anemia.

Kolorektaalisyöpä

Enkorafenibin (300 mg) ja setuksimabin yhdistelmähoitoa saaneista potilaista (n = 216) 134 potilasta (62 %) oli < 65-vuotiaita, 62 potilasta (28,7 %) oli 65–74-vuotiaita ja 20 potilasta (9,3 %) oli ≥ 75-vuotiaita. Yleisimmät haittavaikutukset, joiden ilmoitettu ilmaantuvuus oli suurempi ≥ 65-vuotiailla kuin < 65-vuotiailla, olivat oksentelu, raajakipu ja huimaus.

Kolorektaalisyöpää sairastavassa populaatiossa eroavaisuuksia haittavaikutusten ilmaantuvuudessa ≥ 75-vuotiailla potilailla verrattuna < 75-vuotiaisiin potilaisiin ei voitu arvioida, koska ikäryhmään ≥ 75 vuotta kuuluvien hoitoa saavien potilaiden lukumäärä oli hyvin pieni.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Oireet

Enkorafenibiannoksilla 600–800 mg kerran vuorokaudessa munuaisten vajaatoimintaa (asteen 3 hyperkreatinemia) todettiin 3 potilaalla 14:stä. Suurin enkorafenibiannos johtui annosteluvirheestä: yksi potilas otti enkorafenibia 600 mg kahdesti vuorokaudessa yhden vuorokauden ajan (kokonaisannos 1 200 mg). Potilaan ilmoittamat haittavaikutukset olivat asteen 1 tapahtumia: pahoinvointi, oksentelu ja näön hämärtyminen. Kaikki tapahtumat korjautuivat myöhemmin.

Hoito

Yliannostukseen ei ole spesifistä hoitoa.

Enkorafenibi sitoutuu kohtalaisesti plasman proteiineihin, joten hemodialyysistä ei todennäköisesti ole hyötyä enkorafenibiyliannostuksen hoidossa. Enkorafenibille ei tunneta vastalääkettä. Yliannostustapauksissa enkorafenibihoito on keskeytettävä ja munuaistoimintaa ja haittavaikutuksia on seurattava. Oireenmukaista hoitoa ja elintoimintoja tukevaa hoitoa on annettava tarpeen mukaan.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: muut syöpälääkkeet, proteiinikinaasin estäjät, ATC-koodi: L01EC03

Vaikutusmekanismi

Enkorafenibi on vahva, erittäin selektiivinen, ATP:n kanssa kilpaileva pienimolekyylinen RAF-kinaasin estäjä. Enkorafenibin puolet maksimiestotehosta tuottava pitoisuus (IC₅₀) BRAF V600E ‑entsyymien suhteen oli 0,35 nM, BRAF-entsyymien suhteen 0,47 nM ja CRAF-entsyymien suhteen 0,30 nM. Enkorafenibin dissosiaation puoliintumisaika oli > 30 tuntia, mikä pidensi pERK-eston kestoa. Enkorafenibi lamaa RAF/MEK/ERK-reittiä kasvainsoluissa, jotka ilmentävät useita BRAF-kinaasin mutaatiomuotoja (V600E, V600D ja V600K). Enkorafenibi estää spesifisesti BRAF V600E/V600D/V600K -mutaatiopositiivisten melanoomasolujen ja BRAF V600E ‑mutaatiopositiivisten kolorektaalisyöpäsolujen kasvua in vitro ja in vivo. Enkorafenibi ei estä RAF/MEK/ERK-signalointia villin tyypin BRAF-geeniä ilmentävissä soluissa.

Käyttö yhdessä binimetinibin kanssa

Sekä enkorafenibi että binimetinibi (MEK-estäjä, ks. binimetinibin valmisteyhteenvedon kohta Farmakodynamiikka) estävät MAPK-reittiä, mikä tehostaa kasvaimeen kohdistuvaa vaikutusta verrattuna kumpaankaan lääkkeeseen yksinään.

Käyttö yhdessä setuksimabin kanssa

EGFR:n uudelleenaktivaatio ja BRAF-reitin kautta tapahtuvan signaloinnin ohittaminen on tunnistettu yhdeksi BRAF-mutaatiopositiivisen kolorektaalisyövän pääasialliseksi resistenssimekanismiksi RAF-estäjiä vastaan. BRAF-estäjän, esim. enkorafenibin, ja epidermaalisen kasvutekijän reseptoriin (EGFR) kohdistuvien lääkeaineiden, esim. setuksimabin, yhdistelmän on osoitettu parantavan antitumorista tehokkuutta non-kliinisissä malleissa.

Kliininen teho ja turvallisuus

BRAF V600 -mutaatiopositiivinen leikkaukseen soveltumaton tai etäpesäkkeinen melanooma

Enkorafenibin ja binimetinibin yhdistelmän tehoa ja turvallisuutta arvioitiin kaksiosaisessa vaiheen III satunnaistetussa (1:1:1), aktiivikontrolloidussa, avoimessa monikeskustutkimuksessa (tutkimus CMEK162B2301) potilailla, joilla oli leikkaukseen soveltumaton tai etäpesäkkeinen BRAF V600E- tai BRAF V600K -mutaatiopositiivinen melanooma (tutkittu BRAF-määrityksellä). Potilailla oli histologisesti vahvistettu ihon tai tuntemattoman alueen primaarimelanooma, mutta tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli uvean tai limakalvon melanooma. Potilaille oli sallittu aiempi liitännäishoito ja yksi aiempi immunoterapialinja leikkaukseen soveltumattomaan paikallisesti levinneeseen tai etäpesäkkeiseen tautiin. Aiempi BRAF:n / MEK:n estäjähoito ei ollut sallittu.

Tutkimus CMEK162B2301, osa 1

Osassa 1 tutkimukseen osallistuvat potilaat satunnaistettiin saamaan 450 mg enkorafenibia vuorokaudessa suun kautta sekä 45 mg binimetinibiä kahdesti vuorokaudessa suun kautta (Combo 450, n = 192), 300 mg enkorafenibia vuorokaudessa suun kautta (Enco 300, n = 194) tai 960 mg vemurafenibia kahdesti vuorokaudessa suun kautta (Vem, n = 191). Hoitoa jatkettiin, kunnes tauti eteni tai ilmeni sietämätöntä toksisuutta. Satunnaistaminen stratifioitiin AJCC‑luokan (American Joint Committee on Cancer; IIIB, IIIC, IVM1a tai IVM1b vs. IVM1c) ja ECOG-toimintakykyluokan (Eastern Cooperative Oncology Group; 0 vs. 1) mukaan sekä leikkaukseen soveltumattoman tai etäpesäkkeisen taudin aiemman immunoterapian (kyllä vs. ei) mukaan.

Ensisijainen tehon tulosmuuttuja oli Combo 450 -ryhmän etenemisvapaa elinaika (PFS) vemurafenibiin verrattuna. Tämän arvioi sokkoutetusti riippumaton arviointitoimikunta (blinded independent review committee, BIRC). Tutkijoiden arvioima etenemisvapaa elinaika oli supportiivinen analyysi. Ylimääräinen toissijainen päätetapahtuma oli Combo 450 -ryhmän etenemisvapaa elinaika Enco 300 -ryhmään verrattuna. Muita Combo 450 -hoidon ja joko vemurafenibin tai Enco 300 -hoidon toissijaisia tehon vertailumuuttujia olivat kokonaiselinaika (OS), objektiivinen kokonaisvaste (ORR), vasteen kesto (DoR) ja taudin hallintaprosentti (DCR) riippumattoman arviointitoimikunnan (BIRC) ja tutkijan arvioimina.

Potilaiden mediaani-ikä oli 56 vuotta (vaihteluväli 20–89), 58 % oli miehiä, 90 % oli valkoihoisia ja 72 %:lla potilaista ECOG-toimintakykyluokka oli lähtötilanteessa 0. Valtaosalla oli etäpesäkkeinen tauti (95 %) ja tautiluokka oli IVM1c (64 %); 27 %:lla potilaista oli lähtötilanteessa kohonnut seerumin laktaattidehydrogenaasipitoisuus (LDH) ja 45 %:lla potilaista oli lähtötilanteessa kasvaimia vähintään 3 elimessä ja 3,5 %:lla etäpesäkkeitä aivoissa. 27 potilasta (5 %) oli saanut aiemmin immuunivasteen säätelijämolekyylien estäjää eli checkpoint-estäjää (anti-PD1/PDL1 tai ipilimumabi) (8 potilasta Combo 450 -ryhmässä [4 %]; 7 potilasta vemurafenibiryhmässä [4 %]; 12 potilasta Enco 300 -ryhmässä [6 %]), mukaan lukien 22 potilasta etäpesäkkeisen taudin hoitoon (6 potilasta Combo 450 ‑ryhmässä; 5 potilasta vemurafenibiryhmässä; 11 potilasta Enco 300 ‑ryhmässä), ja 5 potilasta liitännäishoitona (2 potilasta Combo 450 ‑ryhmässä; 2 potilasta vemurafenibiryhmässä; 1 potilas Enco 300 ‑ryhmässä).

Altistuksen keston mediaani oli 11,7 kk Combo 450 -hoitoa saaneilla potilailla, 7,1 kk Enco 300 ‑hoitoa saaneilla ja 6,2 kk vemurafenibia saaneilla. Suhteellisen annosintensiteetin mediaani oli Combo 450 -ryhmässä 100 % enkorafenibille ja 99,6 % binimetinibille. Enco 300 -hoidon suhteellisen annosintensiteetin mediaani oli 86,2 % ja vemurafenibin 94,5 %.

CMEK162B2301-tutkimuksen osassa 1 etenemisvapaa elinaika (PFS) parani tilastollisesti merkitsevästi Combo 450 -hoitoa saaneilla potilailla vemurafenibia saaneisiin verrattuna. Taulukossa 6 on yhteenveto etenemisvapaasta elinajasta ja muista tehotuloksista. Tulokset perustuvat sokkoutetun riippumattoman radiologitoimikunnan tekemään tietojen keskitettyyn arviointiin.

Tutkijan arvioon perustuvat tehotulokset vastasivat riippumattoman, keskitetyn arvioinnin tuloksia. Stratifioimattomien alaryhmäanalyysien piste-estimaatit, mukaan lukien lähtötilanteen LDH-arvo, ECOG-toimintakykyluokka ja AJCC-luokka, suosivat Combo 450 -hoitoa.

Taulukko 6: Tutkimus CMEK162B2301, osa 1: Etenemisvapaa elinaika ja vahvistetut kokonaisvastetulokset (riippumaton keskitetty arviointi)

lv = luottamusväli; CR = täydellinen vaste; DCR = taudin hallintaprosentti (CR + PR + SD + Non-CR/Non-PD; Non-CR/Non-PD koskee vain potilaita, joilla ei ollut kohdemuutosta ja joilla ei saavutettu täydellistä vastetta tai joilla ei ollut etenevää tautia); HR = riskisuhde; Ei arv. = ei arvioitavissa; PFS = etenemisvapaa elinaika; PR = osittainen vaste; SD = stabiili tauti; Vem = vemurafenibi.

^a Riskisuhde perustuu stratifioituun Coxin suhteellisen riskin malliin.

^b Log-rank-testin p-arvo (2‑tahoinen)

Elämänlaatu (QoL) (tiedonkeruun katkaisupäivä: 19.5.2016)

Terveyteen liittyvää elämänlaatua, toimintakykyä, melanoomaoireita ja hoitoon liittyviä haittavaikutuksia koskevia potilaiden raportoimia tulosmuuttujia arvioitiin FACT‑M-kyselylomakkeella (Functional Assessment of Cancer Therapy-Melanoma), EORTC QLQ‑C30 ‑kyselylomakkeella (European Organization for Research and Treatment of Cancer’s core quality of life questionnaire) ja EQ‑5D‑5L-kyselylomakkeella (EuroQoL‑5 Dimension‑5 Level). FACT‑M- ja EORTC QLQ‑C30-lomakkeilla arvioitu selvä 10 %:n heikentyminen viivästyi merkitsevästi Combo 450 -hoitoa saaneilla potilailla suhteessa muihin hoitoihin. FACT‑M-pisteiden selvään 10 %:n heikentymiseen kuluvan ajan mediaania ei saavutettu Combo 450 -ryhmässä, ja vemurafenibiryhmässä mediaani oli 22,1 kk (95 % lv: 15,2, ei arvioitavissa). Eron riskisuhde (HR) oli 0,46 (95 % lv: 0,29; 0,72). EORTC QLQ‑C30 -pisteiden selvään 10 %:n heikentymiseen kuluvan ajan analyysistä saadut tulokset olivat samaa luokkaa.

Combo 450 -hoitoa saaneiden potilaiden ilmoitusten perusteella EQ‑5D‑5L-indeksiarvon keskimuutos ei muuttunut tai kohentui hieman lähtötilanteesta kaikilla käynneillä, kun sen sijaan vemurafenibia tai enkorafenibia saaneet potilaat puolestaan ilmoittivat vähentymisestä kaikilla käynneillä (tilastollisesti merkitsevät erot). Ajan myötä tapahtuvan pistemäärän muutoksen arviointi tuotti saman trendin EORTC QLQ‑C30 -lomakkeella arvioituna ja kaikilla käynneillä FACT‑M-lomakkeella arvioituna.

Tutkimus CMEK162B2301, osa 2

Tutkimuksen CMEK162B2301 osassa 2 oli tarkoitus arvioida binimetinibin merkitystä enkorafenibin ja binimetinibin yhdistelmän käytössä.

Etenemisvapaata elinaikaa (PFS) enkorafenibin (300 mg/vrk suun kautta) ja binimetinibin (45 mg kahdesti vuorokaudessa suun kautta) yhdistelmää käyttävillä (Combo 300, n = 258) verrattiin Enco 300 -ryhmän PFS-tuloksiin (n = 280, mukaan lukien 194 potilasta osasta 1 ja 86 potilasta osasta 2). Tutkittavien otto osaan 2 alkoi, kun kaikki osan 1 potilaat oli satunnaistettu.

Tutkimuksen CMEK162B2301 osien 1 ja 2 lopullinen tehoanalyysi (tiedonkeruun katkaisupäivä: 31.3.2023)

Lopullinen tehoanalyysi oli yhtäpitävä välianalyysin tulosten kanssa, ja siinä osoitettiin hyöty kokonaiselinajassa Combo 450 ‑hoitoa saaneilla verrattuna vemurafenibihoitoa saaneisiin (HR 0,67 [95 % lv: 0,53, 0,84], kokonaiselossaolon mediaani 33,6 kuukautta vs. 16,9 kuukautta). Myös etenemisvapaan elinajan ja sokkoutetun riippumattoman arviointitoimikunnan vahvistaman objektiivisen kokonaisvasteen tulokset vahvistivat Combo 450 ‑hoidon numeerisen paremmuuden: 7,6 kuukautta pitempi etenemisvapaan elinajan mediaani Combo 450 ‑ryhmässä vemurafenibiryhmään verrattuna. Lopullisen tehoanalyysin yksityiskohtaisemmat tiedot esitetään alla taulukossa 7 sekä kuvissa 1 ja 2.

Lisäksi osan 2 lopullinen analyysi osoitti numeerisen eron kokonaiselinajassa Combo 300 ‑hoidolla (osa 2) verrattuna Enco 300 ‑monoterapiaan (osat 1+2) (HR 0,89 [95 % lv: 0,72, 1,09], kokonaiselinajan mediaani 27,1 kuukautta [95 % lv: 21,6, 33,3] vs. 22,7 kuukautta [95 % lv: 19,3, 29,3]). Etenemisvapaan elinajan mediaani oli pitempi Combo 300 ‑ryhmässä (osa 2) verrattuna Enco 300 ‑ryhmään (osat 1+2); PFS-mediaaniestimaatit 12,9 kuukautta (95 % lv: 10,9, 14,9) vs. 9,2 kuukautta (95 % lv: 7,4, 11,1). Sokkoutetun riippumattoman arviointitoimikunnan vahvistama objektiivinen kokonaisvaste oli Combo 300 ‑ryhmässä (osa 2) 67,8 % (95 % lv: 61,8, 73,5) ja Enco 300 -ryhmässä (osat 1+2) 51,4 % (95 % lv: 45,4, 57,4). Tutkijan arvioinnissa tulokset olivat samankaltaisia.

Taulukko 7: Tutkimus CMEK162B2301: Etenemisvapaan elinajan (PFS), kokonaiselinajan (OS) ja vahvistetun objektiivisen kokonaisvasteen (ORR) lopulliset tulokset (tiedonkeruun katkaisupäivä: 31.3.2023)

Kuva 1: Tutkimus CMEK162B2301: Kaplan–Meier-kaavio etenemisvapaasta elinajasta; sokkoutettu riippumaton arviointi (tiedonkeruun katkaisupäivä: 31.3.2023)

Kuva 2:Tutkimus CMEK162B2301: Kaplan-Meier-kaavio kokonaiselinajasta (tiedonkeruu katkaisupäivä: 31.3.2023)

BRAF V600E ‑mutaatiopositiivinen etäpesäkkeinen kolorektaalisyöpä – Tutkimus ARRAY-818-302

Enkorafenibin ja setuksimabin yhdistelmää arvioitiin satunnaistetussa, aktiivikontrolloidussa, avoimessa monikeskustutkimuksessa (ARRAY 818-302 BEACON CRC). Tutkimukseen soveltuvilla potilailla oli oltava BRAF V600E ‑mutaatiopositiivinen etäpesäkkeinen kolorektaalisyöpä, joka oli edennyt aikaisemmasta yhdestä tai kahdesta hoitokerrasta huolimatta. Mukaan otetut potilaat soveltuivat kasvaimensa RAS-tilanteen perusteella saamaan setuksimabia paikallisen valmisteyhteenvedon mukaisesti. Aiempi RAF-, MEK- tai EGFR-estäjien käyttö ei ollut sallittu. Satunnaistaminen stratifioitiin ECOG-toimintakykyluokan (Eastern Cooperative Oncology Group) mukaan sekä aiemman irinotekaanin ja setuksimabin käytön mukaan.

665 potilasta satunnaistettiin (1:1:1) saamaan joko 300 mg enkorafenibia vuorokaudessa suun kautta yhdessä setuksimabin kanssa, jota annosteltiin sen hyväksytyn valmisteyhteenvedon mukaan (n = 200) tai 300 mg enkorafenibia vuorokaudessa suun kautta ja 45 mg binimetinibiä kahdesti vuorokaudessa suun kautta sekä setuksimabia, jota annosteltiin sen hyväksytyn valmisteyhteenvedon mukaan (n = 224) tai kontrollia (irinotekaania ja setuksimabia tai irinotekaania, 5-fluorourasiilia ja foliinihappoa sisältävää valmistetta (FOLFIRI) ja setuksimabia, n = 221). Hoitoa jatkettiin, kunnes tauti eteni tai ilmeni sietämätöntä toksisuutta.

Tehon tulosmuuttujia olivat kokonaiselinaika (OS) ja kokonaisvaste (ORR) sokkoutetusti riippumattoman arviointitoimikunnan (blinded independent review committee, BIRC) tekemän arvioinnin mukaan, jossa vertailtiin enkorafenibin (300 mg) ja setuksimabin yhdistelmähoitoa ja kontrollia toisiinsa. Taulukossa 8 on yhteenveto muista tehomuuttujista.

Potilaiden mediaani-ikä oli 61 vuotta (vaihteluväli 26–91), 47 % oli miehiä ja 83 % oli valkoihoisia. 51 %:lla potilaista ECOG-toimintakykyluokka oli lähtötilanteessa 0, ja 51 % oli saanut aiemmin irinotekaania ja 46,8 %:lla potilaista oli lähtötilanteessa kasvaimia vähintään 3 elimessä.

Altistuksen keston mediaani oli 3,2 kk enkorafenibin (300 mg) ja setuksimabin yhdistelmähoitoa saaneilla potilailla ja 1,4 kk joko irinotrekaanin ja setuksimabin yhdistelmää tai FOLFIRI-valmisteen ja setuksimabin yhdistelmää saaneilla potilailla (kontrolliryhmä). Enkorafenibin (300 mg) ja setuksimabin yhdistelmähoitoa saaneilla potilailla suhteellisen annosintensiteetin mediaani oli 98 % enkorafenibille ja 93,5 % setuksimabille. Kontrolliryhmässä suhteellisen annosintensiteetin mediaani oli 85,4 % setuksimabille ja 75,7 % irinotekaanille sekä foliinihappoa ja 5-fluorourasiilia saaneessa potilasryhmässä suhteellisen annosintensiteetin mediaani oli 75,2 % foliinihapolle ja 75 % 5‑fluorourasiilille.

Enkorafenibin (300 mg) ja setuksimabin yhdistelmähoito paransi tilastollisesti merkitsevästi kokonaiselinaikaa (OS), kokonaisvastetta (ORR) ja etenemisvapaata elinaikaa (PFS) kontrolliin verrattuna. Taulukossa 8 sekä kuvissa 3 ja 4 on yhteenveto tehotuloksista.

Tutkijan arvioon perustuvat tehotulokset vastasivat riippumattoman, keskitetyn arvioinnin tuloksia.

Taulukko 8: Tutkimus ARRAY-818-302: Tehotulokset

lv = luottamusväli; CR = täydellinen vaste; HR = riskisuhde; ORR = kokonaisvaste, OS = kokonaiselinaika, PR = osittainen vaste; SD = stabiili tauti; DCR = taudin hallintaprosentti (CR + PR + SD + Non-CR/Non-PD; Non-CR/Non-PD koskee vain potilaita, joilla ei ollut mitattavissa olevaa sairautta ja joilla ei saavutettu täydellistä vastetta tai joilla ei ollut etenevää tautia)

^a Satunnaistettu faasin 3 tutkimus, täydellinen analyysisarja

^b Satunnaistamisessa stratifioitu ECOG-toimintakykyluokan, setuksimabin lähteen ja aikaisemman irinotekaanin käytön mukaan

^c Luottamusväli laskettiin toistuvasti käyttäen Lan–DeMets–O’Brien–Fleming‑raja-arvoja ja välianalyysin ajankohtana havaittua informaatiofraktiota

^d 1-tahoinen

^e Ensimmäisten 331 satunnaistetun potilaan joukossa

^f Clopper-Pearsonin menetelmä

^g Cochran Mantel-Haenszelin testi

^h Nimellinen p-arvo

Kuva 3: TutkimusARRAY-818-302: Kaplan–Meier-kaavio kokonaiselinajan analyysistä (tiedonkeruun katkaisupäivä: 11.2.2019)

Kuva 4: TutkimusARRAY-818-302: Kaplan–Meier-kaavio kokonaiselinajan analyysistä (tiedonkeruun katkaisupäivä: 15.8.2019)

BRAF V600E -mutaatiopositiivinen pitkälle edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä – tutkimus
ARRAY-818-202

Enkorafenibin ja binimetinibin yhdistelmän turvallisuutta ja tehoa tutkittiin vaiheen II avoimessa, ei-vertailevassa monikeskustutkimuksessa (ARRAY-818-202, PHAROS). Potilailla oli oltava histologisesti varmistettu etäpesäkkeinen, BRAF V600E -mutaatiopositiivinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, ECOG-toimintakykyluokka 0 tai 1 sekä mitattavissa oleva tauti. Potilaat eivät olleet saaneet lainkaan aikaisempaa systeemistä hoitoa tai olivat saaneet enintään yhden aikaisemman systeemisen hoidon etäpesäkkeisessä vaiheessa. Aiempi BRAF:n estäjien tai MEK:n estäjien käyttö oli kielletty.

Potilaat otettiin tutkimukseen paikallisen laboratorion toteuttaman kasvainkudoksen tai veren BRAF V600E -mutaatiomäärityksen perusteella (esim. ctDNA-geenitestaus). BRAF V600E -mutaatiostatus (mikä tahansa lyhyt variantti, jossa oleva mutaatio saa proteiinissa aikaan muutoksen V600E) vahvistettiin keskitetysti FoundationOne CDx – F1CDx -(kudos)määrityksellä joko arkistoidusta tai uudesta kasvainkudosnäytteestä, joka oli otettu tutkimukseenottovaiheessa.

F1CDx-määritysten herkkyys arvioitiin määrittämällä toteamisraja (Limit of Detection, LoD) löytyvyysarvomenetelmällä (alin taso, jolla havaitaan ≥ 95 %) arvioimalla lyhyiden varianttien alleelifrekvenssi (VAF). F1CDx-määrityksen LoD-arvon mediaaniksi substituutioille todettiin 3,2 %:n VAF.

Tutkimukseen otettiin yhteensä 98 potilasta, jotka saivat enkorafenibia 450 mg kerran vuorokaudessa suun kautta ja binimetinibia 45 mg kahdesti vuorokaudessa suun kautta. Hoitoa jatkettiin, kunnes tauti
eteni tai kunnes ilmeni liiallista toksisuutta.

Tehon ensisijainen päätetapahtuma oli kokonaisvaste (ORR) RECIST v1.1:n mukaisesti riippumattomalla radiologisella arvioinnilla (IRR) arvioituna. Toissijaisia päätetapahtumia olivat vasteen kesto (DoR), taudin hallintaprosentti (DCR), etenemisvapaa elinaika ja kokonaiselinaika. Jäljempänä esitetään primaarianalyysin tulokset 18,2 kk:n kohdalta potilailta, jotka eivät olleet saaneet aiempaa hoitoa, ja 12,8 kk:n kohdalta aiemmin hoitoa saaneilta.

Tutkimukseen otetusta 98 potilaasta 59 (60,2 %) ei ollut saanut aiempaa hoitoa. Potilaiden iän mediaani oli 70 vuotta (vaihteluväli 47–86 vuotta), 53 % oli naisia, 88 % oli valkoihoisia ja 30 % ei ollut koskaan tupakoinut. 74 %:lla lähtötilanteen ECOG-toimintakykyluokka oli 1 (lähtötilanteessa luokka oli 1 67,8 %:lla osallistujista, jotka eivät olleet saaneet aiempaa hoitoa, ja 82,1 %:lla aiemmin hoitoa saaneista). Kaikilla potilailla oli etäpesäkkeinen tauti; lähtötilanteessa 8 %:lla oli aivometastaaseja ja 97 %:lla adenokarsinooma.

Primaarianalyysin ajankohtana altistumisen keston mediaani oli 15,1 kuukautta niillä potilailla, jotka eivät olleet saaneet aiempaa hoitoa, ja aiempaa hoitoa saaneilla 5,4 kuukautta. Koko populaatiossa suhteellisen annosintensiteetin mediaani oli enkorafenibilla 99,2 % ja binimetinibilla 95,4 %.

Primaarianalyysin ajankohtana ensisijainen päätetapahtuma, IRR-arvioitu kokonaisvaste, oli 74,6 % (95 %:n lv 61,6–85,0) niillä potilailla, jotka eivät olleet saaneet aiempaa hoitoa; heistä 9:llä (15,3 %) saavutettiin täydellinen vaste ja 35:llä (59,3 %) osittainen vaste.

Aiemmin hoitoa saaneiden IRR-arvioitu kokonaisvaste oli 46,2 % (95 %:n lv 30,1–62,8); heistä 4:llä (10,3 %) saavutettiin täydellinen vaste ja 14:llä (35,9 %) osittainen vaste.

Taulukossa 9 esitetään päivitetyt tulokset, joissa on huomioitu 10 kuukautta kestänyt lisäseuranta (altistuksen keston mediaani 16,3 kuukautta potilailla, jotka eivät olleet saaneet aiempaa hoitoa, ja 5,5 kuukautta aiemmin hoitoa saaneilla).

Taulukko 9: Tutkimus ARRAY-818-202: tehotulokset

* Herkkyysanalyysissä, jossa taudin etenemisen ja kuoleman lisäksi käsitettiin tapahtumaksi uusi syöpähoito, tulokset olivat 23,1 kuukautta potilailla, jotka eivät olleet saaneet aiempaa hoitoa (14,8; NE), ja 12,0 kuukautta (6,3; NE) aiemmin hoitoa saaneilla potilailla.

CR = täydellinen vaste; DoR = vasteen kesto; IRR = riippumaton radiologinen arviointi; lv = luottamusväli; N = potilaiden lukumäärä; NE = ei arvioitavissa; ORR = kokonaisvaste; PR = osittainen vaste.

Sydämen elektrofysiologia

Yhdistettyjen tutkimusten turvallisuusanalyysin perusteella ensimmäistä kertaa ilmaantuneen QTcF-ajan pitenemisen (> 500 ms) ilmaantuvuus oli Combo 450 ISP -populaatiossa (n = 372) 1,1 % (4/363) ja enkorafenibia ainoana lääkkeenä käyttäneessä melanoomapotilaiden ryhmässä 2,5 % (5/203). QTcF-ajan pitenemistä > 60 ms:lla verrattuna hoitoa edeltäviin arvoihin havaittiin 6,0 %:lla (22/364) potilaista Combo 450 ISP -populaatiossa ja 3,4 %:lla (7/204) pelkkää enkorafenibia käyttäneessä ryhmässä (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kolorektaalisyövän indikaatiossa toteutetun faasin 3 (ARRAY-818-302) turvallisuustutkimusten turvallisuusanalyysin perusteella ensimmäistä kertaa ilmaantuneen QTcF-ajan pitenemisen (> 500 ms) ilmaantuvuus oli 3,2 % (7/216) enkorafenibi + setuksimabi -ryhmässä. Lisäksi QTcF-ajan pitenemistä > 60 ms:lla verrattuna hoitoa edeltäviin arvoihin havaittiin 8,8 %:lla (19/216) potilaista enkorafenibi + setuksimabi -ryhmässä (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset enkorafenibin käytöstä melanooman hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset enkorafenibin käytöstä kolorektaalisyövän ja keuhkosyövän hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Enkorafenibin farmakokinetiikkaa tutkittiin terveillä tutkittavilla ja potilailla, joilla oli kiinteä kasvain. Enkorafenibin farmakokinetiikan on osoitettu olevan suunnilleen lineaarisesti riippuvainen annoksesta kerta-annoksen ja toistuvien annosten jälkeen. Toistuvan kerran vuorokaudessa tapahtuneen annon jälkeen vakaa tila saavutettiin 15 vuorokauden kuluessa. Kumulaatiokerroin oli noin 0,5, mikä todennäköisesti johtuu CYP3A4:n autoinduktiosta. AUC-vaihtelu (CV%) tutkittavien välillä oli 12,3–68,9 %.

Imeytyminen

Suun kautta otettu enkorafenibi imeytyy nopeasti, ja sen T_max-ajan mediaani on 1,5–2 tuntia. Suun kautta annetun 100 mg [¹⁴C]-enkorafenibikerta-annoksen jälkeen vähintään 86 % enkorafenibiannoksesta imeytyi terveillä tutkittavilla. Kun 100 mg kerta-annos enkorafenibia annettiin yhdessä runsasrasvaisen, runsaskalorisen aterian kanssa, C_max-arvo pieneni 36 %, mutta AUC-arvo pysyi muuttumattomana. Terveillä tutkittavilla toteutetussa yhteisvaikutustutkimuksessa todettiin, että mahan pH:ta muuttava aine (rabepratsoli) ei muuta altistusta enkorafenibille.

Jakautuminen

Enkorafenibi sitoutuu kohtalaisesti (86,1‑prosenttisesti) ihmisen plasman proteiineihin in vitro. Suun kautta annetun 100 mg [¹⁴C]-enkorafenibikerta-annoksen jälkeen veren ja plasman lääkepitoisuuksien suhteen keskiarvo (SD) on 0,58 (0,02) ja näennäisen jakautumistilavuuden (Vz/F) keskiarvo (CV %) 226 l (32,7 %) terveillä tutkittavilla.

Biotransformaatio

Suun kautta annetun 100 mg [¹⁴C]-enkorafenibikerta-annoksen jälkeen metabolian todettiin olevan enkorafenibin tärkein eliminaatioreitti (noin 88 % erittyneestä radioaktiivisesta annoksesta) terveillä tutkittavilla. Enkorafenibin pääasiallinen biotransformaatioreaktio oli N‑dealkylaatio. Muita merkittäviä metaboliareittejä olivat hydroksylaatio, karbamaattihydrolyysi, epäsuora glukuronidaatio ja glukoosikonjugaattimuodostus.

Eliminaatio

Suun kautta annetun 100 mg [¹⁴C]-enkorafenibikerta-annoksen jälkeen terveillä tutkittavilla radioaktiivisuutta poistui yhtä lailla sekä ulosteeseen että virtsaan (keskiarvo 47,2 %). Virtsaan radioaktiivisuudesta erittyi enkorafenibina 1,8 %. Enkorafenibin näennäisen puhdistuman (CL/F) keskiarvo (CV %) oli 27,9 l/h (9,15 %). Enkorafenibin terminaalisen puoliintumisajan (T_1/2) mediaani (vaihteluväli) oli 6,32 h (3,74–8,09 h).

Lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset

Enkorafenibin ja setuksimabin välillä ei ole todettu olevan lääkkeiden yhteisvaikutusta.

CYP-entsyymien vaikutus enkorafenibiin

Enkorafenibi metaboloituu CYP3A4-, CYP2C19- ja CYP2D6-välitteisesti. CYP3A4:n ennustettiin olevan pääasiallinen entsyymi, joka vaikuttaa enkorafenibin oksidatiiviseen kokonaispuhdistumaan ihmisen maksan mikrosomeissa in vitro (~83,3 %), ja seuraavaksi merkittävimmät ovat CYP2C19 (~16,0 %) ja CYP2D6 (0,71 %).

Vahvan CYP3A4:n induktorin samanaikaisen annon vaikutusta enkorafenibialtistukseen ei ole selvitetty spesifisissä tutkimuksissa. Kun melanoomapotilaille annettiin toistuvaisannoksina enkorafenibia (450 mg kerran vuorokaudessa) ja binimetinibiä (45 mg kahdesti vuorokaudessa) sekä modafiniilia, joka on keskivahva CYP3A4:n induktori, enkorafenibin vakaan tilan AUC-arvo pieneni 24 % ja C_max-arvo 20 % verrattuna pelkän enkorafenibin antoon.

Enkorafenibin vaikutus CYP:n substraatteihin

In vitro -kokeet viittaavat siihen, että enkorafenibi on suhteellisen vahva reversiibeli UGT1A1:n, CYP2B6:n, CYP2C9:n ja CYP3A4/5:n estäjä sekä aikariippuvainen CYP3A4:n estäjä. Enkorafenibi indusoi CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C9- ja CYP3A4-toimintaa ihmisen primaarimaksasoluissa.

Kun melanoomapotilaille annettiin toistuvaisannoksina enkorafenibia (450 mg kerran vuorokaudessa) ja binimetinibiä (45 mg kahdesti vuorokaudessa) sekä kerta-annoksena useita CYP-selektiivisiä
koetinsubstraatteja sisältävä seos, midatsolaamin (2 mg; CYP3A4:n substraatti) AUC-arvo pieneni 82 % ja C_max-arvo 74 %. Omepratsolin (20 mg; CYP2C19:n substraatti) AUC-arvo pieneni 17 % ja C_max-arvo säilyi samana. Kofeiinin (50 mg; CYP1A2:n substraatti) AUC-arvo suureni 27 % ja C_max-arvo 13 %. Losartaanin metaboliitin (E3174:n) pitoisuuden suhde losartaanipitoisuuteen virtsassa pieneni 28 % (losartaani on CYP2C9:n substraatti); dekstrometorfaanin metaboliitin (dekstrorfaanin) pitoisuuden suhde dekstrometorfaanipitoisuuteen virtsassa ei muuttunut (dekstrometorfaani on CYP2D6:n substraatti). Nämä tulokset viittavat voimakkaaseen CYP3A4:n induktioon ja lievään CYP1A2:n estoon sekä siihen, ettei enkorafenibilla ole vaikutusta CYP2C19:n substraattien farmakokinetiikkaan. Virtsan pitoisuuksia koskevien tietojen pohjalta ei voida tehdä lopullisia johtopäätöksiä CYP2C9:n ja CYP2D6:n eston voimakkuudesta. Hitaita CYP2D6-metaboloijia koskevia tietoja ei ole saatavilla.

Kerta-annos enkorafenibia (450 mg) ja binimetinibiä (45 mg) pienensi bupropionin (75 mg; CYP2B6:n substraatti) AUC-arvoa ja C_max-arvoa ≤ 25 %. Kun enkorafenibia (450 mg kerran vuorokaudessa) ja binimetinibiä (45 mg kahdesti vuorokaudessa) annettiin toistuvaisannoksina, bupropionin AUC-arvo ja C_max-arvo pienenivät ≤ 26 % ja sen aktiivisen metaboliitin hydroksibupropionin AUC-arvo suureni 49 %, mikä viittaa lievään induktioon.

Kun enkorafenibin kanssa annetaan suolessa metaboloituvia UGT1A1:n substraatteja, odotettavissa on lieviä tai kohtalaisia yhteisvaikutuksia. Binimetinibi on UGT1A1:n substraatti, mutta se ei metaboloidu suolessa, joten samanaikaisessa käytössä enkorafenibin kanssa ei ole odotettavissa yhteisvaikutuksia. Binimetinibin ja enkorafenibin yhdistelmän käytön yhteydessä ei ole myöskään kliinisesti havaittu altistuseroja.

Kuljettajaproteiinien vaikutus enkorafenibiin

Enkorafenibin on todettu olevan P-glykoproteiini (P-gp) -kuljettajaproteiinien substraatti. On epätodennäköistä, että P-gp:n esto johtaisi enkorafenibipitoisuuksien kliinisesti merkittävään suurenemiseen, sillä enkorafenibin läpäisevyys on luontaisesti suuri. Useiden soluunottokuljettajaproteiiniryhmien (OCT1, OATP1B1, OATP1B3 ja OATPB1) osallisuutta on tutkittu in vitro käyttämällä asiaankuuluvia kuljettajaproteiinien estäjiä. Tiedot viittaavat siihen, että maksan soluunottokuljettajaproteiinit eivät liity enkorafenibin jakautumiseen ihmisen primaarimaksasoluihin.

Enkorafenibin vaikutus kuljettajaproteiineihin

Enkorafenibin (450 mg kerran vuorokaudessa) ja binimetinibin (45 mg kahdesti vuorokaudessa) toistuva anto yhdessä rosuvastatiinin (OATP1B1:n, OATP1B3:n ja BCRP:n substraatti) kerta-annoksen kanssa suurensi rosuvastatiinin C_max-arvoa 2,7-kertaisesti ja AUC-arvoa 1,6-kertaisesti, mikä on osoitus OATP1B1-, OATP1B3- ja/tai BCRP-kuljettajaproteiinien vähäisestä estovaikutuksesta. Enkorafenibi estää maksan kuljettajaproteiini OCT1:n toimintaa in vitro, mutta on epätodennäköistä, että se olisi kliinisesti tehokas estäjä. In vitro -tutkimusten perusteella enkorafenibi saattaa estää munuaisten kuljettajaproteiinien OCT2, OAT1 ja OAT3 toimintaa kliinisinä pitoisuuksina. Enkorafenibi saattaa myös estää P-gp:tä suolistossa odotettavissa olevilla kliinisillä pitoisuuksilla.

Erityisryhmät

Ikä

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella iän todettiin olevan merkitsevä kovariaatti enkorafenibin jakautumistilavuuden suhteen, mutta vaihtelu oli suurta. Kun otetaan huomioon, että muutokset olivat pieniä ja vaihtelu suurta, muutokset eivät todennäköisesti ole kliinisesti merkittäviä. Täten iäkkäiden potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa.

Sukupuoli

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella sukupuolen ei todettu olevan merkitsevä mallikovariaatti puhdistuman eikä jakautumistilavuuden suhteen. Täten suuria sukupuoleen liittyviä enkorafenibialtistuksen muutoksia ei ole odotettavissa.

Paino

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella painon todettiin olevan merkittävä mallikovariaatti puhdistuman ja jakautumistilavuuden suhteen. Mallissa puhdistumamuutokset olivat kuitenkin vähäisiä ja ennakoitavissa olevan jakautumistilavuuden vaihtelu suurta, joten painolla ei todennäköisesti ole kliinisesti merkittävää vaikutusta enkorafenibialtistukseen.

Etninen tausta

Enkorafenibin farmakokinetiikassa ei ole kliinisesti merkittäviä eroja aasialaisten ja ei-aasialaisten välillä. Tietoja ei ole riittävästi, jotta mahdollisia enkorafenibialtistuksen eroja muissa etnisissä väestöryhmissä voitaisiin arvioida.

Maksan vajaatoiminta

Spesifisen kliinisen tutkimuksen tulokset viittaavat siihen, että enkorafenibin kokonaisaltistus on 25 % suurempi lievässä maksan vajaatoiminnassa (Child‑Pugh‑luokka A) kuin normaalissa maksatoiminnassa. Tämä tarkoittaa 55 % suurempaa altistusta sitoutumattomalle enkorafenibille.

Enkorafenibin farmakokinetiikkaa ei ole arvioitu kliinisesti potilailla, joilla on keskivaikea (Child‑Pugh‑luokka B) tai vaikea (Child‑Pugh‑luokka C) maksan vajaatoiminta. Enkorafenibi metaboloituu ja eliminoituu ensisijaisesti maksassa, ja fysiologiaan perustuvan farmakokineettisen mallinnuksen perusteella altistus saattaa olla suurempi potilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta, kuin potilailla, joilla on lievä maksan vajaatoiminta. Potilaille, joilla on keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta, ei voida antaa annostussuosituksia (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Munuaisten vajaatoiminta

Enkorafenibi eliminoituu munuaisten kautta erittäin vähäisessä määrin. Munuaisten vajaatoiminnan vaikutusta enkorafenibin farmakokinetiikkaan ei ole arvioitu tätä tarkoitusta varten tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa.

Populaatiofarmakokineettisessä analyysissa ei havaittu selkeää trendiä enkorafenibin näennäisessä puhdistumassa (CL/F) potilailla, joilla oli lievä (eGFR 60–90 ml/min/1,73 m²) tai keskivaikea (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m²) munuaisten vajaatoiminta, verrattuna tutkittaviin, joiden munuaistoiminta oli normaali (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²). Potilailla, joilla oli lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta, ennustettiin pientä CL/F‑arvon pienenemistä (≤ 5 %), joka ei todennäköisesti ole kliinisesti merkittävä. Enkorafenibin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Rotilla toteutetuissa 4 viikon ja 13 viikon pituisissa toksisuustutkimuksissa havaittiin kliinisiä löydöksiä, kuten ruumiin, lisäkivesten ja eturauhasen painon pienenemistä, sekä mikroskooppisia löydöksiä kiveksissä, lisäkiveksissä, mahassa ja ihossa. Löydösten havaittiin osin korjautuvan 4 viikon toipumisvaiheen jälkeen. NOAEL-arvoa (annostaso, jolla ei havaittu haittavaikutuksia) ei voitu määrittää 4 viikon tutkimuksessa. 13 viikon tutkimuksessa määritelty NOAEL-arvo oli yli 10-kertainen ihmisen terapeuttiseen altistukseen verrattuna.

Apinoilla toteutetuissa 4 viikon ja 13 viikon pituisissa toksisuustutkimuksissa havaittiin yksittäisiä/satunnaisia oksentelu- ja ripulitapauksia sekä silmämuutoksia terapeuttisten altistusten ollessa hieman ihmiselle tarkoitettuja suurempia. Silmämuutokset olivat osittain korjautuvia. Näitä olivat ulomman sauvasolu- ja tappisolukerroksen erkaneminen tai irtauma verkkokalvon pigmenttiepiteelistä makulan keskellä olevalla fovea-alueella. Tämä havainto vastaa ihmisillä kuvattua sentraalista seroosimaista korioretinopatiaa tai sentraalista seroosia retinopatiaa.

Enkorafenibi ei osoittautunut genotoksiseksi.

Enkorafenibin vaikutusta hedelmällisyyteen ei ole tutkittu. Kun enkorafenibia annettiin rotille 6 mg/kg/vrk (annostus yli 5‑kertainen verrattuna ihmisen altistukseen terapeuttisella annoksella) 13 viikon pituisessa toksikologiatutkimuksessa, todettiin kivesten ja lisäkivesten painon pienenemistä sekä siementiehyiden degeneraatiota ja oligospermiaa. 13 viikon pituisessa tutkimuksessa todettiin osittaista korjautuvuutta suurimmalla annostuksella (60 mg/kg/vrk).

Rotilla tehty alkion- ja sikiönkehitystutkimus viittasi siihen, että enkorafenibi aiheuttaa sikiötoksisuutta, kuten sikiöiden painon pienenemistä ja luuston kehityksen viivästymistä.

Kaniineilla tehty alkion- ja sikiönkehitystutkimus viittasi siihen, että enkorafenibi aiheuttaa sikiötoksisuutta, kuten sikiöiden painon pienenemistä ja luuston kehityksen ohimeneviä muutoksia. Joillain sikiöillä todettiin aortankaaren dilataatiota.

Enkorafenibi oli valotoksinen NRU-testissä (3T3 Neutral Red Uptake Test) in vitro. Enkorafenibi ei aiheuttanut herkistymistä herkistystestissä hiirillä in vivo. Nämä tiedot yhdessä viittaavat siihen, että enkorafenibin terapeuttisiin annoksiin liittyy potilailla valotoksisuuden riski ja erittäin pieni herkistymisriski.

Kapselin sisältö

Kopovidoni (E1208)

Poloksameeri 188

Mikrokiteinen selluloosa (E460i)

Meripihkahappo (E363)

Krospovidoni (E1202)

Vedetön kolloidinen piidioksidi (E551)

Magnesiumstearaatti (E470b)

Kapselin kuori

Liivate (E441)

Titaanidioksidi (E171)

Punainen rautaoksidi (E172)

Keltainen rautaoksidi (E172)

Musta rautaoksidi (E172)

Painomuste

Shellakka (E904)

Musta rautaoksidi (E172)

Propyleeniglykoli (E1520)

Ei oleellinen.

3 vuotta.

Säilytä alle 30 °C.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

BRAFTOVI kapseli, kova
50 mg (L:ei) 28 fol (805,77 €)
75 mg (L:ei) 42 fol (1506,37 €)

PF-selosteen tieto

Braftovi 50 mg kapseli, kova

Yksi pakkaus sisältää joko 28 x 1 tai 112 x 1 kovaa kapselia yksittäispakatussa polyamidi/alumiini/PVC/alumiini/PET/paperi-läpipainopakkauksessa.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Braftovi 75 mg kapseli, kova

Yksi pakkaus sisältää joko 42 x 1 tai 168 x 1 kovaa kapselia yksittäispakatussa polyamidi/alumiini/PVC/alumiini/PET/paperi-läpipainopakkauksessa.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Braftovi 50 mg kapseli, kova

Oranssi, läpinäkymätön yläosa ja ihonvärinen, läpinäkymätön alaosa. Yläosaan on painettu tyylitelty ”A” ja alaosaan ”LGX 50mg”. Kapselin pituus on noin 22 mm.

Braftovi 75 mg kapseli, kova

Ihonvärinen, läpinäkymätön yläosa ja valkoinen, läpinäkymätön alaosa. Yläosaan on painettu tyylitelty ”A” ja alaosaan ”LGX 75mg”. Kapselin pituus on noin 23 mm.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

BRAFTOVI kapseli, kova
75 mg 42 fol

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Binimetinibi ja enkorafenibi (melanooma): Melanooman hoito erityisin edellytyksin (1513), Enkorafenibi (kolorektaalisyöpä): Aikuisten etäpesäkkeisen kolorektaalisyövän yhdistelmähoito setuksimabin kanssa erityisin edellytyksin (1526).
• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Binimetinibi ja enkorafenibi (melanooma): Melanooman hoito erityisin edellytyksin (3016), Enkorafenibi (kolorektaalisyöpä): Aikuisten etäpesäkkeisen kolorektaalisyövän yhdistelmähoito setuksimabin kanssa erityisin edellytyksin (3049).

BRAFTOVI kapseli, kova
50 mg 28 fol

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Binimetinibi ja enkorafenibi (melanooma): Melanooman hoito erityisin edellytyksin (1513).
• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Binimetinibi ja enkorafenibi (melanooma): Melanooman hoito erityisin edellytyksin (3016).

L01EC03

14.11.2024