JINARC tabletti 15 mg + 45 mg, 30 mg + 60 mg, 30 mg + 90 mg

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. Kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Jinarc 15 mg tabletit

Yksi tabletti sisältää 15 mg tolvaptaania.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan

Yksi 15 mg:n tabletti sisältää noin 35 mg laktoosia (monohydraattina).

Jinarc 30 mg tabletit

Yksi tabletti sisältää 30 mg tolvaptaania.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan

Yksi 30 mg:n tabletti sisältää noin 70 mg laktoosia (monohydraattina).

Jinarc 45 mg tabletit

Yksi tabletti sisältää 45 mg tolvaptaania.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan

Yksi 45 mg:n tabletti sisältää noin 12 mg laktoosia (monohydraattina).

Jinarc 60 mg tabletit

Yksi tabletti sisältää 60 mg tolvaptaania.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan

Yksi 60 mg:n tabletti sisältää noin 16 mg laktoosia (monohydraattina).

Jinarc 90 mg tabletit

Yksi tabletti sisältää 90 mg tolvaptaania.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan

Yksi 90 mg:n tabletti sisältää noin 24 mg laktoosia (monohydraattina).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Tabletti

Jinarc on tarkoitettu hidastamaan vallitsevasti periytyvän autosomaalisen munuaisten monirakkulataudin (ADPKD) aiheuttamaa kystien muodostumisen ja munuaisten vajaatoiminnan etenemistä aikuisilla, joilla on krooninen munuaistauti (CKD). Hoito aloitetaan kroonisen munuaistaudin vaiheessa 1–4 sellaisille potilaille, joilla on näyttöä taudin nopeasta etenemisestä (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Tolvaptaanihoito on aloitettava ja sitä on seurattava sellaisten lääkärien valvonnassa, jotka ovat ADPKD:n hoidon asiantuntijoita ja jotka ymmärtävät täysin tolvaptaanihoitoon liittyvät riskit, maksatoksisuus mukaan lukien, ja seurantavaatimukset.

Tolvaptaanihoito on aloitettava ja sitä on seurattava sellaisten lääkärien valvonnassa, jotka ovat ADPKD:n hoidon asiantuntijoita ja jotka ymmärtävät täysin tolvaptaanihoitoon liittyvät riskit, maksatoksisuus mukaan lukien, ja seurantavaatimukset (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Annostus

Jinarc-valmistetta annetaan kahdesti vuorokaudessa kahteen annokseen jaettuna: 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg tai 90 mg + 30 mg. Aamuannos otetaan vähintään 30 minuuttia ennen aamupalaa. Päivän toinen annos voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman. Jaettujen annosten mukaiset kokonaisvuorokausiannokset ovat 60 mg, 90 mg tai 120 mg.

Annostitraus

Tolvaptaanin aloitusannostus on 60 mg/vrk, joka jaetaan kahteen annokseen: 45 mg + 15 mg (45 mg otetaan herätessä ennen aamupalaa ja 15 mg otetaan 8 tuntia myöhemmin). Tolvaptaanin aloitusannosta suurennetaan 90 mg:aan/vrk kahteen annokseen jaettuna (60 mg + 30 mg) ja sitten sietokyvyn mukaan tolvaptaanin tavoiteannokseen 120 mg/vrk kahteen annokseen jaettuna (90 mg + 30 mg). Annosten suurentamisen välissä on oltava vähintään viikko. Annostitraus on tehtävä varovaisesti niin, ettei suuria annoksia siedetä huonosti liian nopean annoksen suurentamisen takia. Annoksia voidaan pienentää sietokyvyn mukaan. Ylläpitoannoksena käytetään suurinta siedettyä tolvaptaaniannosta.

Annostitrauksen tarkoituksena on estää vasopressiinin toimintaa munuaisten V₂-reseptorissa mahdollisimman täydellisesti ja tasaisesti ylläpitäen samalla hyväksyttävää nestetasapainoa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Vasopressiinin eston riittävyyttä suositellaan seurattavan mittaamalla virtsan osmolaliteettia. Plasman osmolaliteetin tai seerumin natriumpitoisuuden seurantaa (plasman osmolariteetin laskemiseksi) ja/tai kehon painon seurantaa säännöllisin väliajoin on harkittava. Näin voidaan seurata elimistön kuivumisriskiä, joka johtuu tolvaptaanin nesteen erittymistä lisäävistä vaikutuksista, jos potilas ei nauti riittävästi vettä.

Jinarc-valmisteen turvallisuutta ja tehoa vaiheen 5 kroonisessa munuaistaudissa ei ole tutkittu, ja siksi tolvaptaanihoito on lopetettava, jos munuaisten vajaatoiminta etenee vaiheen 5 krooniseksi munuaistaudiksi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Hoito on keskeytettävä, jos potilas ei pysty juomaan tai veden saanti on rajallista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Tolvaptaania ei saa ottaa greippimehun kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Potilasta on neuvottava juomaan riittävästi vettä tai muita vettä sisältäviä nesteitä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Annoksen muuttaminen vahvoja CYP3A:n estäjiä käyttäville potilaille

Vahvoja CYP3A:n estäjiä käyttävien potilaiden (ks. kohta Yhteisvaikutukset) tolvaptaaniannoksia on pienennettävä seuraavasti:

Annoksen muuttaminen keskivahvoja CYP3A:n estäjiä käyttäville potilaille

Keskivahvoja CYP3A:n estäjiä käyttävien potilaiden tolvaptaaniannoksia on pienennettävä seuraavasti:

Annoksen pienentämistä edelleen voidaan harkita, jos potilas ei siedä pienennettyä tolvaptaaniannosta.

Erityiset potilasryhmät

Iäkkäät

Ikääntymisellä ei ole vaikutusta tolvaptaanin pitoisuuksiin plasmassa. Tolvaptaanin turvallisuutta ja tehokkuutta koskevia tietoja yli 55-vuotiaiden ADPKD-potilaiden hoidossa on vain vähän saatavilla (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Tolvaptaanihoito on vasta-aiheista anuurisilla potilailla (ks. kohta Vasta-aiheet).

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annostusta ei tarvitse muuttaa.

Kliinisiä tutkimuksia potilaista, joiden glomerulusten suodatusnopeuden arvot ovat alle 10 ml/min tai jotka saavat dialyysihoitoa, ei ole tehty. Maksavaurion riski voi suurentua, jos potilaalla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (arvioitu glomerulusten suodatusnopeus [eGFR] < 20); näitä potilaita on seurattava tarkkaan maksatoksisuuden varalta. Varhaisen vaiheen 4 kroonista munuaistautia sairastavista potilaista on vähemmän tietoja kuin vaiheen 1, 2 tai 3 potilaista (ks. kohta Farmakodynamiikka). Myöhäisen vaiheen 4 kroonista munuaistautia sairastavia potilaita (eGFR-arvo < 25 ml/min/1,73 m²) koskevia tietoja on vain vähän saatavilla. Tietoja ei ole saatavana potilaista, joilla on vaiheen 5 krooninen munuaistauti. Tolvaptaanihoito on lopetettava, mikäli munuaisten vajaatoiminta etenee kroonisen munuaistaudin vaiheeseen 5 (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Maksan vajaatoiminta

Jinarc-hoidon hyödyt ja riskit on arvioitava huolellisesti hoidettaessa vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita. Potilaita on hoidettava huolellisesti, ja maksaentsyymejä on seurattava säännöllisesti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Jinarc-valmisteen käyttö on vasta-aiheista, jos potilaalla on ennen hoidon aloittamista suurentuneet maksaentsyymiarvot ja/tai sellaisia maksavaurion merkkejä tai oireita, jotka edellyttävät tolvaptaanin lopettamista pysyvästi (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen, jos potilaalla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokat A ja B).

Pediatriset potilaat

Tolvaptaanin turvallisuutta ja tehoa lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla. Tolvaptaania ei suositella pediatrisille potilaille.

Antotapa

Suun kautta.

Tabletit pitää niellä pureskelematta veden kanssa.

• Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineilletai bentsatsepiinille tai bentsatsepiinijohdannaisille (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
• Ennen hoidon aloittamista suurentuneet maksaentsyymiarvot ja/tai sellaisia maksavaurion merkkejä tai oireita, jotka edellyttävät tolvaptaanin lopettamista pysyvästi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
• Anuria.
• Vähentynyt nestetilavuus.
• Hypernatremia.
• Kyvyttömyys havaita janoa tai reagoida siihen.
• Raskaus (ks. kohta Raskaus ja imetys).
• Imetys (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Idiosynkraattinen maksatoksisuus

Tolvaptaaniin on yhdistetty idiosynkraattinen veren alaniini- ja aspartaattiaminotransferaasiarvojen (ALAT ja ASAT) suureneminen ja harvoissa tapauksissa samanaikaisesti esiintyvä kokonaisbilirubiiniarvon (Bil) suureneminen.

Tolvaptaanin markkinoille tulon jälkeen ADPKD:tä hoidettaessa on ilmoitettu akuutista maksan vajaatoiminnasta, joka on edellyttänyt maksansiirtoa.

ADPKD-potilaille tehdyssä kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa maksasoluvauriot (joiden merkkinä pidettiin ALAT-arvon suurenemista > 3×ULN) alkoivat 3–14 kuukauden sisällä hoidon aloittamisesta. Suurentuneet arvot korjautuivat, ja ALAT-arvo palasi tasolle < 3×ULN 1‑4 kuukauden kuluessa. Vaikka nämä samanaikaisesti suurentuneet arvot korjautuivat, kun tolvaptaani lopetettiin viivyttelemättä, ne viittaavat merkittävän maksavaurion mahdollisuuteen. Muiden lääkevalmisteiden aiheuttamiin samankaltaisiin muutoksiin on yhdistetty palautumattoman ja mahdollisesti kuolemaan johtavan maksavaurion mahdollisuus (ks. kohta Haittavaikutukset).

Hoitavan lääkärin on noudatettava täysin alla vaadittuja turvatoimia.

Merkittävän ja/tai parantumattoman maksavaurion riskin pienentämiseksi maksan transaminaasit ja bilirubiini on tutkittava verestä ennen Jinarc-hoidon aloittamista, sitten kuukausittain 18 kuukauden ajan ja tämän jälkeen säännöllisesti 3 kuukauden välein. Maksavaurioon viittaavien oireiden (kuten väsymys, ruokahaluttomuus, pahoinvointi, epämiellyttävät tuntemukset oikeassa ylävatsassa, oksentelu, kuume, ihottuma, kutina, virtsan tummuus tai keltaisuus) samanaikaista seurantaa suositellaan.

Jos potilaalla on ennen hoidon aloittamista sellaiset poikkeavat ALAT-, ASAT- tai Bil-arvot, jotka täyttävät pysyvän lopettamisen kriteerit, tolvaptaanin käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet). Jos lähtötason poikkeavat arvot ovat pysyvän lopettamisen rajojen alapuolella, hoito voidaan aloittaa vain, jos hoidon mahdollinen hyöty on sen mahdollisia riskejä suurempi. Maksakokeita on jatkettava tiheämmin. Maksatautien hoitoon perehtyneen erikoislääkärin konsultointi on suositeltavaa.

Ensimmäisen 18 hoitokuukauden aikana Jinarc-valmistetta voidaan antaa vain sellaisille potilaille, joiden lääkäri on arvioinut, että potilaan maksa kestää hoidon jatkamista.

Jos hoidon aikana havaitaan maksavaurioon viittaavia oireita tai merkkejä tai kliinisesti merkittävällä tavalla poikkeavan suuria ALAT- tai ASAT-arvoja, Jinarc-hoito on keskeytettävä välittömästi ja potilaalta tutkittava ALAT-, ASAT-, Bil- ja AFOS (alkalinen fosfataasi) -arvot uudestaan mahdollisimman pian (mieluiten 48–72 tunnin sisällä). Tutkimuksia on jatkettava tiheään, kunnes oireet / merkit / poikkeavat laboratorioarvot stabiloituvat tai häviävät, jolloin Jinarc-hoito voidaan aloittaa uudelleen.

Nykyisen hoitokäytännön mukaan Jinarc-hoito on keskeytettävä, jos transaminaasiarvot pysyvät korkeina tai suurenevat, ja lopetettava pysyvästi, jos arvot suurenevat merkittävästi ja/tai maksavaurion kliiniset oireet jatkuvat.

Suositukset pysyvälle lopettamiselle:

• ALAT tai ASAT > 8 x ULN
• ALAT tai ASAT > 5 x ULN yli 2 viikon ajan
• ALAT tai ASAT > 3 x ULN (ja Bil > 2 x ULN tai INR-arvo > 1,5)
• ALAT tai ASAT > 3 x ULN ja edellä mainitut jatkuvat maksavaurion oireet.

Jos ALAT- ja ASAT-arvot pysyvät alle 3 × ULN, Jinarc-hoito voidaan aloittaa uudelleen varovaisesti samalla tai pienemmällä annoksella. Arvoja on seurattava tiheään, sillä joidenkin potilaiden transaminaasiarvot näyttävät stabiloituvan hoidon jatkuessa.

Nesteen saatavuus

Tolvaptaani voi aiheuttaa nestehukkaan liittyviä haittavaikutuksia, kuten janoa, runsasvirtsaisuutta, yövirtsaisuutta ja tiheävirtsaisuutta (ks. kohta Haittavaikutukset). Siksi potilailla on oltava vettä (tai muita vettä sisältäviä nesteitä) saatavilla, ja heidän on pystyttävä nauttimaan riittävästi näitä nesteitä (ks. kohta Annostus ja antotapa). Potilaita on neuvottava juomaan vettä tai muita vettä sisältäviä nesteitä janon ensimmäisten merkkien ilmaannuttua, jotta vältetään kova jano tai elimistön kuivuminen.

Potilaiden on myös juotava 1–2 lasia nestettä ennen nukkumaanmenoa huolimatta siitä, tunteeko janon tunnetta vai ei, ja juoda nesteitä uudelleen yön aikana jokaisen yönaikaisen virtsaamiskerran jälkeen.

Elimistön kuivuminen

Tolvaptaania saavien potilaiden nestetilavuutta on seurattava, koska tolvaptaanihoito voi johtaa vaikeaan elimistön kuivumiseen, mikä on munuaisten vajaatoiminnan riskitekijä. Kehonpainon tarkka seuranta on suositeltavaa. Kehonpainon etenevä aleneminen voi olla varhainen etenevän elimistön kuivumisen merkki. Jos elimistön kuivuminen on ilmeistä, tolvaptaanihoito on ehkä keskeytettävä tai tolvaptaaniannosta pienennettävä ja nesteen saantia on lisättävä. Erityistä varovaisuutta on noudatettava, jos potilailla on sairauksia, jotka heikentävät riittävää nesteen saantia, tai jos potilaalla on suurentunut nestehukan riski, esim. oksentelua tai ripulia.

Virtsan virtauseste

Virtsantulo on varmistettava. Potilailla, joilla on virtsan osittainen virtauseste (esim. eturauhasen liikakasvusta tai virtsaamishäiriöstä kärsivät potilaat), on suurentunut akuutin virtsaummen riski.

Neste- ja elektrolyyttitasapaino

Kaikkien potilaiden neste- ja elektrolyyttitasoa on seurattava. Tolvaptaanin anto saa aikaan runsasta nesteen erittymistä, mikä voi aiheuttaa elimistön kuivumista ja suurentaa seerumin natriumpitoisuutta (ks. kohta Haittavaikutukset). Hoito on vasta-aiheista hypernatremiapotilaille (ks. kohta Vasta-aiheet). Siksi ennen tolvaptaanin aloittamista ja sen aloittamisen jälkeen on seurattava seerumin kreatiniinia, elektrolyyttejä ja elektrolyyttiepätasapainon oireita (esim. huimaus, pyörtyminen, sydämentykytys, sekavuus, heikkous, kävelyn epävarmuus, heijasteiden vilkkaus, kouristuskohtaukset, tajuttomuus) elimistön kuivumisen varalta.

Pitkäaikaisen hoidon aikana elektrolyyttejä on seurattava vähintään kolmen kuukauden välein.

Seerumin natriumpitoisuuden poikkeavuudet

Ennen tolvaptaanihoidon aloittamista on korjattava hoitoa edeltävät natriumpitoisuuden poikkeavuudet (hyponatremia tai hypernatremia).

Anafylaksia

Valmisteen markkinoille tulon jälkeen anafylaksiaa (anafylaktinen sokki ja yleistynyt ihottuma mukaan lukien) on raportoitu hyvin harvoin tolvaptaanin annon jälkeen. Tällainen reaktio esiintyi tolvaptaanin ensimmäisen antokerran jälkeen. Potilasta on seurattava huolellisesti hoidon aikana. Potilailla, joilla on todettu yliherkkyysreaktioita bentsatsepiineille tai bentsatsepiinijohdannaisille (esim. benatsepriili, konivaptaani, fenoldopaamimesylaatti tai mirtatsapiini), voi olla tolvaptaanista aiheutuvan yliherkkyysreaktion riski (ks. kohta Vasta-aiheet).

Jos potilas saa anafylaktisen reaktion tai muun vakavan allergisen reaktion, tolvaptaanin anto on lopetettava välittömästi ja asianmukainen hoito on aloitettava. Koska yliherkkyys on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet), hoitoa ei saa koskaan aloittaa uudelleen anafylaktisen reaktion tai muun vakavan allergisen reaktion jälkeen.

Diabetes mellitus

Diabetespotilaalla voi olla pseudohyponatremia, jos veren glukoosipitoisuus on suurentunut (esim. yli 300 mg/dl). Tämän tilan mahdollisuus on poissuljettava ennen tolvaptaanihoitoa ja sen aikana.

Tolvaptaani voi aiheuttaa hyperglykemiaa (ks. kohta Haittavaikutukset). Siksi tolvaptaania saavia diabetespotilaita on hoidettava varoen, erityisesti potilaita, joilla on huonossa hoitotasapainossa oleva tyypin 2 diabetes.

Virtsahappopitoisuuden suureneminen

Virtsahapon puhdistuman väheneminen munuaisissa on tolvaptaanin tunnettu vaikutus. ADPKD-potilaille tehdyssä kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa havaittiin, että mahdollisesti kliinisesti merkittävää virtsahappopitoisuuden suurenemista (yli 10 mg/dl) ilmeni enemmän tolvaptaania saaneilla potilailla (6,2 %) kuin lumevalmistetta saaneilla potilailla (1,7 %). Haittavaikutuksena esiintyvää kihtiä havaittiin useammin tolvaptaania saaneilla potilailla (28/961, 2,9 %) kuin lumevalmistetta saaneilla potilailla (7/483, 1,4 %). Kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa havaittiin lisäksi lisääntynyttä allopurinolin ja muiden kihdin hoitoon käytettävien lääkevalmisteiden käyttöä. Seerumin virtsahappopitoisuuteen kohdistuvat vaikutukset johtuvat korjautuvista munuaisten hemodynaamisista muutoksista, jotka ovat vastareaktio tolvaptaanin aiheuttamiin virtsan osmolaliteetin muutoksiin. Ne voivat olla kliinisesti merkityksellisiä. Suurentuneet virtsahappopitoisuudet ja/tai kihtitapaukset eivät kuitenkaan olleet vakavia eikä hoitoa tarvinnut keskeyttää niiden takia kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa. Virtsahappopitoisuudet on tutkittava ennen Jinarc-hoidon aloittamista ja tarpeen ja oireiden mukaan hoidon aikana.

Tolvaptaanin vaikutus glomerulusten suodatusnopeuteen (GFR)

Korjautuvaa glomerulusten suodatusnopeuden pienenemistä on havaittu ADPKD-tutkimuksissa tolvaptaanihoidon alussa.

Krooninen munuaistauti

Tietoja Jinarc-valmisteen turvallisuudesta ja tehosta myöhäisen vaiheen 4 munuaistautia sairastavilla potilailla (eGFR-arvo < 25 ml/min/1,73 m²) on vain vähän saatavilla. Tietoja ei ole saatavana potilaista, joilla on vaiheen 5 krooninen munuaistauti. Tolvaptaanihoito on lopetettava, mikäli munuaisten vajaatoiminta etenee vaiheen 5 krooniseksi munuaistaudiksi.

Laktoosi

Jinarc sisältää laktoosia apuaineena. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi‑intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkevalmistetta.

Muiden lääkevalmisteiden vaikutus tolvaptaanin farmakokinetiikkaan

CYP3A:n estäjät

Keskivahvojen CYP3A:n estäjien (esim. amprenaviiri, aprepitantti, atatsanaviiri, siprofloksaani, kritsotinibi, darunaviiri/ritonaviiri, diltiatseemi, erytromysiini, flukonatsoli, fosamprenaviiri, imatinibi, verapamiili) tai vahvojen CYP3A:n estäjien (esim. itrakonatsoli, ketokonatsoli, ritonaviiri, klaritromysiini) samanaikainen käyttö suurentaa tolvaptaanialtistusta.

Tolvaptaanin ja ketokonatsolin samanaikainen anto suurensi tolvaptaanin pitoisuus-aikakuvaajan alle jäänyttä pinta-alaa (AUC) 440 % ja huippupitoisuutta plasmassa (C_max) 248 %.

Samanaikainen tolvaptaanin ja flukonatsolin (keskivahva CYP3A:n estäjä) anto suurensi tolvaptaanin AUC-arvoa 200 %:lla ja C_max-pitoisuutta 80 %:lla.

Tolvaptaanin ja greippimehun (keskivahva tai vahva CYP3A:n estäjä) samanaikainen anto kaksinkertaisti tolvaptaanin huippupitoisuuden (C_max).

Tolvaptaaniannoksen pienentämistä suositellaan potilaille, jotka käyttävät keskivahvoja tai vahvoja CYP3A:n estäjiä (ks. kohta Annostus ja antotapa). Keskivahvoja tai vahvoja CYP3A:n estäjiä käyttäviä potilaita on hoidettava varovaisesti, varsinkin jos estäjiä otetaan useammin kuin kerran vuorokaudessa.

CYP3A:n induktorit

Voimakkaiden CYP3A:n induktorien (esim. rifampisiini) samanaikainen anto pienentää tolvaptaanin altistusta ja tehoa. Tolvaptaanin ja rifampisiinin samanaikainen anto pienentää tolvaptaanin C_max- ja AUC-arvoja noin 85 %. Siksi tolvaptaanin antamista samanaikaisesti voimakkaiden CYP3A:n induktoreiden (esim. rifampisiini, rifabutiini, rifapentiini, fenytoiini, karbamatsepiini ja mäkikuisma) kanssa on vältettävä.

Seerumin natriumpitoisuutta suurentavien lääkevalmisteiden samanaikainen anto

Tolvaptaanin samanaikaisesta käytöstä hypertonisen natriumkloridiliuoksen, suun kautta annettavien natriumvalmisteiden tai seerumin natriumpitoisuutta suurentavien lääkevalmisteiden kanssa ei ole kokemusta kontrolloiduista kliinisistä tutkimuksista. Runsaasti natriumia sisältävät lääkevalmisteet, kuten poremuotoiset kipulääkkeet ja tietyt natriumpitoiset dyspepsialääkkeet, voivat myös suurentaa seerumin natriumpitoisuutta. Tolvaptaanin samanaikainen käyttö seerumin natriumpitoisuutta suurentavien lääkevalmisteiden kanssa voi suurentaa hypernatremian riskiä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet), ja siksi sitä ei suositella.

Diureetit

Tolvaptaanin ja diureettien yhteiskäytöstä ADPKD:ssä ei ole laajoja tutkimuksia. Vaikka tolvaptaanin ja loop- ja tiatsididiureettien samanaikaisella käytöllä ei näytä olevan synergistisiä tai additiivisia vaikutuksia, jokainen aineluokka voi mahdollisesti johtaa vaikeaan elimistön kuivumiseen, mikä on munuaisten vajaatoiminnan riskitekijä. Jos elimistön kuivuminen tai munuaisten vajaatoiminta on ilmeistä, tolvaptaanihoito on ehkä keskeytettävä tai tolvaptaani- ja/tai diureettiannosta pienennettävä ja nesteen saantia on lisättävä. Muut mahdolliset munuaisten vajaatoiminnan tai elimistön kuivumisen syyt on arvioitava ja hoidettava.

Tolvaptaanin vaikutus muiden valmisteiden farmakokinetiikkaan

CYP3A:n substraatit

Tolvaptaani, joka on CYP3A:n substraatti, ei vaikuttanut terveillä koehenkilöillä joidenkin muiden CYP3A:n substraattien (esim. varfariini tai amiodaroni) pitoisuuksiin plasmassa. Tolvaptaani suurensi lovastatiinin pitoisuuksia plasmassa 1,3–1,5-kertaisiksi. Vaikka tällä suurenemisella ei ole kliinistä merkitystä, se viittaa siihen, että tolvaptaani voi suurentaa altistusta CYP3A4-substraateille.

Kuljettajaproteiinien substraatit

P-glykoproteiininsubstraatit: In vitro -tutkimukset osoittavat, että tolvaptaani on P-glykoproteiinin (P-gp) substraatti ja kilpaileva estäjä. Digoksiinin pitoisuudet vakaassa tilassa ovat suurentuneet (huippupitoisuus plasmassa [C_max] 1,3-kertainen ja plasman pitoisuus-aikakuvaajan alle jäänyt pinta-ala annosteluvälin aikana [AUC_τ] 1,2-kertainen), kun sitä on annettu samanaikaisesti useiden, kerran vuorokaudessa annettujen 60 mg:n tolvaptaaniannosten kanssa. Digoksiinia tai muita terapeuttiselta leveydeltään kapeita P-gp:n substraatteja (esim. dabigatraani) saavia potilaita on siksi hoidettava varovaisesti ja tarkkailtava liiallisten vaikutusten havaitsemiseksi, jos he saavat samanaikaisesti tolvaptaania.

OATP1B1/OAT3/BCRP ja OCT1: In vitro -tutkimukset viittaavat siihen, että tolvaptaani tai sen oksobutyyrihappometaboliitti saattaa pystyä estämään OATP1B1-, OAT3-, BCRP- ja OCT1-kuljettajaproteiineja. Tolvaptaanin (90 mg) samanaikainen anto BCRP:n substraatti rosuvastatiinin (5 mg) kanssa suurensi rosuvastatiinin C_max-arvoa 54 % ja AUC_t-arvoa 69 %. Jos BCRP:n substraatteja (esim. sulfasalatsiini) annetaan samanaikaisesti tolvaptaanin kanssa, potilaita on hoidettava varovaisesti ja arvioitava näiden lääkevalmisteiden liiallisten vaikutusten varalta.

Rosuvastatiinin (OATP1B1:n substraatti) tai furosemidin (OAT3:n substraatti) anto terveille koehenkilöille, joiden oksobutyyrihappometaboliitin (OATP1B1:n ja OAT3:n estäjä) pitoisuudet plasmassa olivat suurentuneet, ei muuttanut rosuvastatiinin tai furosemidin farmakokinetiikkaa merkittävästi. Tolvaptaanin vaiheen 3 avaintutkimuksessa yleisesti käytetyt statiinit (esim. rosuvastatiini ja pitavastatiini) ovat OATP1B1:n tai OATP1B3:n substraatteja. Haittavaikutusprofiilissa ei kuitenkaan havaittu eroa, kun tolvaptaania tutkittiin ADPKD:n hoidossa vaiheen 3 avaintutkimuksessa. Jos OCT1:n substraatteja (esim. metformiini) annetaan samanaikaisesti tolvaptaanin kanssa, potilaita on hoidettava varovaisesti ja arvioitava näiden lääkevalmisteiden liiallisten vaikutusten varalta.

Diureetit tai muut kuin diureettiset verenpainelääkkeet

ADPKD-tutkimuksissa ei mitattu rutiinimaisesti verenpainetta seisten. Siksi ortostaattisen/posturaalisen hypotension riskiä tolvaptaanin farmakodynaamisten yhteisvaikutusten takia ei voida poissulkea.

Vasopressiinin analogien samanaikainen anto

Munuaisten nesteen erittymistä lisäävän vaikutuksen lisäksi tolvaptaani pystyy salpaamaan verisuonten vasopressiinin V₂-reseptoreita, jotka ovat mukana hyytymistekijöiden (esim. von Willebrandin tekijä) vapautumisessa endoteelisoluista. Siksi vasopressiinin analogien, kuten desmopressiinin, verenvuotoa ehkäisevä tai hillitsevä vaikutus voi heikentyä, kun tällaisia analogeja käytetään samanaikaisesti tolvaptaanin kanssa. Jinarc-valmisteen ja vasopressiinin analogien samanaikaista antoa ei suositella.

Tupakointi ja alkoholi

Tupakointiin tai alkoholinkäyttöön liittyviä tietoja ei ole tarpeeksi ADPKD:n kliinisistä tutkimuksista, jotta voitaisiin arvioida tupakoinnin tai alkoholin mahdollisia yhteisvaikutuksia tolvaptaanin tehoon ja turvallisuuteen ADPKD:n hoidossa.

Raskaus

Tolvaptaanin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole riittävästi tietoja tai tietoa on saatavana vain vähän. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Jinarc-valmisteen käyttöä ei suositella sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä ehkäisyä.

Jinarcin käyttö raskauden aikana on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet.).

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö tolvaptaani ihmisen rintamaitoon. Rotilla tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet tolvaptaanin erittyvän rintamaitoon. Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Jinarcin käyttö rintaruokinnan aikana on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Hedelmällisyys

Eläinkokeet ovat osoittaneet vaikutuksia hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta.

Jinarc-valmisteella on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Ajettaessa tai koneita käytettäessä on otettava huomioon, että valmiste voi joskus aiheuttaa huimausta, voimattomuutta tai uupumusta.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Farmakodynaamisesti ennustettavat ja yleisimmin ilmoitetut haittavaikutukset ovat jano, runsasvirtsaisuus, yövirtsaisuus ja tiheävirtsaisuus, joita ilmeni vastaavasti noin 55 %:lla, 38 %:lla, 29 %:lla ja 23 %:lla potilaista. Tolvaptaaniin on lisäksi yhdistetty idiosynkraattinen veren alaniiniaminotransferaasiarvon (ALAT; 4,4 %) ja aspartaattiaminotransferaasiarvon (ASAT; 3,1 %) suureneminen ja harvoissa tapauksissa samanaikaisesti esiintyvä kokonaisbilirubiiniarvon (Bil; 0,2 %) suureneminen.

Haittavaikutustaulukko

Tolvaptaanihoitoon liittyvien haittavaikutusten ilmaantuvuudet on taulukoitu alla. Taulukko perustuu kliinisten tutkimusten aikana ja markkinoille tulon jälkeisessä käytössä ilmoitettuihin haittavaikutuksiin.

Kaikki haittavaikutukset on lueteltu elinluokan ja yleisyyden mukaan: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Markkinoille tulon jälkeisessä käytössä ilmoitettujen haittavaikutusten yleisyyttä ei voida määrittää, koska haittavaikutuksista on ilmoitettu spontaanisti. Siksi näiden haittavaikutusten yleisyydeksi on annettu ”tuntematon”.

¹ Havaittu ADPKD:n hoidossa tolvaptaanin markkinoille tulon jälkeen. Maksansiirto oli tarpeen.

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Laboratoriotulokset

ADPKD-potilaille tehdyssä kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa havaittiin ALAT-arvon suurenemista (> 3 × viitearvojen yläraja [ULN]) 4,4 %:lla (42/958) tolvaptaania saaneista ja 1,0 %:lla (5/484) lumevalmistetta saaneista potilaista, kun taas ASAT-arvon suurenemista (> 3×ULN) havaittiin 3,1 %:lla (30/958) tolvaptaania saaneista ja 0,8 %:lla (4/484) lumelääkettä saaneista potilaista. Kahdella (2/957; 0,2 %) tolvaptaanihoitoa saaneella potilaalla ja lisäksi jatkovaiheen avoimessa tutkimuksessa kolmannella potilaalla ilmeni maksaentsyymiarvojen suurenemista (> 3×ULN) ja samanaikaista Bil-arvojen suurenemista (> 2×ULN).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Terveet vapaaehtoiset koehenkilöt ovat sietäneet kliinisissä tutkimuksissa hyvin jopa 480 mg:n kerta‑annoksia suun kautta (neljä kertaa suositeltua suurinta vuorokausiannosta suurempi) ja jopa 300 mg:n toistuvia kerran vuorokaudessa annettavia annoksia viiden vuorokauden ajan. Tolvaptaanimyrkytykseen ei ole spesifistä vastalääkettä. Akuutin yliannostuksen oireiden voidaan olettaa vastaavan voimakkaita farmakologisia vaikutuksia: seerumin natriumpitoisuuden suureneminen, runsasvirtsaisuus, jano ja elimistön kuivuminen / hypovolemia.

Kuolleisuutta ei havaittu rotilla tai koirilla, joille annettiin kerta-annos 2 000 mg/kg suun kautta (suurin toteutettavissa oleva annos). Kerta-annos 2 000 mg/kg suun kautta oli tappava hiirillä; sairastuneiden hiirten toksiset oireet ilmenivät liikkumisen vähenemisenä, hoipertelevana liikkumisena, vapinana ja hypotermiana.

Peruselintoimintojen, elektrolyyttipitoisuuksien, EKG:n ja nestetasapainon seurantaa suositellaan, jos potilaalla epäillään tolvaptaanin yliannostusta. Asianmukaista neste- ja/tai elektrolyyttikorvaushoitoa on jatkettava, kunnes nesteen eritys vähenee. Dialyysi ei ehkä poista tehokkaasti tolvaptaania, sillä tämä sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin (> 98 %).

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Diureetit, vasopressiiniantagonistit, ATC-koodi: C03XA0.

Vaikutusmekanismi

Tolvaptaani on vasopressiinin antagonisti, joka estää spesifisesti arginiinivasopressiinin sitoutumista nefronin distaaliosien V₂-reseptoreissa. Tolvaptaanin affiniteetti ihmisen V₂-reseptoriin on 1,8 kertaa suurempi kuin luonnollisen arginiinivasopressiinin.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Tolvaptaanin farmakodynaamisia vaikutuksia on tutkittu terveillä koehenkilöillä ja ADPKD-potilailla kroonisen munuaistaudin vaiheissa 1–4. Vapaan veden puhdistumaan ja virtsamäärään kohdistuvat vaikutukset olivat ilmeisiä kaikissa kroonisen munuaistaudin vaiheissa. Myöhemmissä vaiheissa havaittiin vähemmän absoluuttisia vaikutuksia, yhdenmukaisesti täysin toimivien nefronien vähenemisen kanssa. Kaikissa kroonisen munuaistaudin vaiheissa havaittiin myös munuaisten keskimääräisen kokonaistilavuuden äkillistä pienenemistä 3 hoitoviikon jälkeen. Tämä vaihteli −4,6 %:sta (kroonisen munuaistaudin vaihe 1) −1,9 %:iin (kroonisen munuaistaudin vaihe 4).

Kliininen teho ja turvallisuus

ADPKD:n hoitoon tarkoitettujen tolvaptaanitablettien kliinisen kehitysohjelman ensisijaisena huomion kohteena on yksi vaiheen 3 monikansallinen, satunnaistettu, lumekontrolloitu avaintutkimus, jossa suun kautta annetun ja kahteen annokseen jaetun tolvaptaanin (titrattuna 60–120 mg/vrk) pitkäaikaista turvallisuutta ja tehoa verrattiin lumevalmisteeseen 1445 ADPKD:ta sairastavan aikuispotilaan hoidossa.

Kaiken kaikkiaan 14 kliinistä tutkimusta koskien tolvaptaania ADPKD:n hoidossa on tehty ympäri maailman: kahdeksan tutkimusta Yhdysvalloissa, yksi Alankomaissa, kolme Japanissa, yksi Koreassa ja yksi monikansallinen vaiheen 3 avaintutkimus.

Vaiheen 3 avaintutkimukseen (TEMPO 3:4, 156‑04‑251) osallistui tutkittavia 129 tutkimuskeskuksesta Pohjois- ja Etelä-Amerikasta, Japanista, Euroopasta ja muista maista. Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena oli arvioida tolvaptaanin pitkäaikaista tehoa ADPKD:n hoidossa vertaamalla tolvaptaanihoitoa saaneiden potilaiden munuaisten kokonaistilavuuden muutosta (normalisoitu prosenteiksi, %) lumehoitoa saaneiden vastaavaan muutokseen. Tässä tutkimuksessa yhteensä 1 445 aikuispotilasta (iältään 18- – 50-vuotiaita), joilla oli näyttöä nopeasti etenevästä, varhaisvaiheen ADPKD:stä (täyttivät modifioidut Ravinen kriteerit, munuaisten kokonaistilavuus ≥ 750 ml, laskennallinen kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min), satunnaistettiin 2:1 saamaan joko tolvaptaani- tai lumehoitoa. Potilaita hoidettiin enintään kolmen vuoden ajan.

Tolvaptaaniryhmä (n = 961) ja lumevalmisteryhmä (n = 484) olivat samankaltaisia sukupuolten suhteen, ja ryhmien keski-ikä oli 39 vuotta. Sisäänottokriteereiden mukaan valittiin potilaita, joilla oli lähtötilanteessa näyttöä varhaisvaiheen etenevästä taudista. Lähtötilanteessa potilaiden keskimääräinen laskennallinen glomerulusten suodatusnopeus (eGFR) oli 82 ml/min/1,73 m² (Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration -kaava, CKD-EPI) ja keskimääräinen munuaisten kokonaistilavuus 1 692 ml (pituuteen suhteutettuna 972 ml/m). 79 %:lla potilaista oli korkea verenpaine. Noin 35 %:lla potilaista oli vaiheen 1 krooninen munuaistauti, 48 %:lla vaiheen 2 krooninen munuaistauti ja 17 %:lla vaiheen 3 krooninen munuaistauti (eGFR_CKD‑EPI). Vaikka näistä kriteereistä oli hyötyä tutkimuspopulaation rikastuttamiselle potilailla, joilla oli nopeasti etenevä tauti, osituskriteereihin (ikä, munuaisten kokonaistilavuus, GFR, albuminuria, korkea verenpaine) perustuvat alaryhmäanalyysit osoittivat, että tällaisten riskitekijöiden esiintyminen nuoremmalla iällä ennusti nopeammin etenevää tautia.

Ensisijaisen päätetapahtuman tulokset, munuaisten kokonaistilavuuden muutosnopeus tolvaptaania saaneilla potilailla (normalisoitu prosenteiksi, %) verrattuna vastaavaan muutosnopeuteen lumehoitopotilailla, olivat tilastollisesti erittäin merkitseviä. Munuaisten kokonaistilavuuden suurenemisnopeus kolmen vuoden aikana oli merkittävästi pienempi tolvaptaanihoitoa saaneilla potilailla (2,80 % vuodessa) kuin lumehoitoa saaneilla potilailla (5,51 % vuodessa; geometrinen keskiarvo 0,974; 95 %:n luottamusväli 0,969–0,980; p < 0,0001).

Ennalta määritetyt toissijaiset päätetapahtumat tutkittiin sekventiaalisesti. Tärkein toissijainen yhdistetty päätetapahtuma (ADPKD:n eteneminen) oli seuraaviin kliinisiin taudin etenemistä osoittaviin tapahtumiin kulunut aika:

1. munuaistoiminnan heikkeneminen (määritelmänä jatkuva [toistui vähintään 2 viikon aikana] 25 %:n pieneneminen seerumin kreatiniinipitoisuuden käänteisluvussa hoidon aikana [titrausvaiheen lopusta viimeiseen hoitokäyntiin])
2. kliinisesti merkittävä munuaiskipu (määritelmänä sairausloman, erittäin voimakkaiden huumaavien tai antinosiseptiivisten kipulääkkeiden, radiologisten tai kirurgisten interventioiden tarve)
3. korkean verenpaineen paheneminen
4. albuminurian paheneminen.

ADPKD:hen liittyvien tapahtumien suhteellinen osuus pieneni 13,5 % tolvaptaanihoitoa saaneilla potilailla (riskisuhde 0,87; 95 %:n luottamusväli 0,78–0,97; p = 0,0095).

Tärkeimmän toissijaisen yhdistetyn päätetapahtuman tulos johtuu ensisijaisesti vaikutuksista munuaistoiminnan heikkenemiseen ja kliinisesti merkittävään munuaiskipuun. Munuaistoiminnan tapahtumat olivat 61,4 % epätodennäköisempiä tolvaptaania kuin lumevalmistetta saaneilla (riskisuhde 0,39; 95 %:n luottamusväli 0,26–0,57; nimellinen p < 0,0001), samoin kuin munuaiskiputapahtumat olivat 35,8 % epätodennäköisempiä tolvaptaania saaneilla (riskisuhde 0,64; 95 %:n luottamusväli 0,47–0,89; nimellinen p = 0,007). Tolvaptaanilla ei kuitenkaan ollut vaikutusta korkean verenpaineen tai albuminurian etenemiseen.

TEMPO 4:4 on avoin jatkotutkimus, jossa oli mukana 871 TEMPO 3:4 -tutkimuksen päättänyttä tutkittavaa 106 tutkimuskeskuksesta 13 maassa. Tutkimuksessa arvioitiin tolvaptaanin vaikutusta turvallisuuteen, munuaisten kokonaistilavuuteen ja eGFR-arvoihin tutkittavilla, jotka saivat 5 vuotta aktiivista hoitoa (aikaisin hoidetut) verrattuna potilaisiin, joita hoidettiin lumevalmisteella 3 vuotta ja jotka siirtyivät sen jälkeen aktiiviseen hoitoon 2 vuodeksi (viiveellä hoidetut).

Munuaisten kokonaistilavuuden ensisijaisessa päätetapahtumassa ei havaittu eroa muutoksessa (−1,7 %) aikaisin hoidettujen ja viiveellä hoidettujen tutkittavien välillä 5 vuoden tutkimusaikana käytettäessä ennen tutkimusta asetettua tilastollisen merkitsevyyden raja-arvoa (p = 0,3580). Molemmissa ryhmissä TKV:n kasvusuuntaus hidastui lumelääkkeeseen verrattuna ensimmäisten kolmen vuoden aikana, viitaten siihen, että sekä aikaisin että viiveellä tolvoptaanihoitoa saaneet tutkittavat hyötyivät samassa määrin.

Toissijaisessa päätetapahtumassa mitattiin sitä, kuinka hyvin avaintutkimuksen TEMPO 3:4 lopussa eGFR-arvoilla mitatut, munuaisten toiminnassa havaitut positiiviset vaikutukset (3,01–3,34 ml/min/1,73 m² seurantakäynneillä 1 ja 2) voitaisiin säilyttää aktiivisessa hoidossa avoimen tutkimuksen aikana. Ero säilyi ennalta valitussa toistomittausten sekamallianalyysissa (mixed effect model repeat measurement, MMRM) (3,15 ml/min/1,73 m²; 95 %:n luottamusväli: 1,462–4,836; p = 0,0003) ja herkkyysanalyyseissa, joissa lähtötason eGFR-arvot käytettiin uudelleen (2,64 ml/min/1,73 m²; 95 %:n luottamusväli: 0,672–4,603; p = 0,0086). Näiden tietojen perusteella tolvaptaani voi hidastaa munuaisten toiminnan heikentymistä. Ne viittaavat siihen, että nämä vaikutukset kestävät koko hoidon ajan.

Sellaisia pidemmän aikavälin tietoja ei ole tällä hetkellä saatavana, jotka osoittaisivat, jatkaako pitkäaikainen tolvaptaanihoito munuaisten toiminnan heikkenemisen hidastamista ja vaikuttaako se ADPKD:n hoitotuloksiin, kuten viivästykseen loppuvaiheen maksasairauden alkamisessa.

PKD1- ja PKD2-geenien genotyyppien määritys on suoritettu suurimmalle osalle avoimeen jatkotutkimukseen (TEMPO 4:4) osallistuneista, mutta tulokset eivät vielä ole tiedossa.

Kaksi lisävuotta kestänyt tolvaptaanihoito, eli yhteensä 5 vuotta kestänyt tovalpaanihoito, ei paljastanut uusia turvallisuuteen liittyviä signaaleja.

Vaiheen 3 kansainvälisessä kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa ja satunnaistettua lopetusta käyttävässä monikeskustutkimuksessa 156-13-210 verrattiin tolvaptaanin (45 mg/vrk – 120 mg/vrk) tehoa ja turvallisuutta lumelääkkeeseen potilailla, jotka sietivät tolvaptaania viiden viikon titraus- ja alkuseurantajakson aikana, jolloin tolvaptaani oli käytössä. Tutkimuksessa käytettiin satunnaistetun lopetuksen tutkimusasetelmaa tutkimuspopulaation rikastamiseksi potilailla, jotka pystyivät sietämään tolvaptaania viiden viikon pituisen yksöissokkoutetun satunnaistamista edeltävän jakson aikana, joka koostui kahden viikon pituisesta titrausjaksosta ja kolmen viikon pituisesta alkuseurantajaksosta. Tutkimusasetelmaa käytettiin ennenaikaisen keskeyttämisen ja puuttuvien päätetapahtumatietojen vaikutuksen minimoimiseksi.

Yhteensä 1 370 kroonista munuaistautia sairastavaa (iältään 18- – 65-vuotiasta) potilasta satunnaistettiin saamaan joko tolvaptaania (n = 683) tai lumelääkettä (n = 687), ja heitä hoidettiin 12 kuukauden ajan. Potilaiden laskennallinen glomerulusten suodatusnopeus (eGFR-arvo) oli 25–65 ml/min/1,73 m² , mikäli potilaan ikä oli alle 56 vuotta, tai 25–44 ml/min/1,73 m² ja lisäksi eGFR-arvon heikentyminen yli 2,0 ml/min/1,73 m²/vuosi, mikäli potilaan ikä oli 56–65 vuotta.

Niiden satunnaistettujen tutkittavien osalta, joiden eGFR-arvo oli 41 ml/min/1,73 m² (CKD-EPI -kaava) ja historiallinen TKV-arvo, joka oli saatavilla 318 tutkittavalla (23 %:lla), oli keskimäärin 2 026 ml. Noin 5 %:lla tutkittavista eGFR-arvo oli 60 ml/min/1,73 m² tai enemmän (CKD:n vaihe 2), 75 %:lla alle 60 ja enemmän kuin 30 ml/min/1,73 m² (CKD:n vaihe 3) ja 20 %:lla alle 30 mutta enemmän kuin 15 ml/min/1,73 m² (CKD:n vaihe 4). CKD:n vaihe 3 voidaan edelleen jakaa vaiheeseen 3a 30 %, (eGFR-arvo 45 ml/min/1,73 m² – alle 60 ml/min/1,73 m²) ja vaiheeseen 3b 45 %, (eGFR-arvo 30–45 ml/min/1,73 m²).

Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli eGFR-arvon muutos hoitoa edeltävästä lähtötilanteen tasosta hoidon jälkeiseen arviointiin. Tolvaptaanilla hoidetuilla potilailla eGFR-arvo pieneni merkitsevästi vähemmän kuin lumelääkkeellä hoidetuilla potilailla (p < 0,0001). Tässä tutkimuksessa yhden vuoden aikana havaittu hoitoero eGFR-arvon muutoksessa oli 1,27 ml/min/1,73 m². Se vastaa 35 %:n vähentymistä eGFR-arvon pienimpien neliösummien keskiarvon muutoksessa, joka oli -2,34 ml/min/1,73 m² tolvaptaaniryhmässä ja -3,61 ml/min/1,73 m² lumelääkeryhmässä. Keskeinen toissijainen päätetapahtuma oli tolvaptaanihoidon tehon vertailu lumelääkkeeseen verrattuna vuositason eGFR-käyrän laskun voimakkuuden osalta kaikissa tutkimuksen aikana mitatuissa ajankohdissa. Myös nämä tiedot osoittivat tolvaptaanista saatavan merkitsevän hyödyn lumelääkkeeseen verrattuna (p < 0,0001).

Ensisijaisten ja toissijaisten päätetapahtumien kroonisen munuaistaudin vaiheen mukaisessa alaryhmäanalyysissä hoitovaikutukset lumelääkkeeseen verrattuna olivat samankaltaisia ja yhdenmukaisia lähtötilanteessa vaiheissa 2, 3a, 3b ja varhaisessa vaiheessa 4 (eGFR-arvo 25–29 ml/min/1,73 m²) olleilla tutkittavilla.

Ennalta määritetty alaryhmäanalyysi viittasi siihen, että tolvaptaanin vaikutus oli vähäisempää yli 55-vuotiailla potilailla. Kyseessä on pieni alaryhmä, jolla eGFR-arvon heikentyminen on huomattavasti hitaampaa.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset tolvaptaanin käytöstä munuaisten monirakkulataudissa hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Imeytyminen

Suun kautta tapahtuneen annon jälkeen tolvaptaani imeytyy nopeasti ja huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan noin 2 tunnin kuluttua annosta. Tolvaptaanin absoluuttinen hyötyosuus on noin 56 %. Runsasrasvaisen aterian nauttiminen samanaikaisesti tolvaptaanin kanssa suurensi tolvaptaanin huippupitoisuuksia jopa 2-kertaisesti, mutta AUC pysyi muuttumattomana. Vaikka tämän havainnon kliinistä merkitystä ei tiedetä, aamuannos on otettava paaston jälkeen tarpeettoman enimmäisaltistuksen suurenemisen riskin minimoimiseksi (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Jakautuminen

Suun kautta annettujen ≥ 300 mg:n kerta-annosten jälkeen huippupitoisuus plasmassa näyttää tasaantuvan, mahdollisesti imeytymisen saturaation vuoksi. Tolvaptaani sitoutuu palautuvasti (98 %) plasman proteiineihin.

Biotransformaatio

Tolvaptaani metaboloituu tehokkaasti maksassa, melkein yksinomaan CYP3A:n välityksellä. Tolvaptaani on heikko CYP3A4:n substraatti, eikä sillä näytä olevan estävää vaikutusta. In vitro -tutkimukset osoittivat, että tolvaptaani ei estä CYP3A:n toimintaa. Plasmasta, virtsasta ja ulosteesta on löydetty 14 metaboliittia; kaikki yhtä lukuun ottamatta metaboloituvat myös CYP3A:n välityksellä. Vain oksobutyyrihappometaboliittia on yli 10 % plasman kokonaisradioaktiivisuudesta; kaikkia muita on vähemmän kuin tolvaptaania. Tolvaptaanin metaboliiteilla on vain vähän tai ei lainkaan osuutta tolvaptaanin farmakologiseen vaikutukseen; kaikilla metaboliiteilla on tolvaptaaniin verrattuna joko heikko tai ei lainkaan antagonistivaikutusta V₂-reseptoreihin. Terminaalisen eliminaation puoliintumisaika on noin 8 tuntia ja tolvaptaanin vakaan tilan pitoisuudet saavutetaan ensimmäisen annoksen jälkeen.

Eliminaatio

Alle 1 % muuttumattomasta vaikuttavasta aineesta erittyy muuttumattomana virtsaan. Radioaktiivisella merkkiaineella merkityllä tolvaptaanilla tehdyt kokeet osoittivat, että 40 % radioaktiivisuudesta todettiin virtsassa ja 59 % ulosteissa, joissa muuttumattoman tolvaptaanin osuus oli 32 % radioaktiivisuudesta. Tolvaptaania on vain pieni määrä plasmassa (3 %).

Lineaarisuus/epälineaarisuus

Suun kautta annettujen kerta-annosten jälkeen C_max-arvot suurenivat vähemmän kuin suhteessa annokseen annoksilla 30 mg – 240 mg ja tasaantuivat sitten annoksilla 240 mg – 480 mg. AUC-arvo suureni lineaarisesti.

Usean 300 mg:n annoksen (suun kautta kerran vuorokaudessa) jälkeen tolvaptaanialtistus suureni vain 6,4-kertaiseksi 30 mg:n annokseen verrattuna. Kun tolvaptaania annettiin ADPKD-potilaille 30 mg/vrk, 60 mg/vrk ja 120 mg/vrk kahteen annokseen jaettuna, tolvaptaanialtistus (AUC) suureni lineaarisesti.

Farmakokinetiikka erityisryhmissä

Ikä

Ikä ei vaikuta merkittävästi tolvaptaanin puhdistumaan.

Maksan vajaatoiminta

Lievän tai keskivaikean maksan vajaatoiminnan (Child–Pugh-luokat A ja B) vaikutusta tolvaptaanin farmakokinetiikkaan tutkittiin 87 potilaalla, joilla oli eri syistä johtuvia maksasairauksia. Tolvaptaanin puhdistumassa ei havaittu kliinisesti merkittäviä muutoksia annoksilla 5 mg – 60 mg. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child–Pugh-luokka C) sairastavista potilaista on hyvin vähän tietoja.

Maksan turvotuksesta kärsivillä potilailla tehdyssä populaatiofarmakokineettisessä analyysissä tolvaptaanin AUC-arvot olivat vaikeaa (Child–Pugh-luokka C) tai lievää tai keskivaikeaa (Child‑Pugh-luokat A ja B) maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla vastaavasti 3,1 kertaa ja 2,3 kertaa suuremmat kuin terveillä koehenkilöillä.

Munuaisten vajaatoiminta

ADPKD-potilailla tehdyssä populaatiofarmakokineettisessä analyysissä tolvaptaanipitoisuudet olivat suurempia terveisiin koehenkilöihin verrattuna, kun munuaistoiminta heikkeni alle eGFR-arvon 60 ml/min/1,73m². eGFR_CKD-EPI-arvon pienenemiseen 72,2:sta 9,79:ään (ml/min/1,73 m²) yhdistettiin 32 %:n alenema elimistön kokonaispuhdistumassa.

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta sekä karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten ei-kliinisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Kaniineilla havaittiin teratogeenisiä vaikutuksia, kun niille annettiin 1 000 mg/kg/vrk (2,6-kertainen altistus ihmisille suositellulla enimmäisannoksella 120 mg/vrk). Teratogeenisiä vaikutuksia ei havaittu kaniineilla annoksella 300 mg/kg/vrk (1,2-kertainen altistus ihmisille suositellulla enimmäisannoksella 120 mg/vrk).

Rotilla tehdyissä peri- ja postnataalitutkimuksissa todettiin viivästynyttä luutumista ja poikasten pienentynyttä ruumiinpainoa suurilla 1 000 mg/kg vuorokausiannoksilla.

Kahdessa rotilla tehdyssä hedelmällisyystutkimuksessa havaittiin parentaalisukupolveen kohdistuvia vaikutuksia (vähentynyt ravinnonkäyttö ja painonkehitys, syljeneritys), mutta tolvaptaani ei vaikuttanut koiraiden lisääntymiskykyyn eikä sillä ollut vaikutuksia sikiöihin. Naaraiden kiimakiertojen havaittiin olevan poikkeavia kummassakin tutkimuksessa.

Naaraiden lisääntymisen kannalta haitaton annos (NOAEL-taso) (100 mg/kg/vrk) vastasi noin 4,4-kertaista altistusta ihmisille suositeltuun enimmäisannokseen 120 mg/vrk nähden.

Maissitärkkelys

Hydroksipropyyliselluloosa

Laktoosimonohydraatti

Magnesiumstearaatti

Mikrokiteinen selluloosa

Indigokarmiini alumiinilakka

Ei oleellinen.

4 vuotta.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle ja kosteudelle.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

JINARC tabletti
15 mg + 45 mg 28+28 fol (28x15 mg+28x45 mg) (1561,91 €)
30 mg + 60 mg 28+28 fol (28x30 mg+28x60 mg) (1561,91 €)
30 mg + 90 mg 28+28 fol (28x30 mg+28x90 mg) (1561,91 €)

PF-selosteen tieto

Jinarc 15 mg tabletit

7 tai 28 tablettia PVC/alumiiniläpipainopakkauksessa

Jinarc 30 mg tabletit

7 tai 28 tablettia PVC/alumiiniläpipainopakkauksessa

Jinarc 15 mg tabletit + Jinarc 45 mg tabletit

14 tablettia yhdessä PVC/alumiiniläpipainopakkauksessa, jossa on 7 × 15 mg ja 7 × 45 mg tablettia

28 tablettia kahdessa PVC/alumiiniläpipainopakkauksessa, jossa on 7 × 15 mg ja 7 × 45 mg tablettia

56 tablettia neljässä PVC/alumiiniläpipainopakkauksessa, jossa on 7 × 15 mg ja 7 × 45 mg tablettia

14 tablettia yhdessä taitettavassa levyssä olevassa PVC/alumiiniläpipainopakkauksessa, jossa on 7 × 15 mg ja 7 × 45 mg tablettia

28 tablettia kahdessa taitettavassa levyssä olevassa PVC/alumiiniläpipainopakkauksessa, jossa on 7 × 15 mg ja 7 × 45 mg tablettia

56 tablettia neljässä taitettavassa levyssä olevassa PVC/alumiiniläpipainopakkauksessa, jossa on 7 × 15 mg ja 7 × 45 mg tablettia

Jinarc 30 mg tabletit + Jinarc 60 mg tabletit

14 tablettia yhdessä PVC/alumiiniläpipainopakkauksessa, jossa on 7 × 30 mg ja 7 × 60 mg tablettia

28 tablettia kahdessa PVC/alumiiniläpipainopakkauksessa, jossa on 7 × 30 mg ja 7 × 60 mg tablettia

56 tablettia neljässä PVC/alumiiniläpipainopakkauksessa, jossa on 7 × 30 mg ja 7 × 60 mg tablettia

14 tablettia yhdessä taitettavassa levyssä olevassa PVC/alumiiniläpipainopakkauksessa, jossa on 7 × 30 mg ja 7 × 60 mg tablettia

28 tablettia kahdessa taitettavassa levyssä olevassa PVC/alumiiniläpipainopakkauksessa, jossa on 7 × 30 mg ja 7 × 60 mg tablettia

56 tablettia neljässä taitettavassa levyssä olevassa PVC/alumiiniläpipainopakkauksessa, jossa on 7 × 30 mg ja 7 × 60 mg tablettia

Jinarc 30 mg tabletit + Jinarc 90 mg tabletit

14 tablettia yhdessä PVC/alumiiniläpipainopakkauksessa, jossa on 7 × 30 mg ja 7 × 90 mg tablettia

28 tablettia kahdessa PVC/alumiiniläpipainopakkauksessa, jossa on 7 × 30 mg ja 7 × 90 mg tablettia

56 tablettia neljässä PVC/alumiiniläpipainopakkauksessa, jossa on 7 × 30 mg ja 7 × 90 mg tablettia

14 tablettia yhdessä taitettavassa levyssä olevassa PVC/alumiiniläpipainopakkauksessa, jossa on 7 × 30 mg ja 7 × 90 mg tablettia

28 tablettia kahdessa taitettavassa levyssä olevassa PVC/alumiiniläpipainopakkauksessa, jossa on 7 × 30 mg ja 7 × 90 mg tablettia

56 tablettia neljässä taitettavassa levyssä olevassa PVC/alumiiniläpipainopakkauksessa, jossa on 7 × 30 mg ja 7 × 90 mg tablettia

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Jinarc 15 mg tabletit

Sininen, kolmionmuotoinen (pitempi lävistäjä: 6,58 mm, lyhyempi lävistäjä: 6,20 mm), lievästi kupera, toisella puolella merkinnät ”OTSUKA” ja ”15”.

Jinarc 30 mg tabletit

Sininen, pyöreä (halkaisija: 8 mm), lievästi kupera, toisella puolella merkinnät ”OTSUKA” ja ”30”.

Jinarc 45 mg tabletit

Sininen, neliönmuotoinen (sivu 6,8 mm, pitempi lävistäjä 8,2 mm), lievästi kupera, toisella puolella merkinnät ”OTSUKA” ja ”45”.

Jinarc 60 mg tabletit

Sininen, muunnetun suorakulmion muotoinen (pitempi lävistäjä 9,9 mm, lyhyempi lävistäjä 5,6 mm), lievästi kupera, toisella puolella merkinnät ”OTSUKA” ja ”60”.

Jinarc 90 mg tabletit

Sininen, viisikulmion muotoinen (pitempi lävistäjä 9,7 mm, lyhyempi lävistäjä 9,5 mm), lievästi kupera, toisella puolella merkinnät ”OTSUKA” ja ”90”.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

JINARC tabletti
15 mg + 45 mg 28+28 fol
30 mg + 60 mg 28+28 fol
30 mg + 90 mg 28+28 fol

• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Tolvaptaani: Vallitsevasti periytyvää autosomaalista munuaisten monirakkulatautia (ADPKD) sairastavien aikuisten hoito erityisin edellytyksin (3008).

C03XA01

09.09.2021