BETMIGA depottabletti 25 mg, 50 mg

Betmiga 25 mg depottabletti:
Yksi tabletti sisältää 25 mg mirabegronia.

Betmiga 50 mg depottabletti:
Yksi tabletti sisältää 50 mg mirabegronia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

depottabletti

Yliaktiivinen virtsarakko aikuisilla

Betmiga-depottabletit on tarkoitettu yliaktiivisen virtsarakon (OAB:n) aiheuttaman äkillisen virtsaamispakon, tihentyneen virtsaamistarpeen ja/tai virtsan pakkokarkailun oireenmukaiseen hoitoon aikuisilla potilailla.

Detrusorin neurogeeninen yliaktiivisuus pediatrisilla potilailla

Betmiga-depottabletit on tarkoitettu detrusorin neurogeenisen yliaktiivisuuden (NDO:n) hoitoon 3 – < 18 vuoden ikäisillä pediatrisilla potilailla.

Annostus

Yliaktiivinen virtsarakko

Aikuiset (mukaan lukien iäkkäät potilaat)
Suositeltu annos on 50 mg kerran vuorokaudessa.

Detrusorin neurogeeninen yliaktiivisuus pediatrisilla potilailla

Detrusorin neurogeenisestä yliaktiivisuudesta kärsiville 3 – < 18 vuoden ikäisille pediatrisille potilaille voidaan antaa Betmiga-depottabletteja tai Betmiga rakeita depotoraalisuspensiota varten potilaan painosta riippuen. Depottabletteja voidaan antaa vähintään 35 kg painaville potilaille; rakeita depotoraalisuspensiota varten suositellaan alle 35 kg painaville potilaille. Potilailla, jotka saavat 6 ml oraalisuspensiota, annos voidaan vaihtaa 25 mg:n tablettiin ja potilailla, jotka saavat 10 ml oraalisuspensiota, annos voidaan vaihtaa 50 mg:n tablettiin.

Betmiga-depottablettien suositeltu aloitusannos on 25 mg kerran vuorokaudessa ruoan kanssa. Tarvittaessa annos voidaan suurentaa enimmäisannokseen 50 mg kerran vuorokaudessa ruoan kanssa 4–8 viikon jälkeen. Pitkäaikaishoidossa hoidon jatkamisen tarve ja mahdollinen annoksen muuttamisen tarve on arvioitava säännöllisesti vähintään vuosittain tai tarvittaessa useamminkin.

Potilasta on ohjeistettava ottamaan unohtunut annos, paitsi jos sen unohtamisesta on kulunut yli 12 tuntia. Jos annoksen unohtamisesta on kulunut yli 12 tuntia, unohtunut annos voidaan jättää ottamatta, ja potilaan tulee ottaa seuraava annos tavanomaiseen aikaan.

Erityiset potilasryhmät

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta
Betmiga-valmistetta ei ole tutkittu potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD) (estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 15 ml/min/1,73 m²), hemodialyysiä tarvitsevilla potilailla tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka C) sairastavilla potilailla, eikä sitä siksi suositella käytettäväksi näille potilasryhmille (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Seuraavassa taulukossa ovat vuorokausiannoksia koskevat suositukset yliaktiivisesta virtsarakosta (OAB) kärsiville aikuisille potilaille, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Yhteisvaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Taulukko 1: Vuorokausiannoksia koskevat suositukset yliaktiivisesta virtsarakosta (OAB) kärsiville aikuisille potilaille, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta

Seuraavassa taulukossa ovat vuorokausiannoksia koskevat suositukset detrusorin neurogeenisestä yliaktiivisuudesta kärsiville 3 – < 18 vuoden ikäisille pediatrisille potilaille, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta ja jotka painavat vähintään 35 kg (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Taulukko 2: Vuorokausiannoksia koskevat suositukset detrusorin neurogeenisestä yliaktiivisuudesta (NDO) kärsiville 3 – < 18 vuoden ikäisille pediatrisille potilaille, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta ja jotka painavat vähintään 35 kg

Sukupuoli
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen sukupuolen perusteella.

Pediatriset potilaat

Yliaktiivinen virtsarakko
Mirabegronin turvallisuutta ja tehoa yliaktiivisesta virtsarakosta kärsivien alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Detrusorin neurogeeninen yliaktiivisuus
Mirabegronin turvallisuutta ja tehoa alle 3 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu.

Antotapa

Yliaktiivinen virtsarakko aikuisilla
Tabletti otetaan nesteen kanssa. Tabletti pitää niellä kokonaisena, eikä sitä saa pureskella, jakaa eikä murskata. Se voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa.

Detrusorin neurogeeninen yliaktiivisuus pediatrisilla potilailla
Tabletti otetaan nesteen kanssa. Tabletti pitää niellä kokonaisena, eikä sitä saa pureskella, jakaa eikä murskata. Se otetaan ruoan kanssa.

• Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
• Vaikea kontrolloimaton verenpainetauti, jonka määritelmänä on systolinen verenpaine ≥ 180 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine ≥ 110 mmHg.

Munuaisten vajaatoiminta
Betmiga-valmistetta ei ole tutkittu potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²), tai hemodialyysiä tarvitsevilla potilailla, eikä sitä siksi suositella käytettäväksi tälle potilasryhmälle. Tietoja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²) sairastavista potilaista on niukasti; farmakokineettisen tutkimuksen perusteella (ks. kohta Farmakokinetiikka) tälle potilasryhmälle suositellaan annosta 25 mg kerran vuorokaudessa. Tätä lääkevalmistetta ei suositella käytettäväksi vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²) sairastaville potilaille, jotka saavat samanaikaisesti vahvoja CYP3A:n estäjiä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Maksan vajaatoiminta
Betmiga-valmistetta ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka C), eikä sitä siksi suositella käytettäväksi tälle potilasryhmälle. Tätä lääkevalmistetta ei suositella käytettäväksi kohtalaista maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka B) sairastaville potilaille, jotka saavat samanaikaisesti vahvoja CYP3A:n estäjiä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Hypertensio
Yliaktiivinen virtsarakko aikuisilla
Mirabegroni voi nostaa verenpainetta. Verenpaine tulisi mitata mirabegronihoidon alussa ja ajoittain hoidon aikana, etenkin verenpainepotilailla.

Tietoja asteen 2 hypertensiota (systolinen verenpaine ≥ 160 mmHg tai diastolinen verenpaine ≥ 100 mmHg) sairastavista potilaista on niukasti.

Detrusorin neurogeeninen yliaktiivisuus pediatrisilla potilailla
Mirabegroni voi nostaa verenpainetta pediatrisilla potilailla. Verenpaineen nousu voi olla voimakkaampaa lapsilla (3 – < 12 vuoden ikäisillä) kuin nuorilla (12 – < 18 vuoden ikäisillä). Verenpaine tulisi mitata mirabegronihoidon alussa ja ajoittain hoidon aikana.

Potilaat, joilla on synnynnäinen tai hankinnainen QT-ajan pidentyminen
Terapeuttisia annoksia käytettäessä Betmiga-valmisteen ei ole todettu aiheuttavan kliinisesti merkitsevää QT-ajan pidentymistä kliinisissä tutkimuksissa (ks. kohta Farmakodynamiikka). Koska näissä tutkimuksissa ei kuitenkaan ollut mukana potilaita, joilla tiedetään esiintyneen QT-ajan pidentymistä, tai potilaita, joiden käyttämien lääkevalmisteiden tiedetään pidentävän QT-aikaa, mirabegronin vaikutuksia näihin potilaisiin ei tiedetä. Mirabegronin määräämisessä näille potilaille tulee noudattaa varovaisuutta.

Potilaat, joilla on virtsarakon ulosvirtauseste ja potilaat, jotka käyttävät antimuskariinisia lääkevalmisteita OAB:n hoitoon
Virtsaretentiota (virtsaumpea) on raportoitu myyntiluvan saamisen jälkeisessä seurannassa mirabegronia käyttävillä potilailla, joilla on virtsarakon ulosvirtauseste ja potilailla, jotka käyttävät antimuskariinisia lääkevalmisteita OAB:n hoitoon. Kontrolloitu kliininen turvallisuustutkimus tehtiin potilailla, joilla oli virtsarakon ulosvirtauseste. Betmigalla hoidetuilla potilailla ei havaittu lisääntynyttä virtsaretentiota. Tästä huolimatta Betmigaa tulee määrätä varovaisuutta noudattaen potilaille, joilla on kliinisesti merkittävä virtsarakon ulosvirtauseste. Varovaisuutta tulee noudattaa myös määrättäessä Betmigaa potilaille, jotka käyttävät antimuskariinisia lääkevalmisteita OAB:n hoitoon.

In vitro -tiedot

Mirabegronin kuljetus ja metaboloituminen tapahtuvat useiden eri reittien kautta. Mirabegroni on sytokromi P450-3A4:n (CYP3A4), CYP2D6:n, butyryylikoliiniesteraasin, uridiinidifosfaattiglukuronyylitransferaasien (UGT), effluksikuljetin P-glykoproteiinin (P-gp) ja orgaanisten kationi-influksikuljettimien (OCT) OCT1:n, OCT2:n ja OCT3:n substraatti. Kun mirabegronia tutkittiin käyttämällä ihmisen maksan mikrosomeja ja rekombinantteja ihmisen CYP-entsyymejä, ilmeni, että mirabegroni on kohtalaisen voimakas ja ajasta riippuvainen CYP2D6:n estäjä ja heikko CYP3A:n estäjä. Mirabegroni esti P-gp-välitteistä lääkkeiden kuljetusta suurilla pitoisuuksilla.

In vivo -tiedot

Lääkkeiden keskinäiset yhteisvaikutukset
Samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden vaikutusta mirabegronin farmakokinetiikkaan sekä mirabegronin vaikutusta muiden lääkevalmisteiden farmakokinetiikkaan tutkittiin kerta- ja moniannostutkimuksissa. Useimpia lääkkeiden keskinäisiä yhteisvaikutuksia tutkittiin käyttämällä 100 mg:n mirabegroniannosta, joka annettiin kontrolloidusti imeytyvinä tabletteina suun kautta. Mirabegronin yhteisvaikutuksia metoprololin ja metformiinin kanssa selvittäneissä tutkimuksissa käytettiin 160 mg:n annosta heti vapautuvaa mirabegronia.

Kliinisesti merkitseviä yhteisvaikutuksia mirabegronin ja sellaisten lääkevalmisteiden kesken, jotka estävät tai indusoivat jotakin CYP-isoentsyymiä tai ovat jonkin CYP-isoentsyymin tai kuljettajan substraatteja, ei odoteta ilmenevän lukuun ottamatta mirabegronin estovaikutusta CYP2D6-substraattien metaboliaan.

Entsyymi-inhibiittorien vaikutus
Mirabegronipitoisuus (AUC) suureni 1,8-kertaiseksi terveillä vapaaehtoisilla, jotka saivat CYP3A:n/P-gp:n vahvaa estäjää ketokonatsolia. Annosta ei tarvitse muuttaa, kun Betmiga-valmistetta annetaan yhdessä CYP3A:n ja/tai P-gp:n estäjien kanssa. Potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (eGFR 30–89 ml/min/1,73 m²) tai lievä maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka A) ja jotka saavat samanaikaisesti vahvoja CYP3A:n estäjiä, kuten itrakonatsolia, ketokonatsolia, ritonaviiria ja klaritromysiiniä, suositeltu annos on kuitenkin 25 mg kerran vuorokaudessa (ks. kohta Annostus ja antotapa). Betmiga-valmistetta ei suositella vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²) sairastaville potilaille eikä kohtalaista maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka B) sairastaville potilaille, jotka saavat samanaikaisesti vahvoja CYP3A:n estäjiä (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Entsyymi-induktorien vaikutus
Aineet, jotka indusoivat CYP3A:ta tai P-gp:tä, vähentävät mirabegronin pitoisuuksia plasmassa. Mirabegronin annosta ei tarvitse muuttaa käytettäessä rifampisiinia tai muita CYP3A- tai P-gp-induktoreja terapeuttisina annoksina.

CYP2D6-polymorfismin vaikutus
CYP2D6:n geneettinen polymorfismi vaikuttaa minimaalisesti plasman keskimääräiseen altistumiseen mirabegronille (ks. kohta Farmakokinetiikka). Mirabegronin yhteisvaikutuksia tunnettujen CYP2D6:n estäjien kanssa ei odoteta esiintyvän, eikä niitä tutkittu. Mirabegronin annosta ei tarvitse muuttaa, kun valmistetta annetaan CYP2D6:n estäjien kanssa, eikä potilaille, jotka ovat CYP2D6:n hitaita metaboloijia.

Mirabegronin vaikutus CYP2D6-substraatteihin
Terveillä vapaaehtoisilla mirabegronin estovaikutus CYP2D6:een on kohtalainen, ja CYP2D6:n toiminta palautuu ennalleen 15 vuorokauden kuluessa mirabegronin käytön lopettamisen jälkeen. Toistuvasti kerran vuorokaudessa annetut annokset heti vapautuvaa mirabegronia suurensivat kerta-annoksena annetun metoprololin C_max-arvoa 90 % ja AUC-arvoa 229 %. Toistuvasti kerran vuorokaudessa annetut mirabegroniannokset suurensivat kerta-annoksena annetun desipramiinin C_max-arvoa 79 % ja AUC-arvoa 241 %.

Varovaisuuteen on syytä, jos mirabegronia annetaan samanaikaisesti sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joilla on kapea terapeuttinen indeksi ja jotka metaboloituvat merkittävästi CYP2D6:n välityksellä, kuten tioridatsiinin, ryhmän 1C rytmihäiriölääkkeiden (esimerkiksi flekainidin, propafenonin) ja trisyklisten masennuslääkkeiden (esimerkiksi imipramiinin, desipramiinin) kanssa. Varovaisuuteen on syytä myös silloin, kun mirabegronia annetaan samanaikaisesti sellaisten CYP2D6-substraattien kanssa, joiden annos titrataan yksilöllisesti.

Mirabegronin vaikutus kuljettimiin
Mirabegroni on heikko P-gp:n estäjä. Mirabegroni suurensi P-gp:n substraatin, digoksiinin, C_max- ja AUC-arvoja 29 % ja 27 % terveillä vapaaehtoisilla. Potilaille, jotka aloittavat mirabegronin käytön yhdessä digoksiinin kanssa, tulisi aluksi määrätä digoksiinin pienin annos. Seerumin digoksiinipitoisuuksia on seurattava ja digoksiiniannos on titrattava niiden perusteella halutun kliinisen vaikutuksen saamiseksi. Mirabegronin aiheuttama P-gp:n toiminnan mahdollinen estyminen tulee ottaa huomioon, kun Betmiga yhdistetään herkkiin P-gp:n substraatteihin, kuten dabigatraaniin.

Muut yhteisvaikutukset
Kliinisesti merkitseviä yhteisvaikutuksia ei ole havaittu annettaessa samanaikaisesti mirabegronia sekä terapeuttisin annoksin solifenasiinia, tamsulosiinia, varfariinia, metformiinia tai etinyyliestradiolia ja levonorgestreeliä sisältävää oraalista yhdistelmäehkäisyvalmistetta. Annosten muuttamista ei suositella.

Mirabegronipitoisuuden lisääntyminen lääkkeiden keskinäisten yhteisvaikutusten vuoksi saattaa liittyä sykkeen nousuun.

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Betmiga-lääkevalmisteen käyttöä ei suositella sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi mutta eivät käytä ehkäisyä.

Raskaus

Mirabegronin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja. Eläimillä tehdyissä tutkimuksissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Betmiga-lääkevalmisteen käyttöä ei suositella raskauden aikana.

Imetys

Mirabegroni erittyy jyrsijöiden maitoon ja siksi sitä oletetaan olevan ihmisen rintamaidossa (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Mirabegronin vaikutusta maidon tuotantoon ihmisillä, sen esiintymistä ihmisen rintamaidossa tai sen vaikutuksia imetettävään lapseen arvioivia tutkimuksia ei ole tehty.

Betmiga-lääkevalmistetta ei pidä käyttää imetyksen aikana.

Hedelmällisyys

Mirabegronilla ei ollut hoitoon liittyviä vaikutuksia eläinten hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Mirabegronin vaikutusta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole varmistettu.

Betmiga-lääkevalmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Betmigan turvallisuutta arvioitiin 8 433:lla yliaktiivisesta rakosta kärsivällä aikuisella potilaalla, joista 5 648 sai vähintään yhden annoksen mirabegronia vaiheen 2/3 kliinisessä ohjelmassa, ja 622 potilasta sai Betmigaa vähintään 1 vuoden ajan (365 päivää). Kolmessa 12 viikkoa kestäneessä vaiheen 3 kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa 88 % potilaista oli mukana mirabegronihoidon loppuun saakka, ja 4 % potilaista keskeytti haittatapahtumien vuoksi. Useimmat haittavaikutukset olivat vaikeusasteeltaan lieviä tai kohtalaisia.

Yleisimpiä haittavaikutuksia, joita raportoitiin 50 mg Betmigaa saaneilla aikuisilla potilailla kolmessa 12 viikkoa kestäneessä vaiheen 3 kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa, ovat takykardia ja virtsatieinfektiot. Takykardian yleisyys oli 1,2 % potilailla, jotka saivat 50 mg Betmigaa. Takykardian vuoksi hoidon keskeytti 0,1 % potilaista, jotka saivat 50 mg Betmigaa. Virtsatieinfektioiden yleisyys oli 2,9 % potilailla, jotka saivat 50 mg Betmigaa. Kukaan 50 mg Betmigaa saaneista potilaista ei keskeyttänyt hoitoa virtsatieinfektioiden vuoksi. Vakaviin haittavaikutuksiin kuului eteisvärinä (0,2 %).

Haittavaikutukset, joita havaittiin 1 vuoden pituisessa (pitkän aikavälin) vaikuttavalla aineella (muskariiniantagonisti) kontrolloidussa tutkimuksessa, olivat tyypiltään ja vaikeusasteeltaan samanlaisia kuin kolmessa 12 viikkoa kestäneessä vaiheen 3 kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa.

Taulukkomuotoinen luettelo haittavaikutuksista

Alla olevassa taulukossa on lueteltu mirabegronin käyttöön liittyvät haittavaikutukset, jotka todettiin kolmessa 12 viikkoa kestäneessä vaiheen 3 kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa yliaktiivisesta virtsarakosta kärsivillä aikuisilla.

Haittavaikutusten yleisyys on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen (≥1/100, <1/10), melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100), harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (<1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Pediatriset potilaat

Mirabegronitablettien ja -oraalisuspension turvallisuutta arvioitiin 86:lla detrusorin neurogeenisestä yliaktiivisuudesta kärsivällä, 3 – < 18 vuoden ikäisellä pediatrisella potilaalla 52 viikkoa kestäneessä avoimessa, lähtötasokontrolloidussa annostitraus- ja monikeskustutkimuksessa. Yleisimpiä haittavaikutuksia, joita havaittiin pediatrisilla potilailla, olivat virtsatieinfektio, ummetus ja pahoinvointi.

Detrusorin neurogeenisestä yliaktiivisuudesta kärsivillä pediatrisilla potilailla ei raportoitu vaikeita haittavaikutuksia.

Yleisesti ottaen turvallisuusprofiili lapsilla ja nuorilla on samankaltainen kuin aikuisilla.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Mirabegronia on annettu terveille aikuisille vapaaehtoisille enintään 400 mg:n kerta-annoksina. Tällä annostuksella raportoituja haittavaikutuksia olivat sydämentykytykset (yhdellä tutkittavalla kuudesta) ja sykkeen nousu niin, että se ylitti 100 lyöntiä minuutissa (kolmella tutkittavalla kuudesta). Toistuvat, enintään 300 mg:n mirabegroniannokset kerran vuorokaudessa 10 vuorokauden ajan osoittivat sykkeen ja systolisen verenpaineen nousevan, kun valmistetta annettiin terveille aikuisille vapaaehtoisille.

Yliannostuksen hoidon tulee olla oireenmukaista ja elintoimintoja tukevaa. Yliannostustapauksissa sykkeen, verenpaineen ja EKG:n seuranta on suositeltavaa.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Virtsaelinten sairauksien lääkkeet, tihentyneen virtsaamistarpeen ja inkontinenssin hoitoon tarkoitetut lääkkeet, ATC-koodi: G04BD12.

Vaikutusmekanismi

Mirabegroni on tehokas ja selektiivinen beeta-3-adrenergisen reseptorin agonisti. Mirabegronin osoitettiin relaksoivan virtsarakon sileää lihasta rotan ja ihmisen eristetyssä kudoksessa, lisäävän syklisen adenosiinimonofosfaatin (cAMP) pitoisuuksia rotan virtsarakon kudoksessa ja sillä osoitettiin olevan virtsarakkoa relaksoiva vaikutus rotan virtsarakon toimintamalleissa. Mirabegroni lisäsi keskimääräistä virtsamäärää virtsaamiskertaa kohti ja vähensi ilman virtsaamista ilmenneiden supistelujen tiheyttä vaikuttamatta virtsaamisen paineeseen tai jäännösvirtsaan rakon yliaktiivisuuden rottamalleissa. Apinamallissa mirabegronin osoitettiin vähentävän virtsaamistiheyttä. Nämä tulokset osoittavat, että mirabegroni parantaa virtsan varastointitoimintaa stimuloimalla rakon beeta-3-adrenergisia reseptoreja.

Virtsan varastointivaiheen aikana virtsan kertyessä rakkoon vallitsevana on sympaattisen hermoston stimulaatio. Noradrenaliinia vapautuu hermopäätteistä, mikä johtaa ensisijaisesti beeta-adrenergisten reseptorien aktivoitumiseen rakon lihaksistossa ja näin ollen rakon sileiden lihasten relaksaatioon. Virtsaamisvaiheen aikana rakkoa hallitsee pääasiasiassa parasympaattinen hermosto. Asetyylikoliini, jota vapautuu lantion alueen hermopäätteistä, stimuloi kolinergisia M2- ja M3-reseptoreja ja käynnistää rakon supistelun. M2-reitin aktivoituminen myös estää beeta-3-adrenergisten reseptorien aiheuttamat nousut cAMP-pitoisuudessa. Siksi beeta-3-adrenergisten reseptorien stimulaation ei pitäisi häiritä virtsaamisprosessia. Tämä vahvistettiin rotilla, joilla oli osittainen virtsanjohtimen tukkeuma. Mirabegroni vähensi ilman virtsaamista ilmenneiden supistelujen tiheyttä vaikuttamatta virtsamäärään virtsaamiskertaa kohti, virtsaamisen paineeseen tai jäännösvirtsan määrään.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Urodynamikka
Kun Betmigaa annettiin 50 mg:n ja 100 mg:n annoksina kerran vuorokaudessa 12 viikon ajan miehille, joilla oli alempien virtsateiden oireita (LUTS) ja rakon ulosvirtauskanavan ahtauma (BOO), vaikutuksia kystometriaparametreihin ei ilmennyt, ja valmiste oli turvallinen ja hyvin siedetty. Mirabegronin vaikutuksia enimmäisvirtaamaan ja detrusorin paineeseen enimmäisvirtaaman aikana arvioitiin tässä urodynaamisessa tutkimuksessa, johon osallistui 200 miespuolista LUTS-ja BOO-potilasta. Mirabegronin 50 mg:n ja 100 mg:n annos kerran vuorokaudessa 12 viikon ajan ei vaikuttanut haitallisesti enimmäisvirtaamaan eikä detrusorin paineeseen enimmäisvirtaaman aikana. Tässä tutkimuksessa mukautettu keskimääräinen (keskivirhe) muutos lähtötasosta hoidon päättymiseen virtsaamisen jälkeisessä jäännösvirtsan määrässä (ml) oli miespuolisilla LUTS-/BOO-potilailla 0,55 (10,702), 17,89 (10,190) ja 30,77 (10,598) hoitoryhmissä, jotka saivat lumelääkettä, 50 mg mirabegronia ja 100 mg mirabegronia.

Vaikutus QT-aikaan
Betmigan 50 mg:n tai 100 mg:n annokset eivät vaikuttaneet yksilöllisesti sykkeen mukaan korjattuun QT-aikaan (QTcI-aikaan), kun arviointi tehtiin joko sukupuolen tai koko ryhmän perusteella.

Perusteellisessa QT-tutkimuksessa (TQT) (n = 164 tervettä miespuolista ja n = 153 tervettä naispuolista vapaaehtoista, joiden keskimääräinen ikä oli 33 vuotta) arvioitiin toistuvasti suun kautta annetun mirabegronin käyttöaiheen mukaisen annoksen (50 mg kerran vuorokaudessa) ja kahden supraterapeuttisen annoksen (100 ja 200 mg kerran vuorokaudessa) vaikutusta QTcI-aikaan. Supraterapeuttiset annokset ovat vastaavasti noin 2,6- ja 6,5-kertaiset hoitoannoksen altistukseen verrattuna. Moksifloksasiinin 400 mg:n kerta-annosta käytettiin positiivisena kontrollina. Kukin mirabegronin ja moksifloksasiinin annostaso arvioitiin erillisissä hoitoryhmissä, joihin jokaiseen sisältyi lumekontrolli (rinnakkainen vaihtovuoroinen asetelma). Mirabegronia 50 mg ja 100 mg saaneilla miehillä ja naisilla yksipuolisen 95 %:n luottamusvälin yläraja ei ylittänyt 10 ms missään aikapisteessä suurimman aikaan sidotun keskimääräisen eron osalta lumelääkkeeseen verrattuna QTcI-ajassa. Naisilla, jotka saivat 50 mg:n annoksen mirabegronia, keskimääräinen ero lumelääkkeeseen verrattuna QTcI-ajassa 5 tuntia annoksen jälkeen oli 3,67 ms (yksipuolisen 95 %:n luottamusvälin yläraja 5,72 ms). Miehillä ero oli 2,89 ms (yksipuolisen 95 %:n luottamusvälin yläraja 4,90 ms). Mirabegronin 200 mg:n annoksella QTcI-aika ei ylittänyt 10 ms missään aikapisteessä miehillä, kun taas naisilla yksipuolisen 95 %:n luottamusvälin yläraja ylitti 10 ms välillä 0,5–6 tuntia ja suurin ero lumelääkkeeseen verrattuna oli 5 tunnin kohdalla, jossa keskimääräinen vaikutus oli 10,42 ms (yksipuolisen 95 %:n luottamusvälin yläraja 13,44 ms). QTcF- ja QTcIf-tulokset vastasivat QTcI-tuloksia.

Tässä TQT-tutkimuksessa mirabegroni suurensi sykettä EKG:ssä annoksesta riippuvaisella tavalla tutkitulla annosvälillä 50–200 mg. Suurin keskimääräinen ero sykkeessä lumelääkkeeseen verrattuna oli 6,7 lyönnistä/min (50 mg mirabegronia) 17,3 lyöntiin/min (200 mg mirabegronia) terveillä tutkittavilla.

Vaikutukset sykkeeseen ja verenpaineeseen yliaktiivisesta rakosta kärsivillä aikuisilla potilailla
Kolmessa 12 viikkoa kestäneessä vaiheen 3 kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa havaittiin, että 50 mg Betmigaa kerran vuorokaudessa saaneilla yliaktiivisesta rakosta kärsivillä potilailla (keskimääräinen ikä 59 vuotta) keskimääräinen ero lumelääkkeeseen verrattuna suureni sykkeen osalta 1 lyöntiä/min ja systolisen verenpaineen / diastolisen verenpaineen osalta enintään noin 1 mmHg. Muutokset sykkeessä ja verenpaineessa korjautuvat, kun hoito lopetetaan.

Vaikutukset verenpaineeseen detrusorin neurogeenisestä yliaktiivisuudesta kärsivillä pediatrisilla potilailla
Mirabegroni voi nostaa verenpainetta pediatrisilla potilailla. Verenpaineen nousu voi olla voimakkaampaa lapsilla (3 – < 12 vuoden ikäisillä) kuin nuorilla (12 – < 18 vuoden ikäisillä). Verenpaine tulisi mitata mirabegronihoidon alussa ja ajoittain hoidon aikana.

Vaikutus silmänsisäiseen paineeseen
Mirabegroniannos 100 mg kerran vuorokaudessa ei nostanut silmänsisäistä painetta terveillä aikuisilla tutkittavilla 56 vuorokauden hoidon jälkeen. Vaiheen 1 tutkimuksessa, jossa arvioitiin Betmigan vaikutusta 310 terveen tutkittavan silmänsisäiseen paineeseen käyttämällä Goldmannin applanaatiotonometria, 100 mg:n annos mirabegronia oli samanveroinen lumelääkkeeseen verrattuna ensisijaisen päätetapahtuman osalta (keskimääräinen muutos tutkittavan keskimääräisessä silmänsisäisessä paineessa lähtötasosta päivään 56); 100 mg:n mirabegroniannoksen ja lumelääkkeen välisen hoitoeron kaksipuolisen 95 %:n luottamusvälin yläraja oli 0,3 mmHg.

Kliininen teho ja turvallisuus

Yliaktiivinen virtsarakko aikuisilla potilailla
Mirabegronin tehoa hoidettaessa yliaktiivista rakkoa, jonka oireita olivat äkillinen ja tihentynyt virtsaamistarve ja johon liittyi tai ei liittynyt inkontinenssia, arvioitiin kolmessa vaiheen 3 satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa, 12 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa. Tutkimuksiin osallistui naispuolisia (72 %) ja miespuolisia (28 %) potilaita, joiden keskimääräinen ikä oli 59 vuotta (vaihteluväli 18–95 vuotta). Tutkimusryhmässä noin 48 % potilaista ei ollut saanut aiemmin antimuskariinihoitoa, ja noin 52 % potilaista oli saanut antimuskariinilääkettä. Yhdessä tutkimuksessa 495 potilasta sai vaikuttavaa kontrollivalmistetta (tolterodiinia hitaasti vapautuvassa muodossa).

Yhdistetyt ensisijaiset päätetapahtumat olivat (1) 24 tunnin aikana ilmenneiden inkontinenssitapahtumien keskimääräisessä määrässä tapahtunut muutos lähtötasosta hoidon päättymiseen ja (2) 24 tunnin aikana virtsaamiskertojen keskimääräisessä määrässä 3 vuorokauden virtsaamispäiväkirjan perusteella tapahtunut muutos lähtötasosta hoidon päättymiseen. Mirabegronilla todettiin tilastollisesti merkitsevästi suuremmat parannukset lumelääkkeeseen verrattuna sekä ensisijaisten yhdistettyjen että toissijaisten päätetapahtumien osalta (ks. taulukot 3 ja 4).

Taulukko 3: Yhdistettyjen tutkimusten yhdistetyt ensisijaiset ja valikoidut toissijaiset tehon päätetapahtumat hoidon päättyessä aikuisilla

Taulukko 4: Tutkimusten 046, 047 ja 074 yhdistetyt ensisijaiset ja valikoidut toissijaiset tehon päätetapahtumat aikuisilla

Betmiga 50 mg kerran vuorokaudessa oli tehokas ensimmäisessä mitatussa aikapisteessä (viikko 4) ja teho säilyi koko 12 viikkoa kestäneen hoitojakson ajan. Satunnaistettu, vaikuttavalla aineella kontrolloitu pitkän aikavälin tutkimus osoitti, että teho säilyi koko yhden vuoden pituisen hoitojakson ajan.

Subjektiivinen paraneminen terveyteen liittyvän elämänlaadun mittauksissa
Kolmessa 12 viikkoa kestäneessä vaiheen 3 kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa yliaktiivisen rakon oireiden hoito kerran vuorokaudessa annetulla mirabegronilla paransi lumelääkkeeseen verrattuna tilastollisesti merkitsevästi seuraavia terveyteen liittyvän elämänlaadun mittareita: hoitotyytyväisyys ja oireiden aiheuttama haitta.

Teho potilailla, jotka olivat tai eivät olleet aiemmin saaneet tai eivät ole saaneet yliaktiivisen rakon antimuskariinihoitoa
Teho osoitettiin potilailla, jotka ovat aiemmin saaneet ja eivät ole saaneet yliaktiivisen rakon antimuskariinihoitoa. Lisäksi mirabegroni osoittautui tehokkaaksi potilailla, jotka olivat aiemmin keskeyttäneet yliaktiivisen rakon antimuskariinihoidon sen riittämättömän tehon vuoksi (ks. taulukko 5).

Taulukko 5: Yhdistetyt ensisijaiset tehon päätetapahtumat aikuisilla potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet yliaktiivisen rakon antimuskariinihoitoa

Detrusorin neurogeeninen yliaktiivisuus pediatrisilla potilailla

Mirabegronitablettien ja -oraalisuspension tehoa detrusorin neurogeenisestä yliaktiivisuudesta kärsivien pediatristen potilaiden hoidossa arvioitiin 52 viikkoa kestäneessä avoimessa, lähtötasokontrolloidussa annostitraus- ja monikeskustutkimuksessa. Potilailla oli diagnosoitu detrusorin neurogeeninen yliaktiivisuus, johon liittyi tahattomia detrusorin supistuksia ja detrusorin paineen nousua > 15 cm H₂O, ja heillä oli käytössä puhdas toistokatetrointi (CIC). Potilaat, joiden paino oli ≥ 35 kg, saivat tabletteja, ja potilaat, joiden paino oli < 35 kg (tai ≥ 35 kg, mutta jotka eivät sietäneet tabletteja), saivat oraalisuspensiota. Kaikki potilaat saivat mirabegronia suun kautta ruoan kanssa kerran vuorokaudessa. Aloitusannos (PED25) oli yksi 25 mg:n tabletti tai 3–6 ml oraalisuspensiota (potilaan painosta riippuen). Tämä annos suurennettiin PED50-annokseen eli yhteen 50 mg:n tablettiin tai 6–11 ml:aan oraalisuspensiota (painosta riippuen). Annoksen titrausjakso kesti pisimmillään 8 viikkoa, minkä jälkeen annos pidettiin samalla tasolla vähintään 52 viikon ajan.

Mirabegronia annettiin yhteensä 86 potilaalle, joiden ikä oli 3 – < 18 vuotta. Näistä potilaista 71 sai hoitoa viikon 24 loppuun asti ja 70 sai hoitoa 52 viikon ajan. Yhteensä 68 potilaasta saatiin tehon arviointiin kelpaavia urodynaamisia mittaustuloksia. Tutkimuspopulaatio koostui 39 (45,3 %) pojasta ja 47 (54,7 %) tytöstä. Tässä tutkimuspopulaatiossa optimoitu ylläpitoannos oli enimmäisannos 94 %:lla potilaista ja aloitusannos 6 %:lla potilaista.

Yleisimpiä (yli 10 %:lla kaikista potilaista) detrusorin neurogeeniseen yliaktiivisuuteen liittyviä perussairauksia, joita todettiin tutkimukseen osallistuneilla lapsilla ja nuorilla, olivat synnynnäinen keskushermoston poikkeavuus (54,5 %:lla ja 48,4 %:lla), meningomyeloseele (27,3 %:lla ja 19,4 %:lla) sekä selkärankahalkio (10,9 %:lla ja 12,9 %:lla). Nuorista 12,9 %:lla oli selkäydinvamma.

Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli suurimman kystometrisen kapasiteetin (MCC) muutos lähtötasosta 24 viikkoa kestäneen mirabegronihoidon jälkeen. MCC-arvon paranemista havaittiin kaikissa potilasryhmissä (ks. taulukko 6).

Taulukko 6: Ensisijainen tehon päätetapahtuma detrusorin neurogeenisestä yliaktiivisuudesta kärsivillä pediatrisilla potilailla

Toissijaisia tehon päätetapahtumia olivat seuraavien muutokset lähtötasosta: virtsarakon toiminta, yliaktiivisen detrusorin supistusten lukumäärä, detrusorin paine virtsarakon täyttymisen loppuvaiheessa, virtsarakon virtsamäärä ennen ensimmäistä detrusorin supistusta, katetroidun virtsan enimmäismäärä vuorokaudessa sekä virtsankarkailutapahtumien lukumäärä vuorokaudessa 24 viikkoa kestäneen mirabegronihoidon jälkeen (ks. taulukko 7).

Taulukko 7: Toissijaiset tehon päätetapahtumat detrusorin neurogeenisestä yliaktiivisuudesta kärsivillä pediatrisilla potilailla

Potilaan tai lääkärin kyselylomakkeella raportoimia päätetapahtumia olivat hyväksyttävyys ja seuraavien muutos lähtötasosta: lasten inkontinenssikysely (Pediatric Incontinence Questionnaire, PIN-Q), potilaan yleisarvio vaikeusasteesta (Patient Global Impression of Severity Scale, PGI-S) ja lääkärin yleisarvio muutoksesta (Clinician Global Impression of Change, CGI-C) (ks. taulukko 8).

Taulukko 8: Potilaan tai lääkärin kyselylomakkeella raportoimat päätetapahtumat detrusorin neurogeenisestä yliaktiivisuudesta kärsivillä pediatrisilla potilailla

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Betmiga-lääkevalmisteen käytöstä idiopaattisen yliaktiivisen rakon hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Imeytyminen

Aikuiset

Kun mirabegronia annetaan terveille vapaaehtoisille suun kautta, mirabegroni imeytyy ja saavuttaa huippupitoisuudet plasmassa (C_max) 3–4 tunnissa. Absoluuttinen biologinen hyötyosuus suureni 29 %:sta 25 mg:n annoksella 35 %:iin 50 mg:n annoksella. Keskimääräinen C_max- ja AUC-arvo suurenivat enemmän kuin suhteessa annokseen annosvälillä. Aikuisten miesten ja naisten kokonaisryhmässä mirabegroniannoksen kaksinkertaistaminen 50 mg:sta 100 mg:aan suurensi C_max-arvon noin 2,9-kertaiseksi ja AUC_tau-arvon noin 2,6-kertaiseksi, ja mirabegroniannoksen nelinkertaistaminen 50 mg:sta 200 mg:aan suurensi C_max-arvon noin 8,4-kertaiseksi ja AUC_tau-arvon noin 6,5-kertaiseksi. Vakaan tilan pitoisuudet saavutetaan 7 vuorokaudessa, kun mirabegronia annetaan kerran vuorokaudessa. Kerran vuorokaudessa tapahtuneen annon jälkeen plasman mirabegronipitoisuus vakaassa tilassa on noin kaksinkertainen kerta-annoksen jälkeiseen pitoisuuteen verrattuna.

Pediatriset potilaat

Kun mirabegronitabletteja tai -oraalisuspensiota annettiin potilaille kerta-annoksena suun kautta ravitussa tilassa, mirabegronin T_max-mediaani oli 4–5 tuntia. Populaatiofarmakokineettinen analyysi ennusti mirabegronitablettien tai -oraalisuspension T_max-mediaanin olevan vakaassa tilassa 3–4 tuntia.

Oraalisuspension biologinen hyötyosuus on pienempi kuin tabletin. Oraalisuspension ja tabletin suhde populaation keskimääräisen altistuksen (AUC_tau) osalta on noin 45 %.

Ruoan vaikutus imeytymiseen

Aikuiset

50 mg:n tabletin ottaminen erittäin rasvaisen aterian yhteydessä pienensi C_max-arvoa 45 % ja AUC-arvoa 17 %. Vähärasvainen ateria pienensi mirabegronin C_max-arvoa 75 % ja AUC-arvoa 51 %. Vaiheen 3 tutkimuksissa mirabegronia annettiin ruoan kanssa tai ilman ruokaa, ja se osoittautui sekä turvalliseksi että tehokkaaksi. Siksi mirabegronin suositellut annokset voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa.

Pediatriset potilaat
Populaatiofarmakokineettinen malli ennusti, että mirabegronia ravitussa tilassa saaneiden potilaiden vakaan tilan AUC_tau-arvo olisi 44,7 % arvosta, joka saavutettaisiin paastotilassa annetulla samansuuruisella annoksella. Tämä arvo vastaa AUC_inf-tuloksia, jotka saatiin mirabegronilla tehdyistä, ruoan vaikutuksia selvittäneistä kerta-annostutkimuksista. Vaiheen 3 pediatrisessa tutkimuksessa mirabegronia annettiin ruoan kanssa, ja se osoittautui sekä turvalliseksi että tehokkaaksi. Annoksia koskevat suositukset perustuvat ravitussa tilassa odotettavissa oleviin altistuksiin. Siksi pediatristen potilaiden tulee ottaa mirabegronia ruoan kanssa ja suositeltuina annoksina.

Jakautuminen

Aikuiset
Mirabegroni jakautuu laajasti. Vakaan tilan (V_ss) jakautumistilavuus on noin 1 670 l. Mirabegroni sitoutuu (noin 71 %) ihmisen plasman proteiineihin ja osoittaa kohtalaista affiniteettia albumiiniin ja happamaan alfa-1-glykoproteiiniin. Mirabegroni jakautuu erytrosyytteihin. ¹⁴C-mirabegronin in vitro ‑erytrosyyttipitoisuudet olivat noin kaksi kertaa suuremmat kuin plasmassa.

Pediatriset potilaat

Mirabegronin jakautumistilavuus oli suhteellisen suuri, ja se suureni painon noustessa allometristen periaatteiden mukaisesti populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella. Iällä, sukupuolella ja potilaspopulaatiolla ei ollut vaikutusta jakautumistilavuuteen, kun mahdolliset painoerot oli otettu huomioon.

Biotransformaatio

Mirabegroni metaboloituu useiden reittien, kuten dealkylaation, oksidaation, (suoran) glukuronidaation ja amidihydrolyysin, kautta. Mirabegroni on tärkein kiertävä komponentti ¹⁴C-mirabegronin kerta-annoksen jälkeen. Aikuisten ihmisten plasmassa todettiin kaksi keskeistä metaboliittia; molemmat ovat vaiheen 2 glukuronideja, jotka muodostavat 16 % ja 11 % kokonaispitoisuudesta. Nämä metaboliitit eivät ole farmakologisesti aktiivisia.

In vitro -tutkimuksiin perustuen mirabegroni ei todennäköisesti estä sellaisten samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden metaboliaa, jotka metaboloituvat seuraavien sytokromi P450 -entsyymien välityksellä: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2E1, koska mirabegroni ei estänyt näiden entsyymien toimintaa kliinisesti merkitsevillä pitoisuuksilla. Mirabegroni ei indusoinut CYP1A2:ta eikä CYP3A:ta. Mirabegronin ei odoteta estävän kliinisesti merkitsevästi OCT-välitteistä lääkkeiden kuljetusta.

Vaikka in vitro -tutkimukset antavat viitteitä CYP2D6: n ja CYP3A4:n merkityksestä mirabegronin oksidatiivisessa metaboliassa, in vivo -tulokset osoittavat, että näiden isoentsyymien vaikutus kokonaiseliminaatiossa on vähäinen. In vitro- ja ex vivo -tutkimukset ovat osoittaneet butyryylikoliiniesteraasin, uridiinidifosfaattiglukuronyylitransferaasin (UGT) ja mahdollisesti alkoholidehydrogenaasin (ADH) osallistuvan mirabegronin metaboliaan CYP3A4:n ja CYP2D6:n lisäksi.

CYP2D6-polymorfismi
Terveillä aikuisilla henkilöillä, jotka ovat genotyypiltään CYP2D6-substraattien (käytetty CYP2D6:n eston korvikkeena) hitaita metaboloijia, heti vapautuvan mirabegronin 160 mg:n kerta-annoksen keskimääräiset C_max- ja AUC_inf-arvot olivat 14 % ja 19 % suuremmat kuin nopeilla metaboloijilla. Tämä osoittaa, että CYP2D6:n geneettinen polymorfismi vaikuttaa minimaalisesti plasman keskimääräiseen altistumiseen mirabegronille. Mirabegronin yhteisvaikutuksia tunnettujen CYP2D6:n estäjien kanssa ei odotettu esiintyvän, eikä niitä tutkittu. Mirabegronin annosta ei tarvitse muuttaa, kun valmistetta annetaan CYP2D6:n estäjien kanssa, eikä aikuisille potilaille, jotka ovat CYP2D6:n hitaita metaboloijia.

Eliminaatio

Aikuiset
Elimistön kokonaispuhdistuma (CL_tot) plasmasta on noin 57 l/h. Terminaalinen eliminaation puoliintumisaika (t_1/2) on noin 50 tuntia. Munuaispuhdistuma (CL_R) on noin 13 l/h, mikä on lähes 25 % CL_tot-puhdistumasta. Mirabegronin eliminaatio munuaisten kautta tapahtuu pääasiassa aktiivisen tiehyterityksen ja glomerulussuodatuksen välityksellä. Muuttumattoman mirabegronin erittyminen virtsaan on annoksesta riippuvainen ja vaihtelee noin 6,0 %:sta 25 mg:n vuorokausiannoksen jälkeen 12,2 %:iin 100 mg:n vuorokausiannoksen jälkeen. Kun 160 mg ¹⁴C-mirabegronia annettiin terveille vapaaehtoisille, noin 55 % radioaktiivisesta merkkiaineesta todettiin virtsassa ja 34 % ulosteessa. Muuttumattoman mirabegronin osuus virtsan radioaktiivisuudesta oli 45 %, mikä viittaa metaboliitteihin. Ulosteen radioaktiivisuus on pääasiassa peräisin muuttumattomasta mirabegronista.

Pediatriset potilaat
Mirabegronin puhdistuman ennakoitiin suurentuvan painavammilla potilailla allometristen periaatteiden mukaisesti populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella. Annos, lääkemuoto ja ruoan vaikutukset suhteelliseen biologiseen hyötyosuuteen vaikuttivat merkittävästi näennäiseen puhdistumaan. Näennäisen puhdistuman arvoissa oli huomattavaa vaihtelua, mutta näiden biologiseen hyötyosuuteen kohdistuvien vaikutusten takia ne olivat yleisesti ottaen samankaltaisia lapsilla ja nuorilla painoeroista riippumatta.

Ikä

Aikuiset
Mirabegronin ja sen metaboliittien C_max- ja AUC-arvot toistuvien suun kautta otettujen annosten jälkeen olivat iäkkäillä vapaaehtoisilla (≥ 65 vuotta) samanlaiset kuin nuoremmilla vapaaehtoisilla (18–45 vuotta).

Pediatriset potilaat
Iällä ei ennakoitu olevan mitään vaikutusta mirabegronin tärkeimpiin farmakokineettisiin parametreihin 3 – < 18 vuoden ikäisillä potilailla, kun painoerot oli otettu huomioon. Mallit, joissa oli mukana ikä, eivät tuoneet merkittäviä parannuksia pediatristen potilaiden farmakokineettiseen malliin, mikä viittaa siihen, että painon sisällyttäminen riittää huomioimaan iästä johtuvat erot mirabegronin farmakokinetiikassa.

Sukupuoli

Aikuiset
C_max-ja AUC-arvot ovat keskimäärin 40–50 % suuremmat naisilla kuin miehillä. C_max-ja AUC-arvojen erot sukupuolten välillä johtuvat kehon painossa ja biologisessa hyötyosuudessa ilmenevistä eroista.

Pediatriset potilaat

Sukupuolella ei ole merkittävää vaikutusta mirabegronin farmakokinetiikkaan 3 – < 18 vuoden ikäisillä pediatrisilla potilailla.

Rotu

Rotu ei vaikuta mirabegronin farmakokinetiikkaan aikuisilla.

Munuaisten vajaatoiminta

Kun 100 mg Betmigaa annettiin kerta-annoksena vapaaehtoisille aikuisille tutkittaville, joilla oli lievä munuaisten vajaatoiminta (eGFR-MDRD 60–89 ml/min/1,73 m²), mirabegronin keskimääräiset C_max-ja AUC-arvot suurenivat 6 % ja 31 % verrattuna aikuisiin vapaaehtoisiin, joiden munuaisten toiminta oli normaalia. Aikuisilla vapaaehtoisilla, joilla oli kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (eGFR-MDRD 30–59 ml/min/1,73 m²), C_max- ja AUC-arvot suurenivat vastaavasti 23 % ja 66 %. Aikuisilla vapaaehtoisilla, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta (eGFR-MDRD 15–29 ml/min/1,73 m²), keskimääräiset C_max- ja AUC-arvot olivat 92 % ja 118 % suuremmat. Mirabegronia ei ole tutkittu potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) tai jotka tarvitsevat hemodialyysiä.

Maksan vajaatoiminta

Kun 100 mg Betmigaa annettiin kerta-annoksena vapaaehtoisille aikuisille tutkittaville, joilla oli lievä maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka A), mirabegronin keskimääräiset C_max-ja AUC-arvot suurenivat 9 % ja 19 % verrattuna aikuisiin vapaaehtoisiin, joiden maksan toiminta oli normaalia. Aikuisilla vapaaehtoisilla, joilla oli kohtalainen maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka B), keskimääräiset C_max- ja AUC-arvot olivat 175 % ja 65 % suuremmat. Mirabegronia ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka C).

Prekliinisissä tutkimuksissa on todettu toksisuuden kohde-elimiä, jotka vastaavat kliinisiä havaintoja. Rotilla todettiin ohimenevää maksaentsyymien nousua ja muutoksia hepatosyyteissä (nekroosi ja glykogeenipartikkeleiden väheneminen) ja havaittiin plasman leptiinipitoisuuksien laskua. Rotilla, kaneilla, koirilla ja apinoilla todettiin sykkeen nousua. Genotoksisuus- ja karsinogeenisuustutkimuksissa ei ole ilmennyt genotoksisia eikä karsinogeenisia vaikutuksia in vivo.

Mirabegroni ei vaikuttanut havaittavasti gonadotrooppisten hormonien tai sukupuolisteroidien pitoisuuksiin. Lisäksi hedelmällisyyteen kohdistuvia vaikutuksia ei todettu melkein tappavilla annoksilla (vastaava annos ihmisellä oli 19 kertaa ihmiselle suositeltua enimmäisannosta (MHRD) suurempi). Kaneille tehdyssä alkion ja sikiön kehitystä selvittäneessä tutkimuksessa raportoitiin sydämen epämuodostumia (aortan laajentumista, sydämen suurentumista) koskevia keskeisiä löydöksiä (systeemiset altistustasot 36-kertaiset verrattuna ihmisen enimmäisaltistukseen). Lisäksi kaneilla todettiin epämuodostumia keuhkoissa (puuttuva keuhkon lisälohko) ja lisääntynyttä implantaation jälkeistä munasolujen tuhoutumista (systeemiset altistustasot 14-kertaiset verrattuna ihmisen enimmäisaltistukseen). Rotilla kuvattiin korjautuvaan luutumiseen liittyviä vaikutuksia (aaltoilevat kylkiluut, viivästynyt luutuminen, vähentynyt rintalastaan luutuneiden kylkiluiden määrä, vähentynyt luutuneiden kämmenluiden tai jalkapöytäluiden määrä) (systeemiset altistustasot 22-kertaiset verrattuna ihmisen enimmäisaltistukseen). Havaittu alkioon ja sikiöön kohdistuva toksisuus ilmeni annoksilla, jotka liittyvät emoon kohdistuvaan toksisuuteen. Kaneilla todettujen, sydämeen ja verisuoniin liittyvien epämuodostumien todettiin välittyvän beeta-1-adrenoreseptorin aktivaation kautta.

Nuorilla rotilla todettu yleinen turvallisuusprofiili oli verrattavissa aikuisilla eläimillä todettuun turvallisuusprofiiliin. Toistuvilla annoksilla tehdyissä turvallisuustutkimuksissa nuorilla rotilla ei ilmennyt vaikutuksia fyysiseen kehitykseen tai sukupuoliseen kypsymiseen. Mirabegronin antaminen vieroituksesta sukukypsyyteen asti ei vaikuttanut parittelukykyyn, hedelmällisyyteen eikä alkion- ja sikiönkehitykseen. Mirabegronin anto lisäsi lipolyysiä ja ruoankulutusta nuorilla rotilla.

Radioaktiivisella merkkiaineella merkityllä mirabegronilla tehdyt farmakokineettiset tutkimukset ovat osoittaneet, että kantayhdiste ja/tai sen metaboliitit erittyvät rottien maitoon tasoilla, jotka olivat noin 1,7 kertaa suuremmat kuin plasmatasot neljä tuntia antamisen jälkeen (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Tablettiydin: Makrogoli 8 000 ja 2 000 000, hydroksipropyyliselluloosa, butyylihydroksitolueen, magnesiumstearaatti.

Kalvopäällyste
Betmiga 25 mg depottabletit: Hypromelloosi 2910, 6mPa.s, makrogoli 8 000, keltainen rautaoksidi (E172), punainen rautaoksidi (E172).

Betmiga 50 mg depottabletit: Hypromelloosi 2910, 6 mPa.s, makrogoli 8 000, keltainen rautaoksidi (E172).

Ei oleellinen.

3 vuotta

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

BETMIGA depottabletti
25 mg (L:ei) 30 fol (54,63 €), 90 fol (141,09 €)
50 mg (L:ei) 30 fol (41,62 €), 90 fol (116,03 €)

PF-selosteen tieto

25 mg ja 50 mg: Alumiini/alumiini-läpipainopakkaukset, joissa on 30 tai 90 tablettia.

Valmisteen kuvaus:

25 mg: Soikea, ruskea tabletti, jossa on samalla puolella kohokuviona yrityksen logo ja merkintä ”325”.

50 mg: Soikea, keltainen tabletti, jossa on samalla puolella kohokuviona yrityksen logo ja merkintä ”355”.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla https://www.ema.europa.eu.

BETMIGA depottabletti
50 mg 30 fol, 90 fol

• Peruskorvaus (40 %).

BETMIGA depottabletti
25 mg 30 fol, 90 fol

• Ei korvausta.

G04BD12

22.08.2024