KYMRIAH infuusioneste, dispersio 1,2 x 10exp6 - 6 x 10exp8 solua

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Kymriah (tisagenlekleuseeli) on muuntogeeninen autologinen solupohjainen valmiste. Se sisältää T-soluja, jotka on transdusoitu ex vivo käyttäen lentivirusvektoria ja jotka ilmentävät kimeeristä anti-CD19-antigeenireseptoria (CAR). Tämä reseptori koostuu hiiren yksiketjuisesta variaabelista anti-CD19-fragmentista (scFv), joka on ihmisen CD8-sarana- ja transmembraanialueiden välityksellä liitetty ihmisen kostimulatorisen 4‑1BB (CD137) -domeenin ja signaloivan CD3 zeta -domeenin muodostamaan solunsisäiseen signalointiketjuun.

Jokainen potilaskohtainen Kymriah-infuusiopussi sisältää tisagenlekleuseelia, jossa on tietty eräkohtainen pitoisuus autologisia, geneettisen muuntelun vuoksi kimeeristä anti-CD19-antigeenireseptoria ilmentäviä T-soluja (CAR-positiivisia, elinkykyisiä T-soluja). Lääkevalmiste on pakattu yhteen tai useampaan infuusiopussiin, jotka yhteensä sisältävät soludispersiona 1,2 × 10⁶ – 6 × 10⁸ CAR-positiivista, elinkykyistä T-solua pakastusliuoksessa.

Solukoostumus ja lopullinen solujen lukumäärä vaihtelevat yksilöllisten potilaskohtaisten erien välillä. T-solujen lisäksi voi esiintyä luonnollisia tappajasoluja (NK-soluja).

Kukin infuusiopussi sisältää 10–30 ml tai 30–50 ml soludispersiota.

Lääkevalmisteen määrälliset tiedot, mukaan lukien annettava infuusiopussien määrä (katso kohta 6), ovat eräkohtaisessa dokumentaatiossa, joka toimitetaan hoitoon tarkoitetun lääkevalmisteen mukana.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Tämä lääkevalmiste sisältää 2,43 mg natriumia per millilitra ja 24,3–121,5 mg natriumia per annos. Yksi pussi sisältää 11 mg dekstraani 40:tä ja 82,5 mg dimetyylisulfoksidia (DMSO) per millilitra.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Infuusioneste, dispersio

Kymriah on tarkoitettu seuraavien potilasryhmien hoitoon:

• Lapsipotilaat ja korkeintaan 25 vuoden ikäiset nuoret aikuispotilaat, joiden B-solulinjan akuutti lymfoblastinen leukemia (ALL) on hoitoresistentti, tai on relapsissa transplantaation jälkeen, tai on toisessa tai sitä myöhäisemmässä relapsissa.
• Aikuispotilaat, joilla on uusiutunut tai hoitoresistentti diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma (DLBCL) ja jotka ovat saaneet kahden tai useamman linjan systeemistä hoitoa.
• Aikuispotilaat, joilla on uusiutunut tai hoitoresistentti follikulaarinen lymfooma (FL) ja jotka ovat saaneet kahden tai useamman linjan systeemistä hoitoa.

CAR-T-soluhoito annetaan kvalifioidussa hoitokeskuksessa hematologisten syöpien hoitoon perehtyneen ja CAR-T-soluhoitojen antamiseen koulutetun lääkärin ohjauksessa ja valvonnassa.

Kymriah on annettava pätevässä hoitokeskuksessa. Hoito aloitetaan sellaisen terveydenhuollon ammattilaisen ohjauksessa, jolla on kokemusta pahanlaatuisten hematologisten sairauksien hoidosta ja joka on saanut koulutuksen lääkevalmisteen antamiseen ja sillä hoidettujen potilaiden hoitamiseen.

Ennen infusointia on kullekin potilaalle oltava käytettävissä ainakin yksi annos tosilitsumabia ja ensihoitovälineistö sytokiinioireyhtymän (CRS) varalta. Hoitokeskuksella on oltava mahdollisuus saada tosilitsumabin lisäannoksia 8 tunnin kuluessa. Jos tosilitsumabia ei poikkeuksellisesti ole saatavilla Euroopan lääkeviraston saatavuushäiriöluettelossa ilmoitetun saatavuushäiriön vuoksi, on ennen infuusiota oltava saatavilla sytokiinioireyhtymän hoitoon tosilitsumabin sijasta soveltuvia hoitomenetelmiä.

Kymriah-valmisteen valmistaminen ja käyttöön vapauttaminen kestää tavallisesti noin 3–4 viikkoa.

Annostus

Kymriah on tarkoitettu vain autologiseen käyttöön (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Hoito koostuu yhdestä infuusioannoksesta. Yksi annos on CAR-positiivisia, elinkykyisiä T-soluja sisältävä dispersio, joka on yhdessä tai useassa infuusiopussissa.

Annos pediatrisille ja nuorille aikuisille B-solu-ALL-potilaille

CAR-positiivisten elinkykyisten T-solujen pitoisuus on riippuvainen käyttöaiheesta ja potilaan painosta.

• Jos potilaan paino on enintään 50 kg: Annos on välillä 0,2 – 5,0 × 10⁶ CAR-positiivista elinkykyistä T-solua painokiloa kohti.
• Jos potilaan paino on yli 50 kg: Annos on välillä 0,1 – 2,5 × 10⁸ CAR-positiivista elinkykyistä T-solua (painosta riippumatta).

Annos aikuisille DLBCL- ja FL‑potilaille

• Annos on välillä 0,6 – 6 × 10⁸ CAR-positiivista elinkykyistä T-solua (painosta riippumatta).

Katso annosta koskevat lisätiedot valmisteen mukana toimitetusta eräkohtaisesta dokumentaatiosta.

Esihoito (lymfosyyttejä vähentävä kemoterapia)

Kymriah‑valmisteen saatavuus on varmistettava ennen lymfosyyttejä vähentävän hoidon aloittamista. B‑solu‑ALL‑ ja DLBCL‑käyttöaiheissa Kymriah-infuusio on suositeltavaa antaa 2–14 päivän kuluttua lymfosyyttejä vähentävän kemoterapian päättymisestä. FL‑käyttöaiheessa Kymriah‑infuusio on suositeltavaa antaa 2–6 päivän kuluttua lymfosyyttejä vähentävän kemoterapian päättymisestä.

Lymfosyyttejä vähentävä kemoterapia voidaan jättää antamatta, jos potilaalla on merkittävä sytopenia, esim. valkosoluarvo infuusiota edeltävän 1 viikon aikana on ≤ 1 000 solua/mikrol.

Jos lymfosyyttejä vähentävän kemoterapian päättymisen ja infuusion annon väliaika on yli 4 viikkoa ja potilaan valkosoluarvo on > 1 000 solua/mikrol, potilaalle annetaan uusi lymfosyyttejä vähentävä kemoterapia ennen Kymriah-valmisteen antoa.

B-solu-ALL

Suositeltava lymfosyyttejä vähentävä kemoterapiaprotokolla on seuraava:

• Fludarabiini (30 mg/m² laskimoon päivittäin 4 päivän ajan) ja syklofosfamidi (500 mg/m² laskimoon päivittäin 2 päivän ajan ensimmäisestä fludarabiiniannoksesta alkaen).

Jos potilaalla on aiemmin ollut asteen 4 hemorraginen kystiitti syklofosfamidihoidon yhteydessä tai hän on äskettäin osoittautunut resistentiksi syklofosfamidipohjaiselle hoidolle, lymfosyyttejä vähentävässä kemoterapiassa käytetään seuraavaa protokollaa:

• Sytarabiini (500 mg/m² laskimoon päivittäin 2 päivän ajan) ja etoposidi (150 mg/m² laskimoon päivittäin 3 päivän ajan ensimmäisestä sytarabiiniannoksesta alkaen).

DLBCL ja FL

Suositeltava lymfosyyttejä vähentävä kemoterapiaprotokolla on seuraava:

• Fludarabiini (25 mg/m² laskimoon päivittäin 3 päivän ajan) ja syklofosfamidi (250 mg/m² laskimoon päivittäin 3 päivän ajan ensimmäisestä fludarabiiniannoksesta alkaen).

Jos potilaalla on aiemmin ollut asteen 4 hemorraginen kystiitti syklofosfamidihoidon yhteydessä tai hän on äskettäin osoittautunut resistentiksi syklofosfamidipohjaiselle hoidolle, lymfosyyttejä vähentävässä kemoterapiassa käytetään seuraavaa protokollaa:

• Bendamustiini (90 mg/m² laskimoon päivittäin 2 päivän ajan).

Esilääkitys

Mahdollisten akuuttien infuusioreaktioiden minimoimiseksi on suositeltavaa antaa potilaille esilääkityksenä parasetamolia ja difenhydramiinia tai jotakin muuta H1-antihistamiinia noin 30–60 minuuttia ennen Kymriah-infuusiota. Kortikosteroideja ei saa käyttää lainkaan, ellei kyseessä ole henkeä uhkaava hätätilanne (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kliininen arviointi ennen infuusiota

Joidenkin haitoille alttiiden potilasryhmien Kymriah-hoitoa on siirrettävä myöhäisempään ajankohtaan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Seuranta infuusion annon jälkeen

• Potilaiden vointia on seurattava päivittäin ensimmäisten 10 vuorokauden ajan infuusion jälkeen mahdollisen sytokiinioireyhtymän, neurologisten tapahtumien ja muiden haittavaikutusten merkkien ja oireiden varalta. Lääkäreiden on harkittava sairaalahoidon tarvetta infuusion jälkeisten ensimmäisten 10 vuorokauden ajaksi tai sytokiinioireyhtymän ja/tai neurologisten tapahtumien ensimmäisten merkkien/oireiden ilmaantuessa.
• Potilaiden voinnin seuranta infuusion jälkeisten ensimmäisten 10 vuorokauden jälkeen toteutetaan lääkärin harkinnan mukaisesti.
• Potilaita on ohjeistettava pysymään kvalifioidun hoitopaikan läheisyydessä (enintään 2 tunnin matkan päässä) ainakin 4 viikon ajan infuusion jälkeen.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat

B-solu-ALL

Kymriah-valmisteen turvallisuutta ja tehoa tämän potilasryhmän hoidossa ei ole varmistettu.

DLBCL ja FL

Annosta ei tarvitse muuttaa 65 vuotta täyttäneillä potilailla.

Hepatiitti B-virukselle (HBV), hepatiitti C-virukselle (HCV), tai ihmisen immuunikatovirukselle (HIV) seropositiiviset potilaat

Kokemusta ei ole Kymriah-valmisteen valmistamisesta potilaille, joiden testitulos HIV-infektion, aktiivisen HBV‑infektion tai aktiivisen HCV‑infektion suhteen on positiivinen. Näiden potilaiden leukafereesimateriaalia ei kelpuuteta Kymriah-valmisteen valmistamiseen. Potilaat on seulottava HBV:n, HCV:n ja HIV:n varalta kliinisten suositusten mukaisesti ennen kuin heiltä kerätään soluja valmisteen valmistusta varten.

Pediatriset potilaat

B-solu-ALL

Kymriah-valmisteen käytöstä alle 3 vuoden ikäisten pediatristen potilaiden hoidossa on vain vähän kokemusta. Tästä ikäryhmästä saatavissa oleva tieto on kuvattu kohdissa Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka.

DLBCL

Kymriah-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Saatavissa olevan tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdassa Farmakodynamiikka, ei voida antaa suosituksia annostuksesta.

FL

Kymriah-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Kymriah on tarkoitettu ainoastaan laskimonsisäiseen käyttöön.

Valmistautuminen infuusioon

Kymriah on tarkoitettu vain autologiseen käyttöön. Ennen antamista on varmistettava, että potilaan henkilöllisyys vastaa Kymriah-infuusiopusseissa ja mukana toimitetuissa asiakirjoissa ilmoitettuja yksilöllisiä potilastietoja. Myös annettavien infuusiopussien kokonaismäärä on tarkistettava eräkohtaisessa dokumentaatiossa olevista potilaskohtaisista tiedoista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kymriah-valmisteen sulatusajankohta ja infuusion antoajankohta on koordinoitava (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Anto

Kymriah annetaan laskimoinfuusiona lateksittomalla laskimoinfuusioletkustolla ilman valkosoluja poistavaa suodatinta, painovoimaisesti noin nopeudella 10–20 ml/min.

Jos Kymriah-annoksen tilavuus on ≤ 20 ml, voidaan laskimoon annettavaa bolusannosta käyttää vaihtoehtoisena antomenetelmänä.

Yksityiskohtaiset ohjeet, jotka koskevat valmistelua ja antamista sekä vahinkoaltistumisen tapahduttua tai Kymriah-valmistetta hävitettäessä tehtäviä toimenpiteitä, on esitetty kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Lymfosyyttejä vähentävän kemoterapian vasta-aiheet on huomioitava.

Jäljitettävyys

Jäljitettävyysvaatimuksia, jotka koskevat solupohjaisia pitkälle kehitetyissä hoidoissa käytettäviä lääkkeitä, on noudatettava. Jäljitettävyyden varmistamiseksi lääkevalmisteen nimeä, eränumeroa ja hoidetun potilaan nimeä on säilytettävä 30 vuoden ajan lääkevalmisteen viimeisen käyttöpäivän jälkeen.

Autologinen käyttö

Kymriah on tarkoitettu ainoastaan autologiseen käyttöön, eikä sitä saa missään tapauksessa antaa muille potilaille. Kymriah-valmistetta ei saa antaa, jos valmisteen merkinnöissä ja eräkohtaisessa dokumentaatiossa olevat tiedot eivät vastaa potilaan henkilötietoja.

Hoidon lykkäämisen syyt

Tisagenlekleuseelihoitoon liittyvien riskien vuoksi on infuusion antoa siirrettävä myöhäisempään ajankohtaan, jos potilaalla on jokin seuraavista tiloista:

• Aiempien solunsalpaajahoitojen korjautumattomat vakavat haittavaikutukset (etenkin keuhkoreaktiot, sydänreaktiot tai hypotensio).
• Aktiivinen hallitsematon infektio.
• Aktiivinen käänteishyljintä.
• Leukemiataakan merkittävä kliininen paheneminen tai lymfooman nopea eteneminen lymfosyyttejä vähentävän kemoterapian jälkeen.

Taudinaiheuttajien siirtyminen

Vaikka testeillä tarkistetaan, että Kymriah on steriili eikä sisällä mykoplasmaa, tartunnanaiheuttajien siirtymisen vaara on olemassa. Tämän vuoksi Kymriah-valmistetta antavien terveydenhuollon ammattilaisten on tarkkailtava potilaita hoidon jälkeen infektio-oireiden varalta ja tarvittaessa annettava asianmukainen hoito.

Veren, elinten, kudosten ja solujen luovutus

Kymriah-hoitoa saaneet potilaat eivät saa luovuttaa verta eivätkä elimiä, kudoksia tai soluja transplantaatiota varten. Tämä tieto kerrotaan myös potilaskortissa, joka on annettava potilaalle hoidon jälkeen.

Aktiivinen keskushermoston leukemia tai lymfooma

Kymriah-valmisteen käytöstä aktiivista keskushermoston leukemiaa tai aktiivista keskushermoston lymfoomaa sairastavien potilaiden hoidossa on vain rajallisesti kokemusta. Tämän vuoksi Kymriah-valmisteen riskejä/hyötyjä ei ole todennettu näissä potilasryhmissä.

Sytokiinioireyhtymä

Kymriah-infuusion jälkeen on usein todettu sytokiinioireyhtymää, myös kuolemaan johtaneita ja henkeä uhanneita tapahtumia (ks. kohta Haittavaikutukset). Sytokiinioireyhtymä kehittyi lähes kaikissa tapauksissa 1–10 päivän kuluessa Kymriah-infuusiosta (mediaaniaika sytokiinioireyhtymän alkamiseen 3 vrk) pediatrisilla ja nuorilla aikuisilla B‑solu‑ALL‑potilailla, 1–9 päivän kuluessa Kymriah‑infuusiosta (mediaaniaika sytokiinioireyhtymän alkamiseen 3 vrk) aikuisilla DLBCL‑potilailla ja 1–14 päivän kuluessa Kymriah‑infuusiosta (mediaaniaika sytokiinioireyhtymän alkamiseen 4 vrk) aikuisilla FL‑potilailla. Sytokiinioireyhtymän korjautumiseen kulunut mediaaniaika oli 8 vrk B‑solu‑ALL‑potilailla, 7 vrk DLBCL‑potilailla ja 4 vrk FL‑potilailla.

Sytokiinioireyhtymän oireita voivat olla korkea kuume, vilunpuistatukset, lihaskipu, nivelkipu, pahoinvointi, oksentelu, ripuli, hikoilu, ihottuma, ruokahaluttomuus, uupumus, päänsärky, hypotensio, hengenahdistus, takypnea, hypoksia ja takykardia. Lisäksi voi ilmetä elinten toimintahäiriöitä, kuten sydämen vajaatoimintaa, munuaisten vajaatoimintaa ja maksavaurioita, joihin liittyy aspartaattiaminotransferaasiarvojen (ASAT) nousu, alaniiniaminotransferaasiarvojen (ALAT) nousu tai kokonaisbilirubiiniarvojen nousu. Joissain tapauksissa sytokiinioireyhtymän yhteydessä voi esiintyä disseminoitunutta intravaskulaarista koagulaatiota (DIC) ja pieniä fibrinogeenipitoisuuksia, kapillaarivuoto-oireyhtymää, makrofagiaktivaatio-oireyhtymää (MAS) ja hemofagosyyttistä lymfohistiosytoosia (HLH). Potilaita on seurattava tarkoin näiden tapahtumien oireiden ja löydösten kuten kuumeen varalta.

Riskitekijät vaikean sytokiinioireyhtymän ilmaantumiselle pediatrisille ja nuorille aikuisille B-solu-ALL-potilaille ovat: infuusiota edeltävä suuri kasvaintaakka, hallitsematon tai kiihtyvästi lisääntyvä kasvaintaakka lymfosyyttejä vähentävän kemoterapian jälkeen, aktiivinen infektio ja kuumeen tai sytokiinioireyhtymän ilmaantuminen pian Kymriah-infuusion jälkeen. Kymriah-infuusiota edeltävän suuren kasvaintaakan todettiin olevan riskitekijä vaikean sytokiinioireyhtymän ilmaantumiselle aikuisille DLBCL-potilaille.

Ennen Kymriah‑valmisteen antoa pediatrisille ja nuorille aikuisille B‑solu‑ALL‑potilaille potilaan kasvaintaakkaa on pyrittävä pienentämään ja hallitsemaan.

Kaikissa käyttöaiheissa on infektioihin annettava asianmukaista ennaltaehkäisevää ja parantavaa hoitoa. On varmistettava, että olemassa olevat infektiot paranevat kokonaan. Infektioita voi ilmaantua myös sytokiinioireyhtymän kanssa samanaikaisesti, ja ne saattavat lisätä kuoleman riskiä.

Kymriah-hoitoon liittyvän sytokiinioireyhtymän hoito

Sytokiinioireyhtymän hoidon on perustuttava täysin potilaan kliiniseen kuvaan, ja se toteutetaan taulukossa 1 esitettävän sytokiinioireyhtymän hoitoalgoritmin mukaisesti. Kymriah-hoitoon liittyvän keskivaikean tai vaikean sytokiinioireyhtymän hoitoon on annettu IL-6-toimintaa estävää hoitoa kuten tosilitsumabia. Ennen Kymriah-infuusion antoa on toimipaikassa oltava saatavilla yksi tosilitsumabiannos kutakin potilasta kohti. Lisää tosilitsumabiannoksia on oltava hoitokeskuksessa saatavilla 8 tunnin sisällä. Jos tosilitsumabia ei poikkeuksellisesti ole saatavilla Euroopan lääkeviraston saatavuushäiriöluettelossa ilmoitetun saatavuushäiriön vuoksi, on toimipaikassa oltava saatavilla sytokiinioireyhtymän hoitoon tosilitsumabin sijasta soveltuvia hoitomenetelmiä.

Kortikosteroideja voidaan antaa henkeä uhkaavissa hätätilanteissa. Tisagenlekleuseeli levittäytyy ja säilyy edelleen tosilitsumabin ja kortikosteroidien annon jälkeen. Potilaita, joille ilmaantuu lääketieteellisesti merkittävä sydämen toimintahäiriö, on hoidettava tehohoidon periaatteiden mukaan ja on harkittava esimerkiksi sydämen kaikukuvausta. Tuumorinekroositekijän (TNF) antagonistien anto Kymriah-hoitoon liittyvän sytokiinioireyhtymän hoitoon ei ole suositeltavaa.

Taulukko 1 Sytokiinioireyhtymän hoitoalgoritmi

Muita sytokiinioireyhtymän hoitostrategioita voidaan käyttää asianmukaisten laitoskohtaisten tai akateemisten hoitosuositusten mukaisesti.

Neurologiset haittavaikutukset

Kymriah-hoidon yhteydessä esiintyy usein neurologisia tapahtumia, etenkin enkefalopatiaa, sekavuustiloja ja deliriumia. Tapahtumat voivat olla vaikeita tai henkeä uhkaavia (ks. kohta Haittavaikutukset). Muita ilmenemismuotoja olivat tajunnan tason aleneminen, kouristuskohtaukset, afasia ja puheen häiriöt. Valtaosa neurologisista tapahtumista kehittyi 8 viikon kuluessa Kymriah-infuusiosta ja oli ohimeneviä. Mediaaniaika ensimmäisten neurologisten tapahtumien ilmaantumiseen milloin tahansa Kymriah-infuusion jälkeen oli B-solu-ALL-potilailla 9 vuorokautta, DLBCL-potilailla 6 vuorokautta ja FL-potilailla 9 vuorokautta. Mediaaniaika tapahtumista toipumiseen oli 7 vuorokautta B-solu-ALL-potilailla, 13 vuorokautta DLBCL-potilailla ja 2 vuorokautta FL-potilailla. Neurologisia tapahtumia voi ilmaantua sytokiinioireyhtymän aikana, sen korjauduttua tai ilman sytokiinioireyhtymäkontekstia.

Potilaiden vointia on seurattava neurologisten tapahtumien varalta. Jos neurologisia tapahtumia ilmaantuu, tehdään diagnostiset toimenpiteet ja potilaita hoidetaan taustalla olevan patofysiologisen syyn vaatimalla tavalla ja paikallisten hoitosuositusten mukaisesti.

Infektiot ja kuumeinen neutropenia

Aktiivista, hallitsematonta infektiota sairastaville potilaille ei saa aloittaa Kymriah-hoitoa ennen kuin infektio on korjautunut. Ennen Kymriah-infuusiota infektioiden estohoidossa noudatetaan tavanomaisia hoitosuosituksia edeltävän immunosuppression voimakkuudesta riippuen.

Kymriah-infuusion jälkeen on usein ja joissain tapauksissa viivästyneesti esiintynyt vakavia infektioita, myös henkeä uhanneita tai kuolemaan johtaneita infektioita (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaiden vointia on seurattava infektioiden oireiden ja löydösten varalta, ja heille on järjestettävä asianmukaista hoitoa. Profylaktista antibioottihoitoa annetaan asianmukaiseen tapaan ja seurantakokeita toteutetaan ennen Kymriah-hoitoa ja sen aikana. Infektioiden tiedetään komplisoivan samanaikaisen sytokiinioireyhtymän kulkua ja hoitoa. Jos potilaalle kehittyy neurologinen haittatapahtuma, keskushermoston opportunisti‑infektioiden mahdollisuus on huomioitava ja asianmukaiset diagnostiset arvioinnit on suoritettava.

Kymriah-infuusion jälkeen on usein todettu kuumeista neutropeniaa (ks. kohta Haittavaikutukset), jota voi esiintyä yhtä aikaa sytokiinioireyhtymän kanssa. Kuumeisen neutropenian yhteydessä infektiot arvioidaan ja hoidetaan asianmukaisesti laajakirjoisilla antibiooteilla, ja potilaalle järjestetään nesteytystä ja muuta elintoimintoja tukevaa hoitoa lääketieteellisen tarpeen mukaisesti.

Potilailla, jotka saavuttavat Kymriah-hoidon jälkeen täydellisen remission, hoidosta johtuva immunoglobuliinipitoisuuksien pienuus voi suurentaa infektioriskiä. Infektion oireisiin ja löydöksiin puututaan nopeasti potilaan iän ja tavanomaisten spesifisten hoitosuositusten mukaisella tavalla.

Pitkittyneet sytopeniat

Potilailla voi esiintyä sytopenioita useiden viikkojen ajan lymfosyyttejä vähentävän kemoterapian ja Kymriah-infuusion jälkeen, ja niitä on hoidettava tavanomaisten hoitosuositusten mukaisesti. Useimmilla potilailla, joilla oli sytopenioita päivänä 28 Kymriah-hoidon jälkeen, tilanne korjautui asteen 2 tasolle tai tätä lievemmäksi kolmen kuukauden kuluessa hoidosta pediatrisilla ALL‑ ja DLBCL‑potilailla ja kuuden kuukauden kuluessa FL‑potilailla. Pitkittyneeseen neutropeniaan on liittynyt infektioriskin suurenemista. Myelooiset kasvutekijät, erityisesti granulosyytti-makrofagikasvutekijä (GM-CSF), saattavat pahentaa sytokiinioireyhtymän oireita, eikä niiden anto ole suositeltavaa ensimmäisten 3 viikon aikana Kymriah-infuusion jälkeen eikä ennen sytokiinioireyhtymän korjautumista.

Sekundääriset pahanlaatuiset sairaudet

Kymriah-hoitoa saaneet potilaat voivat saada sekundäärisen pahanlaatuisen sairauden tai potilaiden syöpä voi uusiutua. Potilaiden vointia on seurattava koko elinajan sekundääristen pahanlaatuisten sairauksien varalta. Jos potilaalle ilmaantuu sekundäärinen pahanlaatuinen sairaus, yritykseen tulee ottaa yhteyttä potilaalta tutkittavia näytteitä koskevien ohjeiden saamiseksi.

Hypogammaglobulinemia

Potilaille voi ilmaantua Kymriah-infuusion jälkeen hypogammaglobulinemiaa ja agammaglobulinemiaa. Immunoglobuliinipitoisuuksia on seurattava Kymriah-hoidon jälkeen. Jos potilaalla on matalat immunoglobuliinitasot, on otettava käyttöön ennaltaehkäisevät toimet kuten infektiovarotoimet, antibioottiprofylaksi ja immunoglobuliinikorvaushoito potilaan iän ja tavanomaisten hoitosuositusten mukaisesti.

Tuumorilyysioireyhtymä

Potilailla on toisinaan todettu tuumorilyysioireyhtymää, joka voi olla vaikeaoireista. Tuumorilyysioireyhtymän riskin minimoimiseksi potilaille, joiden virtsahappopitoisuudet ovat koholla tai joiden kasvaintaakka on suuri, on annettava allopurinolia tai muuta estohoitoa ennen Kymriah-infuusiota. Tuumorilyysioireyhtymän oireita ja löydöksiä on seurattava ja tapahtumia hoidettava tavanomaisten hoitosuositusten mukaisesti.

Samanaikaiset sairaudet

Potilaita, joiden taustatietoihin kuului aktiivinen keskushermostosairaus tai vaillinainen munuaisten, maksan, keuhkojen tai sydämen toiminta, ei otettu mukaan tutkimuksiin. Nämä potilaat ovat todennäköisesti herkempiä jäljempänä kuvattujen haittavaikutusten seurauksille, ja vaativat erityishuomiota.

Aiemmin kantasolusiirron saaneet potilaat

Ei ole suositeltavaa antaa Kymriah-valmistetta 4 kuukauden kuluessa allogeenisesta kantasolusiirrosta, sillä Kymriah saattaa pahentaa käänteishyljintää. Kymriah-valmisteen valmistusta varten tarvittavan leukafereesin voi tehdä aikaisintaan 12 viikon kuluttua allogeenisen kantasolusiirron jälkeen.

Serologiset testit

Tällä hetkellä ei ole kokemusta Kymriah-valmisteen valmistamisesta potilaille, jotka ovat saaneet positiivisen testituloksen HBV:lle, HCV:lle tai HIV:lle.

Potilaat on seulottava HBV:n, HCV:n ja HIV:n varalta kliinisten suositusten mukaisesti ennen kuin heiltä kerätään soluja valmisteen valmistusta varten. B-solutoimintaa estäviä lääkevalmisteita saaneilla potilailla voi esiintyä hepatiitti B -viruksen (HBV) uudelleenaktivoitumista, joka joissakin tapauksissa voi johtaa fulminanttiin hepatiittiin, maksan vajaatoimintaan ja kuolemaan.

Aiemmin CD19-antigeeniin kohdistuvaa hoitoa saaneet potilaat

Kymriah-valmisteen käyttämisestä potilaille, jotka ovat aiemmin saaneet CD19-antigeeniin kohdistuvaa hoitoa, on vain rajallisesti kokemusta. Vaikka tisagenlekleuseelin aktiivisuutta on havaittu, tietoa on tällä hetkellä liian vähän asianmukaisen arvion tekemiseksi hyöty-riskiprofiilista tällaisten potilaiden hoidossa. Kymriah-valmistetta ei suositella, jos potilaan CD19-negatiivinen leukemia on uusiutunut aiemman CD19-antigeeniin kohdistuvan hoidon jälkeen.

Vaikutus virologisiin testeihin

Kymriah-valmisteen valmistuksessa käytettävän lentivirusvektorin ja HIV:n geneettisessä koodissa on pieni määrä lyhyitä identtisiä jaksoja, joten jotkin kaupalliset HIV:n nukleiinihappotestit voivat tuottaa väärän positiivisen tuloksen.

Yliherkkyysreaktiot

Vakavia yliherkkyysreaktioita, kuten anafylaksiaa, saattaa aiheutua Kymriah-valmisteen sisältämästä dimetyylisulfoksidista (DMSO) ja dekstraani 40:stä. Kaikkien potilaiden vointia on seurattava huolellisesti infuusion ajan.

Pitkäaikainen seuranta

Potilaiden odotetaan kirjautuvan rekisteriin, jotta voidaan selvittää paremmin Kymriah-valmisteen turvallisuutta ja tehoa pitkällä aikavälillä.

Natrium- ja kaliumpitoisuus

Tämä lääkevalmiste sisältää 24,3–121,5 mg natriumia per annos, joka vastaa 1–6 % WHO:n suosittelemasta natriumin 2 g:n päivittäisestä enimmäissaannista aikuisille.

Tämä lääkevalmiste sisältää kaliumia alle 1 mmol (39 mg) per annos, eli sen voidaan sanoa olevan ”kaliumiton”.

Tisagenlekleuseelilla ei ole tehty farmakokineettisiä eikä farmakodynaamisia yhteisvaikutustutkimuksia pediatrisilla tai aikuispotilailla. Muodollisia tutkimuksia ei ole tehty koskien sellaisten aineiden samanaikaista käyttöä, joiden tiedetään estävän T-solujen toimintaa. Pienten steroidiannosten anto sytokiinioireyhtymän hoitoalgoritmin mukaisesti ei vaikuta CAR-T-solujen ekspansioon eikä persistenssiin. T-solujen toimintaa stimuloivien aineiden samanaikaista käyttöä ei ole tutkittu eikä vaikutuksista ole tietoa.

Elävät rokotteet

Elävien rokotteiden käytön turvallisuutta Kymriah-hoidon aikana tai sen jälkeen ei ole tutkittu. Varotoimenpiteenä suositellaan, että eläviä rokotteita ei anneta vähintään 6 viikkoon ennen lymfosyyttejä vähentävän kemoterapian aloittamista, Kymriah-hoidon aikana eikä ennen kuin immuniteetti on elpynyt hoidon jälkeen.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / raskauden ehkäisy miehillä ja naisilla

Hedelmällisessä iässä olevien naisten raskausstatus on tarkistettava ennen Kymriah-hoidon aloittamista.

Katso lymfosyyttejä vähentävässä kemoterapiassa käytettävien valmisteiden valmisteyhteenvedoista tietoja siitä, tarvitsevatko lymfosyyttejä vähentävää kemoterapiaa saavat potilaat tehokasta ehkäisyä.

Altistumisesta ei ole riittävästi tietoja, jotta voitaisiin antaa suosituksia siitä, kuinka kauan ehkäisyä on käytettävä Kymriah-hoidon jälkeen.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tisagenlekleuseelin käytöstä raskaana oleville naisille. Tisagenlekleuseelilla ei ole tehty eläinkokeita sen arvioimiseksi, voiko valmiste aiheuttaa haittaa sikiölle, kun sitä annetaan raskaana olevalle naiselle (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Ei tiedetä, voiko tisagenlekleuseeli kulkeutua sikiöön istukan kautta ja aiheuttaa sikiötoksisuutta, mukaan lukien B-solulinjan lymfosytopeniaa. Kymriah-valmisteen käyttöä ei suositella raskauden aikana eikä sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä ehkäisyä.

Raskaana oleville naisille on kerrottava sikiöön mahdollisesti kohdistuvista riskeistä. Kymriah-hoidon jälkeisestä raskaudesta on keskusteltava hoitavan lääkärin kanssa. Raskaana olevilla naisilla, jotka ovat saaneet Kymriah-valmistetta, voi olla hypogammaglobulinemiaa. Kymriah-hoitoa saaneille äideille syntyneiden vastasyntyneiden immunoglobuliinipitoisuudet on aiheellista arvioida.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö tisagenlekleuseelisolut ihmisen rintamaitoon. Imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Imettäville naisille on kerrottava imeväiseen mahdollisesti kohdistuvasta riskistä.

Kymriah-hoidon jälkeisestä imetyksestä on keskusteltava hoitavan lääkärin kanssa.

Hedelmällisyys

Kymriah-valmisteen vaikutuksesta hedelmällisyyteen ei ole tietoa. Kymriah-valmisteen vaikutuksia miesten ja naisten hedelmällisyyteen ei ole tutkittu eläinkokeissa.

Kymriah-valmisteella on huomattava vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Neurologisten tapahtumien kuten psyykkisen tilan muutosten tai kouristuskohtausten mahdollisuuden vuoksi Kymriah-hoitoa saaneiden potilaiden tajunnan taso tai koordinaatio voi muuttua tai heikentyä. Potilaiden on vältettävä ajamista tai raskaiden tai mahdollisesti vaarallisten koneiden käyttöä Kymriah-infuusiota seuraavien 8 viikon aikana.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Turvallisuusarviointi perustui yhteensä 424 potilaaseen (sekä pediatrisia että nuoria aikuisia B-solu-ALL-, DLBCL- ja FL‑potilaita), jotka saivat Kymriah-valmistetta kolmessa kliinisessä monikeskus-avaintutkimuksessa.

B-solu-ALL-potilaat

Tässä kohdassa kuvattavia haittavaikutuksia havaittiin populaatiossa, jossa 212 potilasta sai Kymriah-hoitoa infuusiona kliinisessä avaintutkimuksessa CCTL019B2202 ja tukevissa tutkimuksissa CCTL019B2205J ja CCTL019B2001X.

Yleisimmät ei-hematologiset haittavaikutukset olivat sytokiinioireyhtymä (75 %), infektiot (70 %), hypogammaglobulinemia (49 %), kuume (43 %) ja ruokahalun heikkeneminen (28 %).

Yleisimmät hematologiset laboratorioarvojen poikkeavuudet olivat valkosoluarvon lasku (100 %), hemoglobiiniarvon lasku (99 %), neutrofiiliarvon lasku (98 %), lymfosyyttiarvon lasku (98 %) ja trombosyyttiarvon lasku (95 %).

Asteen 3 ja 4 haittavaikutuksia ilmoitettiin 86 %:lla potilaista. Yleisin asteen 3 ja 4 ei-hematologinen haittavaikutus oli sytokiinioireyhtymä (37 %).

Yleisimmät hematologiset laboratorioarvojen asteen 3 ja 4 poikkeavuudet olivat valkosoluarvon lasku (97 %), lymfosyyttiarvon lasku (94 %), neutrofiiliarvon lasku (96 %), trombosyyttiarvon lasku (70 %) ja hemoglobiiniarvon lasku (46 %).

Asteen 3 ja 4 haittavaikutuksia todettiin useammin ensimmäisten 8 viikon kuluessa infuusion jälkeen (78 % potilaista) kuin yli 8 viikon kuluttua infuusiosta (49 % potilaista).

DLBCL

Tässä kohdassa kuvattavia haittavaikutuksia havaittiin populaatiossa, jossa 115 potilasta sai Kymriah-hoitoa infuusiona yhdessä maailmanlaajuisessa kansainvälisessä monikeskustutkimuksessa eli meneillään olevassa kliinisessä avaintutkimuksessa CCTL019C2201.

Yleisimmät ei-hematologiset haittavaikutukset olivat sytokiinioireyhtymä (57 %), infektiot (58 %), kuume (35 %), ripuli (31 %), pahoinvointi (29 %), uupumus (27 %) ja hypotensio (25 %).

Yleisimmät hematologiset laboratorioarvojen poikkeavuudet olivat lymfosyyttiarvon lasku (100 %), valkosoluarvon lasku (99 %), hemoglobiiniarvon lasku (99 %), neutrofiiliarvon lasku (97 %) ja trombosyyttiarvon lasku (95 %).

Asteen 3 ja 4 haittavaikutuksia ilmoitettiin 88 %:lla potilaista. Yleisimmät asteen 3 ja 4 ei-hematologiset haittavaikutukset olivat infektiot (34 %) ja sytokiinioireyhtymä (23 %).

Yleisimmät (> 25 %) hematologiset laboratorioarvojen asteen 3 ja 4 poikkeavuudet olivat lymfosyyttiarvon lasku (95 %), neutrofiiliarvon lasku (82 %), valkosoluarvon lasku (78 %), hemoglobiiniarvon lasku (59 %) ja trombosyyttiarvon lasku (56 %).

Asteen 3 ja 4 haittavaikutuksia todettiin useammin ensimmäisten 8 viikon kuluessa infuusion jälkeen (82 %) kuin yli 8 viikon kuluttua infuusiosta (48 %).

FL

Tässä kohdassa kuvattavia haittavaikutuksia havaittiin populaatiossa, jossa 97 potilasta sai Kymriah‑hoitoa infuusiona yhdessä maailmanlaajuisessa kansainvälisessä monikeskustutkimuksessa eli meneillään olevassa kliinisessä avaintutkimuksessa CCTL019E2202.

Yleisimmät ei‑hematologiset haittavaikutukset (> 25 %) olivat sytokiinioireyhtymä (50 %), infektiot (50 %) ja päänsärky (26 %).

Yleisimmät hematologiset laboratorioarvojen poikkeavuudet olivat hemoglobiiniarvon lasku (94 %), lymfosyyttiarvon lasku (92 %), valkosoluarvon lasku (91 %), neutrofiiliarvon lasku (89 %) ja trombosyyttiarvon lasku (89 %).

Asteen 3 ja 4 haittavaikutuksia ilmoitettiin 75 %:lla potilaista. Yleisin asteen 3 ja 4 ei‑hematologinen haittavaikutus oli infektio (16 %).

Yleisimmät (> 25 %) hematologisten laboratorioarvojen asteen 3 ja 4 poikkeavuudet olivat lymfosyyttiarvon lasku (87 %), valkosoluarvon lasku (74 %), neutrofiiliarvon lasku (71 %), trombosyyttiarvon lasku (26 %) ja hemoglobiiniarvon lasku (25 %).

Asteen 3 ja 4 haittavaikutuksia todettiin useammin ensimmäisten 8 viikon kuluessa infuusion jälkeen (70 %) kuin yli 8 viikon kuluttua infuusiosta (40 %).

Haittavaikutustaulukko

Tässä kohdassa kuvattavia haittavaikutuksia havaittiin 79, 115 ja 97 potilaalla meneillään olevissa monikeskuksisissa kliinisissä avaintutkimuksissa (CCTL019B2202, CCTL019C2201 ja CCTL019E2202) sekä 64 ja 69 potilaalla tukevissa tutkimuksissa (CCTL019B2205J ja CCTL019B2001X). Näissä kliinisissä tutkimuksissa ilmoitetut haittavaikutukset (taulukko 2) esitetään MedDRA-elinjärjestelmäluokittain. Kunkin elinjärjestelmäluokan haittavaikutukset on esitetty yleisyysjärjestyksessä yleisimmästä alkaen noudattaen seuraavaa käytäntöä: hyvin yleinen (≥1/10); yleinen (≥1/100, <1/10); melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100); harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000); hyvin harvinainen (<1/10 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin). Kunkin yleisyysluokan haittavaikutukset on esitetty vakavuusjärjestyksessä vakavimmasta alkaen.

Taulukko 2 Kliinisissä tutkimuksissa todetut haittavaikutukset

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Sytokiinioireyhtymä

Kliinisessä tutkimuksessa, jossa arvioitiin pediatristen ja nuorten aikuisten potilaiden B-solu-ALL:n hoitoa (N = 212), sytokiinioireyhtymää ilmoitettiin 75 %:lla potilaista (37 %:lla reaktion aste oli 3 tai 4; 0,5 % [1 potilaalla] reaktio johti kuolemaan).

Meneillään olevassa kliinisessä DLBCL-tutkimuksessa (N = 115) sytokiinioireyhtymää on ilmoitettu 57 %:lla potilaista (23 %:lla reaktion aste oli 3 tai 4).

Meneillään olevassa kliinisessä FL‑tutkimuksessa (N = 97) sytokiinioireyhtymää on ilmoitettu 50 %:lla potilaista. Asteen 3 tai 4 tapahtumia ei ole ilmoitettu.

Pediatristen ja nuorten aikuisten B-solu-ALL‑ ja DLBCL‑tutkimuksissa sytokiinioireyhtymä luokiteltiin Pennin kriteerien mukaisesti seuraavasti: Aste 1: lievät tukihoitoa vaativat reaktiot; Aste 2: keskivaikeat suonensisäisiä hoitoja vaativat reaktiot; Aste 3: vaikeat pienten vasopressoriannosten tai lisähapen käyttöä vaativat reaktiot; Aste 4: henkeä uhkaavat suurten vasopressoriannosten käyttöä tai intubaatiota vaativat reaktiot; Aste 5: kuolema.

FL‑tutkimuksessa sytokiinioireyhtymä luokiteltiin Leen kriteerien mukaisesti seuraavasti: Aste 1: lievät yleisluonteiset oireet, jotka vaativat oireenmukaista hoitoa; Aste 2: oireet, jotka vaativat kohtalaisia hoitotoimenpiteitä, kuten pienivirtauksista lisähappea tai pieniannoksista vasopressoria; Aste 3: oireet, jotka vaativat raskaita hoitotoimenpiteitä, kuten suurivirtauksista lisähappea ja suuria vasopressoriannoksia; Aste 4: henkeä uhkaavat, intubaatiota vaativat oireet; Aste 5: kuolema.

Sytokiinioireyhtymän kliininen hoito, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja taulukko 1.

Infektiot ja kuumeinen neutropenia

B-solu-ALL-potilaiden joukossa vaikeita infektioita (aste 3 tai vaikeampi), jotka voivat olla henkeä uhkaavia tai johtaa kuolemaan, esiintyi Kymriah-infuusion jälkeen 36 %:lla potilaista. Kokonaisilmaantuvuus (kaikki asteet) oli 70 % (määrittämättömät 55 %, virusinfektiot 31 %, bakteeri-infektiot 24 % ja sieni-infektiot 12 %) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). 41 %:lle potilaista kehittyi jonkin tyypin infektio 8 viikon kuluessa Kymriah-infuusiosta.

DLBCL-potilaiden joukossa vaikeita infektioita (aste 3 tai vaikeampi), jotka voivat olla henkeä uhkaavia tai johtaa kuolemaan, esiintyi 34 %:lla potilaista. Kokonaisilmaantuvuus (kaikki asteet) oli 58 % (määrittämättömät 48 %, bakteeri-infektiot 15 %, sieni-infektiot 11 % ja virusinfektiot 11 %) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). 37 %:lle potilaista kehittyi jonkin tyypin infektio 8 viikon kuluessa.

FL‑potilaiden joukossa vaikeita infektioita (aste 3 tai 4) esiintyi 16 %:lla potilaista. Kokonaisilmaantuvuus (kaikki asteet) oli 50 % (määrittämättömät 36 %, virusinfektiot 17 %, bakteeri‑infektiot 6 % ja sieni‑infektiot 2 %) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). 19 %:lle potilaista kehittyi jonkin tyypin infektio 8 viikon kuluessa.

Vaikeaa kuumeista neutropeniaa (aste 3 tai 4) havaittiin 26 %:lla pediatrisista ja nuorista aikuisista B-solu-ALL-potilaista, 17 %:lla DLBCL-potilaista ja 12 %:lla FL-potilaista. Kuumeisen neutropenian hoito ennen Kymriah-infuusiota ja infuusion jälkeen, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Pitkittyneet sytopeniat

Sytopeniat ovat hyvin yleisiä aiempien solunsalpaajahoitojen ja Kymriah-hoidon perusteella.

Kaikilla pediatrisilla ja nuorilla aikuisilla B-solu-ALL-potilailla oli asteen 3 tai 4 sytopenia jossain vaiheessa Kymriah-infuusion jälkeen. Laboratorioarvoihin perustuvia asteen 3 ja 4 sytopenioita, jotka eivät olleet korjautuneet päivään 28 mennessä Kymriah-infuusion jälkeen, olivat valkosolumäärän pieneneminen (50 %), neutrofiilimäärän pieneneminen (56 %), lymfosyyttimäärän pieneneminen (43 %), trombosyyttimäärän pieneneminen (32 %) ja hemoglobiiniarvon pieneneminen (11 %).

Kaikilla aikuisilla DLBCL-potilailla oli asteen 3 ja 4 sytopenioita jossain vaiheessa Kymriah-infuusion jälkeen. Laboratorioarvoihin perustuvia asteen 3 ja 4 sytopenioita, jotka eivät olleet korjautuneet päivään 28 mennessä, olivat trombosyyttimäärän pieneneminen (39 %), lymfosyyttimäärän pieneneminen (29 %), neutrofiilimäärän pieneneminen (25 %), valkosolumäärän pieneneminen (21 %) ja hemoglobiiniarvon pieneneminen (14 %).

Aikuisista FL‑potilaista 99 %:lla oli asteen 3 ja 4 sytopenioita jossain vaiheessa Kymriah‑infuusion jälkeen. Laboratorioarvoihin perustuvia asteen 3 ja 4 sytopenioita, jotka eivät olleet korjautuneet päivään 28 mennessä Kymriah‑infuusion jälkeen, olivat lymfosyyttimäärän pieneneminen (23 %), trombosyyttimäärän pieneneminen (17 %), neutrofiilimäärän pieneneminen (16 %), valkosolumäärän pieneneminen (13 %) ja hemoglobiiniarvon pieneneminen (3 %).

Neurologiset haittavaikutukset

Valtaosa neurotoksisista tapahtumista kehittyi 8 viikon kuluessa infuusiosta ja oli ohimeneviä.

Pediatristen ja nuorten aikuisten B-solu-ALL-potilaiden joukossa vakavien neurologisten haittavaikutusten, mukaan lukien enkefalopatian ja/tai deliriumin merkkejä esiintyi 32 %:lla potilaista (10 % oli astetta 3 tai 4) 8 viikon kuluessa Kymriah-infuusiosta. DLBCL-potilaiden joukossa enkefalopatian ja/tai deliriumin merkkejä esiintyi 20 %:lla potilaista (11 % oli astetta 3 tai 4) 8 viikon kuluessa Kymriah-infuusiosta. FL‑potilaiden joukossa näitä esiintyi 9 %:lla potilaista (1 % oli astetta 3 tai 4) 8 viikon kuluessa Kymriah‑infuusiosta. FL‑potilaiden neurotoksisista tapahtumista immuunijärjestelmän efektorisoluihin liittyvää neurotoksisuusoireyhtymää (ICANS) esiintyi 4 %:lla potilaista (1 % oli astetta 3 tai 4); kaikki tapahtumat ilmaantuivat 8 viikon kuluessa Kymriah‑infuusiosta.

Hypogammaglobulinemia

Hypogammaglobulinemiaa ilmoitettiin 49 %:lla Kymriah-hoitoa saaneista uusiutunutta tai hoitoresistenttiä ALL:aa sairastavista potilaista, 17 %:lla uusiutunutta tai hoitoresistenttiä DLBCL:aa sairastavista potilaista ja 17 %:lla uusiutunutta tai hoitoresistenttiä FL:aa sairastavista potilaista.

Raskaana olevilla naisilla, jotka ovat saaneet Kymriah-valmistetta, voi olla hypogammaglobulinemiaa. Kymriah-hoitoa saaneille äideille syntyneiden vastasyntyneiden immunoglobuliinipitoisuudet on aiheellista arvioida.

Immunogeenisuus

Kliinisissä tutkimuksissa tisagenlekleuseelin humoraalinen immunogeenisuus mitattiin määrittämällä hiiren CAR19:n vasta-aineet (anti-mCAR19) seerumista ennen valmisteen antoa ja sen jälkeen. Valtaosa potilaista sai positiivisen tuloksen ennen valmisteen antoa tehdystä anti-mCAR19-vasta-ainemäärityksestä pediatrisilla ja nuorilla aikuisilla ALL‑potilailla (B2202, B2205J, B2001X, 84,0 %), aikuisilla DLBCL‑potilailla (C2201, 93,9 %) ja aikuisilla FL‑potilailla (E2202, 66,0 %).

Hoidon indusoimia anti-mCAR19-vasta-aineita havaittiin 40,5 %:lla pediatrisessa ja nuorten aikuisten ALL:ssa (B2202), 8,7 %:lla aikuisten DLBCL:ssa ja 28,7 %:lla aikuisten FL:ssa. Aiemmilla ja hoidon indusoimilla vasta-aineilla ei ollut vaikutusta kliiniseen vasteeseen eikä tisagenlekleuseelin ekspansioon ja persistenssiin. Ei ole näyttöä siitä, että aiemmat ja hoidon indusoimat vasta-aineet vaikuttaisivat Kymriah-valmisteen turvallisuuteen tai tehoon.

T-solujen immunogeenisuusvasteita ei havaittu pediatrisilla ja nuorilla aikuisilla B-solu‑ALL‑potilailla, aikuisilla uusiutunutta tai hoitoresistenttiä DLBCL:aa sairastavilla potilailla eikä aikuisilla FL‑potilailla.

Pediatriset potilaat

Tisagenlekleuseelin turvallisuutta pediatristen 3 vuotta täyttäneiden uusiutunutta tai hoitoresistenttiä B-solu-ALL:aa sairastavien potilaiden hoidossa arvioitiin avaintutkimuksessa B2202 ja tukevissa tutkimuksissa B2205J ja B2001X. Tutkimuksiin osallistui 212 pediatrista potilasta, joista suurin osa (81 %) oli alle 18-vuotiaita (65/79 B2202-tutkimuksessa, 54/64 B2205J-tutkimuksessa ja 52/69 B2001X-tutkimuksessa). Pediatrisille potilaille ilmaantuneiden haittavaikutusten esiintymistiheydet, tyypit ja vaikeusasteet kuvataan edellä kohdassa ”Turvallisuusprofiilin yhteenveto” ja taulukossa 2.

Tisagenlekleuseelin turvallisuutta pediatristen alle 3-vuotiaiden uusiutunutta tai hoitoresistenttiä B-solu-ALL:aa sairastavien potilaiden hoidossa arvioitiin havainnoivassa B2401-tutkimuksessa (n = 43). Kaiken kaikkiaan turvallisuushavainnot olivat tisagenlekleuseelin tunnetun turvallisuusprofiilin mukaisia.

Markkinoille tulon jälkeiset kokemukset

Tiedot seuraavista haittavaikutuksista on saatu Kymriah‑valmisteen markkinoille tulon jälkeisestä käyttökokemuksesta spontaanien haittavaikutusilmoitusten, kirjallisuuden, laajennetun saatavuuden ohjelmien ja muiden kliinisten tutkimusten kuin maailmanlaajuisten myyntilupatutkimusten kautta. Haittavaikutuksista ilmoittaminen on vapaaehtoista eikä käyttäjäpopulaation kokoa tunneta, joten eri haittojen esiintymistiheyttä ei aina voida arvioida luotettavasti eikä selvittää, onko ilmiöllä syy‑yhteys tisagenlekleuseelialtistukseen.

Esiintyvyys tuntematon: Anafylaktinen reaktio / infuusioreaktio, neurotoksisuus.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostuksia ei ole ilmoitettu.

Yliannostustapauksessa mahdollinen riski on lisääntynyt todennäköisyys sytokiinioireyhtymän, mukaan lukien vaikean sytokiinioireyhtymän, kehittymiselle. Tarkka seuranta, ks. kohta Annostus ja antotapa; sytokiinioireyhtymän oireet ja hoito, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antineoplastiset lääkeaineet, muut antineoplastiset lääkeaineet, ATC-koodi: L01XL04

Vaikutusmekanismi

Tisagenlekleuseeli on syövän immunologinen, autologinen soluhoito, jossa potilaan omat T-solut ohjelmoidaan kimeeristä antigeenireseptoria (CAR) koodaavan transgeenin avulla tunnistamaan CD19-antigeenia ilmentäviä soluja ja tuhoamaan niitä. Kimeerinen antigeenireseptori koostuu CD19-antigeenia tunnistavasta yksiketjuisesta hiiren vasta-ainefragmentista, joka on yhdistetty 4-1BB:n (CD137:n) ja CD3-zeetan solunsisäisiin signalointidomeeneihin. CD3-zeeta-komponentti on välttämätön T-solujen aktivaation ja antituumorivaikutuksen käynnistämiseksi, kun taas 4-1BB tehostaa tisagenlekleuseelin ekspansiota ja persistenssiä. CD19-antigeenia ilmentäviin soluihin sitoutuessaan kimeerinen antigeenireseptori välittää signaalin, joka edistää T-solujen ekspansiota ja tisagenlekleuseelin persistenssiä.

Kliininen teho ja turvallisuus

Akuutti lymfoblastinen leukemia (ALL)

Kymriah-hoidon turvallisuutta ja tehoa lapsipotilailla ja enintään 25‑vuotiailla nuorilla aikuispotilailla, joilla oli uusiutunut tai hoitoresistentti B-solu-ALL, arvioitiin yhdessä avaintutkimuksessa (B2202, N = 79) ja kahdessa tukea antavassa tutkimuksessa (B2205J [N = 64] ja B2101J [N = 60]) yhteensä 203 potilaalla. Tutkimukset olivat avoimia ja yksiryhmäisiä vaiheen I/II tutkimuksia. Kaikilta potilailta oli kerätty ja pakastettu leukafereesimateriaalia ennen tutkimukseen ottoa tai sen yhteydessä.

Tämä avaintutkimus B2202 (ELIANA) on yksiryhmäinen vaiheen II monikeskustutkimus, johon otettiin uusiutunutta tai hoitoresistenttiä B-solulinjan ALL:aa sairastavia lapsipotilaita ja nuoria aikuispotilaita. Pääkohorttiin mukaan otetuista 97 potilaasta 79 sai infuusion; 8:lle (8 %) potilaalle Kymriah-valmistetta ei voitu valmistaa; keskeyttämisen syitä ennen Kymriah-infuusion antoa olivat kuolema (n = 7; 7 %) ja haittatapahtumat (n = 3; 3 %) potilaan odottaessa Kymriah-valmisteen valmistamista kliinisessä tutkimuksessa. Tutkimuksen seurannan keston mediaani oli 28,5 kk (vaihteluväli 0,4–65,5), määriteltynä ajaksi Kymriah-infuusiosta seurannan päättymiseen tai seurannan keskeyttämiseen ennen tiedonkeruun katkaisupäivää. Kymriah-infuusion ja tiedonkeruun katkaisupäivän välisen ajan mediaani oli 79,4 kk (vaihteluväli 59,7-90,3).

Tutkimukseen otettujen ja infuusion saaneiden potilaiden olennaiset lähtötilanteen tiedot esitetään taulukossa 3. Useimmat potilaat (69/79, 87 %) saivat siltahoitoa Kymriah-hoitoa odottaessaan. Tutkimuksen 79:stä Kymriah-infuusion saaneesta potilaasta yhteensä 76 (96 %) sai myös lymfosyyttejä vähentävää kemoterapiaa tutkimukseen oton jälkeen ja ennen Kymriah-kerta-annosinfuusion antoa (ks. kohdasta Annostus ja antotapa lisätietoja lymfosyyttejä vähentävän kemoterapian edellytyksistä).

Taulukko 3 Tutkimus B2202: Tutkimukseen otettujen ja infuusion saaneiden potilaspopulaatioiden lähtötilanteen tiedot

Teho osoitettiin ensisijaisen päätetapahtuman eli riippumattoman arviointitoimikunnan arvioiman kokonaisremissioprosentin (ORR) avulla, joka sisälsi 3 kk:n kuluessa infuusiosta toteutuneen parhaan kokonaisvasteen (täydellinen remissio [CR] tai täydellinen remissio ilman täydellistä veriarvojen korjautumista [CRi]). Toissijaisia päätetapahtumia olivat remission kesto (DOR) ja niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat CR‑vasteen tai CRi‑vasteen ja joiden jäännöstauti oli minimaalinen (MRD) eli virtaussytometrian mukaan < 0,01 % (MRD-negatiivisuus). Tutkimuksen tulokset tehon osalta esitetään taulukossa 4. ORR oli samankaltainen kaikissa alaryhmissä. Kahdeksalle tutkittavalle (10,1 %), jotka saavuttivat Kymriah-infuusion jälkeen CR/CRi-vasteen, tehtiin remission aikana hematopoieettinen kantasolusiirto. Näistä tutkittavista 6:lle (7,6 %) kantasolusiirto tehtiin ensimmäisten 6 kk:n kuluessa infuusiosta remission aikana. Kymriah-infuusio annettiin Kymriah-hoitoon kvalifioidussa hoitokeskuksessa joko osastohoidossa tai avohoidossa.

Taulukko 4 Tutkimus B2202: Tehotulokset lapsipotilailla ja nuorilla aikuispotilailla, joilla oli uusiutunut/hoitoresistentti B-solulinjan akuutti lymfoblastinen leukemia (ALL)

Tukea antava tutkimus B2205J (ENSIGN) oli vaiheen II yksiryhmäinen monikeskustutkimus, johon otettiin uusiutunutta tai hoitoresistenttiä B-solulinjan ALL:aa sairastavia lapsipotilaita ja nuoria aikuispotilaita. Tutkimusasetelma oli samankaltainen ja tutkimukseen otetut potilaspopulaatiot vertailukelpoisia avaintutkimukseen B2202 verrattuna. Näiden kahden tutkimuksen merkittävin ero oli ensisijaisen tehon päätetapahtuman, ORR:n, määritelmä. B2205J‑tutkimuksessa ORR mitattiin 6 kk:n kuluessa Kymriah‑infuusiosta ja avaintutkimuksessa 3 kuukauden kuluessa. Tutkimukseen otetuista 75 potilaasta 64 potilasta sai Kymriah-infuusion; 5:lle (6,7 %) potilaalle Kymriah-valmistetta ei voitu valmistaa ja 6 potilasta (8,0 %) kuoli odottaessaan Kymriah‑valmisteen valmistamista kliinisessä tutkimuksessa. Lopullisissa analyyseissä tutkimuksen seurannan keston mediaani oli 12,2 kk (vaihteluväli 0,4–49,3), määriteltynä ajaksi Kymriah-infuusiosta seurannan päättymiseen tai seurannan keskeyttämiseen ennen tiedonkeruun katkaisupäivää. Kymriah-infuusion ja tiedonkeruun katkaisupäivän välisen ajan mediaani oli 31,7 kk (vaihteluväli 17,6–56,0).

Infuusion saaneiden potilaiden mediaani-ikä oli 12,5 vuotta (vaihteluväli: 3–25 vuotta), potilaista 34 (53,1 %) oli naispuolisia ja 30 (46,9 %) miespuolisia, 10,9 %:lla oli primaari hoitoresistentti tauti, 89,1 %:lla oli uusiutunut tauti ja 43,8 % potilaista oli aiemmin saanut ainakin yhden hematopoieettisen kantasolusiirron. Tutkimukseen otettujen potilaiden tautiin liittyvät lähtötilanteen ominaisuudet olivat samankaltaisia, mitä tuli ikään (iän mediaani 13,0 v, vaihteluväli: 3–25), sukupuoleen (46,7 % naispuolisia ja 53,3 % miespuolisia), primaariin hoitoresistenttiin tautiin (10,7 %) ja aiemmin saatuun kantasolusiirtoon (42,7 %). Suurin osa infuusion saaneista potilaista (57/64, 89,1 %) sai siltahoitoa Kymriah-infuusiota odottaessaan. Yhteensä 60 potilasta (93,8 %) 64:stä Kymriah-infuusion saaneesta potilaasta sai myös lymfosyyttejä vähentävää kemoterapiaa tutkimukseen oton jälkeen ennen Kymriah kerta-annoksen infuusiota.

Teho osoitettiin ensisijaisen päätetapahtuman eli riippumattoman arviointitoimikunnan arvioiman ORR:n avulla, joka sisälsi 6 kk:n kuluessa infuusiosta toteutuneen parhaan kokonaisvasteen (CR tai CRi, joka säilyi vähintään 28 vrk), ja toissijaisten päätetapahtumien avulla, joihin kuuluivat DOR, niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat CR- tai CRi‑vasteen ja MRD-negatiivisuuden, sekä OS. Infuusion saaneista potilaista ORR osoitettiin 45 (70,3 %) potilaalla (59,4 %:lla CR ja 10,9 %:lla CRi). 43 potilaalla (67,2 %) ilmoitettiin CR/CRi-vaste ja luuytimen MRD-negatiivisuus (minimaalinen jäännöstauti). DOR‑mediaania ei saavutettu ja tapahtumavapauden todennäköisyys 12 kk:n kohdalla oli 70,5 %. Elossaolon todennäköisyys 24 kk:n kohdalla oli 54,7 % ja OS‑mediaaniksi arvioitiin 29,9 kk (95 % lv: 15,1; 42,4). OS‑tulokset vahvistettiin päivitetyssä OS‑analyysissä (OS‑mediaani 29,9 kk [95 % lv: 15,2; ei arv.], elossaolon todennäköisyys 24 kk:n kohdalla 57,6 %; OS‑seurannan mediaani 25,9 kk). Analyysiin sisältyi potilaita, jotka olivat siirtyneet erilliseen pitkäaikaisseurantatutkimukseen. Seitsemälle potilaalle (10,9 %), jotka saavuttivat Kymriah-infuusion jälkeen CR/CRi-vasteen, tehtiin tutkimuksen kuluessa hematopoieettinen kantasolusiirto remission aikana. Näistä 5 potilaalle (7,8 %) kantasolusiirto tehtiin ensimmäisten 6 kk:n kuluessa infuusiosta. Tutkimukseen otettujen potilaiden (n = 75) tehotulosten perusteella ORR oli 60,0 % (50,7 %:lla CR ja 9,3 %:lla CRi; 57,3 %:lla luuytimen MRD-negatiivisuus). Tutkimuspopulaation ilmoitettu kokonaiselossaoloaika vastaa infuusion saaneen populaation kokonaiselossaoloaikaa.

Erityisryhmät

Eri ikäalaryhmien välillä ei havaittu eroja tehossa ja turvallisuudessa.

Potilaat, joilla oli aktiivinen keskushermoston leukemia

Tutkimukseen B2101J osallistuneista neljästä aktiivista keskushermoston leukemiaa (eli CNS-3) sairastavasta potilaasta kolmelle ilmaantui sytokiinioireyhtymä (aste 2–4) ja ohimeneviä neurologisia poikkeavuuksia (aste 1–3). Nämä korjautuivat 1–3 kuukauden kuluttua infuusiosta. Yksi potilas kuoli taudin etenemisen vuoksi, ja muut kolme potilasta saavuttivat CR- tai CRi-vasteen ja olivat elossa 1,5–2 vuoden kuluttua infuusion jälkeen.

Diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma (DLBCL)

Kymriah-hoidon turvallisuutta ja tehoa aikuispotilailla, joilla oli uusiutunut tai hoitoresistentti diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma (DLBCL) ja jotka saivat ≥ 2 linjan solunsalpaajahoitoja, mukaan lukien rituksimabia ja antrasykliiniä, tai joiden tauti uusiutui autologisen hematopoieettisen kantasolusiirron (HSCT) jälkeen, arvioitiin avoimessa, yksiryhmäisessä vaiheen II monikeskusavaintutkimuksessa C2201 (JULIET). Potilaita, joilla oli T-solu/histiosyyttirikas B-solulymfooma (THRBCL), primaaristi kutaaninen suurisoluinen B-solulymfooma, primaaristi mediastinaalinen B-solulymfooma (PMBCL), vanhuusiän Ebstein–Barr-viruspositiivinen DLBCL, Richterin transformaatio tai Burkittin lymfooma, ei otettu tutkimukseen C2201.

Tutkimukseen C2201 mukaan otetuista 167 potilaasta 115 sai Kymriah-infuusion. Noin 31 % potilaista keskeytti tutkimukseen osallistumisen ennen Kymriah-infuusion antoa. Kymriah-infuusiota ei voitu valmistaa 13 potilaalle (8 %). Muita syitä osallistumisen keskeyttämiseen ennen Kymriah-infuusion antoa olivat kuolema (n = 16; 10 %), lääkärin päätös/primaaritaudin eteneminen (n = 16; 10 %), potilaan päätös (n = 2; 1 %), tutkimussuunnitelmasta poikkeaminen (n = 1; 1 %) ja haittatapahtumat (n = 4; 2 %) potilaan odottaessa Kymriah-valmisteen valmistamista kliinisessä tutkimuksessa. Tutkimuksen seurannan keston mediaani oli lopullisissa analyyseissä 7,7 kk (vaihteluväli 0,4–61,0), määriteltynä ajaksi Kymriah-infuusiosta seurannan päättymiseen tai seurannan keskeyttämiseen ennen tiedonkeruun katkaisupäivää. Kymriah-infuusion ja tiedonkeruun katkaisupäivän välisen ajan mediaani lopullisissa analyyseissä oli 74,3 kk (vaihteluväli 58,1–86,6).

Tutkimukseen otettujen ja infuusion saaneiden potilaiden olennaiset lähtötilanteen tiedot esitetään taulukossa 5. Kaikilta potilailta oli kerätty ja pakastettu leukafereesilähtömateriaalia ennen tutkimukseen ottoa tai sen yhteydessä. Useimmat potilaat (103/115, 90 %) saivat siltahoitoa taudin stabilisoimiseksi. Siltahoidon tyyppi ja kesto päätettiin lääkärin harkinnan mukaan. 107/115 potilasta (93 %) sai lymfosyyttejä vähentävää kemoterapiaa ennen Kymriah-infuusion antoa. Kymriah annettiin kerta-annosinfuusiona (0,6–6,0 × 10⁸ CAR‑positiivista elinkykyistä T-solua) laskimoon Kymriah-hoitoon kvalifioidussa hoitokeskuksessa joko osastohoidossa tai avohoidossa.

Taulukko 5 Tutkimus C2201: Tutkimukseen otettujen ja infuusion saaneiden potilaspopulaatioiden lähtötilanteen tiedot

Kymriah-hoidon tehoa arvioitiin ensisijaisen päätetapahtuman eli parhaan kokonaisvasteprosentin (ORR) perusteella. Lukuihin otettiin mukaan potilaat, jotka saavuttivat riippumattoman arviointitoimikunnan arvion mukaan täydellisen vasteen (CR) tai osittaisen vasteen (PR). Lisäksi arvioitiin toissijaisia päätetapahtumia kuten vasteen kestoa (taulukko 6).

Taulukko 6 Tutkimus C2201: Tehotulokset aikuispotilailla, joilla on uusiutunut tai hoitoresistentti diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma (DLBCL) kahden tai useamman systeemisen hoitolinjan jälkeen

CR‑vasteen saavuttaneista 41 potilaasta 16 potilaalla oli aluksi PR-kokonaisvaste, joka kohentui CR‑vasteeksi ajan myötä; valtaosalla potilaista (13/16) PR‑vaste muuttui CR‑vasteeksi 6 kk kuluessa tisagenlekleuseeli-infuusiosta. ORR oli samankaltainen kaikissa alaryhmissä.

Follikulaarinen lymfooma (FL)

Kymriah‑hoidon turvallisuutta ja tehoa aikuispotilailla, joilla oli uusiutunut tai hoitoresistentti follikulaarinen lymfooma (FL), arvioitiin avoimessa, yksiryhmäisessä vaiheen II monikeskustutkimuksessa (E2202, N = 97).

Avaintutkimukseen E2202 (ELARA) osallistui potilaita, joiden tauti oli uusiutunut 6 kuukauden kuluessa toisen tai myöhemmän linjan systeemisen hoidon (mukaan lukien anti‑CD20‑vasta‑aine ja alkyloiva lääkeaine) päättymisestä tai tauti oli hoitoresistentti kyseiselle hoidolle, tauti oli uusiutunut vähintään kahden hoitolinjan jälkeisen anti‑CD20‑vasta‑aineylläpitohoidon aikana tai 6 kuukauden kuluessa sen päättymisestä tai uusiutunut autologisen hematopoieettisen kantasolusiirron jälkeen. Tutkimukseen ei otettu potilaita, joilla oli aktiivinen tai vakava infektio, transformoitunut lymfooma tai muu aggressiivinen lymfooma, mukaan lukien potilaat, joilla oli asteen 3b FL, jotka olivat saaneet aiemmin allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron tai joiden tautiin liittyi aktiivinen keskushermostoaffisio.

Tutkimukseen otetuista 98 potilaasta, joille tehtiin leukafereesi, 97 potilasta sai Kymriah‑infuusion. Yksi potilas saavutti ennen infuusiota täydellisen vasteen, jonka katsottiin johtuvan aiemmasta edeltävästä hoitolinjasta. Tämän seurauksena potilaan osallistuminen tutkimukseen lopetettiin lääkärin päätöksellä ennen infuusion antamista. Kaikilta potilailta kerättiin ja pakastettiin leukafereesivalmisteita ennen tutkimukseenottoa tai sen yhteydessä. Kymriah‑valmiste toimitettiin kaikille tutkimukseen otetuille potilaille. Tutkimuksen seurannan keston mediaani oli 18,6 kk (vaihteluväli 1,8–29,9 kk), määriteltynä ajaksi Kymriah‑infuusiosta seurannan päättymiseen tai seurannan keskeyttämiseen ennen tiedonkeruun katkaisupäivää. Kymriah‑infuusion ja tiedonkeruun katkaisupäivän välisen ajan mediaani oli 20,8 kk (vaihteluväli 14,4–29,9 kk). Tutkimus on edelleen meneillään.

Kymriah‑infuusion saaneista 97 potilaasta 94:llä oli lähtötilanteessa riippumattoman arviointitoimikunnan arvion mukaan mitattavissa oleva tauti, ja kyseiset potilaat on otettu mukaan tehon analyysipopulaatioon.

Tutkimukseen otettujen populaation ja tehon analyysipopulaation potilaiden olennaiset lähtötilanteen tiedot esitetään taulukossa 7. Noin puolet potilaista (44/94; 47 %) sai siltahoitoa taudin stabilisoimiseksi leukafereesin ja Kymriah‑infuusion annon välisenä aikana. Kaikki potilaat saivat lymfosyyttejä vähentävää kemoterapiaa. Kymriah annettiin kaikille infuusion saaneille potilaille kerta‑annosinfuusiona laskimoon Kymriah‑hoitoon kvalifioidussa hoitokeskuksessa joko osastohoidossa tai avohoidossa (18 %).

Taulukko 7Tutkimus E2202: Tutkimukseen otettujen ja tehon analyysipopulaation potilaiden lähtötilanteen tiedot

Teho arvioitiin ensisijaisen päätetapahtuman eli täydellisen vasteen saavuttaneiden osuuden (CRR) perusteella. Tarkasteluajankohta kesti infuusiosta taudin etenemiseen tai uuden hoidon aloittamiseen. CRR:n määritti riippumaton arviointitoimikunta Lugano‑luokittelukriteerien perusteella (Cheson 2014). Toissijaisia päätetapahtumia olivat kokonaisvasteprosentti (ORR), vasteen kesto (DOR), etenemisvapaa elossaolo (PFS) ja kokonaiselossaolo (OS). Tutkimukseen ottamisesta infuusioon kuluneen ajan mediaani oli 46 vrk (vaihteluväli: 23–127 vrk). Ensimmäisen tautiarvioinnin suunniteltu ajankohta oli kuukauden kolme kohdalla infuusion jälkeen.

Taulukko 8Tutkimus E2202: Tehotulokset aikuispotilailla, joilla on uusiutunut tai hoitoresistentti follikulaarinen lymfooma (FL) kahden tai useamman hoitolinjan jälkeen

Kaikki vasteen saaneet saavuttivat ensimmäisen vasteen (CR tai PR) ensimmäisenä infuusion jälkeisenä taudin arviointiajankohtana, 3 kuukauden kohdalla. CR‑vasteen lopulta saavuttaneista 65 potilaasta 15 potilaalla (16 %) oli aluksi PR‑vaste. Valtaosalla potilaista PR‑vaste muuttui CR‑vasteeksi 6 kk:n kuluessa infuusiosta. Yhdellekään Kymriah‑infuusion saaneelle potilaalle ei tehty transplantaatiota vasteen (CR tai PR) aikana.

Todennäköisyys potilaan vasteen säilymiselle (DOR) ≥ 9 kuukauden ajan oli 76 % (95 % lv: 64,9; 84,3), kun taas todennäköisyys potilaan CR‑vasteen säilymiselle ≥ 9 kuukauden ajan oli 87 % (95 % lv: 75,6; 93,3).

Alaryhmäanalyysit osoittivat, että CRR oli yleisesti ottaen yhdenmukainen kaikissa alaryhmissä, mukaan lukien seuraavat suuren riskin ennusteen alaryhmät: suuri FLIPI‑pistemäärä (CRR 63 %), aiempi hematopoieettinen kantasolusiirto (CRR 66 %), POD24 (CRR 59 %) ja kaksinkertaisesti hoitoresistentti (CRR 66 %).

Erityisryhmät

Ei ole riittävästi tietoja määrittämään, onko tehossa ja turvallisuudessa eroja ei ikäalaryhmien välillä, vaikkakin kliininen hyöty ja turvallisuuskokemukset iäkkäillä yli 65-vuotiailla DLBCL- ja FL‑potilailla (23 % DLBCL‑tutkimuspopulaatiosta ja 24,7 % FL‑tutkimuspopulaatiosta) olivat vertailukelpoisia kokonaispopulaation kanssa.

Pediatriset potilaat

B2401-tutkimus

Havainnoivassa B2401-tutkimuksessa kerättiin tisagenlekleuseeli-infuusion saaneita potilaita koskevia pitkäaikaisturvallisuus ja -tehokkuustietoja Center for International Blood and Marrow Transplant Research’in (CIBMTR) ja European Society for Blood and Marrow Transplantation’in (EBMT) rekistereistä. Tiedonkeruun katkaisuhetkellä tutkimuksessa oli mukana 617 (570 CIBMTR-rekisteristä ja 47 EBMT-rekisteristä) uusiutunutta tai hoitoresistenttiä B-solu-ALL:aa sairastavaa pediatrista tai nuorta aikuispotilasta. Kymriah-valmisteen valmistaminen onnistui alle 3-vuotiaille pienipainoisille potilaille. Potilaista 43 (CIBMTR: 40, EBMT: 3) oli alle 3-vuotiaita infuusion antohetkellä. Mediaaniaika Kymriah-infuusion antamisen ja uusiutunutta tai hoitoresistenttiä B-solu-ALL:aa sairastavia pediatrisia tai nuoria aikuispotilaita koskevan tietojenkeruun katkaisuhetken välillä oli CIBMTR-rekisterissä 11,8 kk ja EBMT-rekisterissä 9,0 kk.

Tehotarkastelussa oli mukana 33 alle 3-vuotiasta potilasta, joista 26 potilasta (78,8 %) (95 % lv: 61,1; 91,0) saavutti parhaana kokonaisvasteena (BOR) CR‑vasteen (sisältäen CRi‑vasteen). Seurantatiedoissa jäännöstauti oli minimaalinen (MRD) kaikilla niillä CR-vasteen (sisältäen CRi-vasteen) saavuttaneella 15 potilaalla, joiden jäännöstautitiedot oli raportoitu. Arvioitu osuus potilaista, joilla remissio jatkui (DOR rate) 12 kk:n kohdalla, oli 62,7 % (95 % lv: 35,0; 81,3).

Kaiken kaikkiaan alle 3-vuotiaita uusiutunutta tai hoitoresistenttiä B-solu-ALL:aa sairastavia potilaita koskevat turvallisuushavainnot olivat tisagenlekleuseelin tunnetun turvallisuusprofiilin mukaisia.

C2202-tutkimus

Vaiheen II tutkimuksessa (C2202, BIANCA) annettiin tisagenlekleuseeli-infuusio 33:lle uusiutunutta tai hoitoresistenttiä kypsien B-solujen non-Hodgkin-lymfoomaa sairastavalle lapselle ja nuorelle aikuiselle. Tisagenlekleuseeli-infuusion saaneista 33 potilaasta 28:lla (24 potilaista olivat iältään 3‑17-vuotiaita ja 4 potilaista 20–22-vuotiaita) oli mitattavissa oleva tauti ennen infuusiota ja he ovat mukana tehon analyysipopulaatiossa.

Tehon analyysipopulaatio sisälsi Burkittin lymfoomaa (n = 15), diffuusia suurisoluista B-solulymfoomaa (n = 8), primääriä välikarsinan B-solulymfoomaa (n = 3), harmaan alueen lymfoomaa (n = 1) ja korkean asteen lymfoomaa, jossa on BCL2- ja MYC-uudelleenjärjestymät (n = 1) sairastavia potilaita. Potilaiden mediaani-ikä oli 14 vuotta (vaihteluväli 3–22 vuotta). Potilaista 9 (32,1 %) oli naispuolisia ja 19 (67,9 %) miespuolisia. Edeltävien hoitolinjojen lukumäärien mediaani oli 1 (vaihteluväli 1–3) ja 17,9 %:lle potilaista oli aiemmin tehty yksi hematopoieettinen kantasolusiirto. Kaikille paitsi yhdelle potilaalle (96,4 %) annettiin siltahoitona kemoterapiaa heidän odottaessaan tisagenlekleuseelihoitoa. Potilaat saivat pediatriseen ALL-käyttöaiheeseen hyväksytyn annoksen tisagenlekleuseelia.

Tehoanalyysin tuloksissa ORR oli 32,1 % (95 % lv: 15,9; 52,4) ja CR 7,1 %. Alaryhmäanalyysin tulosten perusteella Burkittin lymfoomaa sairastavien potilaiden joukossa ORR oli alhaisempi (20 %, 95 % lv: 4,3; 48,1) kuin diffuusia suurisoluista B-solulymfoomaa sairastavien (37,5 %, 95 % lv: 8,5; 75,5) tai muun tutkimuksessa mukana olevan diagnoosin omaavien potilaiden joukossa (60,0 %, 95 % lv: 14,7; 94,7).

Kaiken kaikkiaan turvallisuushavainnot tutkimuksessa C2202 tisagenlekleuseeli-infuusion saaneiden CD19-positiivista uusiutunutta tai hoitoresistenttiä kypsien B-solujen non-Hodgkin-lymfoomaa sairastavien pediatristen ja nuorten aikuispotilaiden joukossa olivat tisagenlekleuseelin tunnetun turvallisuusprofiilin mukaisia. Uusia turvallisuussignaaleja ei havaittu.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Kymriah-valmisteen käytöstä B-solujen lymfoblastisen lymfooman hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Kun uusiutunutta tai hoitoresistenttiä B-solu-ALL-leukemiaa sairastaneille lapsipotilaille ja nuorille aikuispotilaille, uusiutunutta tai hoitoresistenttiä DLBCL-lymfoomaa sairastaneille potilaille ja uusiutunutta tai hoitoresistenttiä FL-lymfoomaa sairastaneille potilaille annettiin tisagenlekleuseeli-infuusio, todettiin tyypillisesti nopea alkuvaiheen ekspansio ja sen jälkeen hitaampi kaksivaiheinen väheneminen. In vivo ‑altistusmittauksissa (AUC_0‑28d ja C_max) esiintyi suurta tutkittavien välistä vaihtelua kaikissa käyttöaiheissa.

Solukinetiikka pediatrisilla ja nuorilla aikuisilla B-solu-ALL-potilailla

Tisagenlekleuseelin solukinetiikan parametrien yhteenveto B-solu-ALL-leukemiaa sairastaneilla lapsipotilailla ja nuorilla aikuispotilailla esitetään taulukossa 9. qPCR-tekniikalla mitattu suurin ekspansio (C_max) oli CR/CRi-potilailla (n = 114) noin 1,5-kertainen verrattuna potilaisiin, jotka eivät saavuttaneet vastetta (NR) (n = 10). NR-potilailla havaittiin hitaampi ja vähäisempi ekspansio kuin CR/CRi-potilailla.

Taulukko 9 Tisagenlekleuseelin solukinetiikan parametrit pediatrisilla ja nuorilla aikuisilla potilailla, joilla oli uusiutunut tai hoitoresistentti B-solu-ALL (tutkimukset B2202 ja B2205J)

Solukinetiikka aikuisilla DLBCL-potilailla

Tisagenlekleuseelin solukinetiikan parametrien yhteenveto DLBCL-potilailla esitetään taulukossa 10.

Taulukko 10 Tisagenlekleuseelin solukinetiikan parametrit potilailla, joilla oli uusiutunut tai hoitoresistentti DLBCL

Solukinetiikka FL‑potilailla

Tisagenlekleuseelin solukinetiikan parametrien yhteenveto FL‑potilailla parhaan kokonaisvasteen (BOR) mukaisesti eriteltynä esitetään taulukossa 11.

Vasteen saavuttaneiden geometrinen AUC_0‑28d‑keskiarvo oli 2,9-kertainen vastetta saavuttamattomiin verrattuna, ja geometrinen C_max‑keskiarvo oli vasteen saavuttaneilla 2,1-kertainen vastetta saavuttamattomiin verrattuna.

Taulukko 11 Tisagenlekleuseelin solukinetiikan parametrit potilailla, joilla oli uusiutunut tai hoitoresistentti FL

Biojakauma

Pediatrisilla ja nuorilla aikuisilla B-solu-ALL-potilailla tisagenlekleuseelia on todettu esiintyvän veressä 5 vuoden ja luuytimessä 6 kuukauden ajan. Tisagenlekleuseelin vereen ja luuytimeen jakautumista arvioitaessa todettiin, että tisagenlekleuseelin määrä luuytimessä oli päivän 28 kohdalla 50 % sen määrästä veressä, 3 kk sekä 6 kk kohdalla 67 % (tutkimukset B2202 ja B2205J). Tisagenlekleuseeli kulkeutuu myös aivo-selkäydinnesteeseen ja säilyy siellä pediatrisilla ja nuorilla aikuisilla B-solu-ALL-potilailla (tutkimus B2101J) 1 vuoteen asti.

Aikuisilla DLBCL-potilailla (tutkimus C2201) tisagenlekleuseelia on todettu ääreisveressä 5 vuoteen asti ja luuytimessä 9 kuukauteen asti täydellisen vasteen saavuttaneilla potilailla. Valmisteen vereen ja luuytimeen jakautumista arvioitaessa todettiin, että tisagenlekleuseelin määrä luuytimessä oli päivän 28 kohdalla lähes 70 % sen määrästä veressä ja 3 kk kohdalla 50 % sekä vasteen saavuttaneilla että vastetta saavuttamattomilla potilailla.

Aikuisilla FL‑potilailla (tutkimus E2202) tisagenlekleuseelia on todettu ääreisveressä 18 kuukauteen asti ja luuytimessä 3 kuukauteen asti täydellisen vasteen saavuttaneilla potilailla. Tisagenlekleuseelin vereen ja luuytimeen jakautumista arvioitaessa todettiin, että tisagenlekleuseelin määrä luuytimessä oli lähes 54 % sen määrästä veressä 3 kk:n kohdalla sekä vasteen saavuttaneilla että vastetta saavuttamattomilla potilailla.

Eliminaatio

Kymriah-valmisteen eliminaatioprofiilissa valmisteen määrä ääreisveressä ja luuytimessä pienenee kaksivaiheisesti.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Annoksen ja AUC_0–28d- tai C_max-arvojen välillä ei ole selvää yhteyttä.

Erityisryhmät

Iäkkäät

Solukinetiikan parametrien hajontakuvioissa ei todettu oleellista yhteyttä solukinetiikan parametrien (AUC_0–28d ja C_max) ja iän (22–76 vuotta DLBCL‑potilailla ja 29–73 vuotta FL‑potilailla) välillä.

Sukupuoli

Sukupuolen ei ole havaittu vaikuttavan merkitsevästi tisagenlekleuseelin ekspansioon B-solu-ALL-, DLBCL- eikä FL‑potilailla. Kymriah-hoitoa saaneista potilaista tutkimuksessa B2202 43 % oli naisia ja 57 % miehiä, tutkimuksessa C2201 38 % oli naisia ja 62 % miehiä ja tutkimuksessa E2202 34 % oli naisia ja 66 % miehiä. Tutkimuksessa E2202 altistusparametrien geometriset keskiarvot olivat naisilla suuremmat kuin miehillä (naisilla C_max 111-prosenttinen ja AUC_0‑28d 106-prosenttinen miesten arvoihin verrattuna). Ekspansion tulkinta suhteessa sukupuoleen on tosin vaikeaa päällekkäisten vaihteluvälien ja suuren tutkittavien välisen vaihtelun takia.

Rotu / etninen tausta

Rodun / etnisen taustan vaikutuksesta Kymriah-valmisteen ekspansioon pediatrisilla ja nuorilla aikuisilla ALL-potilailla, DLBCL- ja FL‑potilailla on niukasti näyttöä. B2202-tutkimuksessa 73,4 % tutkittavista oli valkoihoisia, 12,7 % aasialaisia ja 13,9 % muuta etnistä alkuperää. C2201-tutkimuksessa 85 % tutkittavista oli valkoihoisia, 9 % aasialaisia, 4 % mustia tai afroamerikkalaisia ja kolmen potilaan (3 %) rotu oli tuntematon. E2202‑tutkimuksessa 75 % tutkittavista oli valkoihoisia, 13 % aasialaisia, 1 % mustia tai afroamerikkalaisia ja 10 %:n rotu oli tuntematon.

Paino

ALL-, DLBCL- ja FL‑potilailla ei todettu selvää yhteyttä solukinetiikan parametrien ja painon välillä, kun asiaa arvioitiin qPCR-tekniikalla mitattujen solukinetiikan parametrien ja painon hajontakuvioiden perusteella (painoalue ALL:ssa 14,4–137 kg, DLBCL:ssa 38,3–186,7 kg ja FL:ssa 44,3–127,7 kg).

Kantasolusiirtoanamneesi

Kantasolusiirtoanamneesi ei vaikuttanut Kymriah-valmisteen ekspansioon/persistenssiin pediatrisilla ja nuorilla aikuisilla B-solu-ALL-potilailla, aikuisilla DLBCL-potilailla tai aikuisilla FL‑potilailla.

Kymriah-valmisteen ei-kliinisissä turvallisuusarvioinneissa selvitettiin transdusoitujen T-solujen mahdolliseen hallitsemattomaan kasvuun liittyviä turvallisuusriskejä in vitro ja in vivo sekä annokseen liittyvää toksisuutta, jakautumista elimistössä ja persistenssiä. Näissä tutkimuksissa valmisteeseen ei todettu liittyvän kyseisiä riskejä.

Karsinogeenisuus ja mutageenisuus

Genotoksisuuskokeet ja karsinogeenisuustutkimukset jyrsijöillä eivät sovellu geenimuokattuihin soluhoitovalmisteisiin liittyvän insertionaalisen mutageneesin riskin arviointiin. Sopivia vaihtoehtoisia eläinmalleja ei ole saatavilla.

In vitro ‑ekspansiotutkimuksissa terveiden vapaaehtoisten ja potilaiden soluista muokatuilla CAR-positiivisilla T-soluilla (Kymriah) ei todettu näyttöä T-solujen transformaatiosta ja/tai immortalisaatiosta. In vivo ‑tutkimuksissa immuunipuutteisilla hiirillä ei todettu merkkejä poikkeavasta solukasvusta eikä merkkejä kloonisolujen ekspansiosta 7 kuukauteen mennessä, mikä on immuunipuutteisissa hiirimalleissa pisin mielekäs tarkasteluaika. Lentivirusvektorin insertiokohdasta tehtiin genomianalyysi 14 eri luovuttajalta (12 potilaalta ja 2 terveeltä vapaaehtoiselta) saatuja Kymriah-valmisteita käyttäen. Tutkimuksessa ei todettu suosivaa integroitumista lähelle huolta aiheuttavia geenejä eikä kasvua, joka suosisi soluja, joissa on huolta aiheuttavia integraatiokohtia.

Lisääntymistoksisuus

Lisääntymisturvallisuutta arvioivia ei-kliinisiä tutkimuksia ei tehty, sillä sopivaa eläinmallia ei ole saatavilla.

Tutkimukset nuorilla eläimillä

Nuoriin eläimiin kohdistuvaa toksisuutta arvioivia tutkimuksia ei ole tehty.

Glukoosi

Natriumkloridi

Ihmisen albumiiniliuos

Dekstraani 40 injektioita varten

Dimetyylisulfoksidi

Natriumglukonaatti

Natriumasetaatti

Kaliumkloridi

Magnesiumkloridi

Natrium-N-asetyylitryptofanaatti

Natriumkaprylaatti

Alumiini

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

9 kuukautta.

Lääkevalmiste on käytettävä heti sulattamisen jälkeen. Sulattamisen jälkeen valmistetta on säilytettävä huoneenlämmössä (20 °C–25 °C) ja se on annettava infuusiona 30 minuutin kuluessa, jotta valmisteen elinkyky säilyy mahdollisimman hyvänä. Mahdolliset infuusiotauot lasketaan mukaan tähän aikaan.

Kymriah-valmistetta on säilytettävä ja kuljetettava ≤ ‑120 °C:n lämpötilassa, esimerkiksi kryogeenisessa säilytysastiassa nestetypen höyryfaasissa, ja valmisteen on pysyttävä jäätyneenä, kunnes potilas on valmis hoitoon. Näin varmistetaan, että potilaalle on käytettävissä elinkykyisiä soluja. Sulatettua lääkevalmistetta ei saa pakastaa uudelleen.

Sulatetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

KYMRIAH infuusioneste, dispersio
1,2 x 10exp6 - 6 x 10exp8 solua 1 annos (10-50 ml, yksilöllinen hoitoannos) (352202,31 €)

PF-selosteen tieto

Etyleenivinyyliasetaatista (EVA) valmistettu infuusiopussi, jossa on polyvinyylikloridista (PVC) valmistettu letkusto ja Luer-piikkiliitin, joka suljetaan Luer-Lock-korkilla. Infuusiopussi sisältää joko 10–30 ml (50 ml pussit) tai 30–50 ml (250 ml pussit) soludispersiota.

Kukin infuusiopussi on asetettu suojakerroksen sisään.

Yhteen yksilölliseen hoitoannokseen kuuluu 1 tai useampi infuusiopussi.

Valmisteen kuvaus:

Väritön tai hieman kellertävä dispersio

Ennen lääkevalmisteen käsittelyä tai antamista tehtävät varotoimet

Kymriah on kuljetettava hoitopaikan sisällä suljetuissa, hajoamattomissa ja vuotamattomissa pakkauksissa.

Tämä lääkevalmiste sisältää ihmisen verisoluja. Kymriah-valmistetta käsittelevien terveydenhuollon ammattilaisten on noudatettava asianmukaisia varotoimia (käytettävä käsineitä ja silmiensuojaimia), jotta vältetään infektiotautien mahdollinen tarttuminen.

Valmistelu ennen antamista

Ennen antamista on varmistettava, että potilaan henkilöllisyys vastaa Kymriah-infuusiopussissa ja mukana toimitetuissa asiakirjoissa ilmoitettuja yksilöllisiä potilastietoja. Myös annettavien infuusiopussien kokonaismäärä on tarkistettava lääkevalmisteen mukana toimitetussa eräkohtaisessa dokumentaatiossa olevista potilaskohtaisista tiedoista.

Kymriah-valmisteen sulatusajankohta ja infuusion antoajankohta on koordinoitava. Infuusion aloitusajankohta on vahvistettava etukäteen ja sovitettava sulatukseen niin, että Kymriah on valmis infusoitavaksi, kun vastaanottaja on valmis. Kun Kymriah on sulatettu ja huoneenlämpöistä (20 °C–25 °C), se annetaan infuusiona 30 minuutin kuluessa, jotta valmisteen elinkyky säilyy mahdollisimman hyvänä. Mahdolliset infuusiotauot lasketaan mukaan tähän aikaan.

Infuusiopussi(e)n tarkastus ja sulatus

Älä sulata valmistetta ennen kuin sen käyttöön ollaan valmiina.

Infuusiopussi pannaan toisen, steriilin pussin sisään sulatuksen ajaksi porttien suojaamiseksi kontaminaatiolta ja leviämisen estämiseksi, jos infuusiopussi vuotaisi, mikä on epätodennäköistä. Kymriah sulatetaan 37 °C:n lämpötilassa joko vesihauteessa tai kuivasulattaen, kunnes infuusiopussissa ei näy jäätä. Pussi poistetaan heti sulatuslaitteesta, ja sitä säilytetään huoneenlämmössä (20 °C–25 °C) infuusion antoon saakka. Jos hoitoannosta varten on vastaanotettu useampia kuin yksi infuusiopussi (varmista eränvapautustodistuksesta [batch certificate] annokseen kuuluvien pussien lukumäärä), seuraava pussi sulatetaan vasta kun edellisen pussin sisältö on infusoitu.

Kymriah-valmistetta ei saa manipuloida. Kymriah-valmistetta ei siis saa esimerkiksi pestä (sentrifugoida ja suspensoida uuteen elatusaineeseen) ennen infuusion antoa.

Infuusiopussi(t) tutkitaan murtumien ja halkeamien varalta ennen sulatusta. Jos infuusiopussi näyttää vahingoittuneen tai vuotavan, sitä ei saa infusoida ja se on hävitettävä paikallisten biologisen jätteen käsittelyä koskevien ohjeiden mukaisesti.

Antaminen

Kymriah-laskimoinfuusion antaa terveydenhuollon ammattilainen, jolla on kokemusta immunosuppressiopotilaiden hoidosta ja joka on valmistautunut anafylaksin hoitoon. Ennen infusointia varmistetaan, että on käytettävissä ainakin yksi annos tosilitsumabia ja ensihoitovälineistö sytokiinioireyhtymän (CRS) varalta. Sairaaloilla on oltava mahdollisuus saada tosilitsumabin lisäannoksia kahdeksan tunnin kuluessa. Jos tosilitsumabia ei poikkeuksellisesti ole saatavilla Euroopan lääkeviraston saatavuushäiriöluettelossa ilmoitetun saatavuushäiriön vuoksi, varmistetaan, että toimipaikassa on saatavilla sytokiinioireyhtymän hoitoon tosilitsumabin sijasta soveltuvia hoitomenetelmiä.

Potilaan henkilöllisyyden on vastattava infuusiopussiin merkittyjä potilaan tunnistetietoja. Kymriah on tarkoitettu vain autologiseen käyttöön, eikä sitä saa missään tapauksessa antaa muille potilaille.

Kymriah annetaan laskimoinfuusiona lateksittomalla laskimoinfuusioletkustolla ilman valkosoluja poistavaa suodatinta, painovoimaisesti noin nopeudella 10–20 ml/min. Infuusiopussi(e)n sisältö on infusoitava kokonaan. Steriiliä natriumkloridi 9 mg/ml (0,9 %) ‑injektioliuosta käytetään letkuston esitäyttämiseen ennen infuusion antoa ja huuhtelemiseen infuusion jälkeen. Kun koko Kymriah-tilavuus on infusoitu, infuusiopussi huuhdellaan 10–30 ml:lla natriumkloridi 9 mg/ml (0,9 %) ‑injektioliuosta (back-priming). Näin varmistetaan, että potilas saa infuusiona mahdollisimman paljon soluja.

Jos Kymriah-annoksen tilavuus on ≤ 20 ml, voidaan laskimoon annettavaa bolusannosta käyttää vaihtoehtoisena antomenetelmänä.

Toimenpiteet vahinkoaltistumisen tapahtuessa

Vahinkoaltistumisen tapahduttua on noudatettava ihmisperäisen materiaalin käsittelyä koskevia paikallisia ohjeita. Työtasot ja materiaalit, jotka ovat mahdollisesti joutuneet kosketuksiin Kymriah-valmisteen kanssa, on dekontaminoitava asianmukaisella desinfiointiaineella.

Lääkevalmisteen hävittämiseen liittyvät varotoimet

Käyttämätön lääkevalmiste ja kaikki materiaalit, jotka ovat olleet kosketuksissa Kymriah-valmisteen kanssa (kiinteä ja nestemäinen jäte) on käsiteltävä ja hävitettävä mahdollisesti tartuntavaarallisena jätteenä ihmisperäisen materiaalin käsittelyä koskevien paikallisten ohjeiden mukaisesti.

KYMRIAH infuusioneste, dispersio
1,2 x 10exp6 - 6 x 10exp8 solua 1 annos

• Ei korvausta.

L01XL04

22.02.2024