ORFIRIL LONG depotgranulat 500 mg, depotkapsel, hård 150 mg, 300 mg

▼ Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

1 depotkapsel innehåller 150 mg eller 300 mg natriumvalproat.

1 dospåse depotgranulat innehåller 500 mg natriumvalproat.

Hjälpämne med känd effekt:

Orfiril long 150 mg innehåller 20,7 mg natrium per kapsel.

Orfiril long 300 mg innehåller 41,4 mg natrium per kapsel.

Orfiril long 500 mg: innehåller 69,0 mg natrium per dospåse.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se Förteckning över hjälpämnen.

Depotkapsel, hård

Depotgranulat

Epilepsi. Som primärt läkemedel: Generaliserade epilepsianfall såsom tonisk-kloniska anfall (grand-mal), absenser (petit-mal), myoklona anfall och atoniska anfall. Som sekundärt läkemedel också för behandling av partiella (fokala) anfall.

Behandling av maniska episoder vid bipolär sjukdom när litium är kontraindicerat eller inte tolereras.

Fortsatt behandling kan övervägas hos patienter som har svarat på natriumvalproat under en manisk

episod.

Dosering

Doseringen är individuell i enlighet med varje patients svar. Behandlingen bör också övervakas med bestämning av valproatkoncentrationen i plasma. Lägsta möjliga dos som ger optimalt skydd mot anfall rekommenderas för användning. I allmänhet uppnås terapeutisk effekt med en koncentration på 340- 700 µmol/l (50-100 mg/l).

Vid byte från Orfiril enterotabletter till Orfiril long rekommenderas bibehållen dygnsdos.

Epilepsi

Hos vuxna rekommenderas att behandlingen påbörjas med en dos på 600 mg/dag, uppdelad på 1-2 doser. Därefter ökas dosen vid behov med 150-300 mg med 3 dagars mellanrum. Om andra antiepileptika används måste eventuella toxiska symtom och plasmakoncentrationer av läkemedel hos patienten övervakas (se avsnitt Interaktioner).

Som startdos för barn som väger över 20 kg rekommenderas 300-400 mg/dag, uppdelat på 1-2 doser. Doseringen ökas med 75-150 mg/dag, efter behov, var tredje dag. Den genomsnittliga dosen för barn är 15-30 mg per kilogram vikt per dag. Hos spädbarn under 2 månader kan halveringstiden vara upp till 60 timmar.

Maniska episoder vid bipolär sjukdom:

Vuxna:

Den dagliga dosen ska fastställas och kontrolleras individuellt av den behandlande läkaren.

Den rekommenderade initiala dagliga dosen är 750 mg. Dessutom har en startdos på 20 mg

natriumvalproat per kg kroppsvikt i kliniska studier också visat sig ha en acceptabel säkerhetsprofil.

Depotformuleringar kan ges en eller två gånger dagligen.

Dosen bör höjas så snabbt som möjligt för att uppnå lägsta terapeutiska dos, som ger önskad klinisk

effekt. Den dagliga dosen ska anpassas till det kliniska svaret för att fastställa lägsta effektiva dos för

den individuella patienten. Den genomsnittliga dagliga dosen natriumvalproat ligger vanligen mellan 1000 mg och 2000 mg. Patienter som får högre dagliga doser än 45 mg/kg kroppsvikt bör följas noggrant.

Fortsatt behandling av maniska episoder vid bipolär sjukdom ska anpassas individuellt och lägsta

effektiva dos ska användas.

Pediatrisk population:

Säkerhet och effekt för Orfiril long för barn under 18 år vid behandling av maniska episoder vid

bipolär sjukdom har inte fastställts.

Hos patienter med njurinsufficiens

Det kan vara nödvändigt att minska dosen för patienter med njurinsufficiens eller att öka dosen hos patienter med hemodialys. Valproat är dialyserbar (se avsnitt Överdosering). Dosen bör justeras i enlighet med klinisk övervakning av patienten (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Flickor och fertila kvinnor

Behandling med valproat måste inledas och övervakas av en specialistläkare som har erfarenhet av att

behandla epilepsi och bipolär sjukdom. Valproat ska inte användas av flickor och fertila kvinnor,

såvida inte andra behandlingsalternativ är otillräckliga eller inte tolereras.

Valproat är förskrivet och dispenserat enligt graviditetspreventionsprogrammet (avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Valproat bör i första hand förskrivas som monoterapi och vid den lägsta effektiva dosen, om möjligt

som en beredningsform med förlängd frisättning. Den dagliga dosen ska delas upp i minst två enskilda

doser (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).

Administreringssätt:

Orfiril long depotkapslar måste sväljas hela med en liten mängd vätska. Kapslarna kan också öppnas och depotgranulerna de innehåller kan blandas i mjuk mat. Detta rekommenderas starkt för patienter med sväljsvårigheter och barn.
Läkemedlet får inte tuggas för att undvika skador på depotegenskaperna.

Aluminiumhöljet på Orfiril long 500 mg endosförpackning dras upp och depotgranulatet hälls ut. Orfiril long depotgranulat tas med en liten mängd vätska (t.ex. vatten eller juice) eller med mjuk mat (t.ex. sur helmjölk eller yoghurt). Detta är särskilt lämpligt för patienter med sväljsvårigheter och för små barn.
Läkemedlet får inte tuggas för att undvika skador på depotegenskaperna.

Orfiril long är kontraindicerat i följande situationer:

• överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen
• tidigare eller nuvarande leversjukdom och/eller allvarlig lever- eller bukspottkörteldysfunktion
• leversjukdom i familjens historia
• en historia av ett syskon som har dött av leverdysfunktion under behandling med natriumvalproat
• porfyri
• en blodkoagulationsstörning eller trombocytopeni
• rubbningar i ureacykeln (se avsnitt Varningar och försiktighet)
• valproat är kontraindicerat för patienter med känd mitokondriell sjukdom orsakad av mutationer i den nukleära gen som kodar för det mitokondriella enzymet polymeras γ (POLG), t.ex. Alpers–Huttenlochers syndrom, och för barn under två års ålder som misstänks ha en POLG-relaterad sjukdom (se avsnitt Varningar och försiktighet)

Behandling av epilepsi

• under graviditet, förutom i de fall det inte finns någon lämplig alternativ behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet och Fertilitet, graviditet och amning).
• hos fertila kvinnor, om inte villkoren i graviditetspreventionsprogrammet är uppfyllda (se avsnitt Varningar och försiktighet och Fertilitet, graviditet och amning).

Behandling av bipolär sjukdom

• under graviditet (se avsnitt Varningar och försiktighet och Fertilitet, graviditet och amning).
• hos fertila kvinnor, om inte villkoren i graviditetspreventionsprogrammet är uppfyllda (se avsnitt Varningar och försiktighet och Fertilitet, graviditet och amning).

Natriumvalproat får endast användas om särskild försiktighet iakttas (en relativ kontraindikation) hos:

• spädbarn och andra barn som behöver samtidig behandling med flera antiepileptika
• patienter med benmärgsskada (noggrann övervakning krävs)
• barn och ungdomar med flera brister och refraktär epilepsi
• patienter med en ärftlig enzymbristsjukdom
• patienter med njurinsufficiens och hypoproteinemi (ökning av koncentrationen av fritt valproat i plasma måste beaktas och dosen minskas i enlighet därmed)

Lever- och pankreasskador

I några sällsynta fall har barn och ungdomar beskrivits med allvarliga, dödliga lever- och bukspottkörtelskador, särskilt när behandlingen har inkluderat andra antiepileptika. Spädbarn och andra barn under 3 år som har haft svåra epileptiska anfall, och särskilt barn som har en hjärnskada och intellektuell funktionsnedsättning och/eller ärftlig metabolisk sjukdom, löper särskild risk. I denna patientgrupp får natriumvalproat endast användas med särskild försiktighet och som monoterapi. Av erfarenhet vet man att förekomsten av leversjukdomar minskar avsevärt hos barn som har passerat denna ålder (särskilt bland dem som är över 10 år). I de flesta fall har leverskador observerats under de första sex månaderna av behandlingen, särskilt mellan vecka 2 och 12 av behandlingen, och de har till största delen uppträtt vid samtidig användning med andra antiepileptika.

Allvarliga eller dödliga leverskador kan föregås av ganska vaga symtom, t.ex. ökade anfallsfrekvenser, fysisk ohälsa, illamående, aptitlöshet, epigastrisk smärta, kräkningar, trötthet, orkeslöshet, lokala eller allmänna svullnader, gulsot och letargi. Förekomsten av dessa symtom bör övervakas noga.

Behanling med natriumvalproat bör avbrytas omedelbart om det finns en oförklarlig försämring av allmäntillståndet, kliniska tecken på allvarlig lever- eller pankreasskada eller blödningstendens. Tredubbling av nivåerna av serumaspartataminotransferas (ASAT) och alaninaminotransferas (ALAT), ökat alkaliskt fosfatas och bilirubin, förändringar i proteinnivåer och lätt (1,5- till 2-faldig) ökning av levertransaminaser med samtidig akut feberinfektion och koagulationsrubbningar som kriterier för att avbryta behandlingen.

Suicidtankar och självmordsbeteende

Suicidtankar och självmordsbeteende har rapporterats hos patienter som behandlas med antiepileptika för flera indikationer. En metaanalys av randomiserade placebokontrollerade studier med antiepileptika har också visat en liten ökad risk för suicidtankar och självmordsbeteende. Mekanismen för denna risk är inte känd och tillgängliga data utesluter inte en eventuell ökad risk på grund av natriumvalproat.

Därför ska patienter övervakas för tecken på suicidtankar och självmordsbeteende och lämplig behandling bör övervägas. Patienter (och deras vårdgivare) bör rådas till att uppsöka läkare om tecken på suicidtankar och självmordsbeteende uppstår.

Patienter med känd eller misstänkt mitokondriell sjukdom

Valproat kan utlösa eller förvärra kliniska tecken på bakomliggande mitokondriella sjukdomar orsakade av mutationer av mitokondriellt DNA och den nukleärt kodade POLG-genen. I synnerhet har valproat-inducerade akuta leverskador och leverrelaterade dödsfall rapporterats i en högre frekvens hos patienter med ärftliga neurometabola syndrom som orsakats av mutationer i genen för det mitokondriella POLG-enzymet, t.ex. Alpers-Huttenlochers syndrom.

Sjukdomar relaterade till funktionsstörningar i POLG-enzymet bör misstänkas hos patienter med en familjeanamnes på POLG-genfel eller symtom på dessa sjukdomar. Fynd är till exempel oförklarad encefalopati, refraktär epilepsi (fokal, myoklonisk), status epilepticus, försenad utveckling, psykomotorisk regression, axonal sensorimotorisk neuropati, myopati, cerebellär ataxi, oftalmoplegi, eller komplicerad migrän med occipital aura. Test för POLG-genmutation ska utföras i överensstämmelse med aktuell klinisk praxis för diagnostisk utvärdering av dessa sjukdomar (se avsnitt Kontraindikationer).

Hyperammonemi

Behandling med natriumvalproat kan öka ammoniaknivåerna i plasma (hyperammonemi). Plasmakoncentrationer av ammoniak och valproat måste därför övervakas om apati, dåsighet, kräkningar, blodtryckssänkning eller ökad anfallsfrekvens uppträder. Vid behov måste dosen minskas.

Vid misstanke om enzymstörningar i ureacykeln bör patientens metabolism undersökas innan behandling med valproinsyra påbörjas.

Förvärrade kramper

Liksom med andra antiepileptika kan vissa patienter som behandlas med valproat, istället för en förbättring, uppleva en reversibel försämring av krampernas frekvens och svårighetsgrad (inklusive status epilepticus) eller uppkomst av nya slags kramper. Om kramperna förvärras ska patienten rådas att omedelbart kontakta läkare (se avsnitt Biverkningar).

Lupus erythematosus

Användning av natriumvalproat orsakar endast sällan immunreaktioner. Men om patienten utvecklar tecken på lupus erythematosus, får läkemedlet endast administreras när riskerna och fördelarna med behandlingen har vägts noggrant.

Faktorer som påverkar koagulationsstatusen

Särskilt om höga doser används kan förlängning av blödningstiden och/eller trombocytopeni förekomma. Av denna anledning måste ytterligare undersökningar utföras på patienter med oväntad slemhinneblödning eller ökad tendens till hematom.

Särskild försiktighet måste iakttas om tromboplastintiden har förlängts avsevärt och om det finns andra förändringar i laboratorietestresultaten, såsom minskade nivåer av fibrinogen och koagulationsfaktor (främst VIII) och förhöjda nivåer av bilirubin och/eller leverenzymer. Det rekommenderas att bestämma trombocyter, tromboplastintid, koagulationstid och fibrinogen före kirurgiska/dentala ingrepp.

Protrombintiden bör övervakas noggrant om vitamin K-antagonister administreras samtidigt.

Viktökning och polycystisk äggstockssjukdom

När natriumvalproat ges till kvinnor och i synnerhet tonårsflickor, måste de övervakas för eventuell viktökning och störningar i menstruationscykeln, eftersom natriumvalproat kan öka risken för polycystisk ovariesjukdom. Detta är associerat med hyperandrogenism och anovulering utan att några störningar observerats i binjure- eller hypofysfunktionen (se avsnitt Biverkningar).

Karnitinpalmitoyltransferas II-brist

Patienter med karnitinpalmitoyltransferas II-brist bör informeras om den ökade risken för rabdomyolys under behandling med valproinsyra.

Natriumvalproat och HIV-virus

Natriumvalproat har visats stimulera replikationen av HIV-virus i vissa in vitro studier. Den kliniska betydelsen av detta är inte klarlagd.

Karbapenemer

Samtidig användning av natriumvalproat och karbapenemer rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner).

Diabetespatienter

Natriumvalproat metaboliseras delvis till ketonkroppar; därför måste risken för falskt positiva resultat i ett ketontest beaktas hos diabetiker som misstänks för ketoacidos.

Avbrytande av behandlingen

Att avsluta natriumvalproatmedicin eller byte till en annan antiepileptika måste utföras med försiktighet och gradvis. Att byta för snabbt kan leda till en akut ökning av anfallsfrekvensen.

Pediatrisk population

Hos spädbarn är natriumvalproat det primära läkemedlet endast i undantagsfall. Det måste användas med stor försiktighet och med en avvägning av fördelar och risker, om möjligt som enda läkemedel.

Följande schema för kliniska tester och laboratorietester gäller för pediatriska patienter:

Före behandlingsstart, följt av en gång i månaden under 6 månader och därefter två gånger var tredje månad. Dessutom rekommenderas att föräldrarna eller vårdnadshavarna regelbundet kontaktar den behandlande läkaren per telefon mellan laboratorietesterna för att möjliggöra upptäckt av toxiska och andra kliniska symtom så tidigt som möjligt.

Laboratorietester som måste utföras innan behandlingen påbörjas:

Fullständig blodstatus (inklusive trombocyter), koagulationsvärden (tromboplastintid = P-TT-SPA, fibrinogen), serumamylas, ASAT, ALAT, alkaliskt fosfatas, totalt bilirubin, protein, blodglukos.

Laboratorietester som måste utföras under behandlingen:

Om inga kliniska abnormiteter observeras räcker det med fullständig blodstatus (inklusive trombocyter) och leveraminotransferaser. Koagulationsvärden ska dock bestämmas i samband med varannan undersökning (se ovan).

Efter 12 månaders behandling, om inga avvikelser observeras: 2-3 undersökningar (kliniska tester och laboratorietester) per år är vanligtvis tillräckliga.

Följande schema för kliniska tester och laboratorietester gäller för ungdomar och vuxna:

Hos ungdomar och vuxna är risken för allvarliga eller till och med livshotande komplikationer mycket låg. Av denna anledning, när grundlig klinisk undersökning och laboratorietester utförs innan behandlingen påbörjas (som för barn, se ovan), rekommenderas att fullständig blodstatus (inklusive trombocyter) bestäms och att tester av lever- och bukspottkörtelfunktionen utförs med jämna mellanrum – särskilt under de första sex månaderna.

Den behandlande läkaren bör dock inte bara lita på blodnivåerna, eftersom dessa kanske inte är onormala i alla fall. Patientens anamnes och en klinisk undersökning är mycket viktiga. Det måste också beaktas att leverenzymvärdena hos vissa patienter kan vara tillfälligt förhöjda, särskilt i början av behandlingen, utan några avvikelser i leverfunktionen.

Natriuminnehåll

Orfiril long 300 mg depotkapsel: Detta läkemedel innehåller 41,4 mg natrium per kapsel, motsvarande 2 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).

Orfiril long 500 mg depotgranulat: Detta läkemedel innehåller 69,0 mg natrium per dospåse, motsvarande 3,5 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).

Effekter av andra läkemedel på valproinsyra

Om natriumvalproat kombineras med andra antiepileptika bör det noteras att ömsesidiga effekter på plasmakoncentrationerna är möjliga. Enzyminducerande antiepileptika som fenobarbital, primidon, fenytoin och karbamazepin ökar utsöndringen av valproinsyra och minskar därför dess effekt.

Nivåerna av valproinsyrametaboliter kan öka vid samtidig användning av fenytoin eller fenobarbital.

Patienter som behandlas med dessa två läkemedel bör därför övervakas noga för tecken och symptom på hyperammonemi.

Felbamat har visat sig hämma metabolismen av natriumvalproat och öka dosberoende plasmakoncentrationen av fritt valproat linjärt med cirka 18 %.

En minskning av halten valproinsyra i blodet har rapporterats vid samtidig behandling med karbapenemer, vilket resulterade i en 60-100 % minskning av valproinsyranivåerna inom cirka två dagar. På grund av det snabba insättandet och omfattningen av denna minskning, anses inte samtidig administrering av karbapenemer till patienter som stabiliserats på valproinsyra vara hanterbar och ska därför undvikas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Rifampicin kan minska valproat nivåerna i blodet vilket resulterar i en minskad terapeutisk effekt. Dosjustering av valproat kan därför vara nödvändig när det ges tillsammans med rifampicin.

Meflokin ökar metabolismen av valproinsyra och har en konvulsiv effekt. Därför kan epileptiska anfall förekomma under kombinationsbehandling.

Proteashämmare såsom lopinavir och ritonavir minskar plasmanivån av valproat vid samtidig administrering.

Samtidig användning av natriumvalproat och läkemedel som hämmar levermetabolismen (t.ex. cimetidin, fluoxetin och erytromycin) kan öka valproatkoncentrationerna i serum. Om dessa läkemedel används samtidigt rekommenderas övervakning av valproatkoncentrationen. Å andra sidan har det också rapporterats fall där koncentrationer av valproat i serum har minskat genom samtidig administrering av fluoxetin.

Kolestyramin kan sänka plasmanivån av valproat vid samtidig administrering.

Östrogeninnehållande produkter, inklusive hormonella preventivmedel som innehåller östrogen Östrogener är inducerare av UDP-glukuronosyltransferas (UGT)-isoformer som är involverade i valproatglukuronidering och kan öka clearance av valproat, vilket resulterar i minskad serumnivå av valproat och potentiellt minskad effekt av valproat (se avsnitt Varningar och försiktighet). Övervakning av serumnivån av valproat ska övervägas.

Däremot har valproat ingen enzyminducerande effekt och minskar därför inte effekten av östrogen-progesteron-medel hos kvinnor som får hormonellt preventivmedel.

Samtidig administrering av valproat och metamizol, som är en inducerare av metaboliserande enzymer, däribland CYP2B6 och CYP3A4, kan leda till sänkta plasmakoncentrationer av valproat och potentiell minskning av den kliniska effekten. Därför bör försiktighet iakttas när metamizol och valproat administreras samtidigt. Kliniskt svar och/eller läkemedelsnivåer ska övervakas där så är lämpligt.

Effekter av valproinsyra på andra läkemedel

Den valproatinducerade ökningen av fenobarbitalkoncentrationen, som kan visa sig som allvarlig sedering, är av särskild klinisk betydelse. Om detta inträffar måste dosen av fenobarbital eller primidon minskas (primidon metaboliseras delvis till fenobarbital).

Natriumvalproat har visat sig ha två motsatta effekter på plasmanivåerna av fenytoin. Natriumvalproat minskar bindningen av fenytoin till albumin i plasma, varpå mängden fritt fenytoin i plasma ökar. Med ökningen av den relativa andelen fritt fenytoin påskyndas elimineringen, vilket kan orsaka en minskning av de totala fenytoinnivåerna. Detta har ändå i allmänhet ingen klinisk betydelse, eftersom mängden fritt fenytoin förblir tillräcklig. Å andra sidan kan natriumvalproat öka plasmanivåerna av fenytoin genom att hämma dess metabolism i levern. Detta kan öka risken för biverkningar, särskilt hjärnskador (se avsnitt Biverkningar). Klinisk övervakning och bedömning av mängden fritt fenytoin i samband med bestämning av läkemedelskoncentrationen rekommenderas, särskilt vid ändring av läkemedelsregimen. I allmänhet kräver detta inte att fenytoindosen justeras.

Natriumvalproat hämmar epoxidhydrolas, enzymet som metaboliserar karbamazepinepoxid, den aktiva huvudmetaboliten av karbamazepin. Plasmakoncentrationen av denna metabolit kan öka till en toxisk region trots karbamazepinnivåer inom det terapeutiska området. Klinisk övervakning och bestämning av plasmakoncentrationer av läkemedel rekommenderas i situationer där karbamazepin eller natriumvalproat antingen läggs till kombinationsbehandlingen eller tas bort från den.

Natriumvalproat ökar serumkoncentrationerna av lamotrigin genom att minska dess levermetabolism. Denna interaktion är kliniskt signifikant och bör beaktas genom att minska lamotrigindosen. Fallrapporter indikerar att samtidig användning av natriumvalproat och lamotrigin kan orsaka allvarliga hudreaktioner.

Natriumvalproat ökar plasmanivån av etosuximid, med risk för biverkningar. Kontroll av plasmanivån av etosuximid rekommenderas vid kombinationsbehandling.

Valproinsyra kan öka plasmanivån av rufinamid. Denna ökning beror på nivån av valproinsyra. Försiktighet bör iakttas, särskilt hos barn, eftersom effekten är större hos denna population.

Natriumvalproat kan minska clearance av felbamat och öka dess plasmakoncentration med cirka 50 %.

Natriumvalproat kan också påverka metabolismen och proteinbindningen av andra läkemedel (t.ex. kodein).

Hos friska försökspersoner förträngde valproat diazepam från plasmaalbuminbindningen och hämmade dess metabolism. Vid kombinationsbehandling kan koncentrationen av obundet diazepam ökas och plasmaclearance och distributionsvolym för den fria diazepamfraktionen sänkas (med 25 %; 20 %). Halveringstiden förblir dock oförändrad.

Hos friska individer minskade samtidig behandling med valproat och lorazepam plasmaclearancen av lorazepam med upp till 40 %.

Valproinsyra kan öka plasmanivån av zidovudin, vilket kan leda till ökad toxicitet av zidovudin.

Vid samtidig användning kan nivån av nimodipin öka avsevärt eftersom natriumvalproat hämmar metabolismen av nimodipin.

Natriumvalproat kan förstärka effekten av andra psykotropa läkemedel, såsom antipsykotika, monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare), antidepressiva läkemedel och benzodiazepiner; därför rekommenderas klinisk övervakning och doseringen bör justeras vid behov.

Valproinsyra kan sänka plasmanivån av olanzapin.

Valproinsyra kan öka blodnivån av propofol. När propofol ges tillsammans med valproat bör en minskning av propofoldosen övervägas.

Övriga interaktioner:

Hos kvinnor som tar hormonella preventivmedel har ingen tendens till att plasmakoncentrationerna av orala preventivmedel minskar identifierats, eftersom natriumvalproat inte har några enzyminducerande effekter.

Samtidig användning med enzyminducerande läkemedel kan öka risken för levertoxicitet och hyperammonemi.

Samtidig användning med andra potentiellt hepatotoxiska läkemedel och alkohol kan öka levertoxiciteten hos natriumvalproat.

Samtidig användning av läkemedel som innehåller valproinsyra och klonazepam har lett till status epilepticus som manifesterar sig som frånvaroanfall hos patienter med en historia av frånvaroanfall.

Samtidig användning av valproat och topiramat eller acetazolamid har associerats med encefalopati och/eller hyperammonemi. Patienter som behandlas med dessa två läkemedel bör övervakas noggrant med avseende på tecken och symtom på hyperammonemisk encefalopati.

Samtidig användning av natriumvalproat och antikoagulantia (t.ex. warfarin) eller acetylsalicylsyra kan öka blödningsbenägenheten. Acetylsalicylsyra minskar också plasmaproteinbindningen av valproinsyra. Av denna anledning rekommenderas regelbunden övervakning av blodkoagulationsvärden. Natriumvalproat och acetylsalicylsyra får inte administreras samtidigt till patienter – särskilt spädbarn eller småbarn – med feber och smärta.

Samtidig behandling med valproat och quetiapin kan öka risken för neutropeni/leukopeni.

Ett katatoniliknande tillstånd har utvecklats hos en patient med schizoaffektiv sjukdom som får kombinationsbehandling med valproat, sertralin (ett antidepressivt medel) och risperidon (ett neuroleptikum).

Om litium används samtidigt måste plasmakoncentrationerna av båda läkemedlen övervakas regelbundet.

Gravididet

Teratogenicitet och utvecklingseffekter

Risk relaterad till epilepsi och antiepileptika

Hos avkomman av mödrar som fått antiepileptisk medicinering har det globalt påvisats två-trefaldigt fler missbildningar än vad som vanligtvis rapporteras för befolkningen (ca 3 %). De vanligaste rapporterade missbildningarna är gomspalt, kardiovaskulära missbildningar och neuralrörsdefekter.

Exponering för antiepileptika under fostertiden kan vara förknippad med fördröjd utveckling, som rapporterats hos barn till mödrar med epilepsi. Andra faktorer som påverkar fördröjd utveckling, vid sidan av epilepsimedicinering under graviditeten, är ärftlighet, föräldrarnas intelligenskvot, epilepsi hos modern, miljöförhållanden och social bakgrund.

Obehandlad epilepsi och abrupt avslutad antiepileptisk behandling kan orsaka allvarliga anfall som också utgör en risk för både modern och fostret.

Exponeringsrisk vid graviditet kopplad till valproat

Behandling med valproat, både i monoterapi och i polyterapi tillsammans med andra antiepileptika, förknippas ofta med onormala graviditetsutfall. Tillgängliga data tyder på att valproat i antiepileptisk polyterapi associeras med en större risk för medfödda missbildningar än valproat som monoterapi.

Valproat har visat sig passera placentabarriären både hos djurarter och hos människor (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

Djurstudier: I djur har teratogena effekter påvisats hos möss, råttor och kaniner (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Medfödda missbildningar

Data från en metaanalys (inklusive register- och kohortstudier) har visat att 10,73 % av barn till mödrar med epilepsi, som exponerats för valproat som monoterapi under graviditeten, lider av medfödda missbildningar (95 % konfidensintervall, KI: 8,16–13,29). Detta är en större risk för allvarliga missbildningar än i den allmänna befolkningen, där risken är ca 2–3 %. Risken är dosberoende men tröskelvärdet, under vilket det inte föreligger någon risk, kan inte fastställas.

Tillgängliga data visar en ökad incidens av mindre och allvarligare missbildningar. De vanligaste missbildningar är neuralrörsdefekter, ansiktsdysmorfi, läpp- och gomspalt, kraniostenos, defekter i hjärta och njurar, urogenitala defekter, missbildningar i extremiteter (inklusive bilateral aplasi av strålbenet) och flera missbildningar på olika ställen i kroppen.

Exponering för valproat i livmodern kan också resultera i hörselnedsättning eller dövhet på grund av missbildningar i öra och/eller näsa (sekundär effekt) och/eller p.g.a. direkt toxicitet på hörseln. Fall beskriver både ensidig och bilateral dövhet eller hörselnedsättning. Utfallet för alla fall har inte rapporterats, men i de fall med rapporterat utfall, har majoriteten varit irreversibla.

Exponering för valproat i livmodern kan leda till ögonmissbildningar (inklusive kolobom, mikroftalmi) som har rapporterats i samband med andra medfödda missbildningar. Dessa ögonmissbildningar kan påverka synen.

Utvecklingsstörningar

Data har visat att exponering för valproat i livmodern kan ha negativa effekter på intellektuell och fysisk utveckling hos de exponerade barnen. Riskerna tycks vara dosberoende men ett tröskelvärde, under vilket det inte föreligger någon risk, har inte kunnat fastställas från tillgängliga data. Det är osäkert exakt när under graviditeten denna risk föreligger och en möjlig risk under hela graviditeten kan inte uteslutas.

Studier av barn i förskoleåldern, som exponerats för valproat i livmodern, visar att upp till 30–40 % är försenade i sin tidiga utveckling såsom försenad förmåga att gå och tala, de har lägre intellektuella färdigheter, språksvårigheter (tal och förståelse) och minnesproblem.

Intelligenskvoten (IQ) som uppmättes hos skolbarn (6 år) som exponerats för valproat i livmodern, var i genomsnitt 7–10 poäng lägre än hos barn som exponerats för andra antiepileptika. Även om inverkan av förväxlingsfaktorer inte kan uteslutas, finns det bevis för att risken för intellektuell nedsättning hos barn som exponerats för valproat kan vara oberoende av moderns IQ. Det finns begränsade data avseende långtidseffekter. Tillgängliga data från en populationsbaserad studie visar att barn som exponerats för valproat i livmodern har en ökad risk för autismspektrumstörning (cirka trefaldig risk) och för autism i barndomen (cirka femfaldig risk) jämfört med den oexponerade studiepopulationen. Tillgängliga data från en annan populationsbaserad studie visar att barn som exponerats för valproat i livmodern har en ökad risk (cirka 1,5 gånger högre) för att utveckla uppmärksamhetsstörning med hyperaktivitet (ADHD) jämfört med den oexponerade studiepopulationen.

Flickor och fertila kvinnor (se ovan och avsnitt Varningar och försiktighet)

Om en kvinna planerar en graviditet

För indikationen epilepsi, om en kvinna planerar att bli gravid, måste en specialistläkare som har erfarenhet av att behandla epilepsi, ompröva behandlingen med valproat och överväga andra behandlingsalternativ. Alla ansträngningar bör göras för att byta till lämplig alternativ behandling före konception, och innan användande av preventivmedel avbryts (se avsnitt Varningar och försiktighet). Om ett byte inte är möjligt ska kvinnan få ytterligare rådgivning om riskerna med valproat för det ofödda barnet för att stödja sitt välgrundade beslut om familjeplanering.

För indikationen bipolär sjukdom, om en kvinna planerar att bli gravid, ska en specialistläkare som har erfarenhet av att behandla bipolär sjukdom konsulteras och behandlingen med valproat ska avbrytas och vid behov ersättas av en alternativ behandling före konception, och innan användande av preventivmedel avbryts.

Gravida kvinnor

Valproat som behandling för bipolär sjukdom är kontraindicerad för användning under graviditet. Valproat som behandling för epilepsi är kontraindicerat under graviditet, förutom i de fall det inte finns någon lämplig alternativ behandling (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Om en kvinna som använder valproat blir gravid, måste hon omedelbart hänvisas till en specialistläkare för att överväga andra behandlingsalternativ. Under graviditeten kan maternella tonisk-kloniska anfall och status epilepticus med hypoxi innebära en särskild risk för dödsfall hos modern och det ofödda barnet. Om en gravid kvinna, trots de kända riskerna med valproat under graviditet och efter noggrant övervägande av alternativ behandling, i undantagsfall måste få valproat för epilepsi rekommenderas att:

• Använda den lägsta effektiva dosen och dela den dagliga dosen av valproat i flera små doser som ska tas under hela dagen. Användningen av en beredningsform med förlängd frisättning kan vara att föredra före andra beredningsformer för att undvika hög maximal plasmakoncentration (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Alla patienter som exponeras för valproat under en graviditet och deras partner bör hänvisas till en specialistläkare med kunskaper om missbildningar för utvärdering och rådgivning avseende den exponerade graviditeten. Specialiserad prenatal övervakning bör ske för att detektera eventuell förekomst av neuralrörsdefekter eller andra missbildningar. Tillskott av folsyra före graviditeten kan minska risken för neuralrörsdefekter som kan uppstå vid alla graviditeter. Tillgängliga bevis tyder dock inte på att det förhindrar fosterskador eller missbildningar orsakade av exponering för valproat.

Fertila kvinnor

Östrogeninnehållande produkter

Östrogeninnehållande produkter, inklusive hormonella preventivmedel, som innehåller östrogen, kan öka clearance av valproat, vilket skulle resultera i minskad serumkoncentration av valproat och potentiellt minskad effekt (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Risker för nyfödda

• Fall av hemorragiskt syndrom har i mycket sällsynta fall rapporterats hos nyfödda, vars mödrar har tagit valproat under graviditeten. Detta hemorragiska syndrom är förenat med trombocytopeni, hypofibrinogenemi och/eller med en minskning av andra koagulationsfaktorer. Afibrinogenemi har även rapporerats och kan vara dödlig. Detta syndrom måste dock särskiljas från minskningen av vitamin K-faktorer orsakad av fenobarbital och enzyminducerare. Därför bör antal trombocyter, plasmanivåer av fibrinogen, koagulationstester och koagulationsfaktorer undersökas hos nyfödda.
• Fall av hypoglykemi har rapporterats hos nyfödda, vars mödrar har tagit valproat under tredje trimestern.
• Fall av hypotyreos har rapporterats hos nyfödda, vars mödrar har tagit valproat under graviditeten.
• Utsättningssyndrom (såsom agitation, irritabilitet, hyperexcitabilitet, skakningar, hyperkinesi, onormala spänningar i kroppen, tremor, kramper och svårigheter att äta) kan inträffa hos nyfödda vars mödrar har tagit valproat under den sista trimestern.

Amning

Valproat utsöndras i bröstmjölk med en koncentration på mellan 1 % och 10 % av moderns serumnivåer. Hematologiska sjukdomar har noterats hos nyfödda/spädbarn som ammats av behandlade kvinnor (se avsnitt Biverkningar). Ett beslut måste fattas om att antingen avsluta amningen eller avsluta/avstå från behandlingen med Orfiril long med hänsyn taget till nyttan med amningen för barnet och nyttan med behandlingen för kvinnan.

Fertilititet

Amenorré, polycystiska ovarier och förhöjda testosteronnivåer har rapporterats hos kvinnor som använder valproat (se avsnitt Biverkningar). Administrering av valproat kan också försämra fertiliteten hos män (se avsnitt Biverkningar). Fallrapporter tyder på att den nedsatta fertiliteten är reversibel efter avslutad behandling.

Under behandling med natriumvalproat kan reaktionsförmågan nedsättas. Detta bör beaktas när ökad uppmärksamhet krävs, till exempel vid bilkörning och användning av maskiner.

Gastrointestinala störningar är de vanligaste biverkningarna av natriumvalproat och förekommer hos ungefär 20 % av patienterna. De är vanligtvis milda eller medelsvåra, övergående och kräver sällan att behandlingen avbryts. De kan undvikas då läkemedlet tas tillsammans med mat.

Fall av allvarliga (även fatala) leverskador har observerats särskilt hos barn, som behandlats med höga doser eller i kombination med andra antiepileptika.

Biverkningarna har klassificerats i ordning efter förekomst enligt följande:

• mycket vanliga (≥1/10)
• vanliga (≥1/100, <1/10)
• mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100)
• sällsynta (≥1/10 000 , <1/1 000)
• mycket sällsynta (<1/10 000)
• ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

*¹ Fall av isolerad och måttlig hyperammonemi utan förändring av leverfunktionstester kan förekomma ofta, men de är vanligtvis övergående och bör inte orsaka att behandlingen avbryts. De kan dock uppträda kliniskt som kräkningar, ataxi och grumling av medvetandet. Om dessa symtom skulle uppstå ska Orfiril sättas ut.

*² Dessa biverkningar har i huvudsak konstaterats hos barn.

*³ Fall av stupor och letargi åtföljs ibland av en ökad förekomst av kramper, som försvann efter dosreduktion eller utsättning av läkemedlet. Majoriteten av dessa fall inträffade under kombinationsbehandling (särskilt med fenobarbital eller topiramat) eller efter snabb dosökning.

*⁴ I vissa sällsynta fall av okända orsaker har encefalopati inträffat strax efter användning av ett preparat innehållande valproinsyra, vilket har löst sig efter att ha avbrutit användningen av läkemedlet. I några av dessa fall har ökade ammoniakkoncentrationer observerats, och när läkemedlet administreras samtidigt med fenobarbital har fenobarbitalkoncentrationerna visat sig ha ökat. Enligt separata rapporter har kronisk encefalopati inträffat när läkemedlet administreras i stora doser eller samtidigt med andra antiepileptika. Detta har inträffat i samband med neurologiska symtom och störningar av högre kortikal funktion, varför orsakerna inte är tillräckligt klarlagda.

*⁵ Illamående, smärta i övre buken och diarré uppkommer hos vissa patienter, vanligtvis i början av behandlingen. Dessa symtom försvinner oftast inom några dagar och kräver inte att behandlingen avbryts.

*⁶ Särskild uppmärksamhet bör ägnas åt följande indikationer på leverskada: försvagning av den antiepileptiska effekten, kännetecknad av återkommande eller ökning av epileptiska anfall; svaghet; aptitlöshet; illamående eller återkommande kräkningar; oförklarlig epigastrisk smärta, generaliserad eller lokal svullnad; håglöshet; medvetandestörningar och förvirring, agitation och motoriska störningar. I några mycket sällsynta fall har även pankreasskador med liknande klinisk bild observerats. Spädbarn och äldre barn måste övervakas noggrant för dessa kliniska tecken. Om ovan nämnda symtom inte korrigeras eller om de är allvarliga, måste nödvändiga laboratorieundersökningar och en noggrann klinisk undersökning utföras (se avsnitt Varningar och försiktighet).

^*7 Hos patienter med långvarig användning av natriumvalproat har sänkt mineraltäthet i benen, osteopeni, osteoporos och benfrakturer rapporterats. Mekanismen genom vilken natriumvalproat påverkar benmetabolismen är okänd.

Pediatrisk population

Säkerhetsprofilen för valproat i den pediatriska populationen är jämförbar med den för vuxna, men vissa läkemedelsbiverkningar är allvarligare eller återfinns främst inom den pediatriska populationen. Det finns en särskild risk för allvarlig leverskada hos spädbarn och yngre barn, särskilt yngre än tre år. Yngre barn löper också en särskild risk för pankreatit. Dessa risker avtar med ökande ålder (se avsnitt Varningar och försiktighet). Psykiska störningar såsom aggressivt beteende, agitation, uppmärksamhetsstörning, avvikande beteende, psykomotorisk hyperaktivitet samt inlärningsstörning iakttas huvudsakligen i den pediatriska populationen.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets‐ och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Vid bedömning av förgiftning bör möjligheten till förgiftning orsakad av flera medicinska preparat vid till exempel självmordsförsök beaktas.

Inom referensområdet (340-700 µmol/l) är valproinsyrans toxicitet relativt låg. Några få sällsynta fall av dödsfall i samband med akut och kronisk överdosering nämns i litteraturen.

Symtom på överdosering

Typiska symtom på toxicitet är förvirring, sedering och till och med koma, myasteni och hypoflexi eller areflexi. Hypotoni, mios, störningar i kardiovaskulära systemet och andningsorganen, svullnad i hjärnan, metabol acidos, hypokalcemi och hypernatremi har också observerats i enskilda fall. Hos vuxna och barn orsakar höga plasmakoncentrationer onormala neurologiska reaktioner och beteendeförändringar.

Hypernatremi kan uppstå vid överdosering på grund av natriuminnehållet i valproatformuleringen.

Hantering av överdosering

Ett specifikt motgift är inte känt. Av denna anledning är behandlingen begränsad till allmänna åtgärder för att eliminera medlet från kroppen och stödja vitala funktioner. I fallet med en oral överdos, ska kräkningar framkallas eller en magsköljning utföras och carbo medicinalis administreras om möjligt inom 30 minuter efter att överdosen tagits. I detta fall är effektiv uppföljning nödvändig.

Hemodialys eller accelererad diures kan vara användbara. Peritonealdialys är till liten nytta.

Det finns otillräcklig erfarenhet av effekten av hematogen kolperfusion eller plasmabyte och blodtransfusioner. Därför rekommenderas intensifierad sjukhusbehandling utan särskilda avgiftningsåtgärder, men med övervakning av läkemedelskoncentrationen i plasma, särskilt för barn.

Intravenöst naloxon har rapporterats korrigera minskade nivåer av medvetande.

Farmakoterapeutisk grupp: antiepileptika; fettsyraderivat; valproinsyra

ATC-kod: N03AG01

Valproinsyra är ett antiepileptiskt medel som strukturellt inte är relaterat till andra antikonvulsiva medel. Valproinsyras antikonvulsiva effekt har visats i försöksdjur och hos människor. Den accepterade förklaringen till verkningsmekanismen är att den presynaptiska effekten på GABA-metabolismen och/eller direkta postsynaptiska effekter på jonkanalerna i det neurala membranet ökar den GABA-medierade hämningen.

Valproinsyra löser sig dåligt i vatten (1:800), natriumvalproat löser sig bra i vatten (1:0,4).

Multidrug transporter (MDT)-proteiner avlägsnar läkemedelssubstanser från hjärnan och kan på så sätt minska koncentrationen av antiepileptika vid verkningsstället. Överuttrycket av MDT-proteiner kan leda till läkemedelsresistens och därmed till utvecklingen av behandlingsresistent status epilepticus eller behandlingsresistent epilepsi. Prekliniska undersökningar tyder på att valproat inte avlägsnas från hjärnan av MDT-proteiner (dvs valproat är inte ett substrat för MDT). Utvecklingen av MDT-proteininducerad farmakorresistens mot valproat anses därför osannolik.

Absorption

Biotillgängligheten för oralt natriumvalproat är 90-100 % och ingen signifikant skillnad mellan friska frivilliga och patienter som får antiepileptika har hittats. På samma sätt har inga signifikanta skillnader i biotillgängligheten av valproat mellan depotpreparat och gastroresistenta tabletter observerats. Högsta koncentration uppnås efter det flytande preparatet på cirka 0,5-3 timmar, efter den gastroresistenta tabletten 3-5 (högst 8) timmar och efter depottabletten, depotkapseln och depotgranulatet 6-8 timmar. Med depotpreparaten är fluktuationen i plasmavalproathalten mindre än med de snabbt absorberade preparaten.

Distribution

Distributionsvolymen beror på åldern och är i allmänhet 0,13-0,23 l/kg och hos ungdomar 0,13-0,19 l/kg.

Cirka 90 % av valproat är bundet till plasmaproteiner, särskilt albumin. Koncentrationen av fritt valproat i plasma stiger icke-linjärt med valproatkoncentrationer som överstiger 550 μmol/l (80 mg/l), på grund av mättnad i proteinbindningen. Cerebrospinalvätskans valproatkoncentration är i genomsnitt 10 % av plasmakoncentrationen och verkar återspegla plasmans fria natriumvalproatkoncentration. Valproat utsöndras i små mängder i saliven.

Steady-state plasmanivåer uppnås inom 3-5 dagar om behandlingen påbörjas med underhållsdos.

Under graviditet ökar hepatisk och renal clearance med en ökning av distributionsvolymen i tredje trimestern, med en möjlig minskning av läkemedelskoncentrationen trots samma dosering. Dessutom har en förändring av plasmaproteinbindningen observerats under graviditeten med en ökning av den fria (terapeutiskt aktiva) valproinsyran.

Placentaöverföring (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning)

Valproat passerar placentabarriären hos djurarter och människor:

• Hos djurarter passerar valproat placenta i ungefär samma utsträckning som hos människor.
• Hos människor har flera publikationer bedömt koncentrationen av valproat i navelsträngen hos nyfödda vid förlossning.

Valproatserumkoncentrationen i navelsträngen, som motsvarar koncentrationen hos fostren, var liknande eller något högre än hos mödrarna.

Valproinsyra går över i bröstmjölk. I steady state är koncentrationen i bröstmjölk cirka 10 % av plasmakoncentrationen.

Biotransformation

Biotransformation sker genom glukuronidering och beta-, omega- och omega-1-oxidering. Ungefär 20 % av den administrerade dosen utsöndras i urinen som glukuronidester. Det finns mer än 20 metaboliter, varav de som uppstår vid omegaoxidation anses vara hepatotoxiska. Mindre än 5 % av en administrerad valproinsyredos uppträder oförändrad i urinen. Den viktigaste metaboliten är 3-ketovalproinsyra, av vilken upp till 3-60 % förekommer i urinen.

Eliminering

Hos friska försökspersoner är plasmaclearance 5-10 ml/min; clearance ökar om enzyminducerande antiepileptika intas (hos patienter med epilepsi uppmättes en nivå på 12,7 ml/min). När den används i monoterapi har den aktiva substansen en genomsnittlig plasmahalveringstid på 12-16 timmar, vilket inte förändras under långtidsbehandling.

Vid samtidig användning med andra antiepileptika kan plasmahalveringstiden reduceras till 6-8 timmar.

Valproatclearance hos barn och ungdomar över 10 års ålder är lik det som har rapporterats hos vuxna. Hos pediatriska patienter under 10 år varierar det systemiska clearancevärdet för valproat med åldern. Hos nyfödda och spädbarn upp till 2 månaders ålder är valproatclearance nedsatt jämfört med vuxna och är lägst direkt efter födseln. I en genomgång av den vetenskapliga litteraturen visade halveringstiden för valproat hos spädbarn under två månader på en betydande variabilitet som varierade från 1 till 67 timmar. Hos barn i åldern 2-10 år är valproatclearance 50 % högre än hos vuxna.

Halveringstiden förlängs hos patienter med leversjukdom. Vid överdosering har halveringstider på upp till 30 timmar observerats.

Linjäritet/icke-linjäritet

Förhållandet mellan dos och plasmakoncentration är linjärt. Det finns ingen direkt korrelation mellan plasmavalproatnivåer och effekt, men referensområdet anses vanligtvis vara i storleksordningen 340-700 µmol/l. Över 700 µmol/l kan ökade biverkningar förväntas.

Natriumvalproat har konstaterats vara teratogent och orsaka medfödda avvikelser, såsom njur- och skelettdefekter både hos möss, råttor och kaniner. I kroniska toxicitetsstudier på råttor och hundar observerades sänkt spermatogenes och testikelatrofi. Möjliga effekter av natriumvalproat på testikelutveckling, spermiebildning och fertilitet hos människa kan inte uteslutas.

I djurförsök har det observerats att exponering för valproat i livmodern leder till morfologiska och funktionella förändringar i hörselsystemet hos råttor och möss.

Karcinogenicitet och mutagenicitet

Valproat var varken mutagen i bakterier eller i muslymfomanalys in vitro och inducerade inte DNA-reparation i primära hepatocytkulturer från råttor. In vivo erhölls däremot motstridiga resultat vid teratogena doser beroende på administreringsväg. Hos människor är den vanligaste administreringsvägen peroral. Efter oral administrering orsakade valproat inte kromosomavvikelser i benmärgen hos råtta och inte dominanta letala effekter hos möss. Intraperitoneal injektion av valproat ökade incidensen av DNA-strängbrott och kromosomavvikelser hos gnagare.

Dessutom har ökad incidens av syster-kromatidutbyten rapporterats i publicerade studier hos epileptiska patienter som exponerats för valproat jämfört med obehandlade friska försökspersoner. Dock erhölls motstridiga resultat vid jämförelse av data hos epileptiska patienter som behandlas med valproat jämfört med obehandlade epileptiska patienter. Den kliniska relevansen av dessa DNA- och kromosomfynd är okänd.

Icke-kliniska data från konventionella karcinogenicitetsstudier visade inte några särskilda risker för människa.

Akut toxicitet

Beroende på djurart och administreringsmetod är LD₅₀ : 0,5-1,5 g/kg. Symtomen som observerades var ataxi, sedering, hypotermi, katalepsi, koordinationsstörningar och kräkningar.

Kronisk toxicitet

Testikelatrofi, degeneration av sädeskanalen och bristande spermatogenes på liknande sätt som lung- och prostatarelaterade förändringar har upptäckts i kroniska toxicitetsstudier på råttor och hundar. Morfologiska förändringar i leverceller har konstaterats hos råttor med orala doser. Vid intraperitoneala doser noterades leverdysfunktion och t.ex. hyperammonemi. Den kliniska betydelsen av dessa fynd är inte känd.

Reproduktionstoxicitet

Valproat inducerade teratogena effekter (missbildningar av flera organsystem) hos möss, råttor och kaniner.

Beteendeförändringar har observerats i första generationen avkomma av möss och råttor efter exponering i livmodern. Vissa beteendeförändringar har också observerats i andra generationen och de var mindre uttalade i tredje generationen av möss efter en akut exponering i livmodern för teratogena valproatdoser i den första generationen. De bakomliggande verkningsmekanismerna och kliniska relvansen av dessa fynd är okända.

I toxicitetsstudier med upprepade doser rapporterades testikeldegeneration/atrofi eller spermatogenesavvikelser och en minskning av testiklarnas vikt hos vuxna råttor och hundar efter oral administrering i doser på 1250 mg/kg/dag respektive 150 mg/kg/dag.

Hos unga råttor observerades en minskning av testiklarnas vikt endast vid doser som översteg den högsta tolererade dosen (från 240 mg/kg/dag intraperitonealt eller intravenöst) och utan några associerade histopatologiska förändringar. Inga effekter på de manliga reproduktionsorganen noterades vid tolererade doser (upp till 90 mg/kg/dag). Baserat på dessa data ansågs unga djur inte vara mer mottagliga för testikelfynd än vuxna. Testikelresultatens relevans för pediatrisk population är okänd.

I en fertilitetsstudie hos råttor förändrade valproat i doser upp till 350 mg/kg/dag inte den manliga reproduktionfömågan. Manlig infertilitet har dock identifierats som en oönskad effekt hos människor (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning och Biverkningar).

Orfiril long 150 mg och 300 mg, kapselinnehåll:

Kalciumstearat, kolloidal metylerad kiseldioxid, ammoniometakrylatkopolymer (typ B), sorbinsyra, natriumhydroxid, etylcellulosa, dibutylsebakat, oljesyra.

Orfiril long 150 mg, kapselskal: gelatin, indigokarmin (E 132), natriumlaurilsulfat
Orfiril long 300 mg, kapselskal: gelatin, indigokarmin (E 132), kinolingult (E 104), natriumlaurilsulfat

Orfiril long 500 mg depotgranulat, innehåll:

Kalciumstearat, kolloidal metylerad kiseldioxid, ammoniometakrylatkopolymer (typ B), etylcellulosa, dibutylsebakat, oljesyra, natriumhydroxid, sorbinsyra.

Ej relevant.

depotkapslar: 2 år

depotgranulat: 3 år

Depotkapslar: Förvaras vid högst 25 °C.

Förvaras i originalförpackningen. Håll flaskan väl stängd.

Depotgranulat: Förvaras vid högst 30° C.

Förvaras i originalförpackningen. Förvara dospåsen väl tillsluten.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ORFIRIL LONG depotkapseli, kova
150 mg (L:ei) 100 kpl (12,98 €)
300 mg (L:ei) 100 kpl (20,81 €)
ORFIRIL LONG depotrakeet
500 mg (L:ei) 100 x 500 mg (30,31 €)

PF-selosteen tieto

Depotkapslar: 50, 100 och 200 kapslar fyllda i polyetenflaskor förseglade med ett polypropenlock. Locket innehåller en torkmedelskapsel som innehåller kiselgel.

Depotgranulat: 50, 100 och 200 dospåsar (papper/aluminium/PE)

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

Orfiril long 150 mg: Kapsel (naturfärgad kropp, ljusblå lock, båda genomskinliga) som innehåller cirka 50 filmdragerade granuler (vita eller benvita, runda)

Orfiril long 300 mg: Kapsel (naturfärgad kropp, grönt standardlock, båda genomskinliga) som innehåller cirka 100 filmdragerade granuler (vita eller benvita, runda).

Orfiril long 500 mg: Beskrivning av preparatet: vita eller naturvita, runda depotgranulat. Granulernas diameter är cirka 1,7 mm.

Inga särskilda anvisningar.

ORFIRIL LONG depotkapseli, kova
150 mg 100 kpl
300 mg 100 kpl
ORFIRIL LONG depotrakeet
500 mg 100 x 500 mg

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Epilepsia ja siihen verrattavat kouristustilat (111), Vaikeat psykoosit ja muut vaikeat mielenterveyden häiriöt (112).
• Peruskorvaus (40 %).

N03AG01

03.01.2022