IMFINZI infuusiokonsentraatti, liuosta varten 50 mg/ml

▼ Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Yksi millilitra infuusiokonsentraattia liuosta varten sisältää 50 mg durvalumabia.
Yksi injektiopullo, jossa on 2,4 ml konsentraattia, sisältää 120 mg durvalumabia.
Yksi injektiopullo, jossa on 10 ml konsentraattia, sisältää 500 mg durvalumabia.

Durvalumabia tuotetaan nisäkkään soluissa (kiinanhamsterin munasarjasoluissa) yhdistelmä-DNA-tekniikalla.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten (steriili konsentraatti).

IMFINZI monoterapiana on tarkoitettu paikallisesti edenneen, leikkaukseen soveltumattoman ei‑pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon aikuisille, joilla kasvaimet ilmentävät PD‑L1-ligandia ≥ 1 %:ssa kasvainsoluista ja joiden sairaus ei ole edennyt platinapohjaisen kemosädehoidon jälkeen (ks. kohta Farmakodynamiikka).

IMFINZI yhdistelmänä etoposidin ja joko karboplatiinin tai sisplatiinin kanssa on tarkoitettu ensilinjan hoitoon aikuisille, joilla on levinnyt pienisoluinen keuhkosyöpä.

IMFINZI yhdistelmänä gemsitabiinin ja sisplatiinin kanssa on tarkoitettu ensilinjan hoitoon aikuisille, joilla on leikkaukseen soveltumaton tai etäpesäkkeinen sappitiesyöpä.

Valmistetta tulee käyttää vain syövän hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Syövän hoitoon perehtyneen lääkärin on aloitettava hoito ja valvottava sen toteuttamista.

PD-L1-määritys paikallisesti edennyttä ei‑pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla
Paikallisesti edennyttä ei pienisoluista keuhkosyöpää sairastavien potilaiden hoitoon soveltuvuuden arvioinnin on perustuttava PD‑L1-ligandin ilmentymiseen kasvaimissa, mikä varmistetaan validoidulla testillä (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Annostus
Taulukossa 1 esitetään IMFINZI-valmisteen suositeltu annos, kun valmistetta käytetään monoterapiana ja kun sitä käytetään yhdistelmänä solunsalpaajahoidon kanssa. IMFINZI annetaan infuusiona laskimoon 1 tunnin aikana.

Taulukko 1. Suositeltu IMFINZI-annos

^a Jos potilas painaa 30 kg tai vähemmän, on annostuksen perustuttava painoon. IMFINZI-hoitoa on annettava 10 mg/kg 2 viikon välein tai 20 mg/kg 4 viikon välein monoterapiana, kunnes paino
suurenee yli 30 kg:n.
^b Jos potilaan kliininen tila on vakaa, kun ensimmäisiä viitteitä taudin etenemisestä havaitaan, suositellaan hoidon jatkamista, kunnes taudin eteneminen on varmistunut.
^c Jos levinnyttä pienisoluista keuhkosyöpää sairastava potilas painaa enintään 30 kg, IMFINZI-annostuksen on perustuttava painoon (20 mg/kg). Hoitoa annetaan yhdistelmänä solunsalpaaja-annoksen
kanssa 3 viikon (21 päivän) välein, minkä jälkeen annetaan 20 mg/kg 4 viikon välein monoterapiana, kunnes paino suurenee yli 30 kg:n.
^d Jos sappitiesyöpää sairastava potilas painaa enintään 36 kg, IMFINZI-annostuksen on perustuttava painoon (20 mg/kg). Hoitoa annetaan yhdistelmänä solunsalpaaja-annoksen kanssa 3 viikon
(21 päivän) välein, minkä jälkeen annetaan 20 mg/kg 4 viikon välein monoterapiana, kunnes paino suurenee yli 36 kg:n.
^e IMFINZI annetaan ennen solunsalpaajahoitoa samana päivänä.
^f Kun IMFINZI annetaan yhdistelmänä solunsalpaajahoidon kanssa, katso annostustiedot kyseisen solunsalpaajan tuotetiedoista.

Annoksen suurentaminen tai pienentäminen ei ole suositeltavaa. Yksilöllinen turvallisuus ja siedettävyys saattaa edellyttää hoidosta pidättäytymistä tai hoidon lopettamista.

Immuunivälitteisten haittavaikutusten hoito-ohjeet on kuvattu taulukossa 2 (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Taulukko 2. IMFINZI-valmistetta koskevat suositellut muutokset hoidossa ja hoitosuositukset

^a CTCAE-luokitus (Common Terminology Criteria for Adverse Events), versio 4.03. ALAT: alaniiniaminotransferaasi; ASAT: aspartaattiaminotransferaasi; ULN: viitealueen yläraja.
^b Jos potilaan tila ei parane 2–3 vuorokauden kuluessa kortikosteroidihoidosta huolimatta, on viipymättä aloitettava lisäksi annettava immunosuppressiivinen hoito. Kun haittavaikutus on hävinnyt (aste 0), aloitetaan kortikosteroidin asteittainen vähentäminen, jota jatketaan vähintään 1 kuukauden ajan.
^c IMFINZI-hoito lopetetaan pysyvästi, jos haittavaikutus ei lievity 30 päivän kuluessa vaikeusasteeseen, joka on enintään 1, tai jos potilaalla ilmenee hengitysvajauksen merkkejä.

Epäillyt immuunivälitteiset haittavaikutukset on tutkittava asianmukaisesti etiologian varmistamiseksi tai muiden syiden poissulkemiseksi. Haittavaikutuksen vaikeusasteen mukaisesti IMFINZI-hoidosta on pidättäydyttävä ja potilaalle on annettava kortikosteroideja. Jos potilaan tila pahenee tai ei parane, on harkittava kortikosteroidiannoksen suurentamista ja/tai lisäksi annettavien systeemisten immuunisalpaajien käyttöä. Kun oireet ovat lievittyneet vaikeusasteeseen, joka on enintään 1, aloitetaan kortikosteroidin asteittainen vähentäminen, jota jatketaan vähintään 1 kuukauden ajan. Hoidosta pidättäytymisen jälkeen IMFINZI-hoitoa voidaan jatkaa 12 viikon kuluessa, jos haittavaikutukset ovat lievittyneet vaikeusasteen 1 tasolle tai alle ja kortikosteroidiannos on pienennetty korkeintaan 10 mg:aan prednisonia vuorokaudessa tai vastaavalle tasolle. IMFINZI-hoito on lopetettava pysyvästi, jos todetaan uusiutuneita asteen 3 (vakavia) immuunivälitteisiä haittavaikutuksia tai mikä tahansa asteen 4 (henkeä uhkaava) immuunivälitteinen haittavaikutus, ellei kyseessä ole endokrinopatia, joka on saatu hyvään hoitotasapainoon hormonikorvaushoidolla.

Jos potilaalla on muu kuin immuunivälitteinen haittavaikutus, joka on astetta 2 tai 3, on pidättäydyttävä IMFINZI-hoidosta, kunnes haittavaikutus on lievittynyt vähintään vaikeusasteeseen 1, tai lähtötilanteen tasolle. IMFINZI-hoito on lopetettava, jos potilaalla on asteen 4 haittavaikutus (lukuun ottamatta astetta 4 olevia laboratorioarvojen poikkeavuuksia, joiden kohdalla päätös hoidon keskeyttämisestä perustuu muihin kliinisiin merkkeihin ja oireisiin sekä kliiniseen arvioon).

Erityisryhmät
Pediatriset potilaat
IMFINZI-valmisteen turvallisuutta ja tehoa lasten ja alle 18 vuoden ikäisten nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Iäkkäät
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen iäkkäillä (vähintään 65-vuotiailla) potilailla (ks. kohta Farmakodynamiikka). Tietoja 75‑vuotiaista tai tätä vanhemmista potilaista on vain vähän.

Munuaisten vajaatoiminta
IMFINZI-annoksen muuttamista ei suositella potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavista potilaista on liian vähän tietoja, jotta tästä potilasryhmästä voitaisiin tehdä johtopäätöksiä (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta
Durvalumabiannoksen muuttamista ei suositella potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista on liian vähän tietoja, jotta tästä populaatiosta voitaisiin tehdä johtopäätöksiä (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Antotapa
IMFINZI annetaan laskimoon. IMFINZI annetaan laskimoinfuusioliuoksena 1 tunnin aikana (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Jäljitettävyys
Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava ylös selkeästi.

Immuunivälitteinen pneumoniitti
IMFINZI-valmistetta saaneilla potilailla on ilmennyt immuunivälitteistä pneumoniittia ja interstitiaalista keuhkosairautta, jonka hoito edellyttää systeemisten kortikosteroidien käyttöä ja jolle ei ole muita selviä syitä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Pneumoniitti ja sädepneumoniitti
Keuhkoihin sädehoitoa saaneilla potilailla todetaan usein sädepneumoniittia. Pneumoniitin kliininen ilmenemismuoto on hyvin samankaltainen kuin sädepneumoniitilla. PACIFIC-tutkimuksessa pneumoniittia tai sädepneumoniittia ilmeni 161 potilaalla (33,9 %) IMFINZI-ryhmässä ja 58 potilaalla (24,8 %) lumeryhmässä niistä potilaista, jotka olivat jatkaneet hoidon loppuun ja saaneet ainakin kaksi hoitosykliä samanaikaista kemosädehoitoa 1–42 päivän sisällä ennen tutkimuksessa aloittamista. Vaikeusasteen 3 pneumoniittia tai sädepneumoniittia ilmeni 3,4 %:lla potilaista IMFINZI-ryhmässä ja 3,0 %:lla lumeryhmässä ja vaikeusasteen 5 haittaa 1,1 %:lla ja 1,7 %:lla, vastaavasti.

Potilaita pitää tarkkailla pneumoniittiin tai sädepneumoniittiin viittaavien oireiden varalta. Pneumoniittiepäily on varmistettava röntgenkuvauksella ja muut tulehdukselliset ja sairauteen liittyvät etiologiat on suljettava pois ja hoidettava kohdan Annostus ja antotapa suositusten mukaisesti.

Immuunivälitteinen maksatulehdus
Immuunivälitteistä maksatulehdusta, jonka hoito määritelmän mukaan edellyttää systeemisten kortikosteroidien käyttöä ja jolle ei ole muita selviä syitä, on esiintynyt IMFINZI-valmistetta saaneilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaille on tehtävä maksan toimintakokeet poikkeavuuksien varalta ennen IMFINZI-hoitoa, säännöllisesti hoidon aikana ja kliiniseen arvioon perustuvan tarpeen mukaan. Immuunivälitteinen maksatulehdus on hoidettava kohdan Annostus ja antotapa suositusten mukaisesti.

Immuunivälitteinen paksusuolitulehdus
Immuunivälitteistä paksusuolitulehdusta ja ripulia, joiden hoito määritelmän mukaan edellyttää systeemisten kortikosteroidien käyttöä ja joille ei ole muita selviä syitä, on esiintynyt IMFINZI-valmistetta saaneilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on tarkkailtava paksusuolitulehdukseen tai ripuliin viittaavien oireiden varalta ja potilasta on hoidettava kohdan Annostus ja antotapa suositusten mukaisesti.

Immuunivälitteiset umpierityssairaudet
Immuunivälitteinen hypotyreoosi, hypertyreoosi ja tyreoidiitti
IMFINZI-hoitoa saaneilla potilailla on ilmennyt immuunivälitteistä hypotyreoosia, hypertyreoosia ja tyreoidiittia, ja hypertyreoosin jälkeen saattaa ilmetä hypotyreoosia (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaiden kilpirauhasen toimintaa on seurattava muutosten varalta ennen hoitoa, säännöllisesti hoidon aikana ja kliiniseen arvioon perustuvan tarpeen mukaan. Immuunivälitteinen hypotyreoosi, hypertyreoosi ja tyreoidiitti on hoidettava kohdan Annostus ja antotapa suositusten mukaisesti.

Immuunivälitteinen lisämunuaisten vajaatoiminta
IMFINZI-hoitoa saaneilla potilailla on ilmennyt immuunivälitteistä lisämunuaisten vajaatoimintaa (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on tarkkailtava lisämunuaisten vajaatoimintaan viittaavien kliinisten oireiden ja merkkien varalta. Oireinen lisämunuaisten vajaatoiminta on hoidettava kohdan Annostus ja antotapa suositusten mukaisesti.

Immuunivälitteinen tyypin 1 diabetes
IMFINZI-hoitoa saaneilla potilailla on ilmennyt immuunivälitteistä tyypin 1 diabetesta; se voi ensiksi ilmetä diabeettisena ketoasidoosina, joka voi johtaa kuolemaan, ellei sitä todeta varhain (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on tarkkailtava tyypin 1 diabetekseen viittaavien kliinisten oireiden ja merkkien varalta. Oireinen tyypin 1 diabetes on hoidettava kohdan Annostus ja antotapa suositusten mukaisesti.

Immuunivälitteinen hypofysiitti/hypopituitarismi
IMFINZI-hoitoa saaneilla potilailla on ilmennyt immuunivälitteistä hypofysiittia ja hypopituitarismia (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on tarkkailtava hypofysiittiin tai hypopituitarismiin viittaavien kliinisten oireiden ja merkkien varalta. Oireinen hypofysiitti tai hypopituitarismi on hoidettava kohdan Annostus ja antotapa suositusten mukaisesti.

Immuunivälitteinen munuaistulehdus
Immuunivälitteistä munuaistulehdusta, jonka hoito määritelmän mukaan edellyttää systeemisten kortikosteroidien käyttöä ja jolle ei ole muita selviä syitä, on esiintynyt IMFINZI-valmistetta saaneilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaiden munuaisten toimintaa on seurattava muutosten varalta ennen IMFINZI-hoitoa ja säännöllisesti hoidon aikana ja potilasta on hoidettava kohdan Annostus ja antotapa suositusten mukaisesti.

Immuunivälitteinen ihottuma
Immuunivälitteistä ihottumaa ja dermatiittia (pemfigoidi mukaan lukien), joiden hoito määritelmän mukaan edellyttää systeemisten kortikosteroidien käyttöä ja joille ei ole muita selviä syitä, on esiintynyt IMFINZI-valmistetta saaneilla potilailla. (ks. kohta Haittavaikutukset). PD‑1:n estäjiä saaneilla potilailla on ilmoitettu Stevens-Johnsonin oireyhtymän ja toksisen epidermaalisen nekrolyysin tapauksia. Potilaita on tarkkailtava ihottumaan tai dermatiittiin viittaavien oireiden varalta ja potilasta on hoidettava kohdan Annostus ja antotapa suositusten mukaisesti.

Immuunivälitteinen sydänlihastulehdus
IMFINZI-hoitoa saaneilla potilailla on ilmennyt immuunivälitteistä sydänlihastulehdusta, joka voi johtaa kuolemaan (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on tarkkailtava immuunivälitteiseen sydänlihastulehdukseen viittaavien oireiden ja merkkien varalta ja potilasta on hoidettava kohdan Annostus ja antotapa suositusten mukaisesti.

Muut immuunivälitteiset haittavaikutukset
IMFINZI-valmisteen vaikutusmekanismin vuoksi muita mahdollisia immuunivälitteisiä haittavaikutuksia saattaa ilmetä. Seuraavia immuunivälitteisiä haittavaikutuksia on havaittu IMFINZI-monoterapiaa saaneilla potilailla: myasthenia gravis, transversaalimyeliitti, myosiitti, polymyosiitti, meningiitti, enkefaliitti, Guillain‑Barrén oireyhtymä, immuunitrombosytopenia, ei-infektiivinen virtsarakkotulehdus ja haimatulehdus (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on tarkkailtava oireiden varalta ja potilasta on hoidettava muita immuunivälitteisiä haittavaikutuksia koskevien kohdan Annostus ja antotapa suositusten mukaisesti.

Infuusioon liittyvät reaktiot
Potilaita on tarkkailtava infuusioon liittyvien reaktioiden varalta. IMFINZI-valmistetta saaneilla potilailla on ilmoitettu vakavia infuusioon liittyviä reaktioita (ks. kohta Haittavaikutukset). Infuusioon liittyvät reaktiot on hoidettava kohdan Annostus ja antotapa suositusten mukaisesti.

Tautikohtainen varotoimi (sappitiesyöpä)
Sappitietulehdus ja sappiteiden infektiot
Sappitietulehdus ja sappiteiden infektiot eivät ole harvinaisia pitkälle edennyttä sappitiesyöpää sairastavilla potilailla. TOPAZ-1-tutkimuksessa ilmoitettiin sappitietulehdustapahtumia kummassakin hoitoryhmässä (14,5 % [IMFINZI + solunsalpaajahoito] vs. 8,2 % [lumelääke + solunsalpaajahoito]); ne liittyivät enimmäkseen sappitiestentteihin eivätkä olleet etiologialtaan immuunivälitteisiä. Sappitiesyöpää sairastavia potilaita (etenkin potilaita, joilla on sappitiestentti) on seurattava tiiviisti sappitietulehduksen tai sappiteiden infektioiden kehittymisen varalta ennen hoidon aloittamista ja säännöllisesti sen jälkeen.

Kliinisistä tutkimuksista pois suljetut potilaat
Seuraavanlaiset potilaat suljettiin pois kliinisistä tutkimuksista: ECOG-suorituskykypistemäärä lähtötilanteessa ≥ 2; aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu autoimmuunisairaus kahden vuoden sisällä tutkimuksen aloittamisesta; aiempi immuunipuutos; aiemmin vaikeita immuunivälitteisiä haittavaikutuksia; sairaudet, joiden hoito edellytti systeemistä immunosuppressiota, lukuun ottamatta systeemistä kortikosteroidihoitoa fysiologisella annoksella (prednisoni ≤ 10 mg vuorokaudessa tai vastaava hoito); kontrolloimattomat samanaikaiset sairaudet; aktiivinen tuberkuloosi tai hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektio tai HIV-infektio ja potilaat, jotka olivat saaneet 30 päivän kuluessa ennen IMFINZI-hoidon aloittamista tai IMFINZI-hoidon aloittamisen jälkeen eläviä heikennettyjä taudinaiheuttajia sisältävän rokotteen. Koska durvalumabin käytöstä näille potilasryhmille ei ole tietoja, sen käytössä on noudatettava varovaisuutta, ja käytön on perustuttava mahdollisten hyötyjen ja riskien potilaskohtaiseen huolelliseen arviointiin.
Kallon ennaltaehkäisevän sädehoidon (PCI) turvallisuus samanaikaisesti IMFINZI-hoidon kanssa käytettynä levinnyttä pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla on tuntematon.

Lisätietoja kunkin tutkimuksen poissulkukriteereistä on kohdassa Farmakodynamiikka.

Systeemisten kortikosteroidien fysiologista annosta (prednisoni ≤ 10 mg vuorokaudessa tai vastaava hoito) lukuun ottamatta systeemisten kortikosteroidien tai immuunisalpaajien käyttöä ei suositella ennen durvalumabihoidon aloittamista, koska ne saattavat heikentää durvalumabin farmakodynaamista vaikutusta ja tehoa. Systeemisiä kortikosteroideja tai muita immuunisalpaajia voidaan kuitenkin käyttää durvalumabihoidon aloittamisen jälkeen immunijärjestelmään liittyvien haittavaikutusten hoitoon (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Durvalumabilla ei ole tehty varsinaisia farmakokineettisiä yhteisvaikutustutkimuksia. Durvalumabin pääasialliset eliminaatioreitit ovat proteiinikatabolia retikuloendoteliaalijärjestelmän kautta ja kohdevälitteinen jakautuminen, joten metabolisia yhteisvaikutuksia ei ole odotettavissa. Durvalumabin ja solunsalpaajahoidon välisiä farmakokineettisiä lääkeaineyhteisvaikutuksia arvioitiin CASPIAN-tutkimuksessa. Tutkimus osoitti, ettei samanaikainen durvalumabihoito vaikuttanut etoposidin, karboplatiinin eikä sisplatiinin farmakokinetiikkaan. Lisäksi populaatiofarmakokinetiikan analyysin perusteella samanaikainen solunsalpaajahoito ei vaikuttanut merkittävästi durvalumabin farmakokinetiikkaan.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi
Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä durvalumabihoidon aikana ja vähintään 3 kuukautta viimeisen durvalumabiannoksen saamisen jälkeen.

Raskaus
Ei ole olemassa tietoja durvalumabin käytöstä raskaana oleville naisille. Vaikutusmekanisminsa perusteella durvalumabi saattaa vaikuttaa raskauden jatkumiseen. Tiineiden hiirten allogeenisessa mallissa PD-L1-signaalinvälityksen salpauksen on osoitettu lisäävän sikiönmenetyksiä. Durvalumabilla tehdyt eläinkokeet eivät viittaa lisääntymistoksisuuteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Ihmisen IgG1:n tiedetään läpäisevän veri-istukkaesteen, ja eläinkokeissa on varmistettu, että durvalumabi läpäisee veri-istukkaesteen. Jos durvalumabia annetaan raskaana olevalle naiselle, se saattaa vahingoittaa sikiötä, eikä durvalumabin käyttöä suositella raskauden aikana eikä sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja vähintään 3 kuukauden ajan viimeisen annoksen saamisen jälkeen.

Imetys
Ei tiedetä, erittyykö durvalumabi ihmisen rintamaitoon. Saatavilla olevat toksikologiset tiedot cynomolgus-apinoista ovat osoittaneet, että emon maidossa on pieniä määriä durvalumabia 28. päivänä synnytyksen jälkeen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Ihmisillä vasta-aineet saattavat siirtyä rintamaitoon, mutta imeytymisen ja vastasyntyneelle aiheutuvan haitan todennäköisyyttä ei tiedetä. Imetettävään lapseen kohdistuvia mahdollisia riskejä ei voida kuitenkaan sulkea pois. On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko durvalumabihoito, ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys
Ei ole olemassa tietoja durvalumabin mahdollisista vaikutuksista ihmisten tai eläinten hedelmällisyyteen.

IMFINZI-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto
Tiedot IMFINZI-valmisteen turvallisuudesta monoterapiana perustuvat yhdistettyihin tietoihin 3 006 potilaasta, joilla oli erityyppisiä syöpiä. IMFINZI annettiin 10 mg/kg:n annoksella 2 viikon välein tai 20 mg/kg:n annoksella 4 viikon välein. Yleisimpiä (> 10 %) haittavaikutuksia olivat yskä/limaa tuottava yskä (21,5 %), ripuli (16,3 %), ihottuma (16,0 %), kuume (13,8 %), ylähengitystieinfektiot (13,5 %), vatsakipu (12,7 %), kutina (10,8 %) ja hypotyreoosi (10,1 %).

Yleisimmät (> 1 %) asteen 3–4 haittavaikutukset olivat keuhkokuume (3,5 %), kohonnut aspartaattiaminotransferaasiarvo tai kohonnut alaniiniaminotransferaasiarvo (2,3 %) sekä vatsakipu (1,8 %).

Tiedot IMFINZI-valmisteen turvallisuudesta, kun sitä annetaan yhdistelmänä solunsalpaajahoidon kanssa, perustuvat 603 potilaan yhdistettyihin tietoihin kahdesta tutkimuksesta (TOPAZ-1 ja CASPIAN). Yleisimmät (> 10 %) haittavaikutukset olivat neutropenia (53,1 %), anemia (43,9 %), pahoinvointi (37,5 %), väsymys (36,8 %), trombosytopenia (28,0 %), ummetus (25,4 %), ruokahalun väheneminen (22,6 %), vatsakipu (18,4 %), hiustenlähtö (18,4 %), leukopenia (17,2 %), oksentelu (16,9 %), kuume (15,1 %), ihottuma (14,8 %), ripuli (13,8 %), kohonnut aspartaattiaminotransferaasiarvo tai kohonnut alaniiniaminotransferaasiarvo (10,9 %), yskä/ limainen yskä (10,8 %) ja kutina (10,4 %).

Yleisimmät (> 1 %) asteen 3–4 haittavaikutukset olivat neutropenia (34,5 %), anemia (12,4 %), trombosytopenia (9,0 %), väsymys (4,1 %), leukopenia (3,8 %), kohonnut aspartaattiaminotransferaasiarvo tai kohonnut alaniiniaminotransferaasiarvo (2,5 %), kuumeinen neutropenia (2,5 %), keuhkokuume (1,5 %), ripuli (1,2 %) ja ruokahalun väheneminen (1,2 %).

Haittavaikutustaulukko
Taulukossa 3 esitetään haittavaikutusten ilmaantuvuus monoterapian turvallisuustietoaineistossa (N = 3 006) ja potilailla, jotka saivat IMFINZI-hoitoa yhdistelmänä solunsalpaajahoidon kanssa (N = 603). Lääkkeen haittavaikutukset on lueteltu MedDRA:n elinjärjestelmäluokituksen mukaan. Lääkkeen haittavaikutukset on esitetty kussakin elinjärjestelmäluokassa haittavaikutuksen esiintymistiheyden mukaan alenevassa järjestyksessä. Lääkkeen kaikkien haittavaikutusten vastaavat esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1 / 1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1 / 10 000, < 1 / 1000), hyvin harvinainen (< 1 / 10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin). Lääkkeen haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 3. Haittavaikutukset potilailla, jotka saivat IMFINZI-hoitoa

Haittavaikutusten esiintymistiheyksien ei välttämättä voida täysin katsoa johtuvan pelkästään durvalumabista, vaan ne saattavat liittyä osaltaan perussairauteen tai muihin yhdistelmänä käytettyihin lääkevalmisteisiin.
^a sisältää seuraavat: kurkunpäätulehdus, nasofaryngiitti, peritonsillaaripaise, nielutulehdus, riniitti, sinuiitti, tonsilliitti, trakeobronkiitti ja ylähengitystieinfektio
^b sisältää seuraavat: Pneumocystis jiroveci -keuhkokuume, keuhkokuume, adenoviruksen aiheuttama keuhkokuume, bakteerikeuhkokuume, sytomegaloviruksen aiheuttama keuhkokuume, Haemophilus-keuhkokuume, pneumokokkikeuhkokuume, streptokokkikeuhkokuume, kandidiaasiin liittyvä keuhkokuume ja Legionella-keuhkokuume.
^c mukaan lukien kuolemaan johtaneet tapaukset.
^d sisältää seuraavat: ientulehdus, suun infektio, parodontiitti, pulpiitti, hammasabsessi ja hampaan infektio.
^e sisältää seuraavat: autoimmuunihypotyreoosi, hypotyreoosi, immuunivälitteinen hypotyreoosi, veren suurentunut tyreotropiiniarvo (TSH-arvo).
^f sisältää seuraavat: hypertyreoosi, Basedowin tauti, immuunivälitteinen hypertyreoosi ja veren pienentynyt tyreotropiiniarvo (TSH-arvo).
^g sisältää seuraavat: autoimmuunityreoidiitti, tyreoidiitti ja subakuutti tyreoidiitti.
^h AstraZeneca-yhtiön sponsoroimissa kliinisissä tutkimuksissa ilmoitettu esiintymistiheys yhdistetyn tietoaineiston ulkopuolella on harvinainen, eikä vaikeusasteen > 2 haittoja ole ilmoitettu.
ⁱ sisältää seuraavat: meningiitti ja ei-infektiivinen meningiitti.
^j AstraZeneca-yhtiön sponsoroimissa meneillään olevissa kliinisissä tutkimuksissa ilmoitettu esiintymistiheys yhdistetyn tietoaineiston ulkopuolella on harvinainen ja sisältää kaksi enkefaliittitapahtumaa, joista toinen oli vaikeusastetta 5 ja johti kuolemaan (immuunivälitteinen enkefaliitti) ja toinen oli vaikeusastetta 2 (autoimmuunienkefaliitti).
^k sisältää seuraavat: vatsakipu, alavatsakipu, ylävatsakipu ja kipu kyljessä.
^l sisältää seuraavat: koliitti, enteriitti, enterokoliitti ja proktiitti.
^m sisältää seuraavat: haimatulehdus ja akuutti haimatulehdus.
ⁿ sisältää seuraavat: kohonnut alaniiniaminotransferaasiarvo, kohonnut aspartaattiaminotransferaasiarvo, kohonneet maksaentsyymiarvot ja kohonneet transaminaasiarvot.
^o sisältää seuraavat: maksatulehdus, autoimmuunimaksatulehdus, toksinen maksatulehdus, maksan sytolyysi, maksasoluvaurio, äkillinen maksatulehdus, maksatoksisuus ja immuunivälitteinen hepatiitti.
^p sisältää seuraavat: erytematoottinen ihottuma, täpläinen ihottuma, makulopapulaarinen ihottuma, näppyläinen ihottuma, kutiava ihottuma, märkärakkulaihottuma, punoitus, ekseema ja ihottuma.
^q sisältää seuraavat: pemfigoidi, rakkulainen ihottuma ja pemfigus. Loppuun saatetuissa ja meneillään olevissa tutkimuksissa ilmoitettu esiintymistiheys on melko harvinainen.
^r meneillään olevassa, sponsoroidussa kliinisessä tutkimuksessa yhdistetyn tietoaineiston ulkopuolella havaittiin polymyosiitti (kuolemaan johtanut) IMFINZI-hoitoa saaneella potilaalla: harvinainen kaikissa vaikeusasteissa, harvinainen vaikeusasteessa 3, 4 tai 5.
^s sisältää seuraavat: autoimmuuninefriitti, tubulointerstitiaalinen nefriitti, munuaistulehdus, munuaiskerästulehdus ja membranoosi munuaiskerästulehdus.
^t sisältää seuraavat: perifeerinen edeema ja perifeerinen turvotus.
^u sisältää seuraavat: infuusioon liittyvä reaktio ja nokkosihottuma, joka alkaa annostelupäivänä tai annostelua seuraavana päivänä.
^v sisältää seuraavat: stomatiitti ja limakalvotulehdus.
^w sisältää seuraavat: väsymys ja astenia.
^x sisältää seuraavat: perifeerinen neuropatia, parestesia ja perifeerinen sensorinen neuropatia.
^y sisältää seuraavat: leukopenia ja valkosolujen niukkuus.
^z sisältää seuraavat: neutropenia ja neutrofiilien niukkuus.
^aa sisältää seuraavat: trombosytopenia ja verihiutaleniukkuus.
^bb Tapaukset ilmoitettu markkinoille tulon jälkeen.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus
IMFINZI-hoitoon liittyy immuunivälitteisiä haittavaikutuksia. Useimmat niistä, vaikeat reaktiot mukaan lukien, häviävät asianmukaisen hoidon aloittamisen ja/tai IMFINZI-hoidon muuttamisen jälkeen. Seuraavia immuunivälitteisiä haittavaikutuksia koskevat tiedot ovat yhdistetystä turvallisuustietokannasta, joka sisälsi tiedot PACIFIC-tutkimukseen ja lisätutkimuksiin osallistuneista 3 006 potilaasta. Lisätutkimusten potilailla oli erilaisia kiinteitä kasvaimia, ja niissä arvioitiin käyttöaiheita, joihin durvalumabia ei ole hyväksytty. IMFINZI-valmistetta annettiin kaikissa tutkimuksissa 10 mg/kg kahden viikon välein, 20 mg/kg 4 viikon välein tai 1 500 mg 3 tai 4 viikon välein. Solunsalpaajahoidon kanssa yhdistelmänä annetun IMFINZI-hoidon merkittävien haittavaikutusten tiedot esitetään tapauksissa, joissa havaittiin kliinisesti oleellisia eroja IMFINZI-monoterapiaan nähden. Näiden haittavaikutusten hoitosuositukset on kuvattu kohdissa Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Immuunivälitteinen pneumoniitti
IMFINZI-monoterapiaa koskeneessa yhdistetyssä turvallisuustietokannassa (n = 3 006, useita kasvaintyyppejä) immuunivälitteistä pneumoniittia oli todettu 92 potilaalla (3,1 %). Näistä vaikeusasteen 3 tapahtumia oli 25 potilaalla (0,8 %), vaikeusasteen 4 tapahtumia 2 potilaalla (< 0,1 %) ja vaikeusasteen 5 tapahtumia 6 potilaalla (0,2 %). Mediaaniaika immuunivälitteisen pneumoniitin ilmaantumiseen oli 55 päivää (vaihteluväli: 2–785 päivää). 92 potilaasta 69 sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg:n vuorokausiannoksella tai vastaavaa hoitoa), 2 potilasta sai myös infliksimabia ja 1 potilas sai myös siklosporiinia. IMFINZI-hoito lopetettiin 38 potilaalla. Pneumoniitti parani 53 potilaalla.

Immuunivälitteistä pneumoniittia ilmeni PACIFIC-tutkimuksessa enemmän potilailla, joilla samanaikaisen kemosädehoidon päättymisestä oli 1–42 päivää ennen tutkimuksessa aloittamista (9,9 %), kuin muilla yhdistetyn turvallisuustietokannan potilailla (1,8 %).

PACIFIC-tutkimuksessa (n = 475 IMFINZI-hoitohaarassa ja n = 234 lumehaarassa) ilmeni immuunivälitteistä pneumoniittia 47 potilaalla (9,9 %) IMFINZI-valmistetta saaneiden ryhmässä ja 14 potilaalla (6,0 %) lumeryhmässä. Näistä vaikeusasteen 3 tapahtumia oli 9 potilaalla (1,9 %) IMFINZI-ryhmässä ja 6 potilaalla (2,6 %) lumeryhmässä sekä vaikeusasteen 5 (kuolemaan johtaneita) tapahtumia 4 potilaalla (0,8 %) IMFINZI-ryhmässä ja 3 potilaalla (1,3 %) lumeryhmässä. Mediaaniaika pneumoniitin ilmaantumiseen oli IMFINZI-ryhmässä 46 päivää (vaihteluväli: 2–342 päivää) ja lumeryhmässä 57 päivää (vaihteluväli: 26–253 päivää). IMFINZI-valmistetta saaneiden ryhmässä kaikki potilaat saivat systeemistä kortikosteroidia, ja näistä 30 potilasta sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg:n vuorokausiannoksella tai vastaavaa hoitoa) ja 2 potilasta sai myös infliksimabia. Lumeryhmässä kaikki potilaat saivat systeemistä kortikosteroidihoitoa, ja näistä 12 potilasta sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg:n vuorokausiannoksella tai vastaavaa hoitoa) ja 1 potilas sai myös syklofosfamidia ja takrolimuusia. Pneumoniitti parani 29 potilaalla IMFINZI-ryhmässä ja 6 potilaalla lumeryhmässä.

Immuunivälitteinen maksatulehdus
IMFINZI-monoterapiaa koskeneessa yhdistetyssä turvallisuustietokannassa immuunivälitteistä maksatulehdusta oli todettu 68 potilaalla (2,3 %). Näistä vaikeusasteen 3 tapahtumia oli 35 potilaalla (1,2 %), vaikeusasteen 4 tapahtumia 6 potilaalla (0,2 %) ja vaikeusasteen 5 (kuolemaan johtaneita) tapahtumia 4 potilaalla (0,1 %). Mediaaniaika immuunivälitteisen maksatulehduksen ilmaantumiseen oli 33 päivää (vaihteluväli: 3–333 päivää). 68 potilaasta 45 sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg:n vuorokausiannoksella tai vastaavaa hoitoa). Kolme potilasta sai myös mykofenolaattia. IMFINZI-hoito lopetettiin 9 potilaalla. Immuunivälitteinen maksatulehdus parani 31 potilaalla.

Immuunivälitteinen paksusuolitulehdus
IMFINZI-monoterapiaa koskeneessa yhdistetyssä turvallisuustietokannassa immuunivälitteistä paksusuolitulehdusta tai ripulia oli todettu 58 potilaalla (1,9 %). Näistä vaikeusasteen 3 tapahtumia oli 9 potilaalla (0,3 %) ja vaikeusasteen 4 tapahtumia 2 potilaalla (< 0,1 %). Mediaaniaika immuunivälitteisen paksusuolitulehduksen ilmaantumiseen oli 70 päivää (vaihteluväli: 1–394 päivää). 58 potilaasta 38 sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg:n vuorokausiannoksella tai vastaavaa hoitoa). Yksi potilas sai myös infliksimabia ja yksi potilas sai myös mykofenolaattia. IMFINZI-hoito lopetettiin 9 potilaalla. Immuunivälitteinen paksusuolitulehdus parani 43 potilaalla.

Immuunivälitteiset umpierityssairaudet
Immuunivälitteinen hypotyreoosi
IMFINZI-monoterapiaa koskeneessa yhdistetyssä turvallisuustietokannassa immuunivälitteistä hypotyreoosia ilmeni 245 potilaalla (8,2 %), mukaan lukien asteen 3 haitat 4 potilaalla (0,1 %). Mediaaniaika haitan ilmaantumiseen oli 85 päivää (vaihteluväli: 1–562 päivää). 245 potilaasta 240 sai hormonikorvaushoitoa ja 6 potilasta sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg:n vuorokausiannoksella tai vastaavaa hoitoa) immuunivälitteisen hypotyreoosin hoitoon. Yksikään potilas ei lopettanut IMFINZI-hoitoa immuunivälitteisen hypotyreoosin vuoksi.

Immuunivälitteinen hypertyreoosi
IMFINZI-monoterapiaa koskeneessa yhdistetyssä turvallisuustietokannassa immuunivälitteistä hypertyreoosia ilmeni 50 potilaalla (1,7 %); vaikeusasteen 3 tai 4 tapauksia ei ollut. Mediaaniaika haitan ilmaantumiseen oli 43 päivää (vaihteluväli: 1–196 päivää). 50 potilaasta 46 sai lääkehoitoa (tiamatsolia, karbimatsolia, propyylitiourasiilia, perkloraattia, kalsiuminestäjää tai beetasalpaajaa), 11 potilasta sai systeemistä kortikosteroidihoitoa, ja näistä 11 potilaasta 4 sai suuriannoksista systeemistä kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg:n vuorokausiannoksella tai vastaavaa hoitoa). Yksi potilas lopetti IMFINZI-hoidon immuunivälitteisen hypertyreoosin vuoksi. Immuunivälitteinen hypertyreoosi parani 39 potilaalla. Kahdellakymmenellä potilaalla todettiin hypotyreoosi hypertyreoosin jälkeen.

Immuunivälitteinen tyreoidiitti
IMFINZI-monoterapiaa koskeneessa yhdistetyssä turvallisuustietokannassa immuunivälitteinen tyreoidiitti oli todettu 12 potilaalla (0,4 %). Näistä 2 potilaalla (< 0,1 %) oli todettu vaikeusasteen 3 tapahtuma. Mediaaniaika haitan ilmaantumiseen oli 49 päivää (vaihteluväli: 14–106 päivää). 12 potilaasta 10 sai hormonikorvaushoitoa ja 1 potilas sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg:n vuorokausiannoksella tai vastaavaa hoitoa). Yksi potilas lopetti IMFINZI-hoidon immuunivälitteisen tyreoidiitin vuoksi. Kolmella potilaalla todettiin hypotyreoosi tyreoidiitin jälkeen.

Immuunivälitteinen lisämunuaisten vajaatoiminta
IMFINZI-monoterapiaa koskeneessa yhdistetyssä turvallisuustietokannassa immuunivälitteistä lisämunuaisten vajaatoimintaa ilmeni 14 potilaalla (0,5 %), mukaan lukien asteen 3 haitat 3 potilaalla (< 0,1 %). Mediaaniaika haitan ilmaantumiseen oli 146 päivää (vaihteluväli: 20–547 päivää). Kaikki 14 potilasta saivat systeemistä kortikosteroidihoitoa ja 14 potilaasta 4 sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg:n vuorokausiannoksella tai vastaavaa hoitoa). Yksikään potilas ei lopettanut IMFINZI-hoitoa immuunivälitteisen lisämunuaisten vajaatoiminnan vuoksi. Immuunivälitteinen lisämunuaisten vajaatoiminta parani 3 potilaalla.

Immuunivälitteinen tyypin 1 diabetes
IMFINZI-monoterapiaa koskeneessa yhdistetyssä turvallisuustietokannassa vaikeusasteen 3 immuunivälitteinen tyypin 1 diabetes ilmeni 1 potilaalla (< 0,1 %). Aika tyypin 1 diabeteksen ilmaantumiseen oli 43 päivää. Tämän potilaan toipumiseen liittyi jälkiseurauksia, potilas tarvitsi pitkäaikaista insuliinihoitoa ja IMFINZI-hoito lopetettiin pysyvästi immuunivälitteisen tyypin 1 diabeteksen vuoksi.

Immuunivälitteinen hypofysiitti tai hypopituitarismi
IMFINZI-monoterapiaa koskeneessa yhdistetyssä immuunivälitteinen hypofysiitti/hypopituitarismi ilmeni 2 potilaalla (< 0,1 %); molempien haittojen vaikeusaste oli 3. Aika haittatapahtumien ilmaantumiseen oli 44 päivää ja 50 päivää. Molemmat potilaat saivat suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg:n vuorokausiannoksella tai vastaavaa hoitoa), ja toinen potilaista lopetti IMFINZI-hoidon immuunivälitteisen hypofysiitin/hypopituitarismin vuoksi.

Immuunivälitteinen munuaistulehdus
IMFINZI-monoterapiaa koskeneessa yhdistetyssä turvallisuustietokannassa immuunivälitteistä munuaistulehdusta ilmeni 14 potilaalla (0,5 %), mukaan lukien asteen 3 haitat 2 potilaalla (< 0,1 %). Mediaaniaika haitan ilmaantumiseen oli 71 päivää (vaihteluväli: 4–393 päivää). Yhdeksän potilasta sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg:n vuorokausiannoksella tai vastaavaa hoitoa) ja yksi potilas sai myös mykofenolaattia. IMFINZI-hoito lopetettiin 5 potilaalla. Immuunivälitteinen munuaistulehdus parani 8 potilaalla.

Immuunivälitteinen ihottuma
IMFINZI-monoterapiaa koskeneessa yhdistetyssä turvallisuustietokannassa immuunivälitteistä ihottumaa tai dermatiittia (pemfigoidi mukaan lukien) ilmeni 50 potilaalla (1,7 %), mukaan lukien asteen 3 haitat 12 potilaalla (0,4 %). Mediaaniaika haitan ilmaantumiseen oli 43 päivää (vaihteluväli: 4–333 päivää). 50 potilaasta 23 sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg:n vuorokausiannoksella tai vastaavaa hoitoa). IMFINZI-hoito lopetettiin 3 potilaalla. Immuunivälitteinen ihottuma tai dermatiitti parani 32 potilaalla.

Infuusioon liittyvät reaktiot
IMFINZI-monoterapiaa koskeneessa yhdistetyssä turvallisuustietokannassa infuusioon liittyviä reaktioita ilmeni 49 potilaalla (1,6 %), mukaan lukien asteen 3 haitat 5 potilaalla (0,2 %). Vaikeusasteen 4 tai 5 tapahtumia ei ilmennyt.

Laboratorioarvojen poikkeavuudet
Durvalumabimonoterapiaa saaneista potilaista niiden potilaiden osuudet, joiden laboratorioarvot muuttuivat lähtötilanteesta vaikeusasteen 3 tai 4 poikkeavuuksiksi, olivat seuraavat: kohonneet alaniiniaminotransferaasiarvot 2,4 %, kohonneet aspartaattiaminotransferaasiarvot 3,6 %, kohonnut veren kreatiniiniarvo 0,5 %, kohonnut amylaasipitoisuus 5,7 % ja kohonnut lipaasipitoisuus 5,6 %. Niiden potilaiden osuus, joiden TSH-arvo oli lähtötilanteessa korkeintaan viitealueen ylärajalla (≤ ULN) ja kohosi ylärajan yläpuolelle (kaikki vaikeusasteet), oli 18,8 %. Niiden potilaiden osuus, joiden TSH-arvo oli lähtötilanteessa vähintään viitealueen alarajalla (≥ LLN) ja laski alarajan alapuolelle (kaikki vaikeusasteet) oli 18,1 %.

Durvalumabia yhdistelmänä solunsalpaajahoidon kanssa saaneilla potilailla niiden potilaiden osuudet, joiden laboratorioarvot muuttuivat lähtötilanteesta vaikeusasteen 3 tai 4 poikkeavuuksiksi, olivat seuraavat: kohonneet alaniiniaminotransferaasiarvot 6,4 %, kohonneet aspartaattiaminotransferaasiarvot 6,5 %, kohonnut veren kreatiniiniarvo 4,2 %, suurentunut amylaasipitoisuus 6,4 % ja suurentunut lipaasipitoisuus 11,7 %. Niiden potilaiden osuus, joiden TSH-arvo oli lähtötilanteessa korkeintaan viitealueen ylärajalla (≤ ULN) ja kohosi ylärajan yläpuolelle (kaikki vaikeusasteet), oli 20,3 %. Niiden potilaiden osuus, joiden TSH-arvo oli lähtötilanteessa vähintään viitealueen alarajalla (≥ LLN) ja laski alarajan alapuolelle (kaikki vaikeusasteet) oli 24,1 %.

Immunogeenisuus
Tiedot monoterapiana annetun IMFINZI-hoidon immunogeenisuudesta perustuvat yhdistettyihin tietoihin 2 280 potilaasta, jotka saivat IMFINZI-hoitoa 10 mg/kg 2 viikon välein tai 20 mg/kg 4 viikon välein ainoana lääkkeenä ja joilta voitiin määrittää lääkevasta-aineet. Hoidon aikana ilmeneviä lääkevasta-aineita todettiin testeissä 69 potilaalla (3,0 %). Durvalumabia neutraloivia vasta-aineita (nAb) todettiin 0,5 %:lla (12 / 2 280) potilaista. Lääkevasta-aineiden läsnäolo ei vaikuttanut kliinisesti merkittävästi turvallisuuteen. Potilaiden määrä ei ole riittävä, jotta voitaisiin määrittää lääkevasta-aineiden vaikutukset tehoon. Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella lääkevasta-ainepositiivisilla potilailla altistuksen odotetaan olevan hieman pienempi, mutta farmakokineettinen altistus pienenee alle 30 % tyypilliseen potilaaseen verrattuna eikä tämän katsota olevan kliinisesti merkittävää.

Useissa vaiheen III tutkimuksissa 0–0,8 %:lle potilaista, jotka saivat IMFINZI-valmistetta yhdistelmänä solunsalpaajahoidon kanssa, kehittyi hoidon aikana lääkevasta-aineita. Durvalumabia neutraloivia vasta-aineita todettiin 0–0,8 %:lla potilaista, jotka saivat IMFINZI-valmistetta yhdistelmänä solunsalpaajahoidon kanssa. Lääkevasta-aineiden kehittymisellä ei ollut havaittavia vaikutuksia farmakokinetiikkaan tai turvallisuuteen.

Iäkkäät
Iäkkäiden (≥ 65‑vuotiaiden) ja nuorempien potilaiden välillä ei yleisesti ilmoitettu olevan turvallisuuteen liittyviä eroja.

PACIFIC-, CASPIAN- ja TOPAZ-1-tutkimuksissa vähintään 75-vuotiaiden potilaiden turvallisuudesta on liian vähän tietoa, jotta tästä populaatiosta voitaisiin tehdä johtopäätöksiä.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www‐sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Durvalumabin yliannostuksesta ei ole tietoja. Yliannostustapauksissa potilaan tilaa on seurattava tarkoin haittavaikutuksiin viittaavien oireiden tai löydösten havaitsemiseksi, ja oireenmukainen hoito on aloitettava välittömästi.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: PD-1/PDL-1 (ohjelmoituneen solukuoleman proteiinin 1 / ligandin 1) estäjät. ATC-koodi: L01FF03

Vaikutusmekanismi
PD‑L1 (programmed cell death ligand-1, ohjelmoituneen solukuoleman ligandi-1) -proteiinin ilmentyminen on adaptiivinen immuunivaste, jonka seurauksena immuunijärjestelmä ei pysty havaitsemaan ja eliminoimaan kasvaimia. Tulehdussignaalit (kuten IFN‑gamma) voivat indusoida PD‑L1:tä ja sitä voi ilmentyä sekä kasvainsoluissa että kasvaimeen liittyvissä immuunisoluissa kasvaimen mikroympäristössä. PD‑L1 salpaa T‑solujen toimintaa ja aktivaatiota vuorovaikutuksella PD‑1:n ja CD80:n (B7.1) kanssa. PD‑L1 sitoutuu reseptoreihinsa ja vähentää siten sytotoksista T‑soluaktiivisuutta, proliferaatiota ja sytokiinituotantoa.

Durvalumabi on täysin humanisoitu monoklonaalinen immunoglobuliinin G1 kappa (IgG1κ) vasta-aine, joka salpaa selektiivisesti PD‑L1:n vuorovaikutusta PD‑1:n ja CD80:n (B7.1) kanssa. Durvalumabi ei indusoi vasta-aineesta riippuvaista soluvälitteistä sytotoksisuutta (antibody dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC). Selektiivinen PD‑L1/PD‑1- ja PD‑L1/CD80-vuorovaikutusten salpaaminen tehostaa kasvaimen kasvua ehkäiseviä immuunivasteita ja lisää T‑soluaktivaatiota.

Kliininen teho ja turvallisuus
Durvalumabin annoksia 10 mg/kg 2 viikon välein tai 1 500 mg 4 viikon välein arvioitiin ei‑pienisoluista keuhkosyöpää ja levinnyttä pienisoluista keuhkosyöpää koskevissa kliinisissä tutkimuksissa. Farmakokineettisen mallinnuksen ja simulaation sekä altistus-teho- ja altistus-turvallisuusanalyysien (altistus-vastesuhteet) perusteella durvalumabin tehossa ja turvallisuudessa ei ole odotettavissa kliinisesti merkittäviä eroja annoksilla 10 mg/kg 2 viikon välein ja 1 500 mg 4 viikon välein.

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä – PACIFIC-tutkimus
IMFINZI-valmisteen tehoa arvioitiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa PACIFIC-monikeskustutkimuksessa 713 potilaalla, joilla oli paikallisesti edennyt ja leikkaukseen soveltumaton ei-pienisoluinen keuhkosyöpä. Potilaat olivat jatkaneet loppuun asti ainakin kaksi definitiivisen platinapohjaisen solunsalpaajahoidon ja samanaikaisen sädehoidon hoitosykliä 1−42 päivän sisällä ennen tutkimuksessa aloittamista, ja heidän ECOG-suorituskykypistemääränsä oli 0 tai 1. 92 %:lla potilaista kokonaissäteilyannos oli 54–66 Gy. Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joiden tauti oli edennyt kemosädehoidon jälkeen; potilaat, jotka olivat aiemmin altistuneet jollekin PD-1- tai PD-L1-vasta-aineelle; potilaat, joilla oli aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu autoimmuunisairaus kahden vuoden sisällä tutkimuksen aloittamisesta; potilaat, joilla oli aiemmin ollut immuunipuutos; potilaat, joilla oli aiemmin ollut vaikeita immuunivälitteisiä haittavaikutuksia; potilaat, joilla oli sairaus, jonka hoito oli edellyttänyt systeemistä immunosuppressiota, lukuun ottamatta systeemistä kortikosteroidihoitoa fysiologisella annoksella; potilaat, joilla oli aktiivinen tuberkuloosi tai hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektio tai HIV-infektio; ja potilaat, jotka olivat saaneet eläviä heikennettyjä taudinaiheuttajia sisältävän rokotteen 30 päivän kuluessa ennen IMFINZI-hoidon aloittamista tai IMFINZI-hoidon aloittamisen jälkeen. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 2:1 saamaan IMFINZI-valmistetta 10 mg/kg (n = 476) tai lumelääkettä 10 mg/kg (n = 237) infuusiona laskimoon kahden viikon välein enintään 12 kuukauden ajan tai kunnes ilmaantuu toksisia vaikutuksista, joita ei voida hyväksyä, tai taudin eteneminen vahvistetaan. Satunnaistaminen stratifioitiin sukupuolen, iän (< 65 vuotta tai ≥ 65 vuotta) ja tupakoinnin (tupakoijat ja tupakoimattomat) mukaan. Potilaille, joilla tauti oli hoitotasapainossa 12 kuukauden kohdalla, annettiin mahdollisuus hoidon uudelleen aloittamiseen taudin edetessä. Kasvaimet arvioitiin ensimmäisten 12 kuukauden aikana 8 viikon välein ja sen jälkeen 12 viikon välein.

Potilaita otettiin tutkimukseen heidän kasvaimensa PD‑L1-ligandin ilmentymisen tasosta riippumatta. Jos kasvainkudoksesta oli saatavilla arkistonäyte, joka oli otettu ennen kemosädehoitoa, siitä tutkittiin retrospektiivisesti PD‑L1:n ilmentyminen kasvainsoluissa (TC) käyttämällä VENTANA PD‑L1 (SP263) IHC ‑analyysiä. 713 satunnaistetusta potilaasta 63 %:lta potilaista saatiin kudosnäyte, jonka laatu ja määrä riitti PD‑L1:n ilmentymisen määrittämiseen, ja 37 %:lla potilaista PD‑L1-status oli tuntematon.

Demografiset tiedot ja sairauden ominaispiirteet lähtötilanteessa olivat hyvin samankaltaiset eri tutkimushaaroissa. Koko tutkimuspopulaation demografiset tiedot lähtötilanteessa olivat: miehiä (70 %), ikä ≥ 65 vuotta (45 %), ikä ≥ 75 vuotta (8 %), valkoihoisia (69 %), aasialaisia (27 %), muita (4 %), tupakoijia (16 %), aiemmin tupakoineita (75 %), ei milloinkaan tupakoineita (9 %), ECOG-suorituskykypistemäärä 0 (49 %), ECOG-suorituskykypistemäärä 1 (51 %). Sairauden ominaispiirteet olivat: aste IIIA (53 %), aste IIIB (45 %), histologinen alatyyppi levyepiteelisyöpä (46 %), muu kuin levyepiteelisyöpä (54 %). 451 potilaasta, joista oli saatavilla PD‑L1:n ilmentymistä koskevat tiedot, 67 %:lla TC oli ≥ 1 % [PD-L1 TC 1–24 % (32 %), PD‑L1 TC ≥ 25 % (35 %)] ja 33 %:lla TC oli < 1 %.

Tutkimuksen kaksi ensisijaista päätemuuttujaa olivat etenemisvapaa elinaika (Progression Free Survival, PFS) ja kokonaiselossaoloaika (Overall Survival, OS) IMFINZI-valmistetta saaneilla verrattuna lumelääkettä saaneisiin. Toissijaiset tehoa mittaavat päätemuuttujat olivat etenemisvapaa elinaika 12 kuukauden kohdalla (PFS 12) ja 18 kuukauden kohdalla (PFS 18) satunnaistamisesta sekä aika satunnaistamisesta taudin toiseen etenemisjaksoon (PFS2). Sokkoutettu riippumaton keskitetty arvioijataho (Blinded Independent Central Review, BICR) arvioi etenemisvapaan elinajan RECIST v1.1 -kriteerien mukaisesti.

Tutkimuksessa osoitettiin etenemisvapaan elinajan tilastollisesti merkitsevä piteneminen IMFINZI-ryhmässä verrattuna lumeryhmään [riskisuhde (HR) = 0,52 (95 %:n luottamusväli: 0,42, 0,65); p < 0,0001]. Tutkimuksessa osoitettiin, että kokonaiselinaika piteni tilastollisesti merkitsevästi IMFINZI-ryhmässä verrattuna lumeryhmään [riskisuhde = 0,68 (95 %:n luottamusväli: 0,53, 0,87), p = 0,00251].

Viiden vuoden seuranta-analyysissä, jossa seuranta-ajan mediaani oli 34,2 kuukautta, IMFINZI-valmistetta saaneiden potilaiden kokonaiselinaika ja etenemisvapaa elinaika olivat edelleen paremmat kuin lumelääkettä saaneilla potilailla. Primaarianalyysin ja seuranta-analyysin kokonaiselinaikaa ja etenemisvapaata elinaikaa koskevista tuloksista on esitetty yhteenveto taulukossa 4.

Taulukko 4. PACIFIC-tutkimuksen tehoa koskevat tulokset

^a Etenemisvapaan elinajan primaarianalyysi viimeisen tiedonkeruupäivän (13.2.2017) kohdalla. Kokonaiselinajan ja PFS2-ajan (aika satunnaistamisesta taudin toiseen etenemisjaksoon) primaarianalyysi viimeisen tiedonkeruupäivän (22.3.2018) kohdalla.
^b Kokonaiselinajan ja etenemisvapaan elinajan seuranta-analyysi viimeisen tiedonkeruupäivän (11.1.2021) kohdalla.
^c Aika satunnaistamisesta taudin toiseen etenemisjaksoon on määritelty ajaksi satunnaistamispäivästä päivään, jolloin taudin toinen etenemisjakso ilmenee (määritellään paikallisen tavanomaisen kliinisen käytännön mukaisesti), tai kuolemaan.

Kokonaiselinajan ja etenemisvapaan elinajan Kaplan–Meier‑käyrät viiden vuoden seuranta-analyysistä on esitetty kuvissa 1 ja 2.

Kuva 1. Kokonaiselinajan Kaplan-Meier-käyrä

Kuva 2. Etenemisvapaan elinajan Kaplan‑Meier-käyrä

Etenemisvapaan elinajan ja kokonaiselinajan piteneminen, joka suosi IMFINZI-valmistetta saaneita potilaita verrattuna lumelääkettä saaneisiin, havaittiin johdonmukaisesti kaikissa analysoiduissa alaryhmissä, jotka oli ennalta määritelty etnisen taustan, iän, sukupuolen, tupakointihistorian, EGFR-mutaatiostatuksen ja histologian mukaan.

Post hoc ‑alaryhmäanalyysi PD‑L1:n ilmentymisen mukaan
Muita alaryhmäanalyysejä tehtiin, jotta voitiin arvioida tehoa kasvaimen PD‑L1-ligandin ilmentymisen (≥ 25 %, 1–24 %, ≥ 1 % tai < 1 %) mukaan ja potilailla, joiden PD‑L1-statusta ei ollut varmistettu (PD‑L1 tuntematon). Viiden vuoden seuranta-analyysin etenemisvapaata elinaikaa ja kokonaiselinaikaa koskevista tuloksista on esitetty yhteenvedot kuvissa 3, 4, 5 ja 6.

Kuva 3. Kokonaiselinajan Kaplan-Meier-käyrä potilailla, joiden PD‑L1 TC oli ≥ 1 %

Kuva 4. Etenemisvapaan elinajan Kaplan‑Meier-käyrä potilailla, joiden PD-L1 TC oli ≥ 1 %

Kuva 5. Kokonaiselinajan Forest plot-kuvaaja PD‑L1:n ilmentymisen mukaan

Kuva 6. Etenemisvapaan elinajan Forest plot-kuvaaja PD‑L1:n ilmentymisen mukaan

Alaryhmässä, jossa PD‑L1 TC oli ≥ 1 %, durvalumabin turvallisuusprofiili oli kaiken kaikkiaan vastaavanlainen kuin hoitoaiepopulaatiossa samoin kuin alaryhmässä, jossa PD‑L1 TC oli < 1 %.

Potilaiden ilmoittamat hoitotulokset
Tiedot potilaiden ilmoittamista oireista, toimintakyvystä ja terveyteen liittyvästä elämänlaadusta kerättiin EORTC QLQ‑C30 -kyselyllä ja sen keuhkosyöpämoduulilla (EORTC QLQ‑LC13). LC13- ja C30-kyselyt tehtiin lähtötilanteessa, 4 viikon välein ensimmäisten 8 viikon ajan ja sen jälkeen 8 viikon välein joko hoitojakson päättymiseen, toksisista vaikutuksista johtuvan IMFINZI-hoidon lopettamiseen tai taudin etenemiseen saakka. Kyselyihin vastanneiden tutkittavien määrät olivat ryhmissä samankaltaiset (IMFINZI-ryhmässä kaiken kaikkiaan 83 % ja lumeryhmässä 85,1 % sellaisista täytetyistä lomakkeista, jotka voitiin arvioida).

Lähtötilanteessa IMFINZI- ja lumeryhmien välillä ei havaittu eroja potilaiden ilmoittamista oireissa, toimintakyvyssä tai terveyteen liittyvässä elämänlaadussa. Tutkimuksen keston aikana viikkoon 48 mennessä IMFINZI- ja lumeryhmien välillä ei todettu kliinisesti merkityksellisiä (vähintään 10 pisteen) eroja oireissa, toimintakyvyssä tai terveyteen liittyvässä elämänlaadussa.

Pienisoluinen keuhkosyöpä – CASPIAN-tutkimus
CASPIAN-tutkimus oli suunniteltu arvioimaan tremelimumabin kanssa tai ilman sitä annetun IMFINZI-valmisteen tehoa, kun sitä annettiin yhdistelmänä etoposidin ja joko karboplatiinin tai sisplatiinin kanssa. CASPIAN oli satunnaistettu, avoin monikeskustutkimus, johon osallistui 805 aiemmin hoitamatonta levinnyttä pienisoluista keuhkosyöpää sairastavaa potilasta. Potilaiden WHO/ECOG-suorituskykyluokka oli 0 tai 1 ja paino > 30 kg, he soveltuivat saamaan platinapohjaista solunsalpaajahoitoa pienisoluisen keuhkosyövän ensilinjan hoitona, heidän elinajanodotteensa oli ≥ 12 viikkoa, ja heillä oli vähintään yksi RECIST 1.1. -kriteerien mukainen kohdeleesio ja riittävä sisäelinten ja luuytimen toimintakyky. Potilaat, joilla oli oireettomia tai hoidettuja aivometastaaseja, soveltuivat tutkimukseen. Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli anamneesissa rintakehän sädehoitoa; anamneesissa aktiivinen, primaarinen immuunipuutos; autoimmuunisairaus mukaan lukien paraneoplastinen oireyhtymä; aktiivinen tai aiempi dokumentoitu autoimmuuni- tai tulehdussairaus; systeemisten immunosuppressanttien käyttöä 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä hoitoannosta, lukuun ottamatta fysiologisina annoksina käytettyjä systeemisiä kortikosteroideja; aktiivinen tuberkuloosi tai hepatiitti B tai C tai HIV-infektio; tai jotka olivat saaneet eläviä, heikennettyjä rokotteita 30 päivän kuluessa ennen IMFINZI-hoidon aloitusta tai sen jälkeen.

Satunnaistaminen stratifioitiin suunnitellun platinapohjaisen hoidon (karboplatiini- tai sisplatiinihoidon) mukaan hoitosyklissä 1.

Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1:1 saamaan:

• Hoitohaara 1: IMFINZI 1 500 mg + tremelimumabi 75 mg + etoposidi ja joko karboplatiini tai sisplatiini
• Hoitohaara 2: IMFINZI 1 500 mg + etoposidi ja joko karboplatiini tai sisplatiini
• Hoitohaara 3: Joko karboplatiini (AUC 5 tai 6 mg/ml/min) tai sisplatiini (75–80 mg/m²) päivänä 1 ja etoposidi (80–100 mg/m²) laskimoon kunkin 21 päivän pituisen hoitosyklin päivinä 1, 2 ja 3 neljän–kuuden hoitosyklin ajan.

Hoitohaaroihin 1 ja 2 satunnaistettujen potilaiden osalta etoposidi- ja karboplatiini- tai sisplatiinihoidon kesto rajoitettiin 4 hoitosykliin 3 viikon välein satunnaistamisen jälkeen. IMFINZI-monoterapiaa jatkettiin 4 viikon välein, kunnes tauti eteni tai ilmeni toksisia vaikutuksia, joita ei voitu hyväksyä. IMFINZI-monoterapiaa voitiin jatkaa taudin etenemisenkin jälkeen, jos potilaan kliininen tila oli vakaa ja tutkijalääkäri katsoi, että hoidosta oli kliinistä hyötyä.

Hoitohaaraan 3 satunnaistetut potilaat saattoivat saada tarvittaessa yhteensä enintään 6 hoitosyklin verran etoposidia ja joko karboplatiinia tai sisplatiinia. Etoposidi- ja platinahoidon loppuun suorittamisen jälkeen ennaltaehkäisevä kallon sädehoito PCI oli sallittua vain hoitohaarassa 3 tutkijalääkärin harkinnan mukaan.

Kasvaimet arvioitiin viikon 6 ja viikon 12 kohdalla satunnaistamispäivästä lukien ja sen jälkeen 8 viikon välein, kunnes taudin vahvistettiin objektiivisesti edenneen. Elossaoloarvioinnit tehtiin 2 kuukauden välein hoidon lopettamisen jälkeen.

Tutkimuksen ensisijaiset päätetapahtumat olivat kokonaiselinaika yhdistelmällä IMFINZI + etoposidi + platina (hoitohaara 2) vs. yhdistelmällä pelkkä etoposidi + platina (hoitohaara 3) sekä kokonaiselinaika yhdistelmällä IMFINZI + tremelimumabi + etoposidi + platina (hoitohaara 1) vs. yhdistelmällä pelkkä etoposidi + platina (hoitohaara 3). Keskeinen toissijainen päätetapahtuma oli etenemisvapaa elinaika. Muut toissijaiset päätetapahtumat olivat objektiivinen vasteprosentti (ORR), kokonaiselinajan ja etenemisvapaan elinajan merkkipaalut ja potilaan ilmoittamat vaikutukset (PRO). Etenemisvapaata elinaikaa ja objektiivista vasteprosenttia arvioitiin tutkijan RECIST v1.1 ­kriteerien mukaisten arviointien avulla.

Demografiset tiedot ja sairauden ominaispiirteet lähtötilanteessa olivat hyvin samankaltaiset kahdessa hoitohaarassa (hoitohaarassa 2 oli 268 potilasta ja hoitohaarassa 3 oli 269 potilasta). Koko tutkimuspopulaation demografiset tiedot lähtötilanteessa olivat: miehiä (69,6 %), ikä ≥ 65 vuotta (39,6 %), iän mediaani 63 vuotta (vaihteluväli: 28–82 vuotta), valkoihoisia (83,8 %), aasialaisia (14,5 %), tummaihoisia tai afroamerikkalaisia (0,9 %), muita (0,6 %), muita kuin taustaltaan espanjankielisiä tai latinalaisamerikkalaisia (96,1 %), tupakoitsijoita tai aiemmin tupakoineita (93,1 %), tupakoimattomia (6,9 %), WHO/ECOG-toimintakykyluokka 0 (35,2 %), WHO/ECOG-toimintakykyluokka 1 (64,8 %), levinneisyysaste IV 90,3 %, 24,6 % potilaista sai sisplatiinihoitoa ja 74,1 % karboplatiinihoitoa. Hoitohaarassa 3 potilaista 56,8 % sai 6 hoitosykliä etoposidin ja platinahoidon yhdistelmää ja 7,8 % potilaista sai ennaltaehkäisevää kallon sädehoitoa.

Suunnitellussa (ensisijaisessa) välianalyysissä tutkimus osoitti, että IMFINZI-valmisteen, etoposidin ja platinahoidon yhdistelmää saaneessa hoitohaarassa (hoitohaara 2) kokonaiselinaika koheni tilastollisesti merkitsevästi verrattuna pelkkää etoposidia ja platinahoitoa saaneeseen hoitohaaraan (hoitohaara 3) [HR = 0,73 (95 %:n luottamusväli: 0,591, 0,909); p = 0,0047]. Vaikkakaan merkitsevyyttä ei testattu muodollisesti, IMFINZI-valmisteen, etoposidin ja platinahoidon yhdistelmää saaneilla potilailla havaittiin etenemisvapaan elinajan pitenemistä verrattuna pelkkää etoposidia ja platinahoitoa saaneisiin potilaisiin [HR = 0,78 (95 %:n luottamusväli: 0,645, 0,936)].

Suunnitellun lopullisen analyysin (viimeinen tiedonkeruupäivä 27.1.2020) etenemisvapaata elinaikaa (PFS), objektiivista vasteprosenttia (ORR)ja vasteen kestoa koskevat tulokset esitetään yhteenvetona taulukossa 5. Etenemisvapaan elinajan Kaplan–Meier-käyrä esitetään kuvassa 8.

Kokonaiselinajan suunnitellun pitkän aikavälin seuranta-analyysin (viimeinen tiedonkeruupäivä 22.3.2021) (seuranta-ajan mediaani: 39,3 kuukautta) kokonaiselinaikaa koskevat tulokset esitetään taulukossa 5. IMFINZI-valmisteen, etoposidin ja platinahoidon yhdistelmää saaneiden potilaiden (hoitohaara 2) kokonaiselinaika oli edelleen pitkäkestoisesti parempi kuin pelkkää etoposidia ja platinahoitoa saaneiden potilaiden (hoitohaara 3). Kokonaiselinajan Kaplan–Meier-käyrä esitetään kuvassa 7.

Taulukko 5. CASPIAN-tutkimuksen tehoa koskevat tulokset

^a Etenemisvapaan elinajan, objektiivisen vasteprosentin ja vasteen keston lopullinen analyysi viimeisen tiedonkeruupäivän (27.1.2020) kohdalla.
^b Kokonaiselinajan pitkän aikavälin seuranta-analyysi viimeisen tiedonkeruupäivän (22.3.2021) kohdalla.
^c Analyysissa käytettiin stratifioitua log rank -testiä, jonka tulokset korjattiin hoitosyklin 1 suunnitellun platinahoidon (karboplatiini tai sisplatiini) mukaan käyttäen sijalukujen riippuvuustestejä (rank tests of association).
^d Välianalyysissa (viimeinen tiedonkeruupäivä 11.3.2019) kokonaiselinajan p-arvo oli 0,0047. Se alitti tilastollisen merkitsevyyden rajan, joka on 0,0178, kun kaksipuolinen kokonaisalfa on 4 %. Tämä perustuu Lan–DeMetsin alfakäytön funktioon ja käyttäen O’Brien–Flemingin tyyppistä rajaa ja havaittujen tapahtumien todellista lukumäärää.
^e Vahvistettu objektiivinen vaste.
^f Jälkianalyysi (post-hoc).

Kuva 7. Kokonaiselinajan Kaplan–Meier-käyrä

Kuva 8. Etenemisvapaan elinajan Kaplan–Meier-käyrä

Alaryhmäanalyysi
Kokonaiselinajan pitenemistä IMFINZI-valmisteen, etoposidin ja platinahoidon yhdistelmää saaneilla potilailla verrattuna pelkkää etoposidia ja platinahoitoa saaneisiin havaittiin johdonmukaisesti kaikissa demografisten tietojen, maantieteellisen alueen, karboplatiinin tai sisplatiinin käytön ja sairauden ominaispiirteiden mukaan ennalta määritellyissä alaryhmissä.

Sappitiesyöpä – TOPAZ-1-tutkimus

TOPAZ-1-tutkimus oli suunniteltu arvioimaan IMFINZI-valmisteen tehoa, kun sitä annettiin yhdistelmänä gemsitabiinin ja sisplatiinin kanssa. TOPAZ-1 oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu monikeskustutkimus, johon osallistui 685 potilasta, joilla oli leikkaukseen soveltumaton tai etäpesäkkeinen sappitiesyöpä (mukaan lukien intrahepaattinen ja ekstrahepaattinen kolangiokarsinooma ja sappirakon karsinooma) ja joiden ECOG-suorituskykyluokka oli 0 tai 1. Potilaat eivät olleet saaneet aiempaa hoitoa syövän ollessa pitkälle edennyt tai leikkaukseen soveltumaton. Mukaan otettiin potilaita, joiden tauti uusiutui yli 6 kuukauden kuluttua leikkauksesta ja/tai liitännäishoidon päättymisestä. Potilailla täytyi olla riittävä sisäelinten ja luuytimen toimintakyky ja hyväksyttävä seerumin bilirubiinipitoisuus (enintään 2,0 kertaa viitealueen yläraja [ULN]), ja jos heillä oli kliinisesti merkittävä sappitiehyiden ahtauma, sen oli korjaannuttava ennen satunnaistamista.

Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli ampullaarinen karsinooma, aivometastaaseja, aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu autoimmuunisairaus tai tulehdussairaus, HIV-infektio tai aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi tai C-hepatiitti, ja potilaat, jotka saivat immunosuppressiivista lääkitystä tai olivat saaneet sitä 14 päivän sisällä ennen ensimmäisen IMFINZI-annoksen saamista. Potilaat, joilla oli aktiivinen HBV, saivat osallistua tutkimukseen, jos he saivat viruslääkitystä.

Satunnaistaminen ositettiin tautitilanteen (alkuvaiheessa leikkaukseen soveltumaton vs. uusiutunut) ja primaarikasvaimen sijainnin (intrahepaattinen kolangiokarsinooma vs. ekstrahepaattinen kolangiokarsinooma vs. sappirakon karsinooma) perusteella.

Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan:

• Hoitohaara 1: IMFINZI 1 500 mg päivänä 1 + gemsitabiini 1 000 mg/m² ja sisplatiini 25 mg/m² (kaikki päivinä 1 ja 8) 3 viikon (21 päivän) välein enintään 8 hoitosyklin ajan, ja sen jälkeen IMFINZI 1 500 mg 4 viikon välein, kunnes tauti eteni tai ilmeni toksisia vaikutuksia, joita ei voitu hyväksyä, tai
  
• Hoitohaara 2: Lumelääke päivänä 1 + gemsitabiini 1 000 mg/m² ja sisplatiini 25 mg/m² (kaikki päivinä 1 ja 8) 3 viikon (21 päivän) välein enintään 8 hoitosyklin ajan, ja sen jälkeen lumelääke 4 viikon välein, kunnes tauti eteni tai ilmeni toksisia vaikutuksia, joita ei voitu hyväksyä.

Kasvaimet arvioitiin 6 viikon välein ensimmäisten 24 viikon ajan satunnaistamispäivästä lukien ja sen jälkeen 8 viikon välein, kunnes taudin vahvistettiin objektiivisesti edenneen.

Tutkimuksen ensisijainen päätemuuttuja oli kokonaiselinaika, ja keskeinen toissijainen päätemuuttuja oli etenemisvapaa elinaika. Muita toissijaisia päätemuuttujia olivat objektiivinen vasteprosentti, vasteen kesto ja potilaan ilmoittamat vaikutukset. Tutkija arvioi etenemisvapaata elinaikaa, objektiivista vasteprosenttia ja vasteen kestoa RECIST v1.1 ­kriteerien perusteella.

Demografiset tiedot ja sairauden ominaispiirteet lähtötilanteessa olivat hyvin samankaltaiset molemmissa hoitohaaroissa (hoitohaarassa 1 oli 341 potilasta ja hoitohaarassa 2 oli 344 potilasta). Koko tutkimuspopulaation demografiset tiedot lähtötilanteessa olivat: miehiä (50,4 %), ikä < 65 vuotta (53,3 %), valkoihoisia (37,2 %), aasialaisia (56,4 %), mustaihoisia tai afrikkalaisamerikkalaisia (2,0 %), muita (4,2 %), muita kuin taustaltaan espanjankielisiä tai latinalaisamerikkalaisia (93,1 %), ECOG-toimintakykyluokka 0 (49,1 %) vs. luokka 1 (50,9 %), primaarikasvaimen sijainti (intrahepaattinen sappitiehyt 55,9 %, ekstrahepaattinen sappitiehyt 19,1 % ja sappirakko 25,0 %), tautitilanne [uusiutunut (19,1 %) vs. leikkaukseen soveltumaton (80,7 %), etäpesäkkeinen (86,0 %) vs. paikallisesti edennyt (13,9 %)]. PD-L1:n ilmentyminen kasvain­ ja immuunisoluissa tutkittiin käyttämällä Ventana PD-L1 (SP263) ­analyysiä ja TAP (tumour area positivity) ­algoritmia; 58,7 %:lla potilaista TAP oli ≥ 1 % ja 30,1 %:lla < 1 %.

Kokonaiselinaikaa ja etenemisvapaata elinaikaa testattiin muodollisesti ennalta suunnitellussa välianalyysissa (viimeinen tiedonkeruupäivä 11.8.2021) 9,8 kuukauden seuranta-ajan (mediaani) jälkeen. Tehoa koskevat tulokset on esitetty taulukossa 6 ja kuvassa 10. Kokonaiselinajan maturiteetti oli 62 % ja etenemisvapaan elinajan maturiteetti 84 %. IMFINZI + solunsalpaajahoito (hoitohaara 1) paransi kokonaiselinaikaa ja etenemisvapaata elinaikaa tilastollisesti merkitsevästi lumelääkkeeseen ja solunsalpaajahoitoon (hoitohaara 2) verrattuna.

Taulukko 6. TOPAZ-1-tutkimuksen tehoa koskevat tulokset^a

^a Analyysi viimeisen tiedonkeruupäivän (11.8.2021) kohdalla.
^b Laskettu Kaplan–Meier-tekniikalla. Mediaanin luottamusväli laskettiin Brookmeyer–Crowley-menetelmällä.
^c Riskisuhdeanalyysi tehtiin käyttäen ositettua Coxin suhteellisten riskitiheyksien mallia, ja kaksitahoinen p-arvo perustuu stratifioituun log-rank-testiin; molemmat on korjattu tautitilanteen ja primaarikasvaimen sijainnin suhteen.
^d Välianalyysissa (viimeinen tiedonkeruupäivä 11.8.2021) kokonaiselinajan p-arvo oli 0,021. Se alitti tilastollisen merkitsevyyden rajan, joka on 0,03, kun kaksipuolinen kokonaisalfa on 4,9 %. Tämä perustuu Lan–DeMetsin alfavirheen korjausfunktioon, O’Brien–Flemingin tyyppiseen rajaan ja havaittujen tapahtumien todelliseen lukumäärään.
^e Välianalyysissa (viimeinen tiedonkeruupäivä 11.8.2021) etenemisvapaan elinajan p-arvo oli 0,001. Se alitti tilastollisen merkitsevyyden rajan, joka on 0,0481, kun kaksipuolinen kokonaisalfa on 4,9 %. Tämä perustuu Lan–DeMetsin alfavirheen korjausfunktioon, Pocockin tyyppiseen rajaan ja havaittujen tapahtumien todelliseen lukumäärään.
^f Vahvistettu objektiivinen vaste

6,5 kuukautta välianalyysin jälkeen, kun kokonaiselinajan maturiteetti oli 77 %, tehtiin suunniteltu kokonaiselinajan seurannan lisäanalyysi (viimeinen tiedonkeruupäivä 25.2.2022). IMFINZI + solunsalpaajahoito paransi edelleen kokonaiselinaikaa pelkkään solunsalpaajahoitoon verrattuna [riskisuhde = 0,76, (95 %:n luottamusväli: 0,64, 0,91)], ja seuranta-ajan mediaani piteni 12 kuukauteen.

Kuva 9: Kokonaiselinajan Kaplan–Meier-käyrä, kokonaiselinajan seurannan analyysi viimeisen tiedonkeruupäivän kohdalla 25.2.2022

Kuva 10: Etenemisvapaan elinajan Kaplan–Meier-käyrä, inferentiaalinen (primaari)analyysi viimeisen tiedonkeruupäivän kohdalla 11.8.2021

Pediatriset potilaat
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset durvalumabin käytöstä pahanlaatuisten kasvainten (lukuun ottamatta keskushermoston kasvaimia, hematopoieettisia kasvaimia ja imukudoskasvaimia) hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Durvalumabin farmakokinetiikkaa arvioitiin sekä IMFINZI-monoterapian että solunsalpaajayhdistelmähoidon osalta.

Durvalumabin farmakokinetiikkaa tutkittiin 2 903 potilaalla, joilla oli kiinteitä kasvaimia. Käytetyt annokset olivat 0,1–20 mg/kg ja ne annettiin laskimoon kahden, kolmen tai neljän viikon välein monoterapiana. Farmakokineettinen altistus suureni enemmän kuin suhteessa annokseen (ei‑lineaarinen farmakokinetiikka) < 3 mg/kg:n annoksilla ja suhteessa annokseen (lineaarinen farmakokinetiikka) ≥ 3 mg/kg:n annoksilla. Vakaa tila saavutettiin suunnilleen 16 viikon kohdalla. Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä oli mukana 1 878 potilasta, jotka saivat durvalumabia monoterapiana ja joilla annostus oli ≥ 10 mg/kg 2 viikon välein, ja analyysin perusteella geometrinen keskiarvo vakaan tilan jakautumistilavuudelle (V_ss) oli 5,64 l. Durvalumabin puhdistuma (CL) pieneni ajan myötä niin, että päivänä 365 geometrinen keskiarvo vakaan tilan puhdistumalle (CL_ss) oli 8,16 ml/h. CL_ss:n pienenemisen ei katsottu olevan kliinisesti merkityksellinen. Terminaalinen puoliintumisaika (t_1/2) lähtötilanteen CL-arvosta laskettuna oli noin 18 päivää. Ainoana lääkkeenä käytetyn ja yhdistelmänä solunsalpaajahoidon kanssa käytetyn durvalumabin farmakokinetiikassa ei ollut kliinisesti merkittävää eroa. Durvalumabin pääasialliset eliminaatioreitit ovat proteiinikatabolia retikuloendoteliaalijärjestelmän kautta ja kohdevälitteinen jakautuminen.

Erityisryhmät
Ikä (19–96 vuotta), kehon paino (31–149 kg), sukupuoli, positiivinen lääkevasta-ainestatus (ADA-status), albumiiniarvot, LDH-arvot, kreatiniiniarvot, liukoinen PD‑L1, kasvaintyyppi, rotu tai ECOG-pistemäärä eivät vaikuttaneet kliinisesti merkittävästi durvalumabin farmakokinetiikkaan.

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta
Lievällä munuaisten vajaatoiminnalla (kreatiniinipuhdistuma 60–89 ml/min) ja keskivaikealla munuaisten vajaatoiminnalla (kreatiniinipuhdistuma 30–59 ml/min) ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta durvalumabin farmakokinetiikkaan. Vaikean munuaisten vajaatoiminnan (kreatiniinipuhdistuma 15–29 ml/min) vaikutusta durvalumabin farmakokinetiikkaan ei tiedetä.
Monoklonaaliset IgG-vasta-aineet eivät kuitenkaan poistu ensisijaisesti munuaisten kautta, joten munuaisten toiminnan muutosten ei odoteta vaikuttavan durvalumabialtistukseen.

Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta
Lievällä maksan vajaatoiminnalla (bilirubiini enintään viitealueen ylärajalla ja ASAT viitealueen ylärajan yläpuolella tai bilirubiini > 1,0 – 1,5 kertaa viitealueen yläraja ja mikä tahansa ASAT-arvo) tai keskivaikealla maksan vajaatoiminnalla (bilirubiini > 1,5 – 3 kertaa viitealueen yläraja ja ASAT mikä tahansa) ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta durvalumabin farmakokinetiikkaan. Vaikean maksan vajaatoiminnan (bilirubiini > 3,0 kertaa viitealueen yläraja ja mikä tahansa ASAT-arvo) vaikutusta durvalumabin farmakokinetiikkaan ei tiedetä. Monoklonaaliset IgG-vasta-aineet eivät kuitenkaan poistu ensisijaisesti maksan kautta, joten maksan toiminnan muutosten ei odoteta vaikuttavan durvalumabialtistukseen.

Karsinogeenisuus ja mutageenisuus
Durvalumabin karsinogeenisuutta ja genotoksisuutta ei ole arvioitu.

Lisääntymistoksisuus
Kuten kirjallisuudessa on raportoitu, PD‑1/PD‑L1-reitillä on keskeinen merkitys raskauden jatkumisessa, koska se ylläpitää äidin immunologista toleranssia sikiötä kohtaan, ja tiineiden hiirten allogeenisissa malleissa PD‑L1-signaalinvälityksen salpauksen on osoitettu lisäävän sikiönmenetyksiä. Eläimillä tehdyissä lisääntymistutkimuksissa durvalumabia annettiin tiineille cynomolgus-apinoille tiineyden varmistamisesta synnytykseen asti altistuksilla, jotka olivat noin 18 kertaa suurempia kuin durvalumabin kliinisellä annoksella 10 mg/kg on havaittu (AUC-arvoista laskettuna), ja durvalumabin todettiin läpäisevän istukan, mutta ei havaittu maternaalista toksisuutta tai vaikutuksia alkion tai sikiön kehitykseen, tiineyden tulokseen tai postnataaliseen kehitykseen. Durvalumabia todettiin merkityksettöminä määrinä cynomolgus-apinoiden maidossa 28. päivänä synnytyksen jälkeen.

Histidiini
Histidiinihydrokloridimonohydraatti
Trehaloosidihydraatti
Polysorbaatti 80
Injektionesteisiin käytettävä vesi

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Avaamaton injektiopullo
3 vuotta

Laimennettu liuos

Kemiallisen ja fysikaalisen käytönaikaisen säilyvyyden on osoitettu olevan enintään 30 päivää 2–8 °C:ssa ja enintään 24 tuntia huoneenlämpötilassa (enintään 25 °C:ssa) liuoksen valmistuksesta.

Mikrobiologiselta kannalta valmis infuusioliuos pitäisi käyttää välittömästi. Jos sitä ei käytetä välittömästi, käytönaikainen säilytysaika ja -olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla eivätkä ne yleensä saa olla kuin enintään 24 tuntia 2–8 °C:ssa tai 12 tuntia huoneenlämpötilassa (enintään 25 °C:ssa), ellei laimennusta ole tehty valvotuissa, validoiduissa, aseptisissa olosuhteissa.

Säilytä jääkaapissa (2 °C – 8 °C).

Ei saa jäätyä.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

IMFINZI infuusiokonsentraatti, liuosta varten
50 mg/ml 2,4 ml (957,83 €), 10 ml (3689,07 €)

PF-selosteen tieto

2,4 ml konsentraattia tyypin I lasista valmistetussa injektiopullossa, jossa on elastomeeritulppa ja harmaa alumiininen repäisykorkki ja joka sisältää 120 mg durvalumabia. Pakkaus sisältää 1 injektiopullon.

10 ml konsentraattia tyypin I lasista valmistetussa injektiopullossa, jossa on elastomeeritulppa ja valkoinen alumiininen repäisykorkki ja joka sisältää 500 mg durvalumabia. Pakkaus sisältää 1 injektiopullon.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas tai opaalinhohtoinen, väritön tai kellertävä liuos, jossa ei ole näkyviä hiukkasia. Liuoksen pH on noin 6,0 ja osmolaliteetti noin 400 mOsm/kg.

Liuoksen valmistus
IMFINZI toimitetaan kerta-annosinjektiopullossa, joka ei sisällä säilöntäaineita. Aseptista tekniikkaa on noudatettava.

• Tarkista lääkevalmiste silmämääräisesti, ettei siinä ole havaittavissa hiukkasia eikä värimuutoksia. IMFINZI on kirkas tai opaalinhohtoinen, väritön tai kellertävä liuos. Hävitä injektiopullo, jos liuos on sameaa tai siinä on havaittavissa värimuutoksia tai hiukkasia. Älä ravista injektiopulloa.
  
• Vedä IMFINZI-injektiopullo(i)sta tarvittava määrä liuosta ruiskuun ja siirrä se laskimoon antamista varten tarkoitettuun infuusiopussiin, jossa on natriumkloridi-injektioliuosta (9 mg/ml, 0,9 %) tai glukoosi-injektioliuosta (50 mg/ml, 5 %). Sekoita laimennettu liuos kääntelemällä varovasti. Laimennetun liuoksen lopullinen pitoisuus on 1–15 mg/ml. Älä anna liuoksen jäätyä äläkä ravista liuosta.
  
• Hävitä injektiopulloon jäänyt käyttämätön lääke.

Antaminen

• Anna infuusioliuos laskimoon 1 tunnin aikana laskimolinjalla, joka sisältää steriilin, niukasti proteiineja sitovan 0,2 tai 0,22 mikronin kiinteän (in-line) suodattimen.
  
• Älä anna muita lääkevalmisteita saman infuusioletkun kautta.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

IMFINZI infuusiokonsentraatti, liuosta varten
50 mg/ml 2,4 ml, 10 ml

• Ei korvausta.

L01FF03

16.12.2022