STRENSIQ injektioneste, liuos 40 mg/ml, 100 mg/ml

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa . Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Strensiq 40 mg/ml injektioneste, liuos

Yksi ml liuosta sisältää 40 mg asfotaasi alfaa*.

Yksi injektiopullo sisältää 0,3 ml liuosta ja 12 mg asfotaasi alfaa (40 mg/ml).
Yksi injektiopullo sisältää 0,45 ml liuosta ja 18 mg asfotaasi alfaa (40 mg/ml).
Yksi injektiopullo sisältää 0,7 ml liuosta ja 28 mg asfotaasi alfaa (40 mg/ml).
Yksi injektiopullo sisältää 1,0 ml liuosta ja 40 mg asfotaasi alfaa (40 mg/ml).

Strensiq 100 mg/ml injektioneste, liuos

Yksi ml liuosta sisältää 100 mg asfotaasi alfaa*.

Yksi injektiopullo sisältää 0,8 ml liuosta ja 80 mg asfotaasi alfaa (100 mg/ml).

* tuotettu yhdistelmä-DNA-tekniikalla käyttäen kiinalaisen hamsterin munasarjasta (CHO) peräisin olevaa nisäkässoluviljelyä.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Injektioneste, liuos (injektioneste).

Strensiq on tarkoitettu pitkäkestoiseksi entsyymikorvaushoidoksi lapsuusiässä ilmennyttä hypofosfatasiaa sairastaville potilaille sairauden luusto-oireiden hoitoon (ks. Farmakodynamiikka).

Hoidon saa aloittaa vain lääkäri, jolla on kokemusta aineenvaihdunta- tai luusairauksien hoidosta.

Hoidon saa aloittaa vain lääkäri, jolla on kokemusta aineenvaihdunta- tai luusairauksien hoidosta.

Annostus

Asfotaasi alfan suositeltu hoitoannos on 2 mg painokiloa kohden annettuna ihon alle kolme kertaa viikossa tai 1 mg painokiloa kohden annettuna ihon alle kuusi kertaa viikossa.
Suurin suositeltu asfotaasi alfa -annos on 6 mg/kg/viikko (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Ks. lisätietoja alla olevasta annostustaulukosta.

Annoksen väliin jääminen
Jos asfotaasi alfa -annos jää väliin, väliin jäänyttä annosta ei saa korvata injektoimalla kaksinkertaista annosta.

Erityisryhmät

Aikuispotilaat
Asfotaasi alfan farmakokinetiikkaa, farmakodynamiikkaa ja turvallisuutta on tutkittu > 18-vuotiailla hypofosfatasiaa sairastavilla potilailla. Annosta ei tarvitse muuttaa lapsuusiässä ilmennyttä hypofosfatasiaa sairastaville aikuispotilaille (ks. kohdat Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).

Iäkkäät
Asfotaasi alfan turvallisuutta ja tehoa iäkkäillä potilailla ei ole arvioitu, eikä erityistä annostusta voida suositella näille potilaille.

Munuaisten vajaatoiminta
Asfotaasi alfan turvallisuutta ja tehoa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole arvioitu, eikä erityistä annostusta voida suositella näille potilaille.

Maksan vajaatoiminta
Asfotaasi alfan turvallisuutta ja tehoa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole arvioitu, eikä erityistä annostusta voida suositella näille potilaille.

Antotapa

Strensiq on tarkoitettu annettavaksi vain ihon alle. Sitä ei ole tarkoitettu annettavaksi injektiona laskimoon tai lihakseen.
Lääkevalmisteen maksimimäärä injektiota kohden ei saa olla suurempi kuin 1 ml. Jos on välttämätöntä antaa suurempi annos kuin 1 ml, voidaan antaa useita injektioita samanaikaisesti.
Strensiq on annettava käyttämällä steriilejä kertakäyttöruiskuja ja -injektioneuloja. Ruiskujen volyymin täytyy olla riittävän pieni, jotta määrätty annos voidaan vetää injektiopullosta kohtuullisella tarkkuudella.

Injektiopaikkoja on vaihdeltava ja tarkkailtava huolellisesti mahdollisten reaktioiden varalta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Potilaat voivat pistää annoksensa itse vain silloin, kun antomenetelmä on heille kunnolla opetettu.
Lääkevalmisteen käsittely ennen antoa, ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Vaikea tai hengenvaarallinen yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille mikäli yliherkkyys ei ole hallittavissa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Yliherkkyys

Asfotaasi alfa -hoitoa saavilla potilailla on raportoitu yliherkkyysreaktioita mukaan lukien anafylaksian mukaisia merkkejä ja oireita (ks. kohta Haittavaikutukset). Oireita ovat olleet hengitysvaikeudet, tukehtumisen tunne, periorbitaalinen ödeema ja huimaus. Reaktiot ovat ilmenneet joidenkin minuuttien kuluessa asfotaasi alfan ihon alle annosta, ja niitä voi esiintyä potilailla, jotka ovat saaneet hoitoa yli vuoden ajan. Muita yliherkkyysreaktion oireita ovat olleet oksentelu, pahoinvointi, kuume, päänsärky, kasvojen punoitus, ärtyisyys, vilunväreet, ihon punoitus, ihottuma, kutina ja oraalinen hypestesia. Jos näitä reaktioita esiintyy, suositellaan hoidon välitöntä lopettamista ja asianmukaisen lääketieteellisen hoidon aloittamista. Akuutin hoidon normaaleja lääketieteellisiä rutiineja on noudatettava.

Vaikean reaktion jälkeen on harkittava asfotaasi alfa -hoidon uudelleen aloittamisen riskejä ja hyötyjä potilaalle. Tällöin tulee huomioida myös muut tekijät, jotka saattavat lisätä yliherkkyysreaktion riskiä, kuten samanaikainen infektio ja/tai antibioottien käyttö. Jos hoitoa valmisteella päätetään jatkaa, uudelleen antaminen on tehtävä lääkärin valvonnassa, ja asianmukaisen esilääkityksen käyttöä voidaan harkita. Potilasta on tarkkailtava vaikean yliherkkyysreaktion merkkien ja oireiden uusiutumisen varalta.

Hoitava lääkäri arvioi, onko myöhempien antojen tarkkailu tarpeen ja tarvitseeko potilas mahdollisuuden kotona tehtävään ensiapuhoitoon.

Vaikea tai mahdollisesti henkeä uhkaava yliherkkyys on hoidon uudelleen aloittamisen vasta-aihe, mikäli yliherkkyys ei ole hallittavissa (ks. kohta Vasta-aiheet).

Injektioreaktio

Asfotaasi alfan anto saattaa aiheuttaa paikallisia injektiopaikan reaktioita (esimerkiksi eryteema, ihottuma, värinmuutos, kutina, kipu, papilli, nodulus, atrofia), jotka määritellään miksi tahansa hoitoon liittyväksi haittavaikutukseksi, joka esiintyy injektion aikana tai injektion antopäivän loppuun mennessä (ks. kohta Haittavaikutukset). Injektiokohdan vaihtelu voi auttaa minimoimaan tällaiset reaktiot. Strensiq-valmisteen anto on keskeytettävä kaikilla niillä potilailla, joilla esiintyy vaikeita injektiopaikan reaktioita, ja heille on annettava asianmukaista lääketieteellistä hoitoa.

Lipodystrofia

Paikallista injektiopaikan lipodystrofiaa, mukaan lukien lipoatrofiaa ja lipohypertrofiaa, on raportoitu kliinisissä tutkimuksissa usean kuukauden jälkeen potilailla, jotka ovat saaneet asfotaasi alfa -hoitoa (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on neuvottava käyttämään oikeaa injektiotekniikkaa ja vaihtelemaan injektiopaikkaa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Kraniosynostoosi

Asfotaasi alfaa koskevissa kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu haittavaikutuksena kraniosynostoosia (johon liittyi kallonsisäisen paineen lisääntyminen) mukaan lukien jo entuudestaan olemassa olevan kraniosynostoosin paheneminen sekä Arnold-Chiarin epämuodostumia alle 5-vuotiailla hypofosfatasiapotilailla. Olemassa olevat tiedot eivät riitä vahvistamaan Strensiq-valmisteelle altistumisen ja kraniosynostoosin etenemisen välistä yhteyttä. Kraniosynostoosia hypofosfatasian ilmentymänä on kuvattu julkaistussa kirjallisuudessa, ja sitä esiintyi 61,3 %:lla potilaista syntymän ja viidennen ikävuoden välisenä aikana tutkimuksessa, joka koski sairauden luonnollista kulkua hoitamatonta infantiilia hypofosfatasiaa sairastavilla potilailla. Kraniosynostoosi voi aiheuttaa kallonsisäisen paineen lisääntymistä. Määräajoin tapahtuvaa seurantaa (mukaan lukien silmänpohjankuvaus papilledeeman merkkien tunnistamiseksi) ja välittömiä toimenpiteitä lisääntyneen kallonsisäisen paineen hoitamiseksi suositellaan alle 5 vuoden ikäisille hypofosfatasiapotilaille.

Ektooppinen kalkkiutuminen

Hypofosfatasiapotilailla tehdyissä asfotaasi alfaa koskevissa kliinisissä tutkimuksissa on ilmoitettu oftalmista (sidekalvon ja sarveiskalvon) kalkkiutumista ja nefrokalsinoosia. Olemassa olevat tiedot eivät riitä vahvistamaan asfotaasi alfalle altistumisen ja ektooppisen kalkkiutumisen välistä yhteyttä. Oftalmista (sidekalvon ja sarveiskalvon) kalkkiutumista ja nefrokalsinoosia hypofosfatasian ilmentyminä on kuvattu julkaistussa kirjallisuudessa. Nefrokalsinoosia esiintyi 51,6 %:lla potilaista syntymän ja viidennen ikävuoden välillä tutkimuksessa, joka koski sairauden luonnollista kulkua hoitamatonta infantiilia hypofosfatasiaa sairastavilla potilailla. Hypofosfatasiapotilaille suositellaan silmätutkimuksia ja munuaisten ultraäänitutkimuksia lähtötilanteessa ja määräajoin sen jälkeen.

Seerumin lisäkilpirauhashormoni- ja kalsiumpitoisuudet

Lisäkilpirauhashormonin (PTH) pitoisuus seerumissa saattaa suurentua asfotaasi alfaa saavilla hypofosfatasiapotilailla, erityisesti hoidon ensimmäisten 12 viikon aikana. Seerumin lisäkilpirauhashormonin ja kalsiumin pitoisuuksien tarkkailua suositellaan potilailla, jotka saavat asfotaasi alfa -hoitoa. Kalsiumlisä ja suun kautta otettava D-vitamiinilisä saattavat olla tarpeen. Ks. kohta Farmakodynamiikka.

Suhteeton painonnousu

Potilaille saattaa ilmaantua suhteetonta painon lisääntymistä. Ruokavalion valvonta on suositeltavaa.

Apuaineet

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per injektiopullo eli sen voidaan sanoa olevan "natriumiton".

Asfotaasi alfaa koskevia yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Rakenteensa ja farmakokinetiikkansa perusteella asfotaasi alfa ei todennäköisesti vaikuta sytokromi P-450:een liittyvään aineenvaihduntaan.

Asfotaasi alfa sisältää ei-kudosspesifisen alkalisen fosfataasin katalyyttisen domeenin. Asfotaasi alfan antaminen häiritsee rutiininomaista seerumin alkalisen fosfataasin mittausta sairaalalaboratorioissa ja johtaa seerumin alkalisen fosfataasin aktiviteetin mittaustuloksiin, jotka ovat useita tuhansia yksiköitä litraa kohden. Asfotaasi alfan aktiviteetin mittaustulosta ei pidä tulkita samalla tavalla kuin seerumin alkalisen fosfataasin aktiviteetin mittaustulosta entsyymien erilaisten ominaisuuksien vuoksi.

Alkalista fosfataasia (AFOS) käytetään havaitsemisreagenssina monissa rutiininomaisissa laboratorioanalyyseissä. Jos asfotaasi alfaa on kliinisissä laboratorionäytteissä, raportoidut arvot saattavat olla poikkeavia.

Hoitavan lääkärin tulee ilmoittaa testauslaboratoriolle, että potilasta hoidetaan AFOS-pitoisuuksiin vaikuttavalla lääkityksellä. Vaihtoehtoisia analyysimenetelmiä (eli sellaisia, joissa ei käytetä AFOS-konjugoitua reportterijärjestelmää) voidaan harkita Strensiq-hoitoa saaville potilaille.

Raskaus

Ei ole riittävästi tietoja asfotaasi alfan käytöstä raskaana oleville naisille.
Tiineille hiirille toistuvasti nahan alle annettujen terapeuttisten annosten (> 0,5 mg/kg) jälkeen asfotaasi alfan tasot olivat mitattavissa sikiöissä kaikilla testatuilla annoksilla, mistä voidaan päätellä, että asfotaasi alfa läpäisee istukan. Ei ole tehty riittäviä eläinkokeita lisääntymistoksisuuden selvittämiseksi (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Asfotaasi alfan käyttöä ei suositella raskauden aikana eikä sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä ehkäisyä.

Imetys

Ei ole riittävästi tietoa asfotaasi alfan erittymisestä ihmisen rintamaitoon. Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea.
On päätettävä lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko asfotaasi alfa -hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Prekliinisissä hedelmällisyystutkimuksissa ei havaittu näyttöä hedelmällisyyteen ja alkion/sikiön kehitykseen kohdistuvista vaikutuksista (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Strensiq-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Supportiiviset tiedot turvallisuudesta käsittävät 112 asfotaasi alfa -hoitoa saanutta potilasta, joiden hypofosfatasia oli perinataalinen/infantiili (n = 89), nuoruusiässä ilmennyt (n = 22) tai aikuisiässä ilmennyt (n = 1) (ikä tutkimukseen otettaessa 1 vuorokausi – 66,5 vuotta). Hoidon kesto vaihteli 1 päivästä 391,9 viikkoon (7,5 vuoteen). Yleisimmät havaitut haittavaikutukset olivat injektiopaikan reaktioita (74 %). Muutamia anafylaktoidista reaktiota / yliherkkyysreaktiota koskevia tapausselostuksia on vastaanotettu.

Taulukkomuotoinen luettelo haittavaikutuksista

Asfotaasi alfaan liittyvät haittavaikutukset on lueteltu elinjärjestelmäluokan ja suositellun termin mukaan käyttämällä MedDRA:n esiintymistiheysluokitusta hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, <1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, <1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin). Kussakin esiintymistiheysluokassa haittavaikutukset on esitetty vakavuuden mukaan vähenevässä järjestyksessä.

Taulukko 1: Hypofosfatasiapotilaiden kliinisissä tutkimuksissa ilmoitetut haittavaikutukset

^1- Injektiopaikan reaktioiden suositellut termit on esitetty alla olevassa kohdassa
^2-Yliherkkyyden suositellut termit on esitetty alla olevassa kohdassa

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

Injektiopaikan reaktiot

Injektiopaikan reaktiot (mukaan lukien injektiopaikan atrofia, absessi, eryteema, värjäytyminen, kipu, kutina, makula, turvotus, kontuusio, mustelma, lipodystrofia [lipoatrofia tai lipohypertrofia], kovettuma, reaktio, nodulus, ihottuma, papilli, hematooma, tulehdus, urtikaria, kalkkiutuminen, lämpö, verenvuoto, selluliitti, arpi, patti, ekstravasaatio, kesiminen ja rakkulat) ovat yleisimpiä haittavaikutuksia; niitä on havaittu noin 74 %:lla kliinisiin tutkimuksiin osallistuneista potilaista. Useimmat injektiopaikan reaktiot olivat lieviä ja itsestään rajoittuvia, ja suurin osa niistä (> 99 %) oli ilmoitusten mukaan ei-vakavia. Kliinisissä tutkimuksissa ne potilaat, joilla injektiopaikan reaktioita esiintyi, saivat ensimmäisen reaktionsa useimmiten asfotaasi alfa -hoidon ensimmäisten 12 viikon kuluessa. Joillakin potilailla injektiopaikan reaktioiden esiintyminen jatkui 1 vuoden ajan tai kauemmin asfotaasi alfa -hoidon alkamisen jälkeen. Yksi potilas lopetti tutkimukseen osallistumisen injektiopaikan yliherkkyysreaktion vuoksi.

Yliherkkyys

Yliherkkyysreaktioihin kuuluvat eryteema/ihon punoitus, pyreksia/kuume, ihottuma, kutina, ärtyisyys, pahoinvointi, oksentelu, kipu, vilunväreet, oraalinen hypoestesia, päänsärky, kasvojen punoitus, takykardia, yskä sekä anafylaksian mukaiset merkit ja oireet (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Anafylaktoidisen reaktion / yliherkkyysreaktion tapauksia on raportoitu muutama, ja niihin liittyneitä merkkejä ja oireita olivat hengitysvaikeudet, tukehtumisen tunne, silmäkuoppaa ympäröivä turvotus ja huimaus.

Immunogeenisuus

Immunogeenisuuden mahdollisuus on olemassa. Kliinisiin tutkimuksiin mukaan otetuista 109 hypofosfatasiapotilaasta, joilta on saatavilla hoidon alun jälkeisiä vasta-ainetietoja, 97/109 (89,0 %) osoittautui vasta-ainepositiiviseksi jossakin vaiheessa Strensiq-hoidon aloittamisen jälkeen. Näistä 97 potilaasta 55:llä (56,7 %) esiintyi myös neutraloivia vasta-aineita jossakin vaiheessa lähtötilanteen jälkeen. Vasta-ainevaste (joko neutraloivien vasta-aineiden kanssa tai ilman) oli luonteeltaan aikasidonnainen. Kliinisissä tutkimuksissa ei ole havaittu näyttöä siitä, että vasta-aineiden kehittyminen vaikuttaisi kliiniseen tehoon tai turvallisuuteen (ks. kohta Farmakokinetiika). Tiedot markkinoille tulon jälkeisistä tapauksista viittaavat siihen, että vasta-aineiden kehittyminen saattaa vaikuttaa kliiniseen tehoon.

Kliinisissä tutkimuksissa ei havaittu vasta-ainestatukseen perustuvia suuntauksia haittavaikutuksissa. Joillakin lääkevasta-ainepositiivisiksi todetuista potilaista esiintyi injektiopaikan reaktioita ja/tai yliherkkyyttä. Näiden reaktioiden esiintyvyydessä ajan kuluessa ei kuitenkaan havaittu johdonmukaista suuntausta verrattaessa potilaita, jotka oli joskus todettu lääkevasta-ainepositiivisiksi, potilaisiin, joita ei ollut koskaan todettu lääkevasta-ainepositiivisiksi.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Kokemukset asfotaasi alfan yliannostuksesta ovat niukkoja. Suurin kliinisissä tutkimuksissa käytetty asfotaasi alfa -annos on 28 mg/kg/viikko. Kliinisissä tutkimuksissa ei ole havaittu annokseen liittyvää toksisuutta tai muutoksia turvallisuusprofiilissa. Näin ollen yliannostustasoa ei ole määritetty. Tietoa haittavaikutusten hoidosta, ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut ruuansulatuselimistön sairauksien ja aineenvaihduntasairauksien lääkkeet, entsyymit, ATC-koodi: A16AB13

Asfotaasi alfa on ihmisen rekombinantti, ei-kudosspesifinen alkaliinifosfataasi-Fc-deka-aspartaattifuusioproteiini, joka ilmennetään kiinalaisen hamsterin munasarjasta peräisin olevassa solulinjassa. Asfotaasi alfa on liukeneva, kahdesta identtisestä, 726 aminohapon pituisesta polypeptidiketjusta koostuva glykoproteiini, joka on tehty (i) ihmisen ei-kudosspesifisen alkalisen fosfataasin katalyyttisestä domeenista, (ii) ihmisen immunoglobuliinin G1 Fc -domeenista ja (iii) deka-aspartaattipeptidi-domeenista.

Hypofosfatasia

Hypofosfatasia on harvinainen, vaikea, mahdollisesti kuolemaan johtava geneettinen sairaus, jonka aiheuttaa ”loss-of-function -mutaatio(t) geenissä, joka koodaa ei-kudosspesifistä alkalista fosfataasia. Hypofosfatasiaan liittyy useita luusto-oireita mukaan lukien riisitauti/osteomalasia, muutokset kalsiumin ja fosfaatin aineenvaihdunnassa, kasvun ja liikkuvuuden heikentyminen, hengityksen heikentyminen, joka saattaa vaatia ventilaatiota, ja B6-vitamiiniin reagoivat kohtaukset.

Vaikutusmekanismi

Asfotaasi alfa on ihmisen entsymaattisesti aktiivinen, rekombinantti, ei-kudosspesifinen alkaliinifosfataasi-Fc-deka-aspartaattifuusioproteiini, joka edistää hypofosfatasiaa sairastavien potilaiden luuston mineralisaatiota.

Kliininen teho ja turvallisuus

Tutkimus ENB-006-09/ENB-008-10

Tutkimus ENB-006-09/ENB-008-10 oli avoin, satunnaistettu tutkimus. Siihen osallistui 13 potilasta, joista 12 oli mukana loppuun asti ja 1 keskeytti (keskeyttänyt potilas lopetti tutkimukseen osallistumisen varhaisessa vaiheessa etukäteen suunnitellun elektiivisen skolioosileikkauksen vuoksi). Tutkimuksen päättyessä potilaiden saaman hoidon keston mediaani oli yli 76 kuukautta (6,3 vuotta) (1–79 kuukautta). Viidelle potilaalle ilmaantui hypofosfatasian oireita ennen 6 kuukauden ikää ja 8:lle 6 kuukauden iän jälkeen. Potilaiden ikä tutkimukseen otettaessa oli 6–12 vuotta ja tutkimuksen päättyessä 10–18 vuotta; 9 potilasta täytti tutkimuksen aikana 13–17 vuotta. Tutkimuksessa käytettiin historiallisina verrokkeina samojen keskusten potilaita, jotka olivat saaneet asfotaasi alfaa ja jotka olivat olleet samankaltaisessa kliinisessä hoito-ohjelmassa.

Asfotaasi alfan vaikutukset röntgentutkimuksissa
Koulutetut radiologit arvioivat potilaiden ranteiden ja polvien röntgenkuvia ennen lähtötilannetta ja sen jälkeen seuraavien löydösten osalta: ilmeinen fyysin paksuneminen, metafyysin leviäminen, väliaikaisen kalkkiutumisvyöhykkeen epäsäännöllisyys, metafyysin radiologiset kirkastumat, metadiafyysin skleroosi, osteopenia, metadiafyysin ”popcorn-kalsifikaatio”, distaalisen metafyysin demineralisaatio, poikittainen epifyysinalainen kirkastumakaistale ja kirkastumakielekkeet. Röntgenkuvien muutoksia lähtötilanteesta arvioitiin sen jälkeen käyttämälla Radiographic Global Impression of Change -asteikkoa seuraavasti: -3 = vaikea paheneminen, -2 = keskivaikea paheneminen, -1 = lievä paheneminen, 0 = ei muutosta, +1 = lievä parantuminen, +2 = merkittävä parantuminen, +3 = lähes täydellinen tai täydellinen parantuminen. Suurin osa asfotaasi alfaa saaneista potilaista siirtyi pisteisiin +2 ja +3 altistumisen ensimmäisten 6 kuukauden aikana, ja tilanne säilyi ennallaan jatkuvalla hoidolla. Historiallisissa tarkastuksissa ei ilmennyt muutoksia ajan kuluessa.

Luubiopsia
Luun merkitsemiseksi annettiin tetrasykliiniä kahtena 3 vuorokauden pituisena kuurina (14 vuorokauden tauko kuurien välillä) ennen luunäytteen ottamista. Transiliakaalisesti otetut näytteet suoliluun harjusta otettiin standardimenetelmällä. Näytteiden histologisessa tutkimuksessa käytettiin Osteomeasure-ohjelmistoa (Osteometrics, USA). Nimikkeistö, symbolit ja yksiköt olivat American Society for Bone and Mineral Researchin suositusten mukaisia. Tiedot tutkimusprotokollan mukaiseen ryhmään kuuluvista 10 potilaasta (lukuun ottamatta potilaita, jotka saivat suun kautta otettavaa D-vitamiinia lähtötilanteen ja viikon 24 välillä), joilta otettiin transiliakaalisesti näyte suoliluun harjusta ennen asfotaasi alfan saamista ja sen jälkeen, olivat seuraavat:

• Keskimääräinen (SD) osteoidin paksuus oli 12,8 (3,5) µm lähtötilanteessa ja 9,5 (5,1) µm viikolla 24
• Keskimääräinen (SD) osteoidin volyymi / luun volyymi oli 11,8 (5,9) % lähtötilanteessa ja 8,6 (7,2) % viikolla 24
• Keskimääräinen (SD) mineralisaation viivästysaika oli 93 (70) vuorokautta lähtötilanteessa ja 119 (225) vuorokautta viikolla 24

Pituuskasvu
Pituus-, paino- ja pään ympärysmitan käyrät piirrettiin kasvukaavioihin (jakaumaa kuvaaviin jakautumiskäyräsarjoihin), jotka ovat saatavissa Yhdysvaltain tartuntatautivirastosta (Centers for Disease Control and Prevention). Nämä viitetiedot perustuvat terveiden lasten edustavaan otokseen, eivätkä ne edusta erityisesti lapsia, joilla on terveydenhuollollisia erityistarpeita. Tietoja on käytetty hypofosfatasiaa sairastavien lasten kasvukaavioiden puuttuessa.
Asfotaasi alfaa saaneet potilaat: 11/13 potilaasta osoitti jatkuvaa ilmeistä saavutuskasvua siirtymällä ajan myötä ylempään persentiiliin CDC-kasvukaavioissa. 1/13 potilaasta ei osoittanut ilmeistä saavutuskasvua, ja yhden potilaan kohdalla ei ollut riittävästi tietoja arvion tekemiseksi. Eteneminen Tanner-asteikossa vaikutti asianmukaiselta.
Historiallisten verrokkien havainnoinnin ajalta: 1/16 potilaasta osoitti ilmeistä saavutuskasvua, 12/16 potilaasta ei osoittanut ilmeistä saavutuskasvua, ja 3/16 potilaan kohdalla tiedot eivät olleet vakuuttavia.
Jotkut potilaista tarvitsivat suun kautta annettavia D-vitamiinilisiä tutkimuksen aikana (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Tutkimus ENB-002-08/ENB-003-08

Tutkimus ENB-002-08/ENB-003-08 oli avoin, ei-satunnaistettu, kontrolloimaton tutkimus. Alkuperäiseen tutkimukseen otettiin mukaan 11 potilasta, joista 10 osallistui jatkotutkimukseen ja 9 oli mukana jatkotutkimuksessa loppuun asti. Tutkimuksen päättyessä potilaiden saaman hoidon mediaanikesto oli yli 79 kuukautta (6,6 vuotta) (1 – >84 kuukautta). Kaikilla potilailla hypofosfatasia oli alkanut alle 6 kuukauden iässä. Ikä tutkimushoidon alkaessa oli 0,5–35 kuukautta.

7/11 potilaasta koko tutkimussarjassa saavutti Radiographic Global Impression of Change -asteikon mukaiset pisteet +2 viikolla 24 verrattuna lähtötilanteen röntgenkuviin. Riisitaudin vaikeusasteen lievittyminen säilyi vähintään 72 kuukauden jatkohoidon ajan (4 potilaalla vähintään 84 kuukauden ajan) RGI-C-pisteillä mitattuna.
5/11 potilaasta osoitti ilmeistä saavutuskasvua. Viimeisen arvioinnin yhteydessä (n = 10, joista 9 oli saanut vähintään 72 kuukautta hoitoa) Z-luvun parantumisen mediaani lähtötilanteesta oli pituuskasvulle 1,93 ja painolle 2,43. Pituuskasvussa oli ilmeistä vaihtelua, mikä saattaa kuvastaa näiden nuorempien potilaiden sairauden vaikeampaa astetta ja suurempaa sairastavuutta.

Tutkimus ENB-010-10

Tutkimus ENB-010-10 oli kontrolloitu avoin tutkimus, johon osallistui 69 perinataalista/infantiilia hypofosfatasiaa sairastavaa potilasta, joiden ikä oli 1 vuorokausi – 72 kuukautta. Keskimääräinen ikä ensimmäisten merkkien/oireiden ilmetessä oli 1,49 kuukautta. Potilaat saivat Strensiq-hoitoa 6 mg/kg:n viikkoannoksella ensimmäisten 4 viikon ajan. Tutkimushoito aloitettiin kaikilla potilailla 6 mg/kg:n asfotaasi alfa -annoksella viikossa. Asfotaasi alfa -annosta suurennettiin 11 potilaan kohdalla tutkimuksen kuluessa. Näistä 11 potilaasta 9 potilaan annosta suurennettiin spesifisesti kliinisen vasteen parantamiseksi. 38 potilasta sai hoitoa vähintään 2 vuoden (24 kuukauden) ajan, ja 6 potilasta on saanut hoitoa vähintään 5 vuoden (60 kuukauden) ajan.
Viikolla 48 koko tutkimussarjan 69:stä potilaasta 50 (72,5 %) saavutti Radiographic Global Impression of Change -pistemäärän ≥ 2 ja heidän katsottiin vastaavan hoitoon. RGI-C-pisteiden mediaanien parannukset säilyivät hoidon ajan (hoidon kesto 0,9–302,3 viikkoa), joskin seurattavien potilaiden määrä väheni viikon 96 jälkeen (yhteensä 29:ää potilasta seurattiin viikon 96 jälkeen ja ≤ 8:aa potilasta viikon 192 jälkeen).
Pituus, paino ja päänympärys merkittiin kasvukäyrille (jakaumaa kuvaaville persentiilikäyrille), jotka ovat saatavissa Yhdysvaltain Centers for Disease Control and Prevention ‑virastosta (CDC). Yhteensä 24 potilaalla 69:stä (35 %) todettiin ilmeistä saavutuspituuskasvua ja 32 potilaalla 69:stä (46 %) ilmeistä saavutuspainonnousua eli he siirtyivät ajan myötä ylempään persentiiliin CDC-kasvukäyrillä. Potilaista 40/69 ei saavuttanut ilmeistä saavutuspituuskasvua ja 32/69 ei saavuttanut ilmeistä saavutuspainonnousua. Neljän potilaan tilannetta ei voitu arvioida puutteellisten tietojen vuoksi ja yhden potilaan tilannetta ei voitu määrittää varmuudella.

Tutkimus ENB-009-10

Tutkimus ENB-009-10 oli avoin, ei-satunnaistettu tutkimus, johon osallistuneet potilaat satunnaistettiin hoitoryhmään ensisijaisen hoitojakson ajaksi. Tutkimukseen otettiin mukaan 19 potilasta, joista 14 oli mukana loppuun asti ja 5 keskeytti. Tutkimuksen päättyessä potilaiden saaman hoidon keston mediaani oli yli 60 kuukautta (24–68 kuukautta). Hypofosfatasia oli alkanut alle 6 kuukauden iässä 4 potilaalla, 6 kuukauden ja 17 ikävuoden välillä 14 potilaalla, ja yli 18 vuoden iässä 1 potilaalla. Ikä tutkimukseen otettaessa oli 13-66 vuotta ja tutkimuksen päättyessä 17–72 vuotta.

Nuorilla (ja aikuisilla) potilailla ei tässä tutkimuksessa havaittu ilmeistä pituuden saavutuskasvua.
Potilailta otettiin transiliakaalisesti näyte suoliluun harjusta joko verrokkiryhmässä tai ennen asfotaasi alfalle altistumista ja altistumisen jälkeen:

• Verrokkiryhmä, hoidon taso (5 arvioitavaa potilasta): keskimääräinen (SD) mineralisaation viivästysaika oli 226 (248) vuorokautta lähtötilanteessa ja 304 (211) vuorokautta viikolla 24
• 0,3 mg/kg/vrk:n asfotaasi alfa -ryhmä (4 arvioitavaa potilasta): keskimääräinen (SD) mineralisaation viivästysaika oli 1236 (1468) vuorokautta lähtötilanteessa ja 328 (200) vuorokautta viikolla 48
• 0,5 mg/kg/vrk:n asfotaasi alfa -ryhmä (5 arvioitavaa potilasta): keskimääräinen (SD) mineralisaation viivästysaika oli 257 (146) vuorokautta lähtötilanteessa ja 130 (142) vuorokautta viikolla 48

Noin 48 viikon jälkeen kaikkien potilaiden annos säädettiin suosituksen mukaiseen 1,0 mg/kg:aan vuorokaudessa.

Hengitystuki
Tutkimukset ENB-002-08/ENB-003-08 (11 potilasta) ja ENB-010-10 (69 potilasta) olivat molemmat avoimia, ei-satunnaistettuja, kontrolloimattomia tutkimuksia, joissa potilaat olivat lähtötilanteessa 0,1–312 viikon ikäisiä. 69 potilasta oli mukana tutkimusten loppuun saakka ja 11 lopetti osallistumisen. Potilaiden saaman hoidon mediaanikesto oli 27,6 kuukautta (vaihteluväli 1 päivä – 90 kuukautta). Hengitystukea oli lähtötilanteessa tarpeellista antaa 29 potilaalle 80:stä:
- 16 potilaalle oli tarpeellista antaa invasiivista hengitystukea (intubaatio tai trakeostomia) lähtötilanteessa (yksi potilas sai lyhyen jakson ei-invasiivista hengitystukea lähtötilanteessa ennen siirtoa).

• 7 potilasta vieroitettiin invasiivisesta hengitystuesta (hengitystuen pituus 12–168 viikkoa); 4 potilasta ei enää tarvinnut minkäänlaista hengitystukea ja 3 potilasta sai ei-invasiivista hengitystukea. Näistä 7 potilaasta 5 saavutti RGI-C-pistemäärän ≥ 2.
• 5 potilaalle jatkettiin invasiivisen hengitystuen antamista. Näistä potilaista 4:n RGI-C-pistemäärä oli < 2.
• 3 potilasta kuoli saadessaan hengitystukea.
• 1 potilas peruutti suostumuksen.

- 13 potilaalle oli tarpeellista antaa ei-invasiivista hengitystukea lähtötilanteessa.

• 10 potilasta vieroitettiin kaikesta hengitystuesta (hengitystuen pituus 3–216 viikkoa). Näistä 10 potilaasta 9 saavutti RGI-C-pistemäärän ≥ 2 ja vain 1 potilaalla RGI-C-pistemäärä oli < 2.
• 2 potilaalle oli tarpeellista antaa invasiivista hengitystukea ja 1 potilaalle jatkettiin ei-invasiivisen hengitystuen antamista. Näistä 3 potilaasta kaikki kuolivat ja heidän RGI-C-pistemääränsä oli < 2.

Hoitamatonta infantiilia hypofosfatasiaa sairastavien potilaiden sairauden luonnollinen kulku viittaa siihen, että kuolleisuus on yleistä, jos hengitystuki on tarpeen.

Tämän lääkevalmisteen myyntilupa on myönnetty poikkeuksellisin perustein. Se tarkoittaa, että lääkevalmisteesta ei ole ollut mahdollista saada täydellisia tietoja sairauden harvinaisuuden vuoksi.
Euroopan lääkevirasto arvioi vuosittain mahdolliset uudet tiedot, ja tarvittaessa tämä valmisteyhteenveto päivitetään.

Asfotaasi alfan farmakokinetiikkaa arvioitiin hypofosfatasiaa sairastavilla aikuisilla 1 kuukauden pituisessa, avoimessa, suurenevilla annoksilla toteutetussa monikeskustutkimuksessa. Tutkimuksen kohortti 1 (n = 3) sai asfotaasi alfaa 3 mg/kg laskimoon ensimmäisellä viikolla, jonka jälkeen annettiin 3 annosta x 1 mg/kg ihon alle viikon välein viikosta 2 viikkoon 4. Kohortti 2 (n = 3) sai asfotaasi alfaa 3 mg/kg laskimoon ensimmäisellä viikolla, jonka jälkeen annettiin 3 annosta x 2 mg/kg ihon alle viikon välein viikosta 2 viikkoon 4. Laskimoon annetun 3 mg/kg:n 1,08 tunnin pituisen infuusion jälkeen mediaaniaika (T_max) vaihteli välillä 1,25–1,50 tuntia, ja keskimääräinen (SD) C_max vaihteli välillä 42694 (8443) ja 46890 (6635) U/l tutkimuksen kohorteissa. Absoluuttinen biologinen hyötyosuus ensimmäisen ja kolmannen ihon alle annon jälkeen vaihteli välillä 45,8–98,4 % ja T_max-mediaani välillä 24,2–48,1 tuntia. Kohortti 1:ssä viikoittain ihon alle annetun 1 mg/kg:n annoksen jälkeen keskimääräinen (SD) AUC-arvo annosvälillä (AUC_τ) oli ensimmäisen annoksen jälkeen 66034 (19241) ja kolmannen annoksen jälkeen 40444 (N = 1) U*h/l. Kohortti 2:ssa viikoittain ihon alle annetun 2 mg/kg:n annoksen jälkeen keskimääräinen (SD) AUC_τ oli ensimmäisen annoksen jälkeen 138595 (6958) ja toisen annoksen jälkeen 136109 (41875).

Asfotaasi alfaa koskevien kaikkien kliinisten tutkimusten farmakokineettiset tiedot analysoitiin populaatiofarmakokineettisten menetelmien avulla. Populaatiofarmakokineettisen analyysin muuttujat edustavat koko hypofosfatasiapotilaiden väestöä, jonka ikävaihtelu oli 1 vuorokausi – 66 vuotta, jonka ihonalainen annostus oli korkeintaan 28 mg/kg/viikossa ja joka käsitti useita eri sairauden puhkeamisajankohdan mukaisia kohortteja. Kokonaispotilasväestöstä 25 % (15 potilasta 60:stä) oli aikuisia (>18-vuotiaita) lähtötilanteessa. Ihon alle annon jälkeen arvioitu absoluuttinen biologinen hyötyosuus oli 0,602 (95 % CI: 0,567, 0,638) tai 60,2 % ja imeytymisnopeus 0,572 (95 % CI: 0,338, 0,967) vuorokaudessa tai 57,2 %. Arvioitu jakaantumistilavuus keskusverenkiertoon oli 5,66 (2,76, 11,6) litraa ja ääreisverenkiertoon 44,8 (33,2, 60,5) litraa 70 kg:n painoisella potilaalla (ja 95 %:n luottamusvälillä). Arvioitu keskusverenkierron puhdistuma oli 15,8 (13,2, 18,9) l/vrk ja ääreisverenkierron puhdistuma 51,9 (44,0, 61,2) l/vrk 70 kg:n painoisella potilaalla (ja 95 %:n luottamusvälillä). Farmakokineettiseen asfotaasi alfa -altistukseen vaikuttavia ulkoisia tekijöitä olivat valmistekohtainen aktiivisuus ja siaalihapon kokonaispitoisuus. Eliminaation keskimääräinen ± SD puoliintumisaika ihon alle annon jälkeen oli 2,28 ± 0,58 vuorokautta.
Asfotaasi alfan farmakokinetiikka lapsuusiässä ilmennyttä hypofosfatasiaa sairastavilla aikuispotilailla kolme kertaa viikossa annetuilla 0,5 mg/kg:n, 2 mg/kg:n ja 3 mg/kg:n annoksilla oli yhdenmukaista lapsuusiässä ilmennyttä hypofosfatasiaa sairastavilla pediatrisilla potilailla havaitun farmakokinetiikan kanssa, mikä tuki lapsuusiässä ilmennyttä hypofosfatasiaa sairastavien aikuispotilaiden hoitoon hyväksyttyä 6 mg/kg:n viikkoannosta.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Populaatiofarmakokineettisen analyysin tulosten perusteella tultiin siihen johtopäätökseen, että asfotaasi alfan farmakokinetiikka on lineaarista aina 28 mg/kg/viikossa ihon alle annettuihin annoksiin saakka. Mallissa havaittiin potilaan painon vaikuttavan asfotaasi alfan puhdistuman ja jakaantumistilavuuden parametreihin. Farmakokineettisen altistuksen odotetaan lisääntyvän potilaan painon mukaan. Immunogeenisuuden vaikutus asfotaasi alfan farmakokinetiikkaan vaihteli ajan myötä immunogeenisuuden ajallisesti vaihtelevan luonteen vuoksi, ja sen arvioitiin kaiken kaikkiaan vähentävän farmakokineettistä altistusta alle 20 %:lla.

Rotille tehdyissä ei-kliinisissä turvallisuutta koskevissa tutkimuksissa ei havaittu mitään elinjärjestelmäkohtaisia haittavaikutuksia millään annoksella tai antotavalla.

Rotilla havaittiin annoksesta ja ajasta riippuvaisia akuutteja injektion aiheuttamia reaktioita, jotka olivat ohimeneviä ja itsestään rajoittuvia, kun 1–180 mg/kg:n suuruisia annoksia annettiin laskimoon.

Ektooppista kalsifikaatiota ja injektiopaikan reaktioita havaittiin apinoilla, kun asfotaasi alfaa annettiin ihonalaisesti korkeintaan 10 mg/kg:n vuorokausiannoksina 26 viikon ajan. Nämä vaikutukset rajoittuivat injektiopaikkoihin, ja ne olivat osittain tai täysin palautuvia.
Ektooppisesta kalsifikaatiosta ei havaittu todisteita missään muussa tutkitussa kudoksessa.

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmiselle. Tiineistä kaniineista, joille annettiin korkeintaan 50 mg/kg:n asfotaasi alfa -vuorokausiannoksia laskimoon, korkeintaan 75 %:lla havaittiin kuitenkin lääkevasta-aineita, mikä saattaa vaikuttaa lisääntymistoksisuuden toteamiseen.

Eläintutkimuksia ei ole tehty asfotaasi alfan mahdollisen geenitoksisuuden tai karsinogeenisuuden arvioimiseksi.

Natriumkloridi, dinatriumvetyfosfaattiheptahydraatti, natriumdivetyfosfaattimonohydraatti, injektionesteisiin käytettävä vesi

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

30 kuukautta

Kemiallisen ja fysikaalisen käytön aikaisen stabiiliuden on osoitettu olevan korkeintaan 3 tuntia 23 - 27 °C:een lämpötilassa.

Säilytä jääkaapissa (2°C - 8°C).
Ei saa jäätyä.
Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.
Lääkevalmisteen säilytys ensimmäisen avaamisen jälkeen, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

STRENSIQ injektioneste, liuos
40 mg/ml 12 x 0,45 ml (12367,43 €), 12 x 0,7 ml (19125,83 €), 12 x 1 ml (27235,91 €)
100 mg/ml 12 x 0,8 ml (54269,51 €)

PF-selosteen tieto

Tyypin I lasinen injektiopullo, jossa tulppa (butyylikumia), sinetti (alumiinia) ja repäisykorkki (polypropyleeniä).

Strensiq 40 mg/ml injektioneste, liuos

Injektiopullojen täyttötilavuudet ovat: 0,3 ml, 0,45 ml, 0,7 ml ja 1,0 ml

Strensiq 100 mg/ml injektioneste, liuos

Injektiopullojen täyttötilavuudet ovat: 0,8 ml

Pakkauskoot: 1 tai 12 injektiopulloa

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas, hieman opalisoiva tai opalisoiva, väritön tai hieman kellertävä vesiliuos, jonka pH on 7,4. Saattaa sisältää muutamia pieniä, läpikuultavia tai valkoisia hiukkasia.

Injektiopullot on tarkoitettu ainoastaan kertakäyttöön, ja ne saa lävistää vain kerran. Injektiopullon sisältämä käyttämätön liuos on hävitettävä.

Strensiq-valmiste on annettava käyttämällä steriilejä kertakäyttöisiä ruiskuja ja injektioneuloja. Ruiskujen tilavuus pitää olla riittävän pieni, jotta määrätty annos voidaan vetää injektiopullosta kohtuullisella tarkkuudella. Aseptista menetelmää on käytettävä.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

STRENSIQ injektioneste, liuos
40 mg/ml 12 x 0,45 ml, 12 x 0,7 ml, 12 x 1 ml
100 mg/ml 12 x 0,8 ml

• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Asfotaasi alfa: Perinataalisen ja infantiilisen hypofosfatasian vaikeiden luusto-oireiden hoito erityisin edellytyksin (387).

A16AB13

19.10.2023