HEMANGIOL oraaliliuos 3,75 mg/ml

1 ml liuosta sisältää 4,28 mg propranololihydrokloridia vastaten 3,75 mg propranololiemästä.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan

1 ml liuosta sisältää:
Propyleeniglykoli………………………………………………….2,60 mg.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Oraaliliuos.

Hemangiol on tarkoitettu systeemistä hoitoa vaativan proliferoituvan infantiilin hemangiooman hoitoon seuraavissa tilanteissa:

• henkeä tai toimintakykyä uhkaava hemangiooma
• haavainen hemangiooma, joka aiheuttaa kipua ja/tai ei reagoi yksinkertaiseen haavanhoitoon
• pysyvien arpien tai pysyvän epämuotoisuuden riskin aiheuttava hemangiooma.

Hoito aloitetaan 5 viikon - 5 kuukauden ikäisille imeväisille (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Hoidon saa aloittaa lääkäri, jolla on kokemusta infantiilin hemangiooman toteamisesta ja hoidosta, kontrolloidussa hoitoympäristössä, jossa on käytettävissä riittävä varustus haittavaikutusten hoitoon silloinkin, kun kiireelliset toimet ovat tarpeen.

Hemangiol-hoidon aloittaa lääkäri, jolla on kokemusta infantiilin hemangiooman toteamisesta ja hoidosta, kontrolloidussa hoitoympäristössä, jossa on käytettävissä riittävä varustus haittavaikutusten hoitoon silloinkin, kun kiireelliset toimet ovat tarpeen.

Annostus

Annostus on ilmaistu propranololiemäksenä.

Suositeltava aloitusannos on 1 mg/kg/vrk jaettuna kahteen erilliseen 0,5 mg/kg annokseen. Annostusta on suositeltavaa suurentaa hoitoannokseen asti lääkärin valvonnassa seuraavasti: 1 mg/kg/vrk 1 viikon ajan, sitten 2 mg/kg/vrk 1 viikon ajan, ja sitten 3 mg/kg/vrk ylläpitoannoksena.

Hoitoannos on 3 mg/kg/vrk, ja se annetaan kahtena erillisenä 1,5 mg/kg annoksena, yksi annos aamulla ja yksi myöhään iltapäivällä. Näiden kahden annoksen välisen ajan on oltava vähintään 9 tuntia. Hemangiol annetaan syötön yhteydessä tai heti sen jälkeen hypoglykemiariskin välttämiseksi.

Jos lapsi ei syö riittävästi tai oksentaa, suositellaan annoksen jättämistä väliin.

Jos lapsi sylkee annoksen pois tai ei ota koko lääkevalmisteannosta, uutta annosta ei saa antaa ennen seuraavaa aikataulun mukaista annosta.

Titrausvaiheen aikana lääkäri toteuttaa kunkin annoksen suurentamiskerran ja valvoo sitä aloitusannoksen antoa koskevien ohjeiden mukaisesti. Titrausvaiheen jälkeen lääkäri muuttaa annosta lapsen painon muuttumisen mukaan.

Lapsen tilaa seurataan kliinisesti ja annosta muutetaan vähintään kerran kuukaudessa.

Hoidon kesto

Hemangiol-hoitoa annetaan kuuden kuukauden ajan.

Kun hoito lopetetaan, annosta ei tarvitse pienentää vähitellen.

Potilaiden vähemmistöllä oireet uusiutuvat hoidon lopettamisen jälkeen. Näiden potilaiden hoito voidaan aloittaa uudestaan samoin edellytyksin ja saavuttaa tyydyttävä vaste.

Pediatriset potilaat
Koska tietoja kliinisestä tehosta ja turvallisuudesta ei ole, Hemangiol-valmistetta ei saa käyttää alle viiden viikon ikäisille imeväisille.

Kliinisissä Hemangiol-tutkimuksissa ei ole saatu kliinistä tehoa ja turvallisuutta koskevaa tietoa, jonka perusteella hoidon aloittamista voitaisiin suositella yli viiden kuukauden ikäisille imeväisille ja lapsille.

Imeväiset, joilla on maksan tai munuaisten toimintahäiriö
Lääkevalmisteen antaminen imeväisille, joilla on maksan tai munuaisten toimintahäiriö, ei ole suositeltavaa, sillä tietoja ei ole (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Antotapa

Suun kautta

Hemangiol annetaan suoraan lapsen suuhun oraaliliuospullon mukana tulevalla oraaliruiskulla, johon on merkitty annosasteikko milligrammoina propranololiemästä (ks. käyttöohjeet pakkausselosteen kohdasta Lääkemuoto).

Pulloa ei saa ravistaa ennen käyttöä.

Lääkevalmiste voidaan tarvittaessa laimentaa pieneen määrään maitoa tai iänmukaista omena- ja/tai appelsiinimehua. Lääkettä ei saa lisätä täyteen pulloon.

Lääke voidaan sekoittaa yhteen teelusikalliseen (noin 5 ml) maitoa, jos lapsi painaa enintään 5 kg, tai yhteen ruokalusikalliseen (noin 15 ml) maitoa tai hedelmämehua, jos lapsi painaa yli 5 kg. Lääke annetaan tuttipullosta. Seos on käytettävä kahden tunnin kuluessa.

Hypoglykemiariskin välttämiseksi saman henkilön on huolehdittava sekä Hemangiol-lääkkeen annosta että lapsen syöttämisestä. Jos näistä huolehtivat eri henkilöt, hyvä kommunikaatio on oleellisen tärkeää lapsen turvallisuuden varmistamiseksi.

• Keskoset, jotka eivät ole saavuttaneet 5 viikon korjattua ikää (korjattu ikä lasketaan vähentämällä keskosuusviikot todellisesta iästä).
• Imetettävät imeväiset, joiden äitiä hoidetaan lääkevalmisteilla, jotka ovat vasta-aiheisia propranololin kanssa.
• Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
• Astma tai aiempi bronkospasmi.
• Toisen tai kolmannen asteen eteis-kammiokatkos.
• Sinussolmukesairaus (mukaan lukien sinus-eteiskatkos).
• Seuraavat rajat alittava bradykardia:

• Seuraavat rajat alittava matala verenpaine:

• Kardiogeeninen sokki.
• Sydämen vajaatoiminta, joka ei ole hyvässä hoitotasapainossa hoidolla.
• Prinzmetalin angina.
• Vaikeat ääreisvaltimoverenkierron häiriöt (Raynaudin ilmiö).
• Hypoglykemialle alttiit lapset.
• Feokromosytooma.

Hoidon aloitus
Lapsi seulotaan propranololin käyttöön liittyvien riskien varalta ennen propranololihoidon aloittamista. Anamneesitiedot käydään läpi ja lapselle tehdään täydellinen lääkärintarkastus, jonka yhteydessä mitataan syketiheys ja auskultoidaan sydän ja keuhkot.
Mikäli sydämen poikkeavuutta epäillään, on konsultoitava erikoislääkäriä ennen hoidon aloittamista mahdollisen piilevän vasta-aiheen tunnistamiseksi.
Jos kyseessä on akuutti bronkopulmonaarinen poikkeavuus, hoidon aloittamista lykätään.

Hypoglykemia
Propranololi estää hypoglykemiaa korjaavan endogeenisen katekoliamiinireaktion. Se peittää hypoglykemian adrenergiset varoitusmerkit, erityisesti takykardian, vapinan, ahdistuneisuuden ja nälän. Se voi pahentaa hypoglykemiaa lapsilla, erityisesti paaston yhteydessä (esim. huono syöminen, infektio, oksentelu), suurentuneen glukoosintarpeen yhteydessä (nuhakuume, stressi, infektiot) tai yliannostuksen yhteydessä. Propranololin käyttöön liittyvät hypoglykemiajaksot voivat poikkeuksellisesti ilmetä kouristuskohtauksina ja/tai koomana.

Mikäli hypoglykemian kliinisiä merkkejä ilmenee, lapselle juotetaan sokeripitoista liuosta ja hoito tauotetaan. Lapsen vointia on seurattava asianmukaisesti, kunnes oireet häviävät.

Lääkettä määräävien lääkärien on kerrottava hoitajille/vanhemmille vakavan hypoglykemian riskistä, joka pysyy yhtä suurena koko hoitojakson ajan, ja korostettava, että annostusohjeita on noudatettava (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Lapsen hoitajat on opetettava tunnistamaan hypoglykemian kliiniset merkit, jotta he osaavat:

• hoitaa hypoglykemiatilanteen välittömästi henkeä uhkaavien tilanteiden estämiseksi
• ottaa yhteyden lääkäriin tai hakeutua suoraan sairaalaan
• lopettaa hoidon.

Diabetesta sairastavien lasten veren glukoosipitoisuuden seurantaa on tihennettävä, ja endokrinologin on valvottava seurantaa.

Hengityselimistön sairaudet
Hoito on tauotettava, mikäli potilaalla on alahengitystieinfektio, johon liittyy hengenahdistusta ja hengityksen vinkumista. Beeta-2-agonistien ja inhaloitavien kortikosteroidien antaminen on mahdollista. Propranololin antamista uudelleen voidaan harkita, kun lapsi on toipunut täysin. Mikäli tila uusiutuu, hoito lopetetaan pysyvästi.
Hoito on lopetettava pysyvästi, jos potilaalle kehittyy isoloitunut bronkospasmi.

Kardiovaskulaaritaudit
Propranololi voi aiheuttaa tai pahentaa bradykardiaa tai verenpaineen poikkeavuutta farmakologisen vaikutuksensa vuoksi. Lapsella todetaan bradykardia, jos syketiheys hidastuu yli 30 lyöntiä/min lähtötasosta. Bradykardia määritellään seuraavien raja-arvojen alittumiseksi:

Ensimmäisen annoksen ottamisen jälkeen ja aina annoksen suurentamisen jälkeen lapsen vointia, mm. verenpainetta ja syketiheyttä, seurataan vähintään kerran tunnissa vähintään 2 tunnin ajan. Mikäli oireista bradykardiaa esiintyy tai syketiheys on alle 80 lyöntiä/min, erikoislääkäriä on konsultoitava välittömästi.
Mikäli milloin tahansa hoidon aikana esiintyy vaikeaa ja/tai oireista bradykardiaa tai hypotensiota, hoito lopetetaan ja konsultoidaan erikoislääkäriä.

Sydämen vajaatoiminta
Sympaattisella stimulaatiolla voi olla elintärkeä verenkiertoa tukeva merkitys potilailla, joilla on kongestiivinen sydämen vajaatoiminta. Sen estäminen beetasalpaajilla voi edistää vajaatoiminnan vaikeutumista. Jos lapsella on sydämen vajaatoiminta, hoidosta vastaa kardiologi.

PHACE-oireyhtymä
PHACE-oireyhtymää sairastavien potilaiden propranololihoidosta on saatavilla hyvin niukasti turvallisuustietoa.
Propranololi voi suurentaa aivohalvausriskiä PHACE-oireyhtymää sairastavilla potilailla, joilla on vaikeita aivoverisuonipoikkeamia, pienentämällä verenpainetta ja heikentämällä veren virtausta tukkeutuneiden, kapeiden tai stenoottisten verisuonten läpi.
Imeväiset, joilla on kasvoissa suuri infantiili hemangiooma, on tutkittava perusteellisesti PHACE-oireyhtymään mahdollisesti liittyvän arteriopatian varalta pään ja kaulan magneettiangiografialla ja sydämen ja aortankaaren kuvantamisella ennen propranololihoidon harkitsemista.
Erikoislääkäriä on konsultoitava.

Imetys
Propranololi erittyy rintamaitoon. Tämän vuoksi propranololilla hoidettavien imettävien äitien on ilmoitettava asiasta terveydenhoidon ammattilaiselle.

Maksan tai munuaisten vajaatoiminta
Propranololi metaboloituu maksassa ja erittyy munuaisten kautta. Koska tietoa lapsista ei ole, propranololin käyttöä ei suositella, jos potilaalla on munuaisten tai maksan toimintahäiriö (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Yliherkkyys
Potilailla, joilla vaikean anafylaktisen reaktion todennäköisyys on suuri (syystä riippumatta, mutta etenkin jodia sisältäviä varjoaineita käytettäessä), beetasalpaajahoito voi johtaa reaktion pahenemiseen ja hoitoresistenssiin normaaliannoksiselle adrenaliinille. Jos lapsella on anafylaksin riski, lääkevalmisteen hyödyt ja riskit on arvioitava.

Yleisanestesia
Beetasalpaajat heikentävät reflektorista takykardiaa ja suurentavat hypotensioriskiä. Anestesialääkärille on kerrottava, että potilasta hoidetaan beetasalpaajilla.
Jos kyseessä on suunniteltu leikkaus, beetasalpaajahoito on lopetettava viimeistään 48 tuntia ennen toimenpidettä.

Hyperkalemia
Hyperkalemiatapauksia on ilmoitettu potilailla, joilla on ollut suuri, haavainen hemangiooma. Näiden potilaiden elektrolyyttiarvoja on seurattava.

Psoriaasi
Psoriaasipotilaiden beetasalpaajahoidon yhteydessä on ilmoitettu psoriaasin pahenemista. Tämän vuoksi hoidon tarve on punnittava huolellisesti.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan
Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Tämä lääkevalmiste sisältää 2,08 mg propyleeniglykolia/kg/vrk. Varovaisuutta on noudatettava, jos lapsi on alle 4 viikon ikäinen, erityisesti jos lapselle annetaan muita propyleeniglykolia tai alkoholia sisältäviä lääkkeitä.

Yhtäaikainen anto alkoholidehydrogenaasin substraatin kuten etanolin kanssa saattaa aiheuttaa vakavia haittavaikutuksia vastasyntyneille.

Koska spesifejä tutkimuksia ei ole tehty lapsille, propranololin yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa ovat aikuisilla tiedossa olevat. Yhdistelmien käytössä tulee huomioida seuraavat kaksi tilannetta (jotka eivät sulje toisiaan pois):

• Imeväiselle annetaan jotain muuta lääkevalmistetta, erityisesti jotakin alla mainittavista.
• Imeväistä imettävä äiti käyttää jotain muuta lääkevalmistetta, erityisesti jotakin alla mainittavista. Tässä tapauksessa on keskusteltava imetyksen lopettamisen tarpeesta.

Tarkka kliininen seuranta on tarpeen propranololin siedettävyyden heikentymisen varalta.

Yhteiskäyttöä ei suositella

Bradykardiaa indusoivat kalsiuminestäjät (diltiatseemi, verapamiili, bepridiili)
Käyttö yhdessä propranololin kanssa voi aiheuttaa automatismin muutoksia (liiallinen bradykardia, sinuspysähdys), sinoatriaalisia ja atrioventrikulaarisia johtumishäiriöitä ja suurentuneen kammioarytmioiden riskin (kääntyvien kärkien takykardia) yhdessä sydämen vajaatoiminnan kanssa.
Tätä yhdistelmää saa antaa vain tarkassa kliinisessä valvonnassa ja EKG-seurannassa, erityisesti hoidon alussa.

Käyttöön liittyviä varotoimia vaativat yhteisvaikutukset

Kardiovaskulaariset lääkevalmisteet

Rytmihäiriölääkkeet

• Propafenonilla on negatiivisia inotrooppisia ja beetasalpaajaominaisuuksia, jotka voivat tehostaa propranololin vastaavia ominaisuuksia.
• Propranololin metabolia heikkenee, kun kinidiiniä annetaan samanaikaisesti, jolloin pitoisuus veressä suurenee kaksin-kolminkertaiseksi ja kliininen beetasalpaus voimistuu.
• Amiodaroni on rytmihäiriölääke, jonka negatiivinen kronotrooppinen vaikutus voi tehostaa beetasalpaajien, kuten propranololin, vastaavia vaikutuksia. Automatismi- ja johtumishäiriöitä on odotettavissa sympaattisten kompensaatiomekanismien suppression vuoksi.
• Laskimoon annettavan lidokaiinin metabolia estyy, jos samanaikaisesti annetaan propranololia. Tällöin lidokaiinipitoisuus suurenee 25 %. Lidokaiinitoksisuutta (neurologisia ja sydämeen kohdistuvia haittatapahtumia) on raportoitu propranololin samanaikaisen annon jälkeen.

Digitalisglykosidit
Sekä digitalisglykosidit että beetasalpaajat hidastavat eteis-kammiojohtumista ja hidastavat sykettä. Yhteiskäyttö voi suurentaa bradykardian riskiä. Kardiologia on konsultoitava.

Dihydropyridiinit
Varovaisuutta tulee noudattaa, kun beetasalpaajaa käyttävälle potilaalle annetaan dihydropyridiinia. Molemmat lääkkeet voivat aiheuttaa hypotensiota ja/tai sydämen vajaatoimintaa potilailla, joilla sydäntoiminta on osittain hallinnassa additiivisten inotrooppisten vaikutusten vuoksi. Samanaikainen käyttö voi vähentää liialliseen distaaliseen vasodilataatioon liittyvää reflektorista sympatikusvastetta.

Verenpainelääkkeet (ACE:n estäjät, angiotensiini II -antagonistit, diureetit, alfasalpaajat riippumatta käyttöaiheesta, sentraalisesti vaikuttavat verenpainelääkkeet, reserpiini tms.)
Valtimoverenpainetta alentavat lääkevalmisteet voivat aiheuttaa tai voimistaa hypotensiota, erityisesti ortostaattista hypotensiota, jos niitä käytetään yhdessä beetasalpaajien kanssa. Sentraalisesti vaikuttavia verenpainelääkkeitä käytettäessä beetasalpaajat voivat pahentaa klonidiinihoidon äkilliseen lopettamiseen liittyvää rebound-hypertensiota. Propranololi tulee lopettaa useita päiviä ennen klonidiinin lopettamista.

Muut kuin kardiovaskulaariset lääkevalmisteet

Kortikosteroidit
Infantiilia hemangioomaa sairastavilla potilailla riski voi olla suurentunut, jos potilas on saanut tai saa samanaikaisesti kortikosteroidihoitoa, sillä lisämunuaistoiminnan suppressio voi johtaa vastavaikuttavan kortisolierityksen häviämiseen ja lisätä hypoglykemian riskiä. Tämä koskee myös imeväisiä, joita imettävää äitiä hoidetaan kortikosteroideilla suurilla annoksilla tai pitkään (ks. kohdasta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet hypoglykemiaa koskevat tiedot).

Ortostaattista hypotensiota indusoivat lääkevalmisteet
Lääkevalmisteet, jotka indusoivat posturaalista hypotensiota (nitraattijohdannaiset, 5-fosfodiesteraasin estäjät, trisykliset masennuslääkkeet, psykoosilääkkeet, dopamiiniagonistit, levodopa, amifostiini, baklofeeni jne.), voivat lisätä beetasalpaajien vastaavia vaikutuksia. Kardiologia on konsultoitava.

Entsyymi-induktorit
Propranololin pitoisuus veressä voi pienentyä, mikäli sitä annetaan yhdessä entsyymi-induktorien kuten rifampisiinin tai fenobarbitaalin kanssa.

Glukoosipitoisuuksia pienentävät aineet
Kaikki beetasalpaajat voivat peittää tiettyjä hypoglykemian oireita, kuten sydämentykytystä ja takykardiaa.
Propranololin käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilas on diabeetikko ja käyttää diabeteslääkitystä, sillä propranololi voi pidentää insuliinin hypoglykeemistä vaikutusta. Tässä tapauksessa asiasta ilmoitetaan omaishoitajalle ja verensokeriseurantaa tehostetaan erityisesti hoidon alussa.

Lipidipitoisuuksia pienentävät lääkkeet
Kolestyramiinin tai kolestipolin samanaikainen anto propranololin kanssa pienensi propranololipitoisuuksia jopa 50 %.

Halogenoidut anestesia-aineet
Nämä lääkkeet voivat heikentää sydänlihaksen supistuvuutta ja kompensatorista verisuonivastetta, jos niitä annetaan yhdessä propranololin kanssa. Beetastimulantteja voidaan käyttää kumoamaan beetasalpaajien vaikutusta.

Raskaus
Ei oleellinen.

Imetys
Imettävät äidit: ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset.

Hedelmällisyys
Kirjallisuudessa on raportoitu joitakin korjautuvia vaikutuksia urosten ja naaraiden hedelmällisyyteen aikuisilla rotilla, jotka saivat suuria propranololiannoksia. Nuorilla eläimillä tehdyssä tutkimuksessa ei kuitenkaan todettu mitään vaikutuksia hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Ei merkityksellinen.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto
Proliferoituvaa infantiilia hemangioomaa koskevissa kliinisissä tutkimuksissa useimmin raportoituja haittavaikutuksia Hemangiol-hoitoa saaneilla imeväisillä olivat unihäiriöt (16,7 %), pahentuneet hengitystieinfektiot (esim. keuhkoputkitulehdus ja bronkioliitti) ja niihin liittyvä yskä ja kuume, sekä ripuli (16,5 %) ja oksentelu (11,5 %).
Globaalisti erityislupakäyttöä koskeneessa ohjelmassa ja kirjallisuudessa raportoidut haittavaikutukset koskivat hypoglykemiaa (ja siihen liittyvää tapahtumaa, kuten hypoglykeemistä kouristuskohtausta) sekä pahentuneita hengitystieinfektioita, joihin liittyi hengitysvaikeuksia.

Haittavaikutustaulukko
Seuraavassa taulukossa esitetään haittavaikutukset, joita on raportoitu mitä tahansa annosta ja hoidon kestoa käytettäessä kolmessa kliinisessä tutkimuksessa, joissa 435 potilasta sai Hemangiol-hoitoa annoksella 1 mg/kg/vrk tai 3 mg/kg/vrk maksimissaan 6 kuukauden ajan.
Niiden esiintymistiheys on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10000, < 1/1000), hyvin harvinainen (< 1/10000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Kliinisen tutkimustietokannan koon vuoksi harvinaisia ja hyvin harvinaisia kategorioita ei esitetä.
Kunkin elinjärjestelmäluokan haittavaikutukset on esitetty vakavuusjärjestyksessä vakavimmasta alkaen.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus
Hemangiol-hoitoa saaneilla potilailla on todettu alahengitystieinfektioiden, kuten keuhkoputkitulehduksen tai bronkioliitin, oireiden (mukaan lukien bronkospasmi) pahentumista propranololin bronkokonstriktiivisen vaikutuksen vuoksi. Nämä vaikutukset johtivat harvoin hoidon pysyvään lopettamiseen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Unihäiriöinä esiintyi unettomuutta, huonoa unen laatua ja liikaunisuutta. Muita keskushermoston häiriöitä havaittiin pääasiallisesti hoidon alussa.

Ripulia raportoitiin usein, eikä se liittynyt aina ruuansulatuskanavan infektioon. Ripulin esiintyvyys vaikuttaa olevan annoksesta riippuvaa annosvälillä 1-3 mg/kg/vrk. Mikään tapauksista ei ollut vaikea eikä johtanut hoidon lopettamiseen.

Kliinisten tutkimusten aikana raportoidut kardiovaskulaaritapahtumat olivat oireettomia. Titrauspäivinä suoritetun 4 tunnin kardiovaskulaarisen seurannan yhteydessä havaittiin sykkeen hidastumista (noin 7 lyöntiä/min) ja systolisen verenpaineen laskua (alle 3 mmHg) lääkkeen annon jälkeen. Yksi II asteen eteis-kammiokatkos potilaalla, jolla oli perussairautena johtumishäiriö, johti hoidon pysyvään lopettamiseen. Kirjallisuudessa on raportoitu yksittäistapauksina oireista bradykardiaa ja hypotensiota.

Kliinisten tutkimusten aikana havaitut verensokeripitoisuuden alenemiset olivat oireettomia. Erityislupakäyttöä koskeneessa ohjelmassa ja kirjallisuudessa on kuitenkin raportoitu useita hypoglykemiatapauksia, joihin liittyi hypoglykeeminen kouristuskohtaus, erityisesti muun samanaikaisen sairauden aikana tapahtuneen syömättömyyden yhteydessä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Samanaikainen systeeminen kortikosteroidihoito voi suurentaa hypoglykemiariskiä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Hyperkalemiaa on raportoitu kirjallisuudessa muutamalla potilaalla, joilla oli suuri, haavainen hemangiooma (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista:

www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 Fimea

Beetasalpaajien toksisuus johtuu niiden terapeuttisten vaikutusten korostumisesta:

• Lievän-keskivaikean myrkytyksen sydänoireita ovat hidastunut syke ja hypotensio. Eteis-kammiokatkoksia, kammionsisäisiä johtumisviiveitä ja sydämen vajaatoimintaa voi ilmetä vaikeammassa myrkytyksessä.
• Bronkospasmi voi kehittyä erityisesti astmapotilaille.
• Hypoglykemia voi kehittyä, ja beetasalpaajan toksisuuden muut kliiniset löydökset voivat peittää hypoglykemian oireet (vapina, takykardia).

Propranololi on hyvin rasvaliukoinen, ja se voi läpäistä veri-aivoesteen ja aiheuttaa kouristuksia.

Tuki ja hoito
Potilas kytketään sydänmonitoriin, ja vitaalitoimintoja, psyykkistä tilaa ja veren glukoosipitoisuutta tarkkaillaan. Hypotensiota hoidetaan nesteytyksellä laskimoon, ja bradykardiaa hoidetaan atropiinilla. Glukagonia ja sitten katekoliamiineja tulee harkita, mikäli potilas ei reagoi laskimoon annettuun nesteytykseen. Isoprenaliinia ja aminofylliiniä voidaan käyttää bronkospasmin hoitoon.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: epäselektiiviset beetasalpaajat, ATC-koodi: C07AA05

Vaikutusmekanismi
Kirjallisuudessa kuvatut propranololin mahdolliset vaikutusmekanismit proliferoituvassa infantiilissa hemangioomassa voivat sisältää useita tiiviisti toisiinsa liittyviä mekanismeja:

• paikallinen hemodynaaminen vaikutus (vasokonstriktio, joka on klassinen beetasalpauksen vaikutus, ja infantiilin hemangioomaleesion perfuusion väheneminen)
• antiangiogeeninen vaikutus (verisuonten endoteelisolujen proliferaation väheneminen, neovaskularisaation ja verisuonitubulusten muodostuksen väheneminen, matriksimetalloproteinaasi 9:n erittymisen väheneminen)
• apoptoosin laukaiseva vaikutus kapillaarien endoteelisoluihin
• sekä VEGF- että bFGF-signalointireittien toiminnan heikentyminen ja tästä johtuva angiogeneesin/proliferaation väheneminen.

Farmakodynaamiset vaikutukset
Propranololi on beetasalpaaja, jonka kolme farmakologista ominaispiirrettä ovat seuraavat:

• sydänselektiivisen beeta-1-salpauksen puuttuminen
• sydämen rytmihäiriöitä vähentävä vaikutus
• osittaisen agonistivaikutuksen (sympatomimeettisen ominaisvaikutuksen) puuttuminen.

Kliininen teho ja turvallisuus pediatrisilla potilailla
Propranololin teho systeemistä hoitoa vaativaa proliferoituvaa infantiilia hemangioomaa sairastavilla imeväisillä (ikä 5 viikkoa - 5 kuukautta hoidon alussa) on osoitettu satunnaistetussa, kontrolloidussa, monikeskuksisessa, moniannoksisessa, adaptiivisessa vaiheen II/III avaintutkimuksessa, jonka tarkoituksena oli verrata neljää propranololihoito-ohjelmaa (1 tai 3 mg/kg/vrk 3 tai 6 kuukauden ajan) lumelääkkeeseen (kaksoissokkoutettu).

Hoitoa annettiin 456 tutkimushenkilölle (401 sai propranololia 1 tai 3 mg/kg/vrk 3 tai 6 kuukautta ja 55 sai lumelääkettä), ja siihen sisältyi 3 viikon titrausvaihe. Potilailla (71,3 % tyttöjä, 37 % 35-90 päivän ikäisiä ja 63 % 91-150 päivän ikäisiä) oli kohdehemangiooma päässä 70 %:ssa tapauksista, ja suurin osa infantiileista hemangioomista oli paikallisia (89 %).

Hoidon onnistuminen määriteltiin kohdehemangiooman täydelliseksi tai lähes täydelliseksi häviämiseksi, joka arvioitiin sokkoutetuilla, keskitetyillä, riippumattomilla valokuva-arvioinneilla viikolla 24, mikäli hoitoa ei lopetettu ennenaikaisesti.

Annostuksella 3 mg/kg/vrk toteutetun 6 kuukauden hoidon (joka valittiin tutkimuksen vaiheen II lopussa) onnistumisprosentti oli 60,4 %, kun taas lumeryhmässä vastaava onnistumisprosentti oli 3,6 % (p-arvo < 0,0001). Propranololihoidon hoitovasteessa ei ollut eroja iän (35-90 päivää / 91-150 päivää), sukupuolen ja hemangiooman sijainnin (pää/vartalo) perusteella laadituissa alaryhmissä. Hemangioomaleesion paranemista havaittiin 5 propranololihoitoviikon jälkeen 88 %:lla potilaista. 11,4 % tarvitsi uusintahoitoa hoidon lopettamisen jälkeen.
Lumelääkkeen käyttöön liittyvien eettisten seikkojen vuoksi hoidon tehoa ei osoitettu potilailla, joilla on suuren riskin hemangiooma. Sekä kirjallisuudessa että Hemangiol-valmisteen erityislupakäyttöä koskeneessa spesifisessä ohjelmassa on saatu näyttöä propranololin tehosta potilailla, joilla on suuren riskin hemangiooma.

Retrospektiivisen tutkimuksen perusteella vähemmistölle potilaista (12 %) jouduttiin aloittamaan systeemihoito uudelleen. Kun hoito aloitettiin uudelleen, valtaosalla potilaista todettiin tyydyttävä vaste.

Aikuiset
Imeytyminen ja jakautuminen
Suun kautta annettu propranololi imeytyy lähes täydellisesti. Runsaan ensikierron maksametabolian vuoksi kuitenkin keskimäärin vain noin 25 % propranololista päätyy systeemiseen verenkiertoon. Huippupitoisuus plasmassa saavutetaan noin 1-4 tunnin kuluttua oraalisesta annoksesta. Runsasproteiinisen ruoan antaminen suurentaa propranololin hyötyosuutta noin 50 % muuttamatta huippupitoisuuden saavuttamiseen kuluvaa aikaa.

Propranololi on suoliston ulosvirtauskuljettajaproteiinin, P-glykoproteiinin (P-gp), substraatti. Tutkimukset kuitenkin viittaavat siihen, että P-gp-toiminta ei rajoita suolistosta imeytyvää propranololiannosta tavanomaisella hoitoannosalueella.

Noin 90 % kiertävästä propranololista on sitoutuneena plasman proteiineihin (albumiiniin ja happamaan alfa-1-glykoproteiiniin). Propranololin jakautumistilavuus on noin 4 l/kg. Propranololi läpäisee veri-aivoesteen ja istukan ja erittyy rintamaitoon.

Biotransformaatio ja eliminaatio
Propranololi metaboloituu kolmen pääasiallisen reitin kautta. Nämä reitit ovat aromaattinen hydroksylaatio (pääasiallisesti 4-hydroksylaatio), N-dealkylaatio ja sen jälkeen tapahtuva sivuketjun oksidaatio, ja suora glukuronidaatio. Näiden reittien osuudet koko metaboliasta ovat 42 %, 41 % ja 17 %, mutta yksilöiden välillä esiintyy huomattavaa vaihtelua. Neljä tärkeintä loppumetaboliittia ovat propranololiglukuronidi, naftyylioksimaitohappo ja glukuronihappo sekä 4-hydroksipropranololin sulfaattikonjugaatit. In vitro -tutkimukset osoittivat, että CYP2D6 (aromaattinen hydroksylaatio), CYP1A2 (ketjuoksidaatio) ja vähemmässä määrin CYP2C19 osallistuvat propranololin metaboliaan.

Terveillä tutkimushenkilöillä oraalisessa puhdistumassa ja eliminaation puoliintumisajassa ei havaittu mitään eroa nopeiden ja hitaiden CYP2D6-metaboloijien välillä.
Propranololin plasman puoliintumisaika vaihtelee 3 tunnista 6 tuntiin. Alle 1 % annoksesta erittyy muuttumattomana lääkkeenä virtsaan.

Pediatriset potilaat
Hemangiol-valmisteen toistuvan annon (3 mg/kg/vrk kahtena annoksena) farmakokinetiikkaa on tutkittu 19 imeväisellä, jotka olivat 35-150 päivän ikäisiä hoidon alussa. Farmakokineettinen arviointi suoritettiin vakaassa tilassa 1 tai 3 hoitokuukauden jälkeen.

Propranololi imeytyi nopeasti ja suurin pitoisuus plasmassa saavutettiin tavallisesti 2 tuntia antamisen jälkeen. Se oli keskimäärin noin 79 ng/ml imeväisen iästä riippumatta.
Näennäisen oraalisen puhdistuman keskiarvo oli 2,71 l/h/kg 65-120 päivän ikäisillä imeväisillä ja 3,27 l/h/kg 181-240 päivän ikäisillä imeväisillä. Kun tulokset korjattiin painon suhteen, propranololin ensisijaiset farmakokineettiset parametrit (kuten plasman puhdistuma) olivat imeväisillä samankaltaisia kuin kirjallisuudessa aikuisille raportoidut.
4-hydroksipropranololimetaboliitti kvantifioitiin, ja sen plasma-altistus vastasi alle 7 prosenttia kanta-aineen altistuksesta.

Tässä farmakokinetiikan tutkimuksessa, jossa oli mukana imeväisiä, joilla oli toimintakykyä uhkaava hemangiooma, hemangiooma tietyissä anatomisissa paikoissa, joihin jää usein pysyviä arpia tai pysyvää epämuotoisuutta, suuri kasvojen hemangiooma, pienempi hemangiooma alttiilla alueilla, vaikea, haavainen hemangiooma tai varrellinen hemangiooma, arvioitiin myös tehoa (toissijainen arviointikriteeri). Propranololihoito johti tilan nopeaan kohenemiseen (7-14 päivän kuluessa) kaikilla potilailla, ja kohdehemangiooma hävisi 36,4 %:lla potilaista 3 kuukauden kuluessa.

Eläimillä propranololi katsotaan akuutin annostelun jälkeen kohtalaisen toksiseksi lääkkeeksi, jonka oraalinen LD₅₀ on noin 600 mg/kg. Propranololin toistuvan antamisen jälkeen aikuisilla ja nuorilla rotilla raportoidut päävaikutukset olivat tilapäinen painon lasku ja painon nousu sekä samanaikainen ohimenevä elinten painon lasku. Nämä vaikutukset korjautuivat täysin, kun hoito lopetettiin.

Tutkimuksissa, joissa hiirille ja rotille annettiin propranololihydrokloridia ravinnon mukana korkeintaan 18 kuukauden ajan enintään 150 mg/kg/vrk annoksilla, ei havaittu näyttöä lääkkeeseen liittyvästä kasvainten muodostumisesta.
Vaikka jotkin tiedot olivatkin moniselitteisiä, saatavilla olevien in vitro- ja in vivo -kokonaistietojen perusteella voidaan päätellä, että propranololi ei ole genotoksinen.

Aikuisilla naarasrotilla kohtuun tai emättimeen annettu propranololi estää voimakkaasti alkioiden implantaatiota, kun annos on ≥ 4 mg/eläin. Vaikutus oli korjautuva. Aikuisilla urosrotilla propranololin toistuva antaminen suurilla annostasoilla (≥ 7,5 mg/kg) aiheutti histopatologisia muutoksia kiveksissä, lisäkiveksessä ja rakkularauhasissa, vähensi siittiöiden liikkuvuutta, siittiösolupitoisuuksia ja plasman testosteronipitoisuuksia sekä lisäsi merkitsevästi siittiöiden pään ja hännän anomalioita. Vaikutukset korjautuivat tavallisesti täydellisesti hoidon lopettamisen jälkeen. Vastaavanlaisia tuloksia saatiin, kun propranololia annettiin kiveksiin tai käytettiin in vitro -malleja. Tutkimuksessa, jossa nuoret eläimet saivat hoitoa koko imeväis-, lapsuus- ja nuoruusikää vastaavan kehitysjakson ajan, ei kuitenkaan ilmennyt minkäänlaisia vaikutuksia urosten ja naaraiden hedelmällisyyteen (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Propranololin mahdollisia vaikutuksia nuorten rottien kehitykseen arvioitiin tutkimuksessa, jossa propranololia annettiin päivittäin suun kautta syntymän jälkeisestä päivästä 4 syntymän jälkeiseen päivään 21 asti annostasolla 0, 10, 20 tai 40 mg/kg/vrk.
Annostasolla 40 mg/kg/vrk havaittiin kuolleisuutta, jonka suhde hoitoon oli tuntematon mutta jonka liittymistä hoitoon pidettiin epätodennäköisenä. Tästä johtuen toksisuuden NOAEL-pitoisuus on nuorilla eläimillä 20 mg/kg/vrk.
Propranololin ei todettu aiheuttavan mitään sukupuoliseen kehitykseen, kasvuun eikä neurologiseen kehitykseen kohdistuvia vaikutuksia eikä toksikologisesti merkitseviä löydöksiä annoksella 40 mg/kg/vrk (vastaa turvamarginaalia 1,2 naarailla ja 2,9 uroksilla). Tiedot perustuvat keskimääräisiin propranololialtistuksiin syntymän jälkeisenä päivänä 21.

• Hydroksietyyliselluloosa
• Natriumsakkariini
• Mansikka-aromi (sisältää propyleeniglykolia)
• Vanilja-aromi (sisältää propyleeniglykolia)
• Sitruunahappomonohydraatti
• Puhdistettu vesi

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Ennen avaamista: 3 vuotta.
Ensimmäisen avaamisen jälkeen: 2 kuukautta.

Pidä pullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Ei saa jäätyä.

Säilytä pullo ja oraaliruisku ulkopakkauksessa käyttökertojen välillä.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

HEMANGIOL oraaliliuos
3,75 mg/ml 120 ml (oraaliruisku) (224,04 €)

PF-selosteen tieto

120 ml liuosta kellanruskeassa tyypin III lasipullossa, jossa on LDPE-välike ja lapsiturvallinen polypropeeninen kierrekorkki. Mukana on polypropeeninen oraaliruisku, johon on merkitty annosasteikko milligrammoina propranololiemästä.

Pakkauskoko: pahvikotelo, joka sisältää 1 pullon ja 1 oraaliruiskun.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas, väritön tai hieman kellertävä, hedelmäntuoksuinen oraaliliuos.

Ei erityisvaatimuksia.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

HEMANGIOL oraaliliuos
3,75 mg/ml 120 ml

• Peruskorvaus (40 %).

C07AA05

10.01.2023