IMFINZI infuusiokonsentraatti, liuosta varten 50 mg/ml

Yksi millilitra infuusiokonsentraattia liuosta varten sisältää 50 mg durvalumabia.
Yksi injektiopullo, jossa on 2,4 ml konsentraattia, sisältää 120 mg durvalumabia.
Yksi injektiopullo, jossa on 10 ml konsentraattia, sisältää 500 mg durvalumabia.

Durvalumabia tuotetaan nisäkkään soluissa (kiinanhamsterin munasarjasoluissa) yhdistelmä-DNA-tekniikalla.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten (steriili konsentraatti).

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä
IMFINZI monoterapiana on tarkoitettu paikallisesti edenneen, leikkaukseen soveltumattoman ei‑pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon aikuisille, joilla kasvaimet ilmentävät PD‑L1-ligandia ≥ 1 %:ssa kasvainsoluista ja joiden sairaus ei ole edennyt platinapohjaisen kemosädehoidon jälkeen (ks. kohta Farmakodynamiikka).

IMFINZI on tarkoitettu yhdistelmänä tremelimumabin ja platinapohjaisen solunsalpaajahoidon kanssa ensilinjan hoitoon aikuisille, joilla on metastasoitunut ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ilman herkistäviä epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR) mutaatioita tai anaplastisen lymfoomakinaasin (ALK) mutaatioita.

Pienisoluinen keuhkosyöpä
IMFINZI yhdistelmänä etoposidin ja joko karboplatiinin tai sisplatiinin kanssa on tarkoitettu ensilinjan hoitoon aikuisille, joilla on levinnyt pienisoluinen keuhkosyöpä.

Sappitiesyöpä
IMFINZI yhdistelmänä gemsitabiinin ja sisplatiinin kanssa on tarkoitettu ensilinjan hoitoon aikuisille, joilla on leikkaukseen soveltumaton tai etäpesäkkeinen sappitiesyöpä.

Maksasolusyöpä
IMFINZI monoterapiana on tarkoitettu ensilinjan hoitoon aikuisille, joilla on pitkälle edennyt tai leikkaushoitoon soveltumaton maksasolusyöpä.

IMFINZI on tarkoitettu yhdistelmänä tremelimumabin kanssa ensilinjan hoitoon aikuisille, joilla on pitkälle edennyt tai leikkaushoitoon soveltumaton maksasolusyöpä.

Valmistetta tulee käyttää vain syövän hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Syövän hoitoon perehtyneen lääkärin on aloitettava hoito ja valvottava sen toteuttamista.

PD-L1-määritys paikallisesti edennyttä ei‑pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla
Paikallisesti edennyttä ei pienisoluista keuhkosyöpää sairastavien potilaiden hoitoon soveltuvuuden arvioinnin on perustuttava PD‑L1-ligandin ilmentymiseen kasvaimissa, mikä varmistetaan validoidulla testillä (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Annostus
Taulukossa 1 esitetään IMFINZI-valmisteen suositeltu annos, kun valmistetta käytetään monoterapiana tai yhdistelmähoidossa. IMFINZI annetaan infuusiona laskimoon 1 tunnin aikana.

Taulukko 1. Suositeltu IMFINZI-annos monoterapiaa ja yhdistelmähoitoa varten

^a Jos potilas painaa enintään 30 kg, on annostuksen perustuttava painoon. IMFINZI-hoitoa on annettava 10 mg/kg 2 viikon välein tai 20 mg/kg 4 viikon välein monoterapiana, kunnes paino suurenee yli 30 kg:n.
^b Jos potilaan kliininen tila on vakaa, kun ensimmäisiä viitteitä taudin etenemisestä havaitaan, suositellaan hoidon jatkamista, kunnes taudin eteneminen on varmistunut.
^c Jos metastasoitunutta ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastava potilas painaa enintään 30 kg, IMFINZI-annostuksen on perustuttava painoon. Tällöin annostus on 20 mg/kg IMFINZI-valmistetta, kunnes paino suurenee yli 30 kg:n. Jos potilas painaa enintään 34 kg, tremelimumabin annostuksen on perustuttava painoon. Tällöin annostus on 1 mg/kg tremelimumabia, kunnes paino suurenee yli 34 kg:n.
^d Kun IMFINZI annetaan yhdistelmänä tremelimumabin ja platinapohjaisen solunsalpaajahoidon kanssa, katso annostusohjeet tremelimumabin valmisteyhteenvedosta.
^e Kun IMFINZI annetaan yhdistelmänä solunsalpaajahoidon kanssa, katso annostustiedot etoposidin, nab-paklitakselin, gemsitabiinin, pemetreksedin ja karboplatiinin tai sisplatiinin valmisteyhteenvedoista.
^f Harkitse pemetreksediylläpitohoitoa potilaille, joiden kasvaimet eivät ole levyepiteeliperäisiä ja jotka ovat saaneet pemetreksedi- ja karboplatiini-/sisplatiinihoitoa platinapohjaisen solunsalpaajahoidon vaiheen aikana.
^g Jos annoksen (annosten) antaminen viivästyy, tremelimumabin viides annos voidaan antaa viikon 16 jälkeen IMFINZI-valmisteen kanssa.
^h Jos potilaat saavat platinapohjaista solunsalpaajahoitoa vähemmän kuin 4 hoitosykliä, jäljellä olevat hoitosyklit tremelimumabilla (yhteensä enintään 5 hoitosykliä) yhdessä IMFINZI-valmisteen kanssa annetaan platinapohjaisen solunsalpaajahoidon jälkeen.
ⁱ Jos levinnyttä pienisoluista keuhkosyöpää sairastava potilas painaa enintään 30 kg, IMFINZI-annostuksen on perustuttava painoon (20 mg/kg). Hoitoa annetaan yhdistelmänä solunsalpaaja-annoksen kanssa 3 viikon (21 päivän) välein, minkä jälkeen annetaan 20 mg/kg 4 viikon välein monoterapiana, kunnes paino suurenee yli 30 kg:n.
^j Jos sappitiesyöpää sairastava potilas painaa enintään 36 kg, IMFINZI-annostuksen on perustuttava painoon (20 mg/kg). Hoitoa annetaan yhdistelmänä solunsalpaaja-annoksen kanssa 3 viikon (21 päivän) välein, minkä jälkeen annetaan 20 mg/kg 4 viikon välein monoterapiana, kunnes paino suurenee yli 36 kg:n.
^k Jos maksasolusyöpää sairastava potilas painaa enintään 30 kg, IMFINZI-annostuksen on perustuttava painoon. Tällöin annostus on 20 mg/kg IMFINZI-valmistetta, kunnes paino suurenee yli 30 kg:n. Jos potilas painaa enintään 40 kg, tremelimumabin annostuksen on perustuttava painoon. Tällöin annostus on 4 mg/kg tremelimumabia, kunnes paino suurenee yli 40 kg:n.

Annoksen suurentaminen tai pienentäminen ei ole suositeltavaa. Yksilöllinen turvallisuus ja siedettävyys saattaa edellyttää hoidosta pidättäytymistä tai hoidon lopettamista, ks. taulukko 2.

Immuunivälitteisten haittavaikutusten hoito-ohjeet on kuvattu taulukossa 2 (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Jos IMFINZI-valmistetta käytetään yhdistelmänä tremelimumabin kanssa, tutustu myös tremelimumabin valmisteyhteenvetoon.

Taulukko 2. Muutokset hoidossa ja hoitosuositukset IMFINZI-valmisteelle tai IMFINZI-valmisteen ja tremelimumabin yhdistelmälle

^a CTCAE-luokitus (Common Terminology Criteria for Adverse Events), versio 4.03. ALAT: alaniiniaminotransferaasi; ASAT: aspartaattiaminotransferaasi; ULN: viitealueen yläraja.
^b Potilailla, joilla on todettu jokin vaihtoehtoinen syy, noudatetaan samoja suosituksia kuin tilanteessa, jossa ASAT- tai ALAT-arvot ovat suurentuneet ilman samanaikaista bilirubiiniarvojen suurenemista.
^c Jos ASAT- ja ALAT-arvot ovat lähtötilanteessa korkeintaan viitealueen ylärajalla ja potilaalla on maksa-affisiota, durvalumabin antamisesta on pidättäydyttävä tai se on lopetettava pysyvästi noudattaen samoja suosituksia kuin tilanteessa, jossa potilaalla on maksatulehdus mutta ei maksa-affisiota.
^d Haittavaikutus liittyy vain IMFINZI-valmisteen käyttöön yhdistelmänä tremelimumabin kanssa.
^e Jos potilaan tila ei parane 2–3 vuorokauden kuluessa kortikosteroidihoidosta huolimatta, on viipymättä aloitettava lisäksi toinen immunosuppressiivinen hoito. Kun haittavaikutus on hävinnyt (aste 0), aloitetaan kortikosteroidin asteittainen vähentäminen, jota jatketaan vähintään 1 kuukauden ajan.
^f IMFINZI-hoito lopetetaan pysyvästi, jos haittavaikutus ei lievity 30 päivän kuluessa vaikeusasteeseen, joka on enintään 1, tai jos potilaalla ilmenee hengitysvajauksen merkkejä.
^g Lukuun ottamatta vaikeusastetta 4 olevia laboratorioarvojen poikkeavuuksia, joiden kohdalla päätös hoidon keskeyttämisestä perustuu muihin kliinisiin löydöksiin ja oireisiin sekä kliiniseen arvioon.
^h Sisältää seuraavat: immuunitrombosytopenia, haimatulehdus, immuunivälitteinen niveltulehdus, uveiitti ja ei-infektiivinen virtsarakkotulehdus.

Epäillyt immuunivälitteiset haittavaikutukset on tutkittava asianmukaisesti etiologian varmistamiseksi tai muiden syiden poissulkemiseksi. Haittavaikutuksen vaikeusasteen mukaisesti IMFINZI-hoidosta ja/tai tremelimumabihoidosta on pidättäydyttävä ja potilaalle on annettava kortikosteroideja. Jos potilaan tila pahenee tai ei parane, on harkittava kortikosteroidiannoksen suurentamista ja/tai lisäksi annettavien systeemisten immuunisalpaajien käyttöä. Kun oireet ovat lievittyneet vaikeusasteeseen, joka on enintään 1, aloitetaan kortikosteroidin asteittainen vähentäminen, jota jatketaan vähintään 1 kuukauden ajan. Hoidosta pidättäytymisen jälkeen IMFINZI-hoitoa ja/tai tremelimumabihoidosta voidaan jatkaa 12 viikon kuluessa, jos haittavaikutukset ovat lievittyneet vaikeusasteen 1 tasolle tai alle ja kortikosteroidiannos on pienennetty korkeintaan 10 mg:aan prednisonia vuorokaudessa tai vastaavalle tasolle. IMFINZI-hoito ja tremelimumabihoito on lopetettava pysyvästi, jos todetaan uusiutuneita asteen 3 (vakavia) immuunivälitteisiä haittavaikutuksia tai mikä tahansa asteen 4 (henkeä uhkaava) immuunivälitteinen haittavaikutus, ellei kyseessä ole endokrinopatia, joka on saatu hyvään hoitotasapainoon hormonikorvaushoidolla.

Erityisryhmät
Iäkkäät
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen iäkkäillä (vähintään 65-vuotiailla) potilailla (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Munuaisten vajaatoiminta
IMFINZI-annoksen muuttamista ei suositella potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavista potilaista on liian vähän tietoja, jotta tästä potilasryhmästä voitaisiin tehdä johtopäätöksiä (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta
IMFINZI-annoksen muuttamista ei suositella potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista on liian vähän tietoja, jotta tästä populaatiosta voitaisiin tehdä johtopäätöksiä (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat
IMFINZI-valmisteen turvallisuutta ja tehoa lasten ja alle 18 vuoden ikäisten nuorten hoidossa ei ole varmistettu ei-pienisoluisen keuhkosyövän, pienisoluisen keuhkosyövän, sappitiesyövän ja maksasolusyövän kohdalla. Tietoja ei ole saatavilla. Hyväksyttyjen käyttöaiheiden lisäksi IMFINZI-valmistetta yhdistelmänä tremelimumabin kanssa on tutkittu 1–17‑vuotiailla lapsilla, joilla on neuroblastooma, kiinteä kasvain tai sarkooma, mutta tutkimuksen tulosten perusteella ei voitu tehdä johtopäätöstä, että tällaisen käytön hyödyt olisivat suurempia kuin sen riskit. Saatavissa oleva tieto on kuvattu kohdissa Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka.

Antotapa
IMFINZI annetaan laskimoon. IMFINZI annetaan laskimoinfuusioliuoksena 1 tunnin aikana (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

IMFINZI yhdistelmänä solunsalpaajahoidon kanssa
Kun IMFINZI-valmistetta annetaan yhdistelmänä solunsalpaajahoidon kanssa, IMFINZI annetaan ennen solunsalpaajahoitoa samana päivänä.

IMFINZI yhdistelmänä tremelimumabin ja platinapohjaisen solunsalpaajahoidon kanssa
Kun IMFINZI-valmistetta annetaan yhdistelmänä tremelimumabin ja platinapohjaisen solunsalpaajahoidon kanssa, tremelimumabi annetaan ensin, sen jälkeen IMFINZI ja sitten platinapohjainen solunsalpaajahoito, kaikki samana antopäivänä.

Kun IMFINZI-valmistetta annetaan yhdistelmänä tremelimumabin viidennen annoksen ja pemetreksediylläpitohoidon kanssa viikolla 16, tremelimumabi annetaan ensin, sen jälkeen IMFINZI ja sitten pemetreksediylläpitohoito, kaikki samana antopäivänä.

IMFINZI, tremelimumabi ja platinapohjainen solunsalpaajahoito annetaan erillisinä infuusioina laskimoon. Sekä IMFINZI että tremelimumabi annetaan 1 tunnin aikana. Katso valmisteyhteenvedosta platinapohjaisen solunsalpaajahoidon antamista koskevat tiedot. Katso valmisteyhteenvedosta pemetreksediylläpitohoidon antamista koskevat tiedot. Jokaiseen infuusioon on käytettävä eri infuusiopusseja ja suodattimia.

Hoitosyklin 1 aikana IMFINZI-valmisteen antaminen tremelimumabin jälkeen aloitetaan noin 1 tunnin (enintään 2 tunnin) kuluttua tremelimumabi-infuusion päättymisestä. Platinapohjaisen solunsalpaajahoidon infuusio aloitetaan noin 1 tunnin (enintään 2 tunnin) kuluttua IMFINZI-infuusion päättymisestä. Jos hoitosyklin 1 aikana ei ilmene kliinisesti merkittäviä huolenaiheita, seuraavien hoitosyklien yhteydessä IMFINZI voidaan lääkärin harkinnan mukaan antaa välittömästi tremelimumabin jälkeen ja IMFINZI-infuusion päättymisen ja solunsalpaajahoidon aloittamisen välinen aika voidaan lyhentää 30 minuuttiin.

IMFINZI yhdistelmänä tremelimumabin kanssa
Kun IMFINZI-valmistetta annetaan yhdistelmänä tremelimumabin kanssa, tremelimumabi annetaan ennen IMFINZI-valmistetta samana päivänä. IMFINZI ja tremelimumabi annetaan erillisinä infuusioina laskimoon. Katso valmisteyhteenvedosta tremelimumabin antamista koskevat tiedot.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Jäljitettävyys
Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Immuunivälitteinen pneumoniitti
IMFINZI-valmistetta tai IMFINZI-valmisteen ja tremelimumabin yhdistelmää saaneilla potilailla on ilmennyt immuunivälitteistä pneumoniittia ja interstitiaalista keuhkosairautta, jonka hoito edellyttää systeemisten kortikosteroidien käyttöä ja jolle ei ole muita selviä syitä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Pneumoniitti ja sädepneumoniitti
Keuhkoihin sädehoitoa saaneilla potilailla todetaan usein sädepneumoniittia. Pneumoniitin kliininen ilmenemismuoto on hyvin samankaltainen kuin sädepneumoniitilla. PACIFIC-tutkimuksessa pneumoniittia tai sädepneumoniittia ilmeni 161 potilaalla (33,9 %) IMFINZI-ryhmässä ja 58 potilaalla (24,8 %) lumeryhmässä niistä potilaista, jotka olivat jatkaneet hoidon loppuun ja saaneet ainakin kaksi hoitosykliä samanaikaista kemosädehoitoa 1–42 päivän sisällä ennen tutkimuksessa aloittamista. Vaikeusasteen 3 pneumoniittia tai sädepneumoniittia ilmeni 3,4 %:lla potilaista IMFINZI-ryhmässä ja 3,0 %:lla lumeryhmässä ja vaikeusasteen 5 haittaa 1,1 %:lla ja 1,7 %:lla, vastaavasti.

Potilaita pitää tarkkailla pneumoniittiin tai sädepneumoniittiin viittaavien oireiden varalta. Pneumoniittiepäily on varmistettava röntgenkuvauksella ja muut tulehdukselliset ja sairauteen liittyvät etiologiat on suljettava pois ja hoidettava kohdan Annostus ja antotapa suositusten mukaisesti.

Immuunivälitteinen maksatulehdus
Immuunivälitteistä maksatulehdusta, jonka hoito määritelmän mukaan edellyttää systeemisten kortikosteroidien käyttöä ja jolle ei ole muita selviä syitä, on esiintynyt IMFINZI-valmistetta tai IMFINZI-valmisteen ja tremelimumabin yhdistelmää saaneilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset). Alaniiniaminotransferaasi- ja aspartaattiaminotransferaasiarvo sekä kokonaisbilirubiini ja alkalisen fosfataasin pitoisuus on tutkittava ennen hoidon aloittamista ja hoidon aikana ennen jokaista infuusiota. Lisäseurantaa on harkittava kliinisen arvioinnin perusteella. Immuunivälitteinen maksatulehdus on hoidettava kohdan Annostus ja antotapa suositusten mukaisesti.

Immuunivälitteinen paksusuolitulehdus
Immuunivälitteistä paksusuolitulehdusta ja ripulia, joiden hoito määritelmän mukaan edellyttää systeemisten kortikosteroidien käyttöä ja joille ei ole muita selviä syitä, on esiintynyt IMFINZI-valmistetta tai IMFINZI-valmisteen ja tremelimumabin yhdistelmää saaneilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset). IMFINZI-valmistetta yhdistelmänä tremelimumabin kanssa saaneilla potilailla on ilmoitettu haittavaikutuksina suolen puhkeamia ja paksusuolen puhkeamia. Potilaita on tarkkailtava paksusuolitulehdukseen, ripuliin ja suolen puhkeamaan viittaavien oireiden varalta ja potilasta on hoidettava kohdan Annostus ja antotapa suositusten mukaisesti.

Immuunivälitteiset umpierityssairaudet
Immuunivälitteinen hypotyreoosi, hypertyreoosi ja tyreoidiitti
IMFINZI-valmistetta tai IMFINZI-valmisteen ja tremelimumabin yhdistelmää saaneilla potilailla on ilmennyt immuunivälitteistä hypotyreoosia, hypertyreoosia ja tyreoidiittia, ja hypertyreoosin jälkeen saattaa ilmetä hypotyreoosia (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaiden kilpirauhasen toimintaa on seurattava muutosten varalta ennen hoitoa, säännöllisesti hoidon aikana ja kliiniseen arvioon perustuvan tarpeen mukaan. Immuunivälitteinen hypotyreoosi, hypertyreoosi ja tyreoidiitti on hoidettava kohdan Annostus ja antotapa suositusten mukaisesti.

Immuunivälitteinen lisämunuaisten vajaatoiminta
IMFINZI-valmistetta tai IMFINZI-valmisteen ja tremelimumabin yhdistelmää saaneilla potilailla on ilmennyt immuunivälitteistä lisämunuaisten vajaatoimintaa (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on tarkkailtava lisämunuaisten vajaatoimintaan viittaavien kliinisten oireiden ja merkkien varalta. Oireinen lisämunuaisten vajaatoiminta on hoidettava kohdan Annostus ja antotapa suositusten mukaisesti.

Immuunivälitteinen tyypin 1 diabetes
IMFINZI-valmistetta tai IMFINZI-valmisteen ja tremelimumabin yhdistelmää saaneilla potilailla on ilmennyt immuunivälitteistä tyypin 1 diabetesta; se voi ensiksi ilmetä diabeettisena ketoasidoosina, joka voi johtaa kuolemaan, ellei sitä todeta varhain (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on tarkkailtava tyypin 1 diabetekseen viittaavien kliinisten oireiden ja merkkien varalta. Oireinen tyypin 1 diabetes on hoidettava kohdan Annostus ja antotapa suositusten mukaisesti.

Immuunivälitteinen hypofysiitti/hypopituitarismi
IMFINZI-valmistetta tai IMFINZI-valmisteen ja tremelimumabin yhdistelmää saaneilla potilailla on ilmennyt immuunivälitteistä hypofysiittia ja hypopituitarismia (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on tarkkailtava hypofysiittiin tai hypopituitarismiin viittaavien kliinisten oireiden ja merkkien varalta. Oireinen hypofysiitti tai hypopituitarismi on hoidettava kohdan Annostus ja antotapa suositusten mukaisesti.

Immuunivälitteinen munuaistulehdus
Immuunivälitteistä munuaistulehdusta, jonka hoito määritelmän mukaan edellyttää systeemisten kortikosteroidien käyttöä ja jolle ei ole muita selviä syitä, on esiintynyt IMFINZI-valmistetta tai IMFINZI-valmisteen ja tremelimumabin yhdistelmää saaneilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaiden munuaisten toimintaa on seurattava muutosten varalta ennen hoitoa IMFINZI-valmisteella tai IMFINZI-valmisteen ja tremelimumabin yhdistelmällä ja säännöllisesti hoidon aikana ja potilasta on hoidettava kohdan Annostus ja antotapa suositusten mukaisesti.

Immuunivälitteinen ihottuma
Immuunivälitteistä ihottumaa ja dermatiittia (pemfigoidi mukaan lukien), joiden hoito määritelmän mukaan edellyttää systeemisten kortikosteroidien käyttöä ja joille ei ole muita selviä syitä, on esiintynyt IMFINZI-valmistetta tai IMFINZI-valmisteen ja tremelimumabin yhdistelmää saaneilla potilailla. (ks. kohta Haittavaikutukset). PD‑1:n estäjiä saaneilla potilailla on ilmoitettu Stevens-Johnsonin oireyhtymän ja toksisen epidermaalisen nekrolyysin tapauksia. Potilaita on tarkkailtava ihottumaan tai dermatiittiin viittaavien oireiden varalta ja potilasta on hoidettava kohdan Annostus ja antotapa. suositusten mukaisesti.

Immuunivälitteinen sydänlihastulehdus
IMFINZI-valmistetta tai IMFINZI-valmisteen ja tremelimumabin yhdistelmää saaneilla potilailla on ilmennyt immuunivälitteistä sydänlihastulehdusta, joka voi johtaa kuolemaan (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on tarkkailtava immuunivälitteiseen sydänlihastulehdukseen viittaavien oireiden ja merkkien varalta ja potilasta on hoidettava kohdan Annostus ja antotapa suositusten mukaisesti.

Immuunivälitteinen haimatulehdus
IMFINZI-valmisteen, tremelimumabin ja solunsalpaajahoidon yhdistelmää saaneilla potilailla on ilmennyt immuunivälitteistä haimatulehdusta (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on tarkkailtava immuunivälitteiseen haimatulehdukseen viittaavien oireiden ja löydösten varalta ja heitä on hoidettava kohdan Annostus ja antotapa suositusten mukaisesti.

Muut immuunivälitteiset haittavaikutukset
IMFINZI-valmisteen tai yhdistelmänä tremelimumabin kanssa käytetyn IMFINZI-valmisteen vaikutusmekanismin vuoksi muita mahdollisia immuunivälitteisiä haittavaikutuksia saattaa ilmetä. Seuraavia immuunivälitteisiä haittavaikutuksia on havaittu IMFINZI-monoterapiaa tai IMFINZI-valmisteen ja tremelimumabin yhdistelmää saaneilla potilailla: myasthenia gravis, transversaalimyeliitti, myosiitti, polymyosiitti, meningiitti, enkefaliitti, Guillain‑Barrén oireyhtymä, immuunitrombosytopenia, immuunivälitteinen niveltulehdus, uveiitti ja ei-infektiivinen virtsarakkotulehdus (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on tarkkailtava oireiden varalta ja potilasta on hoidettava kohdan Annostus ja antotapa suositusten mukaisesti.

Infuusioon liittyvät reaktiot
Potilaita on tarkkailtava infuusioon liittyvien reaktioiden varalta. IMFINZI-valmistetta tai IMFINZI-valmisteen ja tremelimumabin yhdistelmää saaneilla potilailla on ilmoitettu vakavia infuusioon liittyviä reaktioita (ks. kohta Haittavaikutukset). Infuusioon liittyvät reaktiot on hoidettava kohdan Annostus ja antotapa suositusten mukaisesti.

Potilaat, joilla on entuudestaan autoimmuunisairaus
Tiedot havainnoivista tutkimuksista potilailla, joilla on entuudestaan autoimmuunisairaus, viittaavat immuunijärjestelmään liittyvien haittavaikutusten riskin suurenemiseen immuuniaktivaation vapauttajalla toteutetun hoidon jälkeen verrattuna potilaisiin, joilla ei ole entuudestaan autoimmuunisairautta. Myös taustalla olevan autoimmuunisairauden pahenemisjaksoja ilmeni usein, mutta suurin osa niistä oli lieviä ja hoidettavissa.

Tautikohtainen varotoimi (sappitiesyöpä)
Sappitietulehdus ja sappiteiden infektiot
Sappitietulehdus ja sappiteiden infektiot eivät ole harvinaisia pitkälle edennyttä sappitiesyöpää sairastavilla potilailla. TOPAZ-1-tutkimuksessa ilmoitettiin sappitietulehdustapahtumia kummassakin hoitoryhmässä (14,5 % [IMFINZI + solunsalpaajahoito] vs. 8,2 % [lumelääke + solunsalpaajahoito]); ne liittyivät enimmäkseen sappitiestentteihin eivätkä olleet etiologialtaan immuunivälitteisiä. Sappitiesyöpää sairastavia potilaita (etenkin potilaita, joilla on sappitiestentti) on seurattava tiiviisti sappitietulehduksen tai sappiteiden infektioiden kehittymisen varalta ennen hoidon aloittamista ja säännöllisesti sen jälkeen.

Metastasoitunut ei-pienisoluinen keuhkosyöpä
Iäkkäistä (vähintään 75-vuotiaista) potilaista, jotka saavat IMFINZI-hoitoa yhdistelmänä tremelimumabin ja platinapohjaisen solunsalpaajahoidon kanssa, on vain vähän tietoja (ks. kohta Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka). Tähän hoito-ohjelmaan liittyvien mahdollisten hyötyjen ja riskien huolellista potilaskohtaista arviointia suositellaan.

Kliinisistä tutkimuksista pois suljetut potilaat
Seuraavanlaiset potilaat suljettiin pois kliinisistä tutkimuksista: ECOG-suorituskykypistemäärä lähtötilanteessa ≥ 2; aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu autoimmuunisairaus kahden vuoden sisällä tutkimuksen aloittamisesta; aiempi immuunipuutos; aiemmin vaikeita immuunivälitteisiä haittavaikutuksia; sairaudet, joiden hoito edellytti systeemistä immunosuppressiota, lukuun ottamatta systeemistä kortikosteroidihoitoa fysiologisella annoksella (prednisoni ≤ 10 mg vuorokaudessa tai vastaava hoito); kontrolloimattomat samanaikaiset sairaudet; aktiivinen tuberkuloosi tai hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektio tai HIV-infektio ja potilaat, jotka olivat saaneet 30 päivän kuluessa ennen IMFINZI-hoidon aloittamista tai IMFINZI-hoidon aloittamisen jälkeen eläviä heikennettyjä taudinaiheuttajia sisältävän rokotteen. Koska durvalumabin käytöstä näille potilasryhmille ei ole tietoja, sen käytössä on noudatettava varovaisuutta, ja käytön on perustuttava mahdollisten hyötyjen ja riskien potilaskohtaiseen huolelliseen arviointiin.
Kallon ennaltaehkäisevän sädehoidon (PCI) turvallisuus samanaikaisesti IMFINZI-hoidon kanssa käytettynä levinnyttä pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla on tuntematon.

Lisätietoja kunkin tutkimuksen poissulkukriteereistä on kohdassa Farmakodynamiikka.

Systeemisten kortikosteroidien fysiologista annosta (prednisoni ≤ 10 mg vuorokaudessa tai vastaava hoito) lukuun ottamatta systeemisten kortikosteroidien tai immuunisalpaajien käyttöä ei suositella ennen durvalumabihoidon aloittamista, koska ne saattavat heikentää durvalumabin farmakodynaamista vaikutusta ja tehoa. Systeemisiä kortikosteroideja tai muita immuunisalpaajia voidaan kuitenkin käyttää durvalumabihoidon aloittamisen jälkeen immuunijärjestelmään liittyvien haittavaikutusten hoitoon (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Durvalumabilla ei ole tehty varsinaisia farmakokineettisiä yhteisvaikutustutkimuksia. Durvalumabin pääasialliset eliminaatioreitit ovat proteiinikatabolia retikuloendoteliaalijärjestelmän kautta ja kohdevälitteinen jakautuminen, joten metabolisia yhteisvaikutuksia ei ole odotettavissa. Durvalumabin ja solunsalpaajahoidon välisiä farmakokineettisiä lääkeaineyhteisvaikutuksia arvioitiin CASPIAN-tutkimuksessa. Tutkimus osoitti, ettei samanaikainen durvalumabihoito vaikuttanut etoposidin, karboplatiinin eikä sisplatiinin farmakokinetiikkaan. Lisäksi populaatiofarmakokinetiikan analyysin perusteella samanaikainen solunsalpaajahoito ei vaikuttanut merkittävästi durvalumabin farmakokinetiikkaan. POSEIDON-tutkimuksessa arvioitiin durvalumabin farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia yhdistelmänä tremelimumabin ja platinapohjaisen solunsalpaajahoidon kanssa. Tutkimuksessa osoitettiin, ettei tremelimumabilla, durvalumabilla, nab-paklitakselilla, gemsitabiinilla, pemetreksedilla, karboplatiinilla tai sisplatiinilla ole kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia samanaikaisessa käytössä.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / raskauden ehkäisy
Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä durvalumabihoidon aikana ja vähintään 3 kuukautta viimeisen durvalumabiannoksen saamisen jälkeen.

Raskaus
Ei ole olemassa tietoja durvalumabin käytöstä raskaana oleville naisille. Vaikutusmekanisminsa perusteella durvalumabi saattaa vaikuttaa raskauden jatkumiseen. Tiineiden hiirten allogeenisessa mallissa PD-L1-signaalinvälityksen salpauksen on osoitettu lisäävän sikiönmenetyksiä. Durvalumabilla tehdyt eläinkokeet eivät viittaa lisääntymistoksisuuteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Ihmisen IgG1:n tiedetään läpäisevän veri-istukkaesteen, ja eläinkokeissa on varmistettu, että durvalumabi läpäisee veri-istukkaesteen. Jos durvalumabia annetaan raskaana olevalle naiselle, se saattaa vahingoittaa sikiötä, eikä durvalumabin käyttöä suositella raskauden aikana eikä sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja vähintään 3 kuukauden ajan viimeisen annoksen saamisen jälkeen.

Imetys
Ei tiedetä, erittyykö durvalumabi ihmisen rintamaitoon. Saatavilla olevat toksikologiset tiedot cynomolgus-apinoista ovat osoittaneet, että emon maidossa on pieniä määriä durvalumabia 28. päivänä synnytyksen jälkeen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Ihmisillä vasta-aineet saattavat siirtyä rintamaitoon, mutta imeytymisen ja vastasyntyneelle aiheutuvan haitan todennäköisyyttä ei tiedetä. Imetettävään lapseen kohdistuvia mahdollisia riskejä ei voida kuitenkaan sulkea pois. On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko durvalumabihoito, ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys
Ei ole olemassa tietoja durvalumabin mahdollisista vaikutuksista ihmisten tai eläinten hedelmällisyyteen.

IMFINZI-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto
IMFINZI monoterapiana
Tiedot IMFINZI-valmisteen turvallisuudesta monoterapiana perustuvat yhdistettyihin tietoihin 4 045 potilaasta, joilla oli erityyppisiä syöpiä. IMFINZI annettiin 10 mg/kg:n annoksella 2 viikon välein, 20 mg/kg:n annoksella 4 viikon välein tai 1 500 mg:n annoksella 4 viikon välein. Yleisimpiä (> 10 %) haittavaikutuksia olivat yskä/limaa tuottava yskä (18,7 %), ripuli (16,1 %), ihottuma (15,5 %), nivelkipu (13,8 %), kuume (13,0 %), vatsakipu (13,0 %), ylähengitystieinfektiot (12,1 %), kutina (11,4 %) ja hypotyreoosi (10,9 %). Yleisimpiä (> 2 %) NCI:n CTCAE-luokituksen mukaisen vaikeusasteen ≥ 3 haittavaikutuksia olivat keuhkokuume (3,6 %) ja kohonnut aspartaattiaminotransferaasiarvo tai kohonnut alaniiniaminotransferaasiarvo (2,9 %).

IMFINZI-hoito lopetettiin haittavaikutusten vuoksi 3,7 %:lla potilaista. Yleisimpiä hoidon lopettamiseen johtaneita haittavaikutuksia olivat pneumoniitti (0,9 %) ja keuhkokuume (0,7 %).

IMFINZI-hoitoa lykättiin tai se keskeytettiin haittavaikutusten vuoksi 13,0 %:lla potilaista. Yleisimpiä annoksen antamisen lykkäämiseen tai hoidon keskeyttämiseen johtaneita haittavaikutuksia olivat keuhkokuume (2,2 %) ja kohonnut aspartaattiaminotransferaasiarvo tai kohonnut alaniiniaminotransferaasiarvo (2,2 %).

Tiedot IMFINZI-valmisteen turvallisuudesta monoterapiana maksasolusyöpää sairastavien potilaiden hoidossa perustuvat tietoihin 492 potilaasta. Tiedot vastasivat IMFINZI-monoterapian yhdistetyssä tietoaineistossa (N = 4 045) todettua kokonaisturvallisuusprofiilia. Yleisimpiä (> 10 %) haittavaikutuksia olivat kohonnut aspartaattiaminotransferaasiarvo tai kohonnut alaniiniaminotransferaasiarvo (20,3 %), vatsakipu (17,9 %), ripuli (15,9 %), kutina (15,4 %) ja ihottuma (15,2 %). Yleisimmät (> 2 %) asteen ≥ 3 haittavaikutukset olivat kohonnut aspartaattiaminotransferaasiarvo tai kohonnut alaniiniaminotransferaasiarvo (8,1 %) ja vatsakipu (2,2 %).

IMFINZI-hoito lopetettiin haittavaikutusten vuoksi 3,7 %:lla potilaista. Yleisimpiä hoidon lopettamiseen johtaneita haittavaikutuksia olivat kohonnut aspartaattiaminotransferaasiarvo tai kohonnut alaniiniaminotransferaasiarvo (0,8 %) ja maksatulehdus (0,6 %).

IMFINZI-hoitoa lykättiin tai se keskeytettiin haittavaikutusten vuoksi 11,6 %:lla potilaista. Yleisin annoksen antamisen lykkäämiseen tai hoidon keskeyttämiseen johtanut haittavaikutus oli kohonnut aspartaattiaminotransferaasiarvo tai kohonnut alaniiniaminotransferaasiarvo (5,9 %).

IMFINZI yhdistelmänä solunsalpaajahoidon kanssa
Tiedot IMFINZI-valmisteen turvallisuudesta, kun sitä annetaan yhdistelmänä solunsalpaajahoidon kanssa, perustuvat 603 potilaan yhdistettyihin tietoihin kahdesta tutkimuksesta (TOPAZ-1 ja CASPIAN). Yleisimmät (> 10 %) haittavaikutukset olivat neutropenia (53,1 %), anemia (43,9 %), pahoinvointi (37,5 %), väsymys (36,8 %), trombosytopenia (28,0 %), ummetus (25,4 %), ruokahalun väheneminen (22,6 %), vatsakipu (18,4 %), hiustenlähtö (18,4 %), leukopenia (17,2 %), oksentelu (16,9 %), kuume (15,1 %), ihottuma (14,8 %), ripuli (13,8 %), kohonnut aspartaattiaminotransferaasiarvo tai kohonnut alaniiniaminotransferaasiarvo (10,9 %), yskä/ limainen yskä (10,8 %) ja kutina (10,4 %). Yleisimmät (> 2 %) NCI:n CTCAE-luokituksen asteen ≥ 3 haittavaikutukset olivat neutropenia (35,2 %), anemia (17,4 %), trombosytopenia (11,1 %), leukopenia (7,1 %), väsymys (5,0 %), kuumeinen neutropenia (3,0 %), kohonnut aspartaattiaminotransferaasiarvo tai kohonnut alaniiniaminotransferaasiarvo (2,8 %) ja keuhkokuume (2,5 %).

IMFINZI-hoito lopetettiin haittavaikutusten vuoksi 2,0 %:lla potilaista. Yleisin hoidon lopettamiseen johtanut haittavaikutus oli väsymys (0,3 %).

IMFINZI-hoitoa lykättiin tai se keskeytettiin haittavaikutusten vuoksi 29,2 %:lla potilaista. Yleisimpiä annoksen antamisen lykkäämiseen tai hoidon keskeyttämiseen johtaneita haittavaikutuksia olivat neutropenia (17,1 %), anemia (3,8 %), trombosytopenia (4,3 %), leukopenia (3,5 %), väsymys (1,7 %) ja kuume (1,3 %).

IMFINZI yhdistelmänä tremelimumabin (75 mg) ja platinapohjaisen solunsalpaajahoidon kanssa
Tiedot IMFINZI-valmisteen turvallisuudesta, kun sitä annetaan yhdistelmänä tremelimumabin (75 mg) ja solunsalpaajahoidon kanssa, perustuvat 330:n metastasoitunutta ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastaneen potilaan tietoihin. Yleisimpiä (> 20 %) haittavaikutuksia olivat anemia (49,7 %), pahoinvointi (41,5 %), neutropenia (41,2 %), väsymys (36,1 %), ihottuma (25,8 %), trombosytopenia (24,5 %) ja ripuli (21,5 %). Yleisimpiä (> 2 %) NCI:n CTCAE-luokituksen vaikeusasteen ≥ 3 haittavaikutuksia olivat neutropenia (23,9 %), anemia (20,6 %), keuhkokuume (9,4 %), trombosytopenia (8,2 %), leukopenia (5,5 %), väsymys (5,2 %), kohonnut lipaasipitoisuus (3,9 %), kohonnut amylaasipitoisuus (3,6 %), kuumeinen neutropenia (2,4 %), paksusuolitulehdus (2,1 %) ja kohonneet aspartaattiaminotransferaasiarvot tai kohonneet alaniiniaminotransferaasiarvot (2,1 %).

IMFINZI-hoito lopetettiin haittavaikutusten vuoksi 8,5 %:lla potilaista. Yleisimpiä hoidon lopettamiseen johtaneita haittavaikutuksia olivat keuhkokuume (2,1 %) ja paksusuolitulehdus (1,2 %).

IMFINZI-hoito keskeytettiin haittavaikutusten vuoksi 49,4 %:lla potilaista. Yleisimpiä hoidon keskeyttämiseen johtaneita haittavaikutuksia olivat neutropenia (16,1 %), anemia (10,3 %), trombosytopenia (7,3 %), leukopenia (5,8 %), keuhkokuume (5,2 %), kohonnut aspartaattiaminotransferaasiarvo tai kohonnut alaniiniaminotransferaasiarvo (4,8 %), paksusuolitulehdus (3,3 %) ja pneumoniitti (3,3 %).

IMFINZI yhdistelmänä tremelimumabin (300 mg) kanssa
Tiedot IMFINZI-valmisteen turvallisuudesta, kun sitä annetaan yhdistelmänä 300 mg:n tremelimumabikerta-annoksen kanssa, perustuvat yhdistettyihin tietoihin 462 potilaasta, joilla oli maksasolusyöpä (maksasolusyöpää koskeva yhdistetty tietoaineisto) ja jotka osallistuivat HIMALAYA-tutkimukseen tai toiseen maksasolusyöpää sairastavilla potilailla tehtyyn tutkimukseen eli tutkimukseen 22. Yleisimpiä (> 10 %) haittavaikutuksia olivat ihottuma (32,5 %), kutina (25,5 %), ripuli (25,3 %), vatsakipu (19,7 %), kohonnut aspartaattiaminotransferaasiarvo tai kohonnut alaniiniaminotransferaasiarvo (18,0 %), kuume (13,9 %), hypotyreoosi (13,0 %), yskä / limaa irrottava yskä (10,8 %), perifeerinen turvotus (10,4 %) ja suurentunut lipaasipitoisuus (10,0 %) (ks. taulukko 4). Yleisimpiä vaikeita (NCI:n CTCAE-luokituksen mukainen vaikeusaste ≥ 3) haittavaikutuksia olivat kohonnut aspartaattiaminotransferaasiarvo tai kohonnut alaniiniaminotransferaasiarvo (8,9 %), suurentunut lipaasipitoisuus (7,1 %), suurentunut amylaasipitoisuus (4,3 %) ja ripuli (3,9 %).

Yleisimpiä vakavia haittavaikutuksia olivat paksusuolitulehdus (2,6 %), ripuli (2,4 %), keuhkokuume (2,2 %) ja maksatulehdus (1,7 %).

Haittavaikutuksista johtuneen tutkimushoidon lopettamisen yleisyys oli 6,5 %. Yleisimpiä hoidon lopettamiseen johtaneita haittavaikutuksia olivat maksatulehdus (1,5 %) ja kohonnut aspartaattiaminotransferaasiarvo tai kohonnut alaniiniaminotransferaasiarvo (1,3 %).

Haittavaikutusten vaikeusasteet arvioitiin CTCAE-luokituksen (Common Terminology Criteria for Adverse Events) perusteella siten, että aste 1 = lievä, aste 2 = keskivaikea, aste 3 = vaikea, aste 4 = henkeä uhkaava ja aste 5 = kuolema.

Haittavaikutustaulukko
Taulukossa 3 esitetään haittavaikutusten ilmaantuvuus IMFINZI-monoterapian yhdistetyssä turvallisuustietoaineistossa (N = 4 045) ja potilailla, jotka saivat IMFINZI-hoitoa yhdistelmänä solunsalpaajahoidon kanssa (N = 603). Ellei toisin mainita, taulukossa 4 luetellaan haittavaikutusten ilmaantuvuus potilailla, jotka saivat IMFINZI-valmistetta yhdistelmänä tremelimumabin (75 mg) ja platinapohjaisen solunsalpaajahoidon kanssa POSEIDON-tutkimuksessa (N = 330), ja potilailla, jotka saivat IMFINZI-valmistetta yhdistelmänä 300 mg:n tremelimumabikerta-annoksen kanssa maksasolusyöpää koskevassa yhdistetyssä tietoaineistossa (N = 462). Haittavaikutukset on lueteltu MedDRA:n elinjärjestelmäluokituksen mukaan. Haittavaikutukset on esitetty kussakin elinjärjestelmäluokassa haittavaikutuksen esiintymistiheyden mukaan alenevassa järjestyksessä. Lääkkeen kaikkien haittavaikutusten vastaavat esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1 / 1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1 / 10 000, < 1 / 1000), hyvin harvinainen (< 1 / 10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin). Lääkkeen haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 3. Haittavaikutukset potilailla, jotka saivat IMFINZI-hoitoa

Haittavaikutusten esiintymistiheyksien ei välttämättä voida täysin katsoa johtuvan pelkästään durvalumabista, vaan ne saattavat liittyä osaltaan perussairauteen tai muihin yhdistelmänä käytettyihin lääkevalmisteisiin.
^a sisältää seuraavat: kurkunpäätulehdus, nasofaryngiitti, peritonsillaaripaise, nielutulehdus, riniitti, sinuiitti, tonsilliitti, trakeobronkiitti ja ylähengitystieinfektio
^b sisältää seuraavat: Pneumocystis jiroveci -keuhkokuume, keuhkokuume, adenoviruksen aiheuttama keuhkokuume, bakteerikeuhkokuume, sytomegaloviruksen aiheuttama keuhkokuume, Haemophilus-keuhkokuume, pneumokokkikeuhkokuume, streptokokkikeuhkokuume, kandidiaasiin liittyvä keuhkokuume ja Legionella-keuhkokuume.
^c mukaan lukien kuolemaan johtaneet tapaukset.
^d sisältää seuraavat: ientulehdus, suun infektio, parodontiitti, pulpiitti, hammasabsessi ja hampaan infektio.
^e sisältää seuraavat: leukopenia ja valkosolujen niukkuus.
^f sisältää seuraavat: neutropenia ja neutrofiilien niukkuus.
^g sisältää seuraavat: trombosytopenia ja verihiutaleniukkuus.
^h sisältää seuraavat: autoimmuunihypotyreoosi, hypotyreoosi, immuunivälitteinen hypotyreoosi, veren suurentunut tyreotropiiniarvo (TSH-arvo).
ⁱ sisältää seuraavat: hypertyreoosi, Basedowin tauti, immuunivälitteinen hypertyreoosi ja veren pienentynyt tyreotropiiniarvo (TSH-arvo).
^j sisältää seuraavat: autoimmuunityreoidiitti, immuunivälitteinen tyreoidiitti, tyreoidiitti ja subakuutti tyreoidiitti.
^k sisältää seuraavat: perifeerinen neuropatia, parestesia ja perifeerinen sensorinen neuropatia.
^l sisältää seuraavat: meningiitti ja ei-infektiivinen meningiitti.
^m AstraZeneca-yhtiön sponsoroimissa meneillään olevissa kliinisissä tutkimuksissa ilmoitettu esiintymistiheys yhdistetyn tietoaineiston ulkopuolella on harvinainen; sisältää kuolemaan johtavan lopputuloksen.
ⁿ tapaukset ilmoitettu markkinoille tulon jälkeen.
^o sisältää seuraavat: vatsakipu, alavatsakipu, ylävatsakipu ja kipu kyljessä.
^p sisältää seuraavat: stomatiitti ja limakalvotulehdus.
^q sisältää seuraavat: koliitti, enteriitti, enterokoliitti ja proktiitti.
^r sisältää seuraavat: haimatulehdus ja akuutti haimatulehdus.
^s sisältää seuraavat: kohonnut alaniiniaminotransferaasiarvo, kohonnut aspartaattiaminotransferaasiarvo, kohonneet maksaentsyymiarvot ja kohonneet transaminaasiarvot.
^t sisältää seuraavat: maksatulehdus, autoimmuunimaksatulehdus, toksinen maksatulehdus, maksasoluvaurio, äkillinen maksatulehdus, maksatoksisuus ja immuunivälitteinen hepatiitti.
^u sisältää seuraavat: erytematoottinen ihottuma, täpläinen ihottuma, makulopapulaarinen ihottuma, näppyläinen ihottuma, kutiava ihottuma, märkärakkulaihottuma, punoitus, ekseema ja ihottuma.
^v sisältää seuraavat: pemfigoidi, rakkulainen ihottuma ja pemfigus. Loppuun saatetuissa ja meneillään olevissa tutkimuksissa ilmoitettu esiintymistiheys on melko harvinainen.
^w meneillään olevassa, sponsoroidussa kliinisessä tutkimuksessa yhdistetyn tietoaineiston ulkopuolella havaittiin polymyosiitti (kuolemaan johtanut) IMFINZI-hoitoa saaneella potilaalla.
^x sisältää seuraavat: autoimmuuninefriitti, tubulointerstitiaalinen nefriitti, munuaistulehdus, munuaiskerästulehdus ja membranoosi munuaiskerästulehdus.
^y sisältää seuraavat: väsymys ja astenia.
^z sisältää seuraavat: perifeerinen edeema ja perifeerinen turvotus.
^aa sisältää seuraavat: infuusioon liittyvä reaktio ja nokkosihottuma, joka alkaa annostelupäivänä tai annostelua seuraavana päivänä.

Taulukko 4. Haittavaikutukset potilailla, jotka saivat IMFINZI-valmistetta yhdistelmänä tremelimumabin kanssa

^a Sisältää seuraavat: kurkunpäätulehdus, nasofaryngiitti, nielutulehdus, riniitti, sinuiitti, tonsilliitti, trakeobronkiitti ja ylähengitystieinfektio.
^b Sisältää seuraavat: Pneumocystis jiroveci -keuhkokuume, keuhkokuume ja bakteerikeuhkokuume.
^c Sisältää seuraavat: parodontiitti, pulpiitti, hammasabsessi ja hampaan infektio.
^d Tällä haittavaikutuksella tarkoitetaan ainoastaan solunsalpaajahoidon haittavaikutuksia Poseidon-tutkimuksessa.
^e Sisältää seuraavat: neutropenia ja neutrofiilien niukkuus.
^f Sisältää seuraavat: verihiutaleniukkuus ja trombosytopenia.
^g Sisältää seuraavat: leukopenia ja valkosolujen niukkuus.
^h Haittavaikutusta ei havaittu maksasolusyöpää koskevassa yhdistetyssä tietoaineistossa, mutta sitä ilmoitettiin AstraZeneca-yhtiön toimeksiantamissa kliinisissä tutkimuksissa potilailla, jotka olivat saaneet IMFINZI-valmistetta tai IMFINZI-valmistetta ja tremelimumabia.
ⁱ Sisältää seuraavat: veren suurentunut tyreotropiiniarvo (TSH-arvo), hypotyreoosi ja immuunivälitteinen hypotyreoosi.
^j Sisältää seuraavat: veren pienentynyt tyreotropiiniarvo (TSH-arvo) ja hypertyreoosi.
^k Sisältää seuraavat: autoimmuunityreoidiitti, immuunivälitteinen tyreoidiitti, tyreoidiitti ja subakuutti tyreoidiitti.
^l Sisältää seuraavat: perifeerinen neuropatia, parestesia ja perifeerinen sensorinen neuropatia.
^m Sisältää seuraavat: enkefaliitti ja autoimmuunienkefaliitti.
ⁿ Haittavaikutusta ei havaittu POSEIDON-tutkimuksessa, mutta sitä ilmoitettiin kliinisissä tutkimuksissa POSEIDON-tietoaineiston ulkopuolella potilailla, jotka olivat saaneet IMFINZI-valmistetta tai IMFINZI-valmistetta ja tremelimumabia.
^o Sisältää autoimmuunimyokardiitin.
^p Sisältää seuraavat: immuunivälitteinen pneumoniitti ja pneumoniitti.
^q Sisältää seuraavat: vatsakipu, alavatsakipu, ylävatsakipu ja kipu kyljessä.
^r Sisältää seuraavat: limakalvotulehdus ja stomatiitti.
^s Sisältää seuraavat: koliitti, enteriitti ja enterokoliitti.
^t Sisältää seuraavat: autoimmuunihaimatulehdus, haimatulehdus ja akuutti haimatulehdus.
^u Sisältää seuraavat: kohonnut alaniiniaminotransferaasiarvo, kohonnut aspartaattiaminotransferaasiarvo, kohonneet maksaentsyymiarvot ja kohonneet transaminaasiarvot.
^v Sisältää seuraavat: autoimmuunimaksatulehdus, maksatulehdus, maksasoluvaurio, maksatoksisuus, äkillinen maksatulehdus ja immuunivälitteinen hepatiitti.
^w Sisältää seuraavat: ekseema, punoitus, ihottuma, makulaarinen ihottuma, makulopapulaarinen ihottuma, papulaarinen ihottuma, kutiava ihottuma ja märkärakkulainen ihottuma.
^x Sisältää seuraavat: dermatiitti ja immuunivälitteinen dermatiitti.
^y Sisältää seuraavat: autoimmuunimunuaistulehdus ja immuunivälitteinen munuaistulehdus.
^z Sisältää seuraavat: perifeerinen edeema ja perifeerinen turvotus.
^aa Sisältää seuraavat: infuusioon liittyvä reaktio ja nokkosihottuma.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus
IMFINZI-hoitoon liittyy immuunivälitteisiä haittavaikutuksia. Useimmat niistä, vaikeat reaktiot mukaan lukien, häviävät asianmukaisen hoidon aloittamisen ja/tai IMFINZI-hoidon muuttamisen jälkeen. Seuraavia immuunivälitteisiä haittavaikutuksia koskevat tiedot ovat IMFINZI-monoterapiaa koskevasta yhdistetystä turvallisuustietokannasta, joka sisälsi tiedot PACIFIC-tutkimukseen ja lisätutkimuksiin osallistuneista 4 045 potilaasta. Lisätutkimusten potilailla oli erilaisia kiinteitä kasvaimia, ja niissä arvioitiin käyttöaiheita, joihin durvalumabia ei ole hyväksytty. IMFINZI-valmistetta annettiin kaikissa tutkimuksissa 10 mg/kg kahden viikon välein, 20 mg/kg 4 viikon välein tai 1 500 mg 3 tai 4 viikon välein. Solunsalpaajahoidon kanssa yhdistelmänä annetun IMFINZI-hoidon merkittävien haittavaikutusten tiedot esitetään tapauksissa, joissa havaittiin kliinisesti oleellisia eroja IMFINZI-monoterapiaan nähden.

Tiedot seuraavista immuunivälitteisistä haittavaikutuksista perustuvat myös tietoihin 2 280 potilaasta, jotka saivat joko IMFINZI-valmistetta (20 mg/kg) 4 viikon välein yhdistelmänä tremelimumabin (1 mg/kg) kanssa tai IMFINZI-valmistetta (1 500 mg) yhdistelmänä tremelimumabin (75 mg) kanssa 4 viikon välein. Tremelimumabin ja platinapohjaisen solunsalpaajahoidon kanssa yhdistelmänä annetun IMFINZI-hoidon merkittävien haittavaikutusten tiedot on esitetty tapauksissa, joissa havaittiin kliinisesti oleellisia eroja verrattuna IMFINZI-valmisteen käyttöön yhdistelmänä tremelimumabin kanssa.

Seuraavia immuunivälitteisiä haittavaikutuksia koskevat tiedot perustuvat myös tremelimumabin (300 mg) kanssa yhdistelmänä käytettyä IMFINZI-valmistetta koskevaan yhdistettyyn turvallisuustietokantaan, johon kuului 462 potilasta, joilla oli maksasolusyöpä (maksasolusyöpää koskeva yhdistetty tietoaineisto). Näissä kahdessa tutkimuksessa IMFINZI-valmistetta annettiin 1 500 mg:n annoksina yhdistelmänä tremelimumabin (300 mg) kanssa 4 viikon välein.

Näiden haittavaikutusten hoitosuositukset on kuvattu kohdissa Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Immuunivälitteinen pneumoniitti
IMFINZI-monoterapiaa koskeneessa yhdistetyssä turvallisuustietokannassa (n = 4 045, useita kasvaintyyppejä) immuunivälitteistä pneumoniittia oli todettu 103 potilaalla (2,5 %). Näistä vaikeusasteen 3 tapahtumia oli 27 potilaalla (0,7 %), vaikeusasteen 4 tapahtumia 2 potilaalla (< 0,1 %) ja vaikeusasteen 5 tapahtumia 7 potilaalla (0,2 %). Mediaaniaika immuunivälitteisen pneumoniitin ilmaantumiseen oli 56 päivää (vaihteluväli: 2–814 päivää). 103 potilaasta 75 sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg:n vuorokausiannoksella tai vastaavaa hoitoa), 2 potilasta sai myös infliksimabia ja 1 potilas sai myös siklosporiinia. IMFINZI-hoito lopetettiin 40 potilaalla. Pneumoniitti parani 61 potilaalla.

Immuunivälitteistä pneumoniittia ilmeni PACIFIC-tutkimuksessa enemmän potilailla, joilla samanaikaisen kemosädehoidon päättymisestä oli 1–42 päivää ennen tutkimuksessa aloittamista (10,7 %), kuin muilla yhdistetyn turvallisuustietokannan potilailla (1,0 %).

PACIFIC-tutkimuksessa (n = 475 IMFINZI-hoitohaarassa ja n = 234 lumehaarassa) ilmeni immuunivälitteistä pneumoniittia 47 potilaalla (9,9 %) IMFINZI-valmistetta saaneiden ryhmässä ja 14 potilaalla (6,0 %) lumeryhmässä. Näistä vaikeusasteen 3 tapahtumia oli 9 potilaalla (1,9 %) IMFINZI-ryhmässä ja 6 potilaalla (2,6 %) lumeryhmässä sekä vaikeusasteen 5 (kuolemaan johtaneita) tapahtumia 4 potilaalla (0,8 %) IMFINZI-ryhmässä ja 3 potilaalla (1,3 %) lumeryhmässä. Mediaaniaika pneumoniitin ilmaantumiseen oli IMFINZI-ryhmässä 46 päivää (vaihteluväli: 2–342 päivää) ja lumeryhmässä 57 päivää (vaihteluväli: 26–253 päivää). IMFINZI-valmistetta saaneiden ryhmässä kaikki potilaat saivat systeemistä kortikosteroidia, ja näistä 30 potilasta sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg:n vuorokausiannoksella tai vastaavaa hoitoa) ja 2 potilasta sai myös infliksimabia. Lumeryhmässä kaikki potilaat saivat systeemistä kortikosteroidihoitoa, ja näistä 12 potilasta sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg:n vuorokausiannoksella tai vastaavaa hoitoa) ja 1 potilas sai myös syklofosfamidia ja takrolimuusia. Pneumoniitti parani 29 potilaalla IMFINZI-ryhmässä ja 6 potilaalla lumeryhmässä.

Tremelimumabin kanssa yhdistelmänä käytettyä IMFINZI-valmistetta koskeneessa yhdistetyssä turvallisuustietokannassa (n = 2 280) immuunivälitteistä pneumoniittia oli todettu 86 potilaalla (3,8 %). Näistä vaikeusasteen 3 tapahtumia oli 30 potilaalla (1,3 %), vaikeusasteen 4 tapahtuma 1 potilaalla (< 0,1 %) ja vaikeusasteen 5 (eli kuolemaan johtaneita) tapahtumia 7 potilaalla (0,3 %). Mediaaniaika haittavaikutuksen ilmaantumiseen oli 57 päivää (vaihteluväli: 8–912 päivää). Kaikki potilaat saivat systeemistä kortikosteroidihoitoa, ja 86 potilaasta 79 sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg:n vuorokausiannoksella tai vastaavaa hoitoa). Seitsemän potilasta sai myös muita immuunisalpaajia. Hoito lopetettiin 39 potilaalla. Immuunivälitteinen pneumoniitti parani 51 potilaalla.

Maksasolusyöpää koskevassa yhdistetyssä tietoaineistossa (n = 462) immuunivälitteistä pneumoniittia oli todettu 6 potilaalla (1,3 %). Näistä vaikeusasteen 3 tapahtumia oli 1 potilaalla (0,2 %) ja vaikeusasteen 5 (eli kuolemaan johtaneita) tapahtumia 1 potilaalla (0,2 %). Mediaaniaika haittavaikutuksen ilmaantumiseen oli 29 päivää (vaihteluväli: 5–774 päivää). Kuusi potilasta sai systeemistä kortikosteroidihoitoa, ja näistä kuudesta potilaasta viisi sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg vuorokaudessa tai vastaavaa hoitoa). Yksi potilas sai myös muita immuunisalpaajia. Hoito lopetettiin 2 potilaalla. Immuunivälitteinen pneumoniitti parani 3 potilaalla.

Immuunivälitteinen maksatulehdus
IMFINZI-monoterapiaa koskeneessa yhdistetyssä turvallisuustietokannassa immuunivälitteistä maksatulehdusta oli todettu 112 potilaalla (2,8 %). Näistä vaikeusasteen 3 tapahtumia oli 65 potilaalla (1,6 %), vaikeusasteen 4 tapahtumia 8 potilaalla (0,2 %) ja vaikeusasteen 5 (kuolemaan johtaneita) tapahtumia 6 potilaalla (0,1 %). Mediaaniaika immuunivälitteisen maksatulehduksen ilmaantumiseen oli 31 päivää (vaihteluväli: 1–644 päivää). 112 potilaasta 86 sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg:n vuorokausiannoksella tai vastaavaa hoitoa). Seitsemän potilasta sai myös mykofenolaattia. IMFINZI-hoito lopetettiin 26 potilaalla. Immuunivälitteinen maksatulehdus parani 54 potilaalla.

Tremelimumabin kanssa yhdistelmänä käytettyä IMFINZI-valmistetta koskeneessa yhdistetyssä turvallisuustietokannassa (n = 2 280) immuunivälitteistä maksatulehdusta oli todettu 80 potilaalla (3,5 %). Näistä vaikeusasteen 3 tapahtumia oli 48 potilaalla (2,1 %), vaikeusasteen 4 tapahtumia 8 potilaalla (0,4 %) ja vaikeusasteen 5 (eli kuolemaan johtaneita) tapahtumia 2 potilaalla (< 0,1 %). Mediaaniaika haittavaikutuksen ilmaantumiseen oli 36 päivää (vaihteluväli: 1–533 päivää). Kaikki potilaat saivat systeemistä kortikosteroidihoitoa, ja 80 potilaasta 68 sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg:n vuorokausiannoksella tai vastaavaa hoitoa). Kahdeksan potilasta sai myös muita immuunisalpaajia. Hoito lopetettiin 27 potilaalla. Immuunivälitteinen maksatulehdus parani 47 potilaalla.

Maksasolusyöpää koskevassa yhdistetyssä tietoaineistossa (n = 462) immuunivälitteistä maksatulehdusta oli todettu 34 potilaalla (7,4 %). Näistä vaikeusasteen 3 tapahtumia oli 20 potilaalla (4,3 %), vaikeusasteen 4 tapahtumia 1 potilaalla (0,2 %) ja vaikeusasteen 5 (eli kuolemaan johtaneita) tapahtumia 3 potilaalla (0,6 %). Mediaaniaika haittavaikutuksen ilmaantumiseen oli 29 päivää (vaihteluväli: 13–313 päivää). Kaikki potilaat saivat systeemistä kortikosteroidihoitoa, ja 34 potilaasta 32 sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg vuorokaudessa tai vastaavaa hoitoa). Yhdeksän potilasta sai myös muita immuunisalpaajia. Hoito lopetettiin 10 potilaalla. Immuunivälitteinen maksatulehdus parani 13 potilaalla.

Immuunivälitteinen paksusuolitulehdus
IMFINZI-monoterapiaa koskeneessa yhdistetyssä turvallisuustietokannassa immuunivälitteistä paksusuolitulehdusta tai ripulia oli todettu 77 potilaalla (1,9 %). Näistä vaikeusasteen 3 tapahtumia oli 15 potilaalla (0,4 %) ja vaikeusasteen 4 tapahtumia 2 potilaalla (< 0,1 %). Mediaaniaika immuunivälitteisen paksusuolitulehduksen ilmaantumiseen oli 71 päivää (vaihteluväli: 1–920 päivää). 77 potilaasta 55 sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg:n vuorokausiannoksella tai vastaavaa hoitoa). Kaksi potilasta sai myös infliksimabia ja yksi potilas sai myös mykofenolaattia. IMFINZI-hoito lopetettiin 13 potilaalla. Immuunivälitteinen paksusuolitulehdus parani 54 potilaalla.

Tremelimumabin kanssa yhdistelmänä käytettyä IMFINZI-valmistetta koskeneessa yhdistetyssä turvallisuustietokannassa (n = 2 280) immuunivälitteistä paksusuolitulehdusta tai ripulia oli todettu 167 potilaalla (7,3 %). Näistä vaikeusasteen 3 tapahtumia oli 76 potilaalla (3,3 %) ja vaikeusasteen 4 tapahtumia 3 potilaalla (0,1 %). Mediaaniaika haittavaikutuksen ilmaantumiseen oli 57 päivää (vaihteluväli: 3–906 päivää). Kaikki potilaat saivat systeemistä kortikosteroidihoitoa, ja 167 potilaasta 151 sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg:n vuorokausiannoksella tai vastaavaa hoitoa). 22 potilasta sai myös muita immuunisalpaajia. Hoito lopetettiin 54 potilaalla. Immuunivälitteinen paksusuolitulehdus tai ripuli parani 141 potilaalla.
IMFINZI-valmistetta yhdistelmänä tremelimumabin kanssa saaneilla potilailla on ilmoitettu melko harvinaisina haittavaikutuksina suolen puhkeamia ja paksusuolen puhkeamia.

Maksasolusyöpää koskevassa yhdistetyssä tietoaineistossa (n = 462) immuunivälitteistä paksusuolitulehdusta tai ripulia oli todettu 31 potilaalla (6,7 %). Näistä vaikeusasteen 3 tapahtumia oli 17 potilaalla (3,7 %). Mediaaniaika haittavaikutuksen ilmaantumiseen oli 23 päivää (vaihteluväli: 2–479 päivää). Kaikki potilaat saivat systeemistä kortikosteroidihoitoa, ja 31 potilaasta 28 sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg vuorokaudessa tai vastaavaa hoitoa). Neljä potilasta sai myös muita immuunisalpaajia. Hoito lopetettiin 5 potilaalla. Immuunivälitteinen paksusuolitulehdus tai ripuli parani 29 potilaalla.
IMFINZI-valmistetta yhdistelmänä tremelimumabin kanssa saaneilla potilailla on havaittu (harvinaisena haittavaikutuksena) suolen puhkeamia tutkimuksissa, jotka eivät sisältyneet maksasolusyöpää koskevaan tietoaineistoon.

Immuunivälitteiset umpierityssairaudet
Immuunivälitteinen hypotyreoosi
IMFINZI-monoterapiaa koskeneessa yhdistetyssä turvallisuustietokannassa immuunivälitteistä hypotyreoosia ilmeni 307 potilaalla (7,6 %), mukaan lukien asteen 3 haitat 3 potilaalla (< 0,1 %). Mediaaniaika haitan ilmaantumiseen oli 86 päivää (vaihteluväli: 1–951 päivää). 307 potilaasta 303 sai hormonikorvaushoitoa ja 5 potilasta sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg:n vuorokausiannoksella tai vastaavaa hoitoa) immuunivälitteisen hypotyreoosin hoitoon. Yksikään potilas ei lopettanut IMFINZI-hoitoa immuunivälitteisen hypotyreoosin vuoksi. Immuunivälitteinen hypotyreoosi parani 61 potilaalla.

Tremelimumabin kanssa yhdistelmänä käytettyä IMFINZI-valmistetta koskeneessa yhdistetyssä turvallisuustietokannassa (n = 2 280) immuunivälitteistä hypotyreoosia oli todettu 209 potilaalla (9,2 %). Näistä vaikeusasteen 3 tapahtumia oli 6 potilaalla (0,3 %). Mediaaniaika haittavaikutuksen ilmaantumiseen oli 85 päivää (vaihteluväli: 1–624 päivää). 13 potilasta sai systeemistä kortikosteroidihoitoa, ja näistä 13 potilaasta 8 sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg:n vuorokausiannoksella tai vastaavaa hoitoa). Hoito lopetettiin 3 potilaalla. Immuunivälitteinen hypotyreoosi parani 52 potilaalla. Immuunivälitteistä hypotyreoosia edelsi immuunivälitteinen hypertyreoosi 25 potilaalla ja immuunivälitteinen tyreoidiitti 2 potilaalla.

Maksasolusyöpää koskevassa yhdistetyssä tietoaineistossa (n = 462) immuunivälitteistä hypotyreoosia oli todettu 46 (10,0 %) potilaalla. Mediaaniaika haittavaikutuksen ilmaantumiseen oli 85 päivää (vaihteluväli: 26–763 päivää). Yksi potilas sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg vuorokaudessa tai vastaavaa hoitoa). Kaikki potilaat tarvitsivat muuta hoitoa, kuten hormonikorvaushoitoa. Immuunivälitteinen hypotyreoosi parani 6 potilaalla. Immuunivälitteistä hypotyreoosia edelsi immuunivälitteinen hypertyreoosi 4 potilaalla.

Immuunivälitteinen hypertyreoosi
IMFINZI-monoterapiaa koskeneessa yhdistetyssä turvallisuustietokannassa immuunivälitteistä hypertyreoosia ilmeni 64 potilaalla (1,6 %), mukaan lukien vaikeusasteen 3 tapahtuma yhdellä (< 0,1 %) potilaalla. Mediaaniaika haitan ilmaantumiseen oli 43 päivää (vaihteluväli: 1–253 päivää). 64 potilaasta 59 sai lääkehoitoa (tiamatsolia, karbimatsolia, propyylitiourasiilia, perkloraattia, kalsiuminestäjää tai beetasalpaajaa), 13 potilasta sai systeemistä kortikosteroidihoitoa, ja näistä 13 potilaasta 5 sai suuriannoksista systeemistä kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg:n vuorokausiannoksella tai vastaavaa hoitoa). Yksi potilas lopetti IMFINZI-hoidon immuunivälitteisen hypertyreoosin vuoksi. Immuunivälitteinen hypertyreoosi parani 47 potilaalla. 22 potilaalla todettiin hypotyreoosi hypertyreoosin jälkeen.

Tremelimumabin kanssa yhdistelmänä käytettyä IMFINZI-valmistetta koskeneessa yhdistetyssä turvallisuustietokannassa (n = 2 280) immuunivälitteistä hypertyreoosia oli todettu 62 potilaalla (2,7 %). Näistä vaikeusasteen 3 tapahtumia oli 5 potilaalla (0,2 %). Mediaaniaika haittavaikutuksen ilmaantumiseen oli 33 päivää (vaihteluväli: 4–176 päivää). 18 potilasta sai systeemistä kortikosteroidihoitoa, ja näistä 18 potilaasta 11 sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg:n vuorokausiannoksella tai vastaavaa hoitoa). 53 potilasta tarvitsi muuta hoitoa (tiamatsolia, karbimatsolia, propyylitiourasiilia, perkloraattia, kalsiuminestäjää tai beetasalpaajaa). Yksi potilas lopetti hoidon hypertyreoosin vuoksi. Immuunivälitteinen hypertyreoosi parani 47 potilaalla.

Maksasolusyöpää koskevassa yhdistetyssä tietoaineistossa (n = 462) immuunivälitteistä hypertyreoosia oli todettu 21 potilaalla (4,5 %). Näistä 1 potilaalla (0,2 %) oli todettu vaikeusasteen 3 tapahtuma. Mediaaniaika haittavaikutuksen ilmaantumiseen oli 30 päivää (vaihteluväli: 13–60 päivää). 4 potilasta sai systeemistä kortikosteroidihoitoa, ja kaikki 4 potilasta saivat suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg vuorokaudessa tai vastaavaa hoitoa). 20 potilasta tarvitsi muuta hoitoa (tiamatsolia, karbimatsolia, propyylitiourasiilia, perkloraattia, kalsiuminestäjää tai beetasalpaajaa). Yksi potilas lopetti hoidon hypertyreoosin vuoksi. Immuunivälitteinen hypertyreoosi parani 17 potilaalla.

Immuunivälitteinen tyreoidiitti
IMFINZI-monoterapiaa koskeneessa yhdistetyssä turvallisuustietokannassa immuunivälitteinen tyreoidiitti oli todettu 16 potilaalla (0,4 %). Näistä 2 potilaalla (< 0,1 %) oli todettu vaikeusasteen 3 tapahtuma. Mediaaniaika haitan ilmaantumiseen oli 49 päivää (vaihteluväli: 14–217 päivää). 16 potilaasta 13 sai hormonikorvaushoitoa ja 3 potilasta sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg:n vuorokausiannoksella tai vastaavaa hoitoa). Yksi potilas lopetti IMFINZI-hoidon immuunivälitteisen tyreoidiitin vuoksi. Immuunivälitteinen tyreoidiitti parani 5 potilaalla. Kolmella potilaalla todettiin hypotyreoosi tyreoidiitin jälkeen.

Tremelimumabin kanssa yhdistelmänä käytettyä IMFINZI-valmistetta koskeneessa yhdistetyssä turvallisuustietokannassa (n = 2 280) immuunivälitteistä tyreoidiittia oli todettu 15 potilaalla (0,7 %). Näistä 1 potilaalla (< 0,1 %) oli todettu vaikeusasteen 3 tapahtuma. Mediaaniaika haittavaikutuksen ilmaantumiseen oli 57 päivää (vaihteluväli: 22–141 päivää). 5 potilasta sai systeemistä kortikosteroidihoitoa, ja näistä 5 potilaasta 2 sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg:n vuorokausiannoksella tai vastaavaa hoitoa). 13 potilasta tarvitsi muuta hoitoa, kuten hormonikorvaushoitoa, tiamatsolia, karbimatsolia, propyylitiourasiilia, perkloraattia, kalsiuminestäjää tai beetasalpaajaa. Yksikään potilas ei lopettanut hoitoa immuunivälitteisen tyreoidiitin vuoksi. Immuunivälitteinen tyreoidiitti parani 5 potilaalla.

Maksasolusyöpää koskevassa yhdistetyssä tietoaineistossa (n = 462) immuunivälitteistä tyreoidiittia oli todettu 6 potilaalla (1,3 %). Mediaaniaika haittavaikutuksen ilmaantumiseen oli 56 päivää (vaihteluväli: 7–84 päivää). 2 potilasta sai systeemistä kortikosteroidihoitoa, ja näistä kahdesta potilaasta toinen sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg vuorokaudessa tai vastaavaa hoitoa). Kaikki potilaat tarvitsivat muuta hoitoa, kuten hormonikorvaushoitoa. Immuunivälitteinen tyreoidiitti parani 2 potilaalla.

Immuunivälitteinen lisämunuaisten vajaatoiminta
IMFINZI-monoterapiaa koskeneessa yhdistetyssä turvallisuustietokannassa immuunivälitteistä lisämunuaisten vajaatoimintaa ilmeni 20 potilaalla (0,5 %), mukaan lukien asteen 3 haitat 6 potilaalla (0,1 %). Mediaaniaika haitan ilmaantumiseen oli 157,5 päivää (vaihteluväli: 20–547 päivää). Kaikki 20 potilasta saivat systeemistä kortikosteroidihoitoa ja 20 potilaasta 7 sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg:n vuorokausiannoksella tai vastaavaa hoitoa). Yksikään potilas ei lopettanut IMFINZI-hoitoa immuunivälitteisen lisämunuaisten vajaatoiminnan vuoksi. Immuunivälitteinen lisämunuaisten vajaatoiminta parani 6 potilaalla.

Tremelimumabin kanssa yhdistelmänä käytettyä IMFINZI-valmistetta koskeneessa yhdistetyssä turvallisuustietokannassa (n = 2 280) immuunivälitteistä lisämunuaisten vajaatoimintaa oli todettu 33 potilaalla (1,4 %). Näistä vaikeusasteen 3 tapahtumia oli 16 potilaalla (0,7 %) ja vaikeusasteen 4 tapahtuma 1 potilaalla (< 0,1 %). Mediaaniaika haittavaikutuksen ilmaantumiseen oli 105 päivää (vaihteluväli: 20–428 päivää). 32 potilasta sai systeemistä kortikosteroidihoitoa, ja näistä 32 potilaasta 10 sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg:n vuorokausiannoksella tai vastaavaa hoitoa). Hoito lopetettiin 1 potilaalla. Immuunivälitteinen lisämunuaisten vajaatoiminta parani 11 potilaalla.

Maksasolusyöpää koskevassa yhdistetyssä tietoaineistossa (n = 462) immuunivälitteistä lisämunuaisten vajaatoimintaa oli todettu 6 potilaalla (1,3 %). Näistä 1 potilaalla (0,2 %) oli todettu vaikeusasteen 3 tapahtuma. Mediaaniaika haittavaikutuksen ilmaantumiseen oli 64 päivää (vaihteluväli: 43–504 päivää). Kaikki potilaat saivat systeemistä kortikosteroidihoitoa, ja näistä kuudesta potilaasta yksi sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg vuorokaudessa tai vastaavaa hoitoa). Immuunivälitteinen lisämunuaisten vajaatoiminta parani 2 potilaalla.

Immuunivälitteinen tyypin 1 diabetes
IMFINZI-monoterapiaa koskeneessa yhdistetyssä turvallisuustietokannassa immuunivälitteinen tyypin 1 diabetes ilmeni 3 potilaalla (< 0,1 %). Näistä 2 potilaalla (< 0,1 %) todettiin vaikeusasteen 3 tapahtuma ja 1 potilaalla (< 0,1 %) vaikeusasteen 4 tapahtuma. Aika tyypin 1 diabeteksen ilmaantumiseen oli 43 päivää (vaihteluväli: 42–518 päivää). Kaikki kolme potilasta tarvitsivat pitkäaikaista insuliinihoitoa. IMFINZI-hoito lopetettiin pysyvästi yhdellä potilaalla. Yksi potilas toipui, ja yhden potilaan toipumiseen liittyi jälkiseurauksia.

Tremelimumabin kanssa yhdistelmänä käytettyä IMFINZI-valmistetta koskeneessa yhdistetyssä turvallisuustietokannassa (n = 2 280) immuunivälitteinen tyypin 1 diabetes oli todettu 6 potilaalla (0,3 %). Näistä 1 potilaalla (< 0,1 %) oli todettu vaikeusasteen 3 tapahtuma ja 2 potilaalla (< 0,1 %) vaikeusasteen 4 tapahtuma. Mediaaniaika haittavaikutuksen ilmaantumiseen oli 58 päivää (vaihteluväli: 7–220 päivää). Kaikki potilaat tarvitsivat insuliinia. Hoito lopetettiin 1 potilaalla. Immuunivälitteinen tyypin 1 diabetes parani 1 potilaalla.

Immuunivälitteinen hypofysiitti tai hypopituitarismi
IMFINZI-monoterapiaa koskeneessa yhdistetyssä turvallisuustietokannassa immuunivälitteinen hypofysiitti/hypopituitarismi ilmeni 4 potilaalla (< 0,1 %), mukaan lukien vaikeusasteen 3 tapahtuma 3 potilaalla (< 0,1 %). Aika haittatapahtumien ilmaantumiseen oli 74 päivää (vaihteluväli: 44–225 päivää). Kaksi potilasta sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg:n vuorokausiannoksella tai vastaavaa hoitoa), kaksi potilasta lopetti IMFINZI-hoidon immuunivälitteisen hypofysiitin/hypopituitarismin vuoksi, ja immuunivälitteinen hypofysiitti/hypopituitarismi parani 1 potilaalla.

Tremelimumabin kanssa yhdistelmänä käytettyä IMFINZI-valmistetta koskeneessa yhdistetyssä turvallisuustietokannassa (n = 2 280) immuunivälitteistä hypofysiittia tai hypopituitarismia oli todettu 16 potilaalla (0,7 %). Näistä vaikeusasteen 3 tapahtumia oli 8 potilaalla (0,4 %). Mediaaniaika tapahtuman ilmaantumiseen oli 123 päivää (vaihteluväli: 63–388 päivää). Kaikki potilaat saivat systeemistä kortikosteroidihoitoa, ja 16 potilaasta 8 sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg:n vuorokausiannoksella tai vastaavaa hoitoa). Neljä potilasta tarvitsi myös hormonihoitoa. Hoito lopetettiin 2 potilaalla. Immuunivälitteinen hypofysiitti tai hypopituitarismi parani 7 potilaalla.

Maksasolusyöpää koskevassa yhdistetyssä tietoaineistossa (n = 462) immuunivälitteistä hypofysiittia tai hypopituitarismia oli todettu 5 potilaalla (1,1 %). Mediaaniaika tapahtuman ilmaantumiseen oli 149 päivää (vaihteluväli: 27–242 päivää). 4 potilasta sai systeemistä kortikosteroidihoitoa, ja näistä neljästä potilaasta yksi sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg vuorokaudessa tai vastaavaa hoitoa). Kolme potilasta tarvitsi myös hormonihoitoa. Immuunivälitteinen hypofysiitti tai hypopituitarismi parani 2 potilaalla.

Immuunivälitteinen munuaistulehdus
IMFINZI-monoterapiaa koskeneessa yhdistetyssä turvallisuustietokannassa immuunivälitteistä munuaistulehdusta ilmeni 18 potilaalla (0,4 %), mukaan lukien asteen 3 haitat 4 potilaalla (< 0,1 %) ja asteen 4 haitta 1 potilaalla (< 0,1 %). Mediaaniaika haitan ilmaantumiseen oli 77,5 päivää (vaihteluväli: 4–393 päivää). Kolmetoista potilasta sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg:n vuorokausiannoksella tai vastaavaa hoitoa) ja yksi potilas sai myös mykofenolaattia. IMFINZI-hoito lopetettiin 7 potilaalla. Immuunivälitteinen munuaistulehdus parani 9 potilaalla.

Tremelimumabin kanssa yhdistelmänä käytettyä IMFINZI-valmistetta koskeneessa yhdistetyssä turvallisuustietokannassa (n = 2 280) immuunivälitteistä munuaistulehdusta oli todettu 9 potilaalla (0,4 %). Näistä 1 potilaalla (< 0,1 %) oli todettu vaikeusasteen 3 tapahtuma. Mediaaniaika haittavaikutuksen ilmaantumiseen oli 79 päivää (vaihteluväli: 39–183 päivää). Kaikki potilaat saivat systeemistä kortikosteroidihoitoa, ja 7 potilasta sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg:n vuorokausiannoksella tai vastaavaa hoitoa). Hoito lopetettiin 3 potilaalla. Immuunivälitteinen munuaistulehdus parani 5 potilaalla.

Maksasolusyöpää koskevassa yhdistetyssä tietoaineistossa (n = 462) immuunivälitteistä munuaistulehdusta oli todettu 4 potilaalla (0,9 %). Näistä vaikeusasteen 3 tapahtumia oli 2 potilaalla (0,4 %). Mediaaniaika haittavaikutuksen ilmaantumiseen oli 53 päivää (vaihteluväli: 26–242 päivää). Kaikki potilaat saivat systeemistä kortikosteroidihoitoa, ja näistä 4 potilaasta 3 sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg:n vuorokausiannoksella tai vastaavaa hoitoa). Hoito lopetettiin 2 potilaalla. Immuunivälitteinen munuaistulehdus parani 3 potilaalla.

Immuunivälitteinen ihottuma
IMFINZI-monoterapiaa koskeneessa yhdistetyssä turvallisuustietokannassa immuunivälitteistä ihottumaa tai dermatiittia (pemfigoidi mukaan lukien) ilmeni 65 potilaalla (1,6 %), mukaan lukien asteen 3 haitat 17 potilaalla (0,4 %). Mediaaniaika haitan ilmaantumiseen oli 54 päivää (vaihteluväli: 4–576 päivää). 65 potilaasta 33 sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg:n vuorokausiannoksella tai vastaavaa hoitoa). IMFINZI-hoito lopetettiin 5 potilaalla. Immuunivälitteinen ihottuma tai dermatiitti parani 43 potilaalla.

Tremelimumabin kanssa yhdistelmänä käytettyä IMFINZI-valmistetta koskeneessa yhdistetyssä turvallisuustietokannassa (n = 2 280) immuunivälitteistä ihottumaa tai dermatiittia (pemfigoidi mukaan lukien) oli todettu 112 potilaalla (4,9 %). Näistä vaikeusasteen 3 tapahtumia oli 17 potilaalla (0,7 %). Mediaaniaika haittavaikutuksen ilmaantumiseen oli 35 päivää (vaihteluväli: 1–778 päivää). Kaikki potilaat saivat systeemistä kortikosteroidihoitoa, ja 112 potilaasta 57 sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg:n vuorokausiannoksella tai vastaavaa hoitoa). Hoito lopetettiin 10 potilaalla. Immuunivälitteinen ihottuma tai dermatiitti (pemfigoidi mukaan lukien) parani 65 potilaalla.

Maksasolusyöpää koskevassa yhdistetyssä tietoaineistossa (n = 462) immuunivälitteistä ihottumaa tai dermatiittia (pemfigoidi mukaan lukien) oli todettu 26 potilaalla (5,6 %). Näistä vaikeusasteen 3 tapahtumia oli 9 potilaalla (1,9 %) ja vaikeusasteen 4 tapahtumia 1 potilaalla (0,2 %). Mediaaniaika haittavaikutuksen ilmaantumiseen oli 25 päivää (vaihteluväli: 2–933 päivää). Kaikki potilaat saivat systeemistä kortikosteroidihoitoa, ja näistä 26 potilaasta 14 sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg:n vuorokausiannoksella tai vastaavaa hoitoa). Yksi potilas sai muita immuunisalpaajia. Hoito lopetettiin 3 potilaalla. Immuunivälitteinen ihottuma tai dermatiitti (pemfigoidi mukaan lukien) parani 19 potilaalla.

Infuusioon liittyvät reaktiot
IMFINZI-monoterapiaa koskeneessa yhdistetyssä turvallisuustietokannassa infuusioon liittyviä reaktioita ilmeni 55 potilaalla (1,4 %), mukaan lukien asteen 3 haitat 5 potilaalla (0,1 %). Vaikeusasteen 4 tai 5 tapahtumia ei ilmennyt.

Tremelimumabin kanssa yhdistelmänä käytettyä IMFINZI-valmistetta koskeneessa yhdistetyssä turvallisuustietokannassa (n = 2 280) infuusioon liittyviä reaktioita oli todettu 45 potilaalla (2,0 %). Näistä vaikeusasteen 3 tapahtumia oli 2 potilaalla (< 0,1 %). Vaikeusasteen 4 tai 5 tapahtumia ei ilmennyt.

Laboratorioarvojen poikkeavuudet
Durvalumabimonoterapiaa saaneista potilaista niiden potilaiden osuudet, joiden laboratorioarvot muuttuivat lähtötilanteesta vaikeusasteen 3 tai 4 poikkeavuuksiksi, olivat seuraavat: kohonneet alaniiniaminotransferaasiarvot 3,8 %, kohonneet aspartaattiaminotransferaasiarvot 6,1 %, kohonnut veren kreatiniiniarvo 0,9 %, kohonnut amylaasipitoisuus 5,4 % ja kohonnut lipaasipitoisuus 8,4 %. Niiden potilaiden osuus, joiden TSH-arvo oli lähtötilanteessa korkeintaan viitealueen ylärajalla (≤ ULN) ja kohosi ylärajan yläpuolelle (kaikki vaikeusasteet), oli 19,3 %. Niiden potilaiden osuus, joiden TSH-arvo oli lähtötilanteessa vähintään viitealueen alarajalla (≥ LLN) ja laski alarajan alapuolelle (kaikki vaikeusasteet), oli 17,5 %.

Durvalumabia yhdistelmänä solunsalpaajahoidon kanssa saaneilla potilailla niiden potilaiden osuudet, joiden laboratorioarvot muuttuivat lähtötilanteesta vaikeusasteen 3 tai 4 poikkeavuuksiksi, olivat seuraavat: kohonneet alaniiniaminotransferaasiarvot 6,4 %, kohonneet aspartaattiaminotransferaasiarvot 6,5 %, kohonnut veren kreatiniiniarvo 4,2 %, suurentunut amylaasipitoisuus 6,4 % ja suurentunut lipaasipitoisuus 11,7 %. Niiden potilaiden osuus, joiden TSH-arvo oli lähtötilanteessa korkeintaan viitealueen ylärajalla (≤ ULN) ja kohosi ylärajan yläpuolelle (kaikki vaikeusasteet), oli 20,3 %. Niiden potilaiden osuus, joiden TSH-arvo oli lähtötilanteessa vähintään viitealueen alarajalla (≥ LLN) ja laski alarajan alapuolelle (kaikki vaikeusasteet) oli 24,1 %.

IMFINZI-valmistetta yhdistelmänä tremelimumabin ja platinapohjaisen solunsalpaajahoidon kanssa saaneilla potilailla niiden potilaiden osuudet, joiden laboratorioarvot muuttuivat lähtötilanteesta vaikeusasteen 3 tai 4 poikkeavuuksiksi, olivat seuraavat: kohonneet alaniiniaminotransferaasiarvot, 6,2 %; kohonneet aspartaattiaminotransferaasiarvot, 5,2 %; kohonnut veren kreatiniiniarvo, 4,0 %; kohonnut amylaasipitoisuus, 9,4 %; ja kohonnut lipaasipitoisuus, 13,6 %. Niiden potilaiden osuus, joiden TSH-arvo oli lähtötilanteessa korkeintaan viitealueen ylärajalla (≤ ULN) ja kohosi ylärajan yläpuolelle, oli 24,8 %. Niiden potilaiden osuus, joiden TSH-arvo oli lähtötilanteessa vähintään viitealueen alarajalla (≥ LLN) ja laski alarajan alapuolelle, oli 32,9 %.

IMFINZI-valmistetta yhdistelmänä tremelimumabin kanssa saaneilla potilailla niiden potilaiden osuudet, joiden laboratorioarvot muuttuivat lähtötilanteesta vaikeusasteen 3 tai 4 poikkeavuuksiksi, olivat seuraavat: kohonneet alaniiniaminotransferaasiarvot, 5,1 %; kohonneet aspartaattiaminotransferaasiarvot, 5,8 %; kohonnut veren kreatiniiniarvo, 1,0 %; kohonnut amylaasipitoisuus, 5,9 %; ja kohonnut lipaasipitoisuus, 11,3 %. Niiden potilaiden osuus, joiden TSH-arvo oli lähtötilanteessa korkeintaan viitealueen ylärajalla (≤ ULN) ja kohosi ylärajan yläpuolelle, oli 4,2 %. Niiden potilaiden osuus, joiden TSH-arvo oli lähtötilanteessa vähintään viitealueen alarajalla (≥ LLN) ja laski alarajan alapuolelle, oli 17,2 %.

Immunogeenisuus
Tiedot monoterapiana annetun IMFINZI-hoidon immunogeenisuudesta perustuvat yhdistettyihin tietoihin 3 069 potilaasta, jotka saivat IMFINZI-hoitoa 10 mg/kg 2 viikon välein tai 20 mg/kg 4 viikon välein ainoana lääkkeenä ja joilta voitiin määrittää lääkevasta-aineet (ADA). Hoidon aikana ilmeneviä lääkevasta-aineita todettiin testeissä 84 potilaalla (2,7 %). Durvalumabia neutraloivia vasta-aineita (nAb) todettiin 0,5 %:lla (16/3 069) potilaista. Lääkevasta-aineiden läsnäolo ei vaikuttanut kliinisesti merkittävästi farmakokinetiikkaan tai turvallisuuteen. Potilaiden määrä ei ole riittävä, jotta voitaisiin määrittää lääkevasta-aineiden vaikutukset tehoon.

Useissa vaiheen III tutkimuksissa 0–10,1 %:lle potilaista, jotka saivat IMFINZI-valmistetta yhdistelmänä muiden lääkeaineiden kanssa, kehittyi hoidon aikana lääkevasta-aineita. Durvalumabia neutraloivia vasta-aineita todettiin 0–1,7%:lla potilaista, jotka saivat IMFINZI-valmistetta yhdistelmänä muiden lääkeaineiden kanssa. Lääkevasta-aineiden kehittymisellä ei ollut havaittavia vaikutuksia farmakokinetiikkaan tai turvallisuuteen.

Iäkkäät
Iäkkäiden (≥ 65‑vuotiaiden) ja nuorempien potilaiden välillä ei yleisesti ilmoitettu olevan turvallisuuteen liittyviä eroja.

PACIFIC-, CASPIAN-, TOPAZ-1- ja HIMALAYA-tutkimuksissa vähintään 75-vuotiaiden potilaiden turvallisuudesta on liian vähän tietoa, jotta tästä populaatiosta voitaisiin tehdä johtopäätöksiä.

Metastasoitunutta ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavien potilaiden ensilinjan hoidossa POSEIDON-tutkimuksessa iäkkäiden (≥ 65-vuotiaiden) ja nuorempien potilaiden välillä ilmoitettiin olevan joitakin turvallisuuteen liittyviä eroja. Turvallisuustiedot vähintään 75‑vuotiaista potilaista rajoittuvat yhteensä 74 potilaaseen. Niillä 35 potilaalla, jotka olivat vähintään 75‑vuotiaita ja jotka olivat saaneet IMFINZI-valmistetta yhdistelmänä tremelimumabin ja platinapohjaisen solunsalpaajahoidon kanssa, ilmeni enemmän vakavia haittavaikutuksia (45,7 %) ja jonkin tutkimushoidon keskeyttämistä haittavaikutusten vuoksi (28,6 %) kuin niillä 39 potilaalla, jotka olivat vähintään 75‑vuotiaita ja jotka olivat saaneet vain platinapohjaista solunsalpaajahoitoa (näistä potilaista 35,9 %:lla ilmeni vakavia haittavaikutuksia ja 20,5 %:lla tutkimushoito keskeytettiin haittavaikutusten vuoksi).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Durvalumabin yliannostuksesta ei ole tietoja. Yliannostustapauksissa potilaan tilaa on seurattava tarkoin haittavaikutuksiin viittaavien oireiden tai löydösten havaitsemiseksi, ja oireenmukainen hoito on aloitettava välittömästi.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antineoplastiset lääkeaineet, monoklonaaliset vasta-aineet ja vasta-ainekonjugoidut lääkkeet, PD-1/PDL-1 (ohjelmoituneen solukuoleman proteiinin 1 / ligandin 1) estäjät. ATC-koodi: L01FF03.

Vaikutusmekanismi
PD‑L1 (programmed cell death ligand-1, ohjelmoituneen solukuoleman ligandi-1) -proteiinin ilmentyminen on adaptiivinen immuunivaste, jonka seurauksena immuunijärjestelmä ei pysty havaitsemaan ja eliminoimaan kasvaimia. Tulehdussignaalit (kuten IFN‑gamma) voivat indusoida PD‑L1:tä ja sitä voi ilmentyä sekä kasvainsoluissa että kasvaimeen liittyvissä immuunisoluissa kasvaimen mikroympäristössä. PD‑L1 salpaa T‑solujen toimintaa ja aktivaatiota vuorovaikutuksella PD‑1:n ja CD80:n (B7.1) kanssa. PD‑L1 sitoutuu reseptoreihinsa ja vähentää siten sytotoksista T‑soluaktiivisuutta, proliferaatiota ja sytokiinituotantoa.

Durvalumabi on täysin humanisoitu monoklonaalinen immunoglobuliinin G1 kappa (IgG1κ) vasta-aine, joka salpaa selektiivisesti PD‑L1:n vuorovaikutusta PD‑1:n ja CD80:n (B7.1) kanssa. Durvalumabi ei indusoi vasta-aineesta riippuvaista soluvälitteistä sytotoksisuutta (antibody dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC). Selektiivinen PD‑L1/PD‑1- ja PD‑L1/CD80-vuorovaikutusten salpaaminen tehostaa kasvaimen kasvua ehkäiseviä immuunivasteita ja lisää T‑soluaktivaatiota.

CTLA-4:n estäjä tremelimumabin ja PD-L1:n estäjä durvalumabin yhdistelmä tehostaa kasvaimen kasvua estävää T-solujen aktivaatiota ja toimintaa immuunivasteen eri vaiheissa, minkä ansiosta aikaansaadaan parempi vaste kasvainta vastaan. Hiiren syngeenisissä kasvainmalleissa PD-L1:n ja CTLA-4:n kaksoissalpaus tehosti vaikutusta kasvaimia vastaan.

Kliininen teho ja turvallisuus
Durvalumabin annoksia 10 mg/kg 2 viikon välein tai 1 500 mg 4 viikon välein arvioitiin ei‑pienisoluista keuhkosyöpää ja levinnyttä pienisoluista keuhkosyöpää koskevissa kliinisissä tutkimuksissa. Farmakokineettisen mallinnuksen ja simulaation sekä altistus-teho- ja altistus-turvallisuusanalyysien (altistus-vastesuhteet) perusteella durvalumabin tehossa ja turvallisuudessa ei ole odotettavissa kliinisesti merkittäviä eroja annoksilla 10 mg/kg 2 viikon välein ja 1 500 mg 4 viikon välein.

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä – PACIFIC-tutkimus
IMFINZI-valmisteen tehoa arvioitiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa PACIFIC-monikeskustutkimuksessa 713 potilaalla, joilla oli paikallisesti edennyt ja leikkaukseen soveltumaton ei-pienisoluinen keuhkosyöpä. Potilaat olivat jatkaneet loppuun asti ainakin kaksi definitiivisen platinapohjaisen solunsalpaajahoidon ja samanaikaisen sädehoidon hoitosykliä 1−42 päivän sisällä ennen tutkimuksessa aloittamista, ja heidän ECOG-suorituskykypistemääränsä oli 0 tai 1. 92 %:lla potilaista kokonaissäteilyannos oli 54–66 Gy. Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joiden tauti oli edennyt kemosädehoidon jälkeen; potilaat, jotka olivat aiemmin altistuneet jollekin PD-1- tai PD-L1-vasta-aineelle; potilaat, joilla oli aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu autoimmuunisairaus kahden vuoden sisällä tutkimuksen aloittamisesta; potilaat, joilla oli aiemmin ollut immuunipuutos; potilaat, joilla oli aiemmin ollut vaikeita immuunivälitteisiä haittavaikutuksia; potilaat, joilla oli sairaus, jonka hoito oli edellyttänyt systeemistä immunosuppressiota, lukuun ottamatta systeemistä kortikosteroidihoitoa fysiologisella annoksella; potilaat, joilla oli aktiivinen tuberkuloosi tai hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektio tai HIV-infektio; ja potilaat, jotka olivat saaneet eläviä heikennettyjä taudinaiheuttajia sisältävän rokotteen 30 päivän kuluessa ennen IMFINZI-hoidon aloittamista tai IMFINZI-hoidon aloittamisen jälkeen. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 2:1 saamaan IMFINZI-valmistetta 10 mg/kg (n = 476) tai lumelääkettä 10 mg/kg (n = 237) infuusiona laskimoon kahden viikon välein enintään 12 kuukauden ajan tai kunnes ilmaantuu toksisia vaikutuksista, joita ei voida hyväksyä, tai taudin eteneminen vahvistetaan. Satunnaistaminen stratifioitiin sukupuolen, iän (< 65 vuotta tai ≥ 65 vuotta) ja tupakoinnin (tupakoijat ja tupakoimattomat) mukaan. Potilaille, joilla tauti oli hoitotasapainossa 12 kuukauden kohdalla, annettiin mahdollisuus hoidon uudelleen aloittamiseen taudin edetessä. Kasvaimet arvioitiin ensimmäisten 12 kuukauden aikana 8 viikon välein ja sen jälkeen 12 viikon välein.

Potilaita otettiin tutkimukseen heidän kasvaimensa PD‑L1-ligandin ilmentymisen tasosta riippumatta. Jos kasvainkudoksesta oli saatavilla arkistonäyte, joka oli otettu ennen kemosädehoitoa, siitä tutkittiin retrospektiivisesti PD‑L1:n ilmentyminen kasvainsoluissa (TC) käyttämällä VENTANA PD‑L1 (SP263) IHC ‑analyysiä. 713 satunnaistetusta potilaasta 63 %:lta potilaista saatiin kudosnäyte, jonka laatu ja määrä riitti PD‑L1:n ilmentymisen määrittämiseen, ja 37 %:lla potilaista PD‑L1-status oli tuntematon.

Demografiset tiedot ja sairauden ominaispiirteet lähtötilanteessa olivat hyvin samankaltaiset eri tutkimushaaroissa. Koko tutkimuspopulaation demografiset tiedot lähtötilanteessa olivat: miehiä (70 %), ikä ≥ 65 vuotta (45 %), ikä ≥ 75 vuotta (8 %), valkoihoisia (69 %), aasialaisia (27 %), muita (4 %), tupakoijia (16 %), aiemmin tupakoineita (75 %), ei milloinkaan tupakoineita (9 %), ECOG-suorituskykypistemäärä 0 (49 %), ECOG-suorituskykypistemäärä 1 (51 %). Sairauden ominaispiirteet olivat: aste IIIA (53 %), aste IIIB (45 %), histologinen alatyyppi levyepiteelisyöpä (46 %), muu kuin levyepiteelisyöpä (54 %). 451 potilaasta, joista oli saatavilla PD‑L1:n ilmentymistä koskevat tiedot, 67 %:lla TC oli ≥ 1 % [PD-L1 TC 1–24 % (32 %), PD‑L1 TC ≥ 25 % (35 %)] ja 33 %:lla TC oli < 1 %.

Tutkimuksen kaksi ensisijaista päätemuuttujaa olivat etenemättömyysaika (Progression Free Survival, PFS) ja kokonaiselossaoloaika (Overall Survival, OS) IMFINZI-valmistetta saaneilla verrattuna lumelääkettä saaneisiin. Toissijaiset tehoa mittaavat päätemuuttujat olivat etenemättömyysaika 12 kuukauden kohdalla (PFS 12) ja 18 kuukauden kohdalla (PFS 18) satunnaistamisesta sekä aika satunnaistamisesta taudin toiseen etenemisjaksoon (PFS2). Sokkoutettu riippumaton keskitetty arvioijataho (Blinded Independent Central Review, BICR) arvioi etenemättömyysajan RECIST v1.1 -kriteerien mukaisesti.

Tutkimuksessa osoitettiin etenemättömyysajan tilastollisesti merkitsevä piteneminen IMFINZI-ryhmässä verrattuna lumeryhmään [riskisuhde (HR) = 0,52 (95 %:n luottamusväli: 0,42, 0,65); p < 0,0001]. Tutkimuksessa osoitettiin, että kokonaiselossaoloaika piteni tilastollisesti merkitsevästi IMFINZI-ryhmässä verrattuna lumeryhmään [riskisuhde = 0,68 (95 %:n luottamusväli: 0,53, 0,87), p = 0,00251].

Viiden vuoden seuranta-analyysissä, jossa seuranta-ajan mediaani oli 34,2 kuukautta, IMFINZI-valmistetta saaneiden potilaiden kokonaiselossaoloaika ja etenemättömyysaika olivat edelleen paremmat kuin lumelääkettä saaneilla potilailla. Primaarianalyysin ja seuranta-analyysin kokonaiselossaoloaikaa ja etenemisvapaata elinaikaa koskevista tuloksista on esitetty yhteenveto taulukossa 5.

Taulukko 5. PACIFIC-tutkimuksen tehoa koskevat tulokset

^a Etenemättömyysajan primaarianalyysi viimeisen tiedonkeruupäivän (13.2.2017) kohdalla. Kokonaiselinajan ja PFS2-ajan (aika satunnaistamisesta taudin toiseen etenemisjaksoon) primaarianalyysi viimeisen tiedonkeruupäivän (22.3.2018) kohdalla.
^b Kokonaiselossaoloajan ja etenemättömyysajan seuranta-analyysi viimeisen tiedonkeruupäivän (11.1.2021) kohdalla.
^c Aika satunnaistamisesta taudin toiseen etenemisjaksoon on määritelty ajaksi satunnaistamispäivästä päivään, jolloin taudin toinen etenemisjakso ilmenee (määritellään paikallisen tavanomaisen kliinisen käytännön mukaisesti), tai kuolemaan.

Kokonaiselossaoloajan ja etenemättömyysajan Kaplan–Meier‑käyrät viiden vuoden seuranta-analyysistä on esitetty kuvissa 1 ja 2.

Kuva 1. Kokonaiselossaoloajan Kaplan-Meier-käyrä

Kuva 2. Etenemättömyysajan Kaplan‑Meier-käyrä

Etenemättömyysajan ja kokonaiselossaoloajan piteneminen, joka suosi IMFINZI-valmistetta saaneita potilaita verrattuna lumelääkettä saaneisiin, havaittiin johdonmukaisesti kaikissa analysoiduissa alaryhmissä, jotka oli ennalta määritelty etnisen taustan, iän, sukupuolen, tupakointihistorian, EGFR-mutaatiostatuksen ja histologian mukaan.

Post hoc ‑alaryhmäanalyysi PD‑L1:n ilmentymisen mukaan
Muita alaryhmäanalyysejä tehtiin, jotta voitiin arvioida tehoa kasvaimen PD‑L1-ligandin ilmentymisen (≥ 25 %, 1–24 %, ≥ 1 % tai < 1 %) mukaan ja potilailla, joiden PD‑L1-statusta ei ollut varmistettu (PD‑L1 tuntematon). Viiden vuoden seuranta-analyysin etenemisvapaata elinaikaa ja kokonaiselossaoloaikaa koskevista tuloksista on esitetty yhteenvedot kuvissa 3, 4, 5 ja 6.

Kuva 3. Kokonaiselossaoloajan Kaplan-Meier-käyrä potilailla, joiden PD‑L1 TC oli ≥ 1 %

Kuva 4. Etenemättömyysajan Kaplan‑Meier-käyrä potilailla, joiden PD-L1 TC oli ≥1 %

Kuva 5. Kokonaiselossaoloajan Forest plot-kuvaaja PD‑L1:n ilmentymisen mukaan

Kuva 6. Etenemättömyysajan Forest plot-kuvaaja PD‑L1:n ilmentymisen mukaan

Alaryhmässä, jossa PD‑L1 TC oli ≥ 1 %, durvalumabin turvallisuusprofiili oli kaiken kaikkiaan vastaavanlainen kuin hoitoaiepopulaatiossa samoin kuin alaryhmässä, jossa PD‑L1 TC oli < 1 %.

Potilaiden ilmoittamat hoitotulokset (Patient-reported outcomes, PRO)
Tiedot potilaiden ilmoittamista oireista, toimintakyvystä ja terveyteen liittyvästä elämänlaadusta kerättiin EORTC QLQ‑C30 -kyselyllä ja sen keuhkosyöpämoduulilla (EORTC QLQ‑LC13). LC13- ja C30-kyselyt tehtiin lähtötilanteessa, 4 viikon välein ensimmäisten 8 viikon ajan ja sen jälkeen 8 viikon välein joko hoitojakson päättymiseen, toksisista vaikutuksista johtuvan IMFINZI-hoidon lopettamiseen tai taudin etenemiseen saakka. Kyselyihin vastanneiden tutkittavien määrät olivat ryhmissä samankaltaiset (IMFINZI-ryhmässä kaiken kaikkiaan 83 % ja lumeryhmässä 85,1 % sellaisista täytetyistä lomakkeista, jotka voitiin arvioida).

Lähtötilanteessa IMFINZI- ja lumeryhmien välillä ei havaittu eroja potilaiden ilmoittamista oireissa, toimintakyvyssä tai terveyteen liittyvässä elämänlaadussa. Tutkimuksen keston aikana viikkoon 48 mennessä IMFINZI- ja lumeryhmien välillä ei todettu kliinisesti merkityksellisiä (vähintään 10 pisteen) eroja oireissa, toimintakyvyssä tai terveyteen liittyvässä elämänlaadussa.

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä – POSEIDON-tutkimus
POSEIDON-tutkimuksen tarkoituksena oli arvioida IMFINZI-valmisteen tehoa, kun IMFINZI-valmistetta annettiin tremelimumabin kanssa tai ilman sitä, yhdistelmänä platinapohjaisen solunsalpaajahoidon kanssa. POSEIDON oli satunnaistettu, avoin monikeskustutkimus, johon osallistuneet 1 013 potilasta sairastivat metastasoitunutta ei-pienisoluista keuhkosyöpää eikä heillä ollut herkistävää epidermaalisen kasvutekijän reseptorin (EGFR) mutaatiota eikä anaplastisen lymfoomakinaasin (ALK) poikkeavuuksia kasvaimen genomissa. Tutkimukseen otettiin potilaita, joilla oli histologisesti tai sytologisesti dokumentoitu metastasoitunut ei-pienisoluinen keuhkosyöpä. Potilaat eivät olleet aiemmin saaneet solunsalpaajahoitoa tai muuta systeemistä hoitoa metastasoituneeseen ei-pienisoluiseen keuhkosyöpään. Ennen satunnaistamista kasvainten PD‑L1-status varmistettiin Ventana PD‑L1 (SP263) ‑analyysillä. Potilaiden WHO/ECOG (World Health Organization / Eastern Cooperative Oncology Group) ‑suorituskykypistemäärä oli 0 tai 1 heidän aloittaessaan tutkimuksessa.

Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu autoimmuunisairaus; aktiivisia ja/tai hoitamattomia aivometastaaseja; anamneesissa immuunipuutos; systeemisten immuunisalpaajien käyttöä 14 päivän kuluessa ennen IMFINZI- tai tremelimumabihoidon aloittamista, lukuun ottamatta systeemistä kortikosteroidihoitoa fysiologisella annoksella; aktiivinen tuberkuloosi tai hepatiitti B- tai hepatiitti C ‑infektio tai HIV-infektio, sekä potilaat, jotka saivat eläviä heikennettyjä taudinaiheuttajia sisältävän rokotteen 30 päivän kuluessa ennen IMFINZI- ja/tai tremelimumabihoidon aloittamista tai sen aloittamisen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Satunnaistamisessa ositustekijöinä olivat kasvainsolujen PD‑L1:n ilmentyminen (≥ 50 % kasvainsoluista vs. < 50 % kasvainsoluista), taudin levinneisyysaste (levinneisyysaste IVA vs. levinneisyysaste IVB American Joint Committee on Cancer ‑organisaation julkaiseman luokituskäsikirjan 8. painoksen mukaan) ja histologia (ei-levyepiteeliperäinen vs. levyepiteeliperäinen).

Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1:1 seuraavasti:

• Hoitohaara 1: IMFINZI 1 500 mg sekä tremelimumabi 75 mg ja platinapohjainen solunsalpaajahoito 3 viikon välein 4 hoitosyklin ajan ja sen jälkeen IMFINZI 1 500 mg 4 viikon välein monoterapiana. Tremelimumabia annettiin viides 75 mg:n annos viikolla 16 IMFINZI-annoksen 6 kanssa.
• Hoitohaara 2: IMFINZI 1 500 mg ja platinapohjainen solunsalpaajahoito 3 viikon välein 4 hoitosyklin ajan ja sen jälkeen IMFINZI 1 500 mg 4 viikon välein monoterapiana.
• Hoitohaara 3: Platinapohjainen solunsalpaajahoito 3 viikon välein 4 hoitosyklin ajan. Tutkijalääkärin harkinnan ja kliinisen tarpeen mukaan hoitoon saatettiin lisätä vielä kaksi hoitosykliä (yhteensä 6 hoitosykliä satunnaistamisen jälkeen).

Näissä kolmessa hoitohaarassa potilaat saivat histologisten tietojen perusteella jotakin seuraavista solunsalpaajahoidoista:

• Ei-levyepiteeliperäinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä
  • Pemetreksedi 500 mg/m² sekä karboplatiini AUC 5–6 tai sisplatiini 75 mg/m² kolmen viikon välein. Pemetreksediylläpitohoitoa voitiin antaa, ellei tutkijalääkäri katsonut sen olevan vasta-aiheista.
• Levyepiteeliperäinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä
  • Gemsitabiini 1 000 tai 1 250 mg/m² päivinä 1 ja 8 sekä sisplatiini 75 mg/m² tai karboplatiini AUC 5–6 päivänä 1 kolmen viikon välein.
• Ei-levyepiteeliperäinen tai levyepiteeliperäinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä
  • Nab-paklitakseli 100 mg/m² päivinä 1, 8 ja 15 sekä karboplatiini AUC 5–6 päivänä 1 kolmen viikon välein.

Jos tauti ei edennyt eikä ilmennyt toksisia vaikutuksia, joita ei voitu hyväksyä, tremelimumabia voitiin antaa enintään 5 annosta. IMFINZI-hoitoa ja histologisiin tietoihin perustuvaa pemetreksediylläpitohoitoa (jos sen käyttö oli soveltuvaa) jatkettiin, kunnes tauti eteni tai ilmeni toksisia vaikutuksia, joita ei voitu hyväksyä.

Kasvaimet arvioitiin viikon 6 ja viikon 12 kohdalla satunnaistamispäivästä lukien ja sen jälkeen 8 viikon välein, kunnes taudin vahvistettiin objektiivisesti edenneen. Elossaoloarvioinnit tehtiin 2 kuukauden välein hoidon lopettamisen jälkeen.

Tutkimuksen kaksi ensisijaista päätetapahtumaa olivat etenemättömyysaika ja kokonaiselossaoloaika, kun verrattiin IMFINZI-valmisteen ja platinapohjaisen solunsalpaajahoidon yhdistelmää pelkkään platinapohjaiseen solunsalpaajahoitoon. Tutkimuksen keskeiset toissijaiset päätetapahtumat olivat etenemättömyysaika ja kokonaiselossaoloaika IMFINZI-valmisteen, tremelimumabin ja platinapohjaisen solunsalpaajahoidon yhdistelmällä sekä pelkällä platinapohjaisella solunsalpaajahoidolla. Toissijaisia päätetapahtumia olivat objektiivinen vasteprosentti (ORR) ja vasteen kesto. Sokkoutettu riippumaton keskitetty arvioijataho arvioi etenemättömyysajan, objektiivisen vasteprosentin ja vasteen keston RECIST v1.1 ‑kriteerien mukaisesti.

Demografiset tiedot ja sairauden ominaispiirteet lähtötilanteessa olivat hyvin samankaltaiset eri tutkimushaaroissa. Koko tutkimuspopulaation demografiset tiedot lähtötilanteessa olivat: miehiä (76,0 %), ikä vähintään 65 vuotta (47,1 %), ikä vähintään 75 vuotta (11,3 %), iän mediaani 64 vuotta (vaihteluväli: 27–87 vuotta), valkoihoisia (55,9 %), aasialaisia (34,6 %), mustaihoisia tai afrikkalaisamerikkalaisia (2,0 %), muita (7,6 %), muita kuin taustaltaan espanjankielisiä tai latinalaisamerikkalaisia (84,2 %), edelleen tupakoivia tai aiemmin tupakoineita (78,0 %), WHO/ECOG-suorituskykypistemäärä 0 (33,4 %), WHO/ECOG-suorituskykypistemäärä 1 (66,5 %). Sairauden ominaispiirteet olivat: levinneisyysaste IVA (50,0 %), levinneisyysaste IVB (49,6 %), histologinen alatyyppi levyepiteeliperäinen (36,9 %), ei-levyepiteeliperäinen (62,9 %), aivometastaaseja (10,5 %), PD‑L1:n ilmentyminen kasvainsoluissa ≥ 50 % (28,8 %), PD‑L1:n ilmentyminen kasvainsoluissa < 50 % (71,1 %).

Tutkimuksessa osoitettiin kokonaiselossaoloajan olevan tilastollisesti merkitsevästi pidempi IMFINZI-valmisteen, tremelimumabin ja platinapohjaisen solunsalpaajahoidon yhdistelmää saaneilla verrattuna platinapohjaista solunsalpaajahoitoa saaneisiin. IMFINZI-valmisteen, tremelimumabin ja platinapohjaisen solunsalpaajahoidon yhdistelmää saaneilla potilailla havaittiin etenemättömyysajan olevan tilastollisesti merkitsevästi pidempi verrattuna pelkkää platinapohjaista solunsalpaajahoitoa saaneisiin. Tulokset on esitetty yhteenvetona alla.

Taulukko 6. POSEIDON-tutkimuksen tehoa koskevat tulokset

^a Etenemättömyyden analyysi tiedonkeruun katkaisupisteen 24.7.2019 kohdalla (seuranta-ajan mediaani 10,15 kuukautta). Kokonaiselossaolon analyysi tiedonkeruun katkaisupisteen 12.3.2021 kohdalla (seuranta-ajan mediaani 34,86 kuukautta). Tehon toteamiseen vaadittavat raja-arvot (hoitohaara 1 verrattuna hoitohaaraan 3: etenemättömyysaika 0,00735, kokonaiselossaoloaika 0,00797; kaksitahoinen) määritettiin Lan–DeMetsin alfavirheen korjausfunktiolla, joka approksimoi O’Brien–Flemingin lähestymistapaa. Sokkoutettu riippumaton keskitetty arvioijataho arvioi etenemättömyysajan RECIST v1.1 ‑kriteerien mukaisesti.
^b Riskitiheyssuhteet saadaan käyttämällä PD‑L1-statuksen, histologian ja taudin levinneisyysasteen mukaan stratifioitua Coxin pH‑mallia.
^c Kaksitahoinen p-arvo, joka perustuu PD‑L1-statuksen, histologian ja taudin levinneisyysasteen mukaan stratifioituun log rank ‑testiin.
^d Vahvistettu objektiivinen vaste.
^e Post hoc ‑analyysi.

Kuva 7. Kokonaiselossaoloajan Kaplan–Meier-käyrä

Kuva 8. Etenemättömyysajan Kaplan–Meier-käyrä

Kuvassa 9 on esitetty yhteenvedot tuloksista, jotka koskevat tehoa kokonaiselossaoloajan suhteen kasvaimen PD‑L1:n ilmentymisen mukaan ennalta määritellyissä alaryhmäanalyyseissä.

Kuva 9. Kokonaiselossaoloajan Forest plot ‑kuvaaja PD‑L1:n ilmentymisen mukaan IMFINZI-valmisteen, tremelimumabin ja platinapohjaisen solunsalpaajahoidon yhdistelmää saaneilla verrattuna platinapohjaista solunsalpaajahoitoa saaneisiin

Iäkkäät henkilöt
Yhteensä 75 potilasta, jotka olivat vähintään 75‑vuotiaita, otettiin POSEIDON-tutkimuksen hoitohaaroihin, joissa tutkittavat saivat IMFINZI-valmistetta yhdistelmänä tremelimumabin ja solunsalpaajahoidon kanssa (n = 35) tai pelkkää platinapohjaista solunsalpaajahoitoa (n = 40). Kokonaiselossaoloajalle havaittu eksploratiivinen riskisuhde oli 1,05 (95 %:n luottamusväli: 0,64, 1,71) IMFINZI-valmistetta yhdistelmänä tremelimumabin ja platinapohjaisen solunsalpaajahoidon kanssa saaneilla verrattuna platinapohjaiseen solunsalpaajahoitoon tässä tutkimuksen alaryhmässä. Koska tämä alaryhmäanalyysi oli luonteeltaan eksploratiivinen, lopullisia johtopäätöksiä ei voida tehdä. Varovaisuutta kuitenkin suositellaan noudatettavan, kun tätä hoito-ohjelmaa harkitaan iäkkäille potilaille.

Pienisoluinen keuhkosyöpä – CASPIAN-tutkimus
CASPIAN-tutkimus oli suunniteltu arvioimaan tremelimumabin kanssa tai ilman sitä annetun IMFINZI-valmisteen tehoa, kun sitä annettiin yhdistelmänä etoposidin ja joko karboplatiinin tai sisplatiinin kanssa. CASPIAN oli satunnaistettu, avoin monikeskustutkimus, johon osallistui 805 aiemmin hoitamatonta levinnyttä pienisoluista keuhkosyöpää sairastavaa potilasta. Potilaiden WHO/ECOG-suorituskykyluokka oli 0 tai 1 ja paino > 30 kg, he soveltuivat saamaan platinapohjaista solunsalpaajahoitoa pienisoluisen keuhkosyövän ensilinjan hoitona, heidän elinajanodotteensa oli ≥ 12 viikkoa, ja heillä oli vähintään yksi RECIST 1.1. -kriteerien mukainen kohdeleesio ja riittävä sisäelinten ja luuytimen toimintakyky. Potilaat, joilla oli oireettomia tai hoidettuja aivometastaaseja, soveltuivat tutkimukseen. Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli anamneesissa rintakehän sädehoitoa; anamneesissa aktiivinen, primaarinen immuunipuutos; autoimmuunisairaus mukaan lukien paraneoplastinen oireyhtymä; aktiivinen tai aiempi dokumentoitu autoimmuuni- tai tulehdussairaus; systeemisten immunosuppressanttien käyttöä 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä hoitoannosta, lukuun ottamatta fysiologisina annoksina käytettyjä systeemisiä kortikosteroideja; aktiivinen tuberkuloosi tai hepatiitti B tai C tai HIV-infektio; tai jotka olivat saaneet eläviä, heikennettyjä rokotteita 30 päivän kuluessa ennen IMFINZI-hoidon aloitusta tai sen jälkeen.

Satunnaistaminen stratifioitiin suunnitellun platinapohjaisen hoidon (karboplatiini- tai sisplatiinihoidon) mukaan hoitosyklissä 1.

Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1:1 saamaan:

• Hoitohaara 1: IMFINZI 1 500 mg + tremelimumabi 75 mg + etoposidi ja joko karboplatiini tai sisplatiini.
• Hoitohaara 2: IMFINZI 1 500 mg + etoposidi ja joko karboplatiini tai sisplatiini.
• Hoitohaara 3: Joko karboplatiini (AUC 5 tai 6 mg/ml/min) tai sisplatiini (75–80 mg/m²) päivänä 1 ja etoposidi (80–100 mg/m²) laskimoon kunkin 21 päivän pituisen hoitosyklin päivinä 1, 2 ja 3 neljän–kuuden hoitosyklin ajan.

Hoitohaaroihin 1 ja 2 satunnaistettujen potilaiden osalta etoposidi- ja karboplatiini- tai sisplatiinihoidon kesto rajoitettiin 4 hoitosykliin 3 viikon välein satunnaistamisen jälkeen. IMFINZI-monoterapiaa jatkettiin 4 viikon välein, kunnes tauti eteni tai ilmeni toksisia vaikutuksia, joita ei voitu hyväksyä. IMFINZI-monoterapiaa voitiin jatkaa taudin etenemisenkin jälkeen, jos potilaan kliininen tila oli vakaa ja tutkijalääkäri katsoi, että hoidosta oli kliinistä hyötyä.

Hoitohaaraan 3 satunnaistetut potilaat saattoivat saada tarvittaessa yhteensä enintään 6 hoitosyklin verran etoposidia ja joko karboplatiinia tai sisplatiinia. Etoposidi- ja platinahoidon loppuun suorittamisen jälkeen ennaltaehkäisevä kallon sädehoito PCI oli sallittua vain hoitohaarassa 3 tutkijalääkärin harkinnan mukaan.

Kasvaimet arvioitiin viikon 6 ja viikon 12 kohdalla satunnaistamispäivästä lukien ja sen jälkeen 8 viikon välein, kunnes taudin vahvistettiin objektiivisesti edenneen. Elossaoloarvioinnit tehtiin 2 kuukauden välein hoidon lopettamisen jälkeen.

Tutkimuksen ensisijaiset päätetapahtumat olivat kokonaiselossaoloaika yhdistelmällä IMFINZI + etoposidi + platina (hoitohaara 2) vs. yhdistelmällä pelkkä etoposidi + platina (hoitohaara 3) sekä kokonaiselossaoloaika yhdistelmällä IMFINZI + tremelimumabi + etoposidi + platina (hoitohaara 1) vs. yhdistelmällä pelkkä etoposidi + platina (hoitohaara 3). Keskeinen toissijainen päätetapahtuma oli etenemättömyysaika. Muut toissijaiset päätetapahtumat olivat objektiivinen vasteprosentti, kokonaiselossaoloajan ja etenemättömyysajan merkkipaalut ja potilaan ilmoittamat vaikutukset. Etenemisvapaata elinaikaa ja objektiivista vasteprosenttia arvioitiin tutkijan RECIST v1.1 ­kriteerien mukaisten arviointien avulla.

Demografiset tiedot ja sairauden ominaispiirteet lähtötilanteessa olivat hyvin samankaltaiset kahdessa hoitohaarassa (hoitohaarassa 2 oli 268 potilasta ja hoitohaarassa 3 oli 269 potilasta). Koko tutkimuspopulaation demografiset tiedot lähtötilanteessa olivat: miehiä (69,6 %), ikä ≥ 65 vuotta (39,6 %), iän mediaani 63 vuotta (vaihteluväli: 28–82 vuotta), valkoihoisia (83,8 %), aasialaisia (14,5 %), tummaihoisia tai afroamerikkalaisia (0,9 %), muita (0,6 %), muita kuin taustaltaan espanjankielisiä tai latinalaisamerikkalaisia (96,1 %), tupakoitsijoita tai aiemmin tupakoineita (93,1 %), tupakoimattomia (6,9 %), WHO/ECOG-toimintakykyluokka 0 (35,2 %), WHO/ECOG-toimintakykyluokka 1 (64,8 %), levinneisyysaste IV 90,3 %, 24,6 % potilaista sai sisplatiinihoitoa ja 74,1 % karboplatiinihoitoa. Hoitohaarassa 3 potilaista 56,8 % sai 6 hoitosykliä etoposidin ja platinahoidon yhdistelmää ja 7,8 % potilaista sai ennaltaehkäisevää kallon sädehoitoa.

Suunnitellussa (ensisijaisessa) välianalyysissä tutkimus osoitti, että IMFINZI-valmisteen, etoposidin ja platinahoidon yhdistelmää saaneessa hoitohaarassa (hoitohaara 2) kokonaiselossaoloaika koheni tilastollisesti merkitsevästi verrattuna pelkkää etoposidia ja platinahoitoa saaneeseen hoitohaaraan (hoitohaara 3) [HR = 0,73 (95 %:n luottamusväli: 0,591, 0,909); p = 0,0047]. Vaikkakaan merkitsevyyttä ei testattu muodollisesti, IMFINZI-valmisteen, etoposidin ja platinahoidon yhdistelmää saaneilla potilailla havaittiin etenemättömyysajan pitenemistä verrattuna pelkkää etoposidia ja platinahoitoa saaneisiin potilaisiin [HR = 0,78 (95 %:n luottamusväli: 0,645, 0,936)].

Suunnitellun lopullisen analyysin (viimeinen tiedonkeruupäivä 27.1.2020) etenemisvapaata elinaikaa, objektiivista vasteprosenttia ja vasteen kestoa koskevat tulokset esitetään yhteenvetona taulukossa 7. Etenemättömyysajan Kaplan–Meier-käyrä esitetään kuvassa 11.

Kokonaiselossaoloajan suunnitellun pitkän aikavälin seuranta-analyysin (viimeinen tiedonkeruupäivä 22.3.2021) (seuranta-ajan mediaani: 39,3 kuukautta) kokonaiselossaoloaikaa koskevat tulokset esitetään taulukossa 7. IMFINZI-valmisteen, etoposidin ja platinahoidon yhdistelmää saaneiden potilaiden (hoitohaara 2) kokonaiselossaoloaika oli edelleen pitkäkestoisesti parempi kuin pelkkää etoposidia ja platinahoitoa saaneiden potilaiden (hoitohaara 3). Kokonaiselossaoloajan Kaplan–Meier-käyrä esitetään kuvassa 10.

Taulukko 7. CASPIAN-tutkimuksen tehoa koskevat tulokset

^a Etenemättömyysajan, objektiivisen vasteprosentin ja vasteen keston lopullinen analyysi viimeisen tiedonkeruupäivän (27.1.2020) kohdalla.
^b Kokonaiselossaoloajan pitkän aikavälin seuranta-analyysi viimeisen tiedonkeruupäivän (22.3.2021) kohdalla.
^c Analyysissa käytettiin stratifioitua log rank -testiä, jonka tulokset korjattiin hoitosyklin 1 suunnitellun platinahoidon (karboplatiini tai sisplatiini) mukaan käyttäen sijalukujen riippuvuustestejä (rank tests of association).
^d Välianalyysissa (viimeinen tiedonkeruupäivä 11.3.2019) kokonaiselossaoloajan p-arvo oli 0,0047. Se alitti tilastollisen merkitsevyyden rajan, joka on 0,0178, kun kaksipuolinen kokonaisalfa on 4 %. Tämä perustuu Lan–DeMetsin alfakäytön funktioon ja käyttäen O’Brien–Flemingin tyyppistä rajaa ja havaittujen tapahtumien todellista lukumäärää.
^e Vahvistettu objektiivinen vaste.
^f Jälkianalyysi (post-hoc).

Kuva 10. Kokonaiselossaoloajan Kaplan–Meier-käyrä

Kuva 11. Etenemättömyysajan Kaplan–Meier-käyrä

Alaryhmäanalyysi
Kokonaiselossaoloajan pitenemistä IMFINZI-valmisteen, etoposidin ja platinahoidon yhdistelmää saaneilla potilailla verrattuna pelkkää etoposidia ja platinahoitoa saaneisiin havaittiin johdonmukaisesti kaikissa demografisten tietojen, maantieteellisen alueen, karboplatiinin tai sisplatiinin käytön ja sairauden ominaispiirteiden mukaan ennalta määritellyissä alaryhmissä.

Sappitiesyöpä – TOPAZ-1-tutkimus
TOPAZ-1-tutkimus oli suunniteltu arvioimaan IMFINZI-valmisteen tehoa, kun sitä annettiin yhdistelmänä gemsitabiinin ja sisplatiinin kanssa. TOPAZ-1 oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu monikeskustutkimus, johon osallistui 685 potilasta, joilla oli leikkaukseen soveltumaton tai etäpesäkkeinen sappitiesyöpä (mukaan lukien intrahepaattinen ja ekstrahepaattinen kolangiokarsinooma ja sappirakon karsinooma) ja joiden ECOG-suorituskykyluokka oli 0 tai 1. Potilaat eivät olleet saaneet aiempaa hoitoa syövän ollessa pitkälle edennyt tai leikkaukseen soveltumaton. Mukaan otettiin potilaita, joiden tauti uusiutui yli 6 kuukauden kuluttua leikkauksesta ja/tai liitännäishoidon päättymisestä. Potilailla täytyi olla riittävä sisäelinten ja luuytimen toimintakyky ja hyväksyttävä seerumin bilirubiinipitoisuus (enintään 2,0 kertaa viitealueen yläraja [ULN]), ja jos heillä oli kliinisesti merkittävä sappitiehyiden ahtauma, sen oli korjaannuttava ennen satunnaistamista.

Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli ampullaarinen karsinooma, aivometastaaseja, aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu autoimmuunisairaus tai tulehdussairaus, HIV-infektio tai aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi tai C-hepatiitti, ja potilaat, jotka saivat immunosuppressiivista lääkitystä tai olivat saaneet sitä 14 päivän sisällä ennen ensimmäisen IMFINZI-annoksen saamista. Potilaat, joilla oli aktiivinen HBV, saivat osallistua tutkimukseen, jos he saivat viruslääkitystä.

Satunnaistaminen ositettiin tautitilanteen (alkuvaiheessa leikkaukseen soveltumaton vs. uusiutunut) ja primaarikasvaimen sijainnin (intrahepaattinen kolangiokarsinooma vs. ekstrahepaattinen kolangiokarsinooma vs. sappirakon karsinooma) perusteella.

Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan:

• Hoitohaara 1: IMFINZI 1 500 mg päivänä 1 + gemsitabiini 1 000 mg/m² ja sisplatiini 25 mg/m² (kaikki päivinä 1 ja 8) 3 viikon (21 päivän) välein enintään 8 hoitosyklin ajan, ja sen jälkeen IMFINZI 1 500 mg 4 viikon välein, kunnes tauti eteni tai ilmeni toksisia vaikutuksia, joita ei voitu hyväksyä, tai
• Hoitohaara 2: Lumelääke päivänä 1 + gemsitabiini 1 000 mg/m² ja sisplatiini 25 mg/m² (kaikki päivinä 1 ja 8) 3 viikon (21 päivän) välein enintään 8 hoitosyklin ajan, ja sen jälkeen lumelääke 4 viikon välein, kunnes tauti eteni tai ilmeni toksisia vaikutuksia, joita ei voitu hyväksyä.

Kasvaimet arvioitiin 6 viikon välein ensimmäisten 24 viikon ajan satunnaistamispäivästä lukien ja sen jälkeen 8 viikon välein, kunnes taudin vahvistettiin objektiivisesti edenneen.

Tutkimuksen ensisijainen päätemuuttuja oli kokonaiselossaoloaika, ja keskeinen toissijainen päätemuuttuja oli etenemättömyysaika. Muita toissijaisia päätemuuttujia olivat objektiivinen vasteprosentti, vasteen kesto ja potilaan ilmoittamat vaikutukset. Tutkija arvioi etenemättömyysaika, objektiivista vasteprosenttia ja vasteen kestoa RECIST v1.1 ­kriteerien perusteella.

Demografiset tiedot ja sairauden ominaispiirteet lähtötilanteessa olivat hyvin samankaltaiset molemmissa hoitohaaroissa (hoitohaarassa 1 oli 341 potilasta ja hoitohaarassa 2 oli 344 potilasta). Koko tutkimuspopulaation demografiset tiedot lähtötilanteessa olivat: miehiä (50,4 %), ikä < 65 vuotta (53,3 %), valkoihoisia (37,2 %), aasialaisia (56,4 %), mustaihoisia tai afrikkalaisamerikkalaisia (2,0 %), muita (4,2 %), muita kuin taustaltaan espanjankielisiä tai latinalaisamerikkalaisia (93,1 %), ECOG-toimintakykyluokka 0 (49,1 %) vs. luokka 1 (50,9 %), primaarikasvaimen sijainti (intrahepaattinen sappitiehyt 55,9 %, ekstrahepaattinen sappitiehyt 19,1 % ja sappirakko 25,0 %), tautitilanne [uusiutunut (19,1 %) vs. leikkaukseen soveltumaton (80,7 %), etäpesäkkeinen (86,0 %) vs. paikallisesti edennyt (13,9 %)]. PD-L1:n ilmentyminen kasvain­ ja immuunisoluissa tutkittiin käyttämällä Ventana PD-L1 (SP263) ­analyysiä ja TAP (tumour area positivity) -­algoritmia; 58,7 %:lla potilaista TAP oli ≥ 1 % ja 30,1 %:lla < 1 %.

Kokonaiselossaoloaika ja etenemättömyysaika testattiin muodollisesti ennalta suunnitellussa välianalyysissa (viimeinen tiedonkeruupäivä 11.8.2021) 9,8 kuukauden seuranta-ajan (mediaani) jälkeen. Tehoa koskevat tulokset on esitetty taulukossa 8 ja kuvassa 13. Kokonaiselossaoloajan maturiteetti oli 62 % ja etenemättömyysajan maturiteetti 84 %. IMFINZI + solunsalpaajahoito (hoitohaara 1) paransi kokonaiselossaoloaikaa ja etenemättömyysajan tilastollisesti merkitsevästi lumelääkkeeseen ja solunsalpaajahoitoon (hoitohaara 2) verrattuna.

Taulukko 8. TOPAZ-1-tutkimuksen tehoa koskevat tulokset^a

^a Analyysi viimeisen tiedonkeruupäivän (11.8.2021) kohdalla.
^b Laskettu Kaplan–Meier-tekniikalla. Mediaanin luottamusväli laskettiin Brookmeyer–Crowley-menetelmällä.
^c Riskisuhdeanalyysi tehtiin käyttäen ositettua Coxin suhteellisten riskitiheyksien mallia, ja kaksitahoinen p-arvo perustuu stratifioituun log-rank-testiin; molemmat on korjattu tautitilanteen ja primaarikasvaimen sijainnin suhteen.
^d Välianalyysissa (viimeinen tiedonkeruupäivä 11.8.2021) kokonaiselinajan p-arvo oli 0,021. Se alitti tilastollisen merkitsevyyden rajan, joka on 0,03, kun kaksipuolinen kokonaisalfa on 4,9 %. Tämä perustuu Lan–DeMetsin alfavirheen korjausfunktioon, O’Brien–Flemingin tyyppiseen rajaan ja havaittujen tapahtumien todelliseen lukumäärään.
^e Välianalyysissa (viimeinen tiedonkeruupäivä 11.8.2021) etenemisvapaan elinajan p-arvo oli 0,001. Se alitti tilastollisen merkitsevyyden rajan, joka on 0,0481, kun kaksipuolinen kokonaisalfa on 4,9 %. Tämä perustuu Lan–DeMetsin alfavirheen korjausfunktioon, Pocockin tyyppiseen rajaan ja havaittujen tapahtumien todelliseen lukumäärään.
^f Vahvistettu objektiivinen vaste

6,5 kuukautta välianalyysin jälkeen, kun kokonaiselossaoloajan maturiteetti oli 77 %, tehtiin suunniteltu kokonaiselossaoloajan seurannan lisäanalyysi (viimeinen tiedonkeruupäivä 25.2.2022). IMFINZI + solunsalpaajahoito paransi edelleen kokonaiselossaoloaikaa pelkkään solunsalpaajahoitoon verrattuna [riskisuhde = 0,76, (95 %:n luottamusväli: 0,64, 0,91)], ja seuranta-ajan mediaani piteni 12 kuukauteen.

Kuva 12: Kokonaiselossaoloajan Kaplan–Meier-käyrä, Kokonaiselossaoloajan seurannan analyysi viimeisen tiedonkeruupäivän kohdalla 25.2.2022

Kuva 13: Etenemättömyysajan Kaplan–Meier-käyrä, inferentiaalinen (primaari)analyysi viimeisen tiedonkeruupäivän kohdalla 11.8.2021

Maksasolusyöpä – HIMALAYA-tutkimus
IMFINZI-valmisteen tehoa monoterapiana ja silloin, kun sitä annettiin yhdistelmänä 300 mg:n tremelimumabikerta-annoksen kanssa, arvioitiin HIMALAYA-tutkimuksessa, joka oli satunnaistettu, avoin monikeskustutkimus potilailla, joilla oli vahvistetusti leikkaushoitoon soveltumaton maksasolusyöpä ja joiden maksasolusyöpää ei ollut aiemmin hoidettu systeemisesti. Tutkimukseen osallistui potilaita, joilla taudin BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) -levinneisyysaste oli C tai B (lokoregionaalinen hoito ei soveltunut potilaalle) ja Child–Pugh-luokka A.

Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli aivometastaaseja sillä hetkellä tai anamneesissa; samanaikaisesti sekä hepatiitti B- että hepatiitti C -virusinfektio; aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu maha-suolikanavan verenvuoto 12 kuukauden sisällä; ei-lääkkeellistä hoitointerventiota edellyttänyt askites 6 kuukauden sisällä; maksaenkefalopatia 12 kuukauden sisällä ennen hoidon aloittamista; tai aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu autoimmuuni- tai tulehdussairaus.

Potilaat, joilla oli ruokatorven suonikohjuja, otettiin mukaan tutkimukseen, jos heillä ei ollut aktiivista tai edeltävien 12 kuukauden sisällä dokumentoitua aiempaa maha-suolikanavan verenvuotoa ennen tutkimuksessa aloittamista.

Satunnaistamisessa ositustekijöinä olivat makrovaskulaarinen invaasio (kyllä vs. ei), maksasairauden etiologia (vahvistettu hepatiitti B -virusinfektio vs. vahvistettu hepatiitti C -virusinfektio vs. muut) ja ECOG-suorituskykypistemäärä (0 vs. 1). HIMALAYA-tutkimuksessa satunnaistettiin 1 171 potilasta suhteessa 1:1:1 saamaan

• IMFINZI-valmistetta: 1 500 mg durvalumabia 4 viikon välein.
• 300 mg tremelimumabia kerta-annoksena + 1 500 mg IMFINZI-valmistetta; minkä jälkeen 1 500 mg IMFINZI-valmistetta 4 viikon välein.
• 400 mg sorafenibia kahdesti päivässä.

Kasvaimet arvioitiin ensimmäisten 12 kuukauden aikana 8 viikon välein ja sen jälkeen 12 viikon välein. Elossaoloarvioinnit tehtiin kuukauden välein ensimmäisten 3 kuukauden aikana hoidon lopettamisen jälkeen ja sen jälkeen 2 kuukauden välein.

Ensisijainen päätetapahtuma oli kokonaiselossaoloajan paremmuus IMFINZI-valmistetta yhdistelmänä tremelimumabikerta-annoksen kanssa saaneilla verrattuna sorafenibia saaneisiin. Keskeiset toissijaiset tavoitteet olivat kokonaisselossaoloajan vähintään samanveroisuus ja tämän jälkeen paremmuus IMFINZI-valmistetta saaneilla verrattuna sorafenibia saaneisiin. Muita toissijaisia päätetapahtumia olivat etenemättömyysaika, tutkijan arvioima objektiivinen vasteprosentti ja vasteen kesto RECIST v1.1 ­kriteerien mukaisesti.

Demografiset tiedot ja sairauden ominaispiirteet lähtötilanteessa olivat hyvin samankaltaiset eri tutkimushaaroissa. Koko tutkimuspopulaation demografiset tiedot lähtötilanteessa olivat: miehiä (83,7 %), ikä alle 65 vuotta (50,4 %), valkoihoisia (44,6 %), aasialaisia (50,7 %), mustaihoisia tai afrikkalaisamerikkalaisia (1,7 %), muun etnisen taustan omaavia (2,3 %), ECOG-suorituskykypistemäärä 0 (62,6 %); Child–Pugh-luokka A (99,5 %), makrovaskulaarinen invaasio (25,2 %), leviäminen maksan ulkopuolelle (53,4 %), lähtötilanteen AFP-arvo (alfafetoproteiinipitoisuus) < 400 ng/ml (63,7 %), lähtötilanteen AFP-arvo ≥ 400 ng/ml (34,5 %), virusetiologia: hepatiitti B (30,6 %), hepatiitti C (27,2 %), ei infektiota (42,2 %), arvioitavissa olevia PD-L1-tietoja (86,3 %), PD-L1 TAP (Tumor Area Positivity eli PD-L1-positiivisten solujen osuus kasvaimen pinta-alasta) ≥ 1 % (38,9 %), PD-L1 TAP < 1 % (48,3 %) [Ventana PD-L1 (SP263) -analyysi].

Tulokset on esitetty taulukossa 9, kuvassa 14 ja kuvassa 15.

Taulukko 9. HIMALAYA-tutkimuksen tehoa koskevat tulokset IMFINZI-hoidolle, jota annettiin yhdistelmänä 300 mg:n tremelimumabikerta-annoksen kanssa, ja monoterapiana annetulle IMFINZI-hoidolle verrattuna sorafenibiin

^a Laskettu käänteisellä Kaplan–Meier-tekniikalla (käyttäen käänteistä sensurointiosoitinta).
^b Perustuu ositettuun Coxin malliin, jonka tulokset korjattiin hoidon, maksasairauden etiologian (HBV vs. HCV vs. muut) ja ECOG-suorituskykypistemäärän (0 vs. 1) mukaan.
^c Analyysissa käytettiin stratifioitua log rank ‑testiä, jonka tulokset korjattiin maksasairauden etiologian (HBV vs. HCV vs. muut), ECOG-suorituskykypistemäärän (0 vs. 1) ja makrovaskulaarisen invaasion (kyllä vs. ei) mukaan.
^d Tilastollisen merkitsevyyden raja IMFINZI + tremelimumabi 300 mg ‑hoidolle verrattuna sorafenibiin oli 0,0398, kun käytössä oli Lan–DeMetsin alfavirheen korjausfunktio, O’Brien–Flemingin tyyppinen raja ja havaittujen tapahtumien todellinen lukumäärä (Lan ja DeMets 1983).
^e Riskisuhteen (IMFINZI vs. sorafenibi) vähintään samanveroisuuden marginaali oli 1,08, kun käytössä oli 95,67 %:n luottamusväli, Lan–DeMetsin alfavirheen korjausfunktio, O’Brien–Flemingin tyyppinen raja ja havaittujen tapahtumien todellinen lukumäärä (Lan ja DeMets 1983). Kun testattiin IMFINZI-valmisteen paremmuutta verrattuna sorafenibiin, p-arvo oli 0,0674 eikä tilastollista merkitsevyyttä saavutettu.
^f Vahvistettu objektiivinen vaste.

Kuva 14. Kokonaiselossaoloajan Kaplan–Meier-käyrä, kun IMFINZI-valmistetta annettiin yhdistelmänä 300 mg:n tremelimumabikerta-annoksen kanssa

Kuva 15. Kokonaiselossaoloajan Kaplan–Meier-käyrä, kun IMFINZI-valmistetta annettiin monoterapiana

Pediatriset potilaat
IMFINZI-valmisteen turvallisuutta ja tehoa yhdistelmänä tremelimumabin kanssa lasten ja alle 18 vuoden ikäisten nuorten hoidossa ei ole varmistettu. D419EC00001-tutkimus oli avoin monikeskustutkimus, johon sisältyi annosmääritysvaihe ja tutkimuksen laajentamisvaihe. Tutkimuksessa arvioitiin IMFINZI-valmisteen turvallisuutta, alustavaa tehoa ja farmakokinetiikkaa, kun valmistetta annettiin ensin yhdistelmänä tremelimumabin kanssa ja sen jälkeen monoterapiana pediatrisille potilaille. Potilailla oli pitkälle edenneitä pahanlaatuisia kiinteitä kasvaimia (ei kuitenkaan primaarisia keskushermostokasvaimia), heidän tautinsa oli edennyt, eikä heille ollut olemassa tavanomaista hoitoa. Tutkimukseen otettiin mukaan 50 pediatrista potilasta, jotka olivat iältään 1–17-vuotiaita ja joiden primaarikasvain oli jokin seuraavista: neuroblastooma, kiinteä kasvain tai sarkooma. Potilaat saivat joko IMFINZI-valmistetta annoksella 20 mg/kg yhdistelmänä tremelimumabin (1 mg/kg) kanssa tai IMFINZI-valmistetta 30 mg/kg yhdistelmänä tremelimumabin (1 mg/kg) kanssa laskimoon 4 viikon välein 4 hoitosyklin ajan ja sen jälkeen IMFINZI-valmistetta monoterapiana 4 viikon välein. Annosmääritysvaiheessa annettiin yksi hoitosykli IMFINZI-monoterapiaa ennen IMFINZI-valmisteella ja tremelimumabilla toteutettua yhdistelmähoitoa; tämän vaiheen aikana 8 potilasta kuitenkin lopetti hoidon ennen kuin he saivat tremelimumabia. Näin ollen tutkimukseen otetuista 50 potilaasta 42 sai IMFINZI-hoitoa yhdistelmänä tremelimumabin kanssa ja 8 sai pelkkää IMFINZI-hoitoa. Vasteen suhteen arvioitavissa olevassa analyysipopulaatiossa tutkimuksen laajentamisvaiheen aikana ilmoitettu objektiivinen vasteprosentti oli 5,0 % (1 potilas 20:stä). Uusia turvallisuussignaaleja verrattuna IMFINZI-valmisteen ja tremelimumabin tunnettuihin turvallisuusprofiileihin aikuisilla ei havaittu. Ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa.

Durvalumabin farmakokinetiikkaa arvioitiin käytettäessä IMFINZI-valmistetta ainoana lääkkeenä, yhdistelmänä solunsalpaajahoidon kanssa, yhdistelmänä tremelimumabin ja platinapohjaisen solunsalpaajahoidon kanssa ja yhdistelmänä tremelimumabin kanssa.

Durvalumabin farmakokinetiikkaa tutkittiin 2 903 potilaalla, joilla oli kiinteitä kasvaimia. Käytetyt annokset olivat 0,1–20 mg/kg ja ne annettiin laskimoon kahden, kolmen tai neljän viikon välein monoterapiana. Farmakokineettinen altistus suureni enemmän kuin suhteessa annokseen (ei‑lineaarinen farmakokinetiikka) < 3 mg/kg:n annoksilla ja suhteessa annokseen (lineaarinen farmakokinetiikka) ≥ 3 mg/kg:n annoksilla. Vakaa tila saavutettiin suunnilleen 16 viikon kohdalla. Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä oli mukana 1 878 potilasta, jotka saivat durvalumabia monoterapiana ja joilla annostus oli ≥ 10 mg/kg 2 viikon välein, ja analyysin perusteella geometrinen keskiarvo vakaan tilan jakautumistilavuudelle (V_ss) oli 5,64 l. Durvalumabin puhdistuma (CL) pieneni ajan myötä niin, että päivänä 365 geometrinen keskiarvo vakaan tilan puhdistumalle (CL_ss) oli 8,16 ml/h. CL_ss:n pienenemisen ei katsottu olevan kliinisesti merkityksellinen. Terminaalinen puoliintumisaika (t_1/2) lähtötilanteen CL-arvosta laskettuna oli noin 18 päivää. Ainoana lääkkeenä käytetyn, yhdistelmänä solunsalpaajahoidon kanssa käytetyn, yhdistelmänä tremelimumabin ja platinapohjaisen solunsalpaajahoidon kanssa käytetyn ja yhdistelmänä tremelimumabin kanssa käytetyn durvalumabin farmakokinetiikassa ei ollut kliinisesti merkittävää eroa. Durvalumabin pääasialliset eliminaatioreitit ovat proteiinikatabolia retikuloendoteliaalijärjestelmän kautta ja kohdevälitteinen jakautuminen.

Erityisryhmät
Ikä (19–96 vuotta), kehon paino (31–149 kg), sukupuoli, positiivinen lääkevasta-ainestatus (ADA-status), albumiiniarvot, LDH-arvot, kreatiniiniarvot, liukoinen PD‑L1, kasvaintyyppi, rotu tai ECOG-pistemäärä eivät vaikuttaneet kliinisesti merkittävästi durvalumabin farmakokinetiikkaan.

Munuaisten vajaatoiminta
Lievällä munuaisten vajaatoiminnalla (kreatiniinipuhdistuma 60–89 ml/min) ja keskivaikealla munuaisten vajaatoiminnalla (kreatiniinipuhdistuma 30–59 ml/min) ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta durvalumabin farmakokinetiikkaan. Vaikean munuaisten vajaatoiminnan (kreatiniinipuhdistuma 15–29 ml/min) vaikutusta durvalumabin farmakokinetiikkaan ei tiedetä. Monoklonaaliset IgG-vasta-aineet eivät kuitenkaan poistu ensisijaisesti munuaisten kautta, joten munuaisten toiminnan muutosten ei odoteta vaikuttavan durvalumabialtistukseen.

Maksan vajaatoiminta
Lievällä maksan vajaatoiminnalla (bilirubiini enintään viitealueen ylärajalla ja ASAT viitealueen ylärajan yläpuolella tai bilirubiini > 1,0 – 1,5 kertaa viitealueen yläraja ja mikä tahansa ASAT-arvo) tai keskivaikealla maksan vajaatoiminnalla (bilirubiini > 1,5 – 3 kertaa viitealueen yläraja ja ASAT mikä tahansa) ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta durvalumabin farmakokinetiikkaan. Vaikean maksan vajaatoiminnan (bilirubiini > 3,0 kertaa viitealueen yläraja ja mikä tahansa ASAT-arvo) vaikutusta durvalumabin farmakokinetiikkaan ei tiedetä. Monoklonaaliset IgG-vasta-aineet eivät kuitenkaan poistu ensisijaisesti maksan kautta, joten maksan toiminnan muutosten ei odoteta vaikuttavan durvalumabialtistukseen.

Pediatriset potilaat
Durvalumabin farmakokinetiikkaa yhdistelmänä tremelimumabin kanssa arvioitiin D419EC00001-tutkimuksessa 50 pediatrisella potilaalla, jotka olivat 1–17-vuotiaita. Potilaat saivat joko durvalumabia annoksella 20 mg/kg yhdistelmänä tremelimumabin (1 mg/kg) kanssa tai durvalumabia 30 mg/kg yhdistelmänä tremelimumabin (1 mg/kg) kanssa laskimoon 4 viikon välein 4 hoitosyklin ajan ja sen jälkeen durvalumabia monoterapiana 4 viikon välein. Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella systeeminen altistus durvalumabille ≥ 35 kg painavilla pediatrisilla potilailla, jotka saivat durvalumabia 20 mg/kg 4 viikon välein, oli samanlainen kuin altistus aikuisilla, jotka saivat durvalumabia 20 mg/kg 4 viikon välein, kun taas pediatrisilla potilailla (≥ 35 kg), jotka saivat durvalumabia 30 mg/kg 4 viikon välein, altistus oli noin 1,5 kertaa suurempi kuin aikuisilla, jotka saivat durvalumabia 20 mg/kg 4 viikon välein. Alle 35 kg painavilla pediatrisilla potilailla, jotka saivat durvalumabia 30 mg/kg 4 viikon välein, systeeminen altistus vastasi altistusta aikuisilla, jotka saivat durvalumabia 20 mg/kg 4 viikon välein.

Karsinogeenisuus ja mutageenisuus
Durvalumabin karsinogeenisuutta ja genotoksisuutta ei ole arvioitu.

Lisääntymistoksisuus
Kuten kirjallisuudessa on raportoitu, PD‑1/PD‑L1-reitillä on keskeinen merkitys raskauden jatkumisessa, koska se ylläpitää äidin immunologista toleranssia sikiötä kohtaan, ja tiineiden hiirten allogeenisissa malleissa PD‑L1-signaalinvälityksen salpauksen on osoitettu lisäävän sikiönmenetyksiä. Eläimillä tehdyissä lisääntymistutkimuksissa durvalumabia annettiin tiineille cynomolgus-apinoille tiineyden varmistamisesta synnytykseen asti altistuksilla, jotka olivat noin 18 kertaa suurempia kuin durvalumabin kliinisellä annoksella 10 mg/kg on havaittu (AUC-arvoista laskettuna), ja durvalumabin todettiin läpäisevän istukan, mutta ei havaittu maternaalista toksisuutta tai vaikutuksia alkion tai sikiön kehitykseen, tiineyden tulokseen tai postnataaliseen kehitykseen. Durvalumabia todettiin merkityksettöminä määrinä cynomolgus-apinoiden maidossa 28. päivänä synnytyksen jälkeen.

Histidiini
Histidiinihydrokloridimonohydraatti
Trehaloosidihydraatti
Polysorbaatti 80
Injektionesteisiin käytettävä vesi

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Avaamaton injektiopullo
3 vuotta

Laimennettu liuos

Kemiallisen ja fysikaalisen käytönaikaisen säilyvyyden on osoitettu olevan enintään 30 päivää 2–8 °C:ssa ja enintään 24 tuntia huoneenlämpötilassa (enintään 25 °C:ssa) liuoksen valmistuksesta.

Mikrobiologiselta kannalta valmis infuusioliuos pitäisi käyttää välittömästi. Jos sitä ei käytetä välittömästi, käytönaikainen säilytysaika ja -olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla eivätkä ne yleensä saa olla kuin enintään 24 tuntia 2–8 °C:ssa tai 12 tuntia huoneenlämpötilassa (enintään 25 °C:ssa), ellei laimennusta ole tehty valvotuissa, validoiduissa, aseptisissa olosuhteissa.

Säilytä jääkaapissa (2 °C – 8 °C).

Ei saa jäätyä.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

IMFINZI infuusiokonsentraatti, liuosta varten
50 mg/ml 2,4 ml (957,83 €), 10 ml (3689,07 €)

PF-selosteen tieto

IMFINZI-valmisteesta on saatavilla kaksi pakkauskokoa:

2,4 ml (120 mg durvalumabia) konsentraattia tyypin I lasista valmistetussa injektiopullossa, jossa on elastomeeritulppa ja harmaa alumiininen repäisykorkki. Pakkaus sisältää 1 injektiopullon.

10 ml (500 mg durvalumabia) konsentraattia tyypin I lasista valmistetussa injektiopullossa, jossa on elastomeeritulppa ja valkoinen alumiininen repäisykorkki. Pakkaus sisältää 1 injektiopullon.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas tai opaalinhohtoinen, väritön tai kellertävä liuos, jossa ei ole näkyviä hiukkasia. Liuoksen pH on noin 6,0 ja osmolaliteetti noin 400 mOsm/kg.

Liuoksen valmistus
IMFINZI toimitetaan kerta-annosinjektiopullossa, joka ei sisällä säilöntäaineita. Aseptista tekniikkaa on noudatettava.

• Tarkista lääkevalmiste silmämääräisesti, ettei siinä ole havaittavissa hiukkasia eikä värimuutoksia. IMFINZI on kirkas tai opaalinhohtoinen, väritön tai kellertävä liuos. Hävitä injektiopullo, jos liuos on sameaa tai siinä on havaittavissa värimuutoksia tai hiukkasia. Älä ravista injektiopulloa.
  
• Vedä IMFINZI-injektiopullo(i)sta tarvittava määrä liuosta ruiskuun ja siirrä se laskimoon antamista varten tarkoitettuun infuusiopussiin, jossa on natriumkloridi-injektioliuosta (9 mg/ml, 0,9 %) tai glukoosi-injektioliuosta (50 mg/ml, 5 %). Sekoita laimennettu liuos kääntelemällä varovasti. Laimennetun liuoksen lopullinen pitoisuus on 1–15 mg/ml. Älä anna liuoksen jäätyä äläkä ravista liuosta.
  
• Hävitä injektiopulloon jäänyt käyttämätön lääke.

Antaminen

• Anna infuusioliuos laskimoon 1 tunnin aikana laskimolinjalla, joka sisältää steriilin, niukasti proteiineja sitovan 0,2 tai 0,22 mikronin kiinteän (in-line) suodattimen.
  
• Älä anna muita lääkevalmisteita saman infuusioletkun kautta.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

IMFINZI infuusiokonsentraatti, liuosta varten
50 mg/ml 2,4 ml, 10 ml

• Ei korvausta.

L01FF03

16.02.2024