BETMIGA depottabletti 25 mg, 50 mg

Betmiga 25 mg depottabletti
Yksi tabletti sisältää 25 mg mirabegronia.

Betmiga 50 mg depottabletti
Yksi tabletti sisältää 50 mg mirabegronia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Depottabletti.

Yliaktiivisen virtsarakon (OAB:n) aiheuttaman äkillisen virtsaamispakon, tihentyneen virtsaamistarpeen ja/tai virtsan pakkokarkailun oireenmukaiseen hoitoon aikuisilla potilailla.

Annostus

Aikuiset (mukaan lukien iäkkäät potilaat)
Suositeltu annos on 50 mg kerran vuorokaudessa.

Erityiset potilasryhmät

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta

Betmiga-valmistetta ei ole tutkittu potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus (GFR < 15 ml/min/1,73 m² tai hemodialyysiä tarvitsevat potilaat) tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka C), eikä sitä siksi suositella käytettäväksi näille potilasryhmille (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Seuraavassa taulukossa ovat vuorokausiannoksia koskevat suositukset henkilöille, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta ja jotka joko saavat tai eivät saa vahvoja CYP3A:n estäjiä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Yhteisvaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Taulukko 1: Vuorokausiannoksia koskevat suositukset henkilöille, joila on munuaisten tai maksan vajaaotiminta ja jotka joko saavat tai eivät saa vahvoja CYP3A:n estäjiä

1. Lievä: GFR 60–89 ml/min/1,73 m²; kohtalaisen vaikea: GFR 30–59 ml/min/1,73 m²; vaikea: GFR 15–29 ml/min/1,73 m².
2. Lievä: Child-Pugh-luokka A; kohtalaisen vaikea: Child-Pugh-luokka B.
3. Vahvat CYP3A:n estäjät, ks. kohta Yhteisvaikutukset.

Sukupuoli
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen sukupuolen perusteella.

Pediatriset potilaat
Mirabegronin turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu.

Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Tabletti otetaan nesteen kanssa. Tabletti pitää niellä kokonaisena, eikä sitä saa pureskella, jakaa eikä murskata. Se voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa.

• Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
• Vaikea kontrolloimaton verenpainetauti, jonka määritelmänä on systolinen verenpaine ≥ 180 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine ≥ 110 mmHg.

Munuaisten vajaatoiminta

Betmiga-valmistetta ei ole tutkittu potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus (GFR < 15 ml/min/1,73 m² tai hemodialyysiä tarvitsevat potilaat), eikä sitä siksi suositella käytettäväksi tälle potilasryhmälle. Tietoja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (GFR 15–29 ml/min/1,73 m²) sairastavista potilaista on niukasti; farmakokineettisen tutkimuksen perusteella (ks. kohta Farmakokinetiikka) annoksen pienentäminen 25 mg:aan on suositeltavaa tälle potilasryhmälle. Valmistetta ei suositella käytettäväksi vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (GFR 15–29 ml/min/1,73 m²) sairastaville potilaille, jotka saavat samanaikaisesti vahvoja CYP3A:n estäjiä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Maksan vajaatoiminta

Betmiga-valmistetta ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka C), eikä sitä siksi suositella käytettäväksi tälle potilasryhmälle. Valmistetta ei suositella käytettäväksi kohtalaista maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka B) sairastaville potilaille, jotka saavat samanaikaisesti vahvoja CYP3A:n estäjiä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Hypertensio

Mirabegron voi nostaa verenpainetta. Verenpaine tulisi mitata hoidon alussa ja ajoittain hoidon aikana, etenkin verenpainepotilailla. Tietoja asteen 2 hypertensiota (systolinen verenpaine ≥ 160 mmHg tai diastolinen verenpaine ≥ 100 mmHg) sairastavista potilaista on niukasti.

Potilaat, joilla on synnynnäinen tai hankinnainen QT-ajan pidentyminen

Terapeuttisia annoksia käytettäessä Betmiga-valmisteen ei ole todettu aiheuttavan kliinisesti merkitsevää QT-ajan pidentymistä kliinisissä tutkimuksissa (ks. kohta Farmakodynamiikka). Koska näissä tutkimuksissa ei kuitenkaan ollut mukana potilaita, joilla tiedetään esiintyneen QT-ajan pidentymistä, tai potilaita, joiden käyttämien lääkevalmisteiden tiedetään pidentävän QT-aikaa, mirabegronin vaikutuksia näihin potilaisiin ei tiedetä. Mirabegronin määräämisessä näille potilaille tulee noudattaa varovaisuutta.

Potilaat, joilla on virtsarakon ulosvirtauseste ja potilaat, jotka käyttävät antimuskariinisia lääkevalmisteita OAB:n hoitoon

Virtsaretentiota (virtsaumpea) on raportoitu myyntiluvan saamisen jälkeisessä seurannassa mirabegronia käyttävillä potilailla, joilla on virtsarakon ulosvirtauseste ja potilailla, jotka käyttävät antimuskariinisia lääkevalmisteita OAB:n hoitoon. Kontrolloitu kliininen turvallisuustutkimus tehtiin potilailla, joilla oli virtsarakon ulosvirtauseste. Betmigalla hoidetuilla potilailla ei havaittu lisääntynyttä virtsaretentiota. Tästä huolimatta Betmigaa tulee määrätä varovaisuutta noudattaen potilaille, jolla on kliinisesti merkittävä virtsarakon ulosvirtauseste. Varovaisuutta tulee noudattaa myös määrättäessä Betmigaa potilaille, jotka käyttävät antimuskariinisia lääkevalmisteita OAB:n hoitoon.

In vitro -tiedot

Mirabegronin kuljetus ja metaboloituminen tapahtuvat useiden eri reittien kautta. Mirabegroni on sytokromi P450-3A4:n (CYP3A4), CYP2D6:n, butyryylikoliiniesteraasin, uridiinidifosfaattiglukuronyylitransferaasien (UGT), effluksikuljetin P-glykoproteiinin (P-gp) ja orgaanisten kationi-influksikuljettimien (OCT) OCT1:n, OCT2:n ja OCT3:n substraatti. Kun mirabegronia tutkittiin käyttämällä ihmisen maksan mikrosomeja ja rekombinantteja ihmisen CYP-entsyymejä, ilmeni, että mirabegroni on kohtalaisen voimakas ja ajasta riippuvainen CYP2D6:n estäjä ja heikko CYP3A:n estäjä. Mirabegroni esti P-gp-välitteistä lääkkeiden kuljetusta suurilla pitoisuuksilla.

In vivo -tiedot

Lääkkeiden keskinäiset yhteisvaikutukset
Samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden vaikutusta mirabegronin farmakokinetiikkaan sekä mirabegronin vaikutusta muiden lääkevalmisteiden farmakokinetiikkaan tutkittiin kerta- ja moniannostutkimuksissa. Useimpia lääkkeiden keskinäisiä yhteisvaikutuksia tutkittiin käyttämällä 100 mg:n mirabegroniannosta, joka annettiin kontrolloidusti imeytyvinä tabletteina suun kautta. Mirabegronin yhteisvaikutuksia metoprololin ja metformiinin kanssa selvittäneissä tutkimuksissa käytettiin 160 mg:n annosta heti vapautuvaa mirabegronia.

Kliinisesti merkitseviä yhteisvaikutuksia mirabegronin ja sellaisten lääkevalmisteiden kesken, jotka estävät tai indusoivat jotakin CYP-isoentsyymiä tai ovat jonkin CYP-isoentsyymin tai kuljettajan substraatteja, ei odoteta ilmenevän lukuun ottamatta mirabegronin estovaikutusta CYP2D6-substraattien metaboliaan.

Entsyymi-inhibiittorien vaikutus
Mirabegronipitoisuus (AUC) suureni 1,8-kertaiseksi terveillä vapaaehtoisilla, jotka saivat CYP3A:n/P-gp:n vahvaa estäjää ketokonatsolia. Annosta ei tarvitse muuttaa, kun Betmiga-valmistetta annetaan yhdessä CYP3A:n ja/tai P-gp:n estäjien kanssa. Potilailla, joilla on lievä tai kohtalaisen vaikea munuaisten vajaatoiminta (GFR 30–89 ml/min/1,73 m²) tai lievä maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka A) ja jotka saavat samanaikaisesti vahvoja CYP3A:n estäjiä, kuten itrakonatsolia, ketokonatsolia, ritonaviiria ja klaritromysiiniä, suositeltu annos on kuitenkin 25 mg kerran vuorokaudessa ruoan kanssa tai ilman (ks. kohta Annostus ja antotapa). Betmiga-valmistetta ei suositella vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (GFR 15–29 ml/min/1,73 m²) sairastaville potilaille eikä kohtalaisen vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka B) sairastaville potilaille, jotka saavat samanaikaisesti vahvoja CYP3A:n estäjiä (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Entsyymi-induktorien vaikutus
Aineet, jotka indusoivat CYP3A:ta tai P-gp:tä, vähentävät mirabegronin pitoisuuksia plasmassa. Mirabegronin annosta ei tarvitse muuttaa käytettäessä rifampisiinia tai muita CYP3A- tai P-gp-induktoreja terapeuttisina annoksina.

CYP2D6-polymorfismi
CYP2D6:n geneettinen polymorfismi vaikuttaa minimaalisesti plasman keskimääräiseen altistumiseen mirabegronille (ks. kohta Farmakokinetiikka). Mirabegronin yhteisvaikutuksia tunnettujen CYP2D6:n estäjien kanssa ei odotettu eikä niitä tutkittu. Mirabegronin annosta ei tarvitse muuttaa, kun valmistetta annetaan CYP2D6:n estäjien kanssa, eikä potilaille, jotka ovat CYP2D6:n hitaita metaboloijia.

Mirabegronin vaikutus CYP2D6-substraatteihin
Terveillä vapaaehtoisilla mirabegronin estovaikutus CYP2D6:een on kohtalainen, ja CYP2D6:n toiminta palautuu ennalleen 15 vuorokauden kuluessa mirabegronin käytön lopettamisen jälkeen. Toistuvasti kerran päivässä annetut annokset heti vapautuvaa mirabegronia suurensivat kerta-annoksena annetun metoprololin C_max-arvoa 90 % ja AUC-arvoa 229 %. Toistuvasti kerran päivässä annetut mirabegroniannokset suurensivat kerta-annoksena annetun desipramiinin C_max-arvoa 79 % ja AUC-arvoa 241 %.

Varovaisuuteen on syytä, jos mirabegronia annetaan samanaikaisesti sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joilla on kapea terapeuttinen indeksi ja jotka metaboloituvat pääasiallisesti CYP2D6:n välityksellä, kuten tioridatsiinin, ryhmän 1C rytmihäiriölääkkeiden (esimerkiksi flekainidin, propafenonin) ja trisyklisten masennuslääkkeiden (esimerkiksi imipramiinin, desipramiinin) kanssa. Varovaisuuteen on syytä myös silloin, kun mirabegronia annetaan samanaikaisesti sellaisten CYP2D6-substraattien kanssa, joiden annos titrataan yksilöllisesti.

Mirabegronin vaikutus kuljettimiin
Mirabegroni on heikko P-gp:n estäjä. Mirabegroni suurensi P-gp:n substraatin, digoksiinin, C_max- ja AUC-arvoja 29 % ja 27 % terveillä vapaaehtoisilla. Potilaille, jotka aloittavat mirabegronin käytön yhdessä digoksiinin kanssa, tulisi aluksi määrätä digoksiinin pienin annos. Seerumin digoksiinipitoisuuksia on seurattava ja digoksiiniannos on titrattava niiden perusteella halutun kliinisen vaikutuksen saamiseksi. Mirabegronin aiheuttama P-gp:n toiminnan mahdollinen estyminen tulee ottaa huomioon, kun Betmiga yhdistetään herkkiin P-gp:n substraatteihin, kuten dabigatraaniin.

Muut yhteisvaikutukset
Kliinisesti merkitseviä yhteisvaikutuksia ei ole havaittu annettaessa samanaikaisesti mirabegronia sekä terapeuttisin annoksin solifenasiinia, tamsulosiinia, varfariinia, metformiinia tai etinyyliestradiolia ja levonorgestreeliä sisältävää oraalista yhdistelmäehkäisyvalmistetta. Annosten muuttamista ei suositella.

Mirabegronipitoisuuden lisääntyminen lääkkeiden keskinäisten yhteisvaikutusten vuoksi saattaa liittyä sykkeen nousuun.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Betmiga-valmisteen käyttöä ei suositella naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, ja jotka eivät käytä ehkäisyä.

Raskaus

On vain vähän tietoja Betmigan käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Valmisteen käyttöä ei suositella raskauden aikana.

Imetys

Mirabegroni erittyy jyrsijöiden maitoon ja siksi sitä oletetaan olevan ihmisen rintamaidossa (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Mirabegronin vaikutusta maidon tuotantoon ihmisillä, sen esiintymistä ihmisen rintamaidossa tai sen vaikutuksia imetettävään lapseen arvioivia tutkimuksia ei ole tehty.

Betmigaa ei pidä antaa imetyksen aikana.

Hedelmällisyys

Mirabegronilla ei ollut hoitoon liittyviä vaikutuksia eläinten hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Mirabegronin vaikutusta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole varmistettu.

Betmiga-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Betmigan turvallisuutta arvioitiin 8 433:lla yliaktiivisesta rakosta kärsivällä potilaalla, joista 5 648 sai vähintään yhden annoksen mirabegronia vaiheen 2/3 kliinisessä ohjelmassa, ja 622 potilasta sai mirabegronia vähintään 1 vuoden ajan (365 päivää). Kolmessa 12 viikkoa kestäneessä vaiheen 3 kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa 88 % potilaista oli mukana mirabegroni-hoidon loppuun saakka, ja 4 % potilaista keskeytti haittavaikutusten vuoksi. Useimmat haittavaikutukset olivat vakavuudeltaan lieviä tai kohtalaisia.

Yleisimpiä haittavaikutuksia, joita raportoitiin 50 mg Betmigaa saaneilla potilailla kolmessa 12 viikkoa kestäneessä vaiheen 3 kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa, ovat takykardia ja virtsatieinfektiot. Takykardian yleisyys oli 1,2 % potilailla, jotka saivat 50 mg Betmigaa. Takykardian vuoksi hoidon keskeytti 0,1 % potilaista, jotka saivat 50 mg Betmigaa. Virtsatieinfektioiden yleisyys oli 2,9 % potilailla, jotka saivat 50 mg Betmigaa. Kukaan 50 mg Betmigaa saaneista potilaista ei keskeyttänyt hoitoa virtsatieinfektioiden vuoksi. Vakaviin haittavaikutuksiin kuului eteisvärinä (0,2 %).

Haittavaikutukset, joita havaittiin 1 vuoden pituisessa (pitkän aikavälin) vaikuttavalla aineella (muskariiniantagonisti) kontrolloidussa tutkimuksessa, olivat tyypiltään ja vakavuudeltaan samanlaiset kuin kolmessa 12 viikkoa kestäneessä vaiheen 3 kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa.

Taulukkomuotoinen luettelo haittavaikutuksista

Alla olevassa taulukossa on lueteltu mirabegronin käyttöön liittyvät haittavaikutukset, jotka todettiin kolmessa 12 viikkoa kestäneessä vaiheen 3 kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa.

Haittavaikutusten yleisyys on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen (≥1/100, <1/10), melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100), harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (<1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

* havaittu myyntiluvan myöntämisen jälkeen

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Mirabegronia on annettu terveille vapaaehtoisille enintään 400 mg:n kerta-annoksina. Tällä annostuksella raportoituja haittavaikutuksia olivat sydämentykytykset (yhdellä koehenkilöllä kuudesta) ja sykkeen nousu niin, että se ylitti 100 lyöntiä minuutissa (kolmella koehenkilöllä kuudesta). Toistuvat, enintään 300 mg:n mirabegroniannokset kerran vuorokaudessa 10 vuorokauden ajan osoittivat sykkeen ja systolisen verenpaineen nousevan, kun valmistetta annettiin terveille vapaaehtoisille.

Yliannostuksen hoidon tulee olla oireenmukaista ja elintoimintoja tukevaa. Yliannostustapauksissa sykkeen, verenpaineen ja EKG:n seuranta on suositeltavaa.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Virtsaelinten sairauksien lääkkeet, virtsatiespasmolyytit, ATC-koodi: G04BD12.

Vaikutusmekanismi

Mirabegroni on tehokas ja selektiivinen beeta-3-adrenergisen reseptorin agonisti. Mirabegronin osoitettiin relaksoivan virtsarakon sileää lihasta rotan ja ihmisen eristetyssä kudoksessa, lisäävän syklisen adenosiinimonofosfaatin (cAMP) pitoisuuksia rotan virtsarakon kudoksessa ja sillä osoitettiin olevan virtsarakkoa relaksoiva vaikutus rotan virtsarakon toimintamalleissa. Mirabegroni lisäsi keskimääräistä virtsamäärää virtsaamiskertaa kohti ja vähensi ilman virtsaamista ilmenneiden supistelujen tiheyttä vaikuttamatta virtsaamisen paineeseen tai jäännösvirtsaan rakon yliaktiivisuuden rottamalleissa. Apinamallissa mirabegronin osoitettiin vähentävän virtsaamistiheyttä. Nämä tulokset osoittavat, että mirabegroni parantaa virtsan varastointitoimintaa stimuloimalla rakon beeta-3-adrenergisia reseptoreja.

Virtsan varastointivaiheen aikana virtsan kertyessä rakkoon vallitsevana on sympaattisen hermoston stimulaatio. Noradrenaliinia vapautuu hermopäätteistä, mikä johtaa ensisijaisesti beeta-adrenergisten reseptorien aktivoitumiseen rakon lihaksistossa ja näin ollen rakon sileiden lihasten relaksaatioon. Virtsaamisvaiheen aikana rakkoa hallitsee pääasiasiassa parasympaattinen hermosto. Asetyylikoliini, jota vapautuu lantion alueen hermopäätteistä, stimuloi kolinergisia M2- ja M3-reseptoreja ja käynnistää rakon supistelun. M2-reitin aktivoituminen myös estää beeta-3-adrenergisten reseptorien aiheuttamat nousut cAMP-pitoisuudessa. Siksi beeta-3-adrenergisten reseptorien stimulaation ei pitäisi häiritä virtsaamisprosessia. Tämä vahvistettiin rotilla, joilla oli osittainen virtsanjohtimen tukkeuma. Mirabegroni vähensi ilman virtsaamista ilmenneiden supistelujen tiheyttä vaikuttamatta virtsamäärään virtsaamiskertaa kohti, virtsaamisen paineeseen tai jäännösvirtsan määrään.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Urodynamikka
Kun Betmigaa annettiin 50 mg:n ja 100 mg:n annoksina kerran vuorokaudessa 12 viikon ajan miehille, joilla oli alempien virtsateiden oireita (LUTS) ja rakon ulosvirtauskanavan ahtauma (BOO), vaikutuksia kystometriaparametreihin ei ilmennyt, ja valmiste oli turvallinen ja hyvin siedetty. Mirabegronin vaikutuksia enimmäisvirtaamaan ja detrusorin paineeseen enimmäisvirtaaman aikana arvioitiin tässä urodynaamisessa tutkimuksessa, johon osallistui 200 miespuolista LUTS-ja BOO-potilasta. Mirabegronin 50 mg:n ja 100 mg:n annos kerran vuorokaudessa 12 viikon ajan ei vaikuttanut haitallisesti enimmäisvirtaamaan eikä detrusorin paineeseen enimmäisvirtaaman aikana. Tässä tutkimuksessa mukautettu keskimääräinen muutos lähtötasosta hoidon päättymiseen virtsaamisen jälkeisessä jäännösvirtsan määrässä (ml) oli miespuolisilla LUTS-/BOO-potilailla 0,55 (10,702), 17,89 (10,190), 30,77 (10,598) hoitoryhmissä, jotka saivat lumelääkettä, 50 mg mirabegronia ja 100 mg mirabegronia.

Vaikutus QT-aikaan
Betmigan 50 mg:n tai 100 mg:n annokset eivät vaikuttaneet yksilöllisesti sykkeen mukaan korjattuun QT-aikaan (QTcI-aikaan), kun arviointi tehtiin joko sukupuolen tai koko ryhmän perusteella.

Perusteellisessa QT-tutkimuksessa (TQT) (n = 164 tervettä miespuolista ja n = 153 tervettä naispuolista vapaaehtoista, joiden keskimääräinen ikä oli 33 vuotta) arvioitiin toistuvasti suun kautta annetun mirabegronin käyttöaiheen mukaisen annoksen (50 mg kerran vuorokaudessa) ja kahden supraterapeuttisen annoksen (100 ja 200 mg kerran vuorokaudessa) vaikutusta QTcI-aikaan. Supraterapeuttiset annokset ovat vastaavasti noin 2,6- ja 6,5-kertaiset hoitoannoksen pitoisuuteen verrattuna. Moksifloksasiinin 400 mg:n kerta-annosta käytettiin positiivisena kontrollina. Kukin mirabegronin ja moksifloksasiinin annostaso arvioitiin erillisissä hoitoryhmissä, joihin jokaiseen sisältyi lumekontrolli (rinnakkainen vaihtovuoroinen koeasetelma). Mirabegronia 50 mg ja 100 mg saaneilla miehillä ja naisilla yksipuolisen 95 %:n luottamusvälin yläraja ei ylittänyt 10 ms missään aikapisteessä suurimman aikaan sidotun keskimääräisen eron osalta lumelääkkeeseen verrattuna QTcI-ajassa. Naisilla, jotka saivat 50 mg:n annoksen mirabegronia, keskimääräinen ero lumelääkkeeseen verrattuna QTcI-ajassa 5 tuntia annoksen jälkeen oli 3,67 ms (yksipuolisen 95 %:n luottamusvälin yläraja 5,72 ms). Miehillä ero oli 2,89 ms (yksipuolisen 95 %:n luottamusvälin yläraja 4,90 ms). Mirabegronin 200 mg:n annoksella QTcI-aika ei ylittänyt 10 ms missään aikapisteessä miehillä, kun taas naisilla yksipuolisen 95 %:n luottamusvälin yläraja ylitti 10 ms välillä 0,5–6 tuntia ja suurin ero lumelääkkeeseen verrattuna oli 5 tunnin kohdalla, jossa keskimääräinen vaikutus oli 10,42 ms (yksipuolisen 95 %:n luottamusvälin yläraja 13,44 ms). QTcF- ja QTcIf-tulokset vastasivat QTcI-tuloksia.

Tässä TQT-tutkimuksessa mirabegroni suurensi sykettä EKG:ssä annoksesta riippuvaisella tavalla tutkitulla annosvälillä 50–200 mg. Suurin keskimääräinen ero sykkeessä lumelääkkeeseen verrattuna oli 6,7 lyönnistä/min (50 mg mirabegronia) 17,3 lyöntiin/min (200 mg mirabegronia) terveillä koehenkilöillä.

Vaikutukset sykkeeseen ja verenpaineeseen yliaktiivisesta rakosta kärsivillä potilailla
Kolmessa 12 viikkoa kestäneessä vaiheen 3 kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa havaittiin, että 50 mg Betmigaa kerran vuorokaudessa saaneilla yliaktiivisesta rakosta kärsivillä potilailla (keskimääräinen ikä 59 vuotta) keskimääräinen ero lumelääkkeeseen verrattuna suureni sykkeen osalta 1 lyöntiä/min ja systolisen verenpaineen / diastolisen verenpaineen osalta enintään noin 1 mmHg. Muutokset sykkeessä ja verenpaineessa korjautuvat, kun hoito lopetetaan.

Vaikutus silmänsisäiseen paineeseen
Mirabegroniannos 100 mg kerran vuorokaudessa ei nostanut silmänsisäistä painetta terveillä koehenkilöillä 56 vuorokauden hoidon jälkeen. Vaiheen 1 tutkimuksessa, jossa arvioitiin Betmigan vaikutusta 310 terveen koehenkilön silmänsisäiseen paineeseen käyttämällä Goldmannin applanaatiotonometria, 100 mg:n annos mirabegronia oli samanveroinen lumelääkkeeseen verrattuna ensisijaisen päätetapahtuman osalta (keskimääräinen muutos koehenkilön keskimääräisessä silmänsisäisessä paineessa lähtötasosta päivään 56); 100 mg:n mirabegroniannoksen ja lumelääkkeen välisen hoitoeron kaksipuolisen 95 %:n luottamusvälin yläraja oli 0,3 mmHg.

Kliininen teho ja turvallisuus

Betmigan tehoa hoidettaessa yliaktiivista rakkoa, jonka oireita olivat äkillinen ja tihentynyt virtsaamistarve ja johon liittyi tai ei liittynyt inkontinenssia, arvioitiin kolmessa vaiheen 3 satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa, 12 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa. Tutkimuksiin osallistui naispuolisia (72 %) ja miespuolisia (28 %) potilaita, joiden keskimääräinen ikä oli 59 vuotta (18–95 vuotta). Tutkimusryhmässä noin 48 % potilaista ei ollut saanut aiemmin antikolinergihoitoa, ja noin 52 % potilaista oli saanut antikolinergilääkettä. Yhdessä tutkimuksessa 495 potilasta sai vaikuttavaa kontrollivalmistetta (tolterodiinia hitaasti vapautuvassa muodossa).

Yhdistetyt ensisijaiset päätetapahtumat olivat (1) 24 tunnin aikana ilmenneiden inkontinenssitapahtumien keskimääräisessä määrässä tapahtunut muutos lähtötasosta hoidon päättymiseen ja (2) 24 tunnin aikana virtsaamiskertojen keskimääräisessä määrässä 3 vuorokauden virtsaamispäiväkirjan perusteella tapahtunut muutos lähtötasosta hoidon päättymiseen. Mirabegronilla todettiin tilastollisesti merkitsevästi suuremmat parannukset lumelääkkeeseen verrattuna sekä ensisijaisten yhdistettyjen että toissijaisten päätetapahtumien osalta (ks. taulukot 2 ja 3).

Taulukko 2: Yhdistettyjen tutkimusten yhdistetyt ensisijaiset ja valikoidut toissijaiset tehon päätetapahtumat hoidon päättyessä

Yhdistettyihin tutkimuksiin kuuluivat tutkimukset 046 (Eurooppa/Australia), 047 (Pohjois-Amerikka [NA]) ja 074 (Eurooppa/NA).
† Pienimmän neliösumman keskiarvo mukautettuna lähtötason, sukupuolen ja tutkimuksen mukaan.
* Tilastollisesti merkitsevästi parempi verrattuna lumelääkkeeseen tasolla 0,05 ilman kertaisuuden mukautusta.
# Tilastollisesti merkitsevästi parempi verrattuna lumelääkkeeseen tasolla 0,05 kertaisuuden mukautuksen kanssa.
FAS: Koko analyysijoukko (Full Analysis Set), kaikki satunnaistetut potilaat, jotka ottivat vähintään yhden annoksen kaksoissokkoutettua tutkimuslääkettä ja joilla oli virtsamittaus lähtötason päiväkirjassa ja vähintään yksi lähtötason jälkeisten käyntien päiväkirja, jossa oli virtsamittaus.
FAS-I: FAS-aliryhmä, jolla oli myös vähintään yksi inkontinenssitapahtuma lähtötason päiväkirjassa.
LV: Luottamusväli

Taulukko 3: Tutkimusten 046, 047 ja 074 yhdistetyt ensisijaiset ja valikoidut toissijaiset tehon päätetapahtumat

† Pienimmän neliösumman keskiarvo mukautettuna lähtötason, sukupuolen ja maantieteellisen alueen mukaan.
* Tilastollisesti merkitsevästi parempi verrattuna lumelääkkeeseen tasolla 0,05 ilman kertaisuuden mukautusta.
# Tilastollisesti merkitsevästi parempi verrattuna lumelääkkeeseen tasolla 0,05 kertaisuuden mukautuksen kanssa.
‡ Ei tilastollisesti merkitsevästi parempi verrattuna lumelääkkeeseen tasolla 0,05 kertaisuuden mukautuksen kanssa.
FAS: Koko analyysijoukko (Full Analysis Set), kaikki satunnaistetut potilaat, jotka ottivat vähintään yhden annoksen kaksoissokkoutettua tutkimuslääkettä ja joilla oli virtsamittaus lähtötason päiväkirjassa ja vähintään yksi lähtötason jälkeisten käyntien päiväkirja, jossa oli virtsamittaus.
FAS-I: FAS-aliryhmä, jolla oli myös vähintään yksi inkontinenssitapahtuma lähtötason päiväkirjassa.

Betmiga 50 mg kerran vuorokaudessa oli tehokas ensimmäisessä mitatussa aikapisteessä (viikko 4) ja teho säilyi koko 12 viikkoa kestäneen hoitojakson ajan. Satunnaistettu, vaikuttavalla aineella kontrolloitu pitkän aikavälin tutkimus osoitti, että teho säilyi koko yhden vuoden pituisen hoitojakson ajan.

Subjektiivinen paraneminen terveyteen liittyvän elämänlaadun mittauksissa
Kolmessa 12 viikkoa kestäneessä vaiheen 3 kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa yliaktiivisen rakon oireiden hoito kerran vuorokaudessa annetulla mirabegronilla paransi lumelääkkeeseen verrattuna tilastollisesti merkitsevästi seuraavia terveyteen liittyvän elämänlaadun mittareita: hoitotyytyväisyys ja oireiden aiheuttama haitta.

Teho potilailla, jotka ovat aiemmin saaneet tai eivät ole saaneet yliaktiivisen rakon antikolinergihoitoa
Teho osoitettiin potilailla, jotka ovat aiemmin saaneet ja eivät ole saaneet yliaktiivisen rakon antikolinergihoitoa. Lisäksi mirabegroni osoittautui tehokkaaksi potilailla, jotka olivat aiemmin keskeyttäneet yliaktiivisen rakon antikolinergisen hoidon sen riittämättömän tehon vuoksi (ks. taulukko 4).

Taulukko 4: Yhdistetyt ensisijaiset tehon päätetapahtumat potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet yliaktiivisen rakon antikolinergista hoitoa

Yhdistettyihin tutkimuksiin kuuluivat 046 (Eurooppa/Australia), 047 (Pohjois-Amerikka [NA]) ja 074 (Eurooppa/NA).

† Pienimmän neliösumman keskiarvo mukautettuna lähtötason, sukupuolen, tutkimuksen, aliryhmän ja hoidon interaktion mukaisen aliryhmän mukaan yhdistettyjä tutkimuksia varten sekä pienimmän neliösumman keskiarvo mukautettuna lähtötason, sukupuolen, maantieteellisen alueen, aliryhmän ja hoidon interaktion mukaisen aliryhmän mukaan tutkimusta 046 varten.
FAS: Koko analyysijoukko (Full Analysis Set), kaikki satunnaistetut potilaat, jotka ottivat vähintään yhden annoksen kaksoissokkoutettua tutkimuslääkettä ja joilla oli virtsamittaus lähtötason päiväkirjassa ja vähintään yksi lähtötason jälkeisten käyntien päiväkirja, jossa oli virtsamittaus.
FAS-I: FAS-aliryhmä, jolla oli myös vähintään yksi inkontinenssitapahtuma lähtötason päiväkirjassa.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Betmiga-valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa käyttöaiheissa ”Idiopaattisen yliaktiivisen rakon hoito” ja ”Detrusorin neurogeenisen yliaktiivisuuden hoito” (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Imeytyminen

Kun mirabegronia annetaan terveille vapaaehtoisille suun kautta, mirabegroni imeytyy ja saavuttaa huippupitoisuudet plasmassa (C_max) 3–4 tunnissa. Absoluuttinen biologinen hyötyosuus suureni 29 %:sta 25 mg:n annoksella 35 %:iin 50 mg:n annoksella. Keskimääräinen C_max- ja AUC-arvo suurenivat enemmän kuin suhteessa annokseen annosvälillä. Miesten ja naisten kokonaisryhmässä mirabegroniannoksen kaksinkertaistaminen 50 mg:sta 100 mg:aan suurensi C_max-arvon noin 2,9-kertaiseksi ja AUC_tau-arvon noin 2,6-kertaiseksi, ja mirabegroniannoksen nelinkertaistaminen 50 mg:sta 200 mg:aan suurensi C_max-arvon noin 8,4-kertaiseksi ja AUC_tau-arvon noin 6,5-kertaiseksi. Vakaan tilan pitoisuudet saavutetaan 7 vuorokaudessa, kun mirabegronia annetaan kerran vuorokaudessa. Kerran vuorokaudessa tapahtuneen annon jälkeen plasman mirabegronipitoisuus vakaassa tilassa on noin kaksinkertainen kerta-annoksen jälkeiseen pitoisuuteen verrattuna.

Ruoan vaikutus imeytymiseen

50 mg:n tabletin ottaminen erittäin rasvaisen aterian yhteydessä pienensi C_max-arvoa 45 % ja AUC-arvoa 17 %. Vähärasvainen ateria pienensi mirabegronin C_max-arvoa 75 % ja AUC-arvoa 51 %. Vaiheen 3 tutkimuksissa mirabegronia annettiin ruoan kanssa tai ilman, ja se osoittautui sekä turvalliseksi että tehokkaaksi. Siksi mirabegronin suositellut annokset voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman.

Jakautuminen

Mirabegroni jakautuu laajasti. Vakaan tilan (V_ss) jakautumistilavuus on noin 1 670 l. Mirabegroni sitoutuu (noin 71 %) ihmisen plasman proteiineihin ja osoittaa kohtalaista affiniteettia albumiiniin ja happameen alfa-1-glykoproteiiniin. Mirabegroni jakautuu erytrosyytteihin. ¹⁴C-mirabegronin in vitro ‑erytrosyyttipitoisuudet olivat noin kaksi kertaa suuremmat kuin plasmassa.

Biotransformaatio

Mirabegroni metaboloituu useiden reittien, kuten dealkylaation, oksidaation, (suoran) glukuronidaation ja amidihydrolyysin, kautta. Mirabegroni on tärkein kiertävä komponentti ¹⁴C-mirabegronin kerta-annoksen jälkeen. Ihmisen plasmassa todettiin kaksi keskeistä metaboliittia; molemmat ovat vaiheen 2 glukuronideja, jotka muodostavat 16 % ja 11 % kokonaispitoisuudesta. Nämä metaboliitit eivät ole farmakologisesti aktiivisia.

In vitro -tutkimuksiin perustuen mirabegroni ei todennäköisesti estä sellaisten samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden metaboliaa, jotka metaboloituvat seuraavien sytokromi P450 -entsyymien välityksellä: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2E1, koska mirabegroni ei estänyt näiden entsyymien toimintaa kliinisesti merkitsevillä pitoisuuksilla. Mirabegroni ei indusoinut CYP1A2:ta eikä CYP3A:ta. Mirabegronin ei odoteta estävän kliinisesti merkitsevästi OCT-välitteistä lääkkeiden kuljetusta.

Vaikka in vitro -tutkimukset antavat viitteitä CYP2D6: n ja CYP3A4:n merkityksestä mirabegronin oksidatiivisessa metaboliassa, in vivo -tulokset osoittavat, että näiden isoentsyymien vaikutus kokonaiseliminaatiossa on vähäinen. In vitro- ja ex vivo -tutkimukset ovat osoittaneet butyryylikoliiniesteraasin, uridiinidifosfaattiglukuronyylitransferaasin (UGT) ja mahdollisesti alkoholidehydrogenaasin (ADH) osallistuvan mirabegronin metaboliaan CYP3A4:n ja CYP2D6:n lisäksi.

CYP2D6-polymorfismi

Terveillä henkilöillä, jotka ovat genotyypiltään CYP2D6-substraattien (käytetty CYP2D6:n eston korvikkeena) hitaita metaboloijia, heti vapautuvan mirabegronin 160 mg:n kerta-annoksen keskimääräiset C_max- ja AUC_inf-arvot olivat 14 % ja 19 % suuremmat kuin nopeilla metaboloijilla. Tämä osoittaa, että CYP2D6:n geneettinen polymorfismi vaikuttaa minimaalisesti plasman keskimääräiseen altistumiseen mirabegronille. Mirabegronin yhteisvaikutuksia tunnettujen CYP2D6:n estäjien kanssa ei odotettu eikä niitä tutkittu. Mirabegronin annosta ei tarvitse muuttaa, kun valmistetta annetaan CYP2D6:n estäjien kanssa, eikä potilaille, jotka ovat CYP2D6:n hitaita metaboloijia.

Eliminaatio

Elimistön kokonaispuhdistuma (CL_tot) plasmasta on noin 57 l/h. Terminaalinen eliminaation puoliintumisaika (t_1/2) on noin 50 tuntia. Munuaispuhdistuma (CL_R) on noin 13 l/h, mikä on lähes 25 % CL_tot-puhdistumasta. Mirabegronin eliminaatio munuaisten kautta tapahtuu pääasiassa aktiivisen tiehyterityksen ja glomerulussuodatuksen välityksellä. Muuttumattoman mirabegronin erittyminen virtsaan on annoksesta riippuvainen ja vaihtelee noin 6,0 %:sta 25 mg:n vuorokausiannoksen jälkeen 12,2 %:iin 100 mg:n vuorokausiannoksen jälkeen. Kun 160 mg ¹⁴C-mirabegronia annettiin terveille vapaaehtoisille, noin 55 % radioaktiivisesta merkkiaineesta todettiin virtsassa ja 34 % ulosteessa. Muuttumattoman mirabegronin osuus virtsan radioaktiivisuudesta oli 45 %, mikä viittaa metaboliitteihin. Ulosteen radioaktiivisuus on pääasiassa peräisin muuttumattomasta mirabegronista.

Ikä

Mirabegronin ja sen metaboliittien C_max- ja AUC-arvot toistuvien suun kautta otettujen annosten jälkeen olivat iäkkäillä vapaaehtoisilla (≥ 65 vuotta) samanlaiset kuin nuoremmilla vapaaehtoisilla (18–45 vuotta).

Sukupuoli

C_max-ja AUC-arvot ovat keskimäärin 40–50 % suuremmat naisilla kuin miehillä. C_max-ja AUC-arvojen erot sukupuolten välillä johtuvat kehon painossa ja biologisessa hyötyosuudessa ilmenevistä eroista.

Rotu

Rotu ei vaikuta mirabegronin farmakokinetiikkaan.

Munuaisten vajaatoiminta

Kun 100 mg Betmigaa annettiin kerta-annoksena vapaaehtoisille koehenkilöille, joilla oli lievä munuaisten vajaatoiminta (eGFR-MDRD 60–89 ml/min/1,73 m²), mirabegronin keskimääräiset C_max-ja AUC-arvot suurenivat 6 % ja 31 % verrattuna vapaaehtoisiin, joiden munuaisten toiminta oli normaalia. Vapaaehtoisilla, joilla oli kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (eGFR-MDRD 30–59 ml/min/1,73 m²), C_max- ja AUC-arvot suurenivat vastaavasti 23 % ja 66 %. Vapaaehtoisilla, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta (eGFR-MDRD 15–29 ml/min/1,73 m²), keskimääräiset C_max- ja AUC-arvot olivat 92 % ja 118 % suuremmat. Mirabegronia ei ole tutkittu potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus (GFR < 15 ml/min/1,73 m² tai hemodialyysiä tarvitsevat potilaat).

Maksan vajaatoiminta

Kun 100 mg Betmigaa annettiin kerta-annoksena vapaaehtoisille koehenkilöille, joilla oli lievä maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka A), mirabegronin keskimääräiset C_max-ja AUC-arvot suurenivat 9 % ja 19 % verrattuna vapaaehtoisiin, joiden maksan toiminta oli normaalia. Vapaaehtoisilla, joilla oli kohtalainen maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka B), keskimääräiset C_max- ja AUC-arvot olivat 175 % ja 65 % suuremmat. Mirabegronia ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka C).

Prekliinisissä tutkimuksissa on todettu toksisuuden kohde-elimiä, jotka vastaavat kliinisiä havaintoja. Rotilla todettiin ohimenevää maksaentsyymien nousua ja muutoksia hepatosyyteissä (nekroosi ja glykogeenipartikkeleiden väheneminen). Rotilla, kaneilla, koirilla ja apinoilla todettiin sykkeen nousua. Geenitoksisuus- ja karsinogeenisuustutkimuksissa ei ole ilmennyt geenitoksisia eikä karsinogeenisia vaikutuksia in vivo.

Hedelmällisyyteen kohdistuvia vaikutuksia ei todettu melkein tappavilla annoksilla (vastaava annos ihmisellä oli 19 kertaa ihmiselle suositeltua enimmäisannosta (MHRD) suurempi). Kaneille tehdyssä alkion ja sikiön kehitystä selvittäneessä tutkimuksessa raportoitiin sydämen epämuodostumia (aortan laajentumista, sydämen suurentumista) koskevia keskeisiä löydöksiä (systeemiset altistustasot 36-kertaiset verrattuna ihmisen enimmäisaltistukseen). Lisäksi kaneilla todettiin epämuodostumia keuhkoissa (puuttuva keuhkon lisälohko) ja lisääntynyttä implantaation jälkeistä munasolujen tuhoutumista (systeemiset altistustasot 14-kertaiset verrattuna ihmisen enimmäisaltistukseen). Rotilla kuvattiin korjautuvaan luutumiseen liittyviä vaikutuksia (aaltoilevat kylkiluut, viivästynyt luutuminen, vähentynyt rintalastaan luutuneiden kylkiluiden määrä, vähentynyt luutuneiden kämmenluiden tai jalkapöytäluiden määrä)(systeemiset altistustasot 22-kertaiset verrattuna ihmisen enimmäisaltistukseen). Havaittu alkioon ja sikiöön kohdistuva toksisuus ilmeni annoksilla, jotka liittyvät emoon kohdistuvaan toksisuuteen. Kaneilla todettujen, sydämeen ja verisuoniin liittyvien epämuodostumien todettiin välittyvän beeta-1-adrenoreseptorin aktivaation kautta.

Radioaktiivisella merkkiaineella merkityllä mirabegronilla tehdyt farmakokineettiset tutkimukset ovat osoittaneet, että kantayhdiste ja/tai sen metaboliitit erittyvät rottien maitoon tasoilla, jotka olivat noin 1,7 kertaa suuremmat kuin plasmatasot neljä tuntia antamisen jälkeen (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Tablettiydin: Makrogoli 8 000 ja 2 000 000, hydroksipropyyliselluloosa, butyylihydroksitolueen, magnesiumstearaatti.

Kalvopäällyste
Betmiga 25 mg depottabletit: Hypromelloosi 2910, 6mPa.s, makrogoli 8 000, keltainen rautaoksidi (E172), punainen rautaoksidi (E172).

Betmiga 50 mg depottabletit: Hypromelloosi 2910, 6 mPa.s, makrogoli 8 000, keltainen rautaoksidi (E172).

Ei oleellinen.

3 vuotta

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

BETMIGA depottabletti
25 mg 30 fol (52,71 €), 90 fol (136,14 €)
50 mg 30 fol (40,16 €), 90 fol (111,96 €)

PF-selosteen tieto

25 mg ja 50 mg: Alumiini/alumiini-läpipainopakkaukset, joissa on 30 tai 90 tablettia.

Valmisteen kuvaus:

25 mg: Soikea, ruskea tabletti, jossa on samalla puolella kohokuviona yrityksen logo ja merkintä ”325”.

50 mg: Soikea, keltainen tabletti, jossa on samalla puolella kohokuviona yrityksen logo ja merkintä ”355”.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu.

BETMIGA depottabletti
50 mg 30 fol, 90 fol

• Peruskorvaus (40 %).

BETMIGA depottabletti
25 mg 30 fol, 90 fol

• Ei korvausta.

G04BD12

08.10.2021