Vertaa PF-selostetta

KYMRIAH infuusioneste, dispersio 1,2 x 1 000 000 - 6 x 100 000 000 solua

Huomioitavaa

▼Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Kymriah on immunologinen soluhoito, joka sisältää tisagenlekleuseelia eli autologisia T-soluja, joita on geenimuokattu ex vivo CD19-antigeenia tunnistavaa kimeeristä antigeenireseptoria (CAR) koodaavan lentivirusvektorin avulla.

Kukin etyleenivinyyliasetaatista (EVA) valmistettu Kymriah-infuusiopussi sisältää tisagenlekleuseelisoludispersiota, jossa on eräriippuvainen pitoisuus CD19-antigeenia tunnistavaa kimeeristä antigeenireseptoria ilmentämään geenimuokattuja autologisia T-soluja (CAR-positiivisia elinkykyisiä T-soluja) (ks. kohta Annostus ja antotapa).

CAR-positiivisten elinkykyisten T-solujen pitoisuus on riippuvainen käyttöaiheesta ja potilaan painosta (B-solulinjan akuutin lymfoblastisen leukemian [ALL] käyttöaiheessa). Solukoostumus ja lopullinen solujen lukumäärä vaihtelevat yksilöllisten potilaskohtaisten erien välillä. T-solujen lisäksi voi esiintyä NK-soluja. Kymriah-valmisteen kanssa toimitettavassa eräkohtaisessa dokumentaatiossa ilmoitetaan valmisteen kvantitatiiviset tiedot eli CAR-positiivisten elinkykyisten T-solujen määrä/ml ja valmisteen kokonaissolumäärä.

1–3 infuusiopussia sisältää yhteensä 1,2 x 106 – 6 x 108 CAR‑positiivista elinkykyistä T-solua.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Tämä lääkevalmiste sisältää 2,43 mg natriumia per millilitra ja 24,3–121,5 mg natriumia per annos.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Infuusioneste, dispersio.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Kymriah on tarkoitettu seuraavien potilasryhmien hoitoon:

  • Lapsipotilaat ja korkeintaan 25 vuoden ikäiset nuoret aikuispotilaat, joiden B-solulinjan akuutti lymfoblastinen leukemia (ALL) on hoitoresistentti, tai on relapsissa transplantaation jälkeen, tai on toisessa tai sitä myöhäisemmässä relapsissa.
  • Aikuispotilaat, joilla on uusiutunut tai hoitoresistentti diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma (DLBCL) ja jotka ovat saaneet kahden tai useamman linjan systeemistä hoitoa.

Ehto

CAR-T-soluhoito annetaan kvalifioidussa hoitokeskuksessa hematologisten syöpien hoitoon perehtyneen ja CAR-T-soluhoitojen antamiseen koulutetun lääkärin ohjauksessa ja valvonnassa. Ennen infuusiota on sytokiinioireyhtymän varalta oltava saatavilla vähintään neljä tosilitsumabiannosta ja ensiapuvälineet.

Annostus ja antotapa

Kymriah annetaan kvalifioidussa hoitokeskuksessa. Hoito aloitetaan sellaisen terveydenhuollon ammattilaisen ohjauksessa, jolla on kokemusta pahanlaatuisten hematologisten sairauksien hoitamisesta ja joka on koulutettu Kymriah-valmisteen antoon ja sitä saaneiden potilaiden hoitoon. Ennen infuusiota on sytokiinioireyhtymän varalta oltava saatavilla vähintään neljä tosilitsumabiannosta ja ensiapuvälineet.

Kymriah on tarkoitettu vain autologiseen käyttöön (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Kymriah-valmisteen valmistaminen ja käyttöön vapauttaminen kestää tavallisesti noin 3–4 viikkoa.

Annostus

Annostus pediatrisille ja nuorille aikuisille B-solu-ALL-potilaille

  • Jos potilaan paino on enintään 50 kg: 0,2 – 5,0 x 106 CAR-positiivista elinkykyistä T-solua painokiloa kohti.
  • Jos potilaan paino on yli 50 kg: 0,1 – 2,5 x 108 CAR-positiivista elinkykyistä T-solua (painosta riippumatta).

Annostus aikuisille DLBCL-potilaille

  • 0,6 – 6 x 108 CAR-positiivista elinkykyistä T-solua (painosta riippumatta).

Esihoito (lymfodepletiivinen solunsalpaajahoito)

On suositeltavaa antaa potilaalle lymfodepletiivinen solunsalpaajahoito ennen Kymriah-infuusiota, ellei veren valkosolumäärä ole ≤ 1 000 solua/μl infuusiota edeltävän viikon aikana.

On suositeltavaa antaa Kymriah-infuusio 2–14 päivän kuluttua lymfodepletiivisen solunsalpaajahoidon päättymisestä. Kymriah-valmisteen saatavuus on varmistettava ennen lymfodepletiivisen hoidon aloittamista. Jos lymfodepletiivisen solunsalpaajahoidon päättymisen ja infuusion annon väliaika on yli 4 viikkoa ja potilaan valkosoluarvo on > 1 000 solua/μl, potilaalle annetaan uusi lymfodepletiivinen solunsalpaajahoito ennen Kymriah-valmisteen antoa.

B-solu-ALL

Suositeltava lymfodepletiivinen solunsalpaajaprotokolla on seuraava:

  • Fludarabiini (30 mg/m2 laskimoon päivittäin 4 päivän ajan) ja syklofosfamidi (500 mg/m2 laskimoon päivittäin 2 päivän ajan ensimmäisestä fludarabiiniannoksesta alkaen).

Jos potilaalla on aiemmin ollut asteen 4 hemorraginen kystiitti syklofosfamidihoidon yhteydessä tai hän on äskettäin osoittautunut resistentiksi syklofosfamidipohjaiselle hoidolle, lymfodepletiivisessä solunsalpaajahoidossa käytetään seuraavaa protokollaa:

  • Sytarabiini (500 mg/m2 laskimoon päivittäin 2 päivän ajan) ja etoposidi (150 mg/m2 laskimoon päivittäin 3 päivän ajan ensimmäisestä sytarabiiniannoksesta alkaen).

DLBCL

Suositeltava lymfodepletiivinen solunsalpaajaprotokolla on seuraava:

  • Fludarabiini (25 mg/m2 laskimoon päivittäin 3 päivän ajan) ja syklofosfamidi (250 mg/m2 laskimoon päivittäin 3 päivän ajan ensimmäisestä fludarabiiniannoksesta alkaen).

Jos potilaalla on aiemmin ollut asteen 4 hemorraginen kystiitti syklofosfamidihoidon yhteydessä tai hän on äskettäin osoittautunut resistentiksi syklofosfamidipohjaiselle hoidolle, lymfodepletiivisessä solunsalpaajahoidossa käytetään seuraavaa protokollaa:

  • Bendamustiini (90 mg/m2 laskimoon päivittäin 2 päivän ajan).

Lymfodepletiivinen solunsalpaajahoito voidaan jättää antamatta, jos potilaan valkosoluarvo Kymriah-infuusiota edeltävän 1 viikon aikana on ≤ 1 000 solua/µL.

Esilääkitys

Mahdollisten akuuttien infuusioreaktioiden minimoimiseksi on suositeltavaa antaa potilaille esilääkityksenä parasetamolia ja difenhydramiinia tai jotakin muuta H1-antihistamiinia noin 30–60 minuuttia ennen Kymriah-infuusiota. Kortikosteroideja ei saa käyttää lainkaan, ellei kyseessä ole henkeä uhkaava hätätilanne (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kliininen arviointi ennen infuusiota

Joidenkin haitoille alttiiden potilasryhmien Kymriah-hoitoa on siirrettävä myöhäisempään ajankohtaan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Seuranta infuusion annon jälkeen

  • Potilaiden vointia on seurattava päivittäin ensimmäisten 10 vuorokauden ajan infuusion jälkeen mahdollisen sytokiinioireyhtymän, neurologisten tapahtumien ja muiden haittavaikutusten merkkien ja oireiden varalta. Lääkäreiden on harkittava sairaalahoidon tarvetta infuusion jälkeisten ensimmäisten 10 vuorokauden ajaksi tai sytokiinioireyhtymän ja/tai neurologisten tapahtumien ensimmäisten merkkien/oireiden ilmaantuessa.
  • Potilaiden voinnin seuranta infuusion jälkeisten ensimmäisten 10 vuorokauden jälkeen toteutetaan lääkärin harkinnan mukaisesti.
  • Potilaita on ohjeistettava pysymään kvalifioidun hoitopaikan läheisyydessä ainakin 4 viikon ajan infuusion jälkeen.

Erityisryhmät

Pediatriset potilaat

B-solu-ALL: Alle 3 vuoden ikäisten pediatristen potilaiden hoitoa koskevia muodollisia tutkimuksia ei ole tehty.

DLBCL: Kymriah-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Iäkkäät potilaat

B-solu-ALL: Kymriah-valmisteen turvallisuutta ja tehoa tämän potilasryhmän hoidossa ei ole varmistettu.

DLBCL: Annosta ei tarvitse muuttaa 65 vuotta täyttäneillä potilailla.

Hepatiitti B-virukselle (HBV), hepatiitti C-virukselle (HCV), tai ihmisen immuunikatovirukselle (HIV) seropositiiviset potilaat

Kokemusta Kymriah-valmisteen valmistamisesta potilaille, joiden testitulos aktiivisen HBV:n, HCV:n tai HIV:n suhteen on positiivinen, ei ole. Näiden potilaiden leukafereesimateriaalia ei kelpuuteta Kymriah-valmisteen valmistamiseen.

Antotapa

Kymriah on tarkoitettu ainoastaan laskimonsisäiseen käyttöön.

Varotoimet ennen lääkevalmisteen käsittelyä tai antoa

Tämä lääkevalmiste sisältää geenimuokattuja ihmisen verisoluja. Kymriah-valmistetta käsittelevien terveydenhuollon ammattilaisten on näin ollen noudatettava asianmukaisia varotoimia (käsineiden ja suojalasien käyttäminen) välttääkseen mahdollista infektiotautien tarttumista.

Valmistautuminen infuusioon

Ennen Kymriah-infuusiota on varmistettava, että potilaan henkilöllisyys vastaa infuusiopussiin (infuusiopusseihin) merkittyjä yksilöllisiä potilastietoja.

Kymriah-valmisteen sulatusajankohta ja infuusion antoajankohta on koordinoitava. Katso kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet yksityiskohtaiset ohjeet infuusiopussin tarkastamiseen ja sulatukseen. Infuusion aloitusajankohta on vahvistettava etukäteen ja sovitettava sulatukseen niin, että Kymriah on valmis infusoitavaksi, kun vastaanottaja on valmis. Kun Kymriah on sulatettu ja huoneenlämpöinen (20 °C–25 °C), se annetaan infuusiona 30 minuutin kuluessa, jotta valmisteen elinkyky säilyy mahdollisimman hyvänä. Mahdolliset infuusiotauot lasketaan mukaan tähän aikaan.

Anto

Kymriah annetaan laskimoinfuusiona lateksittomalla laskimoinfuusioletkustolla ilman valkosoluja poistavaa suodatinta, painovoimaisesti noin nopeudella 10–20 ml/min. Infuusiopussi(e)n sisältö on infusoitava kokonaan. Natriumkloridi 9 mg/ml (0,9 %) injektioliuosta käytetään letkuston esitäyttämiseen ennen infuusion antoa, ja huuhtelemiseen infuusion jälkeen. Kun koko Kymriah-tilavuus on infusoitu, infuusiopussi huuhdellaan 10–30 ml:lla natriumkloridi 9 mg/ml (0,9 %) injektioliuosta (back-priming). Näin varmistetaan, että potilas saa infuusiona mahdollisimman paljon soluja.

Katso erityiset varotoimet hävittämiselle kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Lymfodepletiivisen solunsalpaajahoidon vasta-aiheet on huomioitava.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Syyt hoidon viivästyttämiselle

Kymriah-hoitoon liittyvien riskien vuoksi on infuusion antoa siirrettävä myöhäisempään ajankohtaan, jos potilaalla on jokin seuraavista tiloista:

  • Aiempien solunsalpaajahoitojen korjautumattomat vakavat haittavaikutukset (etenkin keuhkoreaktiot, sydänreaktiot tai hypotensio).
  • Aktiivinen hallitsematon infektio.
  • Aktiivinen käänteishyljintä.
  • Leukemiataakan tai lymfooman merkittävä kliininen paheneminen lymfodepletiivisen solunsalpaajahoidon jälkeen.

Veren, elinten, kudosten ja solujen luovuttaminen

Kymriah-hoitoa saanut potilas ei saa luovuttaa verta, elimiä, kudoksia eikä soluja siirtotoimintaa varten.

Aktiivinen keskushermoston leukemia tai lymfooma

Kymriah-valmisteen käytöstä aktiivista keskushermoston leukemiaa tai aktiivista keskushermoston lymfoomaa sairastavien potilaiden hoidossa on vain rajallisesti kokemusta. Tämän vuoksi Kymriah-valmisteen riskejä/hyötyjä ei ole todennettu näissä potilasryhmissä.

Sytokiinioireyhtymä

Kymriah-infuusion jälkeen on usein todettu sytokiinioireyhtymää, myös kuolemaan johtaneita ja henkeä uhanneita tapahtumia (ks. kohta Haittavaikutukset). Sytokiinioireyhtymä kehittyi lähes kaikissa tapauksissa 1–10 päivän kuluessa Kymriah-infuusiosta (mediaaniaika sytokiinioireyhtymän alkamiseen 3 vrk). Sytokiinioireyhtymän korjautumiseen kulunut mediaaniaika oli 7 vrk.

Sytokiinioireyhtymän oireita voivat olla korkea kuume, vilunpuistatukset, lihaskipu, nivelkipu, pahoinvointi, oksentelu, ripuli, hikoilu, ihottuma, ruokahaluttomuus, uupumus, päänsärky, hypotensio, enkefalopatia, hengenahdistus, takypnea ja hypoksia. Lisäksi on todettu muita eri elinjärjestelmien haittavaikutuksia, kuten ohimenevää sydämen vajaatoimintaa ja rytmihäiriöitä, munuaisten vajaatoimintaa, aspartaattiaminotransferaasiarvojen (ASAT) nousua, alaniiniaminotransferaasiarvojen (ALAT) nousua ja bilirubiiniarvojen nousua. Joissain tapauksissa sytokiinioireyhtymän yhteydessä on ilmoitettu disseminoitunutta intravaskulaarista koagulaatiota (DIC) ja pieniä fibrinogeenipitoisuuksia, kapillaarivuoto-oireyhtymää ja hemofagosyyttistä lymfohistiosytoosia/makrofagiaktivaatio-oireyhtymää (HLH/MAS). Potilaita on seurattava tarkoin näiden tapahtumien oireiden ja löydösten kuten kuumeen varalta.

Riskitekijät vaikean sytokiinioireyhtymän ilmaantumiselle pediatrisille ja nuorille aikuisille B-solu-ALL-potilaille ovat: infuusiota edeltävä suuri kasvaintaakka, hallitsematon tai kiihtyvästi lisääntyvä kasvaintaakka lymfodepletiivisen solunsalpaajahoidon jälkeen, aktiivinen infektio ja kuumeen tai sytokiinioireyhtymän ilmaantuminen pian Kymriah-infuusion jälkeen. Ei tiedetä, mitkä ovat riskitekijöitä vaikean sytokiinioireyhtymän ilmaantumiselle aikuisille DLBCL-potilaille.

Kaikissa käyttöaiheissa on infektioihin annettava asianmukaista ennaltaehkäisevää ja parantavaa hoitoa. On varmistettava, että olemassa olevat infektiot paranevat kokonaan. Infektioita voi ilmaantua myös sytokiinioireyhtymän kanssa samanaikaisesti, ja ne saattavat lisätä kuoleman riskiä.

Kymriah-hoitoon liittyvän sytokiinioireyhtymän hoito

Sytokiinioireyhtymän hoito perustuu täysin sen kliiniseen kuvaan, ja se toteutetaan taulukossa 1 esitettävän sytokiinioireyhtymän hoitoalgoritmin mukaisesti. Kymriah-hoitoon liittyvän keskivaikean tai vaikean sytokiinioireyhtymän hoitoon on annettu IL-6-toimintaa estävää hoitoa kuten tosilitsumabia. Vähintään neljä annosta tosilitsumabia on oltava toimipaikassa saatavilla ennen Kymriah-infuusion antoa. Kortikosteroideja voidaan antaa henkeä uhkaavissa hätätilanteissa. Tisagenlekleuseeli levittäytyy ja säilyy edelleen tosilitsumabin ja kortikosteroidien annon jälkeen. Potilaita, joille ilmaantuu lääketieteellisesti merkitsevä sydämen toimintahäiriö, on hoidettava tehohoidon periaatteiden mukaan ja on harkittava esimerkiksi sydämen kaikukuvausta. Tuumorinekroositekijän (TNF) antagonistien anto Kymriah-hoitoon liittyvän sytokiinioireyhtymän hoitoon ei ole suositeltavaa.

Taulukko 1 Sytokiinioireyhtymän hoitoalgoritmi

Sytokiinioireyhtymän vaikeus

Hoito

Prodromaalinen oireyhtymä:

Lievä kuume, uupumus, ruokahaluttomuus

Tarkkaile henkilökohtaisesti; poissulje infektio; anna antibiootitteja paikallisten hoitosuositusten mukaan jos potilaalla on neutropenia; anna oireenmukaista tukihoitoa.

Sytokiinioireyhtymä, joka vaatii vähäisiä hoitotoimenpiteitä – yksi tai useampia seuraavista:

  • Korkea kuume
  • Hypoksia
  • Lievä hypotensio

Anna kuumetta alentavia lääkkeitä, happea, laskimonsisäistä nesteytystä ja/tai pieniä annoksia vasopressorilääkkeitä tarpeen mukaan.

Sytokiinioireyhtymä, joka vaatii kohtalaisia tai raskaita hoitotoimenpiteitä – yksi tai useampia seuraavista:

  • Hemodynaaminen epävakaus laskimoon annetusta nesteytyksestä ja vasopressorituesta huolimatta
  • Paheneva hengitysvaikeus kuten keuhkoinfiltraatit, hapentarpeen suureneminen kuten suurivirtauksisen happihoidon tarve ja/tai mekaanisen ventilaation tarve
  • Kliinisen tilan nopea huononeminen
  • Anna joko suuri annos, tai useaa eri vasopressorilääkettä, happea, mekaanista ventilaatiota ja/tai muuta tukihoitoa tarpeen mukaan.
  • Anna tosilitsumabia.
    • Potilaan paino alle 30 kg: 12 mg/kg laskimonsisäisesti yhden tunnin aikana
    • Potilaan paino ≥ 30 kg: 8 mg/kg laskimonsisäisesti yhden tunnin aikana (enimmäisannos 800 mg)

Toista tosilitsumabin anto tarpeen mukaan aikaisintaan 8 tunnin päästä, jos kliininen tila ei ole kohentunut.

Jos vastetta ei saada toisella tosilitsumabiannoksella, harkitse kolmannen tosilitsumabiannoksen antoa, tai siirry käyttämään vaihtoehtoisia sytokiinioireyhtymän hoitomenetelmiä.

Rajoita tosilitsumabin käyttö enintään 4 annokseen.

  • Jos kliininen tila ei kohene 12–18 tunnissa ensimmäisen tosilitsumabiannoksen jälkeen, tai huononee missä tahansa vaiheessa, anna metyyliprednisolonia 2 mg/kg aloitusannoksena, jonka jälkeen anna 2 mg/kg vuorokaudessa kunnes vasopressoreita ja suurivirtauksista happea ei enää tarvita, ja vähennä sitten annosta.

Neurologiset haittavaikutukset

Kymriah-hoidon yhteydessä esiintyy usein neurologisia tapahtumia, etenkin enkefalopatiaa, sekavuustiloja ja deliriumia. Tapahtumat voivat olla vaikeita tai henkeä uhkaavia (ks. kohta Haittavaikutukset). Muita ilmenemismuotoja olivat kouristuskohtaukset, afasia ja puheen häiriöt. Valtaosa neurologisista tapahtumista kehittyi 8 viikon kuluessa Kymriah-infuusiosta ja oli ohimeneviä. Mediaaniaika neurologisten tapahtumien ilmaantumiseen oli 7 vuorokautta sekä B-solulinjan ALL- että DLBCL-potilailla. Mediaaniaika tapahtumista toipumiseen oli 7 vuorokautta B-solulinjan ALL-potilailla ja 12 vuorokautta DLBCL-potilailla. Neurologisia tapahtumia voi ilmaantua sytokiinioireyhtymän aikana, sen korjauduttua tai ilman sytokiinioireyhtymäkontekstia.

Potilaiden vointia on seurattava neurologisten tapahtumien varalta. Jos neurologisia tapahtumia ilmaantuu, tehdään diagnostiset toimenpiteet ja potilaita hoidetaan taustalla olevan patofysiologisen syyn vaatimalla tavalla ja paikallisten hoitosuositusten mukaisesti.

Infektiot ja kuumeinen neutropenia

Aktiivista, hallitsematonta infektiota sairastaville potilaille ei saa aloittaa Kymriah-hoitoa ennen kuin infektio on korjautunut. Ennen Kymriah-infuusiota infektioiden estohoidossa noudatetaan tavanomaisia hoitosuosituksia edeltävän immunosuppression voimakkuudesta riippuen.

Kymriah-infuusion jälkeen on usein esiintynyt vakavia infektioita, myös henkeä uhanneita tai kuolemaan johtaneita infektioita (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaiden vointia on seurattava infektioiden oireiden ja löydösten varalta, ja heille on järjestettävä asianmukaista hoitoa. Profylaktista antibioottihoitoa annetaan asianmukaiseen tapaan ja seurantakokeita toteutetaan ennen Kymriah-hoitoa ja sen aikana. Infektioiden tiedetään komplisoivan samanaikaisen sytokiinioireyhtymän kulkua ja hoitoa.

Kymriah-infuusion jälkeen on usein todettu kuumeista neutropeniaa (ks. kohta Haittavaikutukset), jota voi esiintyä yhtä aikaa sytokiinioireyhtymän kanssa. Kuumeisen neutropenian yhteydessä infektiot arvioidaan ja hoidetaan asianmukaisesti laajakirjoisilla antibiooteilla, ja potilaalle järjestetään nesteytystä ja muuta elintoimintoja tukevaa hoitoa lääketieteellisen tarpeen mukaisesti.

Potilailla, jotka saavuttavat Kymriah-hoidon jälkeen täydellisen remission, hoidosta johtuva immunoglobuliinipitoisuuksien pienuus voi suurentaa infektioriskiä. Infektion oireisiin ja löydöksiin puututaan nopeasti potilaan iän ja tavanomaisten spesifisten hoitosuositusten mukaisella tavalla.

Pitkittyneet sytopeniat

Potilailla voi esiintyä sytopenioita useiden viikkojen ajan Kymriah-infuusion jälkeen, ja niitä on hoidettava tavanomaisten hoitosuositusten mukaisesti. Useimmilla potilailla, joilla oli sytopenioita päivänä 28 Kymriah-hoidon jälkeen, tilanne korjautui asteen 2 tasolle tai tätä lievemmäksi kolmen kuukauden kuluessa hoidosta. Pitkittyneeseen neutropeniaan on liittynyt infektioriskin suurenemista. Myelooiset kasvutekijät, erityisesti granulosyytti-makrofagikasvutekijä (GM-CSF), saattavat pahentaa sytokiinioireyhtymän oireita, eikä niiden anto ole suositeltavaa ensimmäisten 3 viikon aikana Kymriah-infuusion jälkeen eikä ennen sytokiinioireyhtymän korjautumista.

Sekundääriset pahanlaatuiset sairaudet

Kymriah-hoitoa saaneet potilaat voivat saada sekundäärisen pahanlaatuisen sairauden tai potilaiden syöpä voi uusiutua. Potilaiden vointia on seurattava koko elinajan sekundääristen pahanlaatuisten sairauksien varalta. Jos potilaalle ilmaantuu sekundäärinen pahanlaatuinen sairaus, yritykseen tulee ottaa yhteyttä potilaalta tutkittavia näytteitä koskevien ohjeiden saamiseksi.

Hypogammaglobulinemia

Potilaille, jotka saavuttavat Kymriah-infuusion jälkeen täydellisen remission, voi ilmaantua hypogammaglobulinemiaa ja agammaglobulinemiaa. Immunoglobuliinipitoisuuksia on seurattava Kymriah-hoidon jälkeen. Jos potilaalla on matalat immunoglobuliinitasot, on otettava käyttöön ennaltaehkäisevät toimet kuten infektiovarotoimet, antibioottiprofylaksia ja immunoglobuliinikorvaushoito potilaan iän ja tavanomaisten hoitosuositusten mukaisesti.

Elävät rokotteet

Eläviä viruksia sisältävillä rokotteilla tapahtuvan immunisaation turvallisuutta Kymriah-hoidon aikana tai sen jälkeen ei ole tutkittu. Rokottaminen eläviä viruksia sisältävillä rokotteilla ei ole suositeltavaa vähintään 6 viikon aikana ennen lymfodepletiivisen solunsalpaajahoidon alkua, Kymriah-hoidon aikana eikä ennen immuunitoiminnan korjautumista Kymriah-hoidon jälkeen (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Tuumorilyysioireyhtymä

Potilailla on toisinaan todettu tuumorilyysioireyhtymää, joka voi olla vaikeaoireista. Tuumorilyysioireyhtymän riskin minimoimiseksi potilaille, joiden virtsahappopitoisuudet ovat koholla tai joiden kasvaintaakka on suuri, on annettava allopurinolia tai muuta estohoitoa ennen Kymriah-infuusiota. Tuumorilyysioireyhtymän oireita ja löydöksiä on seurattava ja tapahtumia hoidettava tavanomaisten hoitosuositusten mukaisesti.

Samanaikaiset sairaudet

Potilaita, joiden taustatietoihin kuului aktiivinen keskushermostosairaus tai vaillinainen munuaisten, maksan, keuhkojen tai sydämen toiminta, ei otettu mukaan tutkimuksiin. Nämä potilaat ovat todennäköisesti herkempiä jäljempänä kuvattujen haittavaikutusten seurauksille, ja vaativat erityishuomiota.

Aiemmin luuydinsiirron saaneet potilaat

Ei ole suositeltavaa antaa Kymriah-valmistetta 4 kuukauden kuluessa allogeenisesta kantasolusiirrosta, sillä Kymriah saattaa pahentaa käänteishyljintää. Kymriah-valmisteen valmistusta varten tarvittavan leukafereesin voi tehdä aikaisintaan 12 viikon kuluttua allogeenisen kantasolusiirron jälkeen.

HBV:n reaktivaatio

B-solutoimintaa estäviä lääkevalmisteita saaneilla potilailla voi esiintyä hepatiitti B -viruksen (HBV) uudelleenaktivoitumista, joka joissakin tapauksissa voi johtaa fulminanttiin hepatiittiin, maksan vajaatoimintaan ja kuolemaan.

Tällä hetkellä ei ole kokemusta Kymriah-valmisteen valmistamisesta potilaille, jotka ovat saaneet positiivisen testituloksen HBV:lle, HCV:lle tai HIV:lle.

Potilaat on seulottava HBV:n, HCV:n ja HIV:n varalta kliinisten suositusten mukaisesti ennen kuin heiltä kerätään soluja valmisteen valmistusta varten.

Aiemmin CD19-antigeeniin kohdistuvaa hoitoa saaneet potilaat

Kymriah-valmisteen käyttämisestä potilaille, jotka ovat aiemmin saaneet CD19-antigeeniin kohdistuvaa hoitoa, on vain rajallisesti kokemusta. Kymriah-valmistetta ei suositella, jos potilaan CD19-negatiivinen leukemia on uusiutunut aiemman CD19-antigeeniin kohdistuvan hoidon jälkeen.

Vaikutus serologisiin testeihin

Kymriah-valmisteen valmistuksessa käytettävän lentivirusvektorin ja HIV:n geneettisessä koodissa on pieni määrä lyhyitä identtisiä jaksoja, joten jotkin kaupalliset HIV:n nukleiinihappotestit voivat tuottaa väärän positiivisen tuloksen.

Natrium- ja kaliumpitoisuus

Tämä lääkevalmiste sisältää 24,3–121,5 mg natriumia per annos, joka vastaa 1–6 % WHO:n suosittelemasta natriumin 2 g:n päivittäisestä enimmäissaannista aikuisille.

Tämä lääkevalmiste sisältää kaliumia alle 1 mmol (39 mg) per annos, eli sen voidaan sanoa olevan ”kaliumiton”.

Dekstraani 40- ja dimetyylisulfoksidi (DMSO) -pitoisuudet

Tämä lääkevalmiste sisältää 10 mg dekstraani 40:tä ja 82,5 mg dimetyylisulfoksidia (DMSO) per millilitra. Kumpikin näistä apuaineista voi aiheuttaa anafylaktisen reaktion parenteraalisesti annettuna. Aikaisemmin dekstraanille ja DMSO:lle altistumattomien potilaiden vointia on seurattava huolellisesti infuusion ensimmäisten minuuttien ajan.

Yhteisvaikutukset

Tisagenlekleuseelilla ei ole tehty farmakokineettisiä eikä farmakodynaamisia yhteisvaikutustutkimuksia. Muodollisia tutkimuksia ei ole tehty koskien sellaisten aineiden samanaikaista käyttöä, joiden tiedetään estävän T-solujen toimintaa. Pienten steroidiannosten anto sytokiinioireyhtymän hoitoalgoritmin mukaisesti ei vaikuta CAR-T-solujen ekspansioon eikä persistenssiin. T-solujen toimintaa stimuloivien aineiden samanaikaista käyttöä ei ole tutkittu eikä vaikutuksista ole tietoa.

Elävät rokotteet

Eläviä viruksia sisältävillä rokotteilla toteutetun immunisaation turvallisuutta ei ole arvioitu Kymriah-hoidon aikana eikä sen jälkeen. Rokottaminen eläviä viruksia sisältävillä rokotteilla ei ole suositeltavaa vähintään 6 viikon aikana ennen lymfodepletiivisen solunsalpaajahoidon alkua, Kymriah-hoidon aikana eikä ennen immuunitoiminnan korjautumista Kymriah-hoidon jälkeen.

Raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / Ehkäisy miehille ja naisille

Hedelmällisessä iässä olevien naisten raskausstatus on tarkistettava ennen Kymriah-hoidon aloittamista.

Katso lymfodepletiivisten solunsalpaajahoitojen valmisteyhteenvedoista tietoja siitä, tarvitsevatko lymfodepletiivista solunsalpaajahoitoa saavat potilaat tehokasta ehkäisyä.

Altistumisesta ei ole riittävästi tietoja, jotta voitaisiin antaa suosituksia siitä, kuinka kauan ehkäisyä on käytettävä Kymriah-hoidon jälkeen.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja Kymriah-valmisteen käytöstä raskaana oleville naisille. Kymriah-valmisteella ei ole tehty eläinkokeita sen arvioimiseksi, voiko valmiste aiheuttaa haittaa sikiölle kun sitä annetaan raskaana olevalle naiselle (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Ei tiedetä voiko Kymriah kulkeutua sikiöön istukan kautta ja aiheuttaa sikiötoksisuutta, mukaan lukien B-solulinjan lymfosytopeniaa. Kymriah-valmisteen käyttöä ei suositella raskauden aikana eikä sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä ehkäisyä.

Raskaana oleville naisille on kerrottava sikiöön mahdollisesti kohdistuvista riskeistä. Kymriah-hoidon jälkeisestä raskaudesta on keskusteltava hoitavan lääkärin kanssa. Raskaana olevilla naisilla, jotka ovat saaneet Kymriah-valmistetta, voi olla hypogammaglobulinemiaa. Kymriah-hoitoa saaneille äideille syntyneiden vastasyntyneiden immunoglobuliinipitoisuudet on aiheellista arvioida.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö Kymriah-solut ihmisen rintamaitoon. Rintaruokittuun lapseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Rintaruokkiville naisille on kerrottava rintaruokittavaan lapseen mahdollisesti kohdistuvasta riskistä.

Kymriah-hoidon jälkeisestä imetyksestä on keskusteltava hoitavan lääkärin kanssa.

Hedelmällisyys

Kymriah-valmisteen vaikutuksesta hedelmällisyyteen ei ole tietoa. Kymriah-valmisteen vaikutuksia miesten ja naisten hedelmällisyyteen ei ole tutkittu eläinkokeissa.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Kymriah-valmisteella on huomattava vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Neurologisten tapahtumien kuten psyykkisen tilan muutosten tai kouristuskohtausten mahdollisuuden vuoksi Kymriah-hoitoa saaneiden potilaiden tajunnan taso tai koordinaatio voi muuttua tai heikentyä infuusiota seuraavien 8 viikon aikana.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

B-solu-ALL-potilaat

Yleisimpiä ei-hematologisia haittavaikutuksia olivat sytokiinioireyhtymä (77 %), infektiot (65 %), hypogammaglobulinemia (47 %), kuume (40 %) ja ruokahalun heikkeneminen (39 %).

Asteen 3 ja 4 haittavaikutuksia ilmoitettiin 88 %:lla potilaista. Yleisin asteen 3 ja 4 ei-hematologinen haittavaikutus oli sytokiinioireyhtymä (47 %).

Yleisimpiä hematologisten laboratorioarvojen asteen 3 ja 4 poikkeavuuksia olivat valkosoluarvon lasku (99 %), neutrofiiliarvon lasku (95 %), lymfosyyttiarvon lasku (95 %), trombosyyttiarvon lasku (77 %) ja hemoglobiiniarvon lasku (53 %).

Asteen 3 ja 4 haittavaikutuksia todettiin useammin ensimmäisten 8 viikon kuluessa infuusion jälkeen (83 % potilaista) kuin yli 8 viikon kuluttua infuusiosta (46 % potilaista).

DLBCL

Alla kuvattavia haittavaikutuksia todettiin populaatiossa, jossa 111 potilasta sai Kymriah-hoitoa infuusiona yhdessä maailmanlaajuisessa kansainvälisessä monikeskustutkimuksessa eli meneillään olevassa kliinisessä avaintutkimuksessa CCTL019C2201.

Yleisimpiä ei-hematologisia haittavaikutuksia olivat sytokiinioireyhtymä (58 %), infektiot (54 %), kuume (35 %), ripuli (32 %), pahoinvointi (29 %), hypotensio (26 %) ja uupumus (26 %).

Asteen 3 ja 4 haittavaikutuksia ilmoitettiin 89 %:lla potilaista. Yleisimpiä asteen 3 ja 4 ei-hematologisia haittavaikutuksia olivat infektiot (32 %) ja sytokiinioireyhtymä (22 %).

Yleisimpiä (> 25 %) hematologisten laboratorioarvojen asteen 3 ja 4 poikkeavuuksia olivat lymfosyyttiarvon lasku (95 %), neutrofiiliarvon lasku (81 %), valkosoluarvon lasku (77 %), hemoglobiiniarvon lasku (59 %) ja trombosyyttiarvon lasku (55 %).

Asteen 3 ja 4 haittavaikutuksia todettiin useammin ensimmäisten 8 viikon kuluessa infuusion jälkeen (85 %) kuin yli 8 viikon kuluttua infuusiosta (49 %).

Haittavaikutustaulukko

Tässä osiossa esitettyjä haittavaikutuksia havaittiin 75 ja 111 potilaalla meneillään olevissa monikeskuksisissa kliinisissä avaintutkimuksissa (CCTL019B2202 ja CCTL019C2201). Näissä kliinisissä tutkimuksissa ilmoitetut haittavaikutukset (taulukko 2) esitetään MedDRA-elinjärjestelmäluokittain. Kunkin elinjärjestelmäluokan haittavaikutukset on esitetty yleisyysjärjestyksessä yleisimmästä alkaen, noudattaen seuraavaa käytäntöä: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1000); hyvin harvinainen (< 1/10 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Kunkin yleisyysluokan haittavaikutukset on esitetty vakavuusjärjestyksessä vakavimmasta alkaen.

Taulukko 2 Kliinisissä tutkimuksissa todetut haittavaikutukset

Haittavaikutus (MedDRA elinjärjestelmä-luokka)

Tutkimukset B2202 (N = 75) + C2201 (N = 111)

Hyvin yleinen (≥ 1/10)

Yleinen (≥ 1/100 < 1/10)

Infektiota)

Infektiot, määrittämätön patogeeni

Virusinfektiot

Bakteeri-infektiot

Sieni-infektiot

Veri ja imukudos

Kuumeinen neutropenia

Leukopenia

Lymfopenia

Anemia

Trombosytopenia

Disseminoitunut intravaskulaarinen koagulaatio

Koagulopatia

Hematofaginen histiosytoosi

Pansytopenia

Immuuni-järjestelmä

Sytokiinioireyhtymä

Hypogammaglobulinemiab)

Käänteishyljintä

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Ruokahalun heikkeneminen

Hypokalemia

Hypofosfatemia

Hypokalsemia

Hypomagnesemia

Hypoalbuminemia

Hyperurikemia

Hyperglykemia

Nesteylikuormitus

Hypermagnesemia

Hyponatremia

Hyperfosfatemia

Tuumorilyysioireyhtymä

Psyykkiset häiriöt

Deliriumc)

Ahdistuneisuus

Unihäiriöd)

Hermosto

Päänsärkye)

Enkefalopatiaf)

Heitehuimaus

Vapina

Perifeerinen neuropatiag)

Puheen häiriöth)

Kouristuskohtausi)

Aivoverenvuoto**

Hermokipu

Iskeeminen aivoinfarkti

Sydän

Takykardiaj)

Sydämen vajaatoimintak)

Rytmihäiriöl)

Sydämenpysähdys

Verisuonisto

Hypotensio

Hypertensio

Kapillaarivuoto-oireyhtymä

Punastuminen

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Yskäm)

Hypoksia

Hengenahdistusn)

Keuhkopöhö

Pleuraeffuusio

Takypnea

Nenäverenvuoto

Keuhkoinfiltraatio

Ruoansulatus-elimistö

Ripuli

Pahoinvointi

Oksentelu

Ummetus

Vatsakipuo)

Kuiva suu

Suun verenvuoto

Stomatiitti

Vatsan turvotus

Askites

Vatsaontelon ylipaineoireyhtymä

Maksa ja sappi

Hyperbilirubinemia

Iho ja ihonalainen kudos

Ihottumap)

Kutina

Punoitus

Yöhikoilu

Petekiat

Voimakas hikoilu

Luusto, lihakset ja sidekudos

Selkäkipu

Lihaskipu

Nivelkipu

Munuaiset ja virtsatiet

Akuutti munuaisvaurioq)

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Kuume

Uupumus

Turvotusr)

Kipus)

Vilunväristykset

Astenia

Influenssan kaltainen sairaus

Monielinvaurio-oireyhtymä

Tutkimukset

Hemoglobiiniarvon lasku*

Lymfosyyttiarvon lasku*

Veren valkosolumäärän lasku*

Neutrofiiliarvon lasku*

Trombosyyttiarvon lasku*

Aspartaattiaminotransferaasiarvon nousu

Alaniiniaminotransferaasiarvon nousu

Veren bilirubiiniarvon nousu

INR-arvon (International Normalized Ratio) nousu

Painon lasku

Aktivoidun partiaalisen tromboplastiiniajan (APTT) pidentyminen

Veren fibrinogeeniarvon lasku

Seerumin ferritiinin nousu

Veren alkaalisen fosfataasiarvon nousu

Fibriinin D-dimeerin nousu

Pidentynyt protrombiiniaika

a) Esitetyt infektiot edustavat ylätason ryhmätermejä.

b) Hypogammaglobulinemia sisältää seuraavat termit: immunoglobuliiniarvon lasku, veren immunoglobuliini A ‑arvon lasku, veren immunoglobuliini G ‑arvon lasku, veren immunoglobuliini M ‑arvon lasku, yleinen vaihteleva immuunipuutos ja hypogammaglobulinemia.

c) Delirium sisältää seuraavat termit: agitaatio, delirium, aistiharhat, näköharhat, ärtyneisyys ja levottomuus.

d) Unihäiriö sisältää unihäiriön, unettomuuden ja painajaiset.

e) Päänsärky sisältää päänsäryn ja migreenin.

f) Enkefalopatia sisältää seuraavat termit: alentunut tajunnan taso, psyykkisen tilan muutokset, automatismi, kognitiohäiriö, sekavuustila, tarkkaavuuden häiriö, enkefalopatia, posteriorinen reversiibeli enkefalopatiaoireyhtymä, uneliaisuus, letargia, muistin huononeminen, metabolinen enkefalopatia, ja ajattelun poikkeavuudet.

g) Periferinen neuropatia sisältää parestesian, perifeerisen sensorisen neuropatian, perifeerisen neuropatian, hyperestesian ja hypoestesian.

h) Puheen häiriöt sisältää puheen häiriöt, dysartrian ja afasian.

i) Kouristuskohtaus sisältää kouristuskohtauksen, yleistyneet toonis-klooniset kohtaukset ja status epileptikuksen.

j) Takykardia sisältää sinustakykardian ja muun takykardian.

k) Sydämen vajaatoiminta sisältää sydämen vajaatoiminnan, vasemman kammion toimintahäiriön, kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan ja oikean kammion toimintahäiriön.

l) Rytmihäiriö sisältää eteisvärinän ja supraventrikulaarisen takykardian.

m) Yskä sisältää yskän, limaa tuottavan yskän ja ylähengitysteiden yskä-oireyhtymän.

n) Hengenahdistus sisältää hengenahdistuksen, rasitukseen liittyvän hengenahdistuksen, hengitysvaikeudet ja hengitysvajeen.

o) Vatsakipu sisältää vatsakivun, ylävatsakivun ja vatsavaivat.

p) Ihottuma sisältää ihottuman, makulopapulaarisen ihottuman, näppyläisen ihottuman ja kutisevan ihottuman.

q) Akuutti munuaisvaurio sisältää akuutin munuaisvaurion, anurian, atsotemian, veren kreatiniiniarvon nousun, munuaisten vajaatoiminnan, munuaistubulusten toimintahäiriön ja munuaistubulusten nekroosin.

r) Turvotus sisältää ääreisosien turvotuksen, yleistyneen turvotuksen, paikallisen turvotuksen ja kasvojen turvotuksen.

s) Kipu sisältää kivun ja raajakivun.

* Yleisyys perustuu laboratorioarvoihin. Kunkin potilaan tiedoista esitetään vain pahin lähtötilanteen jälkeen todettu vaikeusaste.

** Jonka jälkitilana on ilmoitettu sekundääristä aivoödeemaa.

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Sytokiinioireyhtymä

Meneillään olevissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa arvioidaan pediatristen ja nuorten aikuisten potilaiden B-solu-ALL:n hoitoa (N = 75), sytokiinioireyhtymää ilmoitettiin 77 %:lla potilaista (47 %:lla reaktion aste oli 3 tai 4). Kaksi potilasta kuoli 30 päivän kuluessa Kymriah-infuusiosta. Yksi potilas kuoli sytokiinioireyhtymään ja etenevään leukemiaan. Toisen potilaan sytokiinioireyhtymä, vatsaontelon aitio-oireyhtymä, koagulopatia ja munuaisten vajaatoiminta olivat korjautumassa, kun hän kuoli aivoverenvuotoon.

Meneillään olevassa kliinisessä DLBCL-tutkimuksessa (N = 111) sytokiinioireyhtymää ilmoitettiin 58 %:lla potilaista (22 %:lla reaktion aste oli 3 tai 4).

Sytokiinioireyhtymä luokiteltiin Penn -asteikolla seuraavasti: Aste 1: lievät esimerkiksi tukihoitoa vaativat reaktiot; Aste 2: keskivaikeat esimerkiksi suonensisäisiä hoitoja vaativat reaktiot; Aste 3: vaikeat esimerkiksi pienten vasopressoriannosten tai lisähapen käyttöä vaativat reaktiot; Aste 4: henkeä uhkaavat esimerkiksi suurten vasopressoriannosten käyttöä tai intubaatiota vaativat reaktiot; Aste 5: kuolema.

Sytokiinioireyhtymän kliininen hoito, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja taulukko 1.

Kuumeinen neutropenia ja infektiot

Vaikeaa kuumeista neutropeniaa (aste 3 tai 4) todettiin 36 %:lla pediatrisista ja nuorista aikuisista B-solu-ALL-potilaista ja 15 %:lla DLBCL-potilaista. Kuumeisen neutropenian hoito ennen Kymriah-infuusiota ja infuusion jälkeen, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

B-solu-ALL-potilaiden joukossa vaikeita infektioita (aste 3 tai vaikeampi), jotka voivat olla henkeä uhkaavia tai johtaa kuolemaan, esiintyi Kymriah-infuusion jälkeen 44 %:lla potilaista. Kokonaisilmaantuvuus (kaikki asteet) oli 65 % (määrittämättömät 49 %, virusinfektiot 32 %, bakteeri-infektiot 24 % ja sieni-infektiot 15 %) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). 43 %:lle potilaista kehittyi jonkin tyypin infektio 8 viikon kuluessa Kymriah-infuusiosta.

DLBCL-potilaiden joukossa vaikeita infektioita (aste 3 tai vaikeampi), jotka voivat olla henkeä uhkaavia tai johtaa kuolemaan, esiintyi 32 %:lla potilaista. Kokonaisilmaantuvuus (kaikki asteet) oli 54 % (määrittämättömät 44 %, bakteeri-infektiot 10 %, sieni-infektiot 10 % ja virusinfektiot 8 %) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). 34 %:lle potilaista kehittyi jonkin tyypin infektio 8 viikon kuluessa.

Pitkittyneet sytopeniat

Sytopeniat olivat hyvin yleisiä Kymriah-hoidon yhteydessä.

Pediatrisilla ja nuorilla aikuisilla B-solu-ALL-potilailla ilmoitettiin laboratorioarvojen perusteella asteen 3 ja 4 sytopenioita, jotka eivät olleet korjautuneet päivään 28 mennessä. Näitä olivat leukopenia (55 %), neutropenia (53 %), lymfopenia (43 %), trombosytopenia (41 %) ja anemia (12 %).

Aikuisilla DLBCL-potilailla ilmoitettiin laboratorioarvojen perusteella asteen 3 ja 4 sytopenioita, jotka eivät olleet korjautuneet päivään 28 mennessä. Näitä olivat trombosytopenia (41 %), lymfopenia (28 %), neutropenia (24 %), leukopenia (21 %) ja anemia (14 %).

Neurologiset haittavaikutukset

Valtaosa neurologisista tapahtumista kehittyi 8 viikon kuluessa infuusiosta ja oli ohimeneviä.

Pediatristen ja nuorten aikuisten B-solu-ALL-potilaiden joukossa enkefalopatian ja/tai deliriumin merkkejä esiintyi 40 %:lla potilaista (13 % oli astetta 3 tai 4) 8 viikon kuluessa Kymriah-infuusiosta. DLBCL-potilaiden joukossa enkefalopatian ja/tai deliriumin merkkejä esiintyi 21 %:lla potilaista (12 % oli astetta 3 tai 4) 8 viikon kuluessa Kymriah-infuusiosta.

Hypogammaglobulinemia

Hypogammaglobulinemiaa ilmoitettiin 47 %:lla Kymriah-hoitoa saaneista uusiutunutta tai hoitoresistenttiä ALL:aa sairastavista potilaista, ja 14 %:lla uusiutunutta tai hoitoresistenttiä DLBCL:aa sairastavista potilaista.

Raskaana olevilla naisilla, jotka ovat saaneet Kymriah-valmistetta, voi olla hypogammaglobulinemiaa. Kymriah-hoitoa saaneille äideille syntyneiden vastasyntyneiden immunoglobuliinipitoisuudet on aiheellista arvioida.

Immunogeenisuus

Kliinisissä tutkimuksissa tisagenlekleuseelin humoraalinen immunogeenisuus mitattiin määrittämällä hiiren CAR19:n vasta-aineet (anti-mCAR19) seerumista ennen valmisteen antoa ja sen jälkeen. Valtaosa potilaista sai positiivisen tuloksen ennen valmisteen antoa tehdystä anti-mCAR19-vasta-ainemäärityksestä pediatrisessa ja nuorten aikuisten ALL:ssa (B2202 ja B2205J, 84,6 %) ja aikuisten DLBCL:ssa (C2201, 91,4 %).

Hoidon indusoimia anti-mCAR19-vasta-aineita havaittiin 34,6 %:lla pediatrisessa ja nuorten aikuisten ALL:ssa ja 5 %:lla aikuisten DLBCL:ssa. Aiemmilla ja hoidon indusoimilla vasta-aineilla ei ollut vaikutusta kliiniseen vasteeseen eikä tisagenlekleuseelin ekspansioon ja persistenssiin. Ei ole näyttöä siitä, että aiemmat ja hoidon indusoimat vasta-aineet vaikuttaisivat Kymriah-valmisteen turvallisuuteen tai tehoon.

T-solujen immunogeenisyysvasteita ei havaittu pediatrisilla ja nuorilla aikuisilla B-solu ALL:aa eikä aikuisilla uusiutunutta tai hoitoresistenttiä DLBCL:aa sairastavilla potilailla.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

Yliannostus

Ei oleellinen.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: muut syöpälääkkeet, ATC-koodi: ei vielä määritelty

Vaikutusmekanismi

Tisagenlekleuseeli on syövän immunologinen, autologinen soluhoito, jossa potilaan omat T-solut ohjelmoidaan kimeeristä antigeenireseptoria (CAR) koodaavan transgeenin avulla tunnistamaan CD19-antigeenia ilmentäviä soluja ja tuhoamaan niitä. Kimeerinen antigeenireseptori koostuu CD19-antigeenia tunnistavasta yksiketjuisesta hiiren vasta-ainefragmentista, joka on yhdistetty 4-1BB:n (CD137:n) ja CD3-zeetan solunsisäisiin signalointidomeeneihin. CD3-zeeta-komponentti on välttämätön T-solujen aktivaation ja antituumorivaikutuksen käynnistämiseksi, kun taas 4-1BB tehostaa tisagenlekleuseelin ekspansiota ja persistenssiä. CD19-antigeenia ilmentäviin soluihin sitoutuessaan kimeerinen antigeenireseptori välittää signaalin, joka edistää T-solujen ekspansiota ja tisagenlekleuseelin persistenssiä.

Kliininen teho ja turvallisuus

Akuutti lymfoblastinen leukemia (ALL)

Kymriah-hoidon turvallisuutta ja tehoa lapsipotilailla ja nuorilla aikuispotilailla, joilla oli uusiutunut tai hoitoresistentti B-solu-ALL, arvioitiin yhdessä avaintutkimuksessa (B2202) ja kahdessa tukea antavassa tutkimuksessa (B2205J ja B2101J). Tutkimukset olivat avoimia ja yksiryhmäisiä (yhteensä 160 potilasta, iältään enintään 25-vuotiaita). Kaikilta potilailta oli kerätty ja pakastettu leukafereesimateriaalia ennen tutkimukseen ottoa tai sen yhteydessä.

Tämä avaintutkimus (B2202) on yksiryhmäinen vaiheen II monikeskustutkimus, johon otettiin uusiutunutta tai hoitoresistenttiä B-solulinjan akuuttia lymfaattista leukemiaa sairastavia lapsipotilaita ja nuoria aikuispotilaita. Mukaan otetuista 92 potilaasta 75 sai infuusion; 7:lle (8 %) potilaalle Kymriah-valmistetta ei voitu valmistaa; keskeyttämisen syitä ennen Kymriah-infuusion antoa olivat kuolema (n = 7; 8 %) ja haittatapahtumat (n = 3; 3 %) potilaan odottaessa Kymriah-valmisteen valmistamista kliinisessä tutkimuksessa.

Tutkimukseen otettujen ja infuusion saaneiden potilaiden olennaiset lähtötilanteen tiedot esitetään taulukossa 3. Tutkimuksen 75:stä Kymriah-infuusion saaneesta potilaasta yhteensä 72 sai myös lymfodepletiivistä solunsalpaajahoitoa tutkimukseen oton jälkeen ja ennen Kymriah-kerta-annosinfuusion antoa (ks. kohdasta Annostus ja antotapa lisätietoja lymfodepletiivisen solunsalpaajahoidon edellytyksistä).

Taulukko 3 Tutkimus B2202: Tutkimukseen otettujen ja infuusion saaneiden potilaspopulaatioden lähtötilanteen tiedot

 

Tutkimukseen otetut

N = 92

n (%)

Infuusion saaneet

N = 75

n (%)

Ikä (vuotta)

  

Keskiarvo (keskihajonta)

12,0 (5,43)

12,0 (5,28)

Mediaani (minimi–maksimi)

11,0 (3–27)

11,0 (3–23)

Ikäryhmä (vuotta) - n (%)

  

< 10 vuotta

39 (42,4)

31 (41,3)

≥ 10 vuotta ja < 18 vuotta

37 (40,2)

31 (41,3)

≥ 18 vuotta

16 (17,4)

13 (17,3)

Sukupuoli - n (%)

  

Mies

52 (56,5)

43 (57,3)

Nainen

40 (43,5)

32 (42,7)

Sairauden status (%)

  

Primaari hoitoresistentti1

8 (8,7)

6 (8,0)

Uusiutunut sairaus2

84 (91,3)

69 (92,0)

Aikaisempi kantasolusiirto - n (%)

  

0

37 (40,2)

29 (38,7)

1

48 (52,2)

40 (53,3)

2

7 (7,6)

6 (8,0)

1Primaari hoitoresistentti: Ei morfologista täydellistä remissiota (CR) ennen tutkimusta;

2Uusiutunut sairaus: Uusiutunut ainakin yhden kerran ennen tutkimusta

Teho osoitettiin ensisijaisen päätetapahtuman eli riippumattoman arviointitoimikunnan arvioiman kokonaisremissioprosentin (ORR) avulla, jonka tuli toteutua 3 kk kuluessa infuusiosta. Muut tehon mittarit olivat remission kesto (DOR) ja niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat täydellisen remission (CR) tai täydellisen remission ilman täydellistä veriarvojen korjautumista (CRi) ja joiden jäännöstauti oli minimaalinen (MRD) eli virtaussytometrian mukaan < 0,01 % (MRD-negatiivisuus). ORR sisältää sekä CR:n ja CRi:n. Tutkimuksen tulokset tehon osalta esitetään taulukossa 4. ORR oli samankaltainen kaikissa alaryhmissä. Seitsemälle tutkittavalle, jotka saavuttivat Kymriah-infuusion jälkeen CR/CRi-vasteen, tehtiin remission aikana siirtotoimenpide. Kymriah-infuusio annettiin Kymriah-hoitoon kvalifioidussa hoitokeskuksessa joko osastohoidossa tai avohoidossa.

Terveyteen liittyvää elämänlaatua (HRQoL) arvioitiin PedsQL™- ja EQ-5D-kyselylomakkeilla 8 vuotta täyttäneiden tutkittavien joukossa (n = 58). Kyselyyn vastanneiden potilaiden joukossa (n = 48) PedsQL-kokonaispisteiden muutoksen keskiarvo (keskihajonta suluissa) lähtötilanteesta oli 3 kk kohdalla 13,5 pistettä (13,5), 6 kk kohdalla 16,9 pistettä (17,6) ja 12 kk kohdalla 27,2 pistettä (21,7). EQ-5D-VAS-pisteiden muutoksen keskiarvo (keskihajonta suluissa) lähtötilanteesta oli 3 kk kohdalla 16,5 pistettä (17,5), 6 kk kohdalla 15,9 pistettä (20,1) ja 12 kk kohdalla 24,7 pistettä (18,6). Tulokset viittaavat kokonaisuutena kliinisesti merkittävään HRQoL:n paranemiseen Kymriah-infuusion jälkeen.

Erityisryhmät

Eri ikäalaryhmien välillä ei havaittu eroja tehossa ja turvallisuudessa.

Potilaat, joilla oli aktiivinen keskushermoston leukemia

Tutkimukseen B2101J osallistuneista neljästä aktiivista keskushermoston leukemiaa (eli CNS-3) sairastavasta potilaasta kolmelle ilmaantui sytokiinioireyhtymä (aste 2–4) ja ohimeneviä neurologisia poikkeavuuksia (aste 1–3). Nämä korjautuivat 1–3 kuukauden kuluttua infuusiosta. Yksi potilas kuoli taudin etenemisen vuoksi, ja muut kolme potilasta saavuttivat CR- tai CRi-vasteen ja ovat elossa 1,5–2 vuoden kuluttua infuusion jälkeen.

Taulukko 4 Tutkimus B2202: Tehotulokset lapsipotilailla ja nuorilla aikuispotilailla, joilla oli uusiutunut/hoitoresistentti B-solulinjan akuutti lymfoblastinen leukemia (ALL)

Ensisijainen päätetapahtuma

Tutkimukseen otetut

N = 92

Infuusion saaneet

N = 75

Kokonaisremissioprosentti (ORR)1,2, n (%)

95 % luottamusväli (lv)

61 (66,3)

(55,7; 75,8)

p < 0,0001

61 (81,3)

(70,7; 89,4)

p < 0,0001

CR3, n (%)

45 (48,9)

45 (60,0)

CRi4, n (%)

16 (17,4)

16 (21,3)

Tärkeä toissijainen päätetapahtuma

N = 92

N = 75

CR tai CRi ja MRD-negatiivinen luuydin5,6, n (%)

95 % lv

61 (66,3)

(55,7; 75,8)

p < 0,0001

61 (81,3)

(70,7; 89,4)

p < 0.0001

Remission kesto (DOR)7

N = 61

N = 61

Tapahtumattomuuden todennäköisyys (%) 6 kk kohdalla

79,5

79,5

Mediaani (kk) (95 % lv)

Ei saavutettu (8,6; ei arv.9)

Ei saavutettu (8,6; ei arv.)

Muu toissijainen päätetapahtuma

N = 92

N = 75

Kokonaiselossaoloaika (OS)8

  

Elossaolon todennäköisyys (%) 6 kk kohdalla

77,4

90,3

Elossaolon todennäköisyys (%) 12 kk kohdalla

70,3

76,4

Mediaani (kk) (95 % lv)

19,4 (14,8; ei arv.)

19,1 (15,2; ei arv.)

1 Edellyttää remissiostatuksen säilymistä vähintään 28 vrk ilman kliinistä näyttöä taudin uusiutumisesta.

2 Nimellinen yksisuuntainen tarkka p-arvo tilanteessa, jossa nollahypoteesin (H0) mukaan ORR ≤ 20 % ja vaihtoehtoisen hypoteesin (Ha) mukaan ORR > 20 %

3 CR (täydellinen remissio) määriteltiin tilanteeksi, jossa luuytimessä oli < 5 % blasteja, veressä oli < 1 % kiertäviä blasteja, luuytimenulkoisesta taudista ei ollut näyttöä ja ääreisveren arvot olivat korjautuneet täysin (trombosyytit > 100 000/μl ja absoluuttinen neutrofiiliarvo [ANC] > 1 000/μl) ilman verensiirtoja.

4 CRi (täydellinen remissio ilman täydellistä veriarvojen korjautumista) määriteltiin tilanteeksi, jossa luuytimessä oli < 5 % blasteja, veressä oli < 1 % kiertäviä blasteja, luuytimenulkoisesta taudista ei ollut näyttöä eivätkä ääreisveren arvot olleet korjautuneet täysin verensiirtoja käytettäessä tai ilman verensiirtoja.

5 MRD-negatiivisuus (negatiivisuus minimaalisen jäännöstaudin suhteen) määriteltiin tilanteeksi, jossa virtaussytometrialla mitattu MRD-arvo oli < 0,01 %.

6 Nimellinen yksisuuntainen tarkka p-arvo tilanteessa, jossa MRD-negatiivisessa remissiossa nollahypoteesin (H0) mukaan ≤ 15 % vs. vaihtoehtoisen hypoteesin (Ha) mukaan > 15 %.

7 DOR määriteltiin ajaksi CR- tai CRi-vasteen alkamisesta taudin uusiutumiseen tai kuolemaan perussairauden vuoksi; ensimmäisenä tapahtunut valittiin (N = 61).

8 Kokonaiselossaoloaika (OS) määriteltiin ajaksi Kymriah-infuusiopäivästä kuolinpäivään kuolinsyystä riippumatta niille potilaille, jotka saivat infuusion, ja tutkimukseen ottopäivästä kuolinpäivään kuolinsyystä riippumatta niille potilaille, jotka otettiin tutkimukseen.

9 Ei arvioitavissa

Diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma (DLBCL)

Kymriah-hoidon turvallisuutta ja tehoa aikuispotilailla, joilla oli uusiutunut tai hoitoresistentti diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma (DLBCL) ja jotka saivat ≥ 2 linjan solunsalpaajahoitoja, mukaan lukien rituksimabia ja antrasykliiniä, tai joiden tauti uusiutui autologisen hematologisen kantasolusiirron (HSCT) jälkeen, arvioitiin avoimessa, yksiryhmäisessä avaintutkimuksessa. Potilaita, joiden suurisoluiseen B-solulymfoomaan liittyi runsasta T-solujen/histiosyyttien esiintymistä (THRBCL), tai joilla oli primaaristi kutaaninen suurisoluinen B-solulymfooma, primaaristi mediastinaalinen B-solulymfooma (PMBCL), vanhusiän Ebstein–Barr -viruspositiivinen DLBCL, Richterin transformaatio, tai Burkittin lymfooma, ei otettu tutkimukseen C2201.

Avaintutkimus (C2201) oli yksiryhmäinen vaiheen II monikeskustutkimus, johon osallistuneilla aikuispotilailla oli uusiutunut tai hoitoresistentti DLBCL. Mukaan otettiin 165 potilasta, joista 111 sai Kymriah-infuusion (4 infuusiota oli analyysiajankohtana suunnitteilla); Kymriah-infuusiota ei voitu valmistaa 12 potilaalle (7 %). Noin 30 % potilaista keskeytti tutkimukseen osallistumisen ennen Kymriah-valmisteen antoa. Syitä osallistumisen keskeyttämiseen ennen Kymriah-infuusion antoa olivat kuolema (n = 16; 10 %), lääkärin päätös/primaaritaudin eteneminen (n = 16; 10 %), potilaan päätös (n = 3; 2 %) ja haittatapahtumat (n = 2; 1 %) potilaan odottaessa Kymriah-valmisteen valmistamista kliinisessä tutkimuksessa.

Tutkimukseen otettujen ja infuusion saaneiden potilaiden olennaiset lähtötilanteen tiedot esitetään taulukossa 5. Kaikilta potilailta oli kerätty ja pakastettu leukafereesilähtömateriaalia ennen tutkimukseen ottoa tai sen yhteydessä. Useimmat potilaat (101/111, 91 %) saivat siltahoitoa taudin stabilisoimiseksi. Siltahoidon tyyppi ja kesto päätettiin lääkärin harkinnan mukaan. 103/111 potilasta (93 %) sai lymfodepletiivistä solunsalpaajahoitoa ennen Kymriah-infuusion antoa. Kymriah annettiin kerta-annosinfuusiona (0,6‑6,0 x 108 CAR‑positiivista elinkykyistä T-solua) laskimoon Kymriah-hoitoon kvalifioidussa hoitokeskuksessa joko osastohoidossa tai avohoidossa.

Taulukko 5 Tutkimus C2201: Tutkimukseen otettujen ja infuusion saaneiden potilaspopulaatioden lähtötilanteen tiedot

 

Tutkimukseen otetut

N = 165

n (%)

Infuusion saaneet

N = 111

n (%)

Ikä (vuotta)

  

Keskiarvo (keskihajonta)

56 (12,9)

54 (13,0)

Mediaani (minimi–maksimi)

59 (22–76)

56 (22–76)

Ikäryhmä (vuotta) - n (%)

  

< 65 vuotta

118 (71,5)

86 (77,5)

≥ 65 vuotta

47 (28,5)

25 (22,5)

Sukupuoli - n (%)

  

Mies

103 (62,4)

68 (61,3)

Nainen

62 (37,6)

43 (38,7)

Aikaisempi hematopoieettinen kantasolusiirto - n (%)

  

Ei

93 (56,4)

57 (51,4)

Kyllä

72 (43,6)

54 (48,6)

Sairauden aste III/IV tutkimukseen otettaessa - n (%)

  

Ei

36 (21,8)

27 (24,3)

Kyllä

129 (78,2)

84 (75,7)

Aikaisempien syöpähoitolinjojen lukumäärä - n (%)

  

1

6 (3,6)

5 (4,5)

2

72 (43,6)

49 (44,1)

3

51 (30,9)

34 (30,6)

≥ 4

36 (21,8)

23 (20,7)

Sairauden status (%)

  

Hoitoresistentti viimeiseen hoitolinjaan saakka

96 (58,2)

61 (55,0)

Uusiutunut viimeisen hoitolinjan jälkeen

69 (41,8)

50 (45,0)

Kymriah-hoidon tehoa arvioitiin ensisijaisen päätetapahtuman eli parhaan kokonaisvasteprosentin (ORR) perusteella. Lukuihin otettiin mukaan potilaat, jotka saavuttivat riippumattoman arviointitoimikunnan arvion mukaan täydellisen vasteen (CR) tai osittaisen vasteen (PR). Lisäksi arvioitiin toissijaisia päätetapahtumia kuten vasteen kestoa (taulukko 6). ORR oli samankaltainen kaikissa alaryhmissä.

Taulukko 6 Tutkimus C2201: Tehotulokset aikuispotilailla, joilla on uusiutunut tai hoitoresistentti diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma (DLBCL) kahden tai useamman systeemisen hoitolinjan jälkeen

 

Tutkimukseen otetut

Infuusion saaneet

Ensisijainen päätetapahtuma

N = 165

EAS5

N = 936

Kokonaisvasteprosentti (ORR) (CR+PR)1, n (%)

95 % lv

56 (33,9)

(26,8; 41,7)

48 (51,6)

(41,0; 62,1)

CR, n (%)

40 (24,2)

37 (39,8)

PR, n (%)

16 (9,7)

11 (11,8)

Vaste 3 kk kohdalla

N = 165

N = 93

ORR (%)

39 (23,6)

35 (37,6)

CR (%)

33 (20,0)

30 (32,3)

Vaste 6 kk kohdalla

N = 165

N = 92

ORR (%)

34 (20,6)

30 (32,6)

CR (%)

30 (18,2)

27 (29,3)

Vasteen kesto (DOR)2

N = 56

N = 48

Mediaani (kk) (95 % lv)

Ei saavutettu (10,0; ei arv.4)

Ei saavutettu (10,0; ei arv.4)

Uusiutumattomuuden todennäköisyys (%) 6 kk kohdalla

66,7

68,2

Uusiutumattomuuden todennäköisyys (%) 12 kk kohdalla

63,7

65,1

Muut toissijaiset päätetapahtumat

N = 165

FAS7

N = 111

Kokonaiselossaoloaika (OS)3

  

Elossaolon todennäköisyys (%) 6 kk kohdalla

56,2

62,1

Elossaolon todennäköisyys (%) 12 kk kohdalla

40,2

49,0

Mediaani (kk) (95 % lv)

8,2 (5,8; 11,7)

11,7 (6,6; ei arv.)

1 ORR on niiden potilaiden osuus, joiden saavuttama paras kokonaisvaste (BOR) oli joko CR (täydellinen vaste) tai PR (osittainen vaste) Lugano-vastekriteerien perusteella (Cheson 2014); potilaille, jotka eivät saaneet infuusiota, osoitettiin tulos BOR = Tuntematon (eli ei vastetta).

2 Vasteen kesto (DOR) määriteltiin ajaksi CR- tai PR-vasteen saavuttamisesta (ensin tapahtuva valittiin) taudin uusiutumiseen tai DLBCL:stä johtuvaan kuolemaan.

3 Kokonaiselossaoloaika (OS) määriteltiin ajaksi Kymriah-infuusiopäivästä kuolinpäivään kuolinsyystä riippumatta FAS-ryhmässä (N = 111), ja tutkimukseen ottopäivästä kuolinpäivään kuolinsyystä riippumatta niille potilaille, jotka otettiin tutkimukseen (N = 165).

4 Ei arvioitavissa.

5 Tehoanalyysikohortti (EAS) sisältää potilaat, jotka saivat Kymriah-infuusion vähintään 3 kuukautta ennen tiedonkeruun lopettamista.

6 Ensisijainen päätetapahtuma analysoitiin kaikkien niiden potilaiden osalta, joille Kymriah valmistettiin Novartiksen Yhdysvaltain toimipaikassa.

7 Täysi analyysiaineisto (full analysis set, FAS) sisältää kaikki Kymriah-infuusion saaneet potilaat.

Erityisryhmät

Ei ole riittävästi tietoja määrittämään, onko tehossa ja turvallisuudessa eroja ei ikäalaryhmien välillä, vaikkakin kliininen hyöty ja turvallisuuskokemukset iäkkäillä yli 65-vuotiailla DLBCL-potilailla (23 % tutkimuspopulaatiosta) olivat vertailukelpoisia kokonaispopulaation kanssa.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Kymriah-valmisteen käytöstä yhden tai useamman pediatrisen potilasryhmän hoidossa seuraavissa tilanteissa: a) B-solujen lymfoblastinen lymfooma, ja b) kypsien B-solukasvainten hoito (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Farmakokinetiikka

Kun uusiutunutta tai hoitoresistenttiä B-solu-ALL-leukemiaa sairastaneille lapsipotilaille ja nuorille aikuispotilaille ja uusiutunutta tai hoitoresistenttiä DLBCL-lymfoomaa sairastaneille potilaille annettiin Kymriah-infuusio, todettiin tyypillisesti nopea alkuvaiheen ekspansio ja sen jälkeen hitaampi kaksivaiheinen väheneminen.

Solujen kinetiikka pediatrisilla ja nuorilla aikuisilla B-solu-ALL-potilailla

Tisagenlekleuseelin solukinetiikan parametrien yhteenveto B-solu-ALL-leukemiaa sairastaneilla lapsipotilailla ja nuorilla aikuispotilailla esitetään taulukossa 7. qPCR-tekniikalla mitattu suurin ekspansio (Cmax) oli CR/CRi-potilailla (n = 79) noin 2-kertaisesti suurempi kuin potilailla, jotka eivät saavuttaneet vastetta (NR) (n = 10).

Taulukko 7 Tisagenlekleuseelin solukinetiikan parametrit pediatrisilla ja nuorilla aikuisilla potilailla, joilla oli uusiutunut tai hoitoresistentti B-solu-ALL (tutkimukset B2202 ja B2205J)

Parametri

Yhteenvetotiedot

Vasteen saavuttaneet (CR/CRi)

N = 80

Ei vastetta (NR)

N = 11

Cmax (kopiota/μg)

Geometrinen keskiarvo (CV%), n

32 700 (163,4), 79

19 500 (123,7), 10

Tmax (vrk)

Mediaani [min; max], n

9,83 [0,0111; 27,8], 79

20,0 [0,0278; 62,7], 10

AUC0–28d (kopiota/μg*vrk)

Geometrinen keskiarvo (CV%), n

300 000 (193,4), 78

210 000 (111,7), 8

T½ (vrk)

Geometrinen keskiarvo (CV%), n

21,7 (196,8), 65

2,70 (154,4), 3

Tlast

Mediaani [min; max], n

170 [17,8; 617], 80

28,8 [13,9; 376], 11

Yhteensä 5 potilaalla Tmax oli lyhyt (< 1 vrk); seuraavaksi lyhyin Tmax-aika oli 5,7 vrk. Varhainen Tmax ei välttämättä kuvaa todellista ekspansiomaksimia vaan saattaa pikemminkin kuvata transgeenin määrää näytteenottokanyylissa.

Solujen kinetiikka aikuisilla DLBCL-potilailla

Tisagenlekleuseelin solukinetiikan parametrien yhteenveto DLBCL-potilailla esitetään taulukossa 8.

Taulukko 8 Tisagenlekleuseelin solukinetiikan parametrit kliinisen vasteen mukaisesti 3 kk kohdalla potilailla, joilla oli uusiutunut tai hoitoresistentti DLBCL

Parametri

Yhteenvetotiedot

Vasteen saavuttaneet

(CR ja PR)

N = 35

Ei vastetta

(SD/PD/vastestatus tuntematon)

N = 58

Cmax (kopiota/μg)

Geometrinen keskiarvo (CV%), n

6 210 (226,1), 35

5 100 (372,6), 51

Tmax (vrk)

Mediaani [min; max], n

9,83 [5,78; 16,8], 35

8,86 [3,04; 27,7], 51

AUC0–28d (kopiota/μg*vrk)

Geometrinen keskiarvo (CV%), n

64 300 (156,1), 33

64 800 (301,1), 42

T½ (vrk)

Geometrinen keskiarvo (CV%), n

91,3 (200,7), 22

15,4 (156,0), 34

Tlast

Mediaani [min; max], n

289 [18,0; 693], 35

57,0 [16,0; 374], 48

Jakautuminen

Pediatrisilla ja nuorilla aikuisilla B-solu-ALL-potilailla tisagenlekleuseelia on todettu esiintyvän veressä ja luuytimessä yli 2 vuoden ajan (tutkimus B2101J). Tisagenlekleuseelin vereen ja luuytimeen jakautumista arvioitaessa todettiin, että tisagenlekleuseelin määrä luuytimessä oli päivän 28 kohdalla 47,2 % sen määrästä veressä, 3 kk kohdalla 68,3 % ja 6 kk kohdalla 69 % (tutkimukset B2202 ja B2205J). Tisagenlekleuseeli kulkeutuu myös aivo-selkäydinnesteeseen ja säilyy siellä pediatrisilla ja nuorilla aikuisilla B-solu-ALL-potilailla (tutkimus B2101J) 1 vuoteen asti.

Aikuisilla DLBCL-potilailla (tutkimus C2201) tisagenlekleuseelia on todettu ääreisveressä 2 vuoteen asti ja luuytimessä 9 kuukauteen asti täydellisen vasteen saavuttaneilla potilailla. Valmisteen vereen ja luuytimeen jakautumista arvioitaessa todettiin, että tisagenlekleuseelin määrä luuytimessä oli päivän 28 kohdalla lähes 70 % sen määrästä veressä ja 3 kk kohdalla 50 % sekä vasteen saavuttaneilla että vastetta saavuttamattomilla potilailla.

Eliminaatio

Kymriah-valmisteen eliminaatioprofiilissa valmisteen määrä ääreisveressä ja luuytimessä pienenee kaksivaiheisesti.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Annoksen ja AUC0–28d- tai Cmax-arvojen välillä ei ole selvää yhteyttä.

Erityisryhmät

Iäkkäät

Solukinetiikan parametrien hajontakuvioissa ei todettu oleellista yhteyttä solukinetiikan parametrien (AUC0–28d ja Cmax) ja iän (22–76 vuotta) välillä.

Sukupuoli

Sukupuoli ei vaikuta merkitsevästi tisagenlekleuseelin ekspansioon B-solu-ALL- eikä DLBCL-potilailla. Kymriah-hoitoa saaneista potilaista tutkimuksessa B2202 43 % oli naisia ja 57 % miehiä ja tutkimuksessa C2201 39 % oli naisia ja 61 % miehiä.

Rotu / etninen tausta

Rodun/etnisen taustan vaikutuksesta Kymriah-valmisteen ekspansioon pediatrisilla ja nuorilla aikuisilla ALL-potilailla ja DLBCL-potilailla on niukasti näyttöä. B2202- ja B2205J-tutkimuksissa 79,8 % tutkittavista oli kaukasialaista alkuperää, 7,7 % aasialaisia ja 12,5 % muuta etnistä alkuperää. C2201-tutkimuksessa 88 % tutkittavista oli kaukasialaista alkuperää, 5 % aasialaisia, 4 % mustia tai afrikkalaisamerikkalaisia ja kolmen potilaan (3 %) rotu oli tuntematon.

Paino

DLBCL-potilailla ei todettu selvää yhteyttä solukinetiikan parametrien ja painon välillä, kun asiaa arvioitiin qPCR-tekniikalla mitattujen solukinetiikan parametrien ja painon hajontakuvioiden perusteella painoalueella 38,4–186,7 kg.

Kantasolusiirtoanamneesi

Kantasolusiirtoanamneesi ei vaikuttanut Kymriah-valmisteen ekspansioon/persistenssiin pediatrisilla ja nuorilla aikuisilla B-solu-ALL-potilailla eikä DLBCL-potilailla.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Kymriah-valmisteen ei-kliinisissä turvallisuusarvioinneissa selvitettiin transdusoitujen T-solujen mahdolliseen hallitsemattomaan kasvuun liittyviä turvallisuusriskejä in vitro ja in vivo sekä annokseen liittyvää toksisuutta, jakautumista elimistössä ja persistenssiä. Näissä tutkimuksissa valmisteeseen ei todettu liittyvän kyseisiä riskejä.

Karsinogeenisuus ja mutageenisuus

Genotoksisuuskokeet ja karsinogeenisuustutkimukset jyrsijöillä eivät sovellu geenimuokattuihin soluhoitovalmisteisiin liittyvän insertionaalisen mutageneesin riskin arviointiin. Sopivia vaihtoehtoisia eläinmalleja ei ole saatavilla.

In vitro ‑ekspansiotutkimuksissa terveiden vapaaehtoisten ja potilaiden soluista muokatuilla CAR-positiivisilla T-soluilla (Kymriah) ei todettu näyttöä T-solujen transformaatiosta ja/tai immortalisaatiosta. In vivo ‑tutkimuksissa immuunipuutteisilla hiirillä ei todettu merkkejä poikkeavasta solukasvusta eikä merkkejä kloonisolujen ekspansiosta 7 kuukauteen mennessä, mikä on immuunipuutteisissa hiirimalleissa pisin mielekäs tarkasteluaika. Lentivirusvektorin insertiokohdasta tehtiin genomianalyysi 14 eri luovuttajalta (12 potilaalta ja 2 terveeltä vapaaehtoiselta) saatuja Kymriah-valmisteita käyttäen. Tutkimuksessa ei todettu suosivaa integroitumista lähelle huolta aiheuttavia geenejä eikä kasvua, joka suosisi soluja, joissa on huolta aiheuttavia integraatiokohtia.

Lisääntymistoksisuus

Lisääntymisturvallisuutta arvioivia ei-kliinisiä tutkimuksia ei tehty, sillä sopivaa eläinmallia ei ole saatavilla.

Tutkimukset nuorilla eläimillä

Nuoriin eläimiin kohdistuvaa toksisuutta arvioivia tutkimuksia ei ole tehty.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Glukoosi

Natriumkloridi

Ihmisen albumiiniliuos

Dekstraani 40 injektioita varten

Dimetyylisulfoksidi

Natriumglukonaatti

Natriumasetaatti

Kaliumkloridi

Magnesiumkloridi

Natrium-N-asetyylitryptofanaatti

Natriumkaprylaatti

Alumiini

Injektioihin käytettävä vesi

Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Kestoaika

9 kk.

Valmiste on käytettävä heti sulattamisen jälkeen. Sulattamisen jälkeen valmistetta on säilytettävä huoneenlämmössä (20 °C–25 °C) ja se on annettava infuusiona 30 minuutin kuluessa, jotta valmisteen elinkyky säilyy mahdollisimman hyvänä. Mahdolliset infuusiotauot lasketaan mukaan tähän aikaan.

Säilytys

Kuljeta ja säilytä alle ‑120 °C:n lämpötilassa, eli kryogeenisessa säilytysastiassa (Dewar) nestetypen kaasufaasissa.

Säilytä alkuperäisessä suojakuoressa (Tyvek), joka sisältää infuusiopussia suojaavan kotelon.

Katso kohdasta Kestoaika lääkevalmisteen säilytysolosuhteet sulattamisen jälkeen.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

KYMRIAH infuusioneste, dispersio
1,2 x 1 000 000 - 6 x 100 000 000 solua 1 - 3 kpl (10-50 ml, yksilöllinen hoitoannos) (387240,32 €)

PF-selosteen tieto

Etyleenivinyyliasetaatista (EVA) valmistettu infuusiopussi, jossa on polyvinyylikloridista (PVC) valmistettu letkusto ja Luer-piikkiliitin, joka suljetaan Luer-Lock-korkilla. Infuusiopussi sisältää joko 10–30 ml (50 ml pussit) tai 30–50 ml (250 ml pussit) soludispersiota.

Kukin infuusiopussi on asetettu alumiinikoteloon, joka on pakattu muoviseen imukykyistä materiaalia sisältävään suojapussiin, ja sitten sinetöity suojakuoreen (Tyvek).

Yhteen yksilölliseen hoitoannokseen kuuluu 1–3 infuusiopussia.

Valmisteen kuvaus:

Väritön tai hieman kellertävä dispersio.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Infuusiopussi(e)n tarkastus ja sulatus

Älä sulata valmistetta ennen kuin sen käyttöön ollaan valmiina.

Infuusiopussi pannaan toisen, steriilin pussin sisään sulatuksen ajaksi porttien suojaamiseksi kontaminaatiolta ja leviämisen estämiseksi, jos infuusiopussi vuotaisi, mikä on epätodennäköistä. Kymriah sulatetaan 37 °C:n lämpötilassa joko vesihauteessa tai kuivasulattaen, kunnes infuusiopussissa ei näy jäätä. Pussi poistetaan heti sulatuslaitteesta, ja sitä säilytetään huoneenlämmössä (20 °C–25 °C) infuusion antoon saakka. Jos hoitoannosta varten on vastaanotettu useampia kuin yksi pussi, seuraava pussi sulatetaan vasta kun edellisen pussin sisältö on infusoitu.

Kymriah-valmistetta ei saa manipuloida. Kymriah-valmistetta ei siis saa esimerkiksi pestä (sentrifugoida ja suspensoida uuteen elatusaineeseen) ennen infuusion antoa.

Infuusiopussi(t) tutkitaan murtumien ja halkeamien varalta ennen sulatusta. Jos infuusiopussi näyttää vahingoittuneen tai vuotavan, sitä ei saa infusoida ja se on hävitettävä paikallisten bioturvallisuustoimien mukaisesti (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Varotoimet lääkevalmisteen kuljettamiseen ja hävittämiseen

Kymriah-valmistetta on kuljetettava toimipaikan sisällä suljetussa, rikkoutumattomassa, vuotamattomassa säiliössä.

Kymriah sisältää geenimuokattuja ihmisen verisoluja. Paikallisia bioturvallisuusohjeita on noudatettava käyttämättömän lääkevalmisteen tai jätteen käsittelyssä. Kaikkea Kymriah-valmisteen kanssa kosketuksissa ollutta materiaalia (kiinteä ja nestemäinen jäte) on käsiteltävä ja se on hävitettävä mahdollisesti tartuntavaarallisena jätteenä paikallisten bioturvallisuusohjeiden mukaisesti.

Korvattavuus

KYMRIAH infuusioneste, dispersio
1,2 x 1 000 000 - 6 x 100 000 000 solua 1 - 3 kpl

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

L01XX

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

23.08.2108

Yhteystiedot

NOVARTIS FINLAND OY
Metsänneidonkuja 10
02130 Espoo

010 613 3200
www.novartis.fi
Lääkeinformaatiopalvelu 010 6133 210, novartis.laakeinformaatio@novartis.com