Vertaa PF-selostetta

IMLYGIC injektioneste, liuos 1x10e6 PFU/ml, 1x10e8 PFU/ml

Huomioitavaa

▼Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Talimogeenilaherparepveekki on heikennetty tyypin 1 Herpes simplex ‑virus (HSV‑1), jossa on 2 geenin (ICP34.5 ja ICP47) funktionaalinen deleetio ja johon on lisätty ihmisen granulosyytti-makrofagikasvutekijää (GM‑CSF) koodaava jakso (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Talimogeenilaherparepveekki tuotetaan yhdistelmä‑DNA‑tekniikalla Vero‑soluissa.

Imlygic 106 plakkia muodostavaa yksikköä (PFU) / ml injektioneste, liuos

Yksi injektiopullo sisältää 1 ml (käytettävissä oleva määrä) Imlygic-valmistetta, jossa on 1 x 106 (1 miljoona) PFU/ml (nimellispitoisuus).

Imlygic 108 plakkia muodostavaa yksikköä (PFU) / ml injektioneste, liuos

Yksi injektiopullo sisältää 1 ml (käytettävissä oleva määrä) Imlygic-valmistetta, jossa on 1 x 108 (100 miljoonaa) PFU/ml (nimellispitoisuus).

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan:

4 ml:n annos sisältää noin 30 mg (1,3 mmol) natriumia ja 80 mg sorbitolia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Injektioneste, liuos.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Imlygic on tarkoitettu aikuisille leikkaushoitoon soveltumattoman paikallisesti tai systeemisesti, mutta ei luustoon, aivoihin, keuhkoihin eikä muihin sisäelimiin, levinneen (levinneisyysasteen IIIB, IIIC tai IVM1a) melanooman hoitoon (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Ehto

Hoito tulee aloittaa ja hoitoa tulee jatkaa syöpähoitoihin perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus ja antotapa

Talimogeenilaherparepveekkihoito on aloitettava ja toteutettava syövän hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Imlygic-hoitoa saavalle potilaalle on annettava potilaskortti ja hänelle on kerrottava Imlygic-hoitoon liittyvistä riskeistä (ks. myös pakkausseloste).

Annostus

Imlygic toimitetaan 1 ml:n kertakäyttöisissä injektiopulloissa kahtena eri pitoisuutena:

  • 106 (1 miljoona) PFU/ml – vain aloitusannos
  • 108 (100 miljoonaa) PFU/ml – kaikki myöhemmät annokset.

Kullakin hoitokäynnillä injisoitava kokonaismäärä saa olla enintään 4 ml. Suositeltu aloitusannos on enintään 4 ml Imlygic-injektionesteen pitoisuutta 106 (1 miljoona) PFU/ml. Seuraavina annoksina on annettava enintään 4 ml Imlygic-injektionesteen pitoisuutta 108 (100 miljoonaa) PFU/ml.

Suositeltu Imlygic-hoito-ohjelma esitetään taulukossa 1.

Taulukko 1. Suositeltu Imlygic-hoito-ohjelma

Hoitokäynti

Hoitoajankohta

Injisoitava enimmäismäärä

Pitoisuus

Injisoitavien leesioiden tärkeysjärjestys

Ensimmäinen

-

Enintään 4 ml

106 (1 miljoona) PFU/ml

  • Injisoi ensin suurin leesio / suurimmat leesiot.
  • Aseta muut injisoitavat leesiot tärkeysjärjestykseen koon mukaan, kunnes injisoitava enimmäismäärä on saavutettu.

Toinen

3 viikkoa ensimmäisen hoitokerran jälkeen

Enintään 4 ml

108 (100 miljoonaa) PFU/ml

  • Injisoi ensin mahdolliset uudet leesiot (ensimmäisen hoitokerran jälkeen mahdollisesti kehittyneet leesiot).
  • Aseta muut injisoitavat leesiot tärkeysjärjestykseen koon mukaan, kunnes injisoitava enimmäismäärä on saavutettu.

Kaikki seuraavat hoitokäynnit (hoidon uudelleen aloittaminen mukaan lukien)

2 viikkoa edellisen hoitokerran jälkeen

Enintään 4 ml

108 (100 miljoonaa) PFU/ml

  • Injisoi ensin mahdolliset uudet leesiot (edellisen hoitokerran jälkeen mahdollisesti kehittyneet leesiot).
  • Aseta muut injisoitavat leesiot tärkeysjärjestykseen koon mukaan, kunnes injisoitava enimmäismäärä on saavutettu.

Imlygic-annoksen määrittäminen (leesiota kohden)

Kuhunkin leesioon injisoitava Imlygic-määrä riippuu leesion koosta ja on määritettävä taulukon 2 mukaisesti. Kullakin hoitokerralla injisoitava kokonaismäärä saa olla enintään 4 ml.

Taulukko 2. Injisoitavan Imlygic-määrän valitseminen leesion koon perusteella

Leesion koko (suurin läpimitta)

Injisoitava Imlygic-määrä

> 5 cm

enintään 4 ml

> 2,5 ‑ 5 cm

enintään 2 ml

> 1,5 ‑ 2,5 cm

enintään 1 ml

> 0,5 ‑ 1,5 cm

enintään 0,5 ml

≤ 0,5 cm

enintään 0,1 ml

Ennen kuin hoitovaste saadaan, potilailla jo olevat leesiot saattavat suurentua tai heille saattaa ilmaantua uusia leesioita. Imlygic-hoitoa pitää jatkaa vähintään 6 kuukauden ajan, niin kauan kuin potilaalla on injisoitavissa oleva leesio tai leesioita, jollei lääkäri katso, että potilas ei enää hyödy Imlygic-hoidosta tai tarvitsee muuta hoitoa.

Imlygic-hoito voidaan aloittaa uudelleen, jos potilaalle ilmaantuu uusia leesioita täydellisen vasteen saavuttamisen jälkeen ja jos lääkäri arvioi potilaan hyötyvän hoidosta.

Erityisryhmät

Pediatriset potilaat

Imlygic-valmisteen turvallisuutta ja tehoa pediatristen potilaiden hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Iäkkäät potilaat

Annosta ei tarvitse muuttaa ≥ 65‑vuotiaita potilaita hoidettaessa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Maksan ja munuaisten vajaatoiminta

Maksan tai munuaisten vajaatoiminnan vaikutusta talimogeenilaherparepveekin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu kliinisissä tutkimuksissa. Maksan tai munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annostusta ei ole kuitenkaan tarpeen muuttaa.

Antotapa

Imlygic annetaan injektiona leesioon, kun potilaalla on näkyvä, palpoitavissa oleva tai ultraääniohjauksessa löytyvä iholeesio, ihonalainen leesio ja/tai nodaalinen leesio.

Jos terveydenhuollon ammattilainen altistuu vahingossa Imlygic-valmisteelle, ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Immuunipuutteiset tai raskaana olevat terveydenhuollon ammattilaiset eivät saa antaa Imlygic-valmistetta eivätkä olla suorassa kontaktissa Imlygic-valmisteella injisoitujen kohtien tai valmisteella hoidettujen potilaiden ruumiinnesteiden kanssa (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Noudata seuraavia ohjeita Imlygic-valmisteen käyttökuntoon saattamisesta ja potilaalle antamisesta:

Ennen injektiota

  • Sulata Imlygic-injektiopullot huoneenlämmössä. Sulatettua Imlygic-valmistetta voidaan säilyttää ennen antamista (ks. kohta Kestoaika).
  • Vedä haluttu määrä Imlygic-valmistetta injektiopullosta ruiskuun aseptista menettelytapaa noudattaen. Käytä mieluiten 22–26 G:n neulaa.
  • Injektiokohta voidaan puuduttaa paikallispuudutteella. Injisoitavaa puudutetta voidaan injisoida leesion ympärille, mutta sitä ei saa injisoida suoraan leesioon.
  • Puhdista leesio ja ympäröivät alueet desinfiointipyyhkeellä ja anna kuivua.

Injektion antaminen

  • Injisoi Imlygic leesioon, kun kyseessä on näkyvä, palpoitavissa oleva tai ultraääniohjauksessa löytyvä iholeesio, ihonalainen leesio ja/tai nodaalinen leesio.
  • Määritä kuhunkin leesioon injisoitava määrä taulukon 2 avulla.
  • Injisoi Imlygic-valmistetta yhden sisäänvientikohdan kautta leesioon säteittäin useaan suuntaan niin laajalle kuin neulalla ulottuu, jotta lääke leviää tasaisesti kaikkialle leesioon. Jos leesio on suurempi kuin neulan säteittäinen ulottuvuus, voidaan käyttää useita sisäänvientikohtia.

    Iholeesiot

    Ihonalaiset leesiot

    Nodaaliset leesiot

    image3.jpeg

    image4.jpeg

    image5.jpeg

    Kuva 1.

    Injektion anto iholeesioon

    Kuva 2.

    Injektion anto ihonalaiseen leesioon

    Kuva 3.

    Injektion anto nodaaliseen leesioon

    • Injisoi Imlygic-valmistetta tasaisesti kaikkialle leesioon vetämällä neulaa ulospäin mutta ei kuitenkaan pois leesiosta. Käännä neulan suuntaa tarvittavan monta kertaa ja injisoi samalla jäljellä oleva Imlygic-annos. Jatka, kunnes koko annos on annettu tasaisesti kaikkialle leesioon.
    • Vedä neula hitaasti pois leesiosta, jotta neulan sisäänvientikohdasta ei vuoda Imlygic-valmistetta pois.
    • Toista nämä vaiheet, kun injisoit muita hoidettavia leesioita. Vaihda neula aina, kun olet poistanut neulan kokonaan leesiosta ja ennen kuin ryhdyt injisoimaan seuraavaa leesiota.

    Injektion jälkeen

    • Paina injektiokohtaa steriilillä harsotaitoksella vähintään 30 sekunnin ajan.
    • Pyyhi injektiokohta ja sitä ympäröivä alue desinfiointipyyhkeellä, ja peitä injisoitu leesio imukykyisellä taitoksella ja kuivalla okkluusiositeellä.

    Hävittäminen

    Hävitä kaikki Imlygic-valmisteeseen kosketuksissa olleet materiaalit (esim. injektiopullo, ruisku, neula, vanu tai harsotaitos) paikallisten laitoskohtaisten toimintaohjeiden mukaisesti (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

    Vasta-aiheet

    • Aiempi yliherkkyys talimogeenilaherparepveekille tai apuaineille.
    • Vaikea-asteinen immuunivajavuustila (esim. potilaalla on vaikea-asteinen synnynnäinen tai hankinnainen soluvälitteinen ja/tai vasta-ainevälitteinen immuunivajaus) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

    Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

    Aiemmin hoitoa saaneet potilaat

    Tiedot Imlygic-hoidon tehosta toisen linjan tai myöhempien linjojen hoitona ovat rajalliset.

    Immuunipuutteiset potilaat

    Imlygic-valmistetta ei ole tutkittu immuunipuutteisilla potilailla. Eläimistä saatujen tietojen perusteella potilailla, joilla on vaikea-asteinen immuunivajavuustila, saattaa olla tavanomaista suurempi disseminoituneen herpesinfektion riski eikä heitä saa hoitaa Imlygic-valmisteella (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Potilaille, joilla on immuunivajavuustila (esim. HIV/AIDS, leukemia, lymfooma, yleinen vaihteleva immuunipuutos tai potilas tarvitsee jatkuvasti suuria steroidiannoksia tai muita immunosuppressiivisia lääkkeitä), voi ilmaantua myös disseminoitunut herpesinfektio. Imlygic-hoidon riskit ja hyödyt pitää arvioida ennen sen antamista tähän ryhmään kuuluville potilaille.

    Tahaton altistuminen Imlygic-valmisteelle

    Tahaton altistuminen saattaa johtaa Imlygic-tartuntaan ja herpesinfektioon. Terveydenhuollon ammattilaisten ja potilaan kanssa lähikontaktissa olevien ihmisten (esim. samassa taloudessa asuvien, potilaasta huolehtivien henkilöiden, seksikumppanien tai samassa sängyssä nukkuvien) on vältettävä suoraa kosketusta injisoituihin leesioihin tai hoitoa saaneen potilaan ruumiinnesteisiin koko hoitojakson ajan ja 30 vuorokauden ajan viimeisen hoitokerran jälkeen (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet). Terveydenhuollon ammattilaisilla on raportoitu Imlygic-valmisteen käyttökuntoon saattamisen ja potilaalle antamisen yhteydessä neulanpistotapaturmia ja altistumista injektiokohdasta vuotaneelle lääkkeelle.

    Potilaan kanssa lähikontaktissa olevat henkilöt, jotka ovat raskaana tai joilla on immuunivajavuustila, eivät saa vaihtaa potilaan injektiokohdassa olevaa sidettä eivätkä puhdistaa injektiokohtaa. Raskaana olevat naiset, vastasyntyneet ja immuunipuutteiset henkilöt eivät saa altistua mahdollisesti kontaminoituneille hoitotarvikkeille.

    Injektiokohta on pidettävä okkluusiositeellä peitettynä (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet). Terveydenhuollon ammattilaisen on varmistettava, että potilas pystyy noudattamaan tätä vaatimusta. Potilasta on myös kehotettava välttämään injektiokohdan koskettelua tai raapimista, koska Imlygic-valmistetta saattaa näin siirtyä tahattomasti kehon muille alueille tai potilaan kanssa lähikontaktissa olevaan ihmiseen.

    Ei tiedetä, voiko Imlygic tarttua ihmiseen sukupuoliyhteydessä, mutta se kuitenkin tiedetään, että villityypin HSV‑1 voi tarttua sukupuoliyhteydessä. Potilasta on kehotettava käyttämään sukupuoliyhteyden aikana lateksikondomia, jotta estetään Imlygic-tartunta. Naisia, jotka voivat tulla raskaaksi, on kehotettava käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää Imlygic-hoidon aikana (ks. kohta Raskaus ja imetys).

    Potilaasta huolehtivia henkilöitä on kehotettava käyttämään suojakäsineitä, kun he auttavat potilasta okkluusiositeen kiinnittämisessä tai vaihtamisessa ja noudattamaan käytettyjen sidemateriaalien ja puhdistustarvikkeiden turvallista hävittämistä koskevia varotoimia (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Käyttö- ja käsittelyohjeet).

    Imlygic-valmisteelle tahattomasti altistuneita henkilöitä on kehotettava puhdistamaan altistunut alue huolellisesti vedellä ja saippualla ja/tai jollakin desinfiointiaineella. Heidän on otettava yhteyttä terveydenhuollon ammattilaiseen, jos herpesinfektion oireita tai löydöksiä kehittyy. Talimogeenilaherparepveekki on herkkä asikloviirille. Mikäli herpesleesioita epäillään, potilailla, heidän läheisillään ja terveydenhuollon ammattilaisilla on mahdollisuus myyntiluvan haltijan tarjoamaan jatkotestaukseen infektiotyypin tarkempaa selvittämistä varten.

    Imlygic-hoitoa saaneiden potilaiden herpesinfektiot

    Kliinisissä tutkimuksissa Imlygic-hoitoa saaneilla potilailla on raportoitu herpesinfektioita (mukaan lukien huuliherpestä ja herpeskeratiittia). Imlygic-hoitoon mahdollisesti liittyvän paikallisen tai systeemisen infektion oireet ovat oletettavasti samankaltaisia kuin villityypin HSV‑1-infektiosta aiheutuvat oireet.

    Henkilöillä, joilla on villityypin HSV‑1-infektio, tiedetään olevan latentin villityypin HSV‑1:n reaktivaation vuoksi elinikäinen oireisen herpesinfektion riski. Imlygic-valmisteen mahdollisesta reaktivaatiosta aiheutuva oireinen herpesinfektio pitää ottaa huomioon.

    Jos potilaalle kehittyy herpesinfektio, häntä on kehotettava noudattamaan tavanomaisia hygieniaohjeita viruksen tarttumisen estämiseksi.

    Talimogeenilaherparepveekki on herkkä asikloviirille. Imlygic-hoidon riskit ja hyödyt on arvioitava ennen asikloviirin tai herpesinfektioiden hoitoon tarkoitettujen muiden viruslääkkeiden käyttöä. Jos tällaisia lääkkeitä käytetään systeemisesti tai paikallisesti suoraan injektiokohtaan, ne saattavat heikentää Imlygic-hoidon tehoa.

    Injektiokohdan selluliitti

    Kasvainkudokseen saattaa kehittyä Imlygic-hoidon jälkeen nekroosi tai haavauma. Selluliittia ja systeemisiä bakteeri-infektioita on raportoitu. Huolellista haavanhoitoa ja varotoimenpiteitä infektioiden ehkäisemiseksi suositellaan, etenkin jos kudosnekroosi aiheuttaa avohaavoja.

    Injektiokohdan heikentynyt paraneminen

    Kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu injektiokohdan heikentynyttä paranemista. Imlygic saattaa lisätä riskiä heikentyneelle paranemiselle, jos potilaalla on taustalla siihen liittyviä riskitekijöitä (esim. injektiokohdan aiempi sädehoito tai leesiot sijaitsevat heikosti verisuonitetulla alueella).

    Jos potilaalle kehittyy pitkittyvä infektio tai paraneminen on hidasta, Imlygic-hoidon riskit ja hyödyt on arvioitava ennen hoidon jatkamista.

    Immuunivälitteiset tapahtumat

    Kliinisissä tutkimuksissa Imlygic-hoitoa saaneilla potilailla on raportoitu immuunivälitteisiä tapahtumia, mukaan lukien glomerulonefriittiä, vaskuliittia, pneumoniittia, psoriaasin pahenemista ja vitiligoa.

    Imlygic-hoidon riskit ja hyödyt on arvioitava ennen hoidon aloittamista, jos potilaalla on perussairautena autoimmuunitauti, tai ennen hoidon jatkamista, jos potilaalle kehittyy immuunivälitteisiä tapahtumia.

    Injektiokohdan plasmasytooma

    Imlygic-valmisteen annon jälkeen on raportoitu plasmasytoomaa injektiokohdan läheisyydessä. Imlygic-hoidon riskit ja hyödyt on arvioitava, jos potilas sairastaa multippelia myeloomaa tai jos potilaalle kehittyy hoidon aikana plasmasytooma.

    Ahtauttava hengitystiesairaus

    Imlygic-hoidon jälkeen on raportoitu ahtauttavaa hengitystiesairautta. Injektiot lähellä suuria hengitysteitä sijaitseviin leesioihin pitää antaa varoen.

    HSV‑1-seronegatiiviset potilaat

    Lähtötilanteessa HSV‑1-seronegatiivisilla potilailla on raportoitu lähtötilanteessa HSV‑1-seropositiivisiin potilaisiin verrattuna etenkin 6 ensimmäisen hoitojakson aikana yleisemmin kuumetta, vilunväristyksiä ja influenssan kaltaisia oireita (ks. kohta Haittavaikutukset).

    Kaikki potilaat

    Tämä lääkevalmiste sisältää 80 mg sorbitolia (E420) 4 ml:n annoksessa. Sorbitolia (tai fruktoosia) sisältävien muiden valmisteiden samanaikaisen annon sekä ravinnosta saatavan sorbitolin (tai fruktoosin) additiivinen vaikutus on huomioitava.

    Tämä lääkevalmiste sisältää noin 30 mg natriumia 4 ml:n annoksessa, joka vastaa 1,5 % WHO:n suosittelemasta natriumin 2 g:n päivittäisestä enimmäissaannista aikuiselle.

    Imlygic-valmisteen jäljitettävyys

    Potilaalle annetun valmisteen kauppanimi ja eränumero on kirjattava selkeästi potilastietoihin biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi.

    Yhteisvaikutukset

    Imlygic-valmisteella ei ole tehty yhteisvaikutustutkimuksia. Jos asikloviiria tai muita viruslääkkeitä käytetään systeemisesti tai paikallisesti suoraan injektiokohtaan, ne saattavat heikentää Imlygic-hoidon tehoa. Imlygic-hoidon riskit ja hyödyt on arvioitava ennen asikloviirin tai herpesinfektioiden hoitoon tarkoitettujen muiden viruslääkkeiden käyttöä.

    Raskaus ja imetys

    Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / raskauden ehkäisy

    Naisia, jotka voivat tulla raskaaksi, on kehotettava käyttämään Imlygic-hoidon aikana tehokasta ehkäisymenetelmää.

    Kaikkia potilaita on kehotettava käyttämään sukupuoliyhteyden aikana lateksikondomia, jotta vältetään mahdollinen Imlygic-tartunta kumppaniin (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

    Raskaus

    Talimogeenilaherparepveekkia ei ole tutkittu raskaana olevilla naisilla riittävissä ja hyvin kontrolloiduissa tutkimuksissa.

    Jos raskaana olevalla naisella on villityypin HSV‑1-infektio (primaari tai reaktivaatio), virus saattaa läpäistä istukan, ja viruksen erittymisen vuoksi myös synnytyksen aikana on tartuntariski. Villityypin HSV‑1-infektioihin on liittynyt vakavia haittavaikutuksia, mukaan lukien monielinhäiriöitä ja kuolemia, jos villityypin herpes on tarttunut sikiöön tai vastasyntyneeseen. Raskaana olevien naisten talimogeenilaherparepveekki-infektioista ei ole tähän mennessä saatu kliinisiä tietoja, mutta jos talimogeenilaherparepveekin vaikutusmekanismi on samanlainen, siitä saattaa aiheutua riski sikiölle tai vastasyntyneelle. Eläinkokeissa ei ole havaittu vaikutuksia alkion- eikä sikiönkehitykseen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Varmuuden vuoksi talimogeenilaherparepveekin käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana.

    Pahanlaatuisen melanooman etäpesäkkeet saattavat levitä istukan kautta. Talimogeenilaherparepveekin on tarkoitus päästä sisään kasvainkudokseen ja lisääntyä siellä, joten sikiö saattaa altistua talimogeenilaherparepveekille istukan läpäisseen kasvainkudoksen kautta.

    Jos Imlygic-valmistetta käytetään raskauden aikana tai jos potilas tulee raskaaksi Imlygic-hoidon aikana, potilaalle on kerrottava sikiölle ja/tai vastasyntyneelle mahdollisesti aiheutuvasta vaarasta.

    Imetys

    Ei tiedetä, erittyykö talimogeenilaherparepveekki ihmisen rintamaitoon. On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Imlygic-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

    Hedelmällisyys

    Talimogeenilaherparepveekin vaikutuksia hedelmällisyyteen ei ole tutkittu kliinisissä tutkimuksissa (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

    Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

    Talimogeenilaherparepveekillä saattaa olla vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Koska haittavaikutukset, kuten huimaus ja sekavuustila (ks. kohta Haittavaikutukset), ovat mahdollisia, potilasta on kehotettava olemaan varovainen autoa ajaessaan ja koneita käyttäessään, kunnes hän voi olla varma, ettei talimogeenilaherparepveekistä aiheudu haitallisia vaikutuksia.

    Haittavaikutukset

    Tiivistelmä turvallisuustiedoista

    Imlygic-valmisteen turvallisuutta arvioitiin keskeisessä tutkimuksessa, jossa 292 potilasta sai vähintään 1 annoksen Imlygic-valmistetta (ks. kohta Farmakodynamiikka). Imlygic-altistuksen keston mediaani oli 23 viikkoa (5,3 kuukautta). Kaksikymmentäkuusi (26) potilasta altistui Imlygic-valmisteelle vähintään yhden vuoden ajan.

    Imlygic-hoitoa saaneilla potilailla yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia (≥ 25 %) olivat uupumus (50,3 %), vilunväristykset (48,6 %), kuume (42,8 %), pahoinvointi (35,6 %), influenssan kaltaiset oireet (30,5 %) ja injektiokohdan kipu (27,7 %). Kaikkiaan 98 % näistä raportoiduista haittavaikutuksista oli vaikeusasteeltaan lieviä tai kohtalaisia. Yleisin 3. asteen tai vaikeampi haittavaikutus oli selluliitti (2,1 %) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

    Haittavaikutustaulukko

    Haittavaikutukset on määritetty kliinisistä tutkimuksista, joissa Imlygic-hoitoa verrattiin GM‑CSF-hoitoon melanoomapotilailla, sekä markkinoille tulon jälkeen saatujen kokemusten perusteella. Haittavaikutusten ilmeneminen luetellaan elinjärjestelmäluokan ja yleisyyden mukaan. Yleisyysluokat on määritelty seuraavasti: hyvin yleiset (≥ 1/10), yleiset (≥ 1/100, < 1/10) ja melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

    Taulukko 3. Kliinisissä tutkimuksissa melanoomapotilailla havaitut ja markkinoille tulon jälkeen ilmi tulleet haittavaikutukset

    Infektiot

    Yleinen

    Selluliitti*, huuliherpes

    Melko harvinainen

    Leikkauskohdan infektio

    Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit)

    Yleinen

    Kipu kasvaimessa, kasvaimen infektio

    Melko harvinainen

    Injektiokohdan plasmasytooma*

    Veri ja imukudos

    Hyvin yleinen

    Perifeerinen edeema

    Yleinen

    Anemia

    Immuunijärjestelmä

    Yleinen

    Immuunivälitteiset tapahtumat†*

    Melko harvinainen

    Yliherkkyys

    Aineenvaihdunta ja ravitsemus

    Yleinen

    Dehydraatio

    Hermosto

    Hyvin yleinen

    Päänsärky

    Yleinen

    Sekavuustila, ahdistuneisuus, masennus, huimaus, unettomuus

    Silmät

    Melko harvinainen

    Herpeskeratiitti

    Kuulo ja tasapainoelin

    Yleinen

    Korvakipu

    Sydän

    Yleinen

    Takykardia

    Verisuonisto

    Yleinen

    Syvä laskimotukos, korkea verenpaine, kasvojen ja kaulan punoitus

    Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

    Hyvin yleinen

    Yskä

    Yleinen

    Hengenahdistus, suunielun kipu, ylähengitystieinfektio

    Melko harvinainen

    Ahtauttava hengitystiesairaus

    Ruoansulatuselimistö

    Hyvin yleinen

    Oksentelu, ripuli, ummetus, pahoinvointi

    Yleinen

    Vatsakipu, epämukavat tuntemukset vatsassa

    Iho ja ihonalainen kudos

    Yleinen

    Vitiligo, ihottuma, dermatiitti

    Melko harvinainenGranulomatoottinen dermatiitti

    Luusto, lihakset ja sidekudos

    Hyvin yleinen

    Lihassärky, nivelsärky, raajakipu

    Yleinen

    Selkäkipu, nivuskipu

    Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

    Hyvin yleinen

    Influenssan kaltaiset oireet*, kuume, vilunväristykset, uupumus, kipu, injektiokohdan reaktiot§

    Yleinen

    Sairaudentunne, kainalokipu

    Tutkimukset

    Yleinen

    Painon lasku

    Vammat ja myrkytykset

    Yleinen

    Haavakomplikaatiot, erite haavasta, ruhje, toimenpiteestä aiheutuva kipu

    § Injektiokohdan reaktioita ovat: hyvin yleinen: injektiokohdan kipu; yleinen: injektiokohdan punoitus, injektiokohdan verenvuoto, injektiokohdan turvotus, injektiokohdan reaktio, injektiokohdan tulehdus, eritevuoto, injektiokohdan tihkuminen; melko harvinainen: injektiokohdan kuumotus.

    Immuunivälitteisiä tapahtumia ovat: melko harvinainen: vaskuliitti, pneumoniitti, psoriaasin paheneminen ja glomerulonefriitti.

    * Katso tärkeimpien haittavaikutusten kuvaus

    Tärkeimpien haittavaikutusten kuvaus

    Immuunivälitteiset tapahtumat

    Keskeisessä kliinisessä tutkimuksessa raportoituihin immuunivälitteisiin tapahtumiin kuuluivat psoriaasin paheneminen potilaalla, jolla oli jo aiemmin todettu psoriaasi, pneumoniitti potilaalla, jolla oli jo aiemmin todettu autoimmuunitauti, vaskuliitti yhdellä potilaalla ja glomerulonefriitti kahdella potilaalla, joista toisella todettiin akuutti munuaisten vajaatoiminta.

    Plasmasytooma

    Kliinisissä tutkimuksissa havaittiin yksi injektiokohdan plasmasytoomatapaus potilaalla, jolla todettiin multippeli myelooma.

    Selluliitti

    Keskeisessä kliinisessä tutkimuksessa (tutkimus 005/05) raportoitiin selluliittitapahtumia, joista osa luokiteltiin vakaviksi haittatapahtumiksi. Yksikään niistä ei kuitenkaan johtanut Imlygic-hoidon pysyvään lopettamiseen. Huolellista haavanhoitoa ja varotoimenpiteitä infektioiden ehkäisemiseksi suositellaan, etenkin jos kudosnekroosi aiheuttaa avohaavoja.

    Influenssan kaltaiset oireet

    Influenssan kaltaisia oireita esiintyi 90 %:lla Imlygic-hoitoa saaneista potilaista. Kuume, vilunväristykset ja influenssan kaltaiset oireet, joita voi ilmaantua milloin tahansa Imlygic-hoidon aikana, hävisivät yleensä 72 tunnin kuluessa. Tällaisia tapahtumia raportoitiin yleisemmin 6 ensimmäisen hoitojakson aikana, etenkin jos potilas oli lähtötilanteessa HSV‑1-negatiivinen.

    Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

    On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta: www-sivusto: www.fimea.fi

    Yliannostus

    Imlygic-yliannoksesta ei ole kliinistä kokemusta. Kliinisissä tutkimuksissa on annettu pitoisuutta 108 PFU/ml enintään 4 ml:n annoksina kahden viikon välein eikä ole havaittu viitteitä annosta rajoittavasta toksisuudesta. Imlygic-valmisteelle ei ole määritetty turvallista maksimiannosta. Jos epäillään yliannosta tai tahatonta injisointia laskimoon, potilaalle pitää antaa oireenmukaista hoitoa, esim. asikloviiria tai muita viruslääkkeitä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet), ja elintoimintoja tukevat toimenpiteet on käynnistettävä tarpeen mukaan.

    Farmakologiset ominaisuudet

    Farmakodynamiikka

    Farmakoterapeuttinen ryhmä: Syöpälääkkeet ja immuunivasteen muuntajat, ATC-koodi: L01XX51.

    Vaikutusmekanismi

    Talimogeenilaherparepveekki on HSV‑1-virukseen pohjautuva onkolyyttinen immunoterapia. Talimogeenilaherparepveekki on muunnettu lisääntymään kasvaimessa ja tuottamaan immuniteettia stimuloivaa proteiinia, ihmisen granulosyytti-makrofagikasvutekijää (GM‑CSF). Talimogeenilaherparepveekki aiheuttaa kasvainsolujen kuoleman ja vapauttaa kasvaimesta peräisin olevia antigeeneja. Sen oletetaan yhdessä GM‑CSF:n kanssa tehostavan systeemistä immuunivastetta kasvaimia vastaan sekä efektori‑T‑soluvastetta. Hiiret, joiden primaarikasvain saatiin hoidon jälkeen häviämään kokonaan, olivat myöhemmin resistenttejä uudelle kasvainaltistukselle.

    Talimogeenilaherparepveekki on muunneltu HSV‑1-viruksesta ICP34.5:n ja ICP47:n deleetiolla. Viruksilta suojaavat immuunivasteet suojaavat normaaleja soluja talimogeenilaherparepveekki-infektion jälkeen, mutta kasvainten on osoitettu olevan herkkiä soluvaurioille ja solukuolemille, kun ne altistuvat HSV‑1-viruksille, joista puuttuu ICP34.5, kuten talimogeenilaherparepveekille. ICP47:n deleetio estää antigeenia esittelevien molekyylien vähenemisen ja voimistaa HSV US11 ‑geenin ilmentymistä, mikä tehostaa virusten lisääntymistä kasvainsoluissa.

    Kliininen teho ja turvallisuus

    Tutkimus 005/05

    Imlygic-monoterapian turvallisuutta ja tehoa verrattiin ihon alle annettuun GM‑CSF-hoitoon kolmannen vaiheen avoimessa ja satunnaistetussa monikansallisessa kliinisessä tutkimuksessa potilailla, joilla oli leikkaushoitoon soveltumaton levinneisyysasteen IIIB, IIIC tai IV melanooma. Melanooman aiempi systeeminen hoito oli sallittu, mutta sitä ei vaadittu. Potilas ei soveltunut tutkimukseen, jos hänellä oli aktiivisia etäpesäkkeitä aivoissa, etäpesäkkeitä luustossa, laajalti sisäelimiin levinnyt tauti, primaari silmän tai limakalvojen melanooma, viitteitä immuunisuppressiosta tai jos potilas käytti parhaillaan systeemistä herpeslääkettä.

    Potilaat satunnaistettiin suhteessa 2:1 joko Imlygic-hoitoon tai GM‑CSF-hoitoon (N = 436; Imlygic-hoito 295, GM‑CSF-hoito 141). Imlygic annettiin injektioina leesioon enintään 4 ml:n annoksina käyttäen aluksi pitoisuutta 106 (1 miljoona) PFU/ml päivänä 1, ja sitten pitoisuutta 108 (100 miljoonaa) PFU/ml päivänä 21 ja sen jälkeen 2 viikon välein. GM‑CSF annettiin ihon alle annoksina 125 mikrog/m2 päivittäin 14 päivän ajan, minkä jälkeen seurasi 14 päivän hoitotauko. Tätä hoito‑ohjelmaa toistettiin.

    Jotta viivästynyt immuunivälitteinen kasvaimen kasvua ehkäisevä vaikutus ehtisi kehittyä, potilaat saivat hoitoa vähintään 6 kuukauden ajan tai kunnes ei enää ollut injisoitavissa olevia leesioita. Hoitoa jatkettiin tänä aikana, vaikka potilaalla olleen leesion tai leesioiden koko kasvoi ja/tai kehittyi uusi leesio tai leesioita, paitsi jos potilaalle kehittyi sietämättömiä haittavaikutuksia tai tutkija katsoi, että olisi potilaan edun mukaista lopettaa hoito tai antaa jotakin muuta hoitoa melanoomaan. Kuuden kuukauden hoidon jälkeen potilaiden oli tarkoitus jatkaa hoitoa kliinisesti merkitykselliseen taudin etenemiseen asti (eli taudin etenemiseen, johon liittyi toimintakyvyn heikkeneminen ja/tai tutkijan arvioima vaihtoehtoisen hoidon tarve). Jos hoidolle oli vastetta 12 hoitokuukauden jälkeen, sitä voitiin jatkaa vielä enintään 6 kuukauden ajan. Hoitoaikeen mukaisen (intent-to-treat, ITT) potilasjoukon hoito kesti GM‑CSF-ryhmässä keskimäärin (keskihajonta mainittu sulkeissa) 15,76 viikkoa (15,79) ja Imlygic-ryhmässä 26,83 viikkoa (18,39). Ensisijainen päätetapahtuma oli keskitettyyn sokkoutettuun arvioon perustuva kestävä hoitovaste (durable response rate, DRR) (niiden potilaiden osuus, joiden täydellinen (CR) tai osittainen hoitovaste (PR) oli jatkunut keskeytyksettä vähintään 6 kuukautta). Toissijaisia päätetapahtumia olivat kokonaiselinaika (OS), kokonaisvasteosuus (ORR) [PR + CR], aika vasteen saavuttamiseen, vasteen kesto ja aika hoidon epäonnistumiseen (aika satunnaistamisesta ensimmäiseen kliinisesti oleelliseen taudin etenemiseen, jonka jälkeen ei enää saavutettu hoitovastetta, tai kuolemaan).

    Keski-ikä oli 63 vuotta (vaihteluväli: 22–94 vuotta); 26,5 % oli yli 65‑vuotiaita ja 23,3 % yli 74‑vuotiaita. Suurin osa potilaista (98 %) oli valkoihoisia. Tutkimuspotilasjoukosta 57 % oli miehiä, ja 70 %:lla lähtötilanteen ECOG-toimintakykyluokka oli 0. Tutkimukseen otetuista potilaista 22 %:lla oli levinneisyysasteen IV M1c melanooma ja 53 % potilaista oli saanut aiemmin hoitoa melanoomaan, esimerkiksi solunsalpaajahoitoa ja sytokiinipohjaista immunoterapiaa, leikkaushoidon, liitännäishoidon tai sädehoidon lisäksi. Kaikista tutkimukseen otetuista potilaista 58 % oli lähtötilanteessa villityypin HSV‑1:n suhteen seropositiivisia ja 32,6 % oli seronegatiivisia; muiden 9,4 %:n HSV‑1-serostatus ei ollut tiedossa.

    ITT-potilasjoukossa kestävän hoitovasteen ero Imlygic- ja GM‑CSF-ryhmien välillä oli tilastollisesti merkitsevä Imlygic-hoidon hyväksi (ks. taulukko 4).

    Taulukko 4. Imlygic-tutkimuksen 005/05 ITT-potilasjoukon tulosten tiivistelmä

     

    Tutkimuksen päätetapahtuma

    Imlygic N = 295

    GM‑CSF N = 141

    Kestävä hoitovaste

    Ensisijainen

    16,3 % (n = 48)

    (95 % CI: 12,1–20,5)

    2,1 % (n = 3)

    (95 % CI: 0,0–4,5)

    Kerroinsuhde 8,9 (95 % CI: 2,7–29,2)

    p < 0,0001

    Kokonaisvasteosuus

    (% CR, % PR)

    Toissijainen

    26,4 % (n = 78)

    (95 % CI: 21,4–31,5 %)

    (10,8 % CR, 15,6 % PR)

    5,7 % (n = 8)

    (95 % CI: 1,9–9,5 %)

    (0,7 % CR, 5 % PR)

    Kokonaiselinaika

    Toissijainen

    Mediaani 23,3

    (95 % CI: 19,5–29,6) kk

    Mediaani 18,9

    (95 % CI: 16,0–23,7) kk

    Vaarasuhde (HR): 0,79 (95 % CI: 0,62–1,00), p = 0,051

    Vasteen kesto (vaste jatkui edelleen kasvaimen viimeisellä arviointikerralla)

    Toissijainen

    Ei saavutettu

    (vaihteluväli: > 0,0 ‑ > 16,8 kk)

    Mediaani 2,8 kk

    (vaihteluväli: 1,2 ‑ > 14,9 kk)

    HR: 0,46 (95 % CI: 0,35–0,60)

    Aika vasteen saavuttamiseen (mediaani)

    Toissijainen

    4,1 kk

    3,7 kk

    Aika hoidon epäonnistumiseen (mediaani)

    Toissijainen

    8,2 kk (95 % CI: 6,5–9,9)

    2,9 kk (95 % CI: 2,8–4,0)

    HR: 0,42 (95 % CI: 0,32–0,54)

    Imlygic-hoitovasteen saaneista potilaista 56:lla (72 %) vaste jatkui vielä primaarianalyysin ajankohtana. Vasteen saaneista potilaista 42:lla (54 %) leesion tai leesioiden koko oli suurentunut ≥ 25 % ja/tai potilaalle oli kehittynyt uusi leesio tai leesioita ennen kuin vaste lopulta saatiin.

    Imlygic-valmisteen systeemistä aktiivisuutta arvioivassa analyysissä 27 potilaalla 79:stä (34,2 %) muut kuin sisäelinleesiot, joihin ei injisoitu Imlygic-valmistetta, pienenivät kaikkiaan ≥ 50 %, ja 8 potilaalla 71:stä (11,3 %) sisäelinleesiot, joihin ei injisoitu Imlygic-valmistetta, pienenivät kaikkiaan ≥ 50 %.

    Kuva 4. Kaplan‑Meierin kuvaaja – kokonaiselinaika (ITT-potilasjoukko)

    Hoidon turvallisuudessa ja tehossa ei havaittu yleisiä eroja iäkkäiden (≥ 65‑vuotiaiden) ja nuorempien aikuisten potilaiden välillä.

    Eksploratiiviset alaryhmät

    Kestävästä hoitovasteesta (DRR) ja kokonaiselinajasta tehtiin eksploratiiviset alaryhmäanalyysit myös suhteessa sairauden levinneisyysasteeseen (ks. kuva 5 ja taulukko 5). Keskeisen tutkimuksen voimaa ei ollut mitoitettu arvioimaan tehoa näissä yksittäisissä alaryhmissä, mutta potilaat, joilla ei ollut leesioita sisäelimissä, hyötyivät Imlygic-hoidosta enemmän kuin potilaat, joiden tauti oli edennyt pidemmälle.

    Taulukko 5. Imlygic-tutkimuksen 005/05 eksploratiivisen alaryhmäanalyysin tulosten tiivistelmä

     

    DRR (%)

    ORR (%)

    OS (vaarasuhde)

    Imlygic

    GM‑CSF

    Imlygic

    GM‑CSF

    Imlygic vs GM‑CSF

    Levinneisyysaste§ IIIB/IIIC/ levinneisyysaste IVM1a (Imlygic, n = 163; GM‑CSF, n = 86)

    25,2

    1,2

    40,5

    2,3

    0,57 (95 % CI: 0,40–0,80)

    Levinneisyysaste§ IVM1B/ IVM1C (Imlygic, n = 131; GM‑CSF, n = 55)

    5,3

    3,6

    9,2

    10,9

    1,07 (95 % CI: 0,75–1,52)

    § AJCC:n (American Joint Committee on Cancer) levinneisyysluokitus, 6. painos.

    Kuva 5. Kokonaiselinajan Kaplan‑Meier-estimaatti satunnaistetun hoidon mukaan levinneisyysasteen IIIB/IIIC/ levinneisyysasteen IVM1a tautia sairastavassa potilasjoukossa (eksploratiivinen alaryhmäanalyysi)

    Sensurointi osoitettu pystyviivalla
    NE = ei arvioitavissa

    Analyysin eksploratiivisen luonteen vuoksi ja tämänhetkisen tutkimusnäytön perusteella Imlygic-hoidon vaikutusta kokonaiselinaikaan ei ole varmistettu.

    Pediatriset potilaat

    Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Imlygic-valmisteen käytöstä yhden tai useamman pediatrisen potilasryhmän melanooman hoidossa (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

    Farmakokinetiikka

    Talimogeenilaherparepveekki on muuntogeeninen ja lisääntymiskykyinen HSV‑1-virus. Siksi sen farmakokinetiikkaan ja biologiseen jakautumiseen vaikuttavat leesion sijainti, johon injektio annetaan, sekä viruksen kasvainselektiivinen lisääntyminen ja vapautuminen kasvainkudoksesta.

    Imeytyminen

    Kasvaimiin paikallisesti injektiona annetun talimogeenilaherparepveekin siirtyminen solun sisään tapahtuu HSV‑1-reseptorien kautta kasvainsoluissa ja muissa kuin kasvainsoluissa. Koska talimogeenilaherparepveekki injisoidaan kasvaimeen ja se lisääntyy kasvaimessa, talimogeenilaherparepveekin biologinen hyötyosuus ja systeeminen pitoisuus eivät ennakoi lääkeaineen aktiivisuutta eikä niitä ole siksi arvioitu.

    Metabolia/eliminaatio

    Talimogeenilaherparepveekki poistuu elimistöstä yleisten isännän puolustusmekanismien välityksellä (esim. autofagia, adaptiiviset immuunivasteet). Talimogeenilaherparepveekki hajoaa tyypillisten endogeenisten proteiinien ja DNA:n kataboliareittien kautta. Kuten muissakin villityypin HSV‑1-infektioissa talimogeenilaherparepveekin DNA:ta saattaa jäädä latenttina injektiokohtaa hermottavien hermosolujen runko-osaan, joten latentin talimogeenilaherparepveekki-infektion mahdollisuutta ei voida sulkea pois.

    Biologinen jakautuminen (elimistössä) ja viruksen erittyminen (ekskreetio/sekreetio)

    Talimogeenilaherparepveekin DNA:n pitoisuus määritettiin erittäin herkän ja spesifisen kvantitatiivisen polymeraasiketjureaktion (qPCR) avulla. Se ei kuitenkaan välttämättä korreloi viruksen tartuttavuusriskin kanssa. Talimogeenilaherparepveekki määritettiin kliinisissä tutkimuksissa myös injektiokohdasta sekä joissakin tapauksissa mahdollisesta herpesleesiosta otetuista valikoiduista potilasnäytteistä käyttäen viruksen tartuttavuusmäärityksiä.

    Kliininen biologinen jakautuminen, eliminaatio ja erittyminen

    Leesioon annetun talimogeenilaherparepveekin biologista jakautumista ja erittymistä tutkittiin kliinisessä tutkimuksessa, jossa talimogeenilaherparepveekin DNA:ta mitattiin verestä, virtsasta, injektiokohdasta, okkluusiositeiden ulkopuolelta, suun limakalvoilta, anogenitaalialueelta ja epäillyistä herpesleesioista. Kuusikymmentä melanoomapotilasta sai Imlygic-valmistetta injektioina leesioon samoina annoksina ja samalla aikataululla kuin kliinisessä tutkimuksessa 005/05 (ks. kohta Farmakodynamiikka). Okkluusiositeistä otettiin näytteitä hoidon aikana. Veri- ja virtsanäytteitä otettiin hoidon aikana ja 30 vuorokauden ajan hoidon päättymisen jälkeen. Injektiokohdasta, suun limakalvoilta ja anogenitaalialueelta otettiin näytteitä hoidon aikana ja 60 vuorokauden ajan hoidon päättymisen jälkeen. Epäillyistä herpesleesioista otettiin näytteitä aina, kun potilaalle kehittyi leesioita, joiden epäiltiin olevan herpeksen aiheuttamia. Jos qPCR-testissä todettiin talimogeenilaherparepveekin DNA:ta, tehtiin TCID50-määritys viruksen tartuttavuuden mittaamiseksi. Hoidetuista 60 potilaasta saatujen tietojen perusteella kaikissa näytteenottokohdissa todettiin talimogeenilaherparepveekin DNA:ta tutkimuksen aikana (ks. taulukko 6).

    Taulukko 6. Potilaat, joilla todettiin havaittavia määriä DNA:ta hoidon aikana

    Ruumiinneste/kohta

    Potilaat, joilla todettiin havaittavia määriä DNA:ta hoidon aikana (n = 60)

    Veri

    59 (98 %)

    Virtsa

    19 (32 %)

    Injektiokohta

    60 (100 %)

    Okkluusiositeen ulkopuoli

    48 (80 %)

    Suun limakalvot

    8 (13 %)

    Anogenitaalialue

    5 (19 %)a

    a 26 potilaalta testattiin anogenitaalialueen Imlygic-DNA.

    Talimogeenilaherparepveekki-DNA-positiivisten näytteiden ja potilaiden osuus oli suurin toisen hoitojakson aikana verestä, virtsasta, injektiokohdasta ja okkluusiositeistä otettujen näytteiden osalta, ensimmäisen hoitojakson aikana suun limakalvoilta otettujen näytteiden osalta ja ensimmäisen ja toisen hoitojakson aikana anogenitaalialueelta otettujen näytteiden osalta. Niistä potilaista, joiden veressä, virtsassa, suun limakalvoilla ja anogenitaalialueella oli havaittavia määriä talimogeenilaherparepveekin DNA:ta, yhdenkään näytteissä ei ollut havaittavia määriä talimogeenilaherparepveekin DNA:ta 30 vuorokauden kuluttua hoidon päättymisestä. Niistä potilaista, joiden injisoiduissa leesioissa oli havaittavia määriä DNA:ta, yhdenkään näytteissä ei ollut havaittavia määriä talimogeenilaherparepveekin DNA:ta 60 vuorokauden kuluttua hoidon päättymisestä.

    Yhteensä kolmella niistä 19 potilaasta, joilla epäiltiin olevan herpeksen aiheuttamia leesioita, todettiin talimogeenilaherparepveekin DNA:ta jossain vaiheessa tutkimuksen aikana. Virusaktiivisuus mitattiin niistä injektiokohdasta, okkluusiositeistä, suun limakalvoilta, anogenitaalialueelta ja epäillyistä herpesleesioista otetuista näytteistä, joissa oli todettu talimogeenilaherparepveekin DNA:ta. Virusaktiivisuutta ei havaittu okkluusiositeistä, suun limakalvoilta, anogenitaalialueelta ja epäillyistä herpesleesioista otetuissa näytteissä. Tartuttamiskykyistä talimogeenilaherparepveekkivirusta havaittiin injektiokohdassa 7 potilaalla (11 %:lla) useina ajankohtina tutkimuksen aikana. Tartuttamiskykyistä virusta ei havaittu yhdessäkään näytteessä toisen hoitojakson tai tutkimuksen päättymisen jälkeen.

    Farmakokinetiikka erityisryhmissä

    Talimogeenilaherparepveekin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu erityisryhmissä.

    Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

    Immunokompetenttien hiirten, rottien ja koirien ihon alle, laskimoon tai kasvaimeen kerta-annoksena tai toistuvina annoksina enintään 4 x 108 PFU/kg tai 107 PFU/annos (60‑kertainen annos suurimpaan ehdotettuun kliiniseen annokseen verrattuna) injisoitu talimogeenilaherparepveekki oli hyvin siedetty. Neuropatologisia tai haitallisia neurologisia vaikutuksia ei havaittu. In vivo ‑tutkimuksessa injektiona aivoihin annettu talimogeenilaherparepveekki oli 10 000 kertaa vähemmän neurovirulentti kuin villityypin HSV‑1 annoksena, joka tappaa 50 % hiiristä.

    Talimogeenilaherparepveekkiä injisoitiin immuunipuutteisten hiirten (nude- ja SCID-hiirten) erilaisiin vieraslajisiirrekasvaimiin enintään 2 x 108 PFU/kg annoksena (30‑kertainen annos suurimpaan ehdotettuun kliiniseen annokseen verrattuna). Kuolemaan johtaneita systeemisiä virusinfektioita havaittiin enimmillään 20 %:lla nude-hiiristä (pääasiassa T‑lymfosyyttien toiminnanvajaus) ja 100 %:lla SCID-hiiristä (sekä T‑ että B‑lymfosyytit puuttuvat).

    Kuolemaan johtaneita laajalle levinneitä virusinfektioita havaittiin kaikissa tutkimuksissa 14 %:lla nude-hiiristä, jotka saivat talimogeenilaherparepveekkiä annoksina, jotka olivat 10–100 kertaa suurempia kuin villityypin HSV‑1‑annokset, jotka tappoivat 100 % eläimistä.

    Mutageenisuus

    Talimogeenilaherparepveekin geenitoksisuutta ei ole tutkittu pitkäkestoisissa eläinkokeissa eikä ihmisillä tehdyissä tutkimuksissa. Villityypin HSV‑1 ei integroidu isännän perimään, joten talimogeenilaherparepveekin insertiomutageenisuuden riski on merkityksettömän pieni.

    Karsinogeenisuus

    Talimogeenilaherparepveekin karsinogeenisuutta ei ole tutkittu pitkäkestoisissa eläinkokeissa eikä ihmisillä tehdyissä tutkimuksissa. Talimogeenilaherparepveekistä ja villityypin HSV‑1:stä käytettävissä olevat tiedot eivät kuitenkaan viittaa karsinogeenisuusriskiin ihmisellä.

    Lisääntymis- ja kehitystoksisuus

    Aikuisille hiirille annetut enintään 4 x 108 PFU/kg annokset (PFU/kg:n perusteella 60‑kertainen annos suurimpaan kliiniseen annokseen verrattuna) eivät vaikuttaneet urosten eivätkä naaraiden lisääntymiskudoksiin. Organogeneesin aikana tiineille hiirille enintään 4 x 108 (400 miljoonaa) PFU/kg annoksina (PFU/kg:n perusteella 60‑kertainen annos suurimpaan kliiniseen annokseen verrattuna) annetun talimogeenilaherparepveekin ei havaittu vaikuttavan alkion ja sikiön kehitykseen. Sikiöiden verestä havaittiin merkityksettömän pieniä määriä (< 0,001 % emon veressä olevista pitoisuuksista) talimogeenilaherparepveekin DNA:ta.

    Farmaseuttiset tiedot

    Apuaineet

    Dinatriumfosfaattidihydraatti, natriumdivetyfosfaattidihydraatti, natriumkloridi, myo‑inositoli, sorbitoli (E 420), injektionesteisiin käytettävä vesi.

    Yhteensopimattomuudet

    Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

    Kestoaika

    Avaamaton injektiopullo

    5 vuotta.

    Imlygic-injektiopullojen sulattaminen

    • Sulata jäisiä Imlygic-injektiopulloja ennen käyttöä huoneenlämmössä (20–25 °C), kunnes Imlygic on muuttunut nestemäiseksi (noin 30 minuuttia). Pyörittele injektiopulloa varovasti. ÄLÄ ravista.
    • Injektiopullot pitää sulattaa ja säilyttää valmisteen antoon saakka alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

    Sulattamisen jälkeen

    • Anna sulatettu Imlygic potilaalle niin pian kuin se on käytännössä mahdollista.
    • Sulatettu Imlygic-valmiste kestää säilytyksen 2–25 °C:n lämpötilassa valolta suojattuna alkuperäisessä injektiopullossa, ruiskussa tai alkuperäisessä injektiopullossa ja sen jälkeen ruiskussa. Älä ylitä taulukoissa 7 ja 8 ilmoitettuja säilytysaikoja.
    • Jos sulatettua Imlygic-valmistetta säilytetään alkuperäisessä injektiopullossa ja sen jälkeen ruiskussa:
      • samaa lämpötila-aluetta on noudatettava koko säilytyksen ajan siihen asti, kun valmiste annetaan potilaalle
      • säilytysaika ruiskussa huoneenlämmössä (enintään 25 °C:ssa) ei saa olla yli 2 tuntia pitoisuudelle 106 (1 miljoona) PFU/ml eikä yli 4 tuntia pitoisuudelle 108 (100 miljoonaa) PFU/ml (ks. taulukko 7)
      • kumulatiivinen enimmäissäilytysaika (säilytysaika injektiopullossa + säilytysaika ruiskussa) ei saa ylittää taulukossa 8 ilmoitettuja säilytysaikoja.
    • Sulatettua Imlygic-valmistetta ei saa pakastaa uudelleen. Hävitä injektiopulloon tai ruiskuun jäänyt sulatettu Imlygic, jos sen säilytysaika ylittää alla mainitut säilytysajat.

    Taulukko 7. Sulatetun Imlygic-valmisteen enimmäissäilytysaika ruiskussa

     

    106 (1 miljoona) PFU/ml

    108 (100 miljoonaa) PFU/ml

    2–8 °C

    8 tuntia

    8 tuntia

    enintään 25 °C

    2 tuntia

    4 tuntia

    Taulukko 8. Sulatetun Imlygic-valmisteen kumulatiivinen enimmäissäilytysaika (säilytysaika injektiopullossa + säilytysaika ruiskussa)

     

    106 (1 miljoona) PFU/ml

    108 (100 miljoonaa) PFU/ml

    2–8 °C

    24 tuntia

    1 viikko (7 vrk)

    enintään 25 °C

    12 tuntia

    24 tuntia

    Säilytys

    Säilytä ja kuljeta pakastettuna (−90 °C ‑ −70 °C).

    Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

    Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

    Markkinoilla olevat pakkaukset

    Resepti

    IMLYGIC injektioneste, liuos
    1x10e6 PFU/ml 1 ml (1 milj. PFU/ml) (2918,94 €)
    1x10e8 PFU/ml 1 ml (100 milj. PFU/ml) (2918,94 €)

    PF-selosteen tieto

    Yksi ml säilytysaineetonta Imlygic-liuosta toimitetaan kertakäyttöisessä injektiopullossa (syklistä polyolefiinimuovia), jossa on tulppa (klooributyylielastomeeria) ja suljin (alumiinia) sekä suojakansi (polypropeenia), ja se on saatavana kahdessa eri muodossa:

    Kuva 6. Kertakäyttöinen injektiopullo asennettuna kiinteästi kirkkaan muovipäällyksen (kopolyesteriä) sisään

    image6.png

    TAI

    Kuva 7. Kertakäyttöinen injektiopullo ilman kirkasta muovipäällystä

    Injektiopullon suojakansi on värikoodattu: 106 (1 miljoonaa) PFU/ml on vaaleanvihreä ja 108 (100 miljoonaa) PFU/ml on syvänsininen.

    Valmisteen kuvaus:

    Imlygic 106 plakkia muodostavaa yksikköä (PFU) / ml injektioneste, liuos

    Jäädytetystä valmisteesta sulatettu neste on kirkasta tai lähes läpikuultavaa.

    Imlygic 108 plakkia muodostavaa yksikköä (PFU) / ml injektioneste, liuos

    Jäädytetystä valmisteesta sulatettu neste on lähes läpikuultavaa tai läpinäkymätöntä.

    Neste saattaa sisältää valkoisia, silmämääräisesti havaittavia, erimuotoisia, virusta sisältäviä hiukkasia.

    Käyttö- ja käsittelyohjeet

    Noudata valmisteen käsittelyä ja antoa, henkilönsuojainten käyttöä, roiskeita ja jätteiden hävittämistä koskevia paikallisia laitoskohtaisia ohjeita.

    • Käytä Imlygic-valmisteen käyttökuntoon saattamisen tai annon aikana suoja- tai laboratoriotakkia, suojalaseja tai kasvosuojusta ja suojakäsineitä. Peitä mahdolliset suojaamattomat haavat ennen valmisteen antoa. Vältä kosketusta ihon, silmien ja limakalvojen kanssa.
    • Kun valmiste on annettu, vaihda suojakäsineet ennen okkluusiositeiden kiinnittämistä injisoitujen leesioiden päälle. Pyyhi okkluusiositeen ulkopuoli desinfiointipyyhkeellä. Injektiokohta tulisi pitää koko ajan ilma- ja vesitiiviillä sidoksella peitettynä, jos mahdollista. Jotta virustartunnan riski voitaisiin välttää, potilaan on pidettävä injektiokohta suojattuna vähintään 8 päivän ajan viimeisen hoitokerran jälkeen tai pidempään, jos injektiokohdasta vuotaa tai tihkuu eritettä. Kehota potilasta kiinnittämään side terveydenhuollon ammattilaisen antamien ohjeiden mukaisesti ja vaihtamaan side, jos se irtoaa.
    • Hävitä kaikki Imlygic-valmisteen kanssa kosketuksissa olleet materiaalit (esim. injektiopullo, ruisku, neula, vanu tai harsotaitos) paikallisten laitoskohtaisten toimintatapojen mukaisesti.

    Tahaton altistus

    • Jos Imlygic-valmisteen käyttökuntoon saattamisen tai annon aikana tapahtuu tahaton työperäinen altistuminen lääkevalmisteelle (esim. roiskeet silmiin tai limakalvoille), altistunutta aluetta on huuhdeltava puhtaalla vedellä vähintään 15 minuutin ajan. Jos rikkoutunut iho altistuu valmisteelle tai tapahtuu neulanpistotapaturma, altistunut alue on puhdistettava huolellisesti vedellä ja saippualla ja/tai desinfiointiaineella.
    • Pyyhi Imlygic-roiskeet aina viruksia tappavalla aineella ja imukykyisellä pyyhkeellä.
    • Neuvo potilasta laittamaan käytetyt sidemateriaalit ja puhdistustarvikkeet suljettavaan muovipussiin, koska ne voivat olla kontaminoituneita, ja hävittämään pussi talousjätteiden mukana.

    Tämä lääke sisältää muuntogeenisia organismeja. Käyttämätön lääke on hävitettävä asianmukaisesti muuntogeenisia organismeja tai tartuntavaaraa aiheuttavaa jätettä koskevien laitoskohtaisten ohjeiden mukaisesti.

    Korvattavuus

    IMLYGIC injektioneste, liuos
    1x10e6 PFU/ml 1 ml
    1x10e8 PFU/ml 1 ml

    • Ei korvausta.

    ATC-koodi

    L01XX51

    Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

    28.03.2019

    Yhteystiedot

    AMGEN AB, Sivuliike Suomessa
    Keilaranta 16, PL 86
    02101 Espoo


    09 5490 0500