Vertaa PF-selostetta

GONAL-F injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten 75 IU (5,5 mikrog), injektioneste, liuos, esitäytetty kynä 300 IU/0,5 ml, 450 IU/0,75 ml, 900 IU/1,5 ml

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

GONAL-f 75 IU (5,5 mikrogrammaa), injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten.
Jokainen injektiopullo sisältää 5,5 mikrogrammaa follitropiinialfaa*, joka vastaa 75 IU:ta. Jokainen millilitra käyttövalmiiksi saatettua liuosta sisältää 75 IU:ta.

GONAL-f300 IU/0,5 ml (22 mikrogrammaa/0,5 ml) injektioneste, liuos, esitäytetty kynä.
Jokainen ml liuosta sisältää 600 IU follitropiinialfaa* (vastaa 44 mikrogrammaa).
Jokaisessa esitäytetyssä moniannoskynässä on 300 IU:ta (vastaa 22 mikrogrammaa) 0,5 ml:ssa.

GONAL-f450 IU/0,75 ml (33 mikrogrammaa/0,75 ml) injektioneste, liuos, esitäytetty kynä.
Jokainen ml liuosta sisältää 600 IU follitropiinialfaa* (vastaa 44 mikrogrammaa).
Jokaisessa esitäytetyssä moniannoskynässä on 450 IU:ta (vastaa 33 mikrogrammaa) 0,75 ml:ssa.

GONAL-f900 IU/1,5 ml (66 mikrogrammaa/1,5 ml) injektioneste, liuos, esitäytetty kynä.
Jokainen ml liuosta sisältää 600 IU follitropiinialfaa* (vastaa 44 mikrogrammaa).
Jokaisessa esitäytetyssä moniannoskynässä on 900 IU:ta (vastaa 66 mikrogrammaa) 1,5 ml:ssa.

* rekombinanttia ihmisen follikkelia stimuloivaa hormonia (r-hFSH), joka tuotetaan kiinanhamsterin munasarjasoluissa (CHO) yhdistelmä-DNA-tekniikalla.

Lääkemuoto

Gonal-f 75 IU (5,5 mikrogrammaa): injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten.

Gonal-f 300 IU/0,5 ml, 450 IU/0,75 ml ja 900 IU/1,5 ml: injektioneste, liuos, esitäytetyssä kynässä.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Aikuiset naiset

  • Anovulaatio (mukaan lukien munasarjojen monirakkulatauti) naisilla, joilla ei ole saatu vastetta klomifeenisitraattihoidolla.
  • Useiden follikkelien samanaikaisen kehittymisen stimulointi naisilla, joille halutaan saada aikaan superovulaatio avusteisten lisääntymismenetelmien yhteydessä (esimerkiksi in vitro -koeputkihedelmöitys (IVF) ja gameetin tai tsygootin vieminen munanjohtimeen).
  • Gonal-f-valmistetta suositellaan, käytettäessä yhdessä luteinisoiva hormoni (LH) -valmisteen kanssa, follikkelikehityksen kiihdyttämiseen naisille, joilla on vaikea LH- ja FSH-puutos. Kliinisissä tutkimuksissa näiden potilaiden määritelmänä käytettiin endogeenista seerumi LH-tasoa < 1,2 IU/l.

Aikuiset miehet

  • Gonal-f on tarkoitettu spermatogeneesin kiihdyttämiseen miehille, joilla on synnynnäinen tai hankittu hypogonadotrooppinen hypogonadismi, yhdessä ihmisen koriongonadotropiinin (hCG) kanssa.

Ehto

Hoito tulisi aloittaa sellaisen lääkärin valvonnassa, jolla on kokemusta hedelmättömyysongelmien hoidossa.

Annostus ja antotapa

Potilaiden on saatava oikea määrä kyniä hoitojaksoa varten, ja heitä on ohjattava käyttämään oikeaa pistostekniikkaa.

Annostus

Gonal-f-valmisteen annossuositukset ovat samat kuin virtsapohjaisille FSH-valmisteille. Gonal-f-valmistetta koskevien kliinisten arvioiden perusteella päivittäisannosten, annostelun ja hoidon seurannan ei tulisi erota niistä, joita käytetään tällä hetkellä virtsapohjaisille FSH-lääkevalmisteille. On suositeltavaa noudattaa tässä esitettyjä annoksia.

Vertailevat kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että keskimäärin potilaat tarvitsevat alhaisemman kumulatiivisen annoksen ja lyhyemmän hoitojakson Gonal-f-valmistetta käytettäessä verrattuna virtsapohjaiseen FSH-valmisteeseen. Sen vuoksi pidetään sopivana, että Gonal-f-valmistetta annetaan pienempi kokonaisannos kuin mitä virtsapohjaista FSH-valmistetta yleensä annetaan, ei ainoastaan follikulaarisen kehityksen optimoimiseksi vaan myös ei-toivotun munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymän riskin minimoimiseksi. Ks. kohta Farmakodynamiikka.

On osoitettu, että Gonal-f-valmisteen yksiannosmuodon ja moniannosmuodon vastaavat annokset ovat bioekvivalentteja.

Anovulatoriset naiset (mukaan lukien munasarjojen monirakkulatautia sairastavat

Gonal-f voidaan antaa päivittäisinä injektioina. Menstruoivilla naisilla hoito aloitetaan kierron seitsemän ensimmäisen päivän aikana.

Tavallisesti hoito aloitetaan 75-150 IU:n vuorokausiannoksella ja nostetaan tarpeen mukaan mieluummin 37,5 IU:lla tai 75 IU:lla, seitsemän tai mieluummin 14 vuorokauden välein, jotta saavutetaan riittävä, mutta ei kuitenkaan liiallinen vaste. Hoito räätälöidään yksilöllisesti vasteen mukaan. Vastetta arvioidaan mittaamalla follikkelin koko ultraäänitutkimuksella ja/tai estrogeenimäärityksellä. Suurin päiväannos ei yleensä ylitä 225 IU:ta FSH:ta. Ellei tyydyttävää vastetta saada aikaan 4 viikon kuluessa, hoito keskeytetään ja potilaalle tehdään tarkempi arviointi, minkä jälkeen seuraava hoito voidaan aloittaa suuremmalla aloitusannoksella.

Kun optimaalinen vaste on saatu aikaan, potilaalle annetaan kertainjektiona 250 μg rekombinanttia ihmisen koriongonadotropiinialfaa (r-hCG) tai 5000 IU - 10000 IU hCG:tä 24-48 tunnin kuluttua viimeisestä Gonal-f -injektiosta. Potilaan tulisi olla yhdynnässä hCG-injektion antamispäivänä ja sitä seuraavana päivänä. Vaihtoehtoisesti voidaan suorittaa kohdunsisäinen keinohedelmöitys (IUI).

Mikäli vaste on liiallinen, on hoito lopetettava eikä hCG:tä saa antaa (ks. kohta "Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet"). Hoitoa tulisi jatkaa seuraavassa kierrossa alhaisemmalla annoksella kuin mitä käytettiin edeltävässä kierrossa.

Naiset, joilla stimuloidaan munasarjoja usean follikkelin kehittymiseksi ennen in vitro -koeputkihedelmöitystä tai muuta avusteista lisääntymismenetelmää

Tavallinen annostus superovulaation aikaansaamiseksi on 150-225 IU Gonal-f-valmistetta vuorokaudessa kuukautiskierron 2.-3. päivästä lähtien. Hoitoa jatketaan, kunnes follikkelit ovat kehittyneet tarpeeksi (arvioidaan seerumin estrogeenimäärityksellä ja/tai ultraäänitutkimuksella). Annos sovitetaan vasteen mukaan, mutta se ei yleensä ylitä 450 IU/vrk. Yleensä follikkelit ovat kehittyneet riittävästi keskimäärin 10. hoitopäivään mennessä (vaihteluväli 5-20 päivää).

Follikkelien lopullisen kypsymisen indusoimiseksi potilaalle annetaan 250 μg r-hCG:tä tai 5000 IU - 10000 IU hCG:tä kertainjektiona 24-48 tuntia viimeisen Gonal-f-injektion jälkeen.

Nykyisin potilaille annetaan yleensä myös gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) agonistia tai antagonistia endogeenisen LH-piikin ehkäisemiseksi ja LH-pitoisuuden kontrolloimiseksi. Gonal-f-hoito aloitetaan yleensä noin kaksi viikkoa GnRH-agonistihoidon aloittamisen jälkeen ja kumpaakin hoitoa jatketaan, kunnes follikkelit ovat kehittyneet riittävästi. Esimerkiksi kaksi viikkoa kestäneen GnRH-agonistihoidon jälkeen potilaalle annetaan 150-225 IU:n Gonal-f-annos seitsemän ensimmäisen päivän ajan. Sen jälkeen annos sovitetaan munasarjavasteen perusteella.

Kokemukset koeputkihedelmöityksistä osoittavat, että hoidon onnistumisprosentti pysyy yleensä vakaana neljän ensimmäisen yrityksen ajan ja heikkenee sen jälkeen vähitellen.

Naiset, joilla on vaikeasta LH- ja FSH-puutoksesta johtuva anovulaatio

Naisilla, joilla on LH- ja FSH-puutos (hypogonadotrooppinen hypogonadismi), on lutropiinialfan kanssa yhdessä käytettävän Gonal-f-hoidon tavoitteena kehittää yksi kypsä Graafin follikkeli, josta munasolu vapautuu ihmisen koriongonadotropiinin (hCG) antamisen jälkeen. Gonal-f-valmistetta tulisi antaa päivittäisinä pistoksina yhdessä lutropiinialfan kanssa. Koska nämä potilaat ovat amenorreeisia ja endogeeninen estrogeenieritys on vähäistä, hoito voidaan aloittaa milloin vain.

Suositeltava hoitojakso alkaa 75 IU:lla lutropiinialfaa päivittäin yhdessä 75-150 IU FSH:n kanssa. Hoito tulee räätälöidä yksittäisen potilaan vasteen mukaan ultraäänellä mitatun follikkelikoon ja estrogeenivasteen perusteella.

Jos FSH-annoksen nostamisen katsotaan olevan tarkoituksenmukaista, annoksen sovittamisen tulisi tapahtua mieluiten 7-14 päivän välein ja mieluiten 37,5-75 IU:n lisäyksin. Stimulaation keston pidentäminen missä tahansa hoitojaksossa korkeintaan viiteen viikkoon saakka voi olla hyväksyttävää.

Kun optimaalinen vaste on saatu aikaan, potilaalle annetaan kertainjektiona 250 μg r-hCG:tä tai 5000 IU - 10000 IU hCG:tä 24-48 tunnin kuluttua viimeisten Gonal-f ja lutropiinialfa-injektioiden jälkeen. Potilaan tulisi olla yhdynnässä hCG-injektion antamispäivänä ja sitä seuraavana päivänä. Vaihtoehtoisesti voidaan suorittaa IUI.

Keltarauhasvaiheen tukemista voidaan harkita, koska luteotrooppisen aktiivisuuden omaavien aineiden (LH/hCG) puute ovulaation jälkeen voi johtaa keltarauhasen ennenaikaiseen tuhoutumiseen.

Mikäli saavutetaan ylisuuri vaste, hoito tulee keskeyttää eikä hCG:tä saa antaa. Hoitoa tulisi jatkaa seuraavassa kierrossa alhaisemmalla FSH-annoksella kuin mitä käytettiin edeltävässä kierrossa.

Miehet, joilla on hypogonadotrooppinen hypogonadismi

Gonal-f-valmistetta tulisi antaa 150 IU:n annos kolme kertaa viikossa, yhtäaikaisesti hCG:n kanssa, vähintään neljän kuukauden ajan. Jos vastetta ei tässä ajassa ole saatu, voidaan kombinaatiohoitoa jatkaa; kliinisten kokemusten mukaan vähintään 18 kuukauden hoito saattaa olla tarpeen spermatogeneesin saavuttamiseksi.

Erityisryhmät

Iäkkäät

Ei ole asianmukaista käyttää Gonal-f-valmistetta iäkkäiden potilaiden hoidossa. Gonal-f-valmisteen turvallisuutta ja tehoa iäkkäiden hoidossa ei ole varmistettu.

Munuaisten tai maksan vajaatoiminta

Gonal-f-valmisteen turvallisuutta, tehoa ja farmakokinetiikkaa ei ole varmistettu potilailla, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta.

Pediatriset potilaat

Ei ole asianmukaista käyttää Gonal-f-valmistetta pediatristen potilaiden hoidossa.

Antotapa

Gonal-f on tarkoitettu annettavaksi ihon alle. Ensimmäinen Gonal-f injektio on annettava lääkärin valvonnassa. Gonal-f-valmistetta saavat annostella itse vain potilaat, jotka ovat hyvin motivoituneita, jotka ovat saaneet asianmukaisen koulutuksen ja joilla on mahdollisuus kysyä neuvoja asiantuntijoilta.

Injektiokohtaa on vaihdettava päivittäin.

Gonal-f 75 IU (5,5 mikrogrammaa): Ks. kohdasta "Käyttö- ja käsittelyohjeet" ja pakkausselosteesta ohjeet Gonal-f-injektiokuiva-aineen ja liuottimen, liuosta varten, saattamisesta käyttökuntoon sekä antamisesta.

Gonal-f 300 IU/0,5 ml, 450 IU/0,75 ml ja 900 IU/1,5 ml: Koska moniannossylinteriampullin sisältävää esitäytettyä Gonal-f kynä on tarkoitettu useisiin injektioihin, on potilaille annettava selkeät ohjeet moniannoskynän virheellisen käytön välttämiseksi.
Ohjeet lääkevalmisteen annostelemiseen esitäytetyllä kynällä, ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet ja "Käyttöohjeet".

Vasta-aiheet

  • yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa "Apuaineet" mainituille apuaineille
  • hypotalamuksen tai aivolisäkkeen kasvain
  • suurentuneet munasarjat tai munasarjakysta, joka ei johdu munasarjojen monirakkulaoireyhtymästä
  • tuntemattomasta syystä johtuva gynekologinen verenvuoto
  • munasarja-, kohtu- tai rintasyöpä.

Gonal-f-valmistetta ei saa käyttää silloin, kun riittävää hoitovastetta ei voida saavuttaa, kuten esimerkiksi:

  • primaarinen munasarjojen toiminnanvajaus
  • synnytyselinten epämuodostumat, jotka tekevät normaalin raskauden mahdottomaksi
  • kohdun sidekudoskasvaimet, jotka tekevät raskauden mahdottomaksi.
  • primaarinen kivesten vajaatoiminta

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Gonal-f on tehokas gonadotropiinivalmiste, joka voi aiheuttaa vaikeusasteeltaan lievistä vakaviin vaihtelevia haittavaikutuksia, ja ainoastaan sellaisten lääkäreiden, jotka ovat perusteellisesti perehtyneitä hedelmättömyysongelmiin ja niiden hoitoon, tulisi käyttää sitä.

Gonadotropiinihoito edellyttää tiettyä ajallista sitoutumista lääkäriltä sekä avustavalta hoitohenkilökunnalta, ja lisäksi tarvitaan asianmukainen seurantalaitteisto. Naisilla Gonal-f-valmisteen turvallinen ja tehokas käyttö edellyttää munasarjavasteen säännöllistä seuraamista ultraäänellä, joko pelkästään tai mieluiten yhdistettynä seerumin estrogeenitasojen mittaamiseen. Potilaiden välillä voi esiintyä variaatiota FSH-vasteen suhteen, ja joillain potilailla FSH-vaste on huono ja toisilla liiallinen. Sekä miehille että naisille tulisi käyttää hoitotavoitteeseen nähden matalinta vaikuttavaa annosta.

Porfyria

Potilaita, joilla on porfyria tai joiden suvussa on esiintynyt porfyriaa on seurattava huolella Gonal-f-hoidon aikana. Porfyrian puhkeaminen tai paheneminen voi edellyttää hoidon lopettamista.

Hoito naisilla

Ennen hoidon aloittamista parin lapsettomuuden syy tulisi selvittää ja arvioida mahdolliset raskauden vasta-aiheet. Potilaat tulisi tutkia erityisesti hypotyreoosin, lisämunuaiskuoren vajaatoiminnan ja hyperprolaktinemian suhteen, ja antaa asianmukaista erityishoitoa.

Sekä anovulatorisen hedelmättömyyden hoitoon että avusteisiin lisääntymismenetelmiin liittyvä follikkelien kasvun stimulaatio saattaa johtaa munasarjojen laajentumaan tai hyperstimulaation kehittymiseen. Pitäytyminen suositellussa Gonal-f-annoksessa ja hoito-ohjelmassa sekä hoidon huolellinen seuranta minimoi näiden tapausten esiintyvyyden. Follikkelien kehittymisen ja kypsymisen seurannan tarkka tulkinta edellyttää lääkäriltä kokemusta asiaankuuluvien tutkimusten tulkinnassa.

Kliinisissä tutkimuksissa todettiin lisääntynyt munasarjojen herkkyys Gonal-f-valmisteelle annettaessa sitä yhdessä lutropiinialfan kanssa. Jos FSH:n annoksen nostamisen katsotaan olevan tarkoituksenmukaista, annoksen sovittamisen tulisi mieluiten tapahtua 7-14 päivän välein ja mieluiten 37,5-75 IU:n lisäyksin.

Suoraa vertailua Gonal-f/LH:n ja ihmisen menopausaalisen gonadotropiinin (hMG) välillä ei ole tehty. Vertailu aikaisempiin tietoihin viittaa siihen, että Gonal-f/LH:lla saavutettu ovulaatioaste on samankaltainen kuin hMG:llä.

Munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymä (OHSS)

Tietynasteinen munasarjojen suureneminen on hallitun munasarjojen stimulaation odotettu vaikutus. Sitä esiintyy tavallisemmin naisilla, joilla on munasarjojen monirakkulatauti ja se palautuu yleensä ilman hoitoa.

OHSS ja komplisoitumaton munasarjojen laajentuma ovat erillisiä lääketieteellisiä tiloja. OHSS voi esiintyä pahenevina vaikeusasteina. Siihen liittyy merkittävä munasarjojen laajentuma, sukupuolihormonien korkeat pitoisuudet seerumissa ja verisuonten lisääntynyt läpäisevyys, joka voi johtaa nesteen kertymiseen vatsakalvon-, keuhkopussin- sekä harvinaisissa tapauksissa sydänpussinonteloon.

Vaikeissa OHSS-tapauksissa voidaan havaita seuraavia oireita: vatsakipua, vatsan pullistumaa, merkittävää munasarjojen laajentumaa, painonnousua, hengenahdistusta, vähävirtsaisuutta sekä ruoansulatuskanavan oireita kuten pahoinvointia, oksentelua ja ripulia. Kliinisessä tutkimuksessa voi paljastua hypovolemia, veren väkevöityminen, elektrolyyttien epätasapaino, vesivatsa, verivatsa, keuhkopussin nestepurkaumia, vesirinta tai akuutti keuhkoahdistus. Harvoin vaikeita OHSS-tapauksia voi vaikeuttaa munasarjojen kiertyminen tai tromboemboliset tapahtumat, kuten keuhkoembolia, iskeeminen aivohalvaus tai sydäninfarkti.

Itsenäisiä OHSS:n kehittymisen riskitekijöitä ovat munasarjojen monirakkulatauti, korkea absoluuttinen tai nopeasti nouseva seerumin estradiolitaso (esim. >900 pg/ml tai >3 300 pmol/l anovulaatiossa; >3 000 pg/ml tai >11 000 pmol/l avusteisissa lisääntymismenetelmissä) ja suuri määrä kehittyviä follikkeleita (esim. >3 follikkelia, joiden halkaisija on ≥14 mm anovulaatiossa; ≥20 follikkelia, joiden halkaisija on ≥12 mm avusteisissa lisääntymismenetelmissä).

Suositellun Gonal-f-annoksen ja hoito-ohjelman noudattaminen voi minimoida munasarjojen hyperstimulaation riskin (ks. kohdat "Annostus ja antotapa" ja "Haittavaikutukset"). Stimulointijaksojen seuranta ultraäänikuvauksilla ja estradiolimittauksilla on suositeltavaa, jotta riskitekijät tunnistettaisiin varhain.
Näyttö viittaa siihen, että hCG on avainasemassa OHSS:n käynnistämisessä ja että oireyhtymä voi olla vaikeampi ja pitkittyneempi, jos potilas tulee raskaaksi. Sen vuoksi on suositeltavaa, että hCG hoito keskeytetään ja potilasta neuvotaan pidättäytymään yhdynnästä tai käyttämään mekaanista ehkäisymenetelmää vähintään neljän päivän ajan jos potilaalla on merkkejä hyperstimulaatiosta, kuten seerumin estradiolitaso >5 500 pg/ml tai >20 200 pmol/l ja/tai yhteensä ≥ 40 follikkelia. OHSS saattaa edetä nopeasti (24 tunnissa) tai useamman vuorokauden kuluessa vakavaksi lääketieteelliseksi tilaksi. Se ilmaantuu usein hormonihoidon lopetuksen jälkeen ja saavuttaa pahimman vaiheen noin 7-10 vuorokauden kuluttua hoidon päätyttyä. Siksi potilaita tulisi seurata vähintään kahden viikon ajan hCG:n annon jälkeen.

Avusteisissa lisääntymismenetelmissä kaikkien follikkelien aspiraatio ennen ovulaatiota saattaa pienentää hyperstimulaation ilmaantuvuutta.

Lievä tai kohtalainen OHSS palautuu yleensä spontaanisti. Vakavan OHSS:n ilmetessä on suositeltavaa keskeyttää gonadotropiinihoito jos se on yhä meneillään, ja ohjata potilas sairaalahoitoon ja antaa asianmukaista hoitoa OHSS:ään.

Monisikiöinen raskaus

Ovulaatioinduktiopotilailla monisikiöisen raskauden riski on lisääntynyt luonnolliseen hedelmöitymiseen verrattuna. Valtaosa monilukuisista hedelmöitymisistä on kaksosia. Monisikiöisessä raskaudessa vahingollisten äitiä koskevien ja perinataalisten seurausten riski on kohonnut, erityisesti mikäli sikiöitä on useampia.

Monisikiöisen raskauden riskin minimoimiseksi suositellaan munasarjavasteen huolellista seurantaa.

Avusteisissa lisääntymismenetelmissä monisikiöisen raskauden riski liittyy pääasiassa siirrettyjen alkioiden lukumäärään, niiden laatuun sekä potilaan ikään.

Potilaille tulisi kertoa mahdollisesta monisikiöisen raskauden riskistä ennen hoidon aloittamista.

Raskauden keskeytyminen

Raskauden keskeytymisen esiintyvyys keskenmenon johdosta on korkeampi potilailla, joilla follikkelien kasvua stimuloidaan ovulaatioinduktiota tai avusteisia lisääntymismenetelmiä varten kuin luonnollisen hedelmöittymisen jälkeen.

Kohdunulkoinen raskaus

Potilailla, joilla on ollut munanjohdinsairaus on olemassa kohdunulkoisen raskauden riski riippumatta siitä, onko raskaus alkanut spontaanilla hedelmöitymisellä vai hedelmällisyyshoidoilla.
Kohdunulkoisten raskauksien esiintyvyyden on raportoitu olevan suurempi avusteisten lisääntymismenetelmien käytön jälkeen kuin normaaliväestössä.

Lisääntymiselinten kasvaimet

Munasarjojen ja muiden lisääntymiselinten kasvaimia, sekä hyvän- että pahanlaatuisia, on raportoitu esiintyneen potilailla, joita on hoidettu lääkkeillä useampina hoitojaksoina hedelmättömyyshoitoa varten. Ei ole vielä osoitettu, lisääkö gonadotropiinihoito näiden kasvainten esiintymisriskiä hedelmättömillä naisilla vai ei.

Synnynnäiset epämuodostumat

Synnynnäisten epämuodostumien esiintyvyys avusteisten lisääntymismenetelmien käytön jälkeen saattaa olla hieman suurempi verrattuna luonnolliseen hedelmöitymiseen. Tämän arvellaan johtuvan vanhempien ominaisuuksista (esim. äidin ikä, siemennesteen ominaisuudet) ja monisikiöraskauksista.

Tromboemboliset tapahtumat

Gonadotropiinihoito voi entisestään kasvattaa tromboembolisten tapahtumien pahenemisriskiä tai esiintymistiheyttä naisilla, joilla on tai on hiljattain ollut tromboemboliatauti, tai naisilla, joilla on yleisesti tunnustetut riskitekijät tromboembolisille tapahtumille, kuten oma tai sukutausta. Näillä naisilla gonadotropiinihoidon hyöty täytyy punnita riskejä vastaan. On kuitenkin syytä huomioida, että jo raskaus itsessään sekä OHSS lisäävät niinikään tromboembolisten tapahtumien riskiä.

Hoito miehillä

Kohonneet endogeeniset FSH-tasot voivat viitata primaariseen kivesten vajaatoimintaan. Näillä potilailla ei saada vastetta Gonal-f/hCG-hoidolle. Gonal-f-valmistetta ei pidä käyttää silloin kun tehokasta vastetta ei voida saada.

Siemennesteanalyysiä suositellaan 4-6 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta osana vasteen määrittämistä.

Natriumsisältö

Gonal-f sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos ja on olennaisesti natriumiton.

Yhteisvaikutukset

Gonal-f-valmisteen samanaikainen käyttö muiden ovulaatiota stimuloivien lääkevalmisteiden (esim. hCG, klomifeenisitraatti) kanssa saattaa voimistaa follikkelivastetta, kun taas aivolisäkkeen desensitaatiota aiheuttavan GnRH-agonistin tai -antagonistin samanaikainen käyttö saattaa nostaa riittävän munasarjavasteen aikaansaamiseksi tarvittavaa Gonal-f-annosta. Mitään muuta kliinisesti merkittävää lääkevalmisteyhteisvaikutusta ei ole raportoitu Gonal-f -hoidon aikana.

Raskaus ja imetys

Raskaus

Gonal-f on vasta-aiheinen raskauden aikana. Tiedot pienestä määrästä altistuneita raskauksia (alle 300 raskaudesta) eivät viittaa follitropiinialfan kohdalla epämuodostumia aiheuttavaan tai fetaaliseen/neonataaliseen toksisuuteen.

Eläinkokeissa ei ole havaittu teratogeenisiä vaikutuksia (ks. kohta "Prekliiniset tiedot turvallisuudesta"). Mikäli potilas altistuu raskauden aikana, kliiniset tiedot eivät ole riittäviä poissulkemaan Gonal-f-valmisteen teratogeenistä vaikutusta.
Imetys

Gonal-f on vasta-aiheinen imetyksen aikana.
Hedelmällisyys

Gonal-f on tarkoitettu käytettäväksi hedelmättömillä (ks. kohta "Käyttöaiheet").

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Gonal-f-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto
Useimmin raportoituja haittavaikutuksia ovat päänsärky, munasarjakystat ja paikalliset pistoskohdan reaktiot (esim. kipu, punoitus, mustelma, turvotus ja/tai ärsytys pistoskohdassa).

Lievää tai kohtalaista munasarjojen hyperstimulaatio oireyhtymää (OHSS) on raportoitu yleisesti ja se on katsottava stimulaatiotoimenpiteen luontaiseksi riskiksi. Vakava OHSS on melko harvinainen (ks. kohta "Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet").

Veritulppia voi esiintyä harvoin.
Haittavaikutusluettelo

Seuraavia määritelmiä käytetään alla kuvaamaan esiintymistiheyttä:

hyvin yleinen (≥1/10),
yleinen (≥1/100, <1/10),
melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100),
harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000),
hyvin harvinainen (<1/10 000).

Hoito naisilla

Immuunijärjestelmä
Hyvin harvinainen: Lievät tai vaikeat yliherkkyysreaktiot, mukaan lukien anafylaktiset reaktiot ja sokki

Hermosto
Hyvin yleinen: Päänsärky

Verisuonisto
Harvinainen: Veritulppa

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina
Hyvin harvinainen: Astman pahenemisvaihe tai vaikeutuminen

Ruoansulatuselimistö
Yleinen: Vatsakipu, vatsan pingottuminen, epämukava tunne vatsassa, pahoinvointi, oksentelu, ripuli

Sukupuolielimet ja rinnat
Hyvin yleinen: Munasarjakystat
Yleinen: Lievä tai kohtalainen OHSS (mukaan lukien siihen liittyvät oireet)
Melko harvinainen: Vaikea OHSS (mukaan lukien siihen liittyvät oireet) (ks. kohta "Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet")
Harvinainen: Vaikean OHSS:n komplikaatiot

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat
Hyvin yleinen: Pistoskohdan reaktiot (esim. kipu, punoitus, mustelma, turvotus ja/tai ärsytys pistoskohdassa)

Hoito miehillä

Immuunijärjestelmä
Hyvin harvinainen: Lievät tai vaikeat yliherkkyysreaktiot, mukana lukien anafylaktiset reaktiot ja sokki

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina
Hyvin harvinainen: Astman pahenemisvaihe tai vaikeutuminen

Iho ja ihonalainen kudos
Yleinen: Akne

Sukupuolielimet ja rinnat
Yleinen: Gynekomastia, varikoseele

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat
Hyvin yleinen: Pistoskohdan reaktiot (esim. kipu, punoitus, mustelma, turvotus ja/tai ärsytys pistoskohdassa)

Tutkimukset
Yleinen: Painonnousu

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta: www.fimea.fi.

Yliannostus

Gonal-f-valmisteen yliannostuksen oireita ei tunneta, mutta OHSS:n esiintymisen mahdollisuus on olemassa (ks. kohta "Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet").

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Sukupuolihormonit ja genitaalijärjestelmään vaikuttavat aineet, gonadotropiinit

Naisilla tärkein parenteraalisesti annetun FSH:n vaikutus on Graafin follikkelien kypsyminen. Anovulatorisilla naisilla Gonal-f hoidon tavoitteena on kehittää yksi kypsä Graafin follikkeli, josta munasolu vapautuu hCG:n annon jälkeen.

Kliininen teho ja turvallisuus naisilla

Kliinisissä tutkimuksissa potilaiden, joilla oli vaikea FSH:n ja LH:n puutos, määritelmänä käytettiin keskuslaboratoriossa mitattua endogeenista seerumin LH-tasoa < 1,2 IU/l. On kuitenkin otettava huomioon, että eri laboratorioiden välillä on eroja LH-määritysten suhteen.

Gonal-f oli virtsapohjaista FSH:ta tehokkaampi kliinisissä tutkimuksissa, joissa verrattiin r-hFSH:ta (follitropiinialfa) ja virtsapohjaista FSH:ta avusteisissa lisääntymismenetelmissä (ks. alla oleva taulukko) ja ovulaatioinduktiossa. Tämä ilmeni follikkelien kypsymisen käynnistämiseen tarvittavana pienempänä kokonaisannoksena ja lyhyempänä hoitojaksona.

Avusteisissa lisääntymismenetelmissä Gonal-f-valmisteella saatiin virtsapohjaista FSH:ta pienemmällä kokonaisannoksella ja lyhyemmällä hoitojaksolla kerättyä merkittävästi suurempi määrä munasoluja hedelmöitystä varten.
Taulukko: Tulokset tutkimuksesta GF 8407 (satunnaistettu rinnakkaisryhmätutkimus, jossa verrattiin Gonal-f-valmisteen ja virtsapohjaisen FSH:n tehoa ja turvallisuutta avusteisissa lisääntymismenetelmissä)

Gonal-f (n=130)virtsapohjainen FSH (n=116)
Kerättyjen munasolujen lukumäärä11,0 ± 5,98,8 ± 4,8
FSH-stimulaatioon tarvitut päivät11,7 ± 1,914,5 ± 3,3
Tarvittu FSH:n kokonaisannos (FSH 75 IU -ampullien lukumäärä)27,6 ± 10,240,7 ± 13,6
Annoksen nostotarve (%)56,285,3

Erot näiden kahden ryhmän välillä olivat tilastollisesti merkitseviä (p<0,05) kaikkien mainittujen kriteerien osalta.

Kliininen teho ja turvallisuus miehillä

Miehillä joilla on FSH:n puutos, Gonal-f annettuna vähintään 4 kuukauden ajan yhtäaikaisesti hCG:n kanssa indusoi spermatogeneesiä.

Farmakokinetiikka

Laskimoon annettu follitropiinialfa jakautuu solunulkoiseen nestetilaan. Initiaalinen puoliintumisaika on noin 2 tuntia ja terminaalinen puoliintumisaika noin vuorokausi. Steady state -jakautumistilavuus on 10 l ja kokonaispuhdistuma 0,6 l/h. Kahdeksasosa follitropiinialfa-annoksesta erittyy virtsaan.

Lääkkeen absoluuttinen biologinen hyötyosuus subkutaanisen injektion jälkeen on noin 70 %. Toistuvien injektioiden jälkeen follitropiinialfa kumuloituu kolminkertaisesti saavuttaensteady state -tason 3-4 päivän kuluessa. Naisilla, joilla endogeenisen gonadotropiinin eritys on vähäistä, follitropiinialfa-hoidon on osoitettu kuitenkin stimuloivan tehokkaasti follikkelikehitystä ja steroidogeneesiä, vaikka LH-pitoisuus ei ole mitattavissa.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Kerta- ja toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta ja geenitoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille sen lisäksi, mitä tämän valmisteyhteenvedon muissa kohdissa jo esitet

ään.

Farmakologisina annoksina follitropiinialfaa (≥ 40 IU/kg) pitkään saaneilla rotilla on todettu heikentynyttä fertiliteettiä.

Suurina annoksina (≥ 5 IU/kg) follitropiinialfa vähensi elinkykyisten sikiöiden määrää ilman teratogeenisia vaikutuksia ja aiheutti samanlaisia synnytyshäiriöitä kuin virtsan menopausaalinen gonadotropiini (hMG). Näiden tietojen kliininen merkitys on kuitenkin vähäinen, koska raskaus on Gonal-f-valmisteen käytön vasta-aihe.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Gonal-f 75 IU:
Kuiva-aine: Sakkaroosi, natriumdivetyfosfaattimonohydraatti, dinatriumfosfaattidihydraatti, metioniini, polysorbaatti 20, fosforihappo, väkevä, natriumhydroksidi
Liuotin: Injektionesteisiin käytettävä vesi

Gonal-f 300 IU/0,5 ml, 450 IU/0,75 ml, 900 IU/1,5 ml:
Poloksameeri 188, sakkaroosi, metioniini, natriumdivetyfosfaattimonohydraatti, dinatriumfosfaattidihydraatti, m-kresoli, fosforihappo, väkevä, natriumhydroksidi, injektionesteisiin käytettävä vesi

Yhteensopimattomuudet

Gonal-f 75 IU: Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuunottamatta niitä jotka mainitaan kohdassa "Käyttö- ja käsittelyohjeet".

Kestoaika

2 vuotta.

Gonal-f 75 IU: Käytettävä kokonaan kerralla välittömästi pakkauksen avaamisen ja käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen.

Gonal-f 300 IU/0,5 ml, 450 IU/0,75 ml, 900 IU/1,5 ml: Avaamisen jälkeen lääkevalmistetta voidaan säilyttää enintään 28 vuorokauden ajan korkeintaan 25°C:ssa. Potilaan tulee kirjoittaa esitäytetyn Gonal-f-kynän päälle ensimmäinen käyttöpäivä.

Säilytys

Gonal-f 75 IU:
Säilytä alle 25°C. Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Gonal-f 300 IU/0,5 ml, 450 IU/0,75 ml, 900 IU/1,5 ml:
Säilytä jääkaapissa (2 °C - 8 °C). Ei saa jäätyä.
Lääkevalmiste voidaan ottaa pois jääkaapista ennen käyttöönottoa ja sen kestoaikana korkeintaan kolmeksi kuukaudeksi ja säilyttää enintään 25 °C:ssa. Sitä ei saa laittaa takaisin jääkaappiin. Valmiste on hävitettävä kolmen kuukauden jälkeen ellei sitä ole käytetty.
Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.
Käyttöönotetun valmisteen säilyttäminen, ks. kohta "Kestoaika".

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

GONAL-F injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten
75 IU (5,5 mikrog) 1 kpl (yhdistelmäpakkaus) (30,37 €)
GONAL-F injektioneste, liuos, esitäytetty kynä
300 IU/0,5 ml 1 kpl (114,79 €)
450 IU/0,75 ml 1 kpl (167,19 €)
900 IU/1,5 ml 1 kpl (317,17 €)

PF-selosteen tieto

Gonal-f 75 IU injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten:
Gonal-f-valmisteen lääkemuoto on injektiokuiva-aine ja liuotin. Injektiokuiva-aine on pakattu 3 ml:n lasisiin injektiopulloihin (tyypin I lasia), joissa on kumitulppa (bromobutyylikumia) ja alumiininen repäisykorkki. 1 ml liuotinta on pakattu joko 2 tai 3 ml:n lasisiin injektiopulloihin (tyypin I lasia), joissa on teflon-päällysteinen kumitulppa, tai 1 ml lasisiin esitäytettyihin ruiskuihin (tyypin I lasia), joissa on kumitulppa.
Lääkevalmiste toimitetaan 1 injektiopullon pakkauksissa, joissa on mukana 1 liuotinta sisältävä esitäytetty ruisku.
Injektiokuiva-aine on pakattu 3 ml lasisiin injektiopulloihin (Tyyppi I), joissa on kumisuljin (bromobutyylikumia) ja alumiininen irroitettava suojatulppa. Liuotin on pakattu 1 ml lasisiin esitäytettyihin ruiskuihin (Tyyppi I), joissa on kumisuljin. Tuote toimitetaan yhden injektiopullon ja yhden esitäytetyn ruiskun pakkauksessa.
Kuiva-aineen ulkonäkö: valkoinen lyofilisoitu pelletti.
Liuottimen ulkonäkö: kirkas väritön liuos.
Käyttövalmiiksi saatetun liuoksen pH on 6,5-7,5.

Gonal-f300IU/0,5 ml (22 mikrogrammaa/0,5 ml) injektioneste, liuos, esitäytetyssä kynässä.
0,5 ml injektionestettä 3 ml:n sylinteriampullissa (tyypin I lasia), jonka männässä on tulppa (halobutyylikumia) ja päässä alumiininen suojakorkki, jonka sisus on mustaa kumia.
Pakkauksessa on 1 esitäytetty kynä ja 8 neulaa, joita käytetään valmisteen annostelemiseen kynällä.
Kirkas, väritön liuos. Liuoksen pH on 6,7-7,3.

Gonal-f450 IU/0,75 ml (33 mikrogrammaa/0,75 ml) injektioneste, liuos, esitäytetyssä kynässä.
0,75 ml injektionestettä 3 ml:n sylinteriampullissa (tyypin I lasia), jonka männässä on tulppa (halobutyylikumia) ja päässä alumiininen suojakorkki, jonka sisus on mustaa kumia.
Pakkauksessa on 1 esitäytetty kynä ja 12 neulaa, joita käytetään valmisteen annostelemiseen kynällä.
Kirkas, väritön liuos. Liuoksen pH on 6,7-7,3.

Gonal-f900 IU/1,5 ml (66 mikrogrammaa/1,5 ml) injektioneste, liuos, esitäytetyssä kynässä.
1,5 ml injektionestettä 3 ml:n sylinteriampullissa (tyypin I lasia), jonka männässä on tulppa (halobutyylikumia) ja päässä alumiininen suojakorkki, jonka sisus on mustaa kumia.
Pakkauksessa on 1 esitäytetty kynä ja 20 neulaa, joita käytetään valmisteen annostelemiseen kynällä.
Kirkas, väritön liuos. Liuoksen pH on 6,7-7,3.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Gonal-f 75 IU: Vain kertakäyttöön. Gonal-f saatetaan käyttövalmiiksi mukana tulevalla liuottimella ennen käyttöä (ks. pakkausselosteen kohta ”Gonal-f-kuiva-aineen ja liuottimen valmistelu ja liuoksen käyttö”). Gonal-f voidaan saattaa käyttövalmiiksi yhdessä lutropiiinialfan kanssa ja antaa yhtenä injektiona. Tässä tapauksessa lutropiiinialfa tulee saattaa käyttövalmiiksi ensin ja käyttää liuosta sitten Gonal-f-kuiva-aineen saattamiseen käyttövalmiiksi. Tutkimuksissa on havaittu, että valmisteen antaminen samanaikaisesti lutropiiinialfan kanssa ei muuta merkitsevästi vaikuttavien aineiden aktiivisuutta, stabiliteettia, farmakokinetiikkaa eikä farmakodynamiikkaa.
Käyttövalmiiksi saatettua liuosta ei tule käyttää, jos siinä on hiukkasia tai se ei ole kirkas.

Gonal-f300 IU/0,5 ml, 450 IU/0,75 ml, 900 IU/1,5 ml:
Ks. "Käyttöohjeet".
Liuosta ei saa käyttää, jos se on sameaa tai jos siinä on hiukkasia.
Käyttämätön liuos on hävitettävä 28 vuorokauden kuluttua ensimmäisestä käyttökerrasta.
Gonal-f-sylinteriampullia ei ole tarkoitettu irrotettavaksi.
Hävitä käytetyt neulat välittömästi pistoksen antamisen jälkeen.
Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

GONAL-F injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten
75 IU (5,5 mikrog) 1 kpl
GONAL-F injektioneste, liuos, esitäytetty kynä
300 IU/0,5 ml 1 kpl
450 IU/0,75 ml 1 kpl
900 IU/1,5 ml 1 kpl

  • Ylempi erityiskorvaus (100 %). Aivolisäkkeen etulohkon vajaatoiminta (101), Sukurauhasten vaikea vajaatoiminta (121).
  • Peruskorvaus (40 %).

ATC-koodi

G03GA05

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

17.08.2018

Yhteystiedot

MERCK OY
Keilaranta 6
02150 Espoo

09 867 8700
www.merck.fi