ORFIRIL injektionsvätska, lösning 100 mg/ml

▼ Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

Natriumvalproat 100 mg/ml.

En ampull med 3 ml injektionsvätska innehåller 300 mg natriumvalproat.

En ampull med 10 ml injektionsvätska innehåller 1000 mg natriumvalproat.

Hjälpämne med känd effekt:

En 3 ml ampull Orfiril 100 mg/ml injektionsvätska, lösning innehåller 1,81 mmol (41,6 mg) natrium.

En 10 ml ampull Orfiril 100 mg/ml injektionsvätska, lösning innehåller 6,0 mmol (138,8 mg) natrium.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Injektionsvätska, lösning

Orfiril injektionsvätska används för patienter med epilepsi när oral behandling med natriumvalproat inte är möjlig.

Primärt generaliserade epilepsianfall såsom absenser (petit mal), myoklona och tonisk-kloniska anfall.

Natriumvalproat kan användas som monoterapi eller i kombination med annat antiepileptiskt läkemedel vid andra typer av anfall, t.ex. enkla eller komplexa partiella anfall eller sekundärt generaliserade partiella anfall.

Orfiril 100 mg/ml injektionsvätska är endast avsedd för intravenös administrering.

Dosering

Dosen bestäms med hänsyn till ålder och vikt och övervakas individuellt av läkaren med hjälp av koncentrationsbestämningar. Plasmakoncentrationen ska följas noga och dosen justeras vid behov vid övergång till parenteral behandling, under parenteral behandling och vid återgång till oral administrering, särskilt hos patienter som får höga doser valproat eller hos patienter som får läkemedel som kan påverka valproatmetabolismen. I allmänhet uppnås terapeutisk effekt vid en plasmakoncentration på 50‑100 mg/l (340‑700 mikromol/l). Vid underhållsbehandling är de genomsnittliga dygnsdoserna följande:

Barn 30 mg natriumvalproat/kg kroppsvikt

Ungdomar 25 mg natriumvalproat/kg kroppsvikt

Vuxna 20 mg natriumvalproat/kg kroppsvikt

Högre underhållsdoser hos barn och ungdomar beror på högre valproatclearance hos dessa patienter.

Behandlingsstart eller fortsatt underhållsbehandling hos patienter som redan använder valproat:

Barn och vuxna

Till en ny patient ges först en bolusdos av natriumvalproat på 5 till 10 mg/kg som en långsam intravenös (i.v.) injektion under 3 till 5 minuter. Dosen ökas med 5 mg/kg var 4‑7:e dag upp till den rekommenderade underhållsdosen för den berörda åldersgruppen eller tills ett tillfredsställande kliniskt svar uppnås. Den dagliga dosen delas upp i 3 till 4 enskilda doser. För patienter som redan tar läkemedlet rekommenderas motsvarande patientens vanliga orala engångsdos (mg) som en långsam intravenös injektion under 3 till 5 minuter eller som en kort infusion. Vid behov ges upprepade injektioner var 6:e timme eller långsam intravenös infusion med en hastighet på 0,6‑1 mg/kg kroppsvikt/timme tills patienten kan ta läkemedlet via munnen.

För barn rekommenderas en underhållsdos på 30 mg natriumvalproat/kg kroppsvikt/dag. Om inte tillräcklig anfallskontroll uppnås kan dosen ökas till 40 mg/kg kroppsvikt/dag. I sådana fall ska koncentrationerna av valproinsyra i plasma övervakas ofta. Det bör noteras att halveringstiden för eliminering av valproinsyra hos spädbarn under 2 månader kan vara upp till 60 timmar. Detta ska beaktas när dosen ökas till underhållsnivå. Den maximala rekommenderade dosen för vuxna är 2400 mg/dag.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Det kan vara nödvändigt att minska dosen för patienter med nedsatt njurfunktion eller att öka dosen hos patienter som genomgår hemodialys. Valproat är dialyserbar (se avsnitt Överdosering). Dosen bör justeras i enlighet med klinisk övervakning av patienten (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Flickor och kvinnor som kan bli gravida

Behandling med valproat måste inledas och övervakas av specialistläkare som har erfarenhet av att behandla epilepsi. Valproatbehandling får inledas hos flickor och kvinnor som kan bli gravida endast om andra behandlingsalternativ varit ineffektiva eller inte tolererats.

Valproatbehandling förskrivs och expedieras från apotek enligt graviditetspreventionsprogrammet för valproat (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Valproat bör i första hand förskrivas som monoterapi och vid den lägsta effektiva dosen, om möjligt som en beredningsform med långverkande frisättning. Den dagliga dosen ska delas upp i minst två enskilda doser (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).

Administreringssätt

Orfiril injektionsvätska kan ges som en långsam intravenös injektion eller infusion i 9 mg/ml (0,9 %) natriumklorid eller 50 mg/ml (5 %) glukos.

Behandlingens längd

Orfiril injektionsvätska för intravenös administrering ska ersättas med oral behandling så snart det är möjligt. I kliniska studier har Orfiril 100 mg/ml injektionsvätska endast använts i några dagar.

Orfiril injektionsvätska är kontraindicerat i följande situationer:

- överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen

- tidigare eller nuvarande leversjukdom och/eller nuvarande svår lever- eller bukspottkörteldysfunktion

- leversjukdom i familjen

- ett syskon har dött av leverdysfunktion under behandling med natriumvalproat

- porfyri

- blodkoagulationsstörning eller trombocytopeni

- störning i ureacykeln (se avsnitt Varningar och försiktighet)

- under graviditet, förutom om lämpligt behandlingsalternativ saknas (se avsnitt Varningar och försiktighet och Fertilitet, graviditet och amning)

- hos kvinnor som kan bli gravida, förutom om villkoren i graviditetspreventionsprogrammet uppfylls (se avsnitt Varningar och försiktighet och Fertilitet, graviditet och amning).

Valproat är kontraindicerat för patienter med känd mitokondriell sjukdom (t.ex. Alpers-Huttenlochers syndrom) orsakad av mutationer i den nukleära gen som kodar för det mitokondriella enzymet polymeras gamma (POLG) och för barn under 2 år som misstänks ha en sjukdom relaterad till POLG-mutation (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Natriumvalproat får endast användas om särskild försiktighet iakttas (en relativ kontraindikation) hos

- spädbarn och barn som behöver samtidig behandling med flera antiepileptika

- patienter med benmärgsskada (noggrann övervakning krävs)

- barn och ungdomar med flerfunktionshinder och svåra former av epilepsi

- patienter med ärftlig enzymbristsjukdom

- patienter med nedsatt njurfunktion och hypoproteinemi (se avsnitt Dosering och administreringssätt och information nedan) (ökning av koncentrationen av fri valproinsyra i plasma ska beaktas och dosen minskas i enlighet därmed).

Lever- och pankreasskador

I sällsynta fall har svåra lever- eller pankreasskador med dödlig utgång konstaterats, särskilt hos barn och ungdomar som fått kombinationsbehandling med andra antiepileptika. Spädbarn och småbarn under 3 år som har haft svåra epileptiska anfall och särskilt barn med hjärnskada, utvecklingsstörning och/eller ärftlig metabolisk sjukdom, löper särskild risk. I denna patientgrupp får natriumvalproat endast användas med särskild försiktighet och som monoterapi. Av erfarenhet vet man att förekomsten av leversjukdomar minskar avsevärt hos barn som har passerat denna ålder (särskilt bland dem som är över 10 år). I de flesta fall har leverskador observerats under de första sex månaderna av behandlingen, särskilt mellan vecka 2 och 12 av behandlingen och de har till största delen uppträtt vid samtidig användning med andra antiepileptika.

Svåra eller dödliga leverskador kan föregås av ospecifika symtom, t.ex. ökad anfallsfrekvens, fysisk sjukdomskänsla, illamående, aptitlöshet, epigastrisk smärta, kräkningar, trötthet, orkeslöshet, olika typer av lokala eller allmänna svullnader, gulsot och letargi. Förekomsten av dessa symtom ska övervakas noga.

Behandling med natriumvalproat ska avbrytas omedelbart vid oförklarlig försämring av allmäntillståndet, kliniska tecken på svår leverfunktionsstörning eller pankreasskada eller blödningstendens. Trefaldig ökning av serumaspartataminotransferas (ASAT) och alaninaminotransferas (ALAT), ökat alkaliskt fosfatas och bilirubin och förändringar i proteinnivåer samt en mindre ökning (1,5- till 2-faldig) av levertransaminaser med samtidig akut feberinfektion och tydliga koagulationsrubbningar som utgör kriterier för att avbryta behandlingen.

Suicidtankar och -beteende

Suicidtankar och självmordsbeteende har rapporterats hos patienter som behandlas med antiepileptika oavsett indikation. En metaanalys av randomiserade, placebokontrollerade studier med antiepileptika har också visat en liten ökad risk för suicidtankar och självmordsbeteende. Mekanismen för denna risk är inte känd och tillgängliga data utesluter inte en eventuell ökad risk på grund av natriumvalproat. Därför ska patienten övervakas med avseende på suicidtankar och självmordsbeteende och lämplig behandling ska övervägas. Patienterna (och deras vårdgivare) ska rådas att kontakta läkare om suicidtankar eller självmordsbeteende förekommer.

Patienter med känd eller misstänkt mitokondriell sjukdom

Valproat kan utlösa eller förvärra kliniska tecken på bakomliggande mitokondriella sjukdomar orsakade av mutationer av mitokondriellt DNA och den nukleära kodade POLG-genen. I synnerhet har valproatinducerade akuta leverskador och leverrelaterade dödsfall rapporterats med högre frekvens hos patienter med ärftliga neurometabola syndrom, t.ex. Alpers-Huttenlochers syndrom, som orsakats av mutationer i genen som kodar för det mitokondriella POLG-enzymet.

Sjukdomar relaterade till funktionsstörningar i POLG-enzymet bör misstänkas hos patienter med en familjeanamnes på POLG-genfel eller symtom på dessa sjukdomar. Fynd är t.ex. oförklarad encefalopati, refraktär epilepsi (fokal, myoklonisk), status epilepticus, försenad utveckling, psykomotorisk regression, axonal sensorimotorisk neuropati, myopati, cerebellär ataxi, oftalmoplegi eller komplicerad migrän med occipital aura. Test för POLG-genmutation ska utföras i överensstämmelse med aktuell klinisk praxis för diagnostisk utvärdering av dessa sjukdomar (se avsnitt Kontraindikationer).

Hyperammonemi

Behandling med natriumvalproat kan öka ammoniakkoncentrationer i plasma (hyperammonemi). Plasmakoncentrationer av ammoniak och valproinsyra måste därför övervakas om apati, dåsighet, kräkningar, blodtryckssänkning eller ökad anfallsfrekvens uppträder. Vid behov måste dosen minskas.

Vid misstanke om enzymstörningar i ureacykeln ska patientens metabolism undersökas innan behandling med valproinsyra påbörjas på grund av risken för hyperammonemi orsakad av valproat (se avsnitt Kontraindikationer och Biverkningar).

Förvärrade anfall

Liksom med andra antiepileptika kan valproat hos vissa patienter, istället för en förbättring, orsaka en reversibel ökning av krampernas frekvens och svårighetsgrad (inklusive status epilepticus) eller uppkomst av nya slags kramper. Om kramperna förvärras ska patienten rådas att omedelbart kontakta läkare (se avsnitt Biverkningar).

Patienter med nedsatt njurfunktion

Hos patienter med nedsatt njurfunktion minskar bindningen av natriumvalproat till albumin i serum och distributionsvolymen ökar. Dosreduktion kan bli nödvändig. Hos patienter i hemodialys kan dosen behöva ökas. Valproat är dialyserbar (se avsnitt Överdosering). Eftersom övervakning av plasmakoncentrationerna kan vara missvisande, bör dosen justeras med hänsyn till det kliniska svaret (se även avsnitt Dosering och administreringssätt).

Lupus erythematosus

Användning av natriumvalproat orsakar endast sällan immunreaktioner. Hos patienter med tecken på lupus erythematosus, får läkemedlet endast administreras när riskerna och fördelarna med behandlingen har vägts noggrant.

Faktorer som påverkar blodkoagulationen

I enstaka fall, särskilt vid höga doser, kan det förekomma förlängning av blödningstid och/eller trombocytopeni. Av denna anledning måste ytterligare undersökningar utföras på patienter med oväntad slemhinneblödning eller ökad tendens till hematom.

Särskild försiktighet måste iakttas om tromboplastintiden har förlängts avsevärt och om det finns andra förändringar i laboratorieresultaten, såsom minskade nivåer av fibrinogen och koagulationsfaktorer (främst VIII) och förhöjda nivåer av bilirubin och/eller leverenzymer. Det rekommenderas att bestämma trombocyter, tromboplastintid, blödningstid och fibrinogenvärde före kirurgiska/dentala ingrepp.

Protrombintiden bör övervakas noggrant om vitamin K-antagonister administreras samtidigt.

Viktökning och polycystisk ovariesyndrom

När natriumvalproat ges till kvinnor och i synnerhet unga flickor, måste de övervakas för eventuell viktökning och störningar i menstruationscykeln, eftersom natriumvalproat kan öka risken för polycystisk ovariesyndrom. Detta är associerat med hyperandrogenism och anovulation utan att några störningar observerats i binjure- eller hypofysfunktionen (se avsnitt Biverkningar).

Karnitinpalmitoyltransferas typ II-brist

Patienter med karnitinpalmitoyltransferas typ II-brist bör informeras om den ökade risken för rabdomyolys under behandling med natriumvalproat.

Natriumvalproat och hiv

Natriumvalproat har visats stimulera replikationen av hiv i vissa in vitro-studier. Den kliniska betydelsen av detta fynd är okänd.

Karbapenemer

Samtidig användning av valproinsyra/natriumvalproat och karbapenemer rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner).

Diabetespatienter

Natriumvalproat metaboliseras delvis till ketonkroppar; därför måste risken för falskt positiva resultat i ketontest beaktas hos diabetiker som misstänks ha ketoacidos.

Intravenös administrering

Noggrant iakttagande av injektionsteknik är nödvändig för att förhindra att injektionen hamnar i en artär, utanför venen, under huden eller i en muskel, vilket leder till vävnadsdöd.

Pediatrisk population

Hos småbarn är natriumvalproat det primära läkemedlet endast i undantagsfall. Det måste användas med stor försiktighet och med en avvägning av fördelar och risker, om möjligt som enda läkemedel.

Följande schema för kliniska tester och laboratorietester (se nedan) gäller för barn:

Före behandlingsstart, följt av en gång i månaden under 6 månader och därefter två gånger var tredje månad. Dessutom rekommenderas det att föräldrarna/vårdnadshavarna regelbundet kontaktar den behandlande läkaren per telefon mellan laboratorietesterna för att möjliggöra upptäckt av toxiska och andra kliniska symtom så tidigt som möjligt.

Laboratorietester som måste utföras innan behandlingen påbörjas:

Fullständig blodstatus (inklusive trombocyter), koagulationsvärden (tromboplastintid = P-TT-SPA, fibrinogen), serumamylas, ASAT, ALAT, alkaliskt fosfatas, totalt bilirubin, protein, blodglukos.

Laboratorietester som måste utföras under behandlingen:

Om inga kliniska abnormiteter observeras räcker det med blodstatus (inklusive trombocyter) och leveraminotransferaser. Koagulationsvärden ska dock bestämmas i samband med varannan undersökning (se ovan).

Efter 12 månaders behandling, om inga avvikelser observeras, räcker det vanligtvis att patienten undersöks 2‑3 gånger per år (kliniska tester och laboratorietester).

Följande schema för kliniska tester och laboratorietester gäller för ungdomar och vuxna:

Hos ungdomar och vuxna är risken för allvarliga eller till och med livshotande komplikationer mycket låg. Av denna anledning, när grundlig klinisk undersökning och laboratorietester utförs innan behandlingen påbörjas (som för barn, se ovan), rekommenderas att blodstatus (inklusive trombocyter) bestäms och att tester av lever- och bukspottkörtelfunktionen utförs med jämna mellanrum – särskilt under de första sex månaderna.

Den behandlande läkaren bör dock inte bara lita på de kemiska blodanalyserna, eftersom dessa kanske inte är onormala i alla fall. Patientens anamnes och kliniska undersökningar är mycket viktiga. Det måste också beaktas att leverenzymvärdena hos vissa patienter kan vara tillfälligt förhöjda, särskilt i början av behandlingen, utan några avvikelser i leverfunktionen.

Natriuminnehåll

Detta läkemedel innehåller 41,6 mg natrium per ampull med 3 ml, motsvarande 2,1 % av WHO:s högsta rekommenderade dagliga intag (2 gram natrium för vuxna).

Detta läkemedel innehåller 138,8 mg natrium per ampull med 10 ml, motsvarande 6,9 % av WHO:s högsta rekommenderade dagliga intag (2 gram natrium för vuxna).

Effekter av andra läkemedel på natriumvalproat

Om natriumvalproat kombineras med andra antiepileptika bör det noteras att ömsesidiga effekter på plasmakoncentrationerna är möjliga. Enzyminducerande antiepileptika som fenobarbital, primidon,fenytoin och karbamazepin ökar utsöndringen av valproinsyra och minskar därför dess effekt. Koncentrationen av valproinsyrametaboliter kan öka vid samtidig användning av fenytoin eller fenobarbital. Patienter som behandlas med dessa två läkemedel bör därför övervakas noga för tecken och symptom på hyperammonemi.

Felbamat har visat sig på ett dosberoende sätt öka plasmakoncentrationen av fri valproinsyra linjärt med cirka 18 %.

Koncentrationen av valproat i serum har rapporterats minska vid samtidig användning med karbapenemer. Koncentrationen av valproat minskar inom ca två dagar med 60‑100 %. På grund av den snabba och omfattande minskningen av koncentrationen är användningen av karbapenemer svår att genomföra hos patienter som behandlas med valproat och ska därför undvikas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Rifampicin kan minska valproatkoncentrationerna i blodet vilket resulterar i en utebliven terapeutisk effekt. Dosjustering av valproat kan därför vara nödvändig när det ges tillsammans med rifampicin.

Meflokin ökar metabolismen av valproinsyra och kan även ha en konvulsiv effekt. Samtidig administrering kan därför orsaka epilepsianfall.

Proteashämmare såsom lopinavir och ritonavir minskar plasmakoncentrationen av valproat vid samtidig administrering.

Koncentrationerna av valproinsyra i serum kan öka vid samtidig administrering av cimetidin, fluoxetin och erytromycin. Å andra sidan har det också rapporterats fall där koncentrationen av valproat i serum har minskat genom samtidig administrering av fluoxetin.

Östrogeninnehållande produkter, inklusive hormonella preventivmedel som innehåller östrogen

Östrogener är inducerare av UDP-glukuronosyltransferas (UGT)-isoenzymer som är involverade i valproatglukuronidering och kan öka clearance av valproat, vilket kan resultera i minskad serumnivå av valproat och potentiellt minskad effekt av valproat (se avsnitt Varningar och försiktighet). Övervakning av serumnivån av valproat ska övervägas.

Däremot har valproat ingen enzyminducerande effekt och minskar därför inte effekten av östrogen- eller progesteronmedel hos kvinnor som får hormonella preventivmedel.

Samtidig administrering av valproat och metamizol, som är en inducerare av metaboliserande enzymer, däribland CYP2B6 och CYP3A4, kan leda till sänkta plasmakoncentrationer av valproat och potentiell minskning av den kliniska effekten. Därför bör försiktighet iakttas när metamizol och valproat administreras samtidigt. Kliniskt svar och/eller läkemedelsnivåer ska övervakas där så är lämpligt.

Effekter av natriumvalproat på andra läkemedel

Den valproatinducerade ökningen av fenobarbitalkoncentrationen, som kan visa sig som svår sedering, är av särskild klinisk betydelse. Om detta inträffar måste dosen av fenobarbital eller primidon minskas (primidon metaboliseras delvis till fenobarbital).

Valproinsyra kan ge en betydlig men övergående ökning av mängden fritt (obundet) fenytoin, men vid samtidig användning minskar den totala koncentrationen av fenytoin. Detta har ändå i allmänhet ingen klinisk betydelse, eftersom mängden fritt fenytoin förblir tillräcklig. Detta kan dock öka risken för biverkningar, särskilt hjärnskador (se avsnitt Biverkningar).

Valproinsyra kan öka koncentrationerna av karbamazepin-10-11-epoxid till en toxisk nivå, även om karbamazepinkoncentrationen skulle vara inom det terapeutiska intervallet. Klinisk övervakning är indicerad, särskilt när kombinationsbehandling påbörjas och dosjustering eventuellt behövs.

Valproinsyra hämmar metabolismen av lamotrigin. Dosen av lamotrigin som ges samtidigt ska därför minskas. Risken för hudreaktioner förefaller större om läkemedel som innehåller valproinsyra ges samtidigt med lamotrigin.

Natriumvalproat ökar plasmakoncentrantionen av etosuximid, med risk för biverkningar. Kontroll av plasmakoncentrationer av etosuximid rekommenderas när dessa läkemedel används samtidigt.

Valproinsyra kan öka rufinamidkoncentrationerna i plasma. Denna ökning beror på koncentrationen av valproinsyra. Försiktighet bör iakttas, särskilt hos barn, eftersom effekten är större hos denna population.

Valproinsyra kan öka plasmakoncentrationen av felbamat med cirka 50 %. Valproinsyra kan också påverka metabolismen och proteinbindningen av andra aktiva substanser (t.ex. kodein).

Hos friska försökspersoner undanträngde valproat diazepam från plasmaalbuminbindningen och hämmade dess metabolism. Vid kombinationsbehandling kan koncentrationen av obundet diazepam öka och plasmaclearance och distributionsvolym för den fria diazepamfraktionen minska (25 % respektive 20 %). Halveringstiden förblir dock oförändrad.

Hos friska försökspersoner minskade samtidig behandling med valproat och lorazepam plasmaclearance av lorazepam med upp till 40 %.

Valproinsyra kan öka plasmakoncentrationerna av zidovudin, vilket ökar risken för toxiska reaktioner.

Vid samtidig användning kan koncentrationerna av nimodipin öka avsevärt på grund av hämning av metabolismen.

Natriumvalproat kan förstärka effekten av andra psykotropa läkemedel, såsom antipsykotika, monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare), antidepressiva läkemedel och bensodiazepiner; därför rekommenderas klinisk övervakning och doseringen bör justeras vid behov.

Valproinsyra kan minska olanzapinkoncentrationen i plasma.

Valproinsyra kan öka propofolkoncentrationen i blodet. En dosminskning av propofol ska övervägas om det används tillsammans med valproat.

Övriga interaktioner

Hos kvinnor som använder p-piller har ingen minskning av läkemedlets koncentration i plasma konstaterats, eftersom natriumvalproat inte har några enzyminducerande effekter.

Samtidig användning med enzyminducerande läkemedel kan öka risken för levertoxicitet och hyperammonemi.

Samtidig användning med andra potentiellt hepatotoxiska läkemedel och alkohol kan förvärra levertoxiciteten.

Vid samtidig användning av läkemedel som innehåller valproinsyra och klonazepam förekom det frånvaroanfall hos patienter med tidigare epilepsianfall av frånvarotyp.

Samtidig användning av valproat och topiramat eller acetazolamid har associerats med encefalopati och/eller hyperammonemi. Patienter som behandlas med dessa två läkemedel bör övervakas noggrant med avseende på tecken och symtom på hyperammonemisk encefalopati.

Samtidig användning av natriumvalproat och antikoagulantia (t.ex. warfarin) eller acetylsalicylsyra kan öka blödningsbenägenheten. Acetylsalicylsyra minskar också plasmaproteinbindningen av valproinsyra. Av denna anledning rekommenderas regelbunden övervakning av blodkoagulationsvärden. Natriumvalproat och acetylsalicylsyra får inte administreras samtidigt till patienter – särskilt spädbarn eller småbarn – med feber och smärta.

Samtidig administrering av natriumvalproat och kvetiapin kan öka risken för neutropeni/leukopeni.

Om litium används samtidigt måste plasmakoncentrationerna av båda läkemedlen övervakas regelbundet.

Graviditet

Teratogenicitet och effekter på utvecklingen

Behandling med valproat, både i monoterapi och i kombinationsbehandling, även tillsammans med andra antiepileptika, förknippas ofta med avvikande graviditetsutfall. Tillgängliga data tyder på att valproat i antiepileptisk kombinationsbehandling kan associeras med en större risk för medfödda missbildningar än valproat som monoterapi. Valproat har visat sig passera placentabarriären både hos olika djurarter och hos människor (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

Hos djur har teratogena effekter påvisats hos möss, råttor och kaniner (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Medfödda missbildningar

Data från en metaanalys (inklusive registerdata och kohortstudier) har visat att 10,73 % av barn till mödrar med epilepsi, som exponerats för valproat under graviditeten, har medfödda missbildningar (95 % KI: 8,16‑13,29). Detta är en större risk för stora missbildningar än i den allmänna befolkningen, där risken är ca 2‑3 %. Risken är dosberoende men något tröskelvärde, under vilket det inte föreligger någon risk, har inte kunnat fastställas.

Tillgängliga data visar en ökad incidens av mindre och större missbildningar. De vanligaste missbildningarna är neuralrörsdefekter, ansiktsdysmorfi, läpp- och gomspalt, kraniostenos, defekter i hjärta och njurar, urogenitala defekter, missbildningar i extremiteter (inklusive bilateral aplasi av strålbenet) och flera missbildningar på olika ställen i kroppen.

Exponering för valproat i livmodern kan också resultera i hörselnedsättning eller dövhet på grund av missbildningar i öra och/eller näsa (sekundär effekt) och/eller p.g.a. direkt toxicitet på hörseln. Fall beskriver både ensidig och bilateral dövhet eller hörselnedsättning. Utfallet har inte rapporterats i samtliga fall, men i majoriteten av de fall där utfall rapporterats var skadan irreversibel.

Exponering för valproat i livmodern kan leda till ögonmissbildningar (inklusive kolobom, mikroftalmi) som har rapporterats i samband med andra medfödda missbildningar. Dessa ögonmissbildningar kan påverka synen.

Utvecklingsstörningar

Data har visat att exponering för valproat i livmodern kan ha negativa effekter på intellektuell och fysisk utveckling hos de exponerade barnen. Riskerna tycks vara dosberoende men något tröskelvärde, under vilket det inte föreligger någon risk, har inte kunnat fastställas från tillgängliga data. Det är osäkert exakt när under graviditeten denna risk föreligger och en möjlig risk under hela graviditeten kan inte uteslutas.

Studier av barn i förskoleåldern, som exponerats för valproat i livmodern, visar att upp till 30–40 % är försenade i sin tidiga utveckling såsom försenad förmåga att gå och tala, de har lägre intellektuella färdigheter, språksvårigheter (tal och förståelse) och minnesproblem.

Intelligenskvoten som uppmättes hos skolbarn (6 år) som exponerats för valproat i livmodern, var i genomsnitt 7–10 poäng lägre än hos barn som exponerats för andra antiepileptika. Även om inverkan av förväxlingsfaktorer inte kan uteslutas, finns det bevis för att risken för intellektuell nedsättning hos barn som exponerats för valproat kan vara oberoende av moderns intelligenskvot.

Det finns begränsade data avseende långtidseffekter.

Tillgängliga data från en populationsbaserad studie visar att barn som exponerats för valproat i livmodern har en ökad risk för autismspektrumstörning (cirka trefaldig risk) och för autism i barndomen (cirka femfaldig risk) jämfört den oexponerade studiepopulationen.

Tillgängliga data från en annan populationsbaserad studie visar att barn som exponerats för valproat i livmodern har en ökad risk (cirka 1,5 gånger högre) för att utveckla uppmärksamhetsstörning med hyperaktivitet (ADHD) jämfört med den oexponerade studiepopulationen.

Om en kvinna planerar graviditet

För indikationen epilepsi, om en kvinna planerar att bli gravid, måste en specialistläkare som har erfarenhet av att behandla epilepsi, ompröva behandlingen med valproat och överväga andra behandlingsalternativ. Alla ansträngningar bör göras för att byta till lämplig alternativ behandling före konception och innan användande av preventivmedel avbryts (se avsnitt Varningar och försiktighet). Om ett byte inte är möjligt ska kvinnan få ytterligare rådgivning om riskerna med valproat för det ofödda barnet för att stödja sitt välgrundade beslut om familjeplanering.

Gravida kvinnor

Valproat som behandling för epilepsi är kontraindicerat under graviditet, förutom i de fall det inte finns någon lämplig alternativ behandling (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Om en kvinna som använder valproatbehandling blir gravid ska hon omedelbart hänvisas till en specialistläkare för att överväga andra behandlingsalternativ. Under graviditeten kan maternella tonisk-kloniska epileptiska anfall och status epilepticus med hypoxi innebära en särskild risk för dödsfall hos modern och det ofödda barnet.

Om en gravid kvinna i undantagsfall måste få valproat för behandling av epilepsi, trots de kända riskerna med valproat under graviditet och efter noggrant övervägande av alternativ behandling, rekommenderas det att

• använda den lägsta effektiva dosen och dela dygnsdosen av valproat i flera små doser som ska tas under dagens lopp. Användning av en långverkande beredningsform kan vara att föredra framför andra beredningsformer för att undvika hög maximal plasmakoncentration (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Alla patienter som exponerats för valproat under en graviditet och deras partner ska hänvisas till en specialistläkare med kunskaper om missbildningar för utvärdering och rådgivning avseende den exponerade graviditeten. Specialiserad prenatal övervakning ska ske för att detektera eventuell förekomst av neuralrörsdefekter eller andra missbildningar. Tillskott av folsyra före graviditeten kan minska risken för neuralrörsdefekter som kan uppstå vid alla graviditeter. Tillgängliga bevis tyder dock inte på att folsyra förhindrar medfödda defekter eller missbildningar orsakade av exponering för valproat.

Kvinnor som kan bli gravida

Östrogeninnehållande produkter

Östrogener, inklusive hormonella preventivmedel som innehåller östrogen, kan öka clearance av valproat, vilket kan resultera i minskad serumkoncentration av valproat och potentiellt minskad valproateffekt (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Risker för nyfödda

• Fall av hemorragiskt syndrom har i mycket sällsynta fall rapporterats hos nyfödda vars mödrar har använt valproat under graviditeten. Detta hemorragiska syndrom är förknippat med trombocytopeni, hypofibrinogenemi och/eller en minskning av andra koagulationsfaktorer. Afibrinogenemi har även rapporterats och kan vara dödlig. Detta syndrom måste dock särskiljas från minskningen av vitamin K-faktorer orsakad av fenobarbital och enzyminducerare. Därför bör antal trombocyter, plasmanivåer av fibrinogen, koagulationstester och koagulationsfaktorer undersökas hos nyfödda.
• Fall av hypoglykemi har rapporterats hos nyfödda vars mödrar har använt valproat under tredje trimestern.
• Fall av hypotyreos har rapporterats hos nyfödda vars mödrar har använt valproat under graviditeten.
• Utsättningssyndrom (såsom särskilt ångest, irritabilitet, hyperexcitabilitet, nervositet, hyperkinesi, toniska störningar, tremor, kramper och matningssvårigheter) kan inträffa hos nyfödda vars mödrar har använt valproat under den sista trimestern.

Amning

Valproat utsöndras i bröstmjölk. Koncentrationen i bröstmjölk är 1‑10 % av moderns valproatkoncentration i serum. Hematologiska störningar har noterats hos nyfödda/barn som ammats av behandlade mödrar (se avsnitt Biverkningar).

Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Orfiril efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Amenorré, polycystiska ovarier och förhöjda testosteronnivåer har rapporterats hos kvinnor som använt valproat (se avsnitt Biverkningar). Administrering av valproat kan även försämra fertiliteten hos män (se avsnitt Biverkningar). Fallrapporter tyder på att effekterna på fertiliteten är reversibla efter avslutad behandling.

Under behandling med natriumvalproat kan reaktionstiden förlängas. Detta bör beaktas när ökad uppmärksamhet krävs, till exempel vid bilkörning och användning av maskiner.

Alla biverkningar som uppträder vid användning av oralt valproat ses också vid användning av Orfiril injektionsvätska. Vid parenteral administrering kan sveda uppträda på injektionsstället.

Gastrointestinala störningar är de vanligaste rapporterade biverkningarna av natriumvalproat och förekommer hos ungefär 20 % av patienterna. De är vanligtvis milda eller medelsvåra, övergående och kräver sällan att behandlingen avbryts.

Fall av svåra (även fatala) leverskador har observerats särskilt hos barn, som behandlats med höga doser eller i kombination med andra antiepileptika.

Biverkningarna är klassificerade enligt MedDRA-frekvensklassificeringen:

Mycket vanliga (≥ 1/10)

Vanliga (≥ 1/100, < 1/10)

Mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100)

Sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Mycket sällsynta (< 1/10 000)

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

*¹ Isolerade fall av måttlig hyperammonemi utan förändring av leverfunktionstester kan ofta förekomma, men är vanligtvis övergående och kräver vanligtvis inte att behandlingen avbryts. Kliniska symtom kan dock innefatta kräkningar, ataxi och ökad medvetandesänkning. Om sådana symtom uppträder ska Orfiril sättas ut.

*² Dessa biverkningar har i huvudsak konstaterats hos barn.

*³ Ökade krampanfall har förknippats med stupor och letargi som försvinner efter dosreduktion eller avbrytande av behandling. Majoriteten av dessa fall inträffade under kombinationsbehandling (särskilt med fenobarbital eller topiramat) eller efter snabb dosökning.

*⁴ I mindre vanliga fall har encefalopati utan känd orsak inträffat strax efter användning av ett läkemedel innehållande valproinsyra, vilket har löst sig efter att ha avbrutit användningen av läkemedlet. I några av dessa fall har ökade ammoniakkoncentrationer observerats, och när läkemedlet administreras samtidigt med fenobarbital har fenobarbitalkoncentrationerna visat sig ha ökat. Enstaka fall av kronisk encefalopati har observerats, särskilt vid höga doser eller samtidig användning av andra antiepileptika. Dessa encefalopatifall var förknippade med neurologiska symtom och störningar av högre kortikal funktion, vilkas ursprung inte heller kunde förklaras fullständigt.

*⁵ Dessa biverkningar har endast rapporterats efter parenteral administrering.

* ⁶ Illamående, smärta i övre delen av buken och diarré uppkommer hos vissa patienter, ofta i början av behandlingen. Dessa symtom försvinner oftast inom några dagar och kräver inte att behandlingen avbryts. Illamående har även observerats inom några minuter efter intravenös injektion, vilket försvinner av sig själv inom några minuter.

*⁷ Särskild uppmärksamhet bör ägnas åt följande tecken på leverskada: minskning av den antiepileptiska effekten, kännetecknad av återkommande eller ökade epileptiska anfall, känsla av fysisk svaghet, aptitlöshet, illamående eller återkommande kräkningar, oförklarlig epigastrisk smärta, generaliserad eller lokal svullnad; håglöshet, medvetandestörningar och förvirring, agitation och motoriska störningar. I mycket sällsynta fall har även pankreasskador med liknande klinisk bild observerats. Spädbarn och äldre barn måste övervakas noggrant för dessa kliniska tecken. Om ovan nämnda symtom varar länge eller om de är svåra, måste nödvändiga laboratorieundersökningar och en noggrann klinisk undersökning utföras (se avsnitt Varningar och försiktighet).

*⁸ Hos patienter med långvarig användning av natriumvalproat har sänkt mineraltäthet i benen, osteopeni, osteoporos och benfrakturer rapporterats. Mekanismen genom vilken natriumvalproat påverkar benmetabolismen är okänd.

Pediatrisk population

Säkerhetsprofilen för valproat hos pediatriska patienter är jämförbar med den hos vuxna, men vissa biverkningar är svårare eller observeras främst hos pediatriska patienter. Vid användning av valproat finns det en särskild risk för allvarlig leverskada hos spädbarn och småbarn, särskilt hos barn under 3 år. Småbarn har också en särskild risk för pankreatit. Dessa risker minskar med stigande ålder (se avsnitt Varningar och försiktighet). Psykiska störningar såsom aggressivitet, agitation, koncentrationssvårigheter, avvikande beteende, psykomotorisk hyperaktivitet och inlärningssvårigheter förekommer främst hos pediatriska patienter.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta‐riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi
Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea
Biverkningsregistret
PB 55
00034 FIMEA

Vid bedömning av förgiftning ska risken för förgiftning som orsakas av flera läkemedel beaktas till exempel vid självmordsförsök.

Inom referensområdet (340‑700 mikromol/l) är toxiciteten av valproinsyra relativt låg. Några få sällsynta dödsfall i samband med akut och kronisk överdosering nämns i litteraturen.

Symtom på överdosering

Typiska förgiftningssymtom är förvirring, sedering och till och med djup medvetslöshet, myasteni och hypo- eller areflexi. Hypotoni, mios, störningar i kardiovaskulära systemet och andningsorganen, svullnad i hjärnan, metabol acidos, hypokalcemi och hypernatremi har också observerats i enskilda fall. Hos vuxna och barn orsakar höga plasmakoncentrationer avvikande neurologiska reaktioner och beteendeförändringar.

Natrium som natriumvalproat innehåller kan leda till hypernatremi vid överdoseringsfall.

Behandling av överdosering

Det finns inget specifikt motgift. Av denna anledning är behandlingen begränsad till allmänna åtgärder för att eliminera medlet från kroppen och stödja vitala funktioner. Vid oral överdosering, ska kräkningar framkallas eller en magsköljning utföras och aktivt kol administreras om möjligt inom 30 minuter efter att överdosen tagits. I sådana fall är effektiv övervakning nödvändig.

Hemodialys eller accelererad diures kan vara användbara. Peritonealdialys är till liten nytta.

Det finns otillräcklig erfarenhet av effekten av hematogen kolperfusion eller plasmabyte och blodtransfusioner. Därför rekommenderas intensifierad behandling på sjukhus utan särskilda avgiftningsåtgärder, men med övervakning av läkemedelskoncentrationen i plasma, särskilt för barn.

Intravenöst naloxon har rapporterats korrigera minskade nivåer av medvetande.

Farmakoterapeutisk grupp: antiepileptika, fettsyraderivat

ATC-kod: N03A G01

Valproinsyra är ett antiepileptiskt medel som strukturellt inte är relaterat till andra antiepileptiska medel. Valproinsyras antikonvulsiva effekt har visats i försöksdjur och hos människor. Den accepterade förklaringen till verkningsmekanismen är att den presynaptiska effekten på GABA-metabolismen och/eller direkta postsynaptiska effekter på jonkanalerna i det neurala membranet ökar den GABA-medierade hämningen.

Valproinsyra löser sig dåligt i vatten (1:800) och natriumvalproat löser sig måttligt i vatten (1:0,4).

Multidrug transporter (MDT)-proteiner avlägsnar läkemedelssubstanser från hjärnan och kan på så sätt minska koncentrationen av antiepileptika vid verkningsstället.

Överuttryck av MDT-proteiner kan leda till läkemedelsresistens och därmed till utveckling av behandlingsresistent status epilepticus eller behandlingsresistent epilepsi.

Prekliniska undersökningar tyder på att valproat inte avlägsnas från hjärnan av MDT-proteiner (dvs. valproat är inte ett substrat för MDT). Utveckling av MDT-proteininducerad läkemedelsresistens mot valproat anses därför osannolik.

Absorption

Maximal plasmakoncentration uppnås nästan omedelbart efter intravenös administrering.

Distribution

Distributionsvolymen beror på åldern och är i allmänhet 0,13‑0,23 l/kg och hos ungdomar 0,13‑0,19 l/kg.

Maximalt 90‑95 % av valproinsyra är bundet till plasmaproteiner, främst till albumin. Proteinbindningen minskar vid höga doser. Plasmaproteinbindningen är lägre hos äldre patienter och hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion. I en studie observerades ökade koncentrationer av fri, aktiv substans (8,5 till över 20 %) hos patienter med signifikant nedsatt njurfunktion.

Steady state-plasmakoncentrationer uppnås inom 3‑5 dagar om behandlingen påbörjas med underhållsdos.

Under graviditet ökar hepatisk och renal clearance till följd av ökad distributionsvolym under den tredje trimestern, med en möjlig minskning av läkemedelskoncentrationen trots samma dosering. Dessutom har en förändring av plasmaproteinbindningen observerats under graviditeten med en ökning av fri (terapeutiskt aktiva) valproinsyra.

Placentapassage (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning)

Valproat passerar placentabarriären hos olika djurarter och hos människor:

• Hos djurarter passerar valproat placenta i samma utsträckning som hos människor.
• Hos människor har koncentrationen av valproat i navelsträngen hos nyfödda vid förlossning bedömts i flera publikationer.

Valproatkoncentrationen i serum i navelsträngen, som motsvarar koncentrationen hos fostren, var liknande eller något högre än hos mödrarna.

Valproinsyra utsöndras i bröstmjölk. Vid steady state är koncentrationen i bröstmjölk cirka 10 % av plasmakoncentrationen.

Valproinsyrakoncentrationen i cerebrospinalvätskan är 10 % av den aktuella plasmakoncentrationen.

Metabolism

Metabolism sker genom glukuronidering och beta-, omega- och omega-1-oxidation. Ungefär 20 % av den administrerade dosen utsöndras i urinen som glukuronidester. Det finns mer än 20 metaboliter, varav de som uppstår vid omegaoxidation anses vara hepatotoxiska. Mindre än 5 % av en administrerad valproinsyrados utsöndras oförändrad i urinen. Den viktigaste metaboliten är 3-ketovalproinsyra, av vilken 3-60 % utsöndras i urinen.

Eliminering

Hos friska försökspersoner är plasmaclearance 5-10 ml/min; clearance ökar om enzyminducerande antiepileptika intas (hos patienter med epilepsi uppmättes en nivå på 12,7 ml/min). När den används i monoterapi har den aktiva substansen en genomsnittlig plasmahalveringstid på 12-16 timmar, vilket inte förändras under långtidsbehandling.

Valproatclearance hos barn och ungdomar över 10 års ålder är lik det som har rapporterats hos vuxna. Hos pediatriska patienter under 10 år varierar systemisk clearance för valproat med åldern. Hos nyfödda och spädbarn upp till 2 månaders ålder är valproatclearance lägre än hos vuxna och är lägst direkt efter födseln. En genomgång av litteraturdata visade att halveringstiden för valproat hos spädbarn under två månaders ålder hade en betydande variabilitet, med intervall på 1 till 67 timmar. Hos barn i åldrarna 2-10 år är clearance för valproat 50 % högre än hos vuxna.

Halveringstiden förlängs hos patienter med leversjukdom. Vid överdosering har halveringstider på över 30 timmar observerats.

Linjäritet/icke-linjäritet

Förhållandet mellan dos och plasmakoncentration är linjärt. Det finns ingen direkt korrelation mellan plasmavalproatnivåer och effekt, men referensområdet anses vanligtvis vara i storleksordningen 340‑700 mikromol/l. Vid över 700 mikromol/l kan ökade biverkningar förväntas.

Natriumvalproat har konstaterats vara teratogent och orsaka medfödda avvikelser, såsom njur- och skelettdefekter både hos möss, råttor och kaniner. Möjliga effekter av natriumvalproat på testikelutveckling, spermiebildning och fertilitet hos människa kan inte uteslutas.

I djurförsök har det observerats att exponering för valproat i livmodern leder till morfologiska och funktionella förändringar i hörselsystemet hos råttor och möss.

Karcinogenicitet, mutagenicitet

Valproat var varken mutagen i bakterier eller i muslymfomanalys in vitro och inducerade inte DNA-reparation i primära hepatocytkulturer från råttor. In vivo erhölls däremot motstridiga resultat vid teratogena doser beroende på administreringsväg. Hos människor är den vanligaste administreringsvägen peroral. Efter oral administrering orsakade valproat inte kromosomavvikelser i benmärgen hos råtta eller dominanta letala effekter hos möss. Intraperitoneal injektion av valproat ökade incidensen av DNA-strängbrott och kromosomavvikelser hos gnagare.

Dessutom har ökad incidens av systerkromatidutbyten rapporterats i publicerade studier hos patienter med epilepsi som exponerats för valproat jämfört med obehandlade friska försökspersoner. Dock erhölls motstridiga resultat vid jämförelse av data hos patienter med epilepsi som behandlas med valproat jämfört med obehandlade epileptiska patienter. Den kliniska relevansen av dessa DNA- och kromosomfynd är okänd.

Icke-kliniska data från konventionella karcinogenicitetsstudier visade inte några särskilda risker för människa.

I karcinogenicitetsstudier på råtta och mus observerades vid höga doser ökad förekomst av subkutant fibrosarkom hos hanråttor.

Reproduktionstoxicitet

Valproat inducerade teratogena effekter (missbildningar av flera organsystem) hos möss, råttor och kaniner.

I toxicitetsstudier med upprepade doser rapporterades testikeldegeneration/atrofi (inklusive degeneration av sädesledaren) eller spermatogenesavvikelser och en minskning av testiklarnas vikt hos vuxna råttor och hundar efter oral administrering i doser på 1250 mg/kg/dag respektive 150 mg/kg/dag.

Hos unga råttor observerades en minskning av testiklarnas vikt endast vid doser som översteg den högsta tolererade dosen (från 240 mg/kg/dag intraperitonealt eller intravenöst) och utan några associerade histopatologiska förändringar. Inga effekter på de manliga reproduktionsorganen noterades vid tolererade doser (upp till 90 mg/kg/dag). Baserat på dessa data ansågs unga djur inte vara mer mottagliga för testikelfynd än vuxna. Testikelresultatens relevans för pediatrisk population är okänd.

I en fertilitetsstudie hos råttor förändrade valproat i doser upp till 350 mg/kg/dag inte den manliga reproduktionsförmågan. Manlig infertilitet har dock identifierats som en oönskad effekt hos människa (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning och Biverkningar).

Beteendeförändringar har observerats i första generationen avkomma av möss och råttor efter exponering i livmodern. Hos möss har vissa beteendeförändringar också observerats i andra generationen och de var mindre uttalade i tredje generationen av möss efter en akut exponering i livmodern för teratogena valproatdoser i den första generationen. De bakomliggande verkningsmekanismerna och den kliniska relevansen av dessa fynd är okända.

Kronisk toxicitet

Lung- och prostatarelaterade förändringar har upptäckts i kroniska toxicitetsstudier på råtta och hund. Den kliniska betydelsen av dessa fynd är inte känd.

Dinatriumedetat
natriumhydroxid (för justering av pH)
koncentrerad saltsyra (för justering av pH)
vatten för injektionsvätskor

Orfiril injektionsvätska får inte administreras via samma intravenösa överföringsslang med andra läkemedel och får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

3 år

Den utspädda lösningen har visats vara kemiskt och fysikaliskt stabil under användning i 3 dagar vid 20‑22 °C. Ur mikrobiologisk synvinkel ska den utspädda lösningen användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstiden och förvaringsförhållandena användarens ansvar och bör normalt inte överstiga 24 timmar vid 2‑8 °C såvida inte spädningen sker under kontrollerade och validerade antiseptiska förhållanden.

Får ej frysas.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt Hållbarhet.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ORFIRIL injektioneste, liuos
100 mg/ml (L:ei) 5 x 3 ml (35,86 €)

PF-selosteen tieto

5 One-Point-Cut-ampuller av färglöst glas med silikonbeläggning inuti och innehållande 3 ml/10 ml injektionsvätska

Läkemedlets utseende:

Klar, färglös lösning

Orfiril injektionsvätska är klar att användas. Det kan ges som långsam intravenös injektion eller infusion utspädd i natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) lösning eller glukos 50 mg/ml (5 %) lösning. Spädning måste ske under aseptiska förhållanden.

Orfiril 100 mg/ml injektionsvätska är avsedd för engångsbruk. Överbliven lösning ska kasseras.

Före användning ska den utspädda injektionsvätskan inspekteras visuellt. Endast klar vätska utan partiklar får användas.

ORFIRIL injektioneste, liuos
100 mg/ml 5 x 3 ml

• Ei korvausta.
• Epilepsian hoidossa lääkevaihto vain saman kauppanimen valmisteeseen.

N03AG01

16.05.2022