KETOCONAZOLE HRA tabletti 200 mg

▼ Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Yksi tabletti sisältää 200 mg ketokonatsolia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan:

Yksi tabletti sisältää 19 mg laktoosia (monohydraattina).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Tabletti.

Ketoconazole Esteve -valmistetta käytetään endogeenisen Cushingin oireyhtymän hoitoon aikuisille ja yli 12-vuotiaille lapsille.

Hoidon saa aloittaa ja sitä saa valvoa endokrinologiaan tai sisätauteihin erikoistunut lääkäri, jolla on käytössään tarvittavat laitteet biokemiallisen vasteen seurantaan, sillä annosta on säädettävä potilaan hoitotarpeen mukaan kortisolipitoisuuden normalisoitumiseen perustuen.

Hoidon saa aloittaa ja sitä saa valvoa endokrinologiaan tai sisätauteihin erikoistunut lääkäri, jolla on käytössään tarvittavat laitteet biokemiallisen vasteen seurantaan, sillä annosta on säädettävä potilaan hoitotarpeen mukaan kortisolipitoisuuden normalisoitumiseen perustuen.

Annostus

Hoidon aloittaminen

Suositeltu aloitusannos aikuisille ja nuorille on 400‒600 mg/vrk suun kautta kahteen tai kolmeen annokseen jaettuna. Annos voidaan nopeasti nostaa suuruuteen 800–1 200 mg/vrk kahteen tai kolmeen annokseen jaettuna.

Hoidon aloittamisen yhteydessä 24 tunnin virtsan vapaan kortisolin pitoisuutta on seurattava muutaman päivän/viikon välein.

Annoksen muuttaminen

Ketokonatsolin päiväannosta on muutettava säännöllisesti yksilöllisin perustein tavoitteena normalisoida virtsan vapaan kortisolin ja/tai plasman kortisolipitoisuus.

• Annoksen nostamista 200 mg:lla 7–28 vuorokauden välein voidaan harkita, jos virtsan vapaan kortisolin ja/tai plasman kortisolipitoisuus ylittää normaalin raja-arvot, edellyttäen että potilas sietää annoksen.
• Normaalin kortisolipitoisuuden palauttaminen voi edellyttää ylläpitoannosta, joka vaihtelee 400 mg:sta/vrk aina enimmäisannokseen 1 200 mg/vrk, ja se otetaan suun kautta kahteen tai kolmeen kerta-annokseen jaettuna. Useimmissa julkaisuissa ylläpitoannos on 600–800 mg/vrk.
• Kun ketokonatsolin tehokas annos on saatu vakiinnutettua, virtsan vapaan kortisolin ja/tai plasman kortisolipitoisuuden seuranta voidaan toteuttaa 3–6 kuukauden välein (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
• Jos potilaalla on lisämunuaisten vajaatoiminta, ketokonatsoliannosta on vajaatoiminnan vakavuudesta riippuen pienennettävä ainakin 200 mg:lla vuorokaudessa tai hoito on väliaikaisesti keskeytettävä ja/tai siihen on liitettävä kortikosteroidihoito, kunnes toiminta palautuu. Ketokonatsolin käyttö voidaan sitten aloittaa uudelleen pienemmällä annoksella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
• Ketokonatsolihoito voidaan lopettaa välittömästi, eikä sitä tarvitse lopettaa annosta asteittain pienentämällä, jos hoitostrategiaa muutetaan (esim. leikkaus).

Maksan toiminnan seuraaminen

Ennen hoidon aloittamista on pakollista:

• mitata maksaentsyymiarvot (ASAT, ALAT, gammaGT ja alkalinen fosfataasi) ja bilirubiini
• kertoa potilaalle maksatoksisuuden riskistä ja siitä, että hoito on lopetettava ja lääkäriin otettava välittömästi yhteys, jos potilas on huonovointinen tai jos hänessä esiintyy oireita, kuten anoreksiaa, pahoinvointia, oksentelua, väsymystä, keltaisuutta, vatsakipua tai tummavirtsaisuutta. Jos näitä esiintyy, hoito on lopetettava välittömästi ja maksan toimintakokeet on tehtävä.

Koska ketokonatsolin maksatoksisuus on tiedossa, hoitoa ei saa aloittaa potilaille, joiden maksaentsyymipitoisuus on yli kaksinkertainen normaalin ylärajaan nähden (ks. kohta Vasta-aiheet).

Hoidon aikana:

• tiivis kliininen seuranta on tarpeen
• maksaentsyymiarvojen (ASAT, ALAT, gammaGT ja alkalinen fosfataasi) ja bilirubiinin mittaus on tehtävä säännöllisin väliajoin:
  • viikoittain kuukauden ajan hoidon aloittamisen jälkeen
  • tämän jälkeen kuukausittain kuuden kuukauden ajan
  • viikoittain yhden kuukauden ajan aina, jos annosta suurennetaan.

Jos maksaentsyymien määrä on koholla alle 3-kertaisesti normaalin ylärajaan nähden, maksan toimintaa on seurattava säännöllisemmin ja päivittäistä annosta on laskettava ainakin 200 mg:lla.

Jos maksaentsyymien määrä on 3-kertainen tai yli 3-kertainen normaalin ylärajaan nähden, ketokonatsolin käyttö on lopetettava välittömästi eikä sitä saa aloittaa uudelleen vaikea-asteisen maksatoksisuuden riskin vuoksi. Ketokonatsolin käyttö on lopetettava viipymättä, jos havaitaan hepatiitin kliinisiä oireita.

Pitkäaikaishoito (hoidon kesto ylittää kuusi kuukautta)

Vaikka maksatoksisuus havaitaankin yleensä hoitoa aloitettaessa ja ensimmäisten kuuden hoitokuukauden aikana, maksaentsyymejä on seurattava lääketieteellisten kriteerien perusteella. Varotoimena, jos annosta nostetaan ensimmäisten kuuden hoitokuukauden jälkeen, maksaentsyymejä on jälleen seurattava viikoittain yhden kuukauden ajan.

Ylläpitohoidon annosohjeet

Ylläpitohoito voidaan toteuttaa yhdellä seuraavista tavoista:

• Salpaushoito: ketokonatsolin ylläpitoannosta voidaan jatkaa yllä kuvatun mukaisesti.
• Salpaus- ja korvaushoito: ketokonatsolin ylläpitoannosta lisätään 200 mg:lla ja hoitoon lisätään samanaikainen kortikosteroidikorvaushoito (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat

Ketokonatsolin käytöstä yli 65-vuotiaille potilaille on vain rajallista tietoa, mutta olemassa olevan tiedon perusteella erityinen annoksen muuttaminen tässä potilasryhmässä ei ole tarpeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Vaikka tiedot ovatkin rajallisia, ketokonatsolin farmakokinetiikka ei ole merkitsevästi erilainen munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla muihin potilaisiin verrattuna, eikä tälle potilasryhmälle siksi suositella erityistä annoksen muuttamista.

Maksan vajaatoiminta

Ketokonatsoli on vasta-aiheista potilaille, joilla on akuutti tai krooninen maksan vajaatoiminta (ks. kohdat Vasta-aiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Hoitoa ei saa aloittaa potilaille, joiden maksaentsyymipitoisuus on yli kaksinkertainen normaalin ylärajaan nähden.

Pediatriset potilaat

Ketoconazole Esteve -valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 12 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Saatavissa olevan tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdissa Haittavaikutukset, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka, ei voida antaa suosituksia annostuksesta.

Antotapa

Suun kautta.

• Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
• Yliherkkyys imidatsolisienilääkkeille.
• Akuutti tai krooninen maksasairaus ja/tai tilanne, jossa maksaentsyymien määrä ennen hoitoa ylittää yli kaksinkertaisesti normaalin ylärajan (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
• Raskaus (ks. kohta Raskaus ja imetys).
• Imetys (ks. kohta Raskaus ja imetys).
• Synnynnäinen tai myöhemmin todettu QT-ajan pidentyminen.
• Jonkin seuraavan lääkevalmisteen samanaikainen käyttö, sillä tämä voi aiheuttaa yhteisvaikutuksia ja johtaa mahdollisesti hengenvaarallisiin haittavaikutuksiin (ks. kohta Yhteisvaikutukset):
  • CYP3A4-entsyymin kautta metaboloituvat HMG-CoA-reduktaasin estäjät (esim. simvastatiini, atorvastatiini ja lovastatiini), sillä tähän liittyy lisääntynyt luustolihasten toksisuusriski, rabdomyolyysi mukaan lukien
  • eplerenoni, sillä tähän liittyy lisääntynyt hyperkalemian ja hypotension riski
  • aineet, joiden pitoisuus plasmassa voi kohota ja jotka voivat pidentää QT-aikaa: metadoni, disopyramidi, kinidiini, dronedaroni, pimotsidi, sertindoli, sakinaviiri (sakinaviiri/ritonaviiri 1000/100 mg kahdesti päivässä), ranolatsiini, mitsolastiini, halofantriini
  • dabigatraani, sillä tähän liittyy lisääntynyt vuotoriski
  • triatsolaami, suun kautta otettava midatsolaami ja alpratsolaami, sillä sedatiiviset vaikutukset voivat pidentyä ja voimistua ja hengityslamaa voi esiintyä
  • ergot-alkaloidit, kuten dihydroergotamiini, ergometriini (ergonoviini), ergotamiini ja metyyliergometriini (metyyliergonoviini), sillä tähän liittyy ergotismin ja muiden vaikea-asteisten vasospastisten haittavaikutusten riski
  • lurasidoni
  • ketiapiini, sillä tähän liittyy lisääntynyt toksisuusriski
  • telitromysiini ja klaritromysiini potilailla, joilla on vaikea-asteinen munuaisten vajaatoiminta, sillä tähän liittyy lisääntynyt maksatoksisuuden ja QT-ajan pidentymisen riski
  • felodipiini ja nisoldipiini, sillä tähän liittyy lisääntynyt edeeman ja kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan riski
  • kolkisiini potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta, sillä tähän liittyy lisääntynyt vaikea-asteisten haittavaikutusten riski
  • irinotekaani tämän lääkevalmisteen metaboliamuutosten vuoksi
  • everolimuusi ja sirolimuusi (tunnetaan myös nimellä rapamysiini) näiden lääkevalmisteiden plasmapitoisuuden kasvun vuoksi
  • vardenafiili yli 75-vuotiaiden miesten hoidossa, sillä tämä lisää haittavaikutusten riskiä
  • paritapreviiri/ombitasviiri (ritonaviiri), sillä nämä lisäävät haittavaikutusten riskiä
  • fesoterodiini ja solifenasiini potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta
  • tolvaptaani: käytetään tietyn ”antidiureettisen hormonin epäasianmukaisen erityksen oireyhtymässä” (SIADH).

Yllä oleva luettelo ei ole kattava lista kaikista aineista, joilla voi olla mahdollisesti hengenvaarallisiin reaktioihin johtavia yhteisvaikutuksia ketokonatsolin kanssa.

Maksan toiminnan seuraaminen

Kaikkien ketokonatsolia saavien potilaiden maksaentsyymejä on seurattava. Vaikea-asteisen maksatoksisuuden riskin vuoksi potilaiden tiivis seuranta on välttämätöntä (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Lisämunuaisen toiminnan seuraaminen

Lisämunuaisen toimintaa on seurattava säännöllisesti, sillä lisämunuaisten vajaatoimintaa voi esiintyä hoidon aikana suhteellisen kortisolipuutteen tiloissa, mitkä voivat johtua lisääntyneestä glukokortikoiditarpeesta (esim. stressiin, kirurgiseen toimenpiteeseen tai infektioon liittyen); ja/tai liiallisen ketokonatsolihoidon seurauksena (potilailla, joita hoidetaan vain salpaushoidolla); tai jos glukokortikoidikorvaushoito on riittämätön (potilailla, joita hoidetaan salpaus- ja korvaushoidolla). Seerumin tai plasman ja/tai syljen kortisolin ja/tai virtsan vapaan kortisolin pitoisuutta on seurattava vähintäänviikon kuluessa ketokonatsolihoidon aloittamisesta ja säännöllisesti tämän jälkeen. Kun virtsan vapaan kortisolin tai plasman tai seerumin kortisolin pitoisuus on normalisoitunut tai lähellä tavoitearvoja ja ketokonatsolilääkevalmisteen tehokas annos on vakiintunut, seurantaa voidaan jatkaa 3–6 kuukauden välein (ks. kohdasta Annostus ja antotapa tiedot annoksen muuttamisesta lisämunuaisen vajaatoiminnasta kärsivien potilaiden kohdalla).

Kaikkia potilaita on seurattava ja heille on kerrottava hypokortisolismiin liittyvistä merkeistä ja oireista (esim. heikotus, väsymys, anoreksia, pahoinvointi, oksentelu, laihtuminen, hypotensio, hyponatremia, hyperkalemia ja/tai hypoglykemia).

Jos kliiniset oireet viittaavat lisämunuaisen vajaatoimintaan, kortisolipitoisuus on mitattava ja ketokonatsolihoito on väliaikaisesti lopetettava tai annosta pienennettävä, ja kortikosteroidikorvaushoito on aloitettava tarpeen mukaan. Ketokonatsolin käyttö voidaan sitten aloittaa uudelleen pienemmällä annoksella (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Salpaus- ja korvaushoito

Potilaita, joita hoidetaan salpaus- ja korvaushoidolla, on opetettava säätämään glukokortikoidikorvaushoidon annosta stressitilanteissa (ks. kohta Annostus ja antotapa). Lisäksi heille on annettava potilaskortti hätätilanteita varten ja glukokortikoidia sisältävä hätäpakkaus.

QT-ajan seuraaminen

QT-aikaan liittyvien vaikutusten seurantaa suositellaan. EKG on otettava:

• ennen ketokonatsolihoidon aloittamista
• viikon sisään hoidon aloittamisesta
• tämän jälkeen kliinisen tarpeen mukaan.

Jos potilas käyttää samanaikaisesti lääkevalmistetta, jonka tiedetään pidentävän QT-aikaa (ks. kohta Yhteisvaikutukset), EKG-seurantaa suositellaan.

Ehkäisy

Naisille on annettava kattavat tiedot raskauden ehkäisystä. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on minimivaatimuksena käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Mahalaukun vähäinen happamuus

Imeytyminen on heikompaa, jos mahalaukun happamuus vähenee. Jos potilasta hoidetaan samanaikaisesti happoa neutraloivilla lääkkeillä (esim. alumiinihydroksidilla), ne voidaan ottaa aikaisintaan kahden tunnin kuluttua ketokonatsolitabletin ottamisesta. Aklorhydriapotilaiden, esim. tiettyjen AIDS-potilaiden ja mahalaukun eritystä estäviä lääkkeitä (esim. H2-antagonistit, protonipumpun estäjät) saavien potilaiden, on suotavaa ottaa ketokonatsolitabletit happaman juoman, esim. kolajuoman tai appelsiinimehun kanssa.

Jos mahalaukun eritystä estäviä lääkevalmisteita otetaan samanaikaiseen käyttöön tai poistetaan samanaikaisesta käytöstä, ketokonatsoliannosta on säädettävä kortisolipitoisuuden mukaan.

Mahdolliset yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa

Ketokonatsolilla on vahva potentiaali aiheuttaa kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Ketokonatsoli metaboloituu pääosin CYP3A4-entsyymien välityksellä. Vahvojen CYP3A4-entsyymin indusoijien samanaikainen käyttö voi pienentää ketokonatsolin hyötyosuutta. Muiden lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö on arvioitava ketokonatsolihoitoa aloitettaessa, sillä ketokonatsoli on tunnettu vahva CYP3A4:n estäjä. Samanaikaisesti käytettävien lääkevalmisteiden valmisteyhteenvedoista on tarkastettava suositukset koskien lääkkeen antoa samanaikaisesti vahvojen CYP3A4:n estäjien kanssa.

Ketokonatsoli on vahva CYP3A4:n estäjä: kun ketokonatsoli estää CYP3A4:n toiminnan, tämä voi lisätä potilaan altistusta monille lääkevalmisteille, jotka metaboloituvat tämän entsyymijärjestelmän kautta (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Ketokonatsoli on myös vahva P-gp:n estäjä: kun ketokonatsoli estää P-gp:n toiminnan, tämä voi lisätä potilaan altistusta lääkevalmisteille, jotka ovat P-gp:n substraatteja (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

CYP3A4:n kautta metaboloituvat ja/tai P-gp:n substraatit, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa, voivat olla vasta-aiheisia tai niitä ei suositella riippuen niiden havaitusta tai odotetusta vaikutuksesta ketokonatsolin kanssa (seurauksena lääkeaineiden plasmapitoisuuden, AUC-arvon ja C_max-arvon suureneminen) ja lääkeaineiden tunnetuista terapeuttisista marginaaleista. Jotkin yhdistelmät voivat johtaa lisääntyneeseen kammioperäisen takyarytmian riskiin, mukaan lukien mahdollisesti hengenvaarallinen kääntyvien kärkien takykardia (ks. taulukko 1 Yhteisvaikutukset ja samanaikaista käyttöä koskevat suositukset, kohta Yhteisvaikutukset).

Käyttö maksatoksisten lääkevalmisteiden kanssa

Ketokonatsolin ja muiden mahdollisesti maksatoksisia vaikutuksia omaavien lääkevalmisteiden (esim. parasetamolin) samanaikaista käyttöä ei suositella, sillä yhteiskäyttö voi johtaa suurentuneeseen maksavaurioiden riskiin.

Käyttö pasireotidin kanssa

Ketokonatsolin ja pasireotidin yhteiskäyttöä ei suositella, koska se voi johtaa QT-ajan pidentymiseen potilailla, joilla on sydämen rytmihäiriöitä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Samanaikaiset tulehdukselliset/autoimmuunisairaudet

Tulehduksellisten/autoimmuunisairauksien kehittymistä tai pahenemista on raportoitu Cushingin oireyhtymän remissiovaiheen jälkeen, mukaan lukien tapaukset, joissa jälkihoito on toteutettu ketokonatsolilla. Potilaita, joilla on Cushingin oireyhtymä ja tulehduksellinen/autoimmuunisairaus, on valvottava kortisolipitoisuuden ketokonatsolilla normalisoitumisen jälkeen.

Alkoholi

Potilaita on neuvottava olemaan käyttämättä alkoholia hoidon aikana (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Apuaineita koskeva varoitus

Tämä lääkevalmiste sisältää laktoosia.

Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Sellaisten lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö, jotka ovat vasta-aiheisia ketokonatsolihoidon aikana ja jotka johtavat mahdollisesti hengenvaarallisiin haittavaikutuksiin:

• CYP3A4-entsyymin kautta metaboloituvat HMG-CoA-reduktaasin estäjät (esim. simvastatiini, atorvastatiini ja lovastatiini), sillä tähän liittyy lisääntynyt luustolihasten toksisuusriski, rabdomyolyysi mukaan lukien
• eplerenoni, sillä tähän liittyy lisääntynyt hyperkalemian ja hypotension riski
• aineet, joiden pitoisuus plasmassa voi kohota ja jotka voivat pidentää QT-aikaa: metadoni, disopyramidi, kinidiini, dronedaroni, pimotsidi, sertindoli, sakinaviiri (sakinaviiri/ritonaviiri 1000/100 mg kahdesti päivässä), ranolatsiini, mitsolastiini, halofantriini
• dabigatraani, sillä tähän liittyy lisääntynyt vuotoriski
• triatsolaami, suun kautta otettava midatsolaami ja alpratsolaami, sillä sedatiiviset vaikutukset voivat pidentyä ja voimistua ja hengityslamaa voi esiintyä
• ergot-alkaloidit, kuten dihydroergotamiini, ergometriini (ergonoviini), ergotamiini ja metyyliergometriini (metyyliergonoviini), sillä tähän liittyy ergotismin ja muiden vaikea-asteisten vasospastisten haittavaikutusten riski
• lurasidoni
• ketiapiini, sillä tähän liittyy lisääntynyt toksisuusriski
• telitromysiini ja klaritromysiini potilailla, joilla on vaikea-asteinen munuaisten vajaatoiminta, sillä tähän liittyy lisääntynyt maksatoksisuuden ja QT-ajan pidentymisen riski
• felodipiini ja nisoldipiini, sillä tähän liittyy lisääntynyt edeeman ja kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan riski
• kolkisiini potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta, sillä tähän liittyy lisääntynyt vaikea-asteisten haittavaikutusten riski
• irinotekaani tämän lääkevalmisteen metaboliamuutosten vuoksi
• everolimuusi ja sirolimuusi (tunnetaan myös nimellä rapamysiini) näiden lääkevalmisteiden plasmapitoisuuden kasvun vuoksi
• vardenafiili yli 75-vuotiaiden miesten hoidossa, sillä tämä lisää haittavaikutusten riskiä
• paritapreviiri/ombitasviiri (ritonaviiri), sillä nämä lisäävät haittavaikutusten riskiä
• fesoterodiini ja solifenasiini potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta
• tolvaptaani: käytetään tietyn ”antidiureettisen hormonin epäasianmukaisen erityksen oireyhtymässä” (SIADH).

Yllä oleva luettelo ei ole kattava lista kaikista aineista, joilla voi olla mahdollisesti hengenvaarallisiin reaktioihin johtavia yhteisvaikutuksia ketokonatsolin kanssa.

Ketokonatsolin imeytymiseen vaikuttavat lääkkeet

Mahalaukun happamuuteen vaikuttavat lääkevalmisteet heikentävät ketokonatsolin imeytymistä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset ketokonatsolin metaboliaan

Ketokonatsoli metaboloituu pääosin sytokromin CYP3A4 välityksellä.

Entsyymejä indusoivien lääkevalmisteiden, kuten rifampisiinin, rifabutiinin, karbamatsepiinin, isoniatsidin, nevirapiinin, mitotaanin ja fenytoiinin, käyttö voi pienentää merkittävästi ketokonatsolin hyötyosuutta. Ketokonatsolin ja entsyymien toimintaan voimakkaasti vaikuttavien lääkkeiden samanaikaista käyttöä ei suositella.

Voimakkaat CYP3A4:n estäjät (esim. viruslääkkeet, kuten ritonaviiri, ritonaviiri-tehosteinen darunaviiri ja ritonaviiri-tehosteinen fosamprenaviiri) voivat lisätä ketokonatsolin hyötyosuutta. Näitä lääkevalmisteita on käytettävä varoen, jos niitä käytetään samanaikaisesti ketokonatsolin kanssa, ja potilaita on seurattava tarkkaan lisämunuaisen vajaatoiminnan merkkien ja oireiden varalta. Ketokonatsoliannosta on muutettava asianmukaisesti.

Ketokonatsolin vaikutukset muiden lääkevalmisteiden metaboliaan

• Ketokonatsoli on voimakas CYP3A4:n estäjä ja se voi estää joidenkin tämän entsyymin avulla metaboloituvien lääkevalmisteiden hajoamista. Tämä voi johtaa näiden lääkkeiden vaikutusten lisääntymiseen ja/tai pidentymiseen, haittavaikutukset mukaan lukien.
• In vitro -tiedot osoittavat, että ketokonatsoli on CYP1A2:n estäjä eikä se estä merkittävästi CYP 2A6:ta ja 2E1:tä. Ketokonatsolin toimimista CYP2B6:n, 2C9/C8:n, 2C19:n ja 2D6:n estäjänä kliinisesti merkittävinä pitoisuuksina ei voida sulkea pois.
• Ketokonatsoli voi estää lääkevalmisteiden P-gp-välitteistä kulkeutumista kehossa, mikä voi johtaa kyseisten lääkevalmisteiden korkeampiin pitoisuuksiin plasmassa.
• Ketokonatsoli estää BCRP-proteiinia (Breast Cancer Resistance Protein) in vitro -tutkimuksissa. Estotiedot viittaavat siihen, että yhteisvaikutusriskiä BCRP:n substraattien kanssa ei voida sulkea pois systeemisellä tasolla erittäin suurilla ketokonatsoliannoksilla. Ketokonatsoli voi kuitenkin estää BCRP:tä suolistotasolla kliinisesti merkittävissä pitoisuuksissa. Ottaen huomioon ketokonatsolin nopean imeytymisen, BCRP-substraattien ottamista on siirrettävä kahdella tunnilla ketokonatsolin oton jälkeen.

Taulukko 1 Yhteisvaikutukset ja samanaikaista käyttöä koskevat suositukset.

Alla olevassa taulukossa luetellaan ketokonatsolin ja muiden lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset (nousu kuvataan merkillä ”↑”, lasku merkillä ”↓”, ja muuttumaton tilanne merkillä ”↔”). Alla olevassa taulukossa mainittujen yhteisvaikutusten voimakkuudet eivät ole absoluuttisia arvoja ja annetulla ketokonatsoliannoksella voi olla niihin vaikutusta, ts. useat tulokset on raportoitu 200 mg:n ketokonatsoliannoksella, jolloin yhteisvaikutuksen voidaan odottaa olevan voimakkaampi suurempaa annosta ja/tai lyhyempää annosväliä käytettäessä. Alla esitetty luettelo ei ole kattava lista ketokonatsolin ja muiden lääkevalmisteiden yhteisvaikutuksista.

* Rosuvastatiini ei ole CYP3A4:n substraatti. Ketokonatsoli ei aiheuttanut muutoksia rosuvastatiinin farmakokinetiikkaan, eikä siksi ole todennäköistä, että ketokonatsolin ja rosuvastatiinin samanaikainen käyttö lisäisi rosuvastatiinin toksisuusriskiä. Muita statiineja, jotka eivät ole CYP3A4:n substraatteja (pravastatiini ja fluvastatiini), voidaan antaa samanaikaisesti ketokonatsolin kanssa.

Muut yhteisvaikutukset

Poikkeustapauksissa on raportoitu disulfiraamin kaltaisista reaktioista, kun ketokonatsolia käytettiin alkoholin kanssa. Oireisiin kuuluvat punastuminen, ihottuma, perifeerinen edeema, pahoinvointi ja päänsärky. Kaikki oireet katosivat kokonaan muutaman tunnin kuluessa.

Ketokonatsolin ja pasireotidin yhteiskäyttöä ei suositella, koska se voi johtaa QT-ajan pidentymiseen potilailla, joilla on sydämen rytmihäiriöitä.

Mitkään tutkimustulokset eivät viittaa siihen, että ketokonatsolilla ja muilla steroidogeneesin estäjillä (ts. metyraponin) olisi yhteisvaikutuksia.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja ketokonatsolin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Prekliiniset tiedot osoittavat, että ketokonatsoli läpäisee istukan ja on teratogeeninen. Ketokonatsoli on vasta-aiheista raskauden aikana eikä sitä saa määrätä hedelmällisessä iässä oleville naisille, jotka eivät käytä tehokasta ehkäisymenetelmää (ks. kohta Vasta-aiheet).

Imetys

Koska ketokonatsoli erittyy äidinmaitoon, Ketoconazole Esteve -valmisteella hoidettavat naiset eivät saa imettää (ks. kohta Vasta-aiheet).

Hedelmällisyys

Eläinkokeissa on havaittu vaikutuksia urosten ja naaraiden lisääntymisparametreihin (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Ketokonatsolilla on kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Potilaita on varoitettava mahdollisesta huimauksesta ja uneliaisuudesta (ks. kohta Haittavaikutukset) ja heitä on neuvottava pidättäytymään ajamisesta ja koneiden käytöstä, jos näitä oireita ilmenee.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmät haittavaikutukset ovat lisämunuaisen vajaatoiminta, pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu, ripuli, kutina, ihottuma ja maksaentsyymien nousu.

Vaikea-asteisin haittavaikutus on maksatoksisuus, joka ilmenee ensisijaisesti akuuttina hepatosellulaarisena toksisuutena, mutta voi johtaa myös kolestaattiseen vaurioon tai sekatoksisuuteen. ASAT-, ALAT-, gammaGT-, bilirubiini- ja alkalisen fosfataasin arvoja on seurattava säännöllisesti hoidon aikana (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Haittavaikutusluettelo

Ketokonatsolin turvallisuutta on arvioitu julkaistun kirjallisuuden ja ketokonatsolin sienilääkehoitona käytön pohjalta.

Alla olevassa taulukossa 2 luetellut haittavaikutukset on luokiteltu elinluokitusjärjestelmän mukaan. Esiintymistiheys määritellään seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) tai tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 2: Haittavaikutusten esiintyvyys ja kirjallisuudessa raportoidut merkittävät laboratorioarvojen muutokset aikuisilla ja nuorilla potilailla

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

Maksatoksisuus

Ketokonatsolihoidon aiheuttama vaikea-asteinen maksatoksisuus on harvinaista (1 / 15 000). Yleisimmin tämän on havaittu ilmenevän akuuttina hepatosellulaarisena toksisuutena, tai kolestaattisena vauriona tai sekatoksisuutena. Kuolemaan johtaneista tapauksista on raportoitu erityisesti silloin, kun hoitoa on jatkettu maksaentsyymien noususta huolimatta. Maksaentsyymien nousua (≤ 5N ja > 5N) havaittiin ~13,5 %:lla ja ~2,5 %:lla potilaista ja sitä esiintyi pääosin kuuden ensimmäisen hoitokuukauden aikana. Maksaentsyymipitoisuus palasi normaaliksi 2–12 viikon kuluessa annoksen pienentämisestä tai ketokonatsolin käytön lopettamisesta. Maksatoksisuus ei näytä olevan annosriippuvaista.Kaikki mahdollisetmaksatoksisuuteen liittyvät tekijät ja ennen ketokonatsolihoidon aloittamista havaitut poikkeavat maksaentsyymipitoisuudet on otettava huomioon ennen kuin harkitaan ketokonatsolihoitoa. Ketokonatsolia ei saa antaa, jos maksaentsyymien määrä ylittää yli 2-kertaisesti normaalin ylärajan tai jos samaan aikaan käytetään muita maksatoksisia lääkevalmisteita. Maksaentsyymejä on seurattava viikoittain ensimmäisen hoitokuukauden aikana ja tämän jälkeen kuukausittain kuuden kuukauden ajan. Jos maksaentsyymien havaitaan olevan koholla alle 3-kertaisesti normaalin ylärajaan nähden, maksan toimintaa on seurattava tarkoin ja päivittäistä annosta on laskettava ainakin 200 mg:lla. Jos maksaentsyymien määrä on yli 3-kertainen normaalin ylärajaan nähden, ketokonatsolin käyttö on lopetettava välittömästi eikä sitä saa aloittaa uudelleen vaikea-asteisen maksatoksisuuden riskin vuoksi.

Lisämunuaisen vajaatoiminta

Lisämunuaisen vajaatoimintaa voi esiintyä ketokonatsolihoitoa saavissa potilaissa, jotka eivät saa kortikosteroidikorvaushoitoa (pelkkä salpaushoito) tai tapauksissa, joissa glukokortikoidikorvaushoito ei ole riittävää (potilaat, jotka saavat salpaus- ja korvaushoitoa). Potilaita on seurattava ja heille on kerrottava hypokortisolismiin liittyvistä merkeistä ja oireista (esim. heikotus, väsymys, anoreksia, pahoinvointi, oksentelu, hypotensio, hyponatremia, hyperkalemia tai hypoglykemia). Lisämunuaisen vajaatoiminta voidaan havaita plasman/seerumin tai syljen kortisolipitoisuuden säännöllisessä kliinisessä arvioinnissa ja seurannassa. Jos kyseessä on lisämunuaisen vajaatoiminta, Ketoconazole Esteve -hoito on väliaikaisesti lopetettava tai annosta pienennettävä, ja kortikosteroidikorvaushoito on aloitettava tarpeen mukaan.

Pediatriset potilaat

Maksatoksisuuden esiintyvyys voi olla yleisempää nuorilla kuin aikuisilla. Kirjallisten lähteiden mukaan kahdelle pediatriselle potilaalle kehittyi vaikea-asteinen maksatoksisuus, kun 24 pediatrista potilasta hoidettiin ketokonatsolilla. 14-vuotiaassa tytössä, jonka Cushingin oireyhtymää hoidettiin 200 mg:n ketokonatsoliannoksella kahdesti päivässä, todettiin kuukautta myöhemmin keltaisuutta, kuumetta, anoreksiaa, pahoinvointia ja oksentelua. Ketokonatsolin anto lopetettiin, mutta potilaan tila huononi nopeasti ja hän menehtyi. 17-vuotiaalla tytöllä oli lisämunuaisen karsinooma ja maksametastaaseja, ja sairautta hoidettiin ketokonatsoliannoksella 1 200 mg/vrk. Maksan toimintakokeissa havaittiin muutoksia 22 päivän kohdalla. Kun ketokonatsolin anto lopetettiin, maksaentsyymit palautuivat normaalille tasolle kolmen viikon kuluessa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

Ketokonatsolille ei ole tiedossa vasta-ainetta. Cushingin oireyhtymän hoitoon käytettävä enimmäisannos on 1 600 mg/vrk.

Tahattomissa yliannostustapauksissa hoito on oireenmukaista. Mahahuuhtelu on mahdollista tunnin kuluessa tablettien nielemisestä. Lääkehiiltä voidaan antaa, jos se katsotaan sopivaksi.

Jos havaitaan lisämunuaisen vajaatoimintaan viittaavia merkkejä, yleisten lääkevalmisteen eliminointiin ja sen imeytymisen vähentämiseen tähtäävien toimenpiteiden lisäksion annettava kerta-annoksena 100 mg hydrokortisonia suola- ja glukoosiliuosten kanssa. Tarkka seuranta on välttämätöntä: verenpainetta ja neste- ja elektrolyyttitasapainoa on valvottava muutaman päivän ajan.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemisesti käytettävät kortikosteroidit, kortikosteroidiantagonistit. ATC-koodi: H02CA03.

Vaikutusmekanismi

Ketokonatsoli on steroidogeneesin estäjä. Ketokonatsoli on imidatsolijohdannainen. Se on voimakas kortisolisynteesin estäjä, sillä se pystyy estämään useita sytokromi P450:n entsyymejä lisämunuaisessa. Ketokonatsoli estää lähinnä 17α-hydroksylaasin toimintaa, mutta myös 11-hydroksylaation vaiheita, ja korkeampia annoksia käytettäessä myös kolesterolin sivuketjuja pilkkovaa entsyymiä. Tästä syystä ketokonatsoli on kortisolin ja aldosteronin synteesin estäjä. Ketokonatsoli on myös voimakas androgeenisynteesin estäjä, sillä se estää C17-20-lyaasien toimintaa lisämunuaisissa ja myös Leydigin soluissa.

Lisämunuaisia salpaavan vaikutuksen lisäksi ketokonatsolilla voi olla myös suoria vaikutuksia kortikotrooppisiin kasvainsoluihin Cushingin oireyhtymää sairastavilla potilailla.

Kliininen teho ja turvallisuus

Ketokonatsolin tehoa ja turvallisuutta mistä tahansa syystä aiheutuvan Cushingin oireyhtymän hoidossa on kuvattu useissa julkaistuissa retrospektiivisissä tutkimuksissa, potilastietoihin perustuvissa katsauksissa ja tapaustutkimuksissa. Kortisolipitoisuuden seurantaa, joko seerumista/plasmasta tai virtsasta, sekä Cushingin oireyhtymän kliinisten oireiden arviointia käytettiin hoidon tehon arvioinnissa. Ketokonatsolilla on hoidettu yli 800 potilasta, joiden hoidon kesto ja modaliteetti on vaihdellut. Noin 200 potilasta hoidettiin yli kuuden kuukauden ajan ja joitakin heistä hoidettiin useiden vuosien ajan.

Virtsan vapaan kortisolin pitoisuus normalisoitui noin 50 prosentilla ketokonatsolipotilaita. Vasteprosentit vaihtelivat 43 ja 80 prosentin välillä riippuen tutkimuksesta ja siitä, millaisia kriteerejä käyttäen vaste määriteltiin. Noin 75 %:lla potilaista virtsan vapaan kortisolin pitoisuus laski ketokonatsolilla yli 50 % verrattuna tilanteeseen ennen hoidon aloittamista.

Yhdistelmähoito

Ketokonatsolia on käytetty monoterapiana, mutta myös yhdistelmähoitona muiden lääkevalmisteiden kanssa (pääosin metyraponin kanssa) potilaille, joiden sairaus on vaikea-asteisempi, joiden kohdalla yhdellä vaikuttavalla aineella ei saavutettu täydellistä vastetta tai joiden kohdalla vähintään yhden lääkevalmisteen annosta oli pienennettävä siedettävyyden parantamiseksi. Ketokonatsolia on käytetty myös yhdistettynä muihin hoitomuotoihin, kuten leikkaushoitoon ja aivolisäkkeen sädehoitoon. Yhteenvetona ketokonatsolin osoitettiin olevan tehokas lääkevalmiste kortisolipitoisuuden normalisointiin mistä tahansa syystä johtuvan Cushingin oireyhtymän hoidossa, ja jos potilas sietää ketokonatsolia, hoitoa voidaan jatkaa pitkään.

Pakoilmiö

Noin 10–15 %:lla ketokonatsolilla hoidetuista potilaista havaitaan ”pakoilmiö” (escape phenomenon), minkä vuoksi näiden potilaiden pitkäkestoinen kliininen ja biokemiallinen seuranta on välttämätöntä. Jos tällainen ilmiö havaitaan, annosta voi olla tarpeen nostaa edelleen, jotta kortisolipitoisuus saadaan pidettyä normaalin rajoissa.

Käyttö Cushingin oireyhtymän hoidossa

Kirjallisuudessa on tiedot 535 Cushingin oireyhtymää sairastavasta ketokonatsolilla hoidetusta potilaasta sekä 13 yksittäisestä tapaustutkimuksesta. Useissa ranskalaisklinikoissa toteutetussa retrospektiivisessä tutkimuksessa seurattiin 200 Cushingin oireyhtymää sairastavaa potilasta vuosina 1995–2012. Viimeisellä käynnillä 78 potilaan (49,3 %) kortisolipitoisuus oli hallinnassa, 37 potilaalla (23,4 %) se oli osittain hallinnassa (virtsan vapaan kortisolin pitoisuus oli pienentynyt ainakin 50 %, mutta se ei ollut normalisoitunut) ja 43 potilaalla (27,2 %) virtsan vapaan kortisolin pitoisuudessa ei ollut tapahtunut muutosta. Viimeisellä seurantakäynnillä kliiniset merkit olivat parantuneet 74/134 potilaalla (55,2 %), hypertensio 36/90 potilaalla (40 %), hypokalemia 10/26 potilaalla (38,4 %) ja diabetes 23/39 potilaalla (59 %).

Käyttö ektooppisen kortikotropiinin (ACTH) oireyhtymän hoidossa

Tässä tarkasteltiin 91 ektooppista ACTH-oireyhtymää sairastavan ketokonatsolilla hoidetun potilaan tietoja sekä 18 yksittäistä tapaustutkimusta. Kanadalaistutkimuksessa 12 arvioitavissa olevasta potilaasta (potilaita yhteensä 15) kymmenellä havaittiin virtsan vapaan kortisolin pitoisuuden laskeneen, mutta vain viidellä tilanne korjaantui kokonaan ketokonatsoliannoksen ollessa 400 – 1 200 mg/vrk. Hypokalemian, metabolisen alkaloosin, diabeteksen ja hypertension oireissa havaittiin kliinistä parantumista, vaikka täyttä hormonivastetta ei saavutettukaan.

Käyttö ACTH-riippumattoman Cushingin oireyhtymän hoidossa

Kirjallisuudessa on tiedot ketokonatsolilla hoidetuista 17 potilaasta, joilla on lisämunuaisen kasvain ja kahdesta potilaasta, joilla on primaarinen nodulaarinen lisämunuaiskuoren liikakasvu (NAH) sekä 17 yksittäisestä tapaustutkimuksesta koskien potilaita, joilla on hyvän- tai pahanlaatuinen kasvain tai NAH ja kahdesta pediatrisesta McCune-Albrightin oireyhtymätapauksesta. Hoidon aloittamisen jälkeen useimpien potilaiden oireissa havaittiin kliinistä kohentumista. Kuitenkin lisämunuaiskuoren karsinoomaa sairastavien potilaiden kohdalla hyperkortisolismin paraneminen ketokonatsolihoidolla oli joissain tapauksissa rajallista.

Pediatriset potilaat

Kirjallisuudessa on tiedot 24 ketokonatsolilla hoidetusta pediatrisesta potilaasta, joilla on endogeeninen Cushingin oireyhtymä. Näistä 16 oli iältään yli 12-vuotiaita ja kahdeksan alle 12-vuotiaita.

Pediatristen potilaiden ketokonatsolihoito mahdollisti virtsan vapaan kortisolin pitoisuuden normalisoinnin ja tilan kliinisen paranemisen, mukaan lukien kasvuvauhdin ja sukurauhasten toiminnan palautumisen, sekä verenpaineen, Cushingin oireyhtymän piirteiden ja painonlaskun normalisoitumisen useimmissa tapauksissa. Yli 12-vuotiaille nuorille käytettiin samoja annoksia kuin endogeenistä Cushingin oireyhtymää sairastaville aikuispotilaille.

Imeytyminen

Ketokonatsoli on kaksiemäksinen vaikuttava aine ja sen liukeneminen ja imeytyminen vaatii siksi happamat olosuhteet. Plasman keskimääräinen huippupitoisuus, noin 3,5 μg/ml, saavutetaan 1–2 tunnin kuluessa suun kautta ruokailun yhteydessä otetusta 200 mg:n kerta-annoksesta.

C_max ja AUC kasvavat enemmän kuin suhteessa annokseen. Vakaassa tilassa raportoitiin keskimääräisiä huippupitoisuuksia 1,7–15,6 µg/ml, kun päivittäinen kokonaisannos oli 200–1 200 mg.

Jakautuminen

Sitoutuminen plasman proteiineihin (pääosin albumiinifraktioon) in vitro on noin 99 %. Ketokonatsoli jakautuu laajasti kudoksiin, mutta vain vähäinen osuus siitä pääsee etenemään aivo-selkäydinnesteeseen.

Biotransformaatio

Ketokonatsoli metaboloituu laajamittaisesti suureksi määräksi inaktiivisia metaboliitteja. In vitro -tutkimuksissa on käynyt ilmi, että CYP3A4 on pääasiallinen ketokonatsolin metaboliassa mukana oleva entsyymi.

Tunnistetut päämetaboliareitit ovat imidatsoli- ja piperatsiinirenkaiden hapettuminen ja hajoaminen, oksidatiivinen O-dealkylaatio ja aromaattinen hydroksylaatio.

Ketokonatsoli on voimakas CYP3A4:n ja P-gp:n estäjä. Ketokonatsolin ei ole osoitettu indusoivan omaa metaboliaansa.

Eliminaatio

Eliminaatio plasmasta on 2-vaiheinen. Puoliintumisaika on kaksi tuntia ensimmäisten kymmenen tunnin aikana ja kahdeksan tuntia tämän jälkeen. Ketokonatsolin puoliintumisaika kasvaa annoksen ja hoidon keston mukaan. Annosten ollessa > 400 mg/vrk on raportoitu 3–10 tunnin puoliintumisaikoja. Noin 13 % annoksesta erittyy virtsaan ja siitä 2–4 % säilyy muuttumattomana. Pääasiallisesti lääkeaine erittyy sapen kautta suolikanavaan.

Erityisryhmät

Pediatriset potilaat

Rajallisen tiedon perusteella ketokonatsolin farmakokineettiset parametrit (AUC, C_max ja puoliintumisaika) annoksilla 5–10 mg/kg/vrk (vastaa noin 200–800 mg:n päiväannoksia) ovat samat pediatrisilla ja aikuispotilailla.

Munuaisten vajaatoiminta

Ketokonatsolin farmakokinetiikka ei ole merkitsevästi erilainen munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla muihin potilaisiin verrattuna.

Iäkkäät potilaat

Iän vaikutuksesta ketokonatsolin farmakokinetiikkaan ei ole olemassa virallisia arvioita. Tiedot eivät viittaa siihen, että erityinen annoksen muuttaminen olisi tarpeen tässä potilasryhmässä.

In vitro -tiedot osoittavat, että kenokonatsoli on voimakas OATP1B1:n, OATP1B3:n, OAT3:n, OCT1:n ja OCT2:n estäjä sekä vähäisemmässä määrin OAT1:n ja BSEP:n estäjä. Ketokonatsolin toimimista näiden erilaisten kuljettajaproteiinien estäjänä kliinisesti merkittävinä pitoisuuksina ei voida sulkea pois.

Ketokonatsolin toksikologinen profiili on varmistettu rotille ja koirille tehdyissä pitkäkestoisissa tutkimuksissa.

Luiden haurastumista ja jalkojen katkeamista raportoitiin rotilla, mutta sitä ei havaittu muilla lajeilla.

Ketokonatsolin farmakologisten vaikutusten mukaisesti lääkeaineella havaittiin olevan vaikutuksia rottien ja koirien lisämunuaiseen ja sukurauhasiin.

Maksaentsyymien nousua ja maksan histologisia muutoksia, jotka johtuivat annokseen liittyvän lipofuskiinin kerääntymisestä hepatosyytteihin, raportoitiin rotissa ja koirissa ketokonatsolin toistuvan annon jälkeen.

Elektrofysiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että ketokonatsoli estää ”delayed rectifier” ‑kaliumkanaviennopeasti aktivoituvaa osaa sydänlihassoluissa, pidentää aktiopotentiaalin kestoa ja saattaa pidentää QT-aikaa. EKG:ssä ei kuitenkaan havaittu muutoksia koirilla, kun päiväannos oli korkeintaan 40 mg/kg ja lääkeainetta annettiin 12 kuukauden ajan.

Ketokonatsoli ei ollut genotoksinen in vitro ja in vivo. Genotoksista potentiaalia ei kuitenkaan määritetty asianmukaisesti endogeenisen Cushingin oireyhtymän hoitoon ehdotetulla annoksella. Ketokonatsoli ei ole karsinogeeninen.

Lisääntymistutkimuksissa ketokonatsoli heikensi naaraiden ja urosten hedelmällisyyttä. Urosrotille ja koirille annetut 25 mg/kg:n tai tätä suuremmat annokset aiheuttivat muutoksia spermaan ja heikensivät rottien hedelmällisyyttä. Ketokonatsoliannoksella, joka oli enintään 40 mg/kg, naarasrotilla ei havaittu vaikutuksia hedelmällisyyteen, kun taas 75 mg/kg:n ja tätä suuremmat annokset laskivat tiineyksien määrää ja vähensivät kiinnittymiskohtien lukumäärää. 80–160 mg/kg:n annokset estivät epäkypsien rottien ovulaation. Ketokonatsoliannokset ≥ 40 mg/kg/vrk antavat viitteitä alkiotoksisuudesta ja teratogeenisyydestä rotilla ja kaneilla. Havaitut teratogeeniset vaikutukset olivat lähinnä luustomuutoksia mukaan lukien suulakihalkio, brakydaktylia, ektrodaktylia ja syndaktylia. Rotanpoikasten ketokonatsolihoito 30 päivän ajan 21 päivän ikäisestä alkaen viivästytti puberteetin alkua. Vaikutuksia ihmisen lisääntymiseen ei voida poissulkea.

Tiineiden rottien ja marsujen ³H-ketokonatsolihoito viittaa siihen, että ketokonatsoli läpäisee istukan.

Maissitärkkelys

Laktoosimonohydraatti

Povidoni

Mikrokiteinen selluloosa

Kolloidinen piidioksidi

Magnesiumstearaatti

Ei oleellinen.

3 vuotta

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

KETOCONAZOLE HRA tabletti
200 mg (L:kyllä) 60 fol (781,54 €)

PF-selosteen tieto

10 tabletin PVC/alumiiniläpipainopakkaus.

Pakkauksessa on 60 tablettia (kuusi 10 tabletin läpipainopakkausta).

Valmisteen kuvaus:

Luonnonvalkoinen tai vaalean kermanvärinen, pyöreä, läpimitaltaan 10 mm, kaksoiskupera.

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

KETOCONAZOLE HRA tabletti
200 mg 60 fol

• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Ketokonatsoli: Cushingin oireyhtymän hoito erityisin edellytyksin (3021).

H02CA03

04.04.2025