Vertaa PF-selostetta

BLINCYTO kuiva-aine välikonsentraatiksi ja liuos infuusionestettä varten, liuos 38,5 mikrog

Huomioitavaa

▼Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi injektiopullo kuiva-ainetta sisältää 38,5 mikrogrammaa blinatumomabia.

Kun kuiva-aine liuotetaan injektionesteisiin käytettävään veteen, lopullinen blinatumomabipitoisuus on 12,5 mikrogrammaa/ml.

Blinatumomabi on tuotettu yhdistelmä‑DNA‑tekniikalla kiinanhamsterin munasarjasoluissa.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Kuiva-aine välikonsentraatiksi ja liuos infuusionestettä varten, liuos.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Blincyto on tarkoitettu monoterapiaksi aikuisille Philadelphia‑kromosominegatiivisen, CD19‑positiivisen, uusiutuneen tai refraktaarisen B‑solulinjan akuutin lymfaattisen leukemian (pre-B-ALL) hoitoon.

Blincyto on tarkoitettu monoterapiaksi vähintään yhden vuoden ikäisille lapsille Philadelphia‑kromosominegatiivisen, CD19-positiivisen, B‑solulinjan akuutin lymfaattisen leukemian (pre-B-ALL) hoitoon, kun tauti on refraktaarinen tai uusiutunut vähintään kahden aiemman hoidon jälkeen tai uusiutunut aiemman allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron (HSCT) jälkeen.

Ehto

Valmiste tulee antaa pahanlaatuisten veritautien solunsalpaajahoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus ja antotapa

Hoito on aloitettava ja toteutettava pahanlaatuisten veritautien hoitoon perehtyneen lääkärin johdolla ja valvonnassa.

Sairaalahoitoa suositellaan hoitoa aloitettaessa vähintään ensimmäisen hoitojakson 9 ensimmäisen päivän ajan ja toisen hoitojakson 2 ensimmäisen päivän ajan.

Jos potilaalla on tai on aikaisemmin ollut kliinisesti merkittäviä keskushermoston sairauksia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet), sairaalahoitoa suositellaan ensimmäisen hoitojakson yhteydessä vähintään 14 ensimmäisen päivän ajan. Toisen hoitojakson yhteydessä sairaalahoitoa suositellaan vähintään 2 päivän ajan, ja kliiniset päätökset tehdään sen perusteella, kuinka hyvin potilas sieti ensimmäisen Blincyto‑hoitojakson. Varovaisuutta on noudatettava, sillä joissakin tapauksissa ensimmäiset neurologiset tapahtumat ovat ilmaantuneet viivästyneesti toisen hoitojakson aikana.

Kaikkien myöhempien hoitojaksojen aloituksen ja uudelleenaloittamisen (esim. jos hoito on keskeytetty vähintään 4 tunnin ajaksi) tulisi tapahtua terveydenhoitohenkilökunnan valvonnassa tai sairaalassa.

Blincyto‑infuusiopussit on valmistettava 24 tunnin, 48 tunnin, 72 tunnin tai 96 tunnin infuusiota varten. Ks. kohta Antotapa.

Annostus

Potilaat voivat saada 2 hoitojaksoa. Yksi hoitojakso on 28 vuorokauden (4 viikon) jatkuva infuusio. Hoitojaksojen välissä on 14 vuorokauden (2 viikon) hoitotauko.

Potilaat, jotka saavuttavat täydellisen remission (CR/CRh*) 2 hoitojakson jälkeen, voivat saada vielä jopa 3 Blincyto‑hoitojaksoa konsolidaatiohoitona yksilöllisen hyöty-riskiarvion perusteella.

Suositeltu vuorokausiannos määritetään potilaan painon perusteella. Jos potilas painaa vähintään 45 kg, hänelle annetaan kiinteä vuorokausiannos. Alle 45 kg painaville potilaille annos lasketaan kehon pinta‑alan (BSA) perusteella.

Potilaan paino

1. hoitojakso

Myöhemmät hoitojaksot

Päivät 1–7

Päivät 8–28

Päivät 29–42

Päivät 1–28

Päivät 29–42

Vähintään 45 kg (kiinteä annos)

9 mikrog/vrk jatkuvana infuusiona

28 mikrog/vrk jatkuvana infuusiona

14 vrk:n hoitotauko

28 mikrog/vrk jatkuvana infuusiona

14 vrk:n hoitotauko

Alle 45 kg (annos lasketaan kehon pinta-alan mukaan)

5 mikrog/m2/vrk jatkuvana infuusiona (enintään 9 mikrog/vrk)

15 mikrog/m2/vrk jatkuvana infuusiona (enintään 28 mikrog/vrk)

15 mikrog/m2/vrk jatkuvana infuusiona (enintään 28 mikrog/vrk)

Esilääkitystä ja lisälääkitystä koskevat suositukset

Aikuispotilaille annetaan deksametasonia 20 mg laskimoon tuntia ennen jokaisen Blincyto‑hoitojakson aloittamista.

Lapsipotilaille annetaan deksametasonia 10 mg/m2 (enintään 20 mg) suun kautta tai laskimoon 6–12 tuntia ennen Blincyto‑hoidon aloittamista (1. hoitojakso, päivä 1). Tämän jälkeen annetaan deksametasonia 5 mg/m2 suun kautta tai laskimoon 30 minuutin kuluessa Blincyto‑hoidon aloittamisesta (1. hoitojakso, päivä 1).

Kuumelääkkeitä (esim. parasetamolia) suositellaan kuumeen alentamiseen jokaisen hoitojakson 48 ensimmäisen tunnin aikana.

Profylaktista intratekaalista solunsalpaajahoitoa suositellaan ennen Blincyto‑hoitoa ja sen aikana ALL:n keskushermostorelapsin ehkäisemiseksi.

Edeltävä (pre-phase) hoito potilaille, joilla on suuri kasvaintaakka

Jos leukeemisten blastien osuus luuytimen soluista on ≥ 50 % tai leukeemisten blastien määrä perifeerisessä veressä on > 15 000/mikrolitra, annetaan deksametasonia (enintään 24 mg/vrk).

Annoksen säätäminen

Blincyto‑hoidon keskeyttämistä tai lopettamista on harkittava tarpeen mukaan, jos havaitaan seuraavia vaikeita (3. asteen) tai hengenvaarallisia (4. asteen) haittavaikutuksia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet): sytokiinioireyhtymä, tuumorilyysioireyhtymä, neurologiset haittavaikutukset, maksaentsyymiarvojen kohoaminen ja muut kliinisesti merkittävät haittavaikutukset.

Jos hoito on keskeytettynä haittatapahtuman jälkeen enintään 7 vuorokautta, jatketaan samaa hoitojaksoa kunnes infuusion kesto on yhteensä 28 vuorokautta. Tähän sisältyvät sekä keskeytystä edeltäneet että sitä seuraavat päivät saman hoitojakson aikana. Jos haittatapahtumasta johtuva keskeytys kestää yli 7 vuorokautta, aloitetaan uusi hoitojakso. Jos haittatapahtuman korjautuminen kestää yli 14 vuorokautta, Blincyto lopetetaan pysyvästi, paitsi jos seuraavan taulukon ohjeet poikkeavat tästä.

Haittavaikutus

Vaikeusaste*

Toimenpide, kun potilas painaa vähintään 45 kg

Toimenpide, kun potilas painaa alle 45 kg

Sytokiinioireyhtymä, tuumorilyysioireyhtymä

3. aste

Blincyto keskeytetään, kunnes tila korjautuu, sen jälkeen Blincyto aloitetaan uudelleen annoksella 9 mikrog/vrk. Annos nostetaan tasolle 28 mikrog/vrk 7 vuorokauden kuluttua, ellei haittavaikutus uusiudu.

Blincyto keskeytetään, kunnes tila korjautuu, sen jälkeen Blincyto aloitetaan uudelleen annoksella 5 mikrog/m2/vrk. Annos nostetaan tasolle 15 mikrog/m2/vrk 7 vuorokauden kuluttua, ellei haittavaikutus uusiudu.

4. aste

Blincyto lopetetaan pysyvästi.

Blincyto lopetetaan pysyvästi.

Neurologinen haittavaikutus

Kouristukset

Blincyto lopetetaan pysyvästi, jos kouristuskohtauksia on enemmän kuin yksi.

Blincyto lopetetaan pysyvästi, jos kouristuskohtauksia on enemmän kuin yksi.

3. aste

Blincyto keskeytetään, kunnes vaikeusaste on enintään 1 (lievä), ja vähintään 3 vuorokauden ajaksi, sen jälkeen Blincyto aloitetaan uudelleen annoksella 9 mikrog/vrk. Annos nostetaan tasolle 28 mikrog/vrk 7 vuorokauden kuluttua, ellei haittavaikutus uusiudu. Ennen uudelleenaloitusta annetaan esilääkityksenä 24 mg:n annos deksametasonia. Sitten deksametasoniannosta pienennetään asteittain 4 vuorokauden aikana. Jos haittavaikutus ilmaantui annoksen ollessa 9 mikrog/vrk tai jos sen korjautuminen kestää yli 7 vuorokautta, Blincyto lopetetaan pysyvästi.

Blincyto keskeytetään, kunnes vaikeusaste on enintään 1 (lievä), ja vähintään 3 vuorokauden ajaksi, sen jälkeen Blincyto aloitetaan uudelleen annoksella 5 mikrog/m2/vrk. Annos nostetaan tasolle 15 mikrog/m2/vrk 7 vuorokauden kuluttua, ellei haittavaikutus uusiudu. Jos haittavaikutus ilmaantui annoksen ollessa 5 mikrog/m2/vrk tai jos sen korjautuminen kestää yli 7 vuorokautta, Blincyto lopetetaan pysyvästi.

4. aste

Blincyto lopetetaan pysyvästi.

Blincyto lopetetaan pysyvästi.

Maksaentsyymiarvojen kohoaminen

3. aste

Jos kliinisesti merkittävä, Blincyto keskeytetään, kunnes vaikeusaste on enintään 1 (lievä), sen jälkeen Blincyto aloitetaan uudelleen annoksella 9 mikrog/vrk. Annos nostetaan tasolle 28 mikrog/vrk 7 vuorokauden kuluttua, ellei haittavaikutus uusiudu.

Jos kliinisesti merkittävä, Blincyto keskeytetään, kunnes vaikeusaste on enintään 1 (lievä), sen jälkeen Blincyto aloitetaan uudelleen annoksella 5 mikrog/m2/vrk. Annos nostetaan tasolle 15 mikrog/m2/vrk 7 vuorokauden kuluttua, ellei haittavaikutus uusiudu.

4. aste

Harkitaan Blincyton lopettamista pysyvästi.

Harkitaan Blincyton lopettamista pysyvästi.

Muut (hoitavan lääkärin arvion mukaan) kliinisesti merkittävät haittavaikutukset

3. aste

Blincyto keskeytetään, kunnes vaikeusaste on enintään 1 (lievä), sen jälkeen Blincyto aloitetaan uudelleen annoksella 9 mikrog/vrk. Annos nostetaan tasolle 28 mikrog/vrk 7 vuorokauden kuluttua, ellei haittavaikutus uusiudu.

Blincyto keskeytetään, kunnes vaikeusaste on enintään 1 (lievä), sen jälkeen Blincyto aloitetaan uudelleen annoksella 5 mikrog/m2/vrk. Annos nostetaan tasolle 15 mikrog/m2/vrk 7 vuorokauden kuluttua, ellei haittavaikutus uusiudu.

4. aste

Harkitaan Blincyton lopettamista pysyvästi.

Harkitaan Blincyton lopettamista pysyvästi.

* Perustuu NCI CTCAE-luokitukseen (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versio 4.0). 3. asteen haittavaikutus on vaikea ja 4. asteen haittavaikutus on hengenvaarallinen.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat

Iäkkäiden (≥ 65‑vuotiaiden) potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa, ks. kohta Farmakodynamiikka. Blincytosta on vain vähän kokemuksia ≥ 75‑vuotiaiden potilaiden hoidossa.

Munuaisten vajaatoiminta

Farmakokineettisten analyysien perusteella lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta ei vaadi annoksen sovittamista (ks. kohta Farmakokinetiikka). Blincyton turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu vaikean munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä.

Maksan vajaatoiminta

Farmakokineettisten analyysien perusteella maksan toiminta lähtötilanteessa ei todennäköisesti vaikuta blinatumomabialtistukseen eikä aloitusannosta tarvitse muuttaa (ks. kohta Farmakokinetiikka). Blincyton turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu vaikean maksan vajaatoiminnan yhteydessä.

Pediatriset potilaat

Blincyton turvallisuutta ja tehoa alle 1‑vuotiaiden lapsipotilaiden hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja Blincyton käytöstä alle 7 kuukauden ikäisillä lapsilla ei ole. Saatavissa olevat, lapsipotilaita koskevat tiedot on kuvattu kohdissa Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka.

Antotapa

Tärkeää: Älä huuhtele Blincyto‑infuusioletkua tai laskimokatetria, varsinkaan kun vaihdat infuusiopussin. Jos pussinvaihdon yhteydessä tai infuusion päättyessä suoritetaan huuhtelu, potilaan annos saattaa ylittyä, mikä voi johtaa komplikaatioihin. Käytettäessä moniluumenista laskimokatetria Blincyto on infusoitava oman luumeninsa kautta.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen käsittelystä ja saattamisesta käyttökuntoon ennen lääkkeen antoa.

Blincyto‑infuusioliuos annetaan jatkuvana infuusiona laskimoon vakionopeudella infuusiopumppua käyttäen enintään 96 tunnin aikana.

Blincyto‑infuusioliuos on annettava käyttäen infuusioletkustoa, jossa on steriili, pyrogeeniton, heikosti proteiinia sitova, 0,2 mikrometrin kiinteä (in-line) suodatin.

Aloitustilavuus (270 ml) on suurempi kuin potilaalle annettava tilavuus (240 ml), jotta varmistetaan että infuusioletkusto saadaan täytettyä ja potilas saa täyden Blincyto‑annoksen.

Noudata Blincyto-infuusioliuoksen antamisessa käyttövalmiiseen pussiin kiinnitettyjä apteekin ohjeita ja annostele infuusio jollakin seuraavista vakionopeuksista:

  • Infuusionopeus 10 ml/h ja infuusion kesto 24 tuntia
  • Infuusionopeus 5 ml/h ja infuusion kesto 48 tuntia
  • Infuusionopeus 3,3 ml/h ja infuusion kesto 72 tuntia
  • Infuusionopeus 2,5 ml/h ja infuusion kesto 96 tuntia

Hoitava lääkäri valitsee infuusion keston ottaen huomioon infuusiopussien vaihtotiheyden. Aiottu potilaalle annettava Blincyto‑hoitoannos ei muutu.

Infuusiopussin vaihtaminen

Steriiliyden säilyttämiseksi terveydenhoitohenkilökunnan on vaihdettava infuusiopussi vähintään 96 tunnin välein.

Vasta-aiheet

  • Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
  • Imettäminen (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Neurologiset tapahtumat

Neurologisia tapahtumia, myös kuolemaan johtaneita, on havaittu. Vähintään 3. asteen (vaikeita tai hengenvaarallisia) (CTCAE versio 4.0) neurologisia tapahtumia, joita on havaittu blinatumomabihoidon aloittamisen jälkeen, ovat olleet enkefalopatia, kouristuskohtaukset, puhehäiriöt, tajunnan häiriöt, sekavuus ja ajan ja paikan tajun hämärtyminen sekä koordinaatio- ja tasapainohäiriöt. Potilailla, joilla neurologisia tapahtumia esiintyi, ensimmäinen tapahtuma ilmaantui keskimäärin kahden ensimmäisen hoitoviikon aikana (mediaaniaika). Suurin osa tapahtumista korjautui hoidon keskeyttämisen jälkeen, ja ne johtivat vain harvoin Blincyto‑hoidon lopettamiseen.

Iäkkäät potilaat saattavat olla alttiimpia vakaville neurologisille tapahtumille, kuten kognitiivisille häiriöille, enkefalopatialle ja sekavuudelle.

Neurologiset tapahtumat (kuten vapina, huimaus, sekavuustila, enkefalopatia ja ataksia) olivat yleisempiä potilailla, joilla oli aikaisemmin esiintynyt neurologisia muutoksia tai oireita (kuten huimausta, tuntoaistin heikkenemistä, heijasteiden heikkoutta, vapinaa, tuntohäiriöitä, parestesioita, muistin heikkenemistä). Näillä potilailla ensimmäinen neurologinen tapahtuma ilmaantui keskimäärin ensimmäisen hoitojakson aikana (mediaaniaika).

Potilaat, joilla on tai on aikaisemmin ollut kliinisesti merkittäviä keskushermoston sairauksia (esim. epilepsia, kouristuskohtauksia, pareesi, afasia, aivohalvaus, vaikeita aivovammoja, dementia, Parkinsonin tauti, pikkuaivosairaus, elimellinen aivo-oireyhtymä, psykoosi), suljettiin pois kliinisistä tutkimuksista, joten näistä potilasryhmistä on vain vähän kokemuksia. Neurologisten tapahtumien riski saattaa olla tavanomaista suurempi tässä potilasjoukossa. Hoidon mahdollisia hyötyjä on punnittava huolellisesti neurologisten tapahtumien riskiä vastaan, ja on noudatettava erityisen suurta varovaisuutta, jos Blincyto‑hoitoa annetaan näille potilaille.

Blinatumomabista on hyvin vähän kokemuksia sellaisten potilaiden hoidossa, joilla on dokumentoitu aktiivinen ALL keskushermostossa tai aivo-selkäydinnesteessä. Kliinisissä tutkimuksissa potilaille on kuitenkin annettu blinatumomabihoitoa sen jälkeen, kun blastisolut on hävitetty aivo-selkäydinnesteestä keskushermostoon kohdennetulla hoidolla (kuten intratekaalisella solunsalpaajahoidolla). Blincyto‑hoito voidaan siis aloittaa, kun aivo-selkäydinneste on puhdistettu.

Suositellaan, että ennen Blincyto‑hoidon aloittamista tehdään neurologinen tutkimus ja potilaita seurataan kliinisesti (esim. kirjoitustestin avulla) neurologisiin tapahtumiin viittaavien muutosten ja oireiden havaitsemiseksi. Näiden muutosten ja oireiden saaminen hallintaan voi vaatia Blincyto‑hoidon keskeyttämistä tai lopettamista pysyvästi (ks. kohta Annostus ja antotapa). Kouristuskohtausten sekundaariseksi estohoidoksi suositellaan sopivia epilepsialääkkeitä (esim. levetirasetaamia).

Infektiot

Blinatumomabia saavilla potilailla on esiintynyt vakavia infektioita, kuten sepsistä, keuhkokuumetta, bakteremiaa, opportunistisia infektioita ja katetri-infektioita, jotka ovat joissakin tapauksissa olleet hengenvaarallisia tai johtaneet kuolemaan. Vakavia infektioita esiintyi enemmän aikuispotilailla, joiden ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ‑toimintakykyluokka lähtötilanteessa oli 2, kuin potilailla, joiden ECOG‑toimintakykyluokka oli alle 2. Blincyton käytöstä on hyvin vähän kokemuksia sellaisten potilaiden hoidossa, joilla on aktiivinen, huonosti hallinnassa oleva infektio.

Potilaiden tilaa on seurattava kliinisesti Blincyto‑hoidon aikana, jotta infektioon viittaavat muutokset ja oireet havaitaan ajoissa ja voidaan hoitaa asianmukaisesti. Infektioiden hoito voi vaatia Blincyton keskeyttämistä tai lopettamista pysyvästi (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Sytokiinioireyhtymä ja infuusioreaktiot

Blincyto‑hoitoa saavilla potilailla on raportoitu sytokiinioireyhtymää, joka voi olla hengenvaarallinen tai johtaa kuolemaan (vaikeusasteluokka ≥ 4) (ks. kohta Haittavaikutukset).

Vakavia haittatapahtumia, jotka voivat liittyä sytokiinioireyhtymään, olivat kuume, voimattomuus, päänsärky, verenpaineen lasku, kohonnut kokonaisbilirubiiniarvo ja pahoinvointi. Nämä tapahtumat vaativat melko harvoin Blincyto‑hoidon lopettamista. Mediaaniaika sytokiinioireyhtymään liittyvän tapahtuman ilmaantumiseen oli 2 vuorokautta. Potilaiden tilaa on seurattava tarkoin sytokiinioireyhtymään viittaavien muutosten ja oireiden havaitsemiseksi.

Sytokiinioireyhtymän yhteydessä on esiintynyt yleisesti disseminoitunutta intravaskulaarista koagulaatiota ja kapillaarivuoto-oireyhtymää (esim. verenpaineen laskua, hypoalbuminemiaa, turvotusta ja hemokonsentraatiota) (ks. kohta Haittavaikutukset). Kapillaarivuoto-oireyhtymä vaatii pikaista hoitoa.

Hemofagosyyttistä histiosytoosia / makrofagiaktivaatio-oireyhtymää (MAS) on raportoitu melko harvoin sytokiinioireyhtymän yhteydessä.

Infuusioreaktioita voi olla mahdotonta erottaa kliinisesti sytokiinioireyhtymän ilmenemismuodoista (ks. kohta Haittavaikutukset). Infuusioreaktiot olivat yleensä nopeita ja ilmaantuivat 48 tunnin kuluessa infuusion aloittamisesta. Joillakin potilailla infuusioreaktiot ilmaantuivat kuitenkin viivästyneesti tai myöhempien hoitojaksojen yhteydessä. Infuusioreaktioiden mahdollista ilmaantumista on seurattava tarkoin, varsinkin ensimmäistä ja toista hoitojaksoa aloitettaessa, ja tila on hoidettava asianmukaisesti. Kuumelääkkeitä (esim. parasetamolia) suositellaan kuumereaktion lievittämiseksi jokaisen hoitojakson 48 ensimmäisen tunnin aikana. Sytokiinioireyhtymän riskin pienentämiseksi on tärkeää, että Blincyto‑hoito aloitetaan (1. hoitojakso, päivät 1–7) kohdassa Annostus ja antotapa suositellulla aloitusannoksella.

Näiden tapahtumien hoito saattaa vaatia Blincyton keskeyttämistä tai lopettamista pysyvästi (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Tuumorilyysioireyhtymä

Blincyto‑hoitoa saavilla potilailla on esiintynyt tuumorilyysioireyhtymää, joka voi olla hengenvaarallinen tai johtaa kuolemaan (vaikeusasteluokka ≥ 4).

Tuumorilyysioireyhtymän ehkäisystä ja hoidosta, joihin kuuluvat tehokas nesteytys ja hyperurikemian lääkehoito (esim. allopurinoli tai rasburikaasi), on huolehdittava Blincyto‑hoidon aikana, varsinkin jos potilaalla on huomattava leukosytoosi tai suuri kasvaintaakka. Tuumorilyysioireyhtymään viittaavia muutoksia tai oireita, myös munuaisten toimintaa ja nestetasapainoa, on tarkkailtava 48 tunnin ajan ensimmäisen infuusion jälkeen. Kliinisissä tutkimuksissa tuumorilyysioireyhtymää esiintyi useammin potilailla, joilla oli kohtalainen munuaisten vajaatoiminta, kuin potilailla, joiden munuaisten toiminta oli normaali tai lievästi heikentynyt. Näiden tapahtumien hoito voi vaatia Blincyton keskeyttämistä tai lopettamista pysyvästi (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Neutropenia ja kuumeinen neutropenia

Blincyto‑hoitoa saavilla potilailla on havaittu neutropeniaa ja kuumeista neutropeniaa, myös hengenvaarallisia tapauksia. Laboratorioarvoja (muun muassa valkosolujen määrää ja absoluuttista neutrofiilimäärää) on seurattava rutiininomaisesti Blincyto‑infuusion aikana, erityisesti ensimmäisen hoitojakson 9 ensimmäisen vuorokauden aikana, ja häiriöt on hoidettava asianmukaisesti.

Maksaentsyymiarvojen kohoaminen

Blincyto‑hoitoon on liittynyt ohimenevää maksaentsyymiarvojen kohoamista. Suurin osa näistä tapahtumista havaittiin ensimmäisen viikon aikana hoidon aloittamisen jälkeen. Ne eivät vaatineet Blincyto‑hoidon keskeyttämistä tai lopettamista (ks. kohta Haittavaikutukset).

Alaniiniaminotransferaasi- (ALAT), aspartaattiaminotransferaasi- (ASAT) ja gammaglutamyylitransferaasiarvoa (GGT) sekä veren kokonaisbilirubiiniarvoa on seurattava ennen Blincyto‑hoidon aloittamista ja hoidon aikana, varsinkin kahden ensimmäisen hoitojakson 48 ensimmäisen tunnin aikana. Näiden tapahtumien hoito voi vaatia Blincyton keskeyttämistä tai lopettamista pysyvästi (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Haimatulehdus

Hengenvaarallisia tai kuolemaan johtaneita haimatulehduksia on raportoitu potilailla, jotka ovat saaneet Blincyto‑hoitoa kliinisissä tutkimuksissa tai markkinoille tulon jälkeen. Joissakin tapauksissa suuriannoksinen steroidihoito on voinut vaikuttaa haimatulehduksen kehittymiseen.

Potilaiden tilaa on seurattava tarkoin haimatulehdukseen viittaavien muutosten ja oireiden havaitsemiseksi. Tilaa voidaan arvioida fysikaalisen tutkimuksen, seerumin amylaasi- ja lipaasipitoisuuksien määritysten sekä vatsan kuvantamistutkimusten, kuten kaikukuvauksen, ja muiden asianmukaisten diagnostisten toimenpiteiden avulla. Haimatulehduksen hoito voi vaatia Blincyton keskeyttämistä tai lopettamista pysyvästi (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Leukoenkefalopatia ja etenevä multifokaalinen leukoenkefalopatia

Blincyto‑hoitoa saavilla potilailla on havaittu aivojen magneettikuvauksessa leukoenkefalopatiaan viittaavia muutoksia. Niitä on esiintynyt varsinkin potilailla, jotka ovat aikaisemmin saaneet aivojen sädehoitoa ja solunsalpaajia leukemian hoitoon (kuten systeemistä suuriannoksista metotreksaattihoitoa tai intratekaalista sytarabiinihoitoa). Näiden muutosten kliinistä merkitystä ei tunneta.

Koska etenevän multifokaalisen leukoenkefalopatian (PML) kehittyminen on mahdollista, siihen viittaavia muutoksia ja oireita on seurattava. Epäilyttävissä tapauksissa on harkittava neurologin konsultointia, aivojen magneettikuvausta ja selkäydinnestetutkimusta, ks. kohta Haittavaikutukset.

Rokotukset

Eläviä viruksia sisältävien rokotteiden turvallisuutta Blincyto‑hoidon aikana tai sen jälkeen ei ole tutkittu. Eläviä viruksia sisältävien rokotteiden antamista ei suositella 2 viikon aikana ennen Blincyto‑hoidon aloittamista, hoidon aikana eikä ennen kuin B‑lymfosyyttien määrä on palautunut normaalialueelle viimeisen hoitojakson jälkeen.

Vastasyntyneillä, jotka ovat sikiöaikana altistuneet blinatumomabille, voi esiintyä B‑solujen niukkuutta. Siksi vastasyntyneiden B‑solumäärää on seurattava, ja rokotukset eläviä viruksia sisältävillä rokotteilla voidaan aloittaa vasta, kun lapsen B‑solumäärä on korjautunut (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Raskauden ehkäisy

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä Blincyto‑hoidon aikana ja vähintään 48 tuntia hoidon päättymisen jälkeen (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Lääkitysvirheet

Lääkitysvirheitä on havaittu Blincyto‑hoidon aikana. On erittäin tärkeää, että Blincyton valmistamista infuusiota varten (liuottamista ja laimentamista) ja infuusion antamista koskevia ohjeita noudatetaan erityisen huolellisesti lääkitysvirheiden (yli- ja aliannostelun) välttämiseksi (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Tästä lääkevalmisteesta tulee alle 1 mmol (23 mg) natriumia 24 tunnin infuusiota kohti eli käytännössä se ei sisällä natriumia.

Yhteisvaikutukset

Varsinaisia yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Ihmisen maksasoluissa tehdyn in vitro ‑tutkimuksen tulokset viittaavat siihen, ettei blinatumomabi vaikuta CYP450‑entsyymien toimintaan.

Blincyto‑hoidon aloittaminen aiheuttaa ensimmäisinä hoitopäivinä ohimenevää sytokiinien vapautumista, joka saattaa estää CYP450‑entsyymien toimintaa. Jos potilas saa lääkkeitä, jotka ovat CYP450‑entsyymien ja kuljettajaproteiinien substraatteja ja joilla on kapea terapeuttinen indeksi, haittavaikutusten ilmaantumista (esim. varfariini) tai lääkeainepitoisuuksia (esim. siklosporiini) on seurattava näiden päivien aikana. Näiden lääkkeiden annostusta on muutettava tarvittaessa.

Raskaus ja imetys

Raskaus

Blinatumomabilla ei ole tehty lisääntymistoksisuustutkimuksia. Hiirillä tehdyssä alkio- ja sikiötoksisuustutkimuksessa hiiren korvikemolekyyli läpäisi istukan eikä aiheuttanut alkiotoksisuutta eikä teratogeenisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Odotettua B‑ ja T‑solujen vähenemistä havaittiin tiineillä hiirillä mutta sikiöihin kohdistuneita hematologisia vaikutuksia ei arvioitu.

Ei ole olemassa tietoja blinatumomabin käytöstä raskaana oleville naisille.

Blinatumomabia ei pidä käyttää raskauden aikana, paitsi jos mahdollinen hyöty on suurempi kuin sikiölle mahdollisesti aiheutuva vaara.

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä blinatumomabihoidon aikana ja vähintään 48 tuntia hoidon päättymisen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Valmisteen farmakologisten ominaisuuksien vuoksi sikiöaikainen altistuminen voi aiheuttaa vastasyntyneille B‑solujen niukkuutta. Siksi vastasyntyneiden B‑solumäärää on seurattava, ja rokotukset eläviä viruksia sisältävillä rokotteilla voidaan aloittaa vasta, kun lapsen B‑solumäärä on korjautunut (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö blinatumomabi tai erittyvätkö sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Valmisteen farmakologisten ominaisuuksien perusteella imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Siksi on varmuuden vuoksi pidättäydyttävä imettämisestä blinatumomabihoidon aikana ja vähintään 48 tuntia hoidon jälkeen.

Hedelmällisyys

Tutkimuksia blinatumomabin vaikutuksista hedelmällisyyteen ei ole tehty. Uros- tai naarashiirten lisääntymiselimiin kohdistuneita haittavaikutuksia ei havaittu hiiren korvikemolekyylillä tehdyissä 13 viikon toksisuustutkimuksissa (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Blinatumomabilla on huomattava vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Sekavuutta ja ajan ja paikan tajun hämärtymistä, koordinaatio- ja tasapainohäiriöitä, kouristuskohtauksia ja tajunnan häiriöitä voi esiintyä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Koska neurologiset tapahtumat ovat mahdollisia, blinatumomabia saavien potilaiden on pidättäydyttävä ajamasta ja tekemästä riskialttiita työtehtäviä ja toimintoja, kuten raskaiden tai vaarallisten koneiden ajamista tai käyttöä, sinä aikana, kun heille annetaan blinatumomabia. Potilaille on kerrottava, että heillä voi esiintyä neurologisia oireita.

Haittavaikutukset

Tiivistelmä turvallisuustiedoista

Tässä kohdassa kuvattuja haittavaikutuksia on esiintynyt kliinisissä tutkimuksissa potilailla, joilla oli pre-B‑ALL (N = 843).

Vakavimpia haittavaikutuksia, joita voi esiintyä blinatumomabihoidon aikana, ovat: infektiot (24,8 %), neurologiset tapahtumat (13,8 %), neutropenia / kuumeinen neutropenia (10,1 %), sytokiinioireyhtymä (3,3 %) ja tuumorilyysioireyhtymä (0,7 %).

Yleisimmät haittavaikutukset olivat: kuume (69,2 %), infuusioon liittyvät reaktiot (43,4 %), määrittämättömän patogeenin aiheuttamat infektiot (42,1 %), päänsärky (32,9 %), anemia (22,8 %), trombosytopenia (20,9 %), kuumeinen neutropenia (20,2 %), edeema (20,0 %), neutropenia (19,7 %), ihottuma (16,7 %), kohonneet maksaentsyymiarvot (16,1 %), bakteeri-infektiot (15,4 %), vapina (15,2 %), yskä (15,1 %), leukopenia (13,4 %), selkäkipu (13,3 %), vilunväristykset (13,0 %), hypotensio (12,8 %), virusinfektiot (12,7 %), alentuneet immunoglobuliiniarvot (12,5 %), sytokiinioireyhtymä (11,6 %), takykardia (11,3 %), unettomuus (10,7 %), sieni-infektiot (10,6 %) ja raajakipu (10,2 %).

Haittavaikutustaulukko

Haittavaikutukset luetellaan alla elinjärjestelmäluokan ja yleisyyden mukaan. Yleisyysluokat määritettiin niiden haittavaikutusten vakioimattomien ilmaantuvuuslukujen perusteella, joita raportoitiin kliinisissä tutkimuksissa potilailla, joilla oli pre-B‑ALL (N = 843). Haittavaikutukset on esitetty kussakin elinjärjestelmäluokassa vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Elinjärjestelmä (MedDRA)

Hyvin yleinen

(≥ 1/10)

Yleinen

(≥ 1/100, < 1/10)

Melko harvinainen

(≥ 1/1000, < 1/100)

Infektiot

Bakteeri-infektiota, b

Sieni-infektiota, b

Virusinfektiota, b

Infektiot – patogeenia ei määriteltya, b

Sepsis

Keuhkokuume

 

Veri ja imukudos

Kuumeinen neutropenia

Anemia1

Neutropenia2

Trombosytopenia3

Leukopenia4

Leukosytoosi5

Lymfopenia6

Lymfadenopatia

Hemofagosyyttinen histiosytoosi

Immuunijärjestelmä

Sytokiinioireyhtymäa

Yliherkkyys

Sytokiinimyrsky

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

Tuumorilyysioireyhtymä

 

Psyykkiset häiriöta

Unettomuus

Sekavuustila

Ajan ja paikan tajun hämärtyminen

 

Hermostoa

Päänsärky

Vapina

Enkefalopatia

Afasia

Parestesiat

Kouristuskohtaus

Kognitiivinen häiriö

Muistin heikkeneminen

Huimaus

Uneliaisuus

Heikentynyt tuntoaisti

Aivohermosairausb

Ataksia

Puhehäiriö

Sydän

Takykardia7

  

Verisuonisto

Hypotensio8

Hypertensio9

Kasvojen ja kaulan punoitus

Kapillaarivuoto-oireyhtymä

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Yskä

Hengenahdistus

Limaa tuottava yskä

Hengitysvajaus

Hengityksen vinkuminen

Rasitushengenahdistus

Äkillinen hengitysvajaus

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi

Ripuli

Oksentelu

Ummetus

Vatsakipu

 

Haimatulehdusa

Maksa ja sappi

 

Hyperbilirubinemiaa, 10

 

Iho ja ihonalainen kudos

Ihottuma11

  

Luusto, lihakset ja sidekudos

Selkäkipu

Raajakipu

Luukipu

 

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Kuume12

Vilunväristykset

Turvotus (edeema)13

Rintakipu14

Kipu

 

Tutkimukset

Kohonneet maksaentsyymiarvota, 15

Alentuneet immunoglobuliiniarvot16

Painon nousu

Kohonnut veren alkalinen fosfataasiarvo

 

Vammat ja myrkytykset

Infuusioon liittyvät reaktiot17

  

a Lisätietoja on kohdassa Tärkeimpien haittavaikutusten kuvaus.

b MedDRA‑järjestelmän ylemmän tason ryhmätermit (high level group terms) (MedDRA versio 18.1).

 

Samaa lääketieteellistä käsitettä tai tilaa kuvaavat haittatapahtumatermit on yhdistetty ja raportoitu yhtenä haittavaikutuksena yllä olevassa taulukossa. Kuhunkin haittavaikutukseen sisältyvät termit luetellaan seuraavassa:

1 Anemia kattaa termit anemia ja pienentynyt hemoglobiinipitoisuus.

2 Neutropenia kattaa termit neutropenia ja pienentynyt neutrofiilimäärä.

3 Trombosytopenia kattaa termit pienentynyt verihiutalemäärä ja trombosytopenia.

4 Leukopenia kattaa termit leukopenia ja pienentynyt veren valkosolumäärä.

5 Leukosytoosi kattaa termit leukosytoosi ja suurentunut veren valkosolumäärä.

6 Lymfopenia kattaa termit pienentynyt lymfosyyttimäärä ja lymfopenia.

7 Takykardia kattaa termit sinustakykardia, supraventrikulaarinen takykardia ja takykardia.

8 Hypotensio kattaa termit alentunut verenpaine ja hypotensio.

9 Hypertensio kattaa termit kohonnut verenpaine ja hypertensio.

10 Hyperbilirubinemia kattaa termit kohonnut veren bilirubiiniarvo ja hyperbilirubinemia.

11 Ihottuma kattaa termit ihon punoitus, ihottuma, punoittava ihottuma, yleistynyt ihottuma, makulaarinen ihottuma, makulopapulaarinen ihottuma ja kutiava ihottuma.

12 Kuume kattaa termit kohonnut ruumiinlämpö ja kuume.

13 Turvotus (edeema) kattaa termit kasvojen turvotus, yleistynyt turvotus, turvotus/edeema ja perifeerinen turvotus/edeema.

14 Rintakipu kattaa termit epämiellyttävä tuntemus rintakehässä, rintakipu, luu- ja lihasperäinen rintakipu ja muu kuin sydänperäinen rintakipu.

15 Kohonneet maksaentsyymiarvot kattaa termit kohonnut alaniiniaminotransferaasiarvo, kohonnut aspartaattiaminotransferaasiarvo, kohonnut gamma-glutamyylitransferaasiarvo, kohonnut maksaentsyymiarvo ja kohonneet aminotransferaasiarvot.

16Alentuneet immunoglobuliiniarvot kattaa termit immunoglobuliini G:n alentunut pitoisuus, globuliinien alentuneet pitoisuudet, hypogammaglobulinemia, hypoglobulinemia ja immunoglobuliinien alentuneet pitoisuudet veressä.

17 Infuusioon liittyvät reaktiot on yhteistermi, joka kattaa termin infuusioon liittyvä reaktio ja seuraavat tapahtumat, jotka ilmaantuvat infuusion ensimmäisten 48 tunnin aikana, ja tapahtuma kesti enintään 2 vuorokautta: kuume, sytokiinioireyhtymä, hypotensio, lihaskipu, akuutti munuaisvaurio, hypertensio, ihottuma, tiheä hengitys (takypnea), kasvojen turvotus, kasvoedeema ja punoittava ihottuma.

Tärkeimpien haittavaikutusten kuvaus

Neurologiset tapahtumat

Potilaista, jotka saivat Blincyto‑hoitoa kolmannen vaiheen satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa (N = 267) ja toisen vaiheen yhden hoitohaaran kliinisessä tutkimuksessa (N = 189), 66,0 prosentilla esiintyi yksi tai useampia neurologisia haittavaikutuksia (psyykkiset häiriöt mukaan lukien), pääasiassa keskushermostovaikutuksia. Vakavia neurologisia haittavaikutuksia esiintyi 11,6 prosentilla ja ≥ 3. asteen neurologisia haittavaikutuksia 12,1 prosentilla potilaista, ja näistä yleisimpiä vakavia haittavaikutuksia olivat enkefalopatia, vapina, afasia ja sekavuustila. Suurin osa (80,5 %) neurologisista tapahtumista oli kliinisesti korjautuvia, ja ne hävisivät, kun Blincyto‑hoito keskeytettiin. Ensimmäinen tapahtuma ilmaantui keskimäärin kahden ensimmäisen hoitoviikon aikana (mediaaniaika). Aikaisemmassa toisen vaiheen yhden hoitohaaran kliinisessä tutkimuksessa on raportoitu yksi kuolemaan johtanut enkefalopatiatapaus. Lisätietoja neurologisten tapahtumien kliinisestä hoidosta on kohdassa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Infektiot

Hengenvaarallisia tai kuolemaan johtaneita (vaikeusasteluokka ≥ 4) virus-, bakteeri- ja sieni-infektioita on raportoitu Blincyto‑hoitoa saavilla potilailla. Lisäksi toisen vaiheen kliinisessä tutkimuksessa on havaittu virusinfektioiden (esim. polyoomaviruksen (BK)) uudelleenaktivoitumista. Vakavia infektioita esiintyi enemmän aikuispotilailla, joiden ECOG‑toimintakykyluokka lähtötilanteessa oli 2, kuin potilailla, joiden ECOG‑toimintakykyluokka oli < 2. Lisätietoja infektioiden kliinisestä hoidosta on kohdassa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Sytokiinioireyhtymä

Vakavia sytokiinioireyhtymään liittyviä reaktioita raportoitiin 2,4 prosentilla potilaista, jotka saivat Blincyto‑hoitoa kolmannen vaiheen satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa (N = 267) ja toisen vaiheen yhden hoitohaaran kliinisessä tutkimuksessa (N = 189), ja mediaaniaika niiden ilmaantumiseen oli 2 vuorokautta. Kapillaarivuoto-oireyhtymä todettiin yhdellä potilaalla toisen vaiheen kliinisessä tutkimuksessa. Lisätietoja sytokiinioireyhtymän kliinisestä hoidosta on kohdassa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Maksaentsyymiarvojen kohoaminen

Kohonneita maksaentsyymiarvoja ja niihin liittyviä löydöksiä/oireita raportoitiin 22,4 prosentilla potilaista, jotka saivat Blincyto‑hoitoa kolmannen vaiheen satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa (N = 267) ja toisen vaiheen yhden hoitohaaran kliinisessä tutkimuksessa (N = 189). Potilaista 1,5 prosentilla esiintyi vakavia ja 13,6 prosentilla ≥ 3. asteen haittavaikutuksia (kuten kohonneita ALAT‑arvoja, kohonneita ASAT‑arvoja ja kohonneita veren bilirubiiniarvoja). Mediaaniaika ensimmäisen tapahtuman ilmaantumiseen oli 4 vuorokautta Blincyto‑hoidon aloittamisesta. Maksavaikutukset ovat yleensä olleet lyhytkestoisia, ja ne ovat korjautuneet usein nopeasti, vaikka Blincyto‑hoitoa on jatkettu keskeytyksettä. Lisätietoja kohonneiden maksaentsyymiarvojen kliinisestä hoidosta on kohdassa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Haimatulehdus

Hengenvaarallisia tai kuolemaan johtaneita haimatulehduksia on raportoitu potilailla, jotka ovat saaneet Blincyto‑hoitoa kliinisissä tutkimuksissa tai markkinoille tulon jälkeen. Mediaaniaika haimatulehduksen ilmaantumiseen oli 7,5 vuorokautta. Lisätietoja haimatulehduksen kliinisestä hoidosta on kohdassa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Leukoenkefalopatia ja etenevä multifokaalinen leukoenkefalopatia

Leukoenkefalopatiaa on raportoitu. Potilailla, joiden aivojen magneettikuvaus- tai tietokonetomografialöydökset viittasivat leukoenkefalopatiaan, esiintyi samanaikaisesti vakavia haittatapahtumia, joita olivat sekavuustila, vapina, kognitiivinen häiriö, enkefalopatia ja kouristukset. Vaikka etenevän multifokaalisen leukoenkefalopatian (PML) kehittyminen on mahdollista, kliinisissä tutkimuksissa ei ole raportoitu yhtään varmistettua PML-tapausta.

Pediatriset potilaat

Vaiheen I/II annosmääritys/arviointitutkimuksessa on arvioitu Blincytoa lapsipotilaiden uusiutuneen tai refraktaarisen pre-B‑ALL:n hoidossa. Tutkimukseen osallistui 70 lapsipotilasta (iältään 7 kk–17 vuotta), jotka saivat suositellun Blincyto-annostuksen.

Yleisimpiä vakavia haittavaikutuksia olivat kuume (11,4 %), kuumeinen neutropenia (11,4 %), sytokiinioireyhtymä (5,7 %), sepsis (4,3 %), laitteeseen liittyvä infektio (4,3 %), yliannostus (4,3 %), kouristukset (2,9 %), hengitysvajaus (2,9 %), hypoksia (2,9 %), keuhkokuume (2,9 %) ja monielinhäiriö (2,9 %).

Blincyto-hoidon haittavaikutukset olivat lapsipotilailla samantyyppisiä kuin on havaittu aikuispotilailla. Aikuisiin verrattuna lapsipotilailla havaittiin enemmän seuraavia haittavaikutuksia (ero ≥ 10 %): anemia, trombosytopenia, leukopenia, kuume, infuusioon liittyvät reaktiot, painon nousu ja hypertensio.

Haittavaikutukset ja niiden yleisyys olivat samantyyppisiä kaikissa lapsipotilasryhmissä (sukupuoli, ikä, maantieteellinen alue).

Yksi sydämen vajaatoiminnan aiheuttama kuolemantapaus sattui hengenvaarallisen sytokiinioireyhtymän ja tuumorilyysioireyhtymän yhteydessä, kun annos oli suurempi kuin suositeltu annos, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Muut erityisryhmät

Blincytosta on vain vähän kokemuksia ≥ 75‑vuotiaiden potilaiden hoidossa. Blincyton turvallisuus oli iäkkäillä (≥ 65‑vuotiailla) potilailla yleisesti samanlainen kuin alle 65‑vuotiailla potilailla. Iäkkäät potilaat saattavat kuitenkin olla alttiimpia vakaville neurologisille tapahtumille, kuten kognitiiviselle häiriölle, enkefalopatialle ja sekavuudelle.

Blincyton turvallisuutta ei ole tutkittu vaikean munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä.

Immunogeenisuus

Blincyto‑hoitoa saaneiden aikuisten ALL‑potilaiden kliinisissä tutkimuksissa alle 3 prosentilla potilaista todettiin blinatumomabin vasta-aineita. Näistä potilaista kuudella oli blinatumomabin vasta-aineita, joilla oli neutraloiva vaikutus in vitro. Kliinisissä tutkimuksissa ei todettu blinatumomabin vasta‑aineita lapsipotilailla, joilla oli uusiutunut tai refraktaarinen ALL ja joita hoidettiin blinatumomabilla.

Jos epäillään sellaisten blinatumomabin vasta-aineiden muodostumista, joilla on kliinisesti merkittävä vaikutus, kehotetaan ottamaan yhteyttä myyntiluvan haltijaan ja keskustelemaan vasta-ainetestauksesta. Yhteystiedot ovat pakkausselosteen kohdassa 6.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta: www.fimea.fi.

Yliannostus

Yliannoksia on havaittu, ja yksi potilas sai Blincyton suositellun hoitoannoksen 133‑kertaisena lyhyen ajan kuluessa. Yliannosten aiheuttamat haittavaikutukset vastasivat suositeltujen hoitoannosten yhteydessä havaittuja reaktioita, ja niitä olivat kuume, vapinat ja päänsärky. Yliannostapauksessa infuusio on keskeytettävä ja potilaan tilaa on seurattava. Blincyton uudelleenaloittamista oikealla hoitoannoksella on harkittava, kun kaikki haittavaikutukset ovat hävinneet, kuitenkin aikaisintaan 12 tunnin kuluttua infuusion keskeyttämisestä (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Solunsalpaajat, muut syöpälääkkeet, ATC-koodi: L01XC19.

Vaikutusmekanismi

Blinatumomabi on kaksoisspesifinen T‑solun kytkevä vasta-ainerakenne, joka sitoutuu spesifisesti B‑solulinjan solujen pinnalla ilmentyvään CD19‑antigeeniin ja T‑solujen pinnalla ilmentyvään CD3‑antigeeniin. Se aktivoi endogeeniset T‑solut kytkemällä T‑solureseptorikompleksin (TCR) CD3‑antigeenin ja hyvänlaatuisten ja pahanlaatuisten B‑solujen CD19‑antigeenin toisiinsa. Blinatumomabi-immunoterapian syöpäsoluja tuhoava vaikutus ei ole riippuvainen tiettyä T‑solureseptoria ilmentävistä T‑soluista eikä syöpäsolujen esittelemistä peptidiantigeeneista, vaan se on luonteeltaan polyklonaalinen ja riippumaton kohdesolun pinnan HLA‑molekyyleistä. Blinatumomabin vaikutuksesta T‑solun ja kasvainsolun väliin muodostuu sytolyyttinen liitos, ja tämän seurauksena vapautuu proteolyyttisiä entsyymejä, jotka tuhoavat sekä proliferoivat että lepäävät kohdesolut. Blinatumomabi aiheuttaa ohimenevää solun adheesiomolekyylien lisääntymistä, sytolyyttisten proteiinien muodostumista, inflammatoristen sytokiinien vapautumista ja T‑solujen proliferaatiota ja johtaa CD19‑positiivisten solujen tuhoutumiseen.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Tutkituilla potilailla havaittiin yhdenmukainen immunofarmakodynaaminen vaste. Neljä viikkoa kestäneen jatkuvan infuusion aikana farmakodynaamisen vasteen tyypillisiä piirteitä olivat T‑solujen aktivaatio ja alkuvaiheen uudelleenjakautuminen, perifeeristen B‑solujen nopea väheneminen ja sytokiinien ohimenevä lisääntyminen.

Perifeeristen T‑solujen uudelleenjakautumista (eli T‑solujen kiinnittymistä verisuonten endoteeliin ja/tai siirtymistä kudoksiin) esiintyi blinatumomabi-infuusion aloittamisen tai annoksen suurentamisen jälkeen. T‑solumäärät pienenivät aluksi 1–2 vuorokauden aikana ja palautuivat sitten lähtötasolle 7–14 vuorokauden kuluessa suurimmalla osalla potilaista. Muutamilla potilailla T‑solumäärä nousi lähtötason yläpuolelle (T‑solujen monistuminen).

Suurimmalla osalla potilaista perifeeristen B‑solujen määrä pieneni nopeasti havaitsemisrajan alapuolelle hoidon aikana, kun annos oli ≥ 5 mikrog/m2/vrk tai ≥ 9 mikrog/vrk. Perifeerisen veren B‑solumäärän ei havaittu palautuvan 2 viikon hoitotauon aikana hoitojaksojen välillä. Epätäydellistä B‑solujen vähenemistä on esiintynyt annostasoilla 0,5 mikrog/m2/vrk ja 1,5 mikrog/m2/vrk ja muutamilla suurempia annoksia saaneilla potilailla, jotka eivät saavuttaneet hoitovastetta.

Perifeerisiä lymfosyyttejä ei mitattu lapsipotilaista.

Sytokiinien IL‑2, IL‑4, IL‑6, IL‑8, IL‑10, IL‑12, TNF‑α ja IFN‑γ pitoisuudet määritettiin, ja eniten koholla olivat IL‑6, IL‑10 ja IFN‑γ. Ohimenevää sytokiinipitoisuuksien nousua havaittiin kahden ensimmäisen vuorokauden aikana blinatumomabi-infuusion aloittamisen jälkeen. Kohonneet sytokiinipitoisuudet palautuivat lähtötasolle 24–48 tunnin kuluessa infuusion aikana. Myöhempien hoitojaksojen yhteydessä sytokiinipitoisuuksien nousu oli harvinaisempaa ja lievempää kuin ensimmäisen hoitojakson 48 ensimmäisen tunnin aikana.

Kliininen teho ja turvallisuus

Jäljempänä kuvatuissa toisen ja kolmannen vaiheen kliinisissä tutkimuksissa Blincyto‑hoitoa annettiin yhteensä 456:lle vähintään 18‑vuotiaalle potilaalle, joilla oli uusiutunut tai refraktaarinen pre-B‑ALL.

Kolmannen vaiheen satunnaistetussa, avoimessa monikeskustutkimuksessa arvioitiin Blincyton turvallisuutta ja tehoa tavanomaiseen solunsalpaajahoitoon verrattuna. Tutkimukseen otettiin ≥ 18‑vuotiaita potilaita, joiden ECOG‑toimintakykyluokka oli ≤ 2 ja joilla oli uusiutunut tai refraktaarinen pre-B‑ALL (> 5 % blastisoluja luuytimessä ja joko uusiutuminen milloin tahansa allogeenisen kantasolusiirron jälkeen, hoitamaton ensimmäinen uusiutuminen, kun ensimmäisen remission kesto < 12 kuukautta tai tehoton viimeinen hoito).

Potilaat jaettiin satunnaistetusti suhteessa 2:1 ryhmiin, jotka saivat Blincyto‑hoitoa tai jotakin neljästä etukäteen määritellystä, tutkijan valitsemasta tavanomaisesta solunsalpaajapohjaisesta hoito-ohjelmasta. Satunnaistaminen ositettiin iän (< 35 vuotta tai ≥ 35 vuotta), aikaisemman salvage-hoidon (kyllä tai ei) ja aikaisemman allogeenisen kantasolusiirron (kyllä tai ei) mukaan suostumuksen ajankohtana arvioituna. Potilaiden demografiset ja muut ominaisuudet lähtötilanteessa olivat samankaltaiset molemmissa hoitohaaroissa (ks. taulukko 1).

Taulukko 1. Potilaiden demografiset ja muut ominaisuudet lähtötilanteessa kolmannen vaiheen tutkimuksessa

Ominaisuus

Blincyto

(N = 271)

Tavanomainen solunsalpaajahoito

(N = 134)

Ikä

Mediaani, vuotta (min, max)

37 (18, 80)

37 (18, 78)

Keski-ikä, vuotta (SD)

40,8 (17,1)

41,1 (17,3)

≥ 65 vuotta, n (%)

33 (12,2)

15 (11,2)

Aikaisempi salvage-hoito

164 (60,5)

80 (59,7)

0

114 (42,1)

65 (48,5)

1

91 (33,6)

43 (32,1)

≥ 2

66 (24,3)

26 (19,4)

Aikaisempi allogeeninen kantasolusiirto

94 (34,7)

46 (34,3)

ECOG‑toimintakykyluokka, n (%)

  

0

96 (35,4)

52 (38,8)

1

134 (49,4)

61 (45,5)

2

41 (15,1)

20 (14,9)

Hoito tehoton, n (%)

  

Ensisijainen hoito tehoton

46 (17,0)

27 (20,1)

Salvage-hoito tehoton

87 (32,1)

34 (25,4)

Keskuslaboratoriossa / paikallisesti määritettyjen luuytimen blastien maksimimäärä, n (%)

  

≥ 50 %

201 (74,2)

104 (77,6)

Blincyto annettiin jatkuvana infuusiona laskimoon. Ensimmäisen hoitojakson aikana aloitusannos oli 9 mikrog/vrk, jota annettiin ensimmäisen viikon ajan, ja sen jälkeen annos nostettiin 28 mikrog:aan/vrk kolmen viikon ajaksi. Toisen ja myöhempien hoitojaksojen aikana tavoiteannosta 28 mikrog/vrk annettiin jokaisen jakson ensimmäisestä päivästä alkaen. Annoksen säätäminen oli mahdollista, jos haittatapahtumia ilmaantui. Blincyto‑hoitoa saaneilla 267 potilaalla kokonaisten hoitojaksojen lukumäärän keskiarvo oli 2,0, ja tavanomaista solunsalpaajahoitoa saaneilla 109 potilaalla hoitojaksojen lukumäärän keskiarvo oli 1,3.

Ensisijainen päätetapahtuma oli kokonaiselinaika (OS). Kokonaiselinajan mediaani oli 4,0 kuukautta (95 % CI: 2,9–5,3) tavanomaista solunsalpaajahoitoa saaneessa haarassa ja 7,7 kuukautta (95 % CI: 5,6–9,6) Blincytoa saaneessa haarassa. Hoitohaarojen välinen vaarasuhde (HR) (95 % CI) oli 0,71 (0,55–0,93) Blincyton hyväksi, mikä osoitti, että riski oli pienentynyt 29 % Blincytoa saaneessa haarassa (p‑arvo = 0,012 (ositettu logrank-testi)), ks. kuva 1. Kokonaiselinaikatulokset olivat yhdenmukaiset osituksessa käytettyjen tekijöiden mukaisissa alaryhmissä.

Tulokset olivat yhdenmukaiset, kun kantasolusiirron ajankohtaa käytettiin sensurointiin: kokonaiselinajan mediaani sensuroituna kantasolusiirron ajankohtana oli 6,9 kuukautta (95 % CI: 5,3–8,8) Blincyto‑ryhmässä ja 3,9 kuukautta (95 % CI: 2,8–4,9) tavanomaista hoitoa saaneessa ryhmässä (HR 0,66; 95 % CI: 0,50−0,88; p‑arvo = 0,004). Kuolleisuus oli allogeenisen kantasolusiirron jälkeen kaikkien niiden hoitovasteen saaneiden potilaiden ryhmässä, jotka eivät saaneet leukemiahoitoa, Blincyto‑ryhmässä 10/38 (26,3 %; 95 % CI: 13,4–43,1) ja tavanomaista hoitoa saaneessa ryhmässä 3/12 (25 %; 95 % CI: 5,5–57,2). Vastaavat kuolleisuusluvut 100 vuorokauden kuluttua allogeenisesta kantasolusiirrosta olivat Blincyto‑ryhmässä 4/38 (12,4 %; 95 % CI: 4,8–29,9 %) ja tavanomaista hoitoa saaneessa ryhmässä 0/12 (0 %; 95 % CI ei arvioitavissa). Taulukossa 2 on tiivistelmä tutkimuksen muihin tärkeisiin päätetapahtumiin perustuvista tehoa kuvaavista tuloksista.

Kuva 1. Kaplan–Meier-kuvaaja kokonaiselinajasta

Taulukko 2. Tehoa mittaavat tulokset ≥ 18‑vuotiailla potilaita, joilla oli Philadelphia‑kromosominegatiivinen, uusiutunut tai refraktaarinen pre-B‑ALL

 

Blincyto

(N = 271)

Tavanomainen solunsalpaajahoito

(N = 134)

Täydellinen remissio (CR)

CRa/CRh*b/CRic, n (%) [95 % CI]

119 (43,9) (37,9–50,0)

33 (24,6) (17,6–32,8)

Hoitojen välinen ero [95 % CI]

19,3 (9,9–28,7)

p‑arvo

< 0,001

CR, n (%) [95 % CI]

91 (33,6) (28,0–39,5)

21 (15,7) (10,0–23,0)

Hoitojen välinen ero [95 % CI]

17,9 (9,6–26,2)

p‑arvo

< 0,001

Elinaika ilman tapahtumiad

6 kuukauden estimaatti, % [95 % CI]

30,7 (25,0–36,5)

12,5 (7,2–19,2)

18 kuukauden estimaatti, % [95 % CI]

9,5 (5,1–15,6)

7,9 (3,7–14,2)

HR [95 % CI]

0,55 (0,43–0,71)

Hematologisen vasteen kesto

Mediaaniaika tapahtumaan [95 % CI]

CR

8,3 (5,7–10,7)

7,8 (2,2–19,0)

CR/CRh*/CRi

7,3 (5,8–9,9)

4,6 (1,8–19,0)

MRDe‑vaste CR/CRh*/CRi‑remissioryhmässä

Potilailla, joille MRD‑arviointi voitiin tehdä (%) [95% CI]f

74/97 (76,3) (66,6–84,3)

16/33 (48,5) (30,8–66,5)

MRD‑vasteen kesto

Mediaaniaika tapahtumaan [95 % CI]

4,5 kuukautta (3,6–9,0)

3,8 kuukautta (1,9–19,0)

Allogeeninen kantasolusiirto lähtötilanteen jälkeen, n (%)

Kaikki potilaat

65 (24)

32 (23,9)

Hematologisen vasteen saaneet (CR/CRh*/CRi)

50 (42,0)

18 (54,5)

Aika allogeeniseen kantasolusiirtoon – kaikki siirron saaneet potilaat

Mediaaniaika tapahtumaan (vaihteluväli)

3,7 kuukautta (3,0–5,3)

(N = 65)

3,1 kuukautta (2,6–4,3)

(N = 32)

Aika allogeeniseen kantasolusiirtoon – CR/CRh*/CRi‑vasteen saaneet

Mediaaniaika tapahtumaan [95 % CI] (KM‑estimaatti)

11,3 kuukautta (5,2 – ei arvioitavissa)

(N = 119)

3,6 kuukautta (2,3–7,2)

(N = 33)

Kuolleisuus 100 vuorokauden aikana allogeenisen kantasolusiirron jälkeen

n/N (%), [95% CI]

4/38, 12,4 % (4,8–29,9)

0/12, 0,0 % (0,0–ei arvioitavissa)

a. Täydellisen remission (CR) kriteerit olivat: blastisolujen osuus luuytimen soluista ≤ 5 %, ei tautiin viittaavia löydöksiä ja perifeerisen veren solumäärien täydellinen palautuminen (trombosyytit > 100 000/mikrolitra ja absoluuttinen neutrofiilimäärä [ANC] > 1000/mikrolitra).

b. CRh*‑remission (täydellinen remissio mutta vain osittainen hematologinen palautuminen) kriteerit olivat: blastisolujen osuus luuytimen soluista ≤ 5 %, ei tautiin viittaavia löydöksiä ja perifeerisen veren solumäärien osittainen palautuminen (trombosyytit > 50 000/mikrolitra ja ANC > 500/mikrolitra).

c. CRi‑remission (täydellinen remissio mutta epätäydellinen hematologinen palautuminen) kriteerit olivat: blastisolujen osuus luuytimen soluista ≤ 5 %, ei tautiin viittaavia löydöksiä ja perifeerisen veren solumäärien epätäydellinen palautuminen (trombosyytit > 100 000/mikrolitra tai ANC > 1000/mikrolitra).

d. Elinaika ilman tapahtumia (EFS) laskettiin satunnaistamisajankohdasta siihen päivään, jolloin arvioinnissa todettiin taudin uusiutuminen CR/CRh*/CRi‑remission saavuttamisen jälkeen tai kuolema, sen mukaan, kumpi tulee ensiksi. Ellei potilas saavuta CR/CRh*/CRi‑remissiota 12 viikon kuluessa hoidon alkamisesta, hoidon katsotaan epäonnistuneen, ja elinajaksi ilman tapahtumia (EFS) merkitään 1 vuorokausi.

e. MRD‑vasteen (minimaalisen jäännöstaudin) kriteeri oli: polymeraasiketjureaktiolla (PCR) tai virtaussytometrialla määritetty MRD < 1 x 10−4.

f. Potilaat, jotka saavuttivat CR/CRh*/CRi‑remission ja joilla oli arvioitavissa oleva MRD‑määritystulos lähtötilanteen jälkeen.

Terveyteen liittyvä elämänlaatu

Tässä avoimessa tutkimuksessa potilaiden raportoimaa terveyteen liittyvää elämänlaatua (Health related quality of life (HRQoL)) mitattiin EORTC QLQ‑C30-asteikolla (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire – Core 30). Post hoc ‑herkkyysanalyysissä Blincyto viivästytti johdonmukaisesti terveyteen liittyvän elämänlaadun kliinisesti merkittävää huononemista (≥ 10 pisteen huononeminen lähtötasosta) tavanomaiseen hoitoon verrattuna yleisen terveydentilan osiossa [mediaani, Blincyto 8,1 kuukautta, tavanomainen hoito 1,0 kuukautta; HR = 0,60 (95 % CI = 0,42–0,85)], toiminta-asteikoissa, oireasteikoissa ja yksittäisissä kohdissa. Koska terveyteen liittyvän elämänlaadun tulokset perustuvat post hoc –herkkyysanalyysiin, tuloksia on tulkittava varoen.

Blincytoa arvioitiin myös toisen vaiheen avoimessa yhden hoitohaaran monikeskustutkimuksessa 189 potilaalla. Tutkimukseen otettiin ≥ 18‑vuotiaita potilaita, joilla oli Philadelphia‑kromosominegatiivinen uusiutunut tai refraktaarinen pre-B‑ALL (uusiutunut ≤ 12 kuukautta kestäneen ensimmäisen remission jälkeen ensimmäisen salvage-hoidon aikana tai uusiutunut tai refraktaarinen ensimmäisen salvage-hoidon jälkeen tai uusiutunut 12 kuukauden kuluessa allogeenisesta kantasolusiirrosta, ja blastisolujen osuus luuytimessä oli ≥ 10 %).

Esilääkitys, Blincyto‑annos hoitojaksoa kohti ja antoreitti olivat samat kuin kolmannen vaiheen tutkimuksessa. Potilaat saivat Blincyto‑hoidon aloittamista edeltävän viikon aikana esilääkityksenä pakollisen aivo-selkäydinnesteprofylaksin, joka koostui laitoskohtaisten tai kansallisten hoitosuositusten mukaisesta intratekaalisesta hoito-ohjelmasta. Blincyto annettiin jatkuvana infuusiona laskimoon. Ensimmäisen hoitojakson aikana aloitusannos oli 9 mikrog/vrk ensimmäisen viikon ajan, minkä jälkeen annos nostettiin 28 mikrog:aan/vrk kolmen viikon ajaksi. Tätä tavoiteannosta 28 mikrog/vrk annettiin toisen ja myöhempien hoitojaksojen aikana jokaisen jakson ensimmäisestä päivästä alkaen. Annosta voitiin säätää, jos haittatapahtumia ilmaantui. Hoitoa saaneeseen potilasjoukkoon kuului 189 potilasta, jotka saivat vähintään yhden Blincyto‑infuusion. Hoitojaksojen lukumäärä potilasta kohti oli 1,6 (keskiarvo). Jos Blincyto‑hoidolla oli saavutettu hoitovaste mutta tauti oli myöhemmin uusiutunut, potilaalla oli mahdollisuus saada uusi Blincyto‑hoito. Hoitoa saaneiden potilaiden mediaani-ikä oli 39 vuotta (vaihteluväli: 18–79 vuotta; 25 potilasta oli ≥ 65‑vuotiaita), 189 potilaasta 64 (33,9 %) oli saanut kantasolusiirron ennen Blincyto‑hoitoa ja 189 potilaasta 32 (16,9 %) oli saanut aikaisemmin enemmän kuin kaksi salvage-hoitoa.

Ensisijainen päätetapahtuma oli täydellisen remission / täydellisen remission mutta vain osittaisen hematologisen palautumisen (CR/CRh*) saavuttaneiden potilaiden osuus kahden Blincyto‑hoitojakson kuluessa. CR/CRh*‑remission saavutti kahden ensimmäisen hoitojakson aikana 81 potilasta 189:stä (42,9 %), ja suurin osa hoitovasteista (64/81) saavutettiin yhden hoitojakson kuluessa. Iäkkäiden (≥ 65‑vuotiaiden) potilaiden ryhmässä 11 potilasta 25:stä (44,0 %) saavutti CR/CRh*‑remission kahden ensimmäisen hoitojakson kuluessa (ks. kohdasta Haittavaikutukset tietoa hoidon turvallisuudesta iäkkäiden potilaiden hoidossa). Neljä potilasta saavutti täydellisen remission (CR) konsolidaatiohoitojaksojen aikana, joten täydellisen remission saavuttaneiden kumulatiivinen osuus oli 35,4 % (67/189; 95 % CI: 28,6–42,7 %). Allogeeninen kantasolusiirto tehtiin 189 potilaasta 32:lle (17 %) Blincyto‑hoidolla saavutetun CR/CRh*‑remission aikana (ks. taulukko 3).

Taulukko 3. Tehoa mittaavat tulokset ≥ 18‑vuotiailla potilailla, joilla oli Philadelphia‑kromosominegatiivinen uusiutunut tai refraktaarinen pre-B‑ALL

 

n (%)

n = 189

95 % CI

Täydellinen remissio (CR)1 / Täydellinen remissio mutta vain osittainen hematologinen palautuminen (CRh*)2

81 (42,9 %)

[35,7–50,2 %]

CR

63 (33,3 %)

[26,7–40,5 %]

CRh*

18 (9,5 %)

[5,7–14,6 %]

Hypoplastinen tai aplastinen luuydin, ei blasteja3

17 (9 %)

[5,3–14,0 %]

Osittainen remissio4

5 (2,6 %)

[0,9–6,1 %]

CR/CRh*‑potilaiden elinaika ilman taudin uusiutumista5 (RFS)

5,9 kuukautta

[4,8–8,3 kuukautta]

Kokonaiselinaika

6,1 kuukautta

[4,2–7,5 kuukautta]

1. Täydellisen remission (CR) kriteerit olivat: blastisolujen osuus luuytimen soluista ≤ 5 %, ei tautiin viittaavia löydöksiä ja perifeerisen veren solumäärien täydellinen palautuminen (trombosyytit > 100 000/mikrolitra ja absoluuttinen neutrofiilimäärä [ANC] > 1000/mikrolitra).

2. CRh*:n kriteerit olivat: blastisolujen osuus luuytimen soluista ≤ 5 %, ei tautiin viittaavia löydöksiä ja perifeerisen veren solumäärien osittainen palautuminen (trombosyytit > 50 000/mikrolitra ja ANC > 500/mikrolitra).

3. Hypoplastinen tai aplastinen luuydin, ei blasteja: blastisolujen osuus luuytimen soluista ≤ 5 %, ei tautiin viittaavia löydöksiä, perifeerisen veren solumäärien riittämätön palautuminen: trombosyytit ≤ 50 000/mikrolitra ja/tai ANC ≤ 500/mikrolitra.

4. Osittaisen remission kriteerinä oli blastisolujen osuus luuytimen soluista 6–25 % ja pienentynyt lähtötasosta vähintään 50 %.

5. Taudin uusiutumiseksi katsottiin hematologinen relapsi (blastisolujen osuus luuytimen soluista yli 5 % täydellisen remission jälkeen) tai ekstramedullaarinen relapsi.

Etukäteen määritellyssä eksploratiivisessa analyysissä CR/CRh*‑remission saavuttaneista 73 potilaasta, joilla minimaalinen jäännöstauti (MRD) oli arvioitavissa, 60 potilaalla (82,2 %) todettiin vaste myös jäännöstaudin osalta (vasteen kriteerinä oli MRD < 1 x 10−4 polymeraasiketjureaktiolla (PCR) määritettynä).

Hoitovaste oli samanlainen aikaisemmin allogeenisen kantasolusiirron saaneilla potilailla kuin potilailla, jotka eivät olleet saaneet kantasolusiirtoa, ja iäkkäillä potilailla samanlainen kuin nuoremmilla potilailla, eikä aikaisempien salvage-hoitolinjojen lukumäärällä näyttänyt olevan selvää vaikutusta remissio-osuuksiin.

Potilailla, joilla oli seulontavaiheessa ekstramedullaarinen tauti (vähintään yksi ≥ 1,5 cm:n leesio) muualla kuin keskushermostossa tai kiveksissä (N = 8/189), kliininen vasteosuus oli pienempi (25 % [95 % CI: 3,2–65,1]) kuin potilailla, joilla ei ollut viitteitä ekstramedullaarisesta taudista (N = 181, 43,6 % [95 % CI: 36,3–51,2]) (ks. kuva 2).

Potilailla, joilla oli lähtötilanteessa suurin kasvaintaakka mitattuna blastisolujen osuudella luuytimessä (≥ 90 %), saavutettiin kuitenkin kliinisesti merkittävä vaste ja CR/CRh*‑osuus oli 21,6 % (CI 12,9–32,7) (ks. kuva 2). Paras vaste Blincyto‑hoidolle saatiin niiden potilaiden ryhmässä, joilla oli pieni kasvaintaakka (< 50 %), ja CR/CRh*‑osuus oli 72,9 % (CI 59,7–83,6).

Kuva 2. CR/CRh*‑osuus kahden ensimmäisen hoitojakson aikana MT103‑211-tutkimuksessa (primaarinen analyysijoukko) – Forest plot ‑diagrammi

n = kahden ensimmäisen hoitojakson aikana CR- tai CRh*-remission saavuttaneiden potilaiden lukumäärä kyseisessä alaryhmässä.
N = potilaiden kokonaismäärä kyseisessä alaryhmässä.

Tutkimustietoa on vain vähän potilaista, joilla pre-B‑ALL:n ensimmäinen uusiutuminen tapahtui myöhään eli yli 12 kuukautta ensimmäisen remission jälkeen tai yli 12 kuukautta ensimmäisen remission aikana annetun kantasolusiirron jälkeen. Kliinisissä tutkimuksissa niistä potilaista, joilla taudin ensimmäinen uusiutuminen tapahtui myöhään yksittäisten tutkimusten määritelmän mukaan, 88,9 % (8/9) saavutti CR/CRh*‑remission kahden ensimmäisen hoitojakson aikana ja 62,5 % (6/9) saavutti vasteen myös MRD:n osalta ja 37,5 prosentille (3/9) tehtiin allogeeninen kantasolusiirto Blincyto‑hoidon jälkeen. Kokonaiselinajan (OS) mediaani oli 17,7 kuukautta (CI 3,1 – ei arvioitavissa).

Pediatriset potilaat

Blincyton turvallisuutta ja tehoa arvioitiin avoimessa yhden hoitohaaran monikeskustutkimuksessa 93 lapsipotilaalla, joilla oli uusiutunut tai refraktaarinen pre-B‑ALL (toinen tai myöhempi uusiutuminen luuytimessä, uusiutuminen luuytimessä allogeenisen kantasolusiirron jälkeen tai muu hoito tehotonta sekä > 25 % blastisoluja luuytimessä). Kaksiosaisessa tutkimuksessa määritettiin ensiksi soveltuva annostus, minkä jälkeen seurasi tutkimuksen yhden hoitohaaran osa, jossa tutkittiin kyseisen annostuksen tehoa.

Blincyto annettiin jatkuvana infuusiona laskimoon. Tutkimuksen annoksenmääritysosassa suurin arvioitu annos oli 30 mikrog/m2/vrk. Tutkimuksen farmakokinetiikan laajennusosaan ja tehoa arvioivaan osaan suositusannokseksi 1. hoitojaksossa määritettiin 5 mikrog/m2/vrk päivinä 1–7 ja 15 mikrog/m2/vrk päivinä 8–28 ja myöhemmissä hoitojaksoissa 15 mikrog/m2/vrk päivinä 1–28. Annosta voitiin säätää, jos haittatapahtumia ilmaantui. Jos Blincyto‑hoidolla oli saavutettu hoitovaste, mutta tauti oli myöhemmin uusiutunut, potilaalla oli mahdollisuus saada uusi Blincyto‑hoito.

Hoitoa saaneeseen potilasjoukkoon kuului 70 potilasta (tutkimuksen annoksenmääritystä, farmakokinetiikan laajennusta ja tehoa arvioivat osat), jotka saivat vähintään yhden Blincyto-infuusion suositusannoksella. Hoitojaksojen lukumäärä potilasta kohti oli 1,5 (keskiarvo). Hoitoa saaneiden potilaiden mediaani-ikä oli 8 vuotta (vaihteluväli: 7 kk–17 vuotta), 70 potilaasta 40 (57,1 %) oli saanut allogeenisen kantasolusiirron ennen Blincyto-hoitoa ja 39 potilaalla 70 potilaasta (55,7 %) sairaus oli refraktaarinen. Useimmilla potilailla oli lähtötilanteessa suuri kasvaintaakka (leukeemisten blastien osuus luuytimen soluista ≥ 50 %) ja blastisolujen osuus luuytimen soluista oli 75,5 % (mediaani).

CR/CRh*‑remission saavutti kahden ensimmäisen hoitojakson aikana 20 potilasta 70 potilaasta (28,6 %), ja 20 potilaasta 17 (85 %) saavutti hoitovasteen ensimmäisen hoitojakson kuluessa. Neljällä potilaalla blastisolujen osuus luuytimen soluista oli ≤ 5 % (M1), mutta heillä perifeerisen veren solumäärien palautuminen ei riittänyt täyttämään CR‑ tai CRh*‑remission kriteereitä. Yksitoista CR/CRh*‑remission saavuttaneista 20 potilaasta (55 %) sai allogeenisen kantasolusiirron. Alle 2‑vuotiaista potilaista CR/CRh*‑remission saavutti 40 % (4/10), 2–6‑vuotiaista 30,0 % (6/20) ja 7–17‑vuotiaista 25 % (10/40). Kolmelle alle 1‑vuotiaalle potilaalle, joilla aikaisempi hoito oli ollut tehoton ja jotka eivät olleet saaneet allogeenista kantasolusiirtoa, annettiin Blincytoa yhden hoitojakson ajan 5–15 µg/m2/vrk. Kukaan kolmesta alle 1‑vuotiaasta potilaasta ei saavuttanut CR/CRh*‑remissiota: yhden potilaan sairaus oli etenevä (OS 2,3 kk) ja kahdella ei saatu hoitovastetta (OS 1,1 kk ja 8,7 kk). Haittavaikutukset imeväisikäisissä olivat samantyyppisiä kuin lapsipotilaissa yleisesti havaitut haittavaikutukset. Tehoa kuvaavat tulokset ovat taulukossa 4.

Taulukko 4. Tehoa mittaavat tulokset < 18‑vuotiailla potilailla, joilla oli uusiutunut tai refraktaarinen pre-B‑ALL

 

N = 70

CRa/CRh*b, n (%) [95 % CI]

20 (28,6 %) [18,4–40,6 %]

CR, n (%) [95 % CI]

11 (15,7 %) [8,1–26,4 %]

CRh*, n (%) [95 % CI]

9 (12,9 %) [6,1–23,0 %]

Täydellinen MRD-vaste CR/CRh*-remissioryhmässäc, n1/n2d (%) [95 % CI]

11/20 (55,0 %) [31,5–76,9]

CR, n1/n2d (%) [95 % CI]

6/11 (54,5 %) [23,4–83,3]

CRh*, n1/n2d (%) [95 % CI]

5/9 (55,6 %) [21,2–86,3]

CR/CRh*‑potilaiden elinaika ilman taudin uusiutumista (RFS), mediaanie [95 % CI]

6,8 kk [2,2–12,0 kk]

Kokonaiselinajan mediaani [95 % CI]

7,5 kk [4,0–11,8 kk]

Kuolleisuus 100 vuorokauden aikana allogeenisen kantasolusiirron jälkeenf

 

n/N (%), [95 % CI]

1/6 (16,7 %) [2,5 %–72,7 %]

a. Täydellisen remission (CR) kriteerit olivat blastisolujen osuus luuytimen soluista ≤ 5 % (M1), ei kiertäviin blastisoluihin tai ekstramedullaariseen tautiin viittaavia löydöksiä ja perifeerisen veren solumäärien täydellinen palautuminen (trombosyytit > 100 000/mikrolitra ja absoluuttinen neutrofiilimäärä [ANC] > 1000/mikrolitra) eikä uusiutumista 28 vuorokauteen.

b. CRh*-remission kriteerit olivat blastisolujen osuus luuytimen soluista ≤ 5 % (M1), ei kiertäviin blastisoluihin tai ekstramedullaariseen tautiin viittaavia löydöksiä ja perifeerisen veren solumäärien osittainen palautuminen (trombosyytit > 50 000/mikrolitra ja absoluuttinen neutrofiilimäärä [ANC] > 500/mikrolitra) eikä uusiutumista 28 vuorokauteen.

c. Täydellinen MRD-vaste: polymeraasiketjureaktiolla (PCR) tai virtaussytometrialla ei havaittu merkkejä leukemiasoluista.

d. n1: MRD-vasteen saavuttaneiden potilaiden määrä kyseisessä remissioluokassa. n2: kyseisen remissioluokan saavuttaneiden potilaiden määrä. MRD‑tiedot puuttuivat yhdeltä CR/CRh*‑vasteen saavuttaneelta potilaalta; hänen ei tulkittu saavuttaneen MRD‑hoitovastetta.

e.Taudin uusiutumiseksi katsottiin hematologinen relapsi (blastisolujen osuus luuytimen soluista yli 25 % täydellisen remission jälkeen) tai ekstramedullaarinen relapsi.

f.Mukaan on luettu vain potilaat, joille on tehty kantasolusiirto (HSCT) CR/CRh*‑remission aikana (ei leukemialääkkeitä ennen kantasolusiirtoa).

Farmakokinetiikka

Blinatumomabin farmakokinetiikka näyttäisi olevan lineaarinen annosalueella 5–90 mikrog/m2/vrk (vastaa noin 9−162 mikrog/vrk) aikuisilla potilailla. Laskimoon annetun jatkuvan infuusion jälkeen vakaan tilan pitoisuus seerumissa (Css) saavutettiin vuorokauden kuluessa, ja pitoisuus pysyi stabiilina ajan myötä. Css-keskiarvot suurenivat suunnilleen suorassa suhteessa annokseen testatulla annosalueella. Uusiutuneen/refraktaarisen ALL:n hoidossa käytettyjen kliinisten annosten aikaansaamat Css-keskiarvot (SD) olivat 230 (359) pg/ml, kun annos oli 9 mikrog/vrk, ja 612 (532) pg/ml, kun annos oli 28 mikrog/vrk.

Jakautuminen

Terminaalivaiheeseen (Vz) perustuva arvioitu jakautumistilavuuden keskiarvo (SD) oli 4,52 (2,89) litraa, kun blinatumomabia annettiin jatkuvana infuusiona laskimoon.

Biotransformaatio

Blinatumomabin metaboloitumistietä ei ole määritetty. Muiden proteiinilääkkeiden tavoin blinatumomabin oletetaan pilkkoutuvan pieniksi peptideiksi ja aminohapoiksi katabolisia reittejä pitkin.

Eliminaatio

Arvioidun systeemisen puhdistuman keskiarvo (SD) potilailla, jotka saivat kliinisissä tutkimuksissa blinatumomabia jatkuvana infuusiona laskimoon, oli 2,92 (2,83) l/h. Puoliintumisajan keskiarvo (SD) oli 2,11 (1,42) tuntia. Virtsaan erittyneet blinatumomabimäärät olivat merkityksettömiä testatuilla kliinisillä annostasoilla.

Kehon pinta-ala, sukupuoli ja ikä

Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä arvioitiin demografisten ominaisuuksien vaikutuksia blinatumomabin farmakokinetiikkaan. Tulokset viittaavat siihen, että ikä (7 kk–80 vuotta) ja sukupuoli eivät vaikuta blinatumomabin farmakokinetiikkaan. Kehon pinta-ala (0,37–2,70 m2) vaikuttaa blinatumomabin farmakokinetiikkaan. Aikuisissa vaikutus on kuitenkin merkityksetön, mutta kehon pinta-alaan perustuvaa annostelua suositellaan lapsipotilaille.

Munuaisten vajaatoiminta

Blinatumomabista ei ole tehty varsinaisia farmakokineettisiä tutkimuksia munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Farmakokineettiset analyysit osoittivat, että blinatumomabin puhdistuma-arvojen ero on noin kaksinkertainen kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden ja niiden potilaiden välillä, joiden munuaisten toiminta on normaali. Potilaiden väliset erot olivat kuitenkin suuria (variaatiokerroin (CV%) enintään 95,6 %), ja puhdistuma-arvot olivat munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla pääosin samalla alueella kuin potilailla, joiden munuaistoiminta oli normaali. Munuaistoiminnan ei odoteta vaikuttavan kliinisesti merkittävässä määrin hoitotulokseen.

Maksan vajaatoiminta

Blinatumomabista ei ole tehty varsinaisia farmakokineettisiä tutkimuksia maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Lähtötilanteen ALAT‑ ja ASAT‑arvojen perusteella arvioitiin maksan vajaatoiminnan vaikutusta blinatumomabipuhdistumaan. Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella ALAT‑ ja ASAT‑arvoilla ei ollut yhteyttä blinatumomabipuhdistumaan.

Pediatriset potilaat

Blinatumomabin farmakokinetiikka näyttäisi olevan lineaarinen annosalueella 5–30 mikrog/m2/vrk lapsipotilailla. Suositelluilla annoksilla vakaan tilan pitoisuuden (Css) keskiarvo (SD) oli 162 (179) pg/ml, kun annos oli 5 mikrog/m2/vrk, ja 533 (392) pg/ml, kun annos oli 15 mikrog/m2/vrk. Arvioidut keskiarvot (SD) olivat: jakautumistilavuus (Vz) 3,91 (3,36) l/m2, puhdistuma (CL) 1,88 (1,90) l/h/m2 ja terminaalinen puoliintumisaika (t1/2,z) 2,19 (1,53) h.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Blinatumomabilla ja hiiren korvikemolekyylillä tehdyissä toistuvien annosten toksisuustutkimuksissa havaittiin odotettuja farmakologisia vaikutuksia (kuten sytokiinien vapautuminen, leukosyyttimäärien pieneneminen, B‑solujen häviäminen, T‑solujen väheneminen, solujen väheneminen imukudoksista). Nämä muutokset hävisivät, kun hoito lopetettiin.

Blinatumomabilla ei ole tehty lisääntymistoksisuustutkimuksia. Hiirillä tehdyssä alkio- ja sikiötoksisuustutkimuksessa korvikemolekyyli läpäisi istukan vain vähäisessä määrin (sikiön ja emon seerumista mitattujen pitoisuuksien suhde < 1 %) eikä se aiheuttanut alkio- eikä sikiötoksisuutta eikä epämuodostumia. Odotettua B‑ ja T‑solujen vähenemistä havaittiin tiineillä hiirillä mutta sikiöihin kohdistuneita hematologisia vaikutuksia ei arvioitu. Tutkimuksia hoidon aiheuttamista vaikutuksista hedelmällisyyteen ei ole tehty. Urosten tai naaraiden lisääntymiselimiin kohdistuneita vaikutuksia ei havaittu hiiren korvikemolekyylillä tehdyissä toksisuustutkimuksissa.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Kuiva-aine

Sitruunahappomonohydraatti (E330), trehaloosidihydraatti, lysiinihydrokloridi, polysorbaatti 80, natriumhydroksidi (pH:n säätöön)

Liuos (stabilointiliuos)

Sitruunahappomonohydraatti (E330), lysiinihydrokloridi, polysorbaatti 80, natriumhydroksidi (pH:n säätöön), iInjektionesteisiin käytettävä vesi

Yhteensopimattomuudet

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Kestoaika

Avaamattomat injektiopullot

5 vuotta

Käyttövalmis liuos

Kemiallisen ja fysikaalisen käytönaikaisen säilyvyyden on osoitettu olevan 24 tuntia 2–8 °C:ssa tai 4 tuntia enintään 27 °C:ssa.

Mikrobiologisista syistä käyttökuntoon saatettu liuos on laimennettava heti, paitsi jos käyttökuntoon saattamisessa on käytetty menetelmää, joka estää mikrobikontaminaation. Ellei sitä laimenneta heti, käytönaikaiset säilytysajat ja ‑olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla.

Laimennettu liuos (käyttövalmis infuusiopussi)

Kemiallisen ja fysikaalisen käytönaikaisen säilyvyyden on osoitettu olevan 10 vuorokautta 2–8 °C:ssa tai 96 tuntia enintään 27 °C:ssa.

Mikrobiologisista syistä käyttövalmiit infuusiopussit on käytettävä heti. Ellei niitä käytetä heti, käytönaikaiset säilytysajat ja käyttöä edeltävät olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla, eikä säilytysaika saa normaalisti ylittää 24 tuntia 2–8 °C:ssa, paitsi jos laimentaminen on tapahtunut valvotuissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa.

Säilytys

Säilytä ja kuljeta kylmässä (2°C ‑ 8°C).

Ei saa jäätyä.

Säilytä injektiopulloja alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Käyttökuntoon saatetun ja laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

BLINCYTO kuiva-aine välikonsentraatiksi ja liuos infuusionestettä varten, liuos
38,5 mikrog 1 pakkaus (3499,56 €)

PF-selosteen tieto

Yksi Blincyto‑pakkaus sisältää 1 injektiopullon kuiva-ainetta välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos, ja 1 injektiopullon liuosta (stabilointiliuos):

  • 38,5 mikrogrammaa blinatumomabikuiva-ainetta injektiopullossa (tyypin I lasia), jossa on tulppa (elastomeerikumia), suljin (alumiinia) ja suojakansi ja
  • 10 ml liuosta injektiopullossa (tyypin I lasia), jossa on tulppa (elastomeerikumia), suljin (alumiinia) ja suojakansi.

Valmisteen kuvaus:

Blincyto kuiva-aine (kuiva-aine välikonsentraattia varten): Valkoinen tai luonnonvalkoinen jauhe.

Liuos (stabilointiliuos): Väritön tai kellertävä kirkas liuos, jonka pH on 7,0.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Aseptinen valmistaminen

Valmistamisessa infuusiota varten on noudatettava aseptista työskentelytapaa. Blincyton valmistaminen infuusiota varten:

  • koulutetun henkilökunnan on valmistettava lääke infuusiota varten aseptisissa olosuhteissa noudattaen hyvää menettelytapaa ja erityisesti parenteraalisten lääkkeiden aseptista valmistamista koskevia ohjeita.
  • valmistus tapahtuu laminaarivirtauskaapissa tai mikrobiologisessa suojakaapissa noudattaen laskimoon annettavien lääkkeiden turvallista käsittelyä koskevia standardeja varotoimenpiteitä.

On erittäin tärkeää, että tässä kohdassa kuvattuja ohjeita lääkkeen valmistamisesta ja antamisesta noudatetaan huolellisesti lääkitysvirheiden (kuten yli- ja aliannostelun) välttämiseksi.

Huolellisessa valmistamisessa erityisesti huomioitavat ohjeet

  • Blincyto‑pakkauksessa mukana oleva liuos (stabilointiliuos) on tarkoitettu esitäytetyn infuusiopussin esikäsittelyyn ennen kuin käyttövalmiiksi liuotettu Blincyto lisätään infuusiopussiin. Älä käytä tätä liuosta (stabilointiliuosta) Blincyto kuiva-aineen liuottamiseen välikonsentraattia varten.
  • Liuottamisen ja laimentamisen jälkeen Blincyto‑infuusioliuoksen kokonaismäärä on suurempi kuin potilaalle annettava määrä (240 ml). Ylimäärä kattaa infuusioletkustoon jäävän hävikin. Näin varmistetaan, että potilas saa täyden Blincyto‑annoksen.
  • Esivalmistele infuusiopussi poistamalla kaikki ilma pussista. Tämä on erityisen tärkeää, jos käytetään kannettavaa infuusiopumppua.
  • Noudata alla olevissa liuotus- ja laimennusohjeissa mainittuja tarkkoja määriä laskentavirheiden välttämiseksi.

Muut ohjeet

  • Blincyto on yhteensopiva polyolefiinista, dietyyliheksyyliftalaattia (DEHP) sisältämättömästä PVC:stä ja etyylivinyyliasetaatista (EVA) valmistettujen infuusiopussien / infuusiopumpun lääkekasettien kanssa.
  • Pumpun ominaisuudet: Blincyto‑infuusioliuoksen antamiseen käytettävän infuusiopumpun on oltava ohjelmoitava ja lukittava ja siinä on oltava hälytin. Elastomeerisia pumppuja ei pidä käyttää.
  • Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Infuusioliuoksen valmistaminen

Liuotus- ja laimennusohjeet annetaan kutakin annosta ja infuusioaikaa varten erikseen. Varmista potilaalle määrätty Blincyto-annos ja infuusioaika, ja etsi oikean annoksen valmistusohjeet alla olevan osion taulukoista. Taulukossa 5 on vähintään 45 kg painavia potilaita koskevat ohjeet, ja taulukoissa 6 ja 7 on alle 45 kg painavia potilaita koskevat ohjeet. Noudata vaiheittaisia ohjeita Blincyto kuiva-aineen liuottamisessa ja infuusiopussin valmistelussa. Ohjeet ovat taulukon 7 alla.

Taulukko 5. Vähintään 45 kg painavat potilaat: natriumkloridi 9 mg/ml (0,9 %) ‑infuusionesteen ja infuusiopussiin lisättävien liuoksen (stabilointiliuoksen) ja käyttövalmiiksi liuotetun Blincyton tilavuudet

Natriumkloridi 9 mg/ml (0,9 %) ‑infuusioneste (aloitustilavuus)

250 ml (tavanomaisen ylitäytön sisältävä tilavuus 265–275 ml)

Liuos (stabilointiliuos)

5,5 ml

Annos

Infuusion kesto

Infuusionopeus

Käyttövalmiiksi liuotettu Blincyto (pakkausten lukumäärä)

9 mikrog/vrk

24 tuntia

10 ml/tunti

0,83 ml (1)

48 tuntia

5 ml/tunti

1,7 ml (1)

72 tuntia

3,3 ml/tunti

2,5 ml (1)

96 tuntia

2,5 ml/tunti

3,3 ml (2)

28 mikrog/vrk

24 tuntia

10 ml/tunti

2,6 ml (1)

48 tuntia

5 ml/tunti

5,2 ml (2)

72 tuntia

3,3 ml/tunti

8 ml (3)

96 tuntia

2,5 ml/tunti

10,7 ml (4)

Taulukko 6. Alle 45 kg painavat potilaat: natriumkloridi 9 mg/ml (0,9 %) -infuusionesteen ja infuusiopussiin lisättävien liuoksen (stabilointiliuoksen) ja käyttövalmiiksi liuotetun Blincyton tilavuudet, kun vuorokausiannos on 5 mikrog/m2

Natriumkloridi 9 mg/ml (0,9 %) ‑infuusioneste (aloitustilavuus)

250 ml (tavanomaisen ylitäytön sisältävä tilavuus 265–275 ml)

Liuos (stabilointiliuos)

5,5 ml

Annos

Infuusion kesto

Infuusionopeus

BSA (m2)

Käyttövalmiiksi liuotettu Blincyto (pakkausten lukumäärä)

5 mikrog/m2/vrk

24 tuntia

10 ml/tunti

1,50–1,59

0,70 ml (1)

1,40–1,49

0,66 ml (1)

1,30–1,39

0,61 ml (1)

1,20–1,29

0,56 ml (1)

1,10–1,19

0,52 ml (1)

1,00–1,09

0,47 ml (1)

0,90–0,99

0,43 ml (1)

0,80–0,89

0,38 ml (1)

0,70–0,79

0,33 ml (1)

0,60–0,69

0,29 ml (1)

0,50–0,59

0,24 ml (1)

0,40–0,49

0,20 ml (1)

 

48 tuntia

5 ml/tunti

1,50–1,59

1,4 ml (1)

1,40–1,49

1,3 ml (1)

1,30–1,39

1,2 ml (1)

1,20–1,29

1,1 ml (1)

1,10–1,19

1,0 ml (1)

1,00–1,09

0,94 ml (1)

0,90–0,99

0,85 ml (1)

0,80–0,89

0,76 ml (1)

0,70–0,79

0,67 ml (1)

0,60–0,69

0,57 ml (1)

0,50–0,59

0,48 ml (1)

0,40–0,49

0,39 ml (1)

 

72 tuntia

3,3 ml/tunti

1,50–1,59

2,1 ml (1)

1,40–1,49

2,0 ml (1)

1,30–1,39

1,8 ml (1)

1,20–1,29

1,7 ml (1)

1,10–1,19

1,6 ml (1)

1,00–1,09

1,4 ml (1)

0,90–0,99

1,3 ml (1)

0,80–0,89

1,1 ml (1)

0,70–0,79

1 ml (1)

0,60–0,69

0,86 ml (1)

0,50–0,59

0,72 ml (1)

0,40–0,49

0,59 ml (1)

 

96 tuntia

2,5 ml/tunti

1,50–1,59

2,8 ml (1)

1,40–1,49

2,6 ml (1)

1,30–1,39

2,4 ml (1)

1,20–1,29

2,3 ml (1)

1,10–1,19

2,1 ml (1)

1,00–1,09

1,9 ml (1)

0,90–0,99

1,7 ml (1)

0,80–0,89

1,5 ml (1)

0,70–0,79

1,3 ml (1)

0,60–0,69

1,2 ml (1)

0,50–0,59

0,97 ml (1)

0,40–0,49

0,78 ml (1)

Taulukko 7. Alle 45 kg painavat potilaat: natriumkloridi 9 mg/ml (0,9 %) ‑infuusionesteen ja infuusiopussiin lisättävien liuoksen (stabilointiliuoksen) ja käyttövalmiiksi liuotetun Blincyton tilavuudet, kun vuorokausiannos on 15 mikrog/m2

Natriumkloridi 9 mg/ml (0,9 %) (aloitustilavuus)

250 ml (tavanomaisen ylitäytön sisältävä tilavuus 265–275 ml)

Liuos (stabilointiliuos)

5,5 ml

Annos

Infuusion kesto

Infuusionopeus

BSA (m2)

Käyttövalmiiksi liuotettu Blincyto (pakkausten lukumäärä)

15 mikrog/m2/vrk

24 tuntia

10 ml/tunti

1,50–1,59

2,1 ml (1)

1,40–1,49

2,0 ml (1)

1,30–1,39

1,8 ml (1)

1,20–1,29

1,7 ml (1)

1,10–1,19

1,6 ml (1)

1,00–1,09

1,4 ml (1)

0,90–0,99

1,3 ml (1)

0,80–0,89

1,1 ml (1)

0,70–0,79

1,00 ml (1)

0,60–0,69

0,86 ml (1)

0,50–0,59

0,72 ml (1)

0,40–0,49

0,59 ml (1)

 

48 tuntia

5 ml/tunti

1,50–1,59

4,2 ml (2)

1,40–1,49

3,9 ml (2)

1,30–1,39

3,7 ml (2)

1,20–1,29

3,4 ml (2)

1,10–1,19

3,1 ml (2)

1,00–1,09

2,8 ml (1)

0,90–0,99

2,6 ml (1)

0,80–0,89

2,3 ml (1)

0,70–0,79

2,0 ml (1)

0,60–0,69

1,7 ml (1)

0,50–0,59

1,4 ml (1)

0,40–0,49

1,2 ml (1)

 

72 tuntia

3,3 ml/tunti

1,50–1,59

6,3 ml (3)

1,40–1,49

5,9 ml (3)

1,30–1,39

5,5 ml (2)

1,20–1,29

5,1 ml (2)

1,10–1,19

4,7 ml (2)

1,00–1,09

4,2 ml (2)

0,90–0,99

3,8 ml (2)

0,80–0,89

3,4 ml (2)

0,70–0,79

3,0 ml (2)

0,60–0,69

2,6 ml (1)

0,50–0,59

2,2 ml (1)

0,40–0,49

1,8 ml (1)

 

96 tuntia

2,5 ml/tunti

1,50–1,59

8,4 ml (3)

1,40–1,49

7,9 ml (3)

1,30–1,39

7,3 ml (3)

1,20–1,29

6,8 ml (3)

1,10–1,19

6,2 ml (3)

1,00–1,09

5,7 ml (3)

0,90–0,99

5,1 ml (2)

0,80–0,89

4,6 ml (2)

0,70–0,79

4,0 ml (2)

0,60–0,69

3,4 ml (2)

0,50–0,59

2,9 ml (2)

0,40–0,49

2,3 ml (1)

BSA (Body Surface Area) = kehon pinta-ala

Lisäksi tarvitaan seuraavat tarvikkeet, jotka eivät ole mukana pakkauksessa

  • Steriilejä kertakäyttöruiskuja
  • 21–23 G:n neula (neuloja) (suositus)
  • Injektionesteisiin käytettävää vettä
  • Infuusiopussi, jossa on 250 ml natriumkloridi 9 mg/ml (0,9 %) ‑infuusionestettä
    • Aseptisten siirtojen vähentämiseksi käytä esitäytettyä 250 ml:n infuusiopussia. Blincyton annoslaskelmat perustuvat tavanomaisen ylitäytön sisältävään 265–275 ml:n natriumkloridi 9 mg/ml (0,9 %) ‑infuusionestetilavuuteen.
    • Käytä ainoastaan polyolefiinista, dietyyliheksyyliftalaattia (DEHP) sisältämättömästä PVC:stä tai etyylivinyyliasetaatista (EVA) valmistettuja infuusiopusseja / infuusiopumpun lääkekasetteja.
  • Polyolefiinista, DEHP:ta sisältämättömästä PVC:stä tai EVA:sta valmistettu infuusioletkusto, jossa on steriili, pyrogeeniton, heikosti proteiinia sitova 0,2 mikrometrin kiinteä (in-line) suodatin
    • Varmista, että letkusto on yhteensopiva infuusiopumpun kanssa.

Blincyton liuottaminen käyttövalmiiksi ja infuusioliuoksen valmistaminen käyttäen esitäytettyä infuusiopussia, jossa on 250 ml natriumkloridi 9 mg/ml (0,9 %) ‑infuusionestettä

  • Käytä 250 ml:n esitäytettyä infuusiopussia, jossa on natriumkloridi 9 mg/ml (0,9 %) ‑infuusionestettä. Tällaisen esitäytetyn pussin kokonaisnestemäärä on yleensä 265–275 ml.
  • Esikäsittele infuusiopussi siirtämällä aseptisesti injektioruiskua käyttäen 5,5 ml liuosta (stabilointiliuosta) infuusiopussiin. Sekoita pussin sisältö varovasti välttäen vaahdon muodostumista. Hävitä jäljelle jäänyt liuosta (stabilointiliuosta) sisältävä injektiopullo.
  • Liuota kunkin Blincyto kuiva-ainetta välikonsentraattia varten sisältävän injektiopullon sisältö käyttövalmiiksi lisäämällä pulloon injektioruiskua käyttäen 3 ml injektionesteisiin käytettävää vettä. Suuntaa injektionesteisiin käytettävä vesi injektiopullon sisäseinämään. Pyörittele injektiopullon sisältöä varovasti välttäen liiallista vaahdon muodostumista. Älä ravista.
    • Älä käytä liuosta (stabilointiliuosta)Blincyto kuiva-aineen liuottamiseen välikonsentraattia varten.
    • Kun injektionesteisiin käytettävä vesi on lisätty kuiva-aineeseen välikonsentraattia varten, näin saadun käyttövalmiin liuoksen kokonaismäärä on 3,08 ml ja lopullinen Blincyto‑pitoisuus on 12,5 mikrogrammaa/ml.
  • Tarkista silmämääräisesti liuottamisen aikana ja ennen infuusion antamista, ettei käyttövalmiissa liuoksessa ole hiukkasia eikä sen väri ole muuttunut. Käyttövalmiin liuoksen on oltava kirkasta tai hieman opalisoivaa ja väritöntä tai kellertävää. Älä käytä, jos liuos on sameaa tai siinä on sakkaa.
  • Siirrä aseptisesti injektioruiskua käyttäen käyttövalmista Blincyto-liuosta infuusiopussiin (katso tarkka käyttövalmiin Blincyto-liuoksen tilavuus taulukoista 5–7). Sekoita pussin sisältö varovasti välttäen vaahdon muodostumista. Hävitä mahdollinen jäljelle jäänyt käyttövalmis Blincyto‑liuos.
  • Kiinnitä infuusiopussiin aseptisissa olosuhteissa infuusioletku, jossa on steriili 0,2 mikrometrin kiinteä (in-line) suodatin.
  • Poista ilma infuusiopussista ja esitäytä infuusioletku vain valmiilla infuusioliuoksella. Älä esitäytä letkua natriumkloridi 9 mg/ml (0,9 %) ‑infuusionesteellä.
  • Säilytä 2–8 °C:ssa, ellei käytetä heti.

Korvattavuus

BLINCYTO kuiva-aine välikonsentraatiksi ja liuos infuusionestettä varten, liuos
38,5 mikrog 1 pakkaus

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

L01XC19

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

23.08.2018

Yhteystiedot

AMGEN AB, Sivuliike Suomessa
Keilaranta 16, PL 86
02101 Espoo

09 5490 0500