IMFINZI infuusiokonsentraatti, liuosta varten 50 mg/ml

▼ Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Yksi millilitra infuusiokonsentraattia liuosta varten sisältää 50 mg durvalumabia.
Yksi injektiopullo, jossa on 2,4 ml konsentraattia, sisältää 120 mg durvalumabia.
Yksi injektiopullo, jossa on 10 ml konsentraattia, sisältää 500 mg durvalumabia.

Durvalumabia tuotetaan nisäkkään soluissa (kiinanhamsterin munasarjasoluissa) yhdistelmä-DNA-tekniikalla.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten (steriili konsentraatti).

Imfinzi monoterapiana on tarkoitettu paikallisesti edenneen, leikkaukseen soveltumattoman ei‑pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon aikuisille, joilla kasvaimet ilmentävät PD‑L1-ligandia ≥ 1 %:ssa kasvainsoluista ja joiden sairaus ei ole edennyt platinapohjaisen kemosädehoidon jälkeen (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Valmistetta tulee käyttää vain syövän hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Syövän hoitoon perehtyneen lääkärin on aloitettava hoito ja valvottava sen toteuttamista.

PD-L1-määritys paikallisesti edennyttä ei‑pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla
Paikallisesti edennyttä ei pienisoluista keuhkosyöpää sairastavien potilaiden hoitoon soveltuvuuden arvioinnin on perustuttava PD‑L1-ligandin ilmentymiseen kasvaimissa, mikä varmistetaan validoidulla testillä (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Annostus
Suositeltu Imfinzi-annos on 10 mg/kg, joka annetaan 60 minuuttia kestävänä infuusiona laskimoon kahden viikon välein. Hoitoa jatketaan taudin etenemiseen saakka tai kunnes ilmaantuu toksisia vaikutuksia, joita ei voida hyväksyä, tai enintään 12 kuukauden ajan.

Jos potilaan kliininen tila on vakaa, kun ensimmäisiä viitteitä taudin etenemisestä havaitaan, suositellaan hoidon jatkamista, kunnes taudin eteneminen on varmistunut.

Annoksen suurentaminen tai pienentäminen ei ole suositeltavaa. Yksilöllinen turvallisuus ja siedettävyys saattaa edellyttää hoidosta pidättäytymistä tai hoidon lopettamista.

Immuunivälitteisten haittavaikutusten hoito-ohjeet on kuvattu taulukossa 1 (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Taulukko 1. Imfinzi-valmistetta koskevat suositellut muutokset hoidossa ja hoitosuositukset

^a CTCAE-luokitus (Common Terminology Criteria for Adverse Events), versio 4.03. ALAT: alaniiniaminotransferaasi; ASAT: aspartaattiaminotransferaasi; ULN: viitealueen yläraja.
^b Jos potilaan tila ei parane 3–5 vuorokauden kuluessa kortikosteroidihoidosta huolimatta, on viipymättä aloitettava lisäksi annettava immunosuppressiivinen hoito. Kun haittavaikutus on hävinnyt (aste 0), aloitetaan kortikosteroidin asteittainen vähentäminen, jota jatketaan vähintään 1 kuukauden ajan, minkä jälkeen Imfinzi-hoitoa voidaan jatkaa kliinisen harkinnan mukaan.
^c Imfinzi-hoito lopetetaan pysyvästi, jos haittavaikutus ei lievity 30 päivän kuluessa vaikeusasteeseen, joka on enintään 1, tai jos potilaalla ilmenee hengitysvajauksen merkkejä.

Epäillyt immuunivälitteiset haittavaikutukset on tutkittava asianmukaisesti etiologian varmistamiseksi tai muiden syiden poissulkemiseksi. Jos potilaan tila pahenee tai ei parane, on harkittava kortikosteroidiannoksen suurentamista ja/tai lisäksi annettavien systeemisten immuunisalpaajien käyttöä. Kun oireet ovat lievittyneet vaikeusasteeseen, joka on enintään 1, aloitetaan kortikosteroidin asteittainen vähentäminen, jota jatketaan vähintään 1 kuukauden ajan. Hoidosta pidättäytymisen jälkeen Imfinzi-hoitoa voidaan jatkaa 12 viikon kuluessa, jos haittavaikutukset ovat lievittyneet vaikeusasteen 1 tasolle tai alle ja kortikosteroidiannos on pienennetty korkeintaan 10 mg:aan prednisonia vuorokaudessa tai vastaavalle tasolle. Imfinzi-hoito on lopettettava pysyvästi, jos todetaan uusiutuneita asteen 3 tai 4 (vakavia tai henkeä uhkaavia) immuunivälitteisiä haittavaikutuksia.

Jos potilaalla on muu kuin immuunivälitteinen haittavaikutus, joka on astetta 2 tai 3, on harkittava Imfinzi-hoidosta pidättäytymistä, kunnes haittavaikutus on lievittynyt vähintään vaikeusasteeseen 1, tai lähtötilanteen tasolle. Imfinzi-hoito on lopetettava, jos potilaalla on asteen 4 haittavaikutus (lukuun ottamatta astetta 4 olevia laboratorioarvojen poikkeavuuksia, joiden kohdalla päätös hoidon keskeyttämisestä perustuu muihin kliinisiin merkkeihin ja oireisiin sekä kliiniseen arvioon).

Erityisryhmät
Pediatriset potilaat
Imfinzi-valmisteen turvallisuutta ja tehoa lasten ja alle 18 vuoden ikäisten nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Iäkkäät
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen iäkkäillä (vähintään 65-vuotiailla) potilailla (ks. kohta Farmakodynamiikka). Tietoja 75‑vuotiaista tai tätä vanhemmista potilaista on vain vähän.

Munuaisten vajaatoiminta
Imfinzi-annoksen muuttamista ei suositella potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavista potilaista on liian vähän tietoja, jotta tästä potilasryhmästä voitaisiin tehdä johtopäätöksiä (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta
Keskivaikeaa tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista on vähän tietoja. Koska maksan toiminnan vaikutus durvalumabin puhdistumaan on vähäinen, Imfinzi-annoksen muuttamista ei suositella potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta, sillä altistuksessa ei odoteta olevan eroja (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Antotapa
Imfinzi annetaan laskimoon. Imfinzi annetaan laskimoinfuusioliuoksena 60 minuutin aikana (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Jäljitettävyys
Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi potilaalle annetun valmisteen kauppanimi ja eränumero on kirjattava ylös selkeästi.

Immuunivälitteinen pneumoniitti
Imfinzi-valmistetta saaneilla potilailla on ilmennyt immuunivälitteistä pneumoniittia ja interstitiaalista keuhkosairautta, jonka hoito edellyttää systeemisten kortikosteroidien käyttöä ja jolle ei ole muita selviä syitä.

Keuhkoihin sädehoitoa saaneilla potilailla todetaan usein sädepneumoniittia. Pneumoniitin kliininen ilmenemismuoto on hyvin samankaltainen kuin sädepneumoniitilla. PACIFIC-tutkimuksessa pneumoniittia tai sädepneumoniittia ilmeni 161 potilaalla (33,9 %) Imfinzi-ryhmässä ja 58 potilaalla (24,8 %) lumeryhmässä niistä potilaista, jotka olivat jatkaneet hoidon loppuun ja saaneet ainakin kaksi hoitosykliä samanaikaista kemosädehoitoa 1–42 päivän sisällä ennen tutkimuksessa aloittamista. Vaikeusasteen 3 pneumoniittia tai sädepneumoniittia ilmeni 3,4 %:lla potilaista Imfinzi-ryhmässä ja 3,0 %:lla lumeryhmässä ja vaikeusasteen 5 haittaa 1,1 %:lla ja 1,7 %:lla, vastaavasti (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilaita pitää tarkkailla pneumoniittiin tai sädepneumoniittiin viittaavien oireiden varalta. Jos epäillään pneumoniittia, potilaalle on tehtävä kuvantamistutkimus ja häntä on hoidettava kohdan Annostus ja antotapa suositusten mukaisesti.

Immuunivälitteinen maksatulehdus
Immuunivälitteistä maksatulehdusta, jonka hoito määritelmän mukaan edellyttää systeemisten kortikosteroidien käyttöä ja jolle ei ole muita selviä syitä, on esiintynyt Imfinzi-valmistetta saaneilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaille on tehtävä maksan toimintakokeet poikkeavuuksien varalta ennen Imfinzi-hoitoa, säännöllisesti hoidon aikana ja kliiniseen arvioon perustuvan tarpeen mukaan. Immuunivälitteinen maksatulehdus on hoidettava kohdan Annostus ja antotapa suositusten mukaisesti.

Immuunivälitteinen paksusuolitulehdus
Immuunivälitteistä paksusuolitulehdusta ja ripulia, joiden hoito määritelmän mukaan edellyttää systeemisten kortikosteroidien käyttöä ja joille ei ole muita selviä syitä, on esiintynyt Imfinzi-valmistetta saaneilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on tarkkailtava paksusuolitulehdukseen tai ripuliin viittaavien oireiden varalta ja potilasta on hoidettava kohdan Annostus ja antotapa suositusten mukaisesti.

Immuunivälitteiset umpierityssairaudet
Hypotyreoosi ja hypertyreoosi
Imfinzi-hoitoa saaneilla potilailla on ilmennyt immuunivälitteistä hypotyreoosia ja hypertyreoosia (tyreoidiitti mukaan lukien), ja hypertyreoosin jälkeen saattaa ilmetä hypotyreoosia (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaiden kilpirauhasen toimintaa on seurattava muutosten varalta ennen hoitoa, säännöllisesti hoidon aikana ja kliiniseen arvioon perustuvan tarpeen mukaan. Immuunivälitteinen hypotyreoosi ja hypertyreoosi (tyreoidiitti mukaan lukien) on hoidettava kohdan Annostus ja antotapa suositusten mukaisesti.

Lisämunuaisten vajaatoiminta
Imfinzi-hoitoa saaneilla potilailla on ilmennyt immuunivälitteistä lisämunuaisten vajaatoimintaa (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on tarkkailtava lisämunuaisten vajaatoimintaan viittaavien kliinisten oireiden ja merkkien varalta. Oireinen lisämunuaisten vajaatoiminta on hoidettava kohdan Annostus ja antotapa suositusten mukaisesti.

Tyypin 1 diabetes
Imfinzi-hoitoa saaneilla potilailla on ilmennyt immuunivälitteistä tyypin 1 diabetesta (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on tarkkailtava tyypin 1 diabetekseen viittaavien kliinisten oireiden ja merkkien varalta. Oireinen tyypin 1 diabetes on hoidettava kohdan Annostus ja antotapa suositusten mukaisesti.

Hypofysiitti/hypopituitarismi
Imfinzi-hoitoa saaneilla potilailla on ilmennyt immuunivälitteistä hypofysiittia ja hypopituitarismia (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on tarkkailtava hypofysiittiin tai hypopituitarismiin viittaavien kliinisten oireiden ja merkkien varalta. Oireinen hypofysiitti tai hypopituitarismi on hoidettava kohdan Annostus ja antotapa suositusten mukaisesti.

Immuunivälitteinen munuaistulehdus
Immuunivälitteistä munuaistulehdusta, jonka hoito määritelmän mukaan edellyttää systeemisten kortikosteroidien käyttöä ja jolle ei ole muita selviä syitä, on esiintynyt Imfinzi-valmistetta saaneilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaiden munuaisten toimintaa on seurattava muutosten varalta ennen Imfinzi-hoitoa ja säännöllisesti hoidon aikana ja potilasta on hoidettava kohdan Annostus ja antotapa suositusten mukaisesti.

Immuunivälitteinen ihottuma
Immuunivälitteistä ihottumaa ja dermatiittia, joiden hoito määritelmän mukaan edellyttää systeemisten kortikosteroidien käyttöä ja joille ei ole muita selviä syitä, on esiintynyt Imfinzi-valmistetta saaneilla potilailla. (ks. kohta Haittavaikutukset). PD‑1:n estäjiä saaneilla potilailla on ilmoitettu Stevens-Johnsonin oireyhtymän ja toksisen epidermaalisen nekrolyysin tapauksia. Potilaita on tarkkailtava ihottumaan tai dermatiittiin viittaavien oireiden varalta ja potilasta on hoidettava kohdan Annostus ja antotapa suositusten mukaisesti.

Muut immuunivälitteiset haittavaikutukset
Imfinzi-valmisteen vaikutusmekanismin vuoksi muita mahdollisia immuunivälitteisiä haittavaikutuksia saattaa ilmetä. Seuraavia immuunivälitteisiä haittavaikutuksia ilmoitettiin alle 1 %:lla Imfinzi-monoterapiaa kliinisissä tutkimuksissa saaneista potilaista (n = 1 889): sydänlihastulehdus, myosiitti ja polymyosiitti. Potilaita on tarkkailtava oireiden varalta ja potilasta on hoidettava kohdan Annostus ja antotapa suositusten mukaisesti. Kliiniseen tutkimusohjelmaan osallistuneilla potilailla on ilmoitettu haimatulehdustapahtumia. Potilaita on tarkkailtava oireiden varalta ja potilasta on hoidettava muita immuunivälitteisiä haittavaikutuksia koskevien kohdan Annostus ja antotapa suositusten mukaisesti.

Infuusioon liittyvät reaktiot
Potilaita on tarkkailtava infuusioon liittyvien reaktioiden varalta. Imfinzi-valmistetta saaneilla potilailla on ilmoitettu vakavia infuusioon liittyviä reaktioita (ks. kohta Haittavaikutukset). Infuusioon liittyvät reaktiot on hoidettava kohdan Annostus ja antotapa suositusten mukaisesti.

Kliinisistä tutkimuksista pois suljetut potilaat
Seuraavanlaiset potilaat suljettiin pois PACIFIC-tutkimuksesta: ECOG-suorituskykypistemäärä lähtötilanteessa ≥ 2; aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu autoimmuunisairaus kahden vuoden sisällä tutkimuksen aloittamisesta; aiempi immuunipuutos; aiemmin vaikeita immuunivälitteisiä haittavaikutuksia; sairaudet, joiden hoito edellytti systeemistä immunosuppressiota, lukuun ottamatta systeemistä kortikosteroidihoitoa fysiologisella annoksella (prednisoni ≤ 10 mg vuorokaudessa tai vastaava hoito); aktiivinen tuberkuloosi tai hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektio tai HIV-infektio ja potilaat, jotka olivat saaneet 30 päivän kuluessa ennen Imfinzi-hoidon aloittamista tai Imfinzi-hoidon aloittamisen jälkeen eläviä heikennettyjä taudinaiheuttajia sisältävän rokotteen. Koska durvalumabin käytöstä näille potilasryhmille ei ole tietoja, sen käytössä on noudatettava varovaisuutta, ja käytön on perustuttava mahdollisten hyötyjen ja riskien potilaskohtaiseen huolelliseen arviointiin.

Systeemisten kortikosteroidien fysiologista annosta (prednisoni ≤ 10 mg vuorokaudessa tai vastaava hoito) lukuun ottamatta systeemisten kortikosteroidien tai immuunisalpaajien käyttöä ei suositella ennen durvalumabihoidon aloittamista, koska ne saattavat heikentää durvalumabin farmakodynaamista vaikutusta ja tehoa. Systeemisiä kortikosteroideja tai muita immuunisalpaajia voidaan kuitenkin käyttää durvalumabihoidon aloittamisen jälkeen immunijärjestelmään liittyvien haittavaikutusten hoitoon (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Durvalumabilla ei ole tehty varsinaisia farmakokineettisiä yhteisvaikutustutkimuksia. Durvalumabin pääasialliset eliminaatioreitit ovat proteiinikatabolia retikuloendoteliaalijärjestelmän kautta ja kohdevälitteinen jakautuminen, joten metabolisia yhteisvaikutuksia ei ole odotettavissa.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi
Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä durvalumabihoidon aikana ja vähintään 3 kuukautta viimeisen durvalumabiannoksen saamisen jälkeen.

Raskaus
Ei ole olemassa tietoja durvalumabin käytöstä raskaana oleville naisille. Vaikutusmekanisminsa perusteella durvalumabi saattaa vaikuttaa raskauden jatkumiseen. Tiineiden hiirten allogeenisessa mallissa PD-L1-signaalinvälityksen salpauksen on osoitettu lisäävän sikiönmenetyksiä. Durvalumabilla tehdyt eläinkokeet eivät viittaa lisääntymistoksisuuteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Ihmisen IgG1:n tiedetään läpäisevän veri-istukkaesteen, ja eläinkokeissa on varmistettu, että durvalumabi läpäisee veri-istukkaesteen. Jos durvalumabia annetaan raskaana olevalle naiselle, se saattaa vahingoittaa sikiötä, eikä durvalumabin käyttöä suositella raskauden aikana eikä sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja vähintään 3 kuukauden ajan viimeisen annoksen saamisen jälkeen.

Imetys
Ei tiedetä, erittyykö durvalumabi ihmisen rintamaitoon. Saatavilla olevat toksikologiset tiedot cynomolgus-apinoista ovat osoittaneet, että emon maidossa on pieniä määriä durvalumabia 28. päivänä synnytyksen jälkeen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Ihmisillä vasta-aineet saattavat siirtyä rintamaitoon, mutta imeytymisen ja vastasyntyneelle aiheutuvan haitan todennäköisyyttä ei tiedetä. Imetettävään lapseen kohdistuvia mahdollisia riskejä ei voida kuitenkaan sulkea pois. On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko durvalumabihoito, ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys
Ei ole olemassa tietoja durvalumabin mahdollisista vaikutuksista ihmisten tai eläinten hedelmällisyyteen.

Imfinzi-valmisteella ei ole tai on hyvin vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto
Imfinzi-valmisteen (10 mg/kg) turvallisuutta on arvioitu PACIFIC-tutkimuksessa (n = 475) paikallisesti edennyttä, leikkaukseen soveltumatonta ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla, jotka olivat jatkaneet hoidon loppuun ja saaneet ainakin kaksi hoitosykliä samanaikaista kemosädehoitoa 1–42 päivän sisällä ennen tutkimuksessa aloittamista. Tässä potilasryhmässä yleisimpiä haittavaikutuksia olivat yskä (40,2 %, lumeryhmässä 30,3 %), ylähengitystieinfektiot (26,1 %, lumeryhmässä 11,5 %) ja ihottuma (21,7 %, lumeryhmässä 12,0 %). Yleisin vaikeusasteen 3−4 haittavaikutus oli keuhkokuume (6,5 %, lumeryhmässä 5,6 %). Vaikeusasteen 3 tai 4 haittavaikutusten kokonaisilmaantuvuus oli Imfinzi-hoitohaarassa 12,8 % ja lumehaarassa 9,8 %.

Haittavaikutustaulukko
Taulukossa 2 esitetään paikallisesti edennyttä, leikkaukseen soveltumatonta ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla PACIFIC-tutkimuksessa ilmenneiden haittavaikutusten ilmaantuvuus haittavaikutuksen tyypin esiintymistiheyden perusteella tutkijan arvioimasta syy-yhteydestä riippumatta. Lääkkeen haittavaikutukset on lueteltu MedDRA:n elinjärjestelmäluokituksen mukaan. Lääkkeen haittavaikutukset on esitetty kussakin elinjärjestelmäluokassa haittavaikutuksen esiintymistiheyden mukaan alenevassa järjestyksessä. Lääkkeen kaikkien haittavaikutusten vastaavat esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1 / 1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1 / 10 000, < 1 / 1 000), hyvin harvinainen (< 1 / 10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Lääkkeen haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 2. Haittavaikutukset paikallisesti edennyttä ja leikkaukseen soveltumatonta ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla, jotka saivat Imfinzi-valmistetta annoksella 10 mg/kg

^a sisältää seuraavat: kurkunpäätulehdus, nasofaryngiitti, peritonsillaaripaise, nielutulehdus, riniitti, sinuiitti, tonsilliitti, trakeobronkiitti ja ylähengitystieinfektio
^b sisältää seuraavat: keuhkoinfektio, Pneumocystis jiroveci -keuhkokuume, keuhkokuume, adenoviruksen aiheuttama keuhkokuume, bakteerikeuhkokuume, sytomegaloviruksen aiheuttama keuhkokuume, Haemophilus-keuhkokuume, Klebsiella-keuhkokuume, nekrotisoiva keuhkokuume, pneumokokkikeuhkokuume ja streptokokkikeuhkokuume
^c kuolemaan johtanutta pneumoniittia ja kuolemaan johtanutta keuhkokuumetta raportoitiin yhtä paljon PACIFIC-tutkimuksen Imfinzi-hoitoryhmässä ja lumeryhmässä; kuolemaan johtanutta maksatulehdusta ja kuolemaan johtanutta polymyosiittia raportoitiin muissa kliinissä tutkimuksissa
^d sisältää seuraavat: ientulehdus, suun infektio, parodontiitti, pulpiitti, hammasabsessi ja hampaan infektio
^e sisältää seuraavat: autoimmuuni hypotyreoosi ja hypotyreoosi
^f sisältää seuraavat: hypertyreoosi, autoimmuunityreoidiitti, tyreoidiitti, subakuutti tyreoidiitti ja Basedowin tauti
^g esiintymistiheys perustuu tapahtumiin, joita ei havaittu PACIFIC-tutkimuksessa, mutta joita havaittiin muissa kliinisissä tutkimuksissa (n = 1 889)
^h sisältää seuraavat: yskä ja limaa tuottava yskä
ⁱ sisältää seuraavat: vatsakipu, alavatsakipu, ylävatsakipu ja kipu kyljessä
^j sisältää seuraavat: koliitti, enteriitti, enterokoliitti ja proktiitti
^k sisältää seuraavat: kohonnut alaniiniaminotransferaasiarvo, kohonnut aspartaattiaminotransferaasiarvo, kohonneet maksaentsyymiarvot ja kohonneet transaminaasiarvot
^l sisältää seuraavat: maksatulehdus, autoimmuunimaksatulehdus, toksinen maksatulehdus, maksasoluvaurio, äkillinen maksatulehdus ja maksatoksisuus
^m sisältää seuraavat: erytematoottinen ihottuma, yleistynyt ihottuma, täpläinen ihottuma, makulopapulaarinen ihottuma, näppyläinen ihottuma, kutiava ihottuma, märkärakkulaihottuma, punoitus, ekseema ja ihottuma
ⁿ sisältää seuraavat; yleistynyt kutina ja kutina
^o sisältää seuraavat: autoimmuuninefriitti, tubulointerstitiaalinen nefriitti, munuaistulehdus, munuaiskerästulehdus ja membranoosi munuaiskerästulehdus
^p sisältää seuraavat: infuusioon liittyvä reaktio ja nokkosihottuma, joka alkaa annostelupäivänä tai annostelua seuraavana päivänä

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus
Yleisimmät Imfinzi-hoidon yhteydessä ilmenevät haittavaikutukset ovat immuunivälitteisiä. Useimmat niistä, vaikeat reaktiot mukaan lukien, häviävät asianmukaisen hoidon aloittamisen tai Imfinzi-hoidon lopettamisen jälkeen. Seuraavia immuunivälitteisiä haittavaikutuksia koskevat tiedot ovat yhdistetystä turvallisuustietokannasta, joka sisälsi tiedot PACIFIC-tutkimukseen ja kahteen muuhun tutkimukseen (usean kohortin avoin kliininen tutkimus potilailla, joilla oli edenneitä kiinteitä kasvaimia, ja avoin tutkimus paikallisesti edennyttä tai metastasoitunutta ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla) osallistuneista 1 889 potilaasta. Imfinzi-valmistetta annettiin kaikissa tutkimuksissa 10 mg/kg kahden viikon välein. Näiden haittavaikutusten hoitosuositukset on kuvattu kohdassa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Immuunivälitteinen pneumoniitti
Imfinzi-monoterapiaa koskeneessa yhdistetyssä turvallisuustietokannassa (n = 1 889, useita kasvaintyyppejä) immuunivälitteistä pneumoniittia oli todettu 79 potilaalla (4,2 %). Näistä vaikeusasteen 3 tapahtumia oli 12 potilaalla (0,6 %), vaikeusasteen 4 tapahtumia 1 potilaalla (< 0,1 %) ja vaikeusasteen 5 tapahtumia 5 potilaalla (0,3 %). Mediaaniaika immuunivälitteisen pneumoniitin ilmaantumiseen oli 53 päivää (vaihteluväli: 1–341 päivää). 79 potilaasta 45 sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg:n vuorokausiannoksella tai vastaavaa hoitoa) ja 2 potilasta sai myös infliksimabia. Imfinzi-hoito lopetettiin 26 potilaalla. Pneumoniitti parani 42 potilaalla.

Immuunivälitteistä pneumoniittia ilmeni PACIFIC-tutkimuksessa enemmän potilailla, joilla samanaikaisen kemosädehoidon päättymisestä oli 1–42 päivää ennen tutkimuksessa aloittamista (10,7 %), kuin muilla yhdistetyn turvallisuustietokannan potilailla (2,0 %).

PACIFIC-tutkimuksessa (n = 475 Imfinzi-hoitohaarassa ja n = 234 lumehaarassa) ilmeni immuunivälitteistä pneumoniittia 51 potilaalla (10,7 %) Imfinzi-valmistetta saaneiden ryhmässä ja 16 potilaalla (6,8 %) lumeryhmässä. Näistä vaikeusasteen 3 tapahtumia oli 8 potilaalla (1,7 %) Imfinzi-ryhmässä ja 6 potilaalla (2,6 %) lumeryhmässä sekä vaikeusasteen 5 (kuolemaan johtaneita) tapahtumia 4 potilaalla (0,8 %) Imfinzi-ryhmässä ja 3 potilaalla (1,3 %) lumeryhmässä. Mediaaniaika pneumoniitin ilmaantumiseen oli Imfinzi-ryhmässä 53 päivää (vaihteluväli: 1–341 päivää) ja lumeryhmässä 55,5 päivää (vaihteluväli: 0–231 päivää). Imfinzi-valmistetta saaneiden ryhmässä 51 potilaasta 44 sai systeemistä kortikosteroidia, ja näistä 28 potilasta sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg:n vuorokausiannoksella tai vastaavaa hoitoa) ja 2 potilasta sai myös infliksimabia. Lumeryhmässä 16 potilaasta 11 sai systeemistä kortikosteroidihoitoa, ja näistä 9 potilasta sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg:n vuorokausiannoksella tai vastaavaa hoitoa). Pneumoniitti parani 27 potilaalla Imfinzi-ryhmässä ja 6 potilaalla lumeryhmässä.

Immuunivälitteinen maksatulehdus
Imfinzi-monoterapiaa koskeneessa yhdistetyssä turvallisuustietokannassa immuunivälitteistä maksatulehdusta oli todettu 19 potilaalla (1,0 %). Näistä vaikeusasteen 3 tapahtumia oli 11 potilaalla (0,6 %) ja vaikeusasteen 5 (kuolemaan johtaneita) tapahtumia 1 potilaalla (< 0,1 %). Mediaaniaika immuunivälitteisen maksatulehduksen ilmaantumiseen oli 70 päivää (vaihteluväli: 15–312 päivää). 19 potilaasta 13 sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg:n vuorokausiannoksella tai vastaavaa hoitoa). Yksi potilas sai myös mykofenolaattia. Imfinzi-hoito lopetettiin 4 potilaalla. Immuunivälitteinen maksatulehdus parani 13 potilaalla.

Immuunivälitteinen paksusuolitulehdus
Imfinzi-monoterapiaa koskeneessa yhdistetyssä turvallisuustietokannassa immuunivälitteistä paksusuolitulehdusta tai ripulia oli todettu 31 potilaalla (1,6 %). Näistä vaikeusasteen 3 tapahtumia oli 6 potilaalla (0,3 %) ja vaikeusasteen 4 tapahtumia 1 potilaalla (< 0,1 %). Mediaaniaika immuunivälitteisen paksusuolitulehduksen ilmaantumiseen oli 74 päivää (vaihteluväli: 1–365 päivää). 31 potilaasta 16 sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg:n vuorokausiannoksella tai vastaavaa hoitoa). Yksi potilas sai myös infliksimabia. Imfinzi-hoito lopetettiin 8 potilaalla. Immuunivälitteinen paksusuolitulehdus parani 23 potilaalla.

Immuunivälitteiset umpierityssairaudet
Hypotyreoosi
Imfinzi-monoterapiaa koskeneessa yhdistetyssä turvallisuustietokannassa immuunivälitteistä hypotyreoosia oli todettu 137 potilaalla (7,3 %). Näistä 1 potilaalla (< 0,1 %) oli todettu vaikeusasteen 3 tapahtuma. Mediaaniaika hypotyreoosin ilmaantumiseen oli 85 päivää (vaihteluväli: 9–378 päivää). 137 potilaasta 134 sai hormonikorvaushoitoa ja kaksi potilasta sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg:n vuorokausiannoksella tai vastaavaa hoitoa) hypotyreoosiin ja sen jälkeen hormonikorvaushoitoa. Imfinzi-hoitoa ei lopetettu yhdelläkään potilaalla hypotyreoosin vuoksi.

Hypertyreoosi
Imfinzi-monoterapiaa koskeneessa yhdistetyssä turvallisuustietokannassa immuunivälitteistä hypertyreoosia oli todettu 34 potilaalla (1,8 %). Mikään tapauksista ei ollut vaikeusastetta 3 tai 4. Mediaaniaika hypertyreoosin ilmaantumiseen oli 41 päivää (vaihteluväli: 14–195 päivää). 34 potilaasta 26 sai lääkehoitoa (tiamatsolia, karbimatsolia, propyylitiourasiilia tai beetasalpaajaa), 12 potilasta sai tyroksiinia, kun hypertyreoosi muuttui hypotyreoosiksi, 12 potilasta sai systeemistä kortikosteroidihoitoa ja 12 potilaasta 3 sai suuriannoksista systeemistä kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg:n vuorokausiannoksella tai vastaavaa hoitoa). Imfinzi-hoitoa ei lopetettu yhdelläkään potilaalla hypertyreoosin vuoksi. Kahdeksalla potilaalla todettiin hypotyreoosi hypertyreoosin jälkeen.

Lisämunuaisten vajaatoiminta
Imfinzi-monoterapiaa koskeneessa yhdistetyssä turvallisuustietokannassa immuunivälitteistä lisämunuaisten vajaatoimintaa oli todettu 7 potilaalla (0,4 %). Näistä 1 potilaalla (< 0,1 %) oli todettu vaikeusasteen 3 tapahtuma. Mediaaniaika lisämunuaisten vajaatoiminnan ilmaantumiseen oli 141 päivää (vaihteluväli: 70–265 päivää). Kaikki 7 potilasta saivat systeemistä kortikosteroidihoitoa ja 7 potilaasta 2 sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg:n vuorokausiannoksella tai vastaavaa hoitoa). Imfinzi-hoitoa ei lopetettu yhdelläkään potilaalla lisämunuaisten vajaatoiminnan vuoksi. Lisämunuaisten vajaatoiminta parani 1 potilaalla.

Tyypin 1 diabetes
Imfinzi-monoterapiaa koskeneessa yhdistetyssä turvallisuustietokannassa immuunivälitteistä tyypin 1 diabetesta oli todettu 1 potilaalla (< 0,1 %) (vaikeusaste 3). Imfinzi-hoito lopetettiin tyypin 1 diabeteksen vuoksi. Aika tyypin 1 diabeteksen ilmaantumiseen oli 42 päivää. Tämä 1 potilas sai insuliinia.

Hypofysiitti tai hypopituitarismi
Imfinzi-monoterapiaa koskeneessa yhdistetyssä turvallisuustietokannassa immuunivälitteistä hypopituitarismia oli todettu 1 potilaalla (< 0,1 %) (vaikeusaste 3). Tämä 1 potilas sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg:n vuorokausiannoksella tai vastaavaa hoitoa), eikä Imfinzi-hoitoa lopetettu.

Immuunivälitteinen munuaistulehdus
Imfinzi-monoterapiaa koskeneessa yhdistetyssä turvallisuustietokannassa immuunivälitteistä munuaistulehdusta oli todettu 3 potilaalla (0,2 %). Näistä 1 potilaalla (< 0,1 %) oli todettu vaikeusasteen 3 tapahtuma. Mediaaniaika immuunivälitteisen munuaistulehduksen ilmaantumiseen oli 95 päivää (vaihteluväli: 28–239 päivää). Kaksi potilasta (0,1 %) sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg:n vuorokausiannoksella tai vastaavaa hoitoa). Imfinzi-hoito lopetettiin kaikilla 3 potilaalla. Immuunivälitteinen munuaistulehdus parani 2 potilaalla.

Immuunivälitteinen ihottuma
Imfinzi-monoterapiaa koskeneessa yhdistetyssä turvallisuustietokannassa immuunivälitteistä ihottumaa tai dermatiittia oli todettu 30 potilaalla (1,6 %). Näistä 7 potilaalla (0,4 %) oli todettu vaikeusasteen 3 tapahtuma. Mediaaniaika immuunivälitteisen ihottuman ilmaantumiseen oli 74 päivää (vaihteluväli: 1–365 päivää). 30 potilaasta 11 sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg:n vuorokausiannoksella tai vastaavaa hoitoa). Imfinzi-hoito lopetettiin 2 potilaalla. Immuunivälitteinen ihottuma parani 18 potilaalla.

Infuusioon liittyvät reaktiot
Imfinzi-monoterapiaa koskeneessa yhdistetyssä turvallisuustietokannassa infuusioon liittyviä reaktioita oli todettu 35 potilaalla (1,9 %). Näistä 5 potilaalla (0,3 %) oli todettu vaikeusasteen 3 tapahtuma.

Laboratorioarvojen poikkeavuudet
Niiden potilaiden osuudet, jotka olivat saaneet PACIFIC-tutkimuksessa durvalumabia ja joilla lähtötilanteen poikkeavien laboratorioarvojen todettiin huonontuneen, olivat: kohonnut alaniiniaminotransferaasiarvo 38,5 % (kaikki vaikeusasteet) ja 2,3 % (vaikeusasteet 3–4), kohonnut aspartaattiaminotransferaasiarvo 36,0 % (kaikki vaikeusasteet) ja 2,8 % (vaikeusaste 3–4), kohonnut kreatiniiniarvo 16,3 % (kaikki vaikeusasteet), viitealueen ylärajan ja lähtötason yläpuolelle kohonneet TSH-arvot 26,5 % (kaikki vaikeusasteet) ja viitealueen alarajan ja lähtötason alapuolelle laskeneet TSH-arvot 31,9 % (kaikki vaikeusasteet).

Immunogeenisuus
Imfinzi-valmistetta 10 mg/kg kahden viikon välein saaneista 1 570 potilaasta, joilta voitiin määrittää lääkevasta-aineet (ADA), hoidosta johtuvia lääkevasta-aineita todettiin 2,9 %:lla (45 / 1 570). Durvalumabia neutraloivia vasta-aineita (nAb) todettiin 0,5 %:lla (8 / 1 570) potilaista. Lääkevasta-aineiden läsnäolo ei vaikuttanut kliinisesti merkittävästi turvallisuuteen. Potilaiden määrä ei ole riittävä, jotta voitaisiin määrittää lääkevasta-aineiden vaikutukset tehoon. Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella lääkevasta-ainepositiivisilla potilailla altistuksen odotetaan olevan hieman pienempi, mutta farmakokineettinen altistus pienenee alle 30 % tyypilliseen potilaaseen verrattuna eikä tämän katsota olevan kliinisesti merkittävää.

Iäkkäät
Iäkkäiden (≥ 65‑vuotiaiden) ja nuorempien potilaiden välillä ei yleisesti ilmoitettu olevan turvallisuuteen liittyviä eroja. Paikallisesti edennyttä, leikkaukseen soveltumatonta ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavista vähintään 75‑vuotiaista potilaista on vain vähän tietoja.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:
www‐sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Durvalumabin yliannostuksesta ei ole tietoja. Yliannostustapauksissa potilaan tilaa on seurattava tarkoin haittavaikutuksiin viittaavien oireiden tai löydösten havaitsemiseksi, ja oireenmukainen hoito on aloitettava välittömästi.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Solunsalpaajat, monoklonaaliset vasta-aineet. ATC-koodi: L01XC28

Vaikutusmekanismi
PD‑L1 (programmed cell death ligand-1, ohjelmoituneen solukuoleman ligandi-1) -proteiinin ilmentyminen on adaptiivinen immuunivaste, jonka seurauksena immuunijärjestelmä ei pysty havaitsemaan ja eliminoimaan kasvaimia. Tulehdussignaalit (kuten IFN‑gamma) voivat indusoida PD‑L1:tä ja sitä voi ilmentyä sekä kasvainsoluissa että kasvaimeen liittyvissä immuunisoluissa kasvaimen mikroympäristössä. PD‑L1 salpaa T‑solujen toimintaa ja aktivaatiota vuorovaikutuksella PD‑1:n ja CD80:n (B7.1) kanssa. PD‑L1 sitoutuu reseptoreihinsa ja vähentää siten sytotoksista T‑soluaktiivisuutta, proliferaatiota ja sytokiinituotantoa.

Durvalumabi on täysin humanisoitu monoklonaalinen immunoglobuliinin G1 kappa (IgG1κ) vasta-aine, joka salpaa selektiivisesti PD‑L1:n vuorovaikutusta PD‑1:n ja CD80:n (B7.1) kanssa. Durvalumabi ei indusoi vasta-aineesta riippuvaista soluvälitteistä sytotoksisuutta (antibody dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC). Selektiivinen PD‑L1/PD‑1- ja PD‑L1/CD80-vuorovaikutusten salpaaminen tehostaa kasvaimen kasvua ehkäiseviä immuunivasteita ja lisää T‑soluaktivaatiota.

Kliininen teho ja turvallisuus
Imfinzi-valmisteen tehoa arvioitiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa PACIFIC-monikeskustutkimuksessa 713 potilaalla, joilla oli paikallisesti edennyt ja leikkaukseen soveltumaton ei-pienisoluinen keuhkosyöpä. Potilaat olivat jatkaneet loppuun asti ainakin kaksi definitiivisen platinapohjaisen solunsalpaajahoidon ja samanaikaisen sädehoidon hoitosykliä 1−42 päivän sisällä ennen tutkimuksessa aloittamista, ja heidän ECOG-suorituskykypistemääränsä oli 0 tai 1. 92 %:lla potilaista kokonaissäteilyannos oli 54–66 Gy. Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joiden tauti oli edennyt kemosädehoidon jälkeen; potilaat, jotka olivat aiemmin altistuneet jollekin PD-1- tai PD-L1-vasta-aineelle; potilaat, joilla oli aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu autoimmuunisairaus kahden vuoden sisällä tutkimuksen aloittamisesta; potilaat, joilla oli aiemmin ollut immuunipuutos; potilaat, joilla oli aiemmin ollut vaikeita immuunivälitteisiä haittavaikutuksia; potilaat, joilla oli sairaus, jonka hoito oli edellyttänyt systeemistä immunosuppressiota, lukuun ottamatta systeemistä kortikosteroidihoitoa fysiologisella annoksella; potilaat, joilla oli aktiivinen tuberkuloosi tai hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektio tai HIV-infektio; ja potilaat, jotka olivat saaneet eläviä heikennettyjä taudinaiheuttajia sisältävän rokotteen 30 päivän kuluessa ennen Imfinzi-hoidon aloittamista tai Imfinzi-hoidon aloittamisen jälkeen. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 2:1 saamaan Imfinzi-valmistetta 10 mg/kg (n = 476) tai lumelääkettä 10 mg/kg (n = 237) infuusiona laskimoon kahden viikon välein enintään 12 kuukauden ajan tai kunnes ilmaantuu toksisia vaikutuksista, joita ei voida hyväksyä, tai taudin eteneminen vahvistetaan. Satunnaistaminen stratifioitiin sukupuolen, iän (< 65 vuotta tai ≥ 65 vuotta) ja tupakoinnin (tupakoijat ja tupakoimattomat) mukaan. Potilaille, joilla tauti oli hoitotasapainossa 12 kuukauden kohdalla, annettiin mahdollisuus hoidon uudelleen aloittamiseen taudin edetessä. Kasvaimet arvioitiin ensimmäisten 12 kuukauden aikana 8 viikon välein ja sen jälkeen 12 viikon välein.

Potilaita otettiin tutkimukseen heidän kasvaimensa PD‑L1-ligandin ilmentymisen tasosta riippumatta. Jos kasvainkudoksesta oli saatavilla arkistonäyte, joka oli otettu ennen kemosädehoitoa, siitä tutkittiin retrospektiivisesti PD‑L1:n ilmentyminen kasvainsoluissa (TC) käyttämällä VENTANA PD‑L1 (SP263) IHC ‑analyysiä. 713 satunnaistetusta potilaasta 63 %:lta potilaista saatiin kudosnäyte, jonka laatu ja määrä riitti PD‑L1:n ilmentymisen määrittämiseen, ja 37 %:lla potilaista PD‑L1-status oli tuntematon.

Demografiset tiedot ja sairauden ominaispiirteet lähtötilanteessa olivat hyvin samankaltaiset eri tutkimushaaroissa. Koko tutkimuspopulaation demografiset tiedot lähtötilanteessa olivat: miehiä (70 %), ikä ≥ 65 vuotta (45 %), ikä ≥ 75 vuotta (8 %), valkoihoisia (69 %), aasialaisia (27 %), muita (4 %), tupakoijia (16 %), aiemmin tupakoineita (75 %), ei milloinkaan tupakoineita (9 %), ECOG-suorituskykypistemäärä 0 (49 %), ECOG-suorituskykypistemäärä 1 (51 %). Sairauden ominaispiirteet olivat: aste IIIA (53 %), aste IIIB (45 %), histologinen alatyyppi levyepiteelisyöpä (46 %), muu kuin levyepiteelisyöpä (54 %). 451 potilaasta, joista oli saatavilla PD‑L1:n ilmentymistä koskevat tiedot, 67 %:lla TC oli ≥ 1 % [PD-L1 TC 1–24 % (32 %), PD‑L1 TC ≥ 25 % (35 %)] ja 33 %:lla TC oli < 1 %.

Tutkimuksen kaksi ensisijaista päätemuuttujaa olivat etenemisvapaa elinaika (Progression Free Survival, PFS) ja kokonaiselossaoloaika (Overall Survival, OS) Imfinzi-valmistetta saaneilla verrattuna lumelääkettä saaneisiin. Toissijaiset tehoa mittaavat päätemuuttujat olivat etenemisvapaa elinaika 12 kuukauden kohdalla (PFS 12) ja 18 kuukauden kohdalla (PFS 18) satunnaistamisesta sekä aika satunnaistamisesta taudin toiseen etenemisjaksoon (PFS2). Sokkoutettu riippumaton keskitetty arvioijataho (Blinded Independent Central Review, BICR) arvioi etenemisvapaan elinajan RECIST v1.1 -kriteerien mukaisesti.

Tutkimuksessa osoitettiin etenemisvapaan elinajan tilastollisesti merkitsevä piteneminen Imfinzi-ryhmässä verrattuna lumeryhmään [riskisuhde (HR) = 0,52 (95 %:n luottamusväli: 0,42, 0,65); p < 0,0001]. Tutkimuksessa osoitettiin, että kokonaiselinaika piteni tilastollisesti merkitsevästi Imfinzi-ryhmässä verrattuna lumeryhmään [riskisuhde = 0,68 (95 %:n luottamusväli: 0,53, 0,87), p = 0,00251]. Ks. taulukko 3 ja kuvat 1 ja 2.

Taulukko 3. PACIFIC-tutkimuksen^a tehoa koskevat tulokset

^a Kokonaiselinajan analyysi toteutettiin noin 13 kuukauden kuluttua etenemisvapaan elinajan primaarianalyysistä.
^b Aika satunnaistamisesta taudin toiseen etenemisjaksoon on määritelty ajaksi satunnaistamispäivästä päivään, jolloin taudin toinen etenemisjakso ilmenee (määritellään paikallisen tavanomaisen kliinisen käytännön mukaisesti), tai kuolemaan.

Kuva 1. Kokonaiselinajan Kaplan-Meier-käyrä

Kuva 2. Etenemisvapaan elinajan Kaplan‑Meier-käyrä

Etenemisvapaan elinajan ja kokonaiselinajan piteneminen, joka suosi Imfinzi-valmistetta saaneita potilaita verrattuna lumelääkettä saaneisiin, havaittiin johdonmukaisesti kaikissa analysoiduissa alaryhmissä, jotka oli ennalta määritelty etnisen taustan, iän, sukupuolen, tupakointihistorian, EGFR-mutaatiostatuksen ja histologian mukaan.

Post hoc ‑alaryhmäanalyysi PD‑L1:n ilmentymisen mukaan
Muita alaryhmäanalyysejä tehtiin, jotta voitiin arvioida tehoa kasvaimen PD‑L1-ligandin ilmentymisen (≥ 25 %, 1–24 %, ≥ 1 % tai < 1 %) mukaan ja potilailla, joiden PD‑L1-statusta ei ollut varmistettu (PD‑L1 tuntematon). Etenemisvapaata elinaikaa ja kokonaiselinaikaa koskevista tuloksista on esitetty yhteenvedot kuvissa 3, 4, 5 ja 6.

Kuva 3. Kokonaiselinajan Kaplan-Meier-käyrä potilailla, joiden PD‑L1 TC oli ≥ 1 %

Kuva 4. Etenemisvapaan elinajan Kaplan‑Meier-käyrä potilailla, joiden PD-L1 TC oli ≥ 1 %

Kuva 5. Kokonaiselinajan Forest plot-kuvaaja PD‑L1:n ilmentymisen mukaan

Kuva 6. Etenemisvapaan elinajan Forest plot-kuvaaja PD‑L1:n ilmentymisen mukaan

Alaryhmässä, jossa PD‑L1 TC oli ≥ 1 %, durvalumabin turvallisuusprofiili oli kaiken kaikkiaan vastaavanlainen kuin hoitoaiepopulaatiossa samoin kuin alaryhmässä, jossa PD‑L1 TC oli < 1 %.

Potilaiden ilmoittamat hoitotulokset
Tiedot potilaiden ilmoittamista oireista, toimintakyvystä ja terveyteen liittyvästä elämänlaadusta kerättiin EORTC QLQ‑C30 -kyselyllä ja sen keuhkosyöpämoduulilla (EORTC QLQ‑LC13). LC13- ja C30-kyselyt tehtiin lähtötilanteessa, 4 viikon välein ensimmäisten 8 viikon ajan ja sen jälkeen 8 viikon välein joko hoitojakson päättymiseen, toksisista vaikutuksista johtuvan Imfinzi-hoidon lopettamiseen tai taudin etenemiseen saakka. Kyselyihin vastanneiden tutkittavien määrät olivat ryhmissä samankaltaiset (Imfinzi-ryhmässä kaiken kaikkiaan 83 % ja lumeryhmässä 85,1 % sellaisista täytetyistä lomakkeista, jotka voitiin arvioida).

Lähtötilanteessa Imfinzi- ja lumeryhmien välillä ei havaittu eroja potilaiden ilmoittamista oireissa, toimintakyvyssä tai terveyteen liittyvässä elämänlaadussa. Tutkimuksen keston aikana viikkoon 48 mennessä Imfinzi-ja lumeryhmien välillä ei todettu kliinisesti merkityksellisiä (vähintään 10 pisteen) eroja oireissa, toimintakyvyssä tai terveyteen liittyvässä elämänlaadussa.

Pediatriset potilaat
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset durvalumabin käytöstä yhden tai useamman pediatrisen potilasryhmän hoidossa käyttöaiheessa pahanlaatuiset kasvaimet (lukuun ottamatta keskushermoston kasvaimia, hematopoieettisia kasvaimia ja imukudoskasvaimia) (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Durvalumabin farmakokinetiikkaa tutkittiin 1 902 potilaalla, joilla oli kiinteitä kasvaimia. Käytetyt annokset olivat 0,1–20 mg/kg ja ne annettiin laskimoon kahden, kolmen tai neljän viikon välein. Farmakokineettinen altistus suureni enemmän kuin suhteessa annokseen (ei‑lineaarinen farmakokinetiikka) < 3 mg/kg:n annoksilla ja suhteessa annokseen (lineaarinen farmakokinetiikka) ≥ 3 mg/kg:n annoksilla. Vakaa tila saavutettiin suunnilleen 16 viikon kohdalla. Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä oli mukana 1 878 potilasta, joilla annostus oli ≥ 10 mg/kg 2 viikon välein, ja analyysin perusteella geometrinen keskiarvo vakaan tilan jakautumistilavuudelle (V_ss) oli 5,64 l. Durvalumabin puhdistuma (CL) pieneni ajan myötä niin, että päivänä 365 geometrinen keskiarvo vakaan tilan puhdistumalle (CL_ss) oli 8,16 ml/h. CL_ss:n pienenemisen ei katsottu olevan kliinisesti merkityksellinen. Terminaalinen puoliintumisaika (t_1/2) lähtötilanteen CL-arvosta laskettuna oli noin 18 päivää. Durvalumabin pääasialliset eliminaatioreitit ovat proteiinikatabolia retikuloendoteliaalijärjestelmän kautta ja kohdevälitteinen jakautuminen.

Erityisryhmät
Ikä (19–96 vuotta), kehon paino (34–149 kg), sukupuoli, positiivinen lääkevasta-ainestatus (ADA-status), albumiiniarvot, LDH-arvot, kreatiniiniarvot, liukoinen PD‑L1, kasvaintyyppi, rotu tai ECOG-pistemäärä eivät vaikuttaneet kliinisesti merkittävästi durvalumabin farmakokinetiikkaan.

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta
Lievällä munuaisten vajaatoiminnalla (kreatiniinipuhdistuma 60–89 ml/min) ja keskivaikealla munuaisten vajaatoiminnalla (kreatiniinipuhdistuma 30–59 ml/min) ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta durvalumabin farmakokinetiikkaan. Vaikean munuaisten vajaatoiminnan (kreatiniinipuhdistuma 15–29 ml/min) vaikutusta durvalumabin farmakokinetiikkaan ei tiedetä.

Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta
Lievällä maksan vajaatoiminnalla (bilirubiini enintään viitealueen ylärajalla ja ASAT viitealueen ylärajan yläpuolella tai bilirubiini > 1,0 – 1,5 kertaa viitealueen yläraja ja mikä tahansa ASAT-arvo) ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta durvalumabin farmakokinetiikkaan. Keskivaikean maksan vajaatoiminnan (bilirubiini > 1,5 – 3 kertaa viitealueen yläraja ja ASAT mikä tahansa) tai vaikean maksan vajaatoiminnan (bilirubiini > 3,0 kertaa viitealueen yläraja ja mikä tahansa ASAT-arvo) vaikutusta durvalumabin farmakokinetiikkaan ei tiedetä. Monoklonaaliset IgG-vasta-aineet eivät kuitenkaan poistu ensisijaisesti maksan kautta, joten maksan toiminnan muutosten ei odoteta vaikuttavan durvalumabialtistukseen.

Karsinogeenisuus ja mutageenisuus
Durvalumabin karsinogeenisuutta ja genotoksisuutta ei ole arvioitu.

Lisääntymistoksisuus
Kuten kirjallisuudessa on raportoitu, PD‑1/PD‑L1-reitillä on keskeinen merkitys raskauden jatkumisessa, koska se ylläpitää äidin immunologista toleranssia sikiötä kohtaan, ja tiineiden hiirten allogeenisissa malleissa PD‑L1-signaalinvälityksen salpauksen on osoitettu lisäävän sikiönmenetyksiä. Eläimillä tehdyissä lisääntymistutkimuksissa durvalumabia annettiin tiineille cynomolgus-apinoille tiineyden varmistamisesta synnytykseen asti altistuksilla, jotka olivat noin 18 kertaa suurempia kuin durvalumabin kliinisellä annoksella 10 mg/kg on havaittu (AUC-arvoista laskettuna), ja durvalumabin todettiin läpäisevän istukan, mutta ei havaittu maternaalista toksisuutta tai vaikutuksia alkion tai sikiön kehitykseen, tiineyden tulokseen tai postnataaliseen kehitykseen. Durvalumabia todettiin merkityksettöminä määrinä cynomolgus-apinoiden maidossa 28. päivänä synnytyksen jälkeen.

Histidiini, histidiinihydrokloridimonohydraatti, trehaloosidihydraatti, polysorbaatti 80, injektionesteisiin käytettävä vesi

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Avaamaton injektiopullo
3 vuotta

Laimennettu liuos
Jos Imfinzi-valmistetta ei käytetä välittömästi, sen kemiallisen ja fysikaalisen käytönaikaisen säilyvyyden on osoitettu olevan enintään 24 tuntia 2–8 °C:ssa tai 4 tuntia enintään 25 °C:n huoneenlämpötilassa neulan injektiopulloon viemisestä valmisteen antamisen aloittamiseen.

Säilytä jääkaapissa (2 °C – 8 °C).

Ei saa jäätyä.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

IMFINZI infuusiokonsentraatti, liuosta varten
50 mg/ml 2,4 ml (960,83 €), 10 ml (3875,75 €)

PF-selosteen tieto

2,4 ml konsentraattia tyypin I lasista valmistetussa injektiopullossa, jossa on elastomeeritulppa ja harmaa alumiininen repäisykorkki ja joka sisältää 120 mg durvalumabia. Pakkaus sisältää 1 injektiopullon.

10 ml konsentraattia tyypin I lasista valmistetussa injektiopullossa, jossa on elastomeeritulppa ja valkoinen alumiininen repäisykorkki ja joka sisältää 500 mg durvalumabia. Pakkaus sisältää 1 injektiopullon.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas tai opaalinhohtoinen, väritön tai kellertävä liuos, jossa ei ole näkyviä hiukkasia. Liuoksen pH on noin 6,0 ja osmolaliteetti noin 400 mOsm/kg.

Liuoksen valmistus
Imfinzi toimitetaan kerta-annosinjektiopullossa, joka ei sisällä säilöntäaineita. Aseptista tekniikkaa on noudatettava.

• Tarkista lääkevalmiste silmämääräisesti, ettei siinä ole havaittavissa hiukkasia eikä värimuutoksia. Imfinzi on kirkas tai opaalinhohtoinen, väritön tai kellertävä liuos. Hävitä injektiopullo, jos liuos on sameaa tai siinä on havaittavissa värimuutoksia tai hiukkasia. Älä ravista injektiopulloa.
• Vedä Imfinzi-injektiopullo(i)sta tarvittava määrä liuosta ruiskuun ja siirrä se laskimoon antamista varten tarkoitettuun infuusiopussiin, jossa on natriumkloridi-injektioliuosta (9 mg/ml, 0,9 %) tai glukoosi-injektioliuosta (50 mg/ml, 5 %). Sekoita laimennettu liuos kääntelemällä varovasti. Laimennetun liuoksen lopullinen pitoisuus on 1–15 mg/ml. Älä anna liuoksen jäätyä äläkä ravista liuosta.
• Hävitä injektiopulloon jäänyt käyttämätön lääke.

Antaminen

• Anna infuusioliuos laskimoon 60 minuutin aikana laskimolinjalla, joka sisältää steriilin, niukasti proteiineja sitovan 0,2 tai 0,22 mikronin kiinteän (in-line) suodattimen.
• Älä anna muita lääkevalmisteita saman infuusioletkun kautta.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

IMFINZI infuusiokonsentraatti, liuosta varten
50 mg/ml 2,4 ml, 10 ml

• Ei korvausta.

L01XC28

26.03.2019