Vertaa PF-selostetta

KETOCONAZOLE HRA tabletti 200 mg

Huomioitavaa

▼Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi tabletti sisältää 200 mg ketokonatsolia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan
Yksi tabletti sisältää 19 mg laktoosia (monohydraattina).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Tabletti

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Ketoconazole HRA -valmistetta käytetään endogeenisen Cushingin oireyhtymän hoitoon aikuisille ja yli 12-vuotiaille lapsille.

Ehto

Hoidon saa aloittaa ja sitä saa valvoa endokrinologiaan tai sisätauteihin erikoistunut lääkäri, jolla on käytössään tarvittavat laitteet biokemiallisen vasteen seurantaan, sillä annosta on säädettävä potilaan hoitotarpeen mukaan kortisolipitoisuuden normalisoitumiseen perustuen.

Annostus ja antotapa

Hoidon saa aloittaa ja sitä saa valvoa endokrinologiaan tai sisätauteihin erikoistunut lääkäri, jolla on käytössään tarvittavat laitteet biokemiallisen vasteen seurantaan, sillä annosta on säädettävä potilaan hoitotarpeen mukaan kortisolipitoisuuden normalisoitumiseen perustuen.

Annostus

Hoidon aloittaminen

Suositeltu aloitusannos aikuisille ja nuorille on 400‒600 mg/vrk suun kautta kahteen tai kolmeen annokseen jaettuna. Annos voidaan nopeasti nostaa suuruuteen 800–1 200 mg/vrk kahteen tai kolmeen annokseen jaettuna.

Hoidon aloittamisen yhteydessä 24 tunnin virtsan vapaan kortisolin pitoisuutta on seurattava muutaman päivän/viikon välein.

Annoksen muuttaminen

Ketokonatsolin päiväannosta on muutettava säännöllisesti yksilöllisin perustein tavoitteena normalisoida virtsan vapaan kortisolin ja/tai plasman kortisolipitoisuus.

  • Annoksen nostamista 200 mg:lla 7–28 vuorokauden välein voidaan harkita, jos virtsan vapaan kortisolin ja/tai plasman kortisolipitoisuus ylittää normaalin raja-arvot, edellyttäen että potilas sietää annoksen.
  • Normaalin kortisolipitoisuuden palauttaminen voi edellyttää ylläpitoannosta, joka vaihtelee 400 mg:sta/vrk aina enimmäisannokseen 1 200 mg/vrk, ja se otetaan suun kautta kahteen tai kolmeen kerta-annokseen jaettuna. Useimmissa julkaisuissa ylläpitoannos on 600–800 mg/vrk.
  • Kun ketokonatsolin tehokas annos on saatu vakiinnutettua, virtsan vapaan kortisolin ja/tai plasman kortisolipitoisuuden seuranta voidaan toteuttaa 3–6 kuukauden välein (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
  • Jos potilaalla on lisämunuaisten vajaatoiminta, ketokonatsoliannosta on vajaatoiminnan vakavuudesta riippuen pienennettävä ainakin 200 mg:lla vuorokaudessa tai hoito on väliaikaisesti keskeytettävä ja/tai siihen on liitettävä kortikosteroidihoito, kunnes toiminta palautuu. Ketokonatsolin käyttö voidaan sitten aloittaa uudelleen pienemmällä annoksella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
  • Ketokonatsolihoito voidaan lopettaa välittömästi, eikä sitä tarvitse lopettaa annosta asteittain pienentämällä, jos hoitostrategiaa muutetaan (esim. leikkaus).

Maksan toiminnan seuraaminen

Ennen hoidon aloittamista on pakollista:

  • mitata maksaentsyymiarvot (ASAT, ALAT, gammaGT ja alkalinen fosfataasi) ja bilirubiini
  • kertoa potilaalle maksatoksisuuden riskistä ja siitä, että hoito on lopetettava ja lääkäriin otettava välittömästi yhteys, jos potilas on huonovointinen tai jos hänessä esiintyy oireita, kuten anoreksiaa, pahoinvointia, oksentelua, väsymystä, keltaisuutta, vatsakipua tai tummavirtsaisuutta. Jos näitä esiintyy, hoito on lopetettava välittömästi ja maksan toimintakokeet on tehtävä.

Koska ketokonatsolin maksatoksisuus on tiedossa, hoitoa ei saa aloittaa potilaille, joiden maksaentsyymipitoisuus on yli kaksinkertainen normaalin ylärajaan nähden (ks. kohta Vasta-aiheet).

Hoidon aikana:

  • tiivis kliininen seuranta on tarpeen
  • maksaentsyymiarvojen (ASAT, ALAT, gammaGT ja alkalinen fosfataasi) ja bilirubiinin mittaus on tehtävä säännöllisin väliajoin:
    • viikoittain kuukauden ajan hoidon aloittamisen jälkeen
    • tämän jälkeen kuukausittain kuuden kuukauden ajan
    • viikoittain yhden kuukauden ajan aina, jos annosta suurennetaan.

Jos maksaentsyymien määrä on koholla alle 3-kertaisesti normaalin ylärajaan nähden, maksan toimintaa on seurattava säännöllisemmin ja päivittäistä annosta on laskettava ainakin 200 mg:lla.

Jos maksaentsyymien määrä on 3-kertainen tai yli 3-kertainen normaalin ylärajaan nähden, ketokonatsolin käyttö on lopetettava välittömästi eikä sitä saa aloittaa uudelleen vaikea-asteisen maksatoksisuuden riskin vuoksi. Ketokonatsolin käyttö on lopetettava viipymättä, jos havaitaan hepatiitin kliinisiä oireita.

Pitkäaikaishoito (hoidon kesto ylittää kuusi kuukautta)

Vaikka maksatoksisuus havaitaankin yleensä hoitoa aloitettaessa ja ensimmäisten kuuden hoitokuukauden aikana, maksaentsyymejä on seurattava lääketieteellisten kriteerien perusteella. Varotoimena, jos annosta nostetaan ensimmäisten kuuden hoitokuukauden jälkeen, maksaentsyymejä on jälleen seurattava viikoittain yhden kuukauden ajan.

Ylläpitohoidon annosohjeet

Ylläpitohoito voidaan toteuttaa yhdellä seuraavista tavoista:

  • Salpaushoito: ketokonatsolin ylläpitoannosta voidaan jatkaa yllä kuvatun mukaisesti.
  • Salpaus- ja korvaushoito: ketokonatsolin ylläpitoannosta lisätään 200 mg:lla ja hoitoon lisätään samanaikainen kortikosteroidikorvaushoito (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat
Ketokonatsolin käytöstä yli 65-vuotiaille potilaille on vain rajallista tietoa, mutta olemassa olevan tiedon perusteella erityinen annoksen muuttaminen tässä potilasryhmässä ei ole tarpeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta
Vaikka tiedot ovatkin rajallisia, ketokonatsolin farmakokinetiikka ei ole merkitsevästi erilainen munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla muihin potilaisiin verrattuna, eikä tälle potilasryhmälle siksi suositella erityistä annoksen muuttamista.

Maksan vajaatoiminta
Ketokonatsoli on vasta-aiheista potilaille, joilla on akuutti tai krooninen maksan vajaatoiminta (ks. kohdat Vasta-aiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Hoitoa ei saa aloittaa potilaille, joiden maksaentsyymipitoisuus on yli kaksinkertainen normaalin ylärajaan nähden.

Pediatriset potilaat
Ketoconazole HRA -valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 12-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole varmistettu. Saatavissa olevan tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdissa Haittavaikutukset, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka, ei voida antaa suosituksia annostuksesta.

Antotapa

Suun kautta.

Vasta-aiheet

  • Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
  • Yliherkkyys imidatsolisienilääkkeille.
  • Akuutti tai krooninen maksasairaus ja/tai tilanne, jossa maksaentsyymien määrä ennen hoitoa ylittää yli kaksinkertaisesti normaalin ylärajan (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
  • Raskaus (ks. kohta Raskaus ja imetys).
  • Imetys (ks. kohta Raskaus ja imetys).
  • Synnynnäinen tai myöhemmin todettu QT-ajan pidentyminen.
  • Jonkin seuraavan lääkevalmisteen samanaikainen käyttö, sillä tämä voi aiheuttaa yhteisvaikutuksia ja johtaa mahdollisesti hengenvaarallisiin haittavaikutuksiin (ks. kohta Yhteisvaikutukset):
    • CYP3A4-entsyymin kautta metaboloituvat HMG-CoA-reduktaasin estäjät (esim. simvastatiini, atorvastatiini ja lovastatiini), sillä tähän liittyy lisääntynyt luustolihasten toksisuusriski, rabdomyolyysi mukaan lukien
    • eplerenoni, sillä tähän liittyy lisääntynyt hyperkalemian ja hypotension riski
    • aineet, joiden pitoisuus plasmassa voi kohota ja jotka voivat pidentää QT-aikaa: metadoni, disopyramidi, kinidiini, dronedaroni, pimotsidi, sertindoli, sakinaviiri (sakinaviiri/ritonaviiri 1000/100 mg kahdesti päivässä), ranolatsiini, mitsolastiini, halofantriini
    • dabigatraani, sillä tähän liittyy lisääntynyt vuotoriski
    • triatsolaami, suun kautta otettava midatsolaami ja alpratsolaami, sillä sedatiiviset vaikutukset voivat pidentyä ja voimistua ja hengityslamaa voi esiintyä
    • ergot-alkaloidit, kuten dihydroergotamiini, ergometriini (ergonoviini), ergotamiini ja metyyliergometriini (metyyliergonoviini), sillä tähän liittyy ergotismin ja muiden vaikea-asteisten vasospastisten haittavaikutusten riski
    • lurasidoni
    • ketiapiini, sillä tähän liittyy lisääntynyt toksisuusriski
    • telitromysiini ja klaritromysiini potilailla, joilla on vaikea-asteinen munuaisten vajaatoiminta, sillä tähän liittyy lisääntynyt maksatoksisuuden ja QT-ajan pidentymisen riski
    • felodipiini ja nisoldipiini, sillä tähän liittyy lisääntynyt edeeman ja kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan riski
    • kolkisiini potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta, sillä tähän liittyy lisääntynyt vaikea-asteisten haittavaikutusten riski
    • irinotekaani tämän lääkevalmisteen metaboliamuutosten vuoksi
    • everolimuusi ja sirolimuusi (tunnetaan myös nimellä rapamysiini) näiden lääkevalmisteiden plasmapitoisuuden kasvun vuoksi
    • vardenafiili yli 75-vuotiaiden miesten hoidossa, sillä tämä lisää haittavaikutusten riskiä
    • paritapreviiri/ombitasviiri (ritonaviiri), sillä nämä lisäävät haittavaikutusten riskiä
    • fesoterodiini ja solifenasiini potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta
    • tolvaptaani: käytetään tietyn ”antidiureettisen hormonin epäasianmukaisen erityksen oireyhtymässä” (SIADH).

Yllä oleva luettelo ei ole kattava lista kaikista aineista, joilla voi olla mahdollisesti hengenvaarallisiin reaktioihin johtavia yhteisvaikutuksia ketokonatsolin kanssa.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Maksan toiminnan seuraaminen

Kaikkien ketokonatsolia saavien potilaiden maksaentsyymejä on seurattava. Vaikea-asteisen maksatoksisuuden riskin vuoksi potilaiden tiivis seuranta on välttämätöntä (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Lisämunuaisen toiminnan seuraaminen

Lisämunuaisen toimintaa on seurattava säännöllisesti, sillä lisämunuaisten vajaatoimintaa voi esiintyä hoidon aikana suhteellisen kortisolipuutteen tiloissa, mitkä voivat johtua lisääntyneestä glukokortikoiditarpeesta (esim. stressiin, kirurgiseen toimenpiteeseen tai infektioon liittyen); ja/tai liiallisen ketokonatsolihoidon seurauksena (potilailla, joita hoidetaan vain salpaushoidolla); tai jos glukokortikoidikorvaushoito on riittämätön (potilailla, joita hoidetaan salpaus- ja korvaushoidolla). Seerumin tai plasman ja/tai syljen kortisolin ja/tai virtsan vapaan kortisolin pitoisuutta on seurattava vähintäänviikon kuluessa ketokonatsolihoidon aloittamisesta ja säännöllisesti tämän jälkeen. Kun virtsan vapaan kortisolin tai plasman tai seerumin kortisolin pitoisuus on normalisoitunut tai lähellä tavoitearvoja ja ketokonatsolilääkevalmisteen tehokas annos on vakiintunut, seurantaa voidaan jatkaa 3–6 kuukauden välein (ks. kohdasta Annostus ja antotapa tiedot annoksen muuttamisesta lisämunuaisen vajaatoiminnasta kärsivien potilaiden kohdalla).

Kaikkia potilaita on seurattava ja heille on kerrottava hypokortisolismiin liittyvistä merkeistä ja oireista (esim. heikotus, väsymys, anoreksia, pahoinvointi, oksentelu, laihtuminen, hypotensio, hyponatremia, hyperkalemia ja/tai hypoglykemia).

Jos kliiniset oireet viittaavat lisämunuaisen vajaatoimintaan, kortisolipitoisuus on mitattava ja ketokonatsolihoito on väliaikaisesti lopetettava tai annosta pienennettävä, ja kortikosteroidikorvaushoito on aloitettava tarpeen mukaan. Ketokonatsolin käyttö voidaan sitten aloittaa uudelleen pienemmällä annoksella (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Salpaus- ja korvaushoito

Potilaita, joita hoidetaan salpaus- ja korvaushoidolla, on opetettava säätämään glukokortikoidikorvaushoidon annosta stressitilanteissa (ks. kohta Annostus ja antotapa). Lisäksi heille on annettava potilaskortti hätätilanteita varten ja glukokortikoidia sisältävä hätäpakkaus.

QT-ajan seuraaminen

QT-aikaan liittyvien vaikutusten seurantaa suositellaan. EKG on otettava:

  • ennen ketokonatsolihoidon aloittamista
  • viikon sisään hoidon aloittamisesta
  • tämän jälkeen kliinisen tarpeen mukaan.

Jos potilas käyttää samanaikaisesti lääkevalmistetta, jonka tiedetään pidentävän QT-aikaa (ks. kohta Yhteisvaikutukset), EKG-seurantaa suositellaan.

Ehkäisy

Naisille on annettava kattavat tiedot raskauden ehkäisystä. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on minimivaatimuksena käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Mahalaukun vähäinen happamuus

Imeytyminen on heikompaa, jos mahalaukun happamuus vähenee. Jos potilasta hoidetaan samanaikaisesti happoa neutraloivilla lääkkeillä (esim. alumiinihydroksidilla), ne voidaan ottaa aikaisintaan kahden tunnin kuluttua ketokonatsolitabletin ottamisesta. Aklorhydriapotilaiden, esim. tiettyjen AIDS-potilaiden ja mahalaukun eritystä estäviä lääkkeitä (esim. H2-antagonistit, protonipumpun estäjät) saavien potilaiden, on suotavaa ottaa ketokonatsolitabletit happaman juoman, esim. kolajuoman tai appelsiinimehun kanssa.

Jos mahalaukun eritystä estäviä lääkevalmisteita otetaan samanaikaiseen käyttöön tai poistetaan samanaikaisesta käytöstä, ketokonatsoliannosta on säädettävä kortisolipitoisuuden mukaan.

Mahdolliset yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa

Ketokonatsolilla on vahva potentiaali aiheuttaa kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Ketokonatsoli metaboloituu pääosin CYP3A4-entsyymien välityksellä. Vahvojen CYP3A4-entsyymin indusoijien samanaikainen käyttö voi pienentää ketokonatsolin hyötyosuutta. Muiden lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö on arvioitava ketokonatsolihoitoa aloitettaessa, sillä ketokonatsoli on tunnettu vahva CYP3A4:n estäjä. Samanaikaisesti käytettävien lääkevalmisteiden valmisteyhteenvedoista on tarkastettava suositukset koskien lääkkeen antoa samanaikaisesti vahvojen CYP3A4:n estäjien kanssa.

Ketokonatsoli on vahva CYP3A4:n estäjä: kun ketokonatsoli estää CYP3A4:n toiminnan, tämä voi lisätä potilaan altistusta monille lääkevalmisteille, jotka metaboloituvat tämän entsyymijärjestelmän kautta (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Ketokonatsoli on myös vahva P-gp:n estäjä: kun ketokonatsoli estää P-gp:n toiminnan, tämä voi lisätä potilaan altistusta lääkevalmisteille, jotka ovat P-gp:n substraatteja (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

CYP3A4:n kautta metaboloituvat ja/tai P-gp:n substraatit, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa, voivat olla vasta-aiheisia tai niitä ei suositella riippuen niiden havaitusta tai odotetusta vaikutuksesta ketokonatsolin kanssa (seurauksena lääkeaineiden plasmapitoisuuden, AUC-arvon ja Cmax-arvon suureneminen) ja lääkeaineiden tunnetuista terapeuttisista marginaaleista. Jotkin yhdistelmät voivat johtaa lisääntyneeseen kammioperäisen takyarytmian riskiin, mukaan lukien mahdollisesti hengenvaarallinen kääntyvien kärkien takykardia (ks. taulukko 1 Yhteisvaikutukset ja samanaikaista käyttöä koskevat suositukset, kohta Yhteisvaikutukset).

Käyttö maksatoksisten lääkevalmisteiden kanssa

Ketokonatsolin ja muiden mahdollisesti maksatoksisia vaikutuksia omaavien lääkevalmisteiden (esim. parasetamolin) samanaikaista käyttöä ei suositella, sillä yhteiskäyttö voi johtaa suurentuneeseen maksavaurioiden riskiin.

Käyttö pasireotidin kanssa

Ketokonatsolin ja pasireotidin yhteiskäyttöä ei suositella, koska se voi johtaa QT-ajan pidentymiseen potilailla, joilla on sydämen rytmihäiriöitä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Samanaikaiset tulehdukselliset/autoimmuunisairaudet

Tulehduksellisten/autoimmuunisairauksien kehittymistä tai pahenemista on raportoitu Cushingin oireyhtymän remissiovaiheen jälkeen, mukaan lukien tapaukset, joissa jälkihoito on toteutettu ketokonatsolilla. Potilaita, joilla on Cushingin oireyhtymä ja tulehduksellinen/autoimmuunisairaus, on valvottava kortisolipitoisuuden ketokonatsolilla normalisoitumisen jälkeen.

Alkoholi

Potilaita on neuvottava olemaan käyttämättä alkoholia hoidon aikana (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Apuaineita koskeva varoitus

Tämä lääkevalmiste sisältää laktoosia.

Potilaille, joilla on synnynnäinen laktaasinpuutos, galaktosemia tai glukoosi-galaktoosi-intoleranssi, ei saa antaa tätä lääkettä, ellei se ole ehdottoman tarpeellista.

Yhteisvaikutukset

Sellaisten lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö, jotka ovat vasta-aiheisia ketokonatsolihoidon aikana ja jotka johtavat mahdollisesti hengenvaarallisiin haittavaikutuksiin:

  • CYP3A4-entsyymin kautta metaboloituvat HMG-CoA-reduktaasin estäjät (esim. simvastatiini, atorvastatiini ja lovastatiini), sillä tähän liittyy lisääntynyt luustolihasten toksisuusriski, rabdomyolyysi mukaan lukien
  • eplerenoni, sillä tähän liittyy lisääntynyt hyperkalemian ja hypotension riski
  • aineet, joiden pitoisuus plasmassa voi kohota ja jotka voivat pidentää QT-aikaa: metadoni, disopyramidi, kinidiini, dronedaroni, pimotsidi, sertindoli, sakinaviiri (sakinaviiri/ritonaviiri 1000/100 mg kahdesti päivässä), ranolatsiini, mitsolastiini, halofantriini
  • dabigatraani, sillä tähän liittyy lisääntynyt vuotoriski
  • triatsolaami, suun kautta otettava midatsolaami ja alpratsolaami, sillä sedatiiviset vaikutukset voivat pidentyä ja voimistua ja hengityslamaa voi esiintyä
  • ergot-alkaloidit, kuten dihydroergotamiini, ergometriini (ergonoviini), ergotamiini ja metyyliergometriini (metyyliergonoviini), sillä tähän liittyy ergotismin ja muiden vaikea-asteisten vasospastisten haittavaikutusten riski
  • lurasidoni
  • ketiapiini, sillä tähän liittyy lisääntynyt toksisuusriski
  • telitromysiini ja klaritromysiini potilailla, joilla on vaikea-asteinen munuaisten vajaatoiminta, sillä tähän liittyy lisääntynyt maksatoksisuuden ja QT-ajan pidentymisen riski
  • felodipiini ja nisoldipiini, sillä tähän liittyy lisääntynyt edeeman ja kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan riski
  • kolkisiini potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta, sillä tähän liittyy lisääntynyt vaikea-asteisten haittavaikutusten riski
  • irinotekaani tämän lääkevalmisteen metaboliamuutosten vuoksi
  • everolimuusi ja sirolimuusi (tunnetaan myös nimellä rapamysiini) näiden lääkevalmisteiden plasmapitoisuuden kasvun vuoksi
  • vardenafiili yli 75-vuotiaiden miesten hoidossa, sillä tämä lisää haittavaikutusten riskiä
  • paritapreviiri/ombitasviiri (ritonaviiri), sillä nämä lisäävät haittavaikutusten riskiä
  • fesoterodiini ja solifenasiini potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta
  • tolvaptaani: käytetään tietyn ”antidiureettisen hormonin epäasianmukaisen erityksen oireyhtymässä” (SIADH).

Yllä oleva luettelo ei ole kattava lista kaikista aineista, joilla voi olla mahdollisesti hengenvaarallisiin reaktioihin johtavia yhteisvaikutuksia ketokonatsolin kanssa.

Ketokonatsolin imeytymiseen vaikuttavat lääkkeet

Mahalaukun happamuuteen vaikuttavat lääkevalmisteet heikentävät ketokonatsolin imeytymistä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset ketokonatsolin metaboliaan

Ketokonatsoli metaboloituu pääosin sytokromin CYP3A4 välityksellä.

Entsyymejä indusoivien lääkevalmisteiden, kuten rifampisiinin, rifabutiinin, karbamatsepiinin, isoniatsidin, nevirapiinin, mitotaanin ja fenytoiinin, käyttö voi pienentää merkittävästi ketokonatsolin hyötyosuutta. Ketokonatsolin ja entsyymien toimintaan voimakkaasti vaikuttavien lääkkeiden samanaikaista käyttöä ei suositella.

Voimakkaat CYP3A4:n estäjät (esim. viruslääkkeet, kuten ritonaviiri, ritonaviiri-tehosteinen darunaviiri ja ritonaviiri-tehosteinen fosamprenaviiri) voivat lisätä ketokonatsolin hyötyosuutta. Näitä lääkevalmisteita on käytettävä varoen, jos niitä käytetään samanaikaisesti ketokonatsolin kanssa, ja potilaita on seurattava tarkkaan lisämunuaisen vajaatoiminnan merkkien ja oireiden varalta. Ketokonatsoliannosta on muutettava asianmukaisesti.

Ketokonatsolin vaikutukset muiden lääkevalmisteiden metaboliaan

  • Ketokonatsoli on voimakas CYP3A4:n estäjä ja se voi estää joidenkin tämän entsyymin avulla metaboloituvien lääkevalmisteiden hajoamista. Tämä voi johtaa näiden lääkkeiden vaikutusten lisääntymiseen ja/tai pidentymiseen, haittavaikutukset mukaan lukien.
  • In vitro -tiedot osoittavat, että ketokonatsoli on CYP1A2:n estäjä eikä se estä merkittävästi CYP 2A6:ta ja 2E1:tä. Ketokonatsolin toimimista CYP2B6:n, 2C9/C8:n, 2C19:n ja 2D6:n estäjänä kliinisesti merkittävinä pitoisuuksina ei voida sulkea pois.
  • Ketokonatsoli voi estää lääkevalmisteiden P-gp-välitteistä kulkeutumista kehossa, mikä voi johtaa kyseisten lääkevalmisteiden korkeampiin pitoisuuksiin plasmassa.
  • Ketokonatsoli estää BCRP-proteiinia (Breast Cancer Resistance Protein) in vitro -tutkimuksissa. Estotiedot viittaavat siihen, että yhteisvaikutusriskiä BCRP:n substraattien kanssa ei voida sulkea pois systeemisellä tasolla erittäin suurilla ketokonatsoliannoksilla. Ketokonatsoli voi kuitenkin estää BCRP:tä suolistotasolla kliinisesti merkittävissä pitoisuuksissa. Ottaen huomioon ketokonatsolin nopean imeytymisen, BCRP-substraattien ottamista on siirrettävä kahdella tunnilla ketokonatsolin oton jälkeen.

Taulukko 1 Yhteisvaikutukset ja samanaikaista käyttöä koskevat suositukset.

Alla olevassa taulukossa luetellaan ketokonatsolin ja muiden lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset (nousu kuvataan merkillä ”↑”, lasku merkillä ”↓”, ja muuttumaton tilanne merkillä ”↔”). Alla olevassa taulukossa mainittujen yhteisvaikutusten voimakkuudet eivät ole absoluuttisia arvoja ja annetulla ketokonatsoliannoksella voi olla niihin vaikutusta, ts. useat tulokset on raportoitu 200 mg:n ketokonatsoliannoksella, jolloin yhteisvaikutuksen voidaan odottaa olevan voimakkaampi suurempaa annosta ja/tai lyhyempää annosväliä käytettäessä. Alla esitetty luettelo ei ole kattava lista ketokonatsolin ja muiden lääkevalmisteiden yhteisvaikutuksista.

Lääkevalmiste terapeuttisen ryhmän mukaan

Odotettu vaikutus lääketasolla

Samanaikaista käyttöä koskeva suositus

Opioidianalgeetit

  

Metadoni

Mahdollinen ↑ metadonin plasmapitoisuudessa.

Vasta-aiheinen vaikea-asteisten kardiovaskulaaristen tapahtumien kohonneen riskin vuoksi mukaan lukien QT-ajan pidentyminen ja kääntyvien kärkien takykardia tai hengitys- tai keskushermostolama (ks. kohta Vasta-aiheet).

Buprenorfiini, IV ja kielen alle

Buprenorfiini:
AUC: ↑ 1,5-kertainen
Cmax: ↑ 1,7-kertainen

Tarkka seuranta.
Buprenorfiiniannosta on muutettava.

Alfentaniili, fentanyyli

Mahdollinen ↑ alfentaniilin ja fentanyylin plasmapitoisuudessa.

Haittavaikutusten (hengityslama, sedaatio) tarkkaa seurantaa suositellaan. Alfentaniili- ja fentanyyliannosta voi olla tarpeen pienentää.

Oksikodoni

↑ on havaittu oksikodonin plasmapitoisuudessa

Tarkka seuranta.

Oksikodoniannosta voidaan muuttaa.

Rytmihäiriölääkkeet

  

Disopyramidi

Kinidiini

Dronedaroni

Mahdollinen ↑ disopyramidin ja kinidiinin plasmapitoisuudessa.

Toistuvat ketokonatsolin 200 mg:n päiväannokset johtivat dronedaronialtistuksen 17-kertaiseen lisääntymiseen.

Vasta-aiheinen vaikea-asteisten kardiovaskulaaristen tapahtumien riskin vuoksi mukaan lukien QT-ajan pidentyminen (ks. kohta Vasta-aiheet).

Digoksiini

Mahdollinen ↑ digoksiinin plasmapitoisuudessa.

Digoksiinipitoisuuden tarkkaa seurantaa suositellaan.

Antikoagulantit ja verihiutaleaggregaation estäjät

  

Dabigatraani

Dabigatraani:
AUC: ↑ 2,6-kertainen
Cmax: ↑ 2,5-kertainen

Vasta-aiheinen lisääntyneen vuotoriskin vuoksi (ks. kohta Vasta-aiheet).

Rivaroksabaani

Rivaroksabaani:
AUC: ↑ 2,6-kertainen
Cmax: ↑ 1,7-kertainen

Ei suositella korkean vuotoriskin vuoksi.

Apiksabaani

Apiksabaani
AUC: ↑ 2-kertainen
Cmax:↑ 1,6-kertainen

Ei suositella korkean vuotoriskin vuoksi.

Silostatsoli

Silostatsoli:
AUC: ↑ 2,2-kertainen

Silostatsolin yleinen farmakologinen aktiivisuus nousee 35 %, kun sitä annetaan samanaikaisesti ketokonatsolin kanssa.

Tarkka seuranta.
Ketoconazole HRA:n kanssa samanaikaisesti käytettynä suositellaan 50 mg:n silostatsoliannosta kahdesti päivässä.

Varfariini ja muut kumariinin kaltaiset lääkkeet

Mahdollinen ↑ varfariinin plasmapitoisuudessa.

Tarkka seuranta.
INR-seurantaa (International normalised ratio) suositellaan.

Edoksabaani

AUC: ↑ 1,8-kertainen
Cmax:↑ 1,8-kertainen

Edoksabaaniannosta on pienennettävä, kun käytetään samanaikaisesti, katso lisätiedot edoksabaanin valmisteyhteenvedosta.

Antikonvulsantit

  

Karbamatsepiini

Fenytoiini

Mahdollinen ↑ karbamatsepiinin ja fenytoiinin plasmapitoisuudessa.

Mahdollinen ↓ ketokonatsolin plasmapitoisuudessa on odotettavissa.
(CYP3A-entsyymin induktio)

Ei suositella.
(Ks. myös kohta Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset Ketoconazole HRA:n metaboliaan.)

Diabeteslääkkeet

  

Repaglinidi

Repaglinidi:
AUC: ↑ 1,2-kertainen
Cmax: ↑ 1,2-kertainen

Tarkka seuranta.
Repaglinidiannoksen muuttaminen voi olla tarpeen.

Saksagliptiini

Saksagliptiini:
AUC: ↑ 2,5-kertainen
Cmax: ↑ 1,6-kertainen

Liittyy aktiivisen metaboliitin vastaavien arvojen pienenemiseen.

Tarkka seuranta.
Saksagliptiiniannoksen muuttaminen voi olla tarpeen.

Tolbutamidi

Tolbutamidi: AUC: ↑ 1,7-kertainen

Tarkka seuranta.
Tolbutamidiannoksen muuttaminen voi olla tarpeen.

Infektiolääkkeet

  

Rifabutiini

Rifampisiini

Isoniatsidi

Mahdollinen ↑ rifabutiinin plasmapitoisuudessa.
Mahdollinen ↓ ketokonatsolin plasmapitoisuudessa on odotettavissa.
(CYP3A4-entsyymin induktio).

Ei suositella. (Ks. myös kohta Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset Ketoconazole HRA:n metaboliaan.)

Telitromysiini

Klaritromysiini

Telitromysiini:
AUC: ↑ 2-kertainen
Cmax: ↑ 1,5-kertainen
Mahdollinen ↑ klaritromysiinin plasmapitoisuudessa.

Ei suositella.
Vasta-aiheista potilailla, joilla on vaikea-asteinen munuaisten vajaatoiminta, sillä tähän liittyy QT-ajan pidentymisen ja vaikea-asteisten maksaan liittyvien haittavaikutusten riski (ks. kohta Vasta-aiheet).

Isavukonatsoli

AUC: ↑ 5-kertainen
Cmax: ↑ 1,1-kertainen

Ei suositella isavukonatsolin haittavaikutusten kohonneen riskin vuoksi, katso lisätiedot isavukonatsolin valmisteyhteenvedosta.

Pratsikvanteli

↑ on havaittu pratsikvantelin plasmapitoisuudessa

Tarkka seuranta.
Pratsikvantelin annoksen muuttaminen voi olla tarpeen.

Migreenilääkkeet

  

Ergot-alkaloidit, kuten dihydroergotamiini, ergometriini (ergonoviini), ergotamiini ja metyyliergometriini (metyyliergonoviini)

Mahdollinen ↑ ergot-alkaloidien plasmapitoisuudessa.

Vasta-aiheisia, sillä tähän liittyy ergotismin ja muiden vaikea-asteisten vasospastisten haittatapahtumien kohonnut riski (ks. kohta Vasta-aiheet).

Eletriptaani

Eletriptaani:
AUC: ↑ 5,9-kertainen
Cmax: ↑ 2,7-kertainen

Ei suositella.

Solunsalpaajat

  

Irinotekaani

Irinotekaani:
AUC: ↑ 2,1-kertainen

Vasta-aiheista tämän lääkevalmisteen metaboliamuutosten vuoksi (ks. kohta Vasta-aiheet).

Sunitinibi

Dasatinibi

Lapatinibi

Nilotinibi

Erlotinibi

Dabrafenibi

Kabotsantinibi

Sunitinibi
AUC: ↑ 1,5-kertainen
Cmax: ↑ 1,5-kertainen

Lapatinibi:
AUC: ↑ 3,6-kertainen
Nilotinibi:
AUC: ↑ 3,0-kertainen

Erlotinibi:
AUC: ↑ 1,9-kertainen
Cmax: ↑ 1,7-kertainen

Dasatinibi:
↑ on havaittu dasatinibin plasmapitoisuudessa

Dabrafenibi:
AUC: ↑ 1,7-kertainen
Cmax: ↑ 1,3-kertainen

Kabotsantinibi:
AUC: ↑ 1,4-kertainen
Cmax: ↔

Ei suositella näiden lääkkeiden lisääntyneen altistusriskin ja QT-ajan pidentymisen vuoksi.

Ibrutinibi

Ibrutinibi:
AUC: ↑ 24-kertainen
Cmax: ↑ 29-kertainen

Ei suositella, sillä se saattaa lisätä ibrutinibiin liittyvää toksisuutta.

Kritsotinibi

Kritsotinibi:
AUC: ↑ 3,2-kertainen
Cmax: ↑ 1,4-kertainen

Ei suositella QT-ajan pidentymisriskin ja vakavien hepaattisten haittavaikutusten riskin vuoksi.

QT-ajan pidentymisen seuranta, jos käytetään samanaikaisesti.

Bortetsomibi

Busulfaani

Dosetakseli

Imatinibi

Kabatsitakseli

Bortetsomibi:
AUC: ↑ 1,4-kertainen

Imatinibi:
AUC: ↑ 1,4-kertainen
Cmax: ↑ 1,3-kertainen

↑ on havaittu dosetakselin plasmapitoisuudessa

Mahdollinen ↑ busulfaanin plasmapitoisuudessa. Kabatsitakseli AUC: ↑ 1,3-kertainen

Tarkka seuranta.
Kunkin lääkkeen kohdalla annoksen muuttaminen voi olla tarpeen.

Paklitakseli

Paklitakseli:
Paklitakselikonsentraatin kohdalla ei havaittu muutoksia plasmapitoisuudessa. Tutkimuksia ei tehty albumiinin sitoutuneista nanohiukkasista.

Tarkka seuranta.
Paklitakseliannoksen muuttaminen voi olla tarpeen.

Vinkristiini, vinblastiini (vinka-alkaloidit)

Mahdollinen ↑ vinka-alkaloidien plasmapitoisuudessa.

Tarkka seuranta, sillä käyttö voi aiheuttaa haittavaikutusten aiempaa esiintymistä ja/tai niiden muuttumista vaikea-asteisimmiksi.

Psykoosi-, ahdistus- ja unilääkkeet

  

Triatsolaami

Alpratsolaami

Midatsolaami, suun kautta

AUC: ↑ on havaittu
Cmax: ↑ on havaittu

Vasta-aiheinen mahdollisesti pidentyneen tai lisääntyneen sedaation ja hengityslaman riskin vuoksi (ks. kohta Vasta-aiheet).

Lurasidoni

Lurasidoni:
AUC: ↑ 9-kertainen
Cmax: ↑ 6-kertainen

Vasta-aiheinen haittatapahtumien kohonneen riskin vuoksi (ks. kohta Vasta-aiheet).

Pimotsidi

Mahdollinen ↑ pimotsidin plasmapitoisuudessa.

Vasta-aiheinen vaikea-asteisten kardiovaskulaaristen tapahtumien riskin vuoksi mukaan lukien QT-ajan pidentyminen (ks. kohta Vasta-aiheet).

Sertindoli

Mahdollinen ↑ sertindolin plasmapitoisuudessa.

Vasta-aiheinen QT-ajan pidentymisriskin vuoksi (ks. kohta Vasta-aiheet).

Ketiapiini

Ketiapiini:
AUC: ↑ 6,2-kertainen
Cmax: ↑ 3,4-kertainen

Vasta-aiheinen, sillä voi lisätä ketiapiiniin liittyvää toksisuutta (ks. kohta Vasta-aiheet).

Haloperidoli

Mahdollinen ↑ haloperidolin plasmapitoisuudessa.

Ei suositella QT-ajan pidentymisen ja ekstrapyramidaalisten oireiden kohonneen riskin vuoksi. Haloperidoliannosta voi olla tarpeen pienentää.

Reboksetiini

Reboksetiini:
AUC: ↑ 1,5-kertainen molemmista enantiomeereistä

Ei suositella reboksetiinin kapean terapeuttisen marginaalin vuoksi.

Midatsolaami, IV

Midatsolaami:
AUC: ↑ 1,6-kertainen

Tarkka seuranta.
Midatsolaamiannoksen (IV) muuttaminen voi olla tarpeen.

Buspironi

Mahdollinen ↑ buspironin plasmapitoisuudessa.

Tarkka seuranta.
Buspironiannoksen muuttaminen voi olla tarpeen.

Aripipratsoli

Aripipratsoli
AUC: ↑ 1,6-kertainen
Cmax: ↑ 1,4-kertainen

Tarkka seuranta.
Aripipratsoliannosta on vähennettävä noin puoleen määrätystä annoksesta.

Risperidoni

Mahdollinen ↑ risperidonin AUC-arvossa:

Tarkka seuranta. Risperidoniannoksen muuttaminen voi olla tarpeen.

Viruslääkkeet

  

Sakinaviiri
(sakinaviiri/ritonaviiri 1000/100 mg kaksi kertaa päivässä)

Sakinaviiri:
AUC: ↔
Cmax: ↔

Ketokonatsoli
AUC: ↑ 2,7-kertainen
Cmax: ↑ 1,5-kertainen
(ritonaviiri estää CYP3A4-entsyymiä)

Vasta-aiheinen QT-ajan pidentymisriskin vuoksi (ks. kohta Vasta-aiheet).

Paritapreviiri/Ombitasviiri

(ritonaviiri)

Paritapreviiri:
AUC: ↑ 2,2-kertainen
Cmax: ↑ 1,7-kertainen

Ombitasviiri:
AUC:↑ 1,3-kertainen
Cmax: ↔

Ketokonatsoli:
AUC: ↑ 2,1-kertainen
Cmax: ↑ 1,1-kertainen
t1/2: ↑ 4-kertainen

Vasta-aiheinen haittavaikutusten kohonneen riskin vuoksi (katso kohta Vasta-aiheet).

Nevirapiini

Ketokonatsoli:
AUC: ↓ 0,28-kertainen
Cmax: ↓ 0,56-kertainen

Nevirapiinin plasmapitoisuus: ↑1,15–1,28-kertainen verrattuna historiallisiin kontrolleihin

(CYP3A-entsyymin induktio)

Ei suositella

Maraviroki

Maraviroki:
AUC: ↑ 5-kertainen
Cmax: ↑ 3,4-kertainen

Tarkka seuranta. Maravirokiannos on pienennettävä 150 mg:aan kahdesti päivässä.

Indinaviiri

Indinaviiri (600 mg kolmesti päivässä):
AUC= 0,8-kertainen
Cmin: ↑ 1,3-kertainen
(Suhteessa pelkkään indinaviiriin 800 mg kolmesti päivässä)

Tarkka seuranta. Indinaviiriannoksen pienentämistä 600 mg:aan kahdeksan tunnin välein on harkittava.

Ritonaviiri

Ketokonatsoli:
AUC: ↑ 3,4-kertainen
Cmax: ↑ 1,6-kertainen

(CYP3A-entsyymin esto)

Ketokonatsoliannoksen pienentämistä on harkittava, kun samanaikaisesti annetaan ritonaviiria antiretroviraalisena aineena tai farmakokineettisenä voimistajana. (Ks. myös kohta Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset Ketoconazole HRA:n metaboliaan.)

Beetasalpaajat

  

Nadololi

↑ on havaittu nadololin plasmapitoisuudessa

Tarkka seuranta. Nadololiannoksen muuttaminen voi olla tarpeen.

Kalsiumkanavan salpaajat

  

Felodipiini

Nisoldipiini

AUC: ↑ on havaittu
Cmax: ↑ on havaittu

Vasta-aiheinen, sillä tähän liittyy lisääntynyt edeeman ja kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan riski (ks. kohta Vasta-aiheet).

Muut dihydropyridiinit

Verapamiili

Mahdollinen ↑ näiden lääkkeiden plasmapitoisuudessa.

Tarkka seuranta. Dihydropyridiini- ja verapamiiliannoksen muuttaminen voi olla tarpeen.

Kardiovaskulaariset lääkkeet, sekalaiset

  

Ranolatsiini

Ranolatsiini:
AUC: ↑ 3,0–3,9-kertainen

Vasta-aiheinen vaikea-asteisten kardiovaskulaaristen tapahtumien mahdollisuuden vuoksi mukaan lukien QT-ajan pidentyminen (ks. kohta Vasta-aiheet).

Bosentaani

Bosentaani:
AUC: ↑ 2-kertainen
Cmax: ↑ 2-kertainen

Ei suositella mahdollisen maksatoksisuuden vuoksi (ks. kohta Vasta-aiheet).

Aliskireeni

Aliskireeni:
AUC: ↑ 1,8-kertainen

Tarkka seuranta.

Aliskireeniannoksen muuttaminen

voi olla tarpeen.

Diureetit

  

Eplerenoni

Eplerenoni:
AUC: ↑ 5,5-kertainen

Vasta-aiheinen hyperkalemian ja hypotension kohonneen riskin vuoksi (ks. kohta Vasta-aiheet).

Maha-suolikanavan lääkkeet

  

Aprepitantti

Aprepitantti:
AUC: ↑ 5-kertainen

Tarkka seuranta.
Aprepitanttiannoksen muuttaminen voi olla tarpeen.

Domperidoni

Domperidoni:
AUC: ↑ 3,0-kertainen
Cmax: ↑ 3,0-kertainen

Ei suositella QT-ajan pidentymiseen liittyvän kohonneen riskin vuoksi.

Naloksegoli

Naloksegoli
AUC: ↑ 12,9-kertainen
Cmax: ↑ 9,6-kertainen

Ei suositella

Immunosuppressantit

  

Everolimuusi

Sirolimuusi (rapamysiini)

Everolimuusi:
AUC: ↑ 15,3-kertainen
Cmax: ↑ 4,1-kertainen

Sirolimuusi (rapamysiini):
AUC: ↑ 10,9-kertainen
Cmax: ↑ 4,4-kertainen

Vasta-aiheinen näiden lääkeaineiden pitoisuuden merkittävän nousun vuoksi (ks. kohta Vasta-aiheet).

Temsirolimuusi

Takrolimuusi

Siklosporiini

Budesonidi

Siklesonidi

Temsirolimuusi:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Siklesonidin aktiivinen metaboliitti:
AUC: ↑ 3,5-kertainen

Muut lääkkeet
↑ on havaittu näiden lääkkeiden plasmapitoisuudessa

Ei suositella, ellei välttämätöntä. Näiden lääkkeiden annoksen muuttaminen ja potilaan tarkka seuranta voivat olla tarpeen.

Deksametasoni, flutikasoni, metyyliprednisoloni

Mahdollinen ↑ näiden lääkkeiden plasmapitoisuudessa.

Tarkka seuranta.
Näiden lääkkeiden annoksen muuttaminen voi olla tarpeen.

Lipidejä alentavat lääkkeet

  

Lovastatiini, simvastatiini, atorvastatiini*

Mahdollinen ↑ näiden lääkkeiden plasmapitoisuudessa.

Vasta-aiheisia, sillä tähän liittyy lisääntynyt luustolihasten toksisuusriski, rabdomyolyysi mukaan lukien (ks. kohta Vasta-aiheet).

Hengityselimistön lääkkeet

  

Salmeteroli

Salmeteroli
AUC: ↑ 15-kertainen
Cmax: ↑ 1,4-kertainen

Ei suositella QT-ajan pidentymiseen liittyvän kohonneen riskin vuoksi.

Urologiset lääkkeet

  

Fesoterodiini

Tolterodiini

Solifenasiini

Fesoterodiinin aktiivinen metaboliitti
AUC: ↑ 2,3-kertainen
Cmax: ↑ 2,0-kertainen

Solifenasiini:
AUC: ↑ 3,0-kertainen

↑ on havaittu tolterodiinin plasmapitoisuudessa

Ei suositella QT-ajan pidentymiseen liittyvän kohonneen riskin vuoksi.

Fesoterodiini ja solifenasiini ovat vasta-aiheisia potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Vasta-aiheet).

Fosfodiesteraasin (PDE5:n) estäjät

  

Sildenafiili

Tadalafiili

Vardenafiili

Tadalafiili:
AUC: ↑ 4-kertainen
Cmax: ↑ 1,2-kertainen

Vardenafiili:
AUC: ↑ 10-kertainen
Cmax: ↑ 4-kertainen

Mahdollinen ↑ sildenafiilin plasmapitoisuudessa.

Ei suositella haittatapahtumien kohonneen riskin vuoksi.

Vardenafiili on vasta-aiheista yli 75-vuotiaiden miesten hoidossa (ks. kohta Vasta-aiheet).

Muut

  

Tolvaptaani

↑ on havaittu tolvaptaanin plasmapitoisuudessa

Vasta-aiheinen kohonneen plasmapitoisuuden vuoksi (ks. kohta Vasta-aiheet).

Mitsolastiini

Halofantriini

Mahdollinen ↑ näiden lääkkeiden plasmapitoisuudessa.

Vasta-aiheinen vaikea-asteisten kardiovaskulaaristen tapahtumien mahdollisuuden vuoksi mukaan lukien QT-ajan pidentyminen (ks. kohta Vasta-aiheet).

Kolkisiini

↑ on havaittu kolkisiinin plasmapitoisuudessa

Ei suositella mahdollisen kolkisiiniin liittyvän toksisuuden lisääntymisen vuoksi.
Vasta-aiheista potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Vasta-aiheet).

Sinakalseetti

Sinakalseetti
AUC: ↑ 2-kertainen
Cmax: ↑ 2-kertainen

Tarkka seuranta.
Sinakalsettiannoksen muuttaminen voi olla tarpeen.

Ebastiini

↑ on havaittu ebastiinin plasmapitoisuudessa

Ei suositella QT-ajan pidentymiseen liittyvän kohonneen riskin vuoksi.

* Rosuvastatiini ei ole CYP3A4:n substraatti. Ketokonatsoli ei aiheuttanut muutoksia rosuvastatiinin farmakokinetiikkaan, eikä siksi ole todennäköistä, että ketokonatsolin ja rosuvastatiinin samanaikainen käyttö lisäisi rosuvastatiinin toksisuusriskiä. Muita statiineja, jotka eivät ole CYP3A4:n substraatteja (pravastatiini ja fluvastatiini), voidaan antaa samanaikaisesti ketokonatsolin kanssa.

Muut yhteisvaikutukset

Poikkeustapauksissa on raportoitu disulfiraamin kaltaisista reaktioista, kun ketokonatsolia käytettiin alkoholin kanssa. Oireisiin kuuluvat punastuminen, ihottuma, perifeerinen edeema, pahoinvointi ja päänsärky. Kaikki oireet katosivat kokonaan muutaman tunnin kuluessa.

Ketokonatsolin ja pasireotidin yhteiskäyttöä ei suositella, koska se voi johtaa QT-ajan pidentymiseen potilailla, joilla on sydämen rytmihäiriöitä.

Mitkään tutkimustulokset eivät viittaa siihen, että ketokonatsolilla ja muilla steroidogeneesin estäjillä (ts. metyraponin) olisi yhteisvaikutuksia.

Raskaus ja imetys

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja ketokonatsolin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Prekliiniset tiedot osoittavat, että ketokonatsoli läpäisee istukan ja on teratogeeninen. Ketokonatsoli on vasta-aiheista raskauden aikana eikä sitä saa määrätä hedelmällisessä iässä oleville naisille, jotka eivät käytä tehokasta ehkäisymenetelmää (ks. kohta Vasta-aiheet).

Imetys

Koska ketokonatsoli erittyy äidinmaitoon, Ketoconazole HRA -valmisteella hoidettavat naiset eivät saa imettää (ks. kohta Vasta-aiheet).

Hedelmällisyys

Eläinkokeissa on havaittu vaikutuksia urosten ja naaraiden lisääntymisparametreihin (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Ketokonatsolilla on kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Potilaita on varoitettava mahdollisesta huimauksesta ja uneliaisuudesta (ks. kohta Haittavaikutukset) ja heitä on neuvottava pidättäytymään ajamisesta ja koneiden käytöstä, jos näitä oireita ilmenee.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmät haittavaikutukset ovat lisämunuaisen vajaatoiminta, pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu, ripuli, kutina, ihottuma ja maksaentsyymien nousu.

Vaikea-asteisin haittavaikutus on maksatoksisuus, joka ilmenee ensisijaisesti akuuttina hepatosellulaarisena toksisuutena, mutta voi johtaa myös kolestaattiseen vaurioon tai sekatoksisuuteen. ASAT-, ALAT-, gammaGT-, bilirubiini- ja alkalisen fosfataasin arvoja on seurattava säännöllisesti hoidon aikana (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Haittavaikutusluettelo

Ketokonatsolin turvallisuutta on arvioitu julkaistun kirjallisuuden ja ketokonatsolin sienilääkehoitona käytön pohjalta.

Alla olevassa taulukossa 2 luetellut haittavaikutukset on luokiteltu elinluokitusjärjestelmän mukaan. Esiintymistiheys määritellään seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) tai tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 2: Haittavaikutusten esiintyvyys ja kirjallisuudessa raportoidut merkittävät laboratorioarvojen muutokset aikuisilla ja nuorilla potilailla

Elinluokka

Esiintyvyys

Haittavaikutus

Veri ja imukudos

Melko harvinainen

Trombosytopenia

Immuunijärjestelmä

Melko harvinainen

Allergiset reaktiot, mukaan lukien anafylaktinen sokki, anafylaktoidinen reaktio ja anafylaktinen reaktio ja angioedeema

Umpieritys

Yleinen

Lisämunuaisen vajaatoiminta

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Tuntematon

Alkoholi-intoleranssi, anoreksia, ruokahalun lisääntyminen

Psyykkiset häiriöt

Tuntematon

Unettomuus, hermostuneisuus

Hermosto

Melko harvinainen

Päänsärky, huimaus, uneliaisuus

Tuntematon

Kallonsisäisen paineen nousu (papilledeema, aukileen pullistuminen), parestesia

Silmät

Tuntematon

Valonarkuus

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Tuntematon

Nenäverenvuoto

Ruoansulatuselimistö

Yleinen

Pahoinvointi, vatsakipu, oksentelu, ripuli

Tuntematon

Ylävatsavaivat (dyspepsia), ilmavaivat, kielen värjäytyminen, suun kuivuminen, makuaistin häiriöt

Maksa ja sappi

Hyvin yleinen

Poikkeavat arvot maksan toimintakokeissa

Harvinainen

Vaikea-asteinen maksatoksisuus mukaan lukien keltaisuus, hepatiitti, maksanekroosi, maksakirroosi, maksan vajaatoiminta mukaan lukien elinsiirtoa vaativat tilat tai kuolemaan johtavat tilat

Iho ja ihonalainen kudos

Yleinen

Kutina, ihottuma

Melko harvinainen

Urtikaria, hiustenlähtö

Tuntematon

Valonarkuus, erythema multiforme, dermatiitti, eryteema, kseroderma

Luusto, lihakset ja sidekudos

Tuntematon

Myalgia, artralgia

Sukupuolielimet ja rinnat

Tuntematon

Kuukautishäiriöt, atsoospermia, erektiohäiriöt, gynekomastia

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Melko harvinainen

Voimattomuus

Hyvin harvinainen

Kuume

Tuntematon

Perifeerinen edeema, huonovointisuus, kuumat aallot

Tutkimukset

Hyvin yleinen

Maksaentsyymien nousu

Melko harvinainen

Verihiutaleiden määrän pieneneminen

Tuntematon

Testosteronipitoisuuden väliaikainen lasku

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

Maksatoksisuus
Ketokonatsolihoidon aiheuttama vaikea-asteinen maksatoksisuus on harvinaista (1 / 15 000). Yleisimmin tämän on havaittu ilmenevän akuuttina hepatosellulaarisena toksisuutena, tai kolestaattisena vauriona tai sekatoksisuutena. Kuolemaan johtaneista tapauksista on raportoitu erityisesti silloin, kun hoitoa on jatkettu maksaentsyymien noususta huolimatta. Maksaentsyymien nousua (≤ 5N ja > 5N) havaittiin ~13,5 %:lla ja ~2,5 %:lla potilaista ja sitä esiintyi pääosin kuuden ensimmäisen hoitokuukauden aikana. Maksaentsyymipitoisuus palasi normaaliksi 2–12 viikon kuluessa annoksen pienentämisestä tai ketokonatsolin käytön lopettamisesta. Maksatoksisuus ei näytä olevan annosriippuvaista.Kaikki mahdollisetmaksatoksisuuteen liittyvät tekijät ja ennen ketokonatsolihoidon aloittamista havaitut poikkeavat maksaentsyymipitoisuudet on otettava huomioon ennen kuin harkitaan ketokonatsolihoitoa. Ketokonatsolia ei saa antaa, jos maksaentsyymien määrä ylittää yli 2-kertaisesti normaalin ylärajan tai jos samaan aikaan käytetään muita maksatoksisia lääkevalmisteita. Maksaentsyymejä on seurattava viikoittain ensimmäisen hoitokuukauden aikana ja tämän jälkeen kuukausittain kuuden kuukauden ajan. Jos maksaentsyymien havaitaan olevan koholla alle 3-kertaisesti normaalin ylärajaan nähden, maksan toimintaa on seurattava tarkoin ja päivittäistä annosta on laskettava ainakin 200 mg:lla. Jos maksaentsyymien määrä on yli 3-kertainen normaalin ylärajaan nähden, ketokonatsolin käyttö on lopetettava välittömästi eikä sitä saa aloittaa uudelleen vaikea-asteisen maksatoksisuuden riskin vuoksi.

Lisämunuaisen vajaatoiminta
Lisämunuaisen vajaatoimintaa voi esiintyä ketokonatsolihoitoa saavissa potilaissa, jotka eivät saa kortikosteroidikorvaushoitoa (pelkkä salpaushoito) tai tapauksissa, joissa glukokortikoidikorvaushoito ei ole riittävää (potilaat, jotka saavat salpaus- ja korvaushoitoa). Potilaita on seurattava ja heille on kerrottava hypokortisolismiin liittyvistä merkeistä ja oireista (esim. heikotus, väsymys, anoreksia, pahoinvointi, oksentelu, hypotensio, hyponatremia, hyperkalemia tai hypoglykemia). Lisämunuaisen vajaatoiminta voidaan havaita plasman/seerumin tai syljen kortisolipitoisuuden säännöllisessä kliinisessä arvioinnissa ja seurannassa. Jos kyseessä on lisämunuaisen vajaatoiminta, Ketoconazole HRA -hoito on väliaikaisesti lopetettava tai annosta pienennettävä, ja kortikosteroidikorvaushoito on aloitettava tarpeen mukaan.

Pediatriset potilaat
Maksatoksisuuden esiintyvyys voi olla yleisempää nuorilla kuin aikuisilla. Kirjallisten lähteiden mukaan kahdelle pediatriselle potilaalle kehittyi vaikea-asteinen maksatoksisuus, kun 24 pediatrista potilasta hoidettiin ketokonatsolilla. 14-vuotiaassa tytössä, jonka Cushingin oireyhtymää hoidettiin 200 mg:n ketokonatsoliannoksella kahdesti päivässä, todettiin kuukautta myöhemmin keltaisuutta, kuumetta, anoreksiaa, pahoinvointia ja oksentelua. Ketokonatsolin anto lopetettiin, mutta potilaan tila huononi nopeasti ja hän menehtyi. 17-vuotiaalla tytöllä oli lisämunuaisen karsinooma ja maksametastaaseja, ja sairautta hoidettiin ketokonatsoliannoksella 1 200 mg/vrk. Maksan toimintakokeissa havaittiin muutoksia 22 päivän kohdalla. Kun ketokonatsolin anto lopetettiin, maksaentsyymit palautuivat normaalille tasolle kolmen viikon kuluessa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

seuraavalle taholle: seuraavalle taholle:

Yliannostus

Ketokonatsolille ei ole tiedossa vasta-ainetta. Cushingin oireyhtymän hoitoon käytettävä enimmäisannos on 1 600 mg/vrk.

Tahattomissa yliannostustapauksissa hoito on oireenmukaista. Mahahuuhtelu on mahdollista tunnin kuluessa tablettien nielemisestä. Lääkehiiltä voidaan antaa, jos se katsotaan sopivaksi.

Jos havaitaan lisämunuaisen vajaatoimintaan viittaavia merkkejä, yleisten lääkevalmisteen eliminointiin ja sen imeytymisen vähentämiseen tähtäävien toimenpiteiden lisäksion annettava kerta-annoksena 100 mg hydrokortisonia suola- ja glukoosiliuosten kanssa. Tarkka seuranta on välttämätöntä: verenpainetta ja neste- ja elektrolyyttitasapainoa on valvottava muutaman päivän ajan.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: systeemiset sienilääkkeet, imidatsolijohdokset. ATC-koodi: J02AB02.

Vaikutusmekanismi

Ketokonatsoli on steroidogeneesin estäjä. Ketokonatsoli on imidatsolijohdannainen. Se on voimakas kortisolisynteesin estäjä, sillä se pystyy estämään useita sytokromi P450:n entsyymejä lisämunuaisessa. Ketokonatsoli estää lähinnä 17α-hydroksylaasin toimintaa, mutta myös 11-hydroksylaation vaiheita, ja korkeampia annoksia käytettäessä myös kolesterolin sivuketjuja pilkkovaa entsyymiä. Tästä syystä ketokonatsoli on kortisolin ja aldosteronin synteesin estäjä. Ketokonatsoli on myös voimakas androgeenisynteesin estäjä, sillä se estää C17-20-lyaasien toimintaa lisämunuaisissa ja myös Leydigin soluissa.

Lisämunuaisia salpaavan vaikutuksen lisäksi ketokonatsolilla voi olla myös suoria vaikutuksia kortikotrooppisiin kasvainsoluihin Cushingin oireyhtymää sairastavilla potilailla.

Kliininen tehokkuus

Ketokonatsolin tehoa ja turvallisuutta mistä tahansa syystä aiheutuvan Cushingin oireyhtymän hoidossa on kuvattu useissa julkaistuissa retrospektiivisissä tutkimuksissa, potilastietoihin perustuvissa katsauksissa ja tapaustutkimuksissa. Kortisolipitoisuuden seurantaa, joko seerumista/plasmasta tai virtsasta, sekä Cushingin oireyhtymän kliinisten oireiden arviointia käytettiin hoidon tehon arvioinnissa. Ketokonatsolilla on hoidettu yli 800 potilasta, joiden hoidon kesto ja modaliteetti on vaihdellut. Noin 200 potilasta hoidettiin yli kuuden kuukauden ajan ja joitakin heistä hoidettiin useiden vuosien ajan.

Virtsan vapaan kortisolin pitoisuus normalisoitui noin 50 prosentilla ketokonatsolipotilaita. Vasteprosentit vaihtelivat 43 ja 80 prosentin välillä riippuen tutkimuksesta ja siitä, millaisia kriteerejä käyttäen vaste määriteltiin. Noin 75 %:lla potilaista virtsan vapaan kortisolin pitoisuus laski ketokonatsolilla yli 50 % verrattuna tilanteeseen ennen hoidon aloittamista.

Yhdistelmähoito
Ketokonatsolia on käytetty monoterapiana, mutta myös yhdistelmähoitona muiden lääkevalmisteiden kanssa (pääosin metyraponin kanssa) potilaille, joiden sairaus on vaikea-asteisempi, joiden kohdalla yhdellä vaikuttavalla aineella ei saavutettu täydellistä vastetta tai joiden kohdalla vähintään yhden lääkevalmisteen annosta oli pienennettävä siedettävyyden parantamiseksi. Ketokonatsolia on käytetty myös yhdistettynä muihin hoitomuotoihin, kuten leikkaushoitoon ja aivolisäkkeen sädehoitoon. Yhteenvetona ketokonatsolin osoitettiin olevan tehokas lääkevalmiste kortisolipitoisuuden normalisointiin mistä tahansa syystä johtuvan Cushingin oireyhtymän hoidossa, ja jos potilas sietää ketokonatsolia, hoitoa voidaan jatkaa pitkään.

Pakoilmiö
Noin 10–15 %:lla ketokonatsolilla hoidetuista potilaista havaitaan ”pakoilmiö” (escape phenomenon), minkä vuoksi näiden potilaiden pitkäkestoinen kliininen ja biokemiallinen seuranta on välttämätöntä. Jos tällainen ilmiö havaitaan, annosta voi olla tarpeen nostaa edelleen, jotta kortisolipitoisuus saadaan pidettyä normaalin rajoissa.

Käyttö Cushingin oireyhtymän hoidossa
Kirjallisuudessa on tiedot 535 Cushingin oireyhtymää sairastavasta ketokonatsolilla hoidetusta potilaasta sekä 13 yksittäisestä tapaustutkimuksesta. Useissa ranskalaisklinikoissa toteutetussa retrospektiivisessä tutkimuksessa seurattiin 200 Cushingin oireyhtymää sairastavaa potilasta vuosina 1995–2012. Viimeisellä käynnillä 78 potilaan (49,3 %) kortisolipitoisuus oli hallinnassa, 37 potilaalla (23,4 %) se oli osittain hallinnassa (virtsan vapaan kortisolin pitoisuus oli pienentynyt ainakin 50 %, mutta se ei ollut normalisoitunut) ja 43 potilaalla (27,2 %) virtsan vapaan kortisolin pitoisuudessa ei ollut tapahtunut muutosta. Viimeisellä seurantakäynnillä kliiniset merkit olivat parantuneet 74/134 potilaalla (55,2 %), hypertensio 36/90 potilaalla (40 %), hypokalemia 10/26 potilaalla (38,4 %) ja diabetes 23/39 potilaalla (59 %).

Käyttö ektooppisen kortikotropiinin (ACTH) oireyhtymän hoidossa
Tässä tarkasteltiin 91 ektooppista ACTH-oireyhtymää sairastavan ketokonatsolilla hoidetun potilaan tietoja sekä 18 yksittäistä tapaustutkimusta. Kanadalaistutkimuksessa 12 arvioitavissa olevasta potilaasta (potilaita yhteensä 15) kymmenellä havaittiin virtsan vapaan kortisolin pitoisuuden laskeneen, mutta vain viidellä tilanne korjaantui kokonaan ketokonatsoliannoksen ollessa 400 – 1 200 mg/vrk. Hypokalemian, metabolisen alkaloosin, diabeteksen ja hypertension oireissa havaittiin kliinistä parantumista, vaikka täyttä hormonivastetta ei saavutettukaan.

Käyttö ACTH-riippumattoman Cushingin oireyhtymän hoidossa
Kirjallisuudessa on tiedot ketokonatsolilla hoidetuista 17 potilaasta, joilla on lisämunuaisen kasvain ja kahdesta potilaasta, joilla on primaarinen nodulaarinen lisämunuaiskuoren liikakasvu (NAH) sekä 17 yksittäisestä tapaustutkimuksesta koskien potilaita, joilla on hyvän- tai pahanlaatuinen kasvain tai NAH ja kahdesta pediatrisesta McCune-Albrightin oireyhtymätapauksesta. Hoidon aloittamisen jälkeen useimpien potilaiden oireissa havaittiin kliinistä kohentumista. Kuitenkin lisämunuaiskuoren karsinoomaa sairastavien potilaiden kohdalla hyperkortisolismin paraneminen ketokonatsolihoidolla oli joissain tapauksissa rajallista.

Pediatriset potilaat

Kirjallisuudessa on tiedot 24 ketokonatsolilla hoidetusta pediatrisesta potilaasta, joilla on endogeeninen Cushingin oireyhtymä. Näistä 16 oli iältään yli 12-vuotiaita ja kahdeksan alle 12-vuotiaita.
Pediatristen potilaiden ketokonatsolihoito mahdollisti virtsan vapaan kortisolin pitoisuuden normalisoinnin ja tilan kliinisen paranemisen, mukaan lukien kasvuvauhdin ja sukurauhasten toiminnan palautumisen, sekä verenpaineen, Cushingin oireyhtymän piirteiden ja painonlaskun normalisoitumisen useimmissa tapauksissa. Yli 12-vuotiaille nuorille käytettiin samoja annoksia kuin endogeenistä Cushingin oireyhtymää sairastaville aikuispotilaille.

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Ketokonatsoli on kaksiemäksinen vaikuttava aine ja sen liukeneminen ja imeytyminen vaatii siksi happamat olosuhteet. Plasman keskimääräinen huippupitoisuus, noin 3,5 μg/ml, saavutetaan 1–2 tunnin kuluessa suun kautta ruokailun yhteydessä otetusta 200 mg:n kerta-annoksesta.
Cmax ja AUC kasvavat enemmän kuin suhteessa annokseen. Vakaassa tilassa raportoitiin keskimääräisiä huippupitoisuuksia 1,7–15,6 µg/ml, kun päivittäinen kokonaisannos oli 200–1 200 mg.

Jakautuminen

Sitoutuminen plasman proteiineihin (pääosin albumiinifraktioon) in vitro on noin 99 %. Ketokonatsoli jakautuu laajasti kudoksiin, mutta vain vähäinen osuus siitä pääsee etenemään aivo-selkäydinnesteeseen.

Biotransformaatio

Ketokonatsoli metaboloituu laajamittaisesti suureksi määräksi inaktiivisia metaboliitteja. In vitro -tutkimuksissa on käynyt ilmi, että CYP3A4 on pääasiallinen ketokonatsolin metaboliassa mukana oleva entsyymi.
Tunnistetut päämetaboliareitit ovat imidatsoli- ja piperatsiinirenkaiden hapettuminen ja hajoaminen, oksidatiivinen O-dealkylaatio ja aromaattinen hydroksylaatio.
Ketokonatsoli on voimakas CYP3A4:n ja P-gp:n estäjä. Ketokonatsolin ei ole osoitettu indusoivan omaa metaboliaansa.

Eliminaatio

Eliminaatio plasmasta on 2-vaiheinen. Puoliintumisaika on kaksi tuntia ensimmäisten kymmenen tunnin aikana ja kahdeksan tuntia tämän jälkeen. Ketokonatsolin puoliintumisaika kasvaa annoksen ja hoidon keston mukaan. Annosten ollessa > 400 mg/vrk on raportoitu 3–10 tunnin puoliintumisaikoja. Noin 13 % annoksesta erittyy virtsaan ja siitä 2–4 % säilyy muuttumattomana. Pääasiallisesti lääkeaine erittyy sapen kautta suolikanavaan.

Erityisryhmät

Pediatriset potilaat
Rajallisen tiedon perusteella ketokonatsolin farmakokineettiset parametrit (AUC, Cmax ja puoliintumisaika) annoksilla 5–10 mg/kg/vrk (vastaa noin 200–800 mg:n päiväannoksia) ovat samat pediatrisilla ja aikuispotilailla.

Munuaisten vajaatoiminta
Ketokonatsolin farmakokinetiikka ei ole merkitsevästi erilainen munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla muihin potilaisiin verrattuna.

Iäkkäät potilaat
Iän vaikutuksesta ketokonatsolin farmakokinetiikkaan ei ole olemassa virallisia arvioita. Tiedot eivät viittaa siihen, että erityinen annoksen muuttaminen olisi tarpeen tässä potilasryhmässä.

In vitro -tiedot osoittavat, että kenokonatsoli on voimakas OATP1B1:n, OATP1B3:n, OAT3:n, OCT1:n ja OCT2:n estäjä sekä vähäisemmässä määrin OAT1:n ja BSEP:n estäjä. Ketokonatsolin toimimista näiden erilaisten kuljettajaproteiinien estäjänä kliinisesti merkittävinä pitoisuuksina ei voida sulkea pois.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Ketokonatsolin toksikologinen profiili on varmistettu rotille ja koirille tehdyissä pitkäkestoisissa tutkimuksissa.

Luiden haurastumista ja jalkojen katkeamista raportoitiin rotilla, mutta sitä ei havaittu muilla lajeilla.

Ketokonatsolin farmakologisten vaikutusten mukaisesti lääkeaineella havaittiin olevan vaikutuksia rottien ja koirien lisämunuaiseen ja sukurauhasiin.

Maksaentsyymien nousua ja maksan histologisia muutoksia, jotka johtuivat annokseen liittyvän lipofuskiinin kerääntymisestä hepatosyytteihin, raportoitiin rotissa ja koirissa ketokonatsolin toistuvan annon jälkeen.

Elektrofysiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että ketokonatsoli estää ”delayed rectifier” ‑kaliumkanaviennopeasti aktivoituvaa osaa sydänlihassoluissa, pidentää aktiopotentiaalin kestoa ja saattaa pidentää QT-aikaa. EKG:ssä ei kuitenkaan havaittu muutoksia koirilla, kun päiväannos oli korkeintaan 40 mg/kg ja lääkeainetta annettiin 12 kuukauden ajan.

Ketokonatsoli ei ollut genotoksinen in vitro ja in vivo. Genotoksista potentiaalia ei kuitenkaan määritetty asianmukaisesti endogeenisen Cushingin oireyhtymän hoitoon ehdotetulla annoksella. Ketokonatsoli ei ole karsinogeeninen.

Lisääntymistutkimuksissa ketokonatsoli heikensi naaraiden ja urosten hedelmällisyyttä. Urosrotille ja koirille annetut 25 mg/kg:n tai tätä suuremmat annokset aiheuttivat muutoksia spermaan ja heikensivät rottien hedelmällisyyttä. Ketokonatsoliannoksella, joka oli enintään 40 mg/kg, naarasrotilla ei havaittu vaikutuksia hedelmällisyyteen, kun taas 75 mg/kg:n ja tätä suuremmat annokset laskivat tiineyksien määrää ja vähensivät kiinnittymiskohtien lukumäärää. 80–160 mg/kg:n annokset estivät epäkypsien rottien ovulaation. Ketokonatsoliannokset ≥40 mg/kg/vrk antavat viitteitä alkiotoksisuudesta ja teratogeenisyydestä rotilla ja kaneilla. Havaitut teratogeeniset vaikutukset olivat lähinnä luustomuutoksia mukaan lukien suulakihalkio, brakydaktylia, ektrodaktylia ja syndaktylia. Rotanpoikasten ketokonatsolihoito 30 päivän ajan 21 päivän ikäisestä alkaen viivästytti puberteetin alkua. Vaikutuksia ihmisen lisääntymiseen ei voida poissulkea.

Tiineiden rottien ja marsujen 3H-ketokonatsolihoito viittaa siihen, että ketokonatsoli läpäisee istukan.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Maissitärkkelys
Laktoosimonohydraatti
Povidoni
Mikrokiteinen selluloosa
Kolloidinen piidioksidi
Magnesiumstearaatti

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

3 vuotta

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

KETOCONAZOLE HRA tabletti
200 mg 60 fol (908,00 €)

PF-selosteen tieto

10 tabletin PVC/alumiiniläpipainopakkaus.
Pakkauksessa on 60 tablettia (kuusi 10 tabletin läpipainopakkausta).

Valmisteen kuvaus:

Vaalea tai kermanvärinen pyöreä ja kaksoiskupera tabletti, jonka ympärysmitta on 10 mm.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

KETOCONAZOLE HRA tabletti
200 mg 60 fol

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

J02AB02

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

31.07.2019

Yhteystiedot

LABORATOIRE HRA PHARMA
200, avenue de Paris
92320 Châtillon
France

al.astecker@HRA-PHARMA.COM