Vertaa PF-selostetta

BIKTARVY tabletti, kalvopäällysteinen 50/200/25 mg

Huomioitavaa

▼ Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää biktegraviirinatriumia määrän, joka vastaa 50 mg biktegraviiria, 200 mg emtrisitabiinia ja tenofoviirialafenamidifumaraattia määrän, joka vastaa 25 mg tenofoviirialafenamidia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Kalvopäällysteinen tabletti (tabletti).

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Biktarvy on tarkoitettu ihmisen tyypin 1 immuunikatoviruksen (HIV‑1) aiheuttaman infektion hoitoon aikuisilla silloin, kun ei ole olemassa olevaa tai aikaisempaa näyttöä viruksen resistenssistä integraasin estäjien luokalle, emtrisitabiinille tai tenofoviirille (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Ehto

Hoidon saa aloittaa HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Annostus ja antotapa

Hoidon saa aloittaa HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Annostus

Yksi tabletti kerran vuorokaudessa.

Unohtuneet annokset
Jos potilas unohtaa ottaa Biktarvy-annoksen ja muistaa sen 18 tunnin kuluessa annoksen normaalista ottamisajankohdasta, hänen on otettava Biktarvy-annos mahdollisimman pian ja seuraava annos normaalin annostusaikataulun mukaisesti. Jos unohtamisesta on kulunut yli 18 tuntia, potilaan ei pidä ottaa unohtunutta annosta, vaan hänen on otettava seuraava annos normaalin annostusaikataulun mukaisesti.

Jos potilas oksentaa 1 tunnin kuluessa Biktarvy-valmisteen ottamisesta, hänen on otettava toinen tabletti. Jos potilas oksentaa yli 1 tunnin kuluttua Biktarvy-valmisteen ottamisesta, hänen ei tarvitse ottaa toista Biktarvy-annosta ennen seuraavaa normaalin aikataulun mukaista annosta.

Iäkkäät
Tietoja Biktarvy-valmisteen käytöstä 65 vuotta täyttäneillä potilailla on vain vähän. Biktarvy-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa iäkkäillä potilailla (ks. kohdat Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta
Biktarvy-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joiden arvioitu kreatiniinin poistuma (CrCl) on ≥ 30 ml/min.

Biktarvy-hoidon aloittamista ei suositella potilaille, joiden arvioitu CrCl on alle 30 ml/min, koska Biktarvy-valmisteen käytöstä tässä potilasryhmässä ei ole saatavilla riittävästi tietoa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta
Biktarvy-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä (Child-Pugh‑luokka A) tai kohtalainen (Child-Pugh‑luokka B) maksan vajaatoiminta. Biktarvy-valmistetta ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh‑luokka C); siksi Biktarvy-valmistetta ei suositella käytettäväksi potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat
Biktarvy-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Suun kautta.
Biktarvy-tabletit voidaan ottaa aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan (ks. kohta Farmakokinetiikka).
Kalvopäällysteisiä tabletteja ei saa pureskella, murskata tai puolittaa.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Samanaikainen käyttö rifampisiinin ja mäkikuisman (Hypericum perforatum) kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Tehokkaan antiretroviraalisella hoidolla toteutetun virussuppression on osoitettu olennaisesti vähentävän sukupuoliteitse tapahtuvan tartunnan riskiä. Silti tartunnan riskiä ei voida täysin sulkea pois. Kansallisten suositusten mukaisista varotoimenpiteistä on huolehdittava tartuntojen ehkäisemiseksi.

Potilaat, joilla on samanaikaisesti HIV- ja hepatiitti B- tai hepatiitti C -virusinfektio

Vaikeiden ja mahdollisesti kuolemaan johtavien maksaan kohdistuvien haittavaikutusten riski on suurempi antiretroviraalista hoitoa saavilla kroonista hepatiitti B:tä tai hepatiitti C:tä sairastavilla potilailla.

Biktarvy-valmisteen turvallisuudesta ja tehosta potilailla, joilla on samanaikaisesti HIV-1- ja hepatiitti C -virusinfektio (HCV-infektio), on vain vähän tietoja.

Biktarvy sisältää tenofoviirialafenamidia, joka tehoaa hepatiitti B -virukseen (HBV).

Biktarvy-hoidon lopettamiseen potilailla, joilla on samanaikaisesti HIV- ja HBV-infektio, saattaa liittyä hepatiitin vaikeita akuutteja pahenemisjaksoja. Potilaita, joilla on samanaikaisesti HIV- ja HBV‑infektio ja jotka lopettavat Biktarvy-hoidon, on seurattava tarkoin sekä kliinisesti että laboratoriokokein vähintään usean kuukauden ajan hoidon päätyttyä.

Maksasairaus

Biktarvy-valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu potilailla, joilla on merkittävä maksasairaus.

Potilailla, joilla jo entuudestaan on maksan toimintahäiriö, mukaan lukien potilaat, joilla on krooninen aktiivinen hepatiitti, maksan toiminnan poikkeavuuksia esiintyy useammin antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) aikana. Siitä syystä heitä on seurattava vakiintuneen hoitokäytännön mukaisesti. Jos tällaisilla potilailla todetaan viitteitä maksasairauden pahenemisesta, hoidon keskeyttämistä tai lopettamista on harkittava.

Paino ja metaboliset parametrit

Antiretroviraalisen hoidon aikana saattaa ilmetä painon nousua sekä veren lipidi- ja glukoosiarvojen suurenemista. Tällaiset muutokset saattavat osittain liittyä hoitotasapainoon ja elämäntapaan. Lipidien kohdalla on joissakin tapauksissa näyttöä siitä, että syynä on lääkehoito, kun taas vahvaa näyttöä minkään tietyn hoidon vaikutuksesta painon nousuun ei ole. Veren lipidi- ja glukoosiarvojen seurannan osalta viitataan HIV-infektion hoitosuosituksiin. Rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä on hoidettava kliinisen käytännön mukaisesti.

Mitokondrioiden toimintahäiriö in utero -altistuksen jälkeen

Nukleos(t)idianalogit voivat vaikuttaa mitokondrioiden toimintaan eriasteisesti, mikä on havaittavissa selvimmin käytettäessä stavudiinia, didanosiinia ja tsidovudiinia. HIV-negatiivisilla pikkulapsilla, jotka ovat altistuneet nukleosidianalogeille in utero ja/tai synnytyksen jälkeen, on raportoitu mitokondrioiden toimintahäiriöitä; nämä raportit ovat koskeneet lähinnä tsidovudiinia sisältäviä hoito-ohjelmia. Tärkeimpiä raportoituja haittavaikutuksia ovat hematologiset häiriöt (anemia, neutropenia) ja metaboliset häiriöt (hyperlaktatemia, lipaasiarvon nousu). Nämä haitat ovat usein olleet ohimeneviä. Viiveellä ilmaantuvia neurologisia häiriöitä (lisääntynyt lihasjänteys, kouristukset, poikkeava käytös) on raportoitu harvoin. Toistaiseksi ei tiedetä, ovatko tällaiset neurologiset häiriöt pysyviä vai ohimeneviä. Nämä havainnot on huomioitava kaikkien sellaisten nukleos(t)idianalogeille in utero altistuneiden lasten kohdalla, joilla ilmenee vaikeita kliinisiä (erityisesti neurologisia) löydöksiä, joiden syy on tuntematon. Näillä havainnoilla ei ole vaikutusta tämänhetkisiin kansallisiin suosituksiin käyttää antiretroviraalista lääkitystä raskaana oleville naisille äidistä lapseen tapahtuvan HIV-infektion tarttumisen estämiseksi.

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä

HIV-infektiopotilailla, joilla on CART-hoitoa aloitettaessa vaikea immuunivajavuus, saattaa kehittyä tulehdusreaktio oireettomille tai residuaalisille opportunistisille patogeeneille ja aiheuttaa vakavia kliinisiä sairauksia tai oireiden pahenemista. Tällaisia reaktioita on havaittu tyypillisesti CART-hoidon ensimmäisinä viikkoina tai kuukausina. Huomionarvoisia esimerkkejä ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistynyt ja/tai paikalliset mykobakteeri-infektiot ja Pneumocystis jiroveciin aiheuttama keuhkokuume. Kaikki tulehdusoireet on arvioitava ja tarvittaessa on aloitettava niiden hoito.

Myös autoimmuunisairauksia (kuten Gravesin tautia ja autoimmuunihepatiittia) on raportoitu immuunireaktivaation yhteydessä; raportoitu puhkeamisajankohta kuitenkin vaihtelee ja tällaisia tapahtumia saattaa ilmetä useiden kuukausien kuluttua hoidon aloittamisesta.

Opportunistiset infektiot

Potilaille on kerrottava, että Biktarvy tai mikään muu antiretroviraalinen lääkitys ei paranna HIV-infektiota ja että heille saattaa edelleen kehittyä opportunistisia infektioita ja muita HIV‑infektioon liittyviä komplikaatioita. Sen vuoksi HIV-infektioon liittyvien sairauksien hoitoon perehtyneiden lääkäreiden on seurattava potilaiden kliinistä tilaa tarkasti.

Osteonekroosi

Osteonekroositapauksia on ilmoitettu erityisesti pitkälle edenneen HIV‑infektion ja/tai pitkäaikaisen CART-hoidon yhteydessä, vaikkakin osteonekroosille katsotaan olevan monta syytekijää (mukaan lukien kortikosteroidihoito, alkoholin käyttö, vaikea immunosuppressio, suuri painoindeksi). Potilaita on kehotettava ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos heillä ilmenee nivelsärkyä ja kipua, nivelten jäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.

Nefrotoksisuus

Nefrotoksisuuden mahdollista riskiä, joka johtuu tenofoviirialafenamidin antamisesta aiheutuvasta kroonisesta altistuksesta tenofoviirin pienille määrille, ei voida sulkea pois (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Muiden lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö

Biktarvy-valmistetta ei pidä käyttää samanaikaisesti magnesiumia tai alumiinia sisältävien antasidien tai rautalisien kanssa tyhjään mahaan. Biktarvy on otettava vähintään 2 tuntia ennen magnesiumia ja/tai alumiinia sisältäviä antasideja tai aterian yhteydessä 2 tuntia magnesiumia ja/tai alumiinia sisältävien antasidien ottamisen jälkeen. Biktarvy on otettava vähintään 2 tuntia ennen rautalisiä tai aterian yhteydessä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Seuraavia lääkeaineita ei suositella käytettäväksi samanaikaisesti Biktarvy-valmisteen kanssa: atatsanaviiri, bosepreviiri, karbamatsepiini, siklosporiini (laskimonsisäisesti tai suun kautta), okskarbatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini, rifabutiini, rifapentiini ja sukralfaatti.

Biktarvy-valmistetta ei pidä käyttää samanaikaisesti muiden antiretroviraalisten lääkevalmisteiden kanssa.

Yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutustutkimuksia on tehty vain aikuisilla.

Biktarvy-valmistetta ei pidä antaa samanaikaisesti tenofoviirialafenamidia, tenofoviiridisoproksiilia, lamivudiinia tai adefoviiridipivoksiilia sisältävien, HBV-infektion hoitoon käytettävien lääkevalmisteiden kanssa.

Biktegraviiri

Biktegraviiri on CYP3A:n ja UGT1A1:n substraatti. Biktegraviirin samanaikainen käyttö sekä CYP3A- että UGT1A1-entsyymien toimintaa voimakkaasti indusoivien lääkevalmisteiden, kuten rifampisiinin tai mäkikuisman, kanssa saattaa pienentää merkittävästi biktegraviirin pitoisuuksia plasmassa, mikä saattaa johtaa Biktarvy-valmisteen terapeuttisen vaikutuksen häviämiseen ja resistenssin kehittymiseen, joten samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet). Biktegraviirin samanaikainen käyttö sekä CYP3A- että UGT1A1-entsyymien toimintaa voimakkaasti estävien lääkevalmisteiden, kuten atatsanaviirin, kanssa saattaa suurentaa merkittävästi biktegraviirin pitoisuuksia plasmassa, joten samanaikaista käyttöä ei suositella.

Biktegraviiri on sekä P-gp:n että BCRP:n substraatti. Tämän ominaisuuden kliinistä merkitystä ei ole osoitettu. Siksi on noudatettava varovaisuutta, kun biktegraviiria annetaan yhdessä sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joiden tiedetään estävän P-gp:tä ja/tai BCRP:tä (esim. makrolidit, siklosporiini, verapamiili, dronedaroni, glekapreviiri/pibrentasviiri) (ks. myös jäljempänä oleva taulukko).

Biktegraviiri estää orgaanisten kationien kuljettaja 2:n (OCT2) sekä monilääke- ja toksisten aineiden ekstruusioproteiini 1:n (MATE1) toimintaa in vitro. Biktarvy-valmisteen samanaikainen käyttö OCT2:n ja MATE1:n substraatin, metformiinin, kanssa ei johtanut kliinisesti merkittävään metformiinialtistuksen suurenemiseen. Biktarvy-valmistetta voidaan käyttää samanaikaisesti OCT2:n ja MATE1:n substraattien kanssa.

Biktregraviiri ei estä eikä indusoi CYP-entsyymiä in vivo.

Emtrisitabiini

In vitro- ja kliiniset farmakokineettiset yhteisvaikutustutkimukset ovat osoittaneet, että CYP‑välitteisten yhteisvaikutusten todennäköisyys on pieni, kun emtrisitabiinia käytetään yhdessä muiden lääkevalmisteiden kanssa. Emtrisitabiinin samanaikainen käyttö aktiivisen tubulaarisen erityksen kautta eliminoituvien lääkevalmisteiden kanssa saattaa suurentaa emtrisitabiinin ja/tai samanaikaisesti annetun lääkevalmisteen pitoisuuksia. Munuaisten toimintaa heikentävät lääkevalmisteet saattavat suurentaa emtrisitabiinin pitoisuuksia.

Tenofoviirialafenamidi

Tenofoviirialafenamidin kuljettajaproteiineja ovat P-glykoproteiini (P‑gp) ja rintasyövän resistenssiproteiini (BCRP). Biktarvy-valmisteen ja voimakkaasti P‑gp:n ja BCRP:n toimintaan vaikuttavien lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö saattaa muuttaa tenofoviirialafenamidin imeytymistä. P‑gp:n toimintaa indusoivien lääkevalmisteiden (kuten rifabutiinin, karbamatsepiinin ja fenobarbitaalin) odotetaan vähentävän tenofoviirialafenamidin imeytymistä, jolloin tenofoviirialafenamidin pitoisuus plasmassa pienenee. Tämä saattaa johtaa Biktarvy-valmisteen terapeuttisen vaikutuksen häviämiseen ja resistenssin kehittymiseen. Biktarvy-valmisteen samanaikainen antaminen muiden P‑gp:tä ja BCRP:tä estävien lääkevalmisteiden kanssa saattaa lisätä tenofoviirialafenamidin imeytymistä ja suurentaa tenofoviirialafenamidin pitoisuutta plasmassa.

Tenofoviirialafenamidi ei estä eikä indusoi CYP3A-entsyymiä in vivo.

Muut yhteisvaikutukset

Seuraavassa taulukossa 1 esitetään Biktarvy-valmisteen tai sen yksittäisten aineosien ja samanaikaisesti annettavien lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset (taulukossa ”↑” = suurenee, ”↓” = pienenee, ”↔” = ei muutosta; kaikki vaikutuksettomuuden raja-arvot ovat välillä 70–143 %).

Taulukko 1: Biktarvy-valmisteen tai sen yksittäisten aineosien ja muiden lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset

Lääkevalmiste terapia-alueen /
mahdollisen
yhteisvaikutusmekanismin
mukaan luokiteltuna

Vaikutukset lääkevalmisteiden
pitoisuuksiin.
AUC-, Cmax- ja Cmin-arvojen
keskimääräinen prosentuaalinen
muutos

Biktarvy-valmisteen kanssa
samanaikaista käyttöä koskeva
suositus

ROHDOSVALMISTEET

Mäkikuisma (Hypericum perforatum)

(CYP3A:n, UGT1A1:n ja P-gp:n induktio)

Yhteisvaikutuksia Biktarvy-
valmisteen minkään aineosan
kanssa ei ole tutkittu.

Samanaikainen käyttö saattaa
pienentää biktegraviirin ja
tenofoviirialafenamidin
pitoisuuksia plasmassa.

Samanaikainen käyttö
mäkikuisman kanssa on vasta-
aiheista, mikä johtuu mäkikuisman
vaikutuksesta Biktarvy-valmisteen
biktegraviiriaineosaan.

INFEKTIOLÄÄKKEET

Mykobakteerilääkkeet

Rifampisiini (600 mg kerran
vuorokaudessa), biktegraviiri1

(CYP3A:n, UGT1A1:n ja P-gp:n
induktio)

Biktegraviiri:
AUC: ↓ 75 %
Cmax: ↓ 28 %

Yhteisvaikutuksia
tenofoviirialafenamidin kanssa ei
ole tutkittu.
Rifampisiinin samanaikainen käyttö
saattaa pienentää
tenofoviirialafenamidin
pitoisuuksia plasmassa.

Samanaikainen käyttö on vasta-
aiheista, mikä johtuu rifampisiinin
vaikutuksesta Biktarvy-valmisteen
biktegraviiriaineosaan.

Rifabutiini (300 mg kerran
vuorokaudessa), biktegraviiri1

(CYP3A:n ja P-gp:n induktio)

Biktegraviiri:
AUC: ↓ 38 %
Cmin: ↓ 56 %
Cmax: ↓ 20 %

Yhteisvaikutuksia
tenofoviirialafenamidin kanssa ei
ole tutkittu.
Rifabutiinin samanaikainen käyttö
saattaa pienentää
tenofoviirialafenamidin
pitoisuuksia plasmassa.

Samanaikaista käyttöä ei suositella
tenofoviirialafenamidin
pitoisuuksien odotettavissa olevan
pienenemisen takia.

Rifapentiini

(CYP3A:n ja P-gp:n induktio)

Yhteisvaikutuksia Biktarvy-
valmisteen minkään aineosan
kanssa ei ole tutkittu.

Rifapentiinin samanaikainen käyttö
saattaa pienentää biktegraviirin ja
tenofoviirialafenamidin
pitoisuuksia plasmassa.

Samanaikaista käyttöä ei suositella.

HIV-1-viruslääkkeet

Atatsanaviiri (300 mg kerran
vuorokaudessa), kobisistaatti
(150 mg kerran vuorokaudessa),
biktegraviiri1

(CYP3A:n, UGT1A1:n ja P-gp:n/
BCRP:n estäminen)

Biktegraviiri:
AUC: ↑ 306 %
Cmax: ↔

Samanaikaista käyttöä ei suositella.

Atatsanaviiri (400 mg kerran
vuorokaudessa), biktegraviiri1

(CYP3A:n ja UGT1A1:n
estäminen)

Biktegraviiri:
AUC: ↑ 315 %
Cmax: ↔

Hepatiitti C -viruslääkkeet

Bosepreviiri

Yhteisvaikutuksia Biktarvy-
valmisteen minkään aineosan
kanssa ei ole tutkittu.
Samanaikainen käyttö bosepreviirin
kanssa saattaa vaikuttaa haitallisesti
tenofoviirialafenamidin
intrasellulaariseen aktivaatioon ja
kliiniseen antiviraaliseen tehoon
in vitro -tietojen perusteella.

Samanaikaista käyttöä ei suositella.

Ledipasviiri/sofosbuviiri (90 mg /
400 mg kerran vuorokaudessa),
biktegraviiri/emtrisitabiini/
tenofoviirialafenamidi2

Biktegraviiri:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔

Emtrisitabiini:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔

Tenofoviirialafenamidi:
AUC: ↔
Cmax: ↔

Ledipasviiri:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔

Sofosbuviiri:
AUC: ↔
Cmax: ↔

Sofosbuviirin metaboliitti
GS‑331007:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔

Samanaikainen käyttö ei edellytä
annoksen muuttamista.

Sofosbuviiri/velpatasviiri/
voksilapreviiri
(400/100/100+100 mg3 kerran
vuorokaudessa),
biktegraviiri/emtrisitabiini/
tenofoviirialafenamidi

(P-gp:n/BCRP:n estäminen)

Biktegraviiri:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔

Emtrisitabiini:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔

Tenofoviirialafenamidi:
AUC: ↑ 57 %
Cmax: ↑ 28 %

Sofosbuviiri:
AUC: ↔
Cmax: ↔

Sofosbuviirin metaboliitti
GS‑331007:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔

Velpatasviiri:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔

Voksilapreviiri:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔

Samanaikainen käyttö ei edellytä
annoksen muuttamista.

Sienilääkkeet

Vorikonatsoli (300 mg kaksi kertaa
vuorokaudessa), biktegraviiri1

(CYP3A:n estäminen)

Biktegraviiri:
AUC: ↑ 61 %
Cmax: ↔

Samanaikainen käyttö ei edellytä
annoksen muuttamista.

Itrakonatsoli
Posakonatsoli

(P-gp:n/BCRP:n estäminen)

Yhteisvaikutuksia Biktarvy-
valmisteen minkään aineosan
kanssa ei ole tutkittu.

Itrakonatsolin tai posakonatsolin
samanaikainen käyttö saattaa
suurentaa biktegraviirin
pitoisuuksia plasmassa.

Makrolidit

Atsitromysiini
Klaritromysiini

(P-gp:n estäminen)

Ei ole tutkittu.

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.
Atsitromysiinin tai klaritromysiinin
samanaikainen käyttö saattaa
suurentaa biktegraviirin
pitoisuuksia plasmassa.

Varovaisuutta on noudatettava,
koska nämä lääkeaineet saattavat
vaikuttaa Biktarvy-valmisteen
biktegraviiriaineosaan.

KOURISTUSLÄÄKKEET

Karbamatsepiini (titrattu
annoksesta 100 mg annokseen
300 mg kaksi kertaa
vuorokaudessa), emtrisitabiini/
tenofoviirialafenamidi4

(CYP3A:n, UGT1A1:n ja P-gp:n
induktio)

Tenofoviirialafenamidi:
AUC: ↓ 54 %
Cmax: ↓ 57 %

Yhteisvaikutuksia biktegraviirin
kanssa ei ole tutkittu.

Karbamatsepiinin samanaikainen
käyttö saattaa pienentää
biktegraviirin pitoisuuksia
plasmassa.

Samanaikaista käyttöä ei suositella.

Okskarbatsepiini
Fenobarbitaali
Fenytoiini

(CYP3A:n, UGT1A1:n ja P-gp:n
induktio)

Yhteisvaikutuksia Biktarvy-
valmisteen minkään aineosan
kanssa ei ole tutkittu.

Okskarbatsepiinin, fenobarbitaalin
tai fenytoiinin samanaikainen
käyttö saattaa pienentää
biktegraviirin ja
tenofoviirialafenamidin
pitoisuuksia plasmassa.

Samanaikaista käyttöä ei suositella.

ANTASIDIT, LISÄRAVINTEET JA PUSKUROIDUT LÄÄKKEET

Magnesiumia tai alumiinia
sisältävä antasidisuspensio
(20 ml:n kerta-annos5),
biktegraviiri

(kelaatio polyvalenttien kationien
kanssa)

Biktegraviiri (antasidisuspensio
2 tuntia aikaisemmin tyhjään
mahaan):
AUC: ↓ 52 %
Cmax: ↓ 58 %

Biktegraviiri (antasidisuspensio
2 tunnin jälkeen tyhjään mahaan):
AUC: ↔
Cmax: ↔

Biktegraviiri (samanaikainen
antaminen tyhjään mahaan):
AUC: ↓ 79 %
Cmax: ↓ 80 %

Biktegraviiri (samanaikainen
antaminen aterian yhteydessä):
AUC: ↓ 47 %
Cmax: ↓ 49 %

Biktarvy-valmistetta ei pidä ottaa
samanaikaisesti magnesiumia ja/tai
alumiinia sisältävien
lisäravinteiden kanssa
biktegraviirialtistuksen
odotettavissa olevan merkittävän
pienenemisen vuoksi (ks.
kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Biktarvy on otettava vähintään
2 tuntia ennen magnesiumia ja/tai
alumiinia sisältäviä antasideja tai
aterian yhteydessä 2 tuntia
magnesiumia ja/tai alumiinia
sisältävien antasidien jälkeen.

Ferrofumaraatti (324 mg:n kerta-
annos), biktegraviiri

(kelaatio polyvalenttien kationien
kanssa)

Biktegraviiri (samanaikainen
antaminen tyhjään mahaan):
AUC: ↓ 63 %
Cmax: ↓ 71 %

Biktegraviiri (samanaikainen
antaminen aterian yhteydessä):
AUC: ↔
Cmax: ↓ 25 %

Biktarvy on otettava vähintään
2 tuntia ennen rautalisiä tai aterian
yhteydessä.

Kalsiumkarbonaatti (1 200 mg:n
kerta-annos), biktegraviiri

(kelaatio polyvalenttien kationien
kanssa)

Biktegraviiri (samanaikainen
antaminen tyhjään mahaan):
AUC: ↓ 33 %
Cmax: ↓ 42 %

Biktegraviiri (samanaikainen
antaminen aterian yhteydessä):
AUC: ↔
Cmax: ↔

Biktarvy-valmistetta ja kalsiumia
sisältäviä lisäravinteita voidaan
ottaa samanaikaisesti joko aterian
yhteydessä tai tyhjään mahaan.

Sukralfaatti

(kelaatio polyvalenttien kationien
kanssa)

Yhteisvaikutuksia Biktarvy-
valmisteen minkään aineosan
kanssa ei ole tutkittu.

Samanaikainen käyttö saattaa
pienentää biktegraviirin
pitoisuuksia plasmassa.

Samanaikaista käyttöä ei suositella.

MASENNUSLÄÄKKEET

Sertraliini (50 mg:n kerta-annos),
tenofoviirialafenamidi6

Tenofoviirialafenamidi:
AUC: ↔
Cmax: ↔

Sertraliini:
AUC: ↔
Cmax: ↔

Biktegraviirilla ja emtrisitabiinilla
ei odoteta olevan yhteisvaikutuksia.

Samanaikainen käyttö ei edellytä
annoksen muuttamista.

IMMUNOSUPPRESSANTIT

Siklosporiini (laskimoon tai suun
kautta)

(P-gp:n estäminen)

Yhteisvaikutuksia Biktarvy-
valmisteen minkään aineosan
kanssa ei ole tutkittu.

Siklosporiinin samanaikaisen
käytön (laskimoon tai suun kautta)
odotetaan suurentavan sekä
biktegraviirin että
tenofoviirialafenamidin
pitoisuuksia plasmassa.

Siklosporiinin samanaikaista
käyttöä (laskimoon tai suun kautta)
ei suositella.

Jos tätä yhdistelmää on käytettävä,
suositellaan kliinistä ja biologista,
erityisesti munuaisten toiminnan,
seurantaa.

OPIOIDIT

Metadoni

Ei ole tutkittu.

(Biktegraviirin metaboliitin
aiheuttamaa CYP1A2:n, CYP2B6:n
tai CYP2D6:n inhibitiota ei voida
sulkea pois).

Suositellaan varovaisuutta.

ORAALISET DIABETESLÄÄKKEET

Metformiini (500 mg kaksi kertaa
vuorokaudessa),
biktegraviiri/emtrisitabiini/
tenofoviirialafenamidi

(OCT2:n ja MATE1:n estäminen)

Metformiini:
AUC: ↑ 39 %
Cmin: ↑ 36 %
Cmax: ↔

Samanaikainen käyttö ei edellytä
annoksen muuttamista potilailla,
joiden munuaisten toiminta on
normaali.

Potilailla, joilla oli lievä tai
kohtalainen munuaisten
vajaatoiminta, on harkittava
huolellista seurantaa biktegraviirin
ja metformiinin samanaikaista
käyttöä aloitettaessa. Tähän on
syynä näiden potilaiden
suurentunut maitohappoasidoosin
riski. Metformiinin annoksen
muuttamista on harkittava
tarvittaessa.

EHKÄISYTABLETIT

Norgestimaatti
(0,180/0,215/0,250 mg kerran
vuorokaudessa) / etinyyliestradioli
(0,025 mg kerran vuorokaudessa),
biktegraviiri1

Norelgestromiini:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔

Norgestreeli:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔

Etinyyliestradioli:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔

Samanaikainen käyttö ei edellytä
annoksen muuttamista.

Norgestimaatti
(0,180/0,215/0,250 mg kerran
vuorokaudessa), etinyyliestradioli
(0,025 mg kerran vuorokaudessa),
emtrisitabiini/
tenofoviirialafenamidi4

SEDATIIVIT/UNILÄÄKKEET

Midatsolaami (2 mg, suun kautta
otettava siirappi, kerta-annos,
biktegraviiri/emtrisitabiini/
tenofoviirialafenamidi

Midatsolaami:
AUC: ↔
Cmax: ↔

Samanaikainen käyttö ei edellytä
annoksen muuttamista.

1 Tämä tutkimus tehtiin käyttämällä biktegraviirin 75 mg:n kerta-annosta
2 Tämä tutkimus tehtiin käyttämällä biktegraviirin, emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmää annostuksella 75/200/25 mg kerran vuorokaudessa
3 Tutkimuksessa annettiin myös 100 mg voksilapreviiria, jotta saatiin aikaan HCV-infektiota sairastavilla potilailla odotettu voksilapreviirialtistus
4 Tämä tutkimus tehtiin käyttämällä emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmää annostuksella 200/25 mg kerran vuorokaudessa
5 Erittäin voimakas antasidi sisälsi 80 mg alumiinihydroksidia, 80 mg magnesiumhydroksidia ja 8 mg simetikonia millilitrassa
6 Tämä tutkimus tehtiin käyttämällä elvitegraviirin, kobisistaatin, emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmää annostuksella 150/150/200/10 mg kerran vuorokaudessa

Biktarvy-valmisteella tai Biktarvy-valmisteen aineosilla tehtyjen yhteisvaikutustutkimusten perusteella kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia ei odoteta ilmenevän seuraavien lääkevalmisteiden kanssa: amlodipiini, atorvastatiini, buprenorfiini, drospirenoni, famsikloviiri, famotidiini, flutikasoni, naloksoni, norbuprenorfiini, omepratsoli ja rosuvastatiini.

Raskaus ja imetys

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja (alle 300 raskaudesta) biktegraviirin tai tenofoviirialafenamidin käytöstä raskaana oleville naisille. Laajat tiedot (yli 1 000 altistustapauksesta) emtrisitabiinin käytöstä raskaana olevien naisten hoidossa eivät kuitenkaan viittaa epämuodostumia aiheuttavaan, fetaaliseen tai neonataaliseen toksisuuteen.

Eläinkokeissa ei ole havaittu emtrisitabiinin suoria tai epäsuoria haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen liittyviin tekijöihin, tiineyteen, sikiön kehitykseen, synnytykseen tai postnataaliseen kehitykseen. Eläinkokeissa, joissa biktegraviiria ja tenofoviirialafenamidia annettiin erikseen, ei ole ilmennyt näyttöä haitallisista vaikutuksista hedelmällisyyteen liittyviin tekijöihin, tiineyteen tai sikiön kehitykseen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Biktarvy-valmistetta saa käyttää raskauden aikana vain, jos hoidosta koituvat hyödyt ovat suuremmat kuin mahdolliset sikiölle aiheutuvat riskit.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö biktegraviiri tai tenofoviirialafenamidi ihmisen rintamaitoon. Emtrisitabiini erittyy ihmisen rintamaitoon. Eläinkokeissa todettiin biktegraviiria imetettyjen rotanpoikasten plasmassa, mikä todennäköisesti johtuu maidon sisältämästä biktegraviirista. Sillä ei ollut vaikutusta imetettyihin poikasiin. Eläinkokeissa on osoitettu, että tenofoviiri erittyy maitoon.

Biktarvy-valmisteen kaikkien vaikuttavien aineiden vaikutuksista vastasyntyneeseen/imeväiseen ei ole riittävästi tietoja. Sen vuoksi Biktarvy-valmistetta ei pidä käyttää rintaruokinnan aikana.

On suositeltavaa, etteivät HIV–tartunnan saaneet äidit missään olosuhteissa imetä lapsiaan, jotta HIV:n tarttuminen lapseen voidaan välttää.

Hedelmällisyys

Tietoja Biktarvy-valmisteen vaikutuksesta ihmisten hedelmällisyyteen ei ole saatavilla. Eläinkokeissa ei ole havaittu, että biktegraviiri, emtrisitabiini tai tenofoviirialafenamidi vaikuttaisi paritteluun tai hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Potilaille on kerrottava, että Biktarvy-valmisteen vaikuttavia aineita saaneilla potilailla on raportoitu huimausta (ks. kohta Haittavaikutukset).

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Haittavaikutusten arviointi perustuu turvallisuustietoihin kaikista vaiheen 2 ja 3 tutkimuksista, joissa tutkittiin Biktarvy-valmistetta. Kliinisissä tutkimuksissa, joissa aiemmin hoitamattomille potilaille annettiin Biktarvy-valmistetta 48 viikon ajan, useimmin raportoituja haittavaikutuksia olivat päänsärky (5 %), ripuli (5 %) ja pahoinvointi (4 %).

Haittavaikutustaulukko

Haittavaikutukset on lueteltu taulukossa 2 elinjärjestelmän ja esiintymistiheyden mukaan. Esiintymistiheys on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10) ja melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100).

Taulukko 2: Haittavaikutustaulukko1

Esiintyvyys

Haittavaikutus

Veri ja imukudos

Melko harvinainen:

anemia2

Psyykkiset häiriöt

Yleinen:

masennus, epänormaalit unet

Melko harvinainen:

itsemurhakäyttäytyminen, ahdistuneisuus, unihäiriöt

Hermosto

Yleinen:

päänsärky, huimaus

Ruoansulatuselimistö

Yleinen:

ripuli, pahoinvointi

Melko harvinainen:

oksentelu, vatsakipu, dyspepsia, ilmavaivat

Maksa ja sappi

Melko harvinainen:

hyperbilirubinemia

Iho ja ihonalainen kudos

Melko harvinainen:

angioedeema2,3, ihottuma, kutina

Luusto, lihakset ja sidekudos

Melko harvinainen:

nivelkipu3

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Yleinen:

uupumus

1 Kaikki haittavaikutukset angioedeemaa ja anemiaa lukuun ottamatta (ks. alaviite 2) todettiin emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmää sisältävillä valmisteilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa. Esiintymistiheydet saatiin vaiheen 3 kliinisistä Biktarvy-tutkimuksista, joihin osallistui aiemmin hoitamattomia potilaita 48 hoitoviikon ajan (GS-US-380-1489 ja GS-US-380-1490)
2 Tätä haittavaikutusta ei havaittu emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmää sisältävillä valmisteilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa, vaan se todettiin emtrisitabiinilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa tai myyntiluvan myöntämisen jälkeen, kun emtrisitabiinia käytettiin muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa.
3 Tämä haittavaikutus todettiin emtrisitabiinia koskevassa seurannassa myyntiluvan myöntämisen jälkeen, mutta sitä ei havaittu aikuisilla eikä pediatrisilla HIV-potilailla tehdyissä satunnaistetuissa, kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa emtrisitabiinilla. Esiintymistiheys ”melko harvinainen” on arvioitu tilastollisesta laskelmasta, joka perustui emtrisitabiinille näissä kliinisissä tutkimuksissa altistuneiden potilaiden kokonaismäärään (n = 1 563).

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Metaboliset parametrit
Paino sekä veren lipidi- ja glukoosiarvot saattavat nousta antiretroviraalisen hoidon aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä
HIV-infektiopotilailla, joilla on vaikea immuunivajavuus CART-hoitoa aloitettaessa, saattaa kehittyä tulehdusreaktio oireettomille tai residuaalisille opportunistisille infektioille. Myös autoimmuunisairauksia (kuten Gravesin tautia ja autoimmuunihepatiittia) on raportoitu; ilmoitettu puhkeamisajankohta kuitenkin vaihtelee ja tällaisia tapahtumia saattaa ilmetä useiden kuukauksien kuluttua hoidon aloittamisesta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Osteonekroosi
Osteonekroositapauksia on ilmoitettu erityisesti potilailla, joilla on yleisesti tunnettuja riskitekijöitä tai pitkälle edennyt HIV–infektio tai jotka saavat pitkäaikaista CART-hoitoa. Tapausten esiintymistiheys on tuntematon (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Seerumin kreatiniiniarvojen muutokset
Biktegraviirin on osoitettu suurentavan seerumin kreatiniiniarvoa estämällä kreatiniinin tubulaarista eritystä. Näitä muutoksia ei kuitenkaan pidetä kliinisesti merkittävinä, koska ne eivät vaikuta glomerulusten suodatusnopeuteen. Seerumin kreatiniiniarvot suurenivat hoitoviikkoon 4 mennessä ja pysyivät vakaina viikkoon 48 asti. Tutkimuksissa GS-US-380-1489 ja GS-US-380-1490 seerumin kreatiniinin mediaani (Q1, Q3) oli suurentunut lähtötilanteesta viikolla 48 Biktarvy-ryhmässä 0,10 (0,03, 0,17), abakaviirin, dolutegraviirin ja lamivudiini yhdistelmää saaneiden ryhmässä 0,11 (0,03, 0,18) mg/dl ja dolutegraviiria yhdessä emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmän kanssa saaneiden ryhmässä 0,11 (0,04, 0,19) mg/dl. Biktarvy-valmisteella tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa yksikään tutkittava ei keskeyttänyt hoitoa munuaisiin liittyvän haittatapahtuman vuoksi viikkoon 48 mennessä.

Bilirubiinin muutokset
Tutkimuksissa GS-US-380-1489 ja GS-US-380-1490 havaittiin suurentuneita kokonaisbilirubiiniarvoja 12 %:lla aiemmin hoitamattomista potilaista, jotka olivat saaneet Biktarvy-valmistetta viikkoon 48 asti. Arvojen suurenemisen vaikeusaste oli pääasiassa 1 (9 %) ja 2 (3 %) (1,0–2,5-kertaisia normaaliarvojen ylärajaan [Upper Limit of Normal, ULN] nähden). Suurentuneisiin arvoihin ei liittynyt maksaan kohdistuvia haittavaikutuksia tai muita maksaan liittyviä poikkeavia laboratorioarvoja. Biktarvy-valmisteella tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa yksikään tutkittava ei keskeyttänyt hoitoa maksaan liittyvän haittatapahtuman vuoksi viikkoon 48 mennessä.

Muut erityisryhmät

Potilaat, joilla on myös hepatiitti B -infektio
Kun 16 aikuiselle tutkittavalle, joilla oli samanaikaisesti HIV- ja HBV-infektio (8 aikuista, jotka eivät aiemmin olleet saaneet HIV/HBV-hoitoa tutkimuksessa GS-US-380-1490, ja 8 aikuista, jotka olivat saavuttaneet HIV/HBV-hoitovasteen tutkimuksessa GS-US-380-1878), annettiin Biktarvy-valmistetta, Biktarvy-valmisteen turvallisuusprofiili oli samanlainen kuin potilailla, joilla on vain HIV-1-infektio (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:
www‐sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Yliannostustapauksessa potilasta täytyy tarkkailla myrkytysoireiden varalta (ks. kohta Haittavaikutukset). Biktarvy-valmisteen yliannostuksen hoitoon kuuluvat tavanomainen tukihoito, mukaan lukien potilaan peruselintoimintojen tarkkailu ja kliinisen tilan seuranta.

Biktarvy-valmisteen yliannostukselle ei ole erityistä vastalääkettä. Koska biktegraviiri sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin, on epätodennäköistä, että sitä voidaan merkittävästi poistaa hemodialyysillä tai peritoneaalidialyysillä. Emtrisitabiinia voidaan poistaa hemodialyysillä, joka poistaa noin 30 % emtrisitabiiniannoksesta 3 tunnin dialyysijakson aikana, joka aloitetaan 1,5 tunnin sisällä emtrisitabiiniannoksen antamisesta. Tenofoviiri poistuu tehokkaasti hemodialyysillä, jolloin sen poistumiskerroin on noin 54 %. Ei ole tietoa siitä, voidaanko emtrisitabiinia tai tenofoviiria poistaa peritoneaalidialyysillä.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset viruslääkkeet; HIV-infektion hoitoon tarkoitetut viruslääkkeiden yhdistelmävalmisteet, ATC-koodi: J05AR20

Vaikutusmekanismi ja farmakodynaamiset vaikutukset

Biktegraviiri on integraasisäikeen siirron estäjä (INSTI), joka sitoutuu integraasin aktiiviseen kohtaan ja estää retroviruksen deoksiribonukleiinihapon (DNA) integroitumisen säikeensiirtovaiheessa, joka on välttämätön HI-viruksen lisääntymiskierrolle. Biktegraviiri tehoaa HIV-1- ja HIV-2-infektioihin.

Emtrisitabiini on nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjä (NRTI) ja 2’-deoksisytidiinin analogi. Solun entsyymit fosforyloivat emtrisitabiinin emtrisitabiinitrifosfaatiksi. Emtrisitabiinitrifosfaatti estää HI-viruksen replikaatiota liittymällä viruksen DNA:han HIV:n käänteiskopioijaentsyymin avulla, mikä johtaa DNA-ketjutuksen keskeytymiseen. Emtrisitabiini tehoaa HIV-1-, HIV-2- ja hepatiitti B -viruksiin.

Tenofoviirialafenamidi on nukleotidikäänteiskopioijaentsyymin estäjä (NtRTI) ja tenofoviirin fosfonamidaattiaihiolääke (2’-deoksiadenosiinimonofosfaattianalogi). Tenofoviirialafenamidi pystyy siirtymään soluihin läpäisemällä solukalvon. Koska tenofoviirialafenamidi on stabiilimpi plasmassa ja aktivoituu intrasellulaarisesti katepsiini A:n katalysoimalla hydrolyysillä, tenofoviiri-alafenamidi on tenofoviiridisoproksiilifumaraattia tehokkaampi tenofoviirin panostamisessa perifeerisen veren mononukleaarisoluihin (lymfosyytit ja muut HI-viruksen kohdesolut mukaan lukien) ja makrofageihin. Tämän jälkeen intrasellulaarinen tenofoviiri fosforyloituu farmakologisesti aktiiviseksi tenofoviiridifosfaattimetaboliitiksi. Tenofoviiridifosfaatti estää HI-viruksen replikaatiota liittymällä viruksen DNA:han HIV:n käänteiskopioijaentsyymin avulla, mikä johtaa DNA-ketjutuksen keskeytymiseen. Tenofoviiri tehoaa HIV-1-, HIV-2- ja HBV-infektioihin.

Antiviraalinen vaikutus in vitro

Biktegraviirin antiviraalinen vaikutus HIV-1:n laboratorio- ja kliinisiä isolaatteja vastaan arvioitiin lymfoblastoidisolulinjoissa, perifeerisen veren mononukleaarisisoluissa, primaareissa monosyytti-/makrofagisoluissa ja CD4+ T-lymfosyyteissä. Biktegraviirin 50-prosenttisesti tehoavan pitoisuuden arvot (EC50-arvot) olivat alueella < 0,05–6,6 nM. Biktegraviirin proteiinikorjattu EC95 oli 361 nM (0,162 mikrogramma/ml) villityypin HIV-1-virukselle. Biktegraviirilla todettiin antiviraalinen vaikutus soluviljelmässä HIV-1-ryhmiä vastaan (M, N ja O), mukaan lukien alatyypit A, B, C, D, E, F ja G (EC50-arvojen vaihteluväli oli < 0,05 – 1,71 nM), ja vaikutus HIV-2 -virusta vastaan (EC50 = 1,1 nM).

Emtrisitabiinin antiviraalinen vaikutus HIV–1:n laboratorio- ja kliinisiä isolaatteja vastaan arvioitiin lymfoblastoidisolulinjoissa, MAGI-CCR5-solulinjassa ja perifeerisen veren mononukleaarisoluissa. Emtrisitabiinin EC50-arvot olivat välillä 0,0013–0,64 µM. Emtrisitabiinilla todettiin antiviraalinen vaikutus soluviljelmässä HIV-1:n alatyyppejä A, B, C, D, E, F ja G vastaan (EC50-arvot olivat 0,007–0,075 µM), ja sillä osoitettiin olevan kantaspesifinen vaikutus HIV-2 -virusta vastaan (EC50–arvot olivat 0,007–1,5 µM).

Tenofoviirialafenamidin antiviraalinen vaikutus HIV-1:n alatyypin B laboratorio- ja kliinisiä isolaatteja vastaan arvioitiin lymfoblastoidisolulinjoissa, perifeerisen veren mononukleaarisoluissa, primaareissa monosyytti-/makrofagisoluissa ja CD4+ T-lymfosyyteissä. Tenofoviirialafenamidin EC50-arvojen olivat 2,0–14,7 nM. Tenofoviirialafenamidilla todettiin antiviraalinen vaikutus soluviljelmässä kaikkia HIV-1-ryhmiä vastaan (M, N ja O), mukaan lukien alatyypit A, B, C, D, E, F ja G (EC50-arvot olivat 0,10–12,0 nM), ja sillä osoitettiin olevan kantasepsifinen vaikutus HIV-2 -virusta vastaan (EC50-arvot olivat 0,91–2,63 nM).

Resistenssi

In vitro
Soluviljelyssä on saatu valikoitua HIV-1-isolaatteja, joiden herkkyys biktegraviirille on heikentynyt. Eräässä valikoitumisessa ilmenivät aminohapposubstituutiot M50I ja R263K, jolloin fenotyyppien herkkyys biktegraviirille pieneni 1,3-kertaisesti M50I-substituution, 2,2-kertaisesti R263K-substituution ja 2,9-kertaisesti M50I + R263K-substituution yhteydessä. Toisessa valikoitumisessa ilmenivät aminohapposubstituutiot T66I ja S153F, jolloin fenotyyppien herkkyys biktegraviirille muuttui 0,4-kertaisesti T66I-substituution, 1,9-kertaisesti S153F-substituution ja 0,5-kertaisesti T66I+S153F-substituution yhteydessä.

HIV-1-isolaatteja, joiden herkkyys emtrisitabiinille on heikentynyt, valikoitui soluviljelyssä, ja näiden isolaattien HIV-1:n käänteiskopioijaentsyymissä oli M184V/I-mutaatioita.

HIV-1-isolaatteja, joiden herkkyys tenofoviirialafenamidille on heikentynyt, valikoitui soluviljelyssä. Näiden isolaattien HIV-1:n käänteiskopioijaentsyymissä oli K65R-mutaatio, minkä lisäksi HIV-1:n käänteiskopioijaentsyymissä havaittiin ohimenevästi K70E-mutaatiota. K65R-mutaation sisältävien HIV-1-isolaattien, herkkyys abakaviirille, emtrisitabiinille, tenofoviirille ja lamivudiinille on hieman heikentynyt. Tenofoviirialafenamidilla in vitro tehdyt lääkeresistenssin valikoitumistutkimukset eivät osoittaneet suuren resistenssin kehittymistä pitkäaikaisen viljelyn jälkeen.

Kun tutkittiin potilaita, jotka eivät aiemmin olleet saaneet hoitoa (tutkimukset GS-US-380-1489 ja GS-US-380-1490), ja potilaita, jotka olivat saavuttaneet virologisen vasteen (tutkimukset GS-US-380-1844 ja GS-US-380-1878), yhdenkään Biktarvy-valmistetta saaneen potilaan HIV-1 -viruksessa ei todettu hoidosta johtuvaa genotyyppistä tai fenotyyppistä resistenssiä biktegraviirille, emtrisitabiinille tai tenofoviirialafenamidille resistenssianalyysipopulaatiossa (n = 13, HIV-1 ≥ 200 kopiota/ml vahvistetun virologisen epäonnistumisen hetkellä, viikolla 48 tai tutkimuslääkkeen käytön ennenaikaisen lopettamisen hetkellä). Tutkimuksen aloittamisen hetkellä kuudella potilaalla, jotka eivät aiemmin olleet saaneet hoitoa, ja yhdellä potilaalla, joka oli saavuttanut virologisen vasteen ja oli saanut Biktarvy-valmistetta, oli entuudestaan INSTI-resistenssiin liittyviä mutaatioita (6 tutkittavalla T97A ja yhdellä tutkittavalla, joka ei aiemmin olleet saanut hoitoa, Q148H + G140S). Kaikkien HIV-1 RNA -määrä oli < 50 kopiota/ml viikolla 48.

Ristiresistenssi
Herkkyyttä biktegraviirille tutkittiin 64 INSTI-resistentillä kliinisellä isolaatilla (20:ssa oli yksi substituutio ja 44:ssä vähintään kaksi substituutiota). Näistä isolaateista kaikissa yhden tai kaksi mutaatiota sisältävissä isolaateissa, joissa ei ollut Q148H/K/R-substituutiota, ja 10:ssä 24:stä isolaatista, joissa oli Q148H/K/R ja lisäksi INSTI-resistenssiin liittyviä substituutioita, herkkyys biktegraviirille oli pienentynyt ≤ 2,5-kertaisesti. Niistä 24 isolaatista, joissa oli G140A/C/S- ja Q148H/R/K-substituutio integraasissa, 14:ssa herkkyys biktegraviirille oli pienentynyt > 2,5-kertaisesti. Näistä 9 isolaatissa 14:stä oli myös L74M-, T97A- tai E138A/K-mutaatioita. Lisäksi kohdennetun mutageneesin avulla tuotetulla G118R-mutantilla oli 3,4-kertaisesti pienentynyt ja T97A+G118R-mutantilla 2,8-kertaisesti pienentynyt herkkyys biktegraviirille. Näiden in vitro ‑ristiresistenssitulosten merkitys varmistunee kliinisessä käytännössä.

Biktegraviirilla todettiin yhtä suuri antiviraalinen vaikutus viittä NNRTI-resistenttiä (NNRTI = ei-nukleosidinen käänteiskopioijaentsyymin estäjä), kolmea NRTI-resistenttiä ja neljää proteaasin estäjälle (PI-) resistenttiä HIV-1-mutanttikloonia vastaan kuin villityypin kantaa vastaan.

Emtrisitabiinille resistentit virukset, joissa oli M184V/I-substituutio, olivat ristiresistenttejä lamivudiinille, mutta edelleen herkkiä didanosiinille, stavudiinille, tenofoviirille ja tsidovudiinille.

K65R- ja K70E-mutaatiot heikentävät herkkyyttä abakaviirille, didanosiinille, lamivudiinille, emtrisitabiinille ja tenofoviirille, mutta säilyttävät herkkyyden tsidovudiinille. Moninukleosidiresistentillä HIV-1:llä, jossa on T69S:n kaksoisinsertiomutaatio tai jossa on Q151M-mutaatiokompleksi, joka sisältää mutaation K65R, todettiin heikentynyt herkkyys tenofoviirialafenamidille.

Kliiniset tiedot
Biktarvy-valmisteen teho ja turvallisuus aikuisilla tutkittavilla, joilla on HIV-1-infektio ja jotka eivät ole aiemmin saaneet hoitoa, perustuvat kahden satunnaistetun, kaksoissokkoutetun, aktiivikontrolloidun tutkimuksen, GS-US-380-1489 (n = 629) ja GS-US-380-1490 (n = 645), tietoihin 48 viikon ajalta.

Biktarvy-valmisteen teho ja turvallisuus aikuisilla tutkittavilla, joilla on HIV-infektio ja jotka ovat saavuttaneet virologisen vasteen, perustuvat satunnaistetun, kaksoissokkoutetun, aktiivikontrolloidun tutkimuksen, GS-US-380-1844 (n = 563), ja satunnaistetun, avoimen, aktiivikontrolloidun tutkimuksen, GS-US-380-1878 (n = 577), tietoihin 48 viikon ajalta.

Potilaat, joilla oli HIV-1-infektio ja jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa
Tutkimuksessa GS-US-380-1489 potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko biktegraviirin, emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmää (B/F/TAF) (n = 314) tai abakaviirin, dolutegraviirin ja lamivudiinin yhdistelmää (ABC/DTG/3TC) (600/50/300 mg) (n = 315) kerran vuorokaudessa. Tutkimuksessa GS-US-380-1490 potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko B/F/TAF-valmistetta (n = 320) tai dolutegraviiria yhdessä emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidifumaraatin yhdistelmän kanssa (DTG + F/TAF) (50+200/25 mg) (n = 325) kerran vuorokaudessa.

Tutkimuksissa GS-US-380-1489 ja GS-US-380-1490 keskimääräinen ikä oli 35 vuotta (vaihteluväli 18–77), 89 % oli miehiä, 58 % valkoihoisia, 33 % mustaihoisia ja 3 % aasialaisia. Potilaista 24 % määriteltiin latinalaisamerikkalaisiksi. Eri alatyyppien esiintyvyys oli samankaltainen kaikissa kolmessa hoitoryhmässä; alatyyppiä B oli eniten kaikissa ryhmissä, 11 % oli muuta kuin alatyyppiä B. Keskimääräinen lähtötilanteen HIV-1 RNA:n määrä plasmassa oli 4,4 log10 kopiota/ml (vaihteluväli 1,3–6,6). Keskimääräinen lähtötilanteen CD4+-solumäärä oli 460 solua/mm3 (vaihteluväli 0 – 1 636) ja 11 %:lla potilaista CD4+-solumäärä oli alle 200 solua/mm3. 18 % potilaista lähtötilanteen virustaakka oli yli 100 000 kopiota/ml. Molemmissa tutkimuksissa potilaat ositettiin lähtötilanteen HIV-1 RNA:n mukaan (korkeintaan 100 000 kopiota/ml, yli 100 000 kopiota/ml mutta korkeintaan 400 000 kopiota/ml tai yli 400 000 kopiota/ml), CD4-solumäärän mukaan (alle 50 solua/μl, 50–199 solua/μl tai vähintään 200 solua/μl) ja alueen mukaan (Yhdysvallat tai muu kuin Yhdysvallat).

GS-US-380-1489- ja GS-US-380-1490-tutkimusten hoitotulokset viikkoon 48 saakka esitetään taulukossa 3.

Taulukko 3: Tutkimusten GS-US-380-1489 ja GS-US-380-1490 yhdistetyt virologiset tulokset viikolla 48 potilailla, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet hoitoaa

 

B/F/TAF
(n = 634)b

ABC/DTG/3TC
(n = 315)c

DTG + F/TAF
(n = 325)d

HIV-1 RNA < 50 kopiota/ml

91 %

93 %

93 %

Hoitojen välinen ero (95 %:n
luottamusväli) - B/F/TAF vs.
vertailuvalmiste

-

-2,1 %

(-5,9–1,6 %)

-1,9 %

(-5,6–1,8 %)

HIV-1 RNA ≥ 50 kopiota/mle

3 %

3 %

1 %

Ei virologisia tietoja viikon 48
aikaikkunassa

6 %

4 %

6 %

Lopetti tutkimuslääkkeen käytön
haittatapahtuman tai kuoleman
vuoksif

< 1 %

1 %

1 %

Lopetti tutkimuslääkkeen käytön
muista syistä ja viimeinen
käytettävissä ollut HIV-1 RNA
-arvo oli < 50 kopiota/mlg

4 %

3 %

4 %

Tietoja puuttui aikaikkunan ajalta,
mutta potilaat käyttivät
tutkimuslääkettä

2 %

< 1 %

1 %

Niiden potilaiden osuus (%), joilla
HIV-1 RNA < 50 kopiota/ml,
alaryhmittäinh

   

Lähtötilanteen virustaakan mukaan

≤ 100 000 kopiota/ml

> 100 000 kopiota/ml

92 %

87 %

94 %

90 %

93 %

94 %

Lähtötilanteen CD4+-solumäärä

< 200 solua/mm3

≥ 200 solua/mm3

90 %

91 %

81 %

94 %

100 %

92 %

HIV-1 RNA < 20 kopiota/ml

85 %

87 %

87 %

ABC = abakaviiri DTG = dolutegraviiri 3TC = lamivudiini F/TAF = emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmä
a Viikon 48 aikaikkuna sisälsi päivien 295 ja 378 välisen ajan (ko. päivät mukaan luettuna).
b Yhdistetty tutkimuksista GS-US-380-1489 (n = 314) ja GS-US-380-1490 (n = 320).
c Tutkimus GS-US-380-1489
d Tutkimus GS-US-380-1490
e Sisältää potilaat, joilla oli ≥ 50 kopiota/ml viikon 48 aikaikkunassa, potilaat, jotka lopettivat hoidon ennenaikaisesti tehon puutteen tai häviämisen vuoksi, ja potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen muista syistä kuin haittatapahtuman, kuoleman tai tehon puutteen tai häviämisen vuoksi ja joiden virusarvo lopettamishetkellä oli ≥ 50 kopiota/ml.
f Sisältää potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen haittatapahtuman tai kuoleman vuoksi milloin tahansa alkaen päivästä 1 koko aikaikkunan loppuun asti, jos keskeytymisen vuoksi ei saatu hoitoa koskevia virologisia tietoja kyseisen aikaikkunan aikana.
g Sisältää potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen muiden syiden kuin haittatapahtuman, kuoleman tai tehon puutteen tai häviämisen vuoksi, esim. vetäytyivät tutkimuksesta tai katosivat seurannasta.
h Potilaat, joilla oli ≥ 50 kopiota/ml viikon 48 aikaikkunassa, sisälsivät potilaat, jotka lopettivat hoidon ennenaikaisesti tehon puutteen tai häviämisen vuoksi (n = 0), ja potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen muista syistä kuin haittatapahtuman, kuoleman tai tehon puutteen tai häviämisen vuoksi (B/F/TAF n = 12; ABC/DTG/3TC n = 2; DTG+F/TAF n = 3) ja joiden virusarvo lopettamishetkellä oli ≥ 50 kopiota/ml.

B/F/TAF oli saavutetun HIV-1 RNA -pitoisuuden < 50 kopiota/ml osalta viikolla 48 vähintään samanveroinen kuin abakaviirin, dolutegraviirin ja lamivudiinin yhdistelmä ja dolutegraviiri yhdessä emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin kanssa. Hoitotulokset olivat samanlaiset alaryhmissä, jotka perustuivat ikään, sukupuoleen, rotuun, lähtötilanteen virustaakkaan, lähtötilanteen CD4+-solumäärään ja alueeseen.

Tutkimuksissa GS-US-380-1489 ja GS-US-380-1490 CD4+-solumäärä oli suurentunut lähtötilanteesta viikkoon 48 mennessä keskimäärin seuraavasti: yhdistetty B/F/TAF-ryhmä: 207 solua/mm3, abakaviirin, dolutegraviirin ja lamivudiinin yhdistelmää saaneiden ryhmä: 229 solua/mm3 ja dolutegraviiria yhdessä emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmän kanssa saaneiden ryhmä: 201 solua/mm3.

HIV-1-infektiopotilaat, joilla on saavutettu virologinen vaste
Hoidon vaihdon tehoa ja turvallisuutta siirryttäessä abakaviirin ja lamivudiinin yhdistelmän kanssa käytetystä dolutegraviirista tai abakaviirin, dolutegraviirin ja lamivudiinin yhdistelmästä B/F/TAF-valmisteeseen arvioitiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa GS-US-380-1844, johon osallistui virologisen vasteen saavuttaneita (HIV-1 RNA < 50 kopiota/ml) aikuisia, joilla oli HIV-1-infektio (n = 563). Potilailta edellytettiin, että heillä oli säilynyt vakaa vaste (HIV-1 RNA < 50 kopiota/ml) lähtötilanteen hoito-ohjelmassa vähintään 3 kuukauden ajan ennen tutkimukseen osallistumista. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 joko vaihtamaan B/F/TAF-hoitoon lähtötilanteessa (n = 282) tai jatkamaan lähtötilanteen antiretroviraalisessa hoito-ohjelmassaan (n = 281). Potilaiden keskimääräinen ikä oli 45 vuotta (vaihteluväli 20–71), 89 % oli miehiä, 73 % valkoihoisia ja 22 % mustaihoisia. Potilaista 17 % määriteltiin latinalaisamerikkalaisiksi. Eri HIV-1-alatyyppien esiintyvyys oli hoitoryhmissä samankaltainen; alatyyppiä B oli eniten molemmissa ryhmissä, 5 % oli muuta kuin alatyyppiä B. Keskimääräinen lähtötilanteen CD4+-solumäärä oli 723 solua/mm3 (vaihteluväli 124 – 2 444).

Hoidon vaihdon tehoa ja turvallisuutta siirryttäessä joko abakaviirin ja lamivudiinin yhdistelmästä tai emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin yhdistelmästä (200/300 mg) yhdistettynä atatsanaviiriin tai darunaviiriin (tehostettuna joko kobisistaatilla tai ritonaviirilla) B/F/TAF-valmisteeseen arvioitiin satunnaistetussa, avoimessa tutkimuksessa GS-US-380-1878, johon osallistui virologisen vasteen saavuttaneita aikuisia, joilla oli HIV-1-infektio (n = 577). Potilailta edellytettiin, että heillä oli säilynyt vakaa vaste lähtötilanteen hoito-ohjelmassa vähintään 6 kuukauden ajan ja että heitä ei ole aikaisemmin hoidettu millään INSTI-valmisteella. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 joko vaihtamaan B/F/TAF-hoitoon (n = 290) tai jatkamaan lähtötilanteen antiretroviraalisessa hoito-ohjelmassaan (n = 287). Potilaiden keskimääräinen ikä oli 46 vuotta (vaihteluväli 20–79), 83 % oli miehiä, 66 % valkoihoisia ja 26 % mustaihoisia. Potilaista 19 % määriteltiin latinalaisamerikkalaisiksi. Keskimääräinen lähtötilanteen CD4+-solumäärä oli 663 solua/mm3 (vaihteluväli 62 – 2 582). Eri alatyyppien esiintyvyys oli hoitoryhmissä samankaltainen; alatyyppiä B oli eniten molemmissa ryhmissä, 11 % oli muuta kuin alatyyppiä B. Potilaat ositettiin aikaisemman hoito-ohjelman mukaan. Seulontavaiheessa 15 % potilaista sai abakaviirin ja lamivudiinin yhdistelmää sekä atsanaviiria tai darunaviiria (tehostettuna joko kobisistaatilla tai ritonaviirilla), ja 85 % potilaista sai emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin yhdistelmää sekä atsanaviiria tai darunaviiria (tehostettuna joko kobisistaatilla tai ritonaviirilla).

GS-US-380-1844- ja GS-US-380-1878-tutkimusten hoitotulokset viikkoon 48 saakka esitetään taulukossa 4.

Taulukko 4: Tutkimusten GS-US-380-1844 ja GS-US-380-1878 virologiset tulokset viikolla 48a

 

GS-US-380-1844-tutkimus

GS-US-380-1878-tutkimus

 

B/F/TAF
(n = 282)

ABC/DTG/3TC
(n = 281)

B/F/TAF
(n = 290)

Lähtötilanteen
ATV- tai DRV-
pohjainen hoito-
ohjelma
(n = 287)

HIV-1 RNA < 50 kopiota/ml

94 %

95 %

92 %

89 %

Hoitojen välinen ero (95 %:n
luottamusväli)

-1,4 % (-5,5–2,6 %)

3,2 % (-1,6–8,2 %)

HIV-1 RNA ≥ 50 kopiota/mlb

1 %

< 1 %

2 %

2 %

Hoitojen välinen ero (95 %:n
luottamusväli)

0,7 % (-1,0–2,8 %)

0,0 % (-2,5–2,5 %)

Ei virologisia tietoja viikon 48
aikaikkunassa

5 %

5 %

6 %

9 %

Lopetti tutkimuslääkkeen käytön
haittatapahtuman tai kuoleman
vuoksi ja viimeinen käytettävissä
ollut HIV-1 RNA -arvo oli
< 50 kopiota/ml

2 %

1 %

1 %

1 %

Lopetti tutkimuslääkkeen käytön
muista syistä ja viimeinen
käytettävissä ollut HIV-1 RNA -
arvo oli < 50 kopiota/mlc

2 %

3 %

3 %

7 %

Tietoja puuttui aikaikkunan
ajalta, mutta potilaat käyttivät
tutkimuslääkettä

2 %

1 %

2 %

2 %

ABC = abakaviiri ATV = atatsanaviiri DRV = darunaviiri DTG = dolutegraviiri 3TC = lamivudiini
a Viikon 48 aikaikkuna sisälsi päivien 295 ja 378 välisen ajan (ko. päivät mukaan luettuna).
b Sisältää potilaat, joilla oli ≥ 50 kopiota/ml viikon 48 aikaikkunassa, potilaat, jotka lopettivat hoidon ennenaikaisesti tehon puutteen tai häviämisen vuoksi, ja potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen muista syistä kuin tehon puutteen tai häviämisen vuoksi ja joiden virusarvo lopettamishetkellä oli ≥ 50 kopiota/ml.
c Sisältää potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen muiden syiden kuin haittatapahtuman, kuoleman tai tehon puutteen tai häviämisen vuoksi, esim. vetäytyivät tutkimuksesta tai katosivat seurannasta.

B/F/TAF oli vähintään samanarvoinen kuin vertailuhoito kummassakin tutkimuksessa. Hoitotulokset eri hoitoryhmissä olivat samanlaiset alaryhmissä, jotka perustuivat ikään, sukupuoleen, rotuun ja alueeseen.

GS-US-380-1844-tutkimuksessa CD4+-määrän keskimääräinen muutos lähtötilanteeseen verrattuna viikolla 48 oli -31 solua/mm3 potilailla, jotka vaihtoivat B/F/TAF-valmisteeseen, ja 4 solua/mm3 potilailla, jotka jatkoivat hoitoa abakaviirin, dolutegraviirin ja lamivudiinin yhdistelmällä. GS-US-380-1878-tutkimuksessa CD4+-määrän keskimääräinen muutos lähtötilanteeseen verrattuna viikolla 48 oli 25 solua/mm3 potilailla, jotka vaihtoivat B/F/TAF-valmisteeseen, ja 0 solua/mm3 potilailla, jotka jatkoivat lähtötilanteen hoito-ohjelmaansa.

Potilaat, joilla on samanaikaisesti HIV- ja HBV-infektio
Potilaita, joilla on samanaikaisesti HIV- ja HBV-infektio ja jotka ovat saaneet B/F/TAF-hoitoa, on vähän. Tutkimuksessa GS-US-380-1490 B/F/TAF-valmistetta saamaan satunnaistetuista potilaista kahdeksalla oli samanaikaisesti HIV- ja HBV-infektio lähtötilanteessa. Näistä kahdeksasta potilaasta seitsemällä HBV oli suprimoitu (HBV DNA < 29 IU/ml), ja heillä todettu HIV-1 RNA -määrä oli < 50 kopiota/ml viikolla 48. Yhdeltä potilaalta puuttuvat HBV DNA -tiedot viikolla 48.

Tutkimuksessa GS-US-380-1878, viikolla 48, 100 %:lla B/F/TAF-haaran potilaista (8/8), joilla oli lähtötilanteessa sekä HIV- että HBV-infektio, säilyi HBV DNA -määrä < 29 IU/ml (puuttuvat tiedot jätettiin pois analyysista) ja HIV RNA -määrä < 50 kopiota/ml.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset B/F/TAF-valmisteen käytöstä yhden tai useamman pediatrisen potilasryhmän hoidossa käyttöaiheessa ihmisen HIV-1-infektio (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Suun kautta annettu biktegraviiri imeytyy niin, että huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan 2,0–4,0 tunnin kuluttua B/F/TAF-valmisteen antamisesta. Tyhjään mahaan antamiseen verrattuna B/F/TAF-valmisteen antaminen kohtalaisesti rasvaa sisältävän (~ 600 kcal, 27 % rasvaa) tai runsaasti rasvaa sisältävän (~ 800 kcal, 50 % rasvaa) aterian yhteydessä suurensi biktegraviirin AUC-arvoa 24 %. Tätä vähäistä muutosta ei pidetä kliinisesti merkittävänä, ja B/F/TAF-valmiste voidaan antaa aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan.

Kun B/F/TAF-valmistetta annettiin aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan aikuisille, joilla oli HIV-1-infektio, biktegraviirin toistuvan annoksen keskimääräiset (variaatiokerroin, %) farmakokineettiset parametrit olivat Cmax = 6,15 μg/ml (22,9 %), AUCtau = 102 μg•h/ml (26,9 %) ja Ctrough = 2,61 μg/ml (35,2 %).

Suun kautta annettu emtrisitabiini imeytyy nopeasti ja laajasti, ja huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan 1,5–2,0 tunnin kuluttua B/F/TAF-valmisteen antamisesta. Emtrisitabiinin 200 mg:n kovien kapselien keskimääräinen absoluuttinen hyötyosuus oli 93 %. Systeeminen emtrisitabiinialtistus säilyi muuttumattomana, kun emtrisitabiini annettiin aterian yhteydessä. B/F/TAF-valmiste voidaan antaa aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan.

Kun B/F/TAF-valmistetta annettiin suun kautta aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan aikuisille, joilla oli HIV-1-infektio, emtrisitabiinin toistuvan annoksen keskimääräiset (variaatiokerroin, %) farmakokineettiset parametrit olivat Cmax = 2,13 μg/ml (34,7 %), AUCtau = 12,3 μg•h/ml (29,2 %) ja Ctrough = 0,096 μg/ml (37,4 %).

Suun kautta annettu tenofoviirialafenamidi imeytyy nopeasti, ja huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan 0,5–2,0 tunnin kuluttua B/F/TAF-valmisteen antamisesta. Tyhjään mahaan antamiseen verrattuna tenofoviirialafenamidin antaminen kohtalaisesti rasvaa sisältävän (~ 600 kcal, 27 % rasvaa) aterian yhteydessä suurensi AUClast-arvoa 48 % ja runsaasti rasvaa sisältävän (~ 800 kcal, 50 % rasvaa) aterian yhteydessä 63 %. Näitä kohtalaisia muutoksia ei pidetä kliinisesti merkittävinä, ja B/F/TAF-valmiste voidaan antaa aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan.

Kun B/F/TAF-valmistetta annettiin aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan aikuisille, joilla oli HIV-1-infektio, tenofoviirialafenamidin toistuvan annoksen keskimääräiset (variaatiokerroin, %) farmakokineettiset parametrit olivat Cmax = 0,121 μg/ml (15,4 %) ja AUCtau = 0,142 μg•h/ml (17,3 %).

Jakautuminen

Biktegraviirin sitoutuminen ihmisen plasmaproteiineihin in vitro oli > 99 % (vapaa fraktio ~ 0,25 %). Ihmisen veressä in vitro todetun biktegraviiripitoisuuden suhde plasmassa in vitro todettuun biktegraviiripitoisuuteen oli 0,64.

Emtrisitabiinin sitoutuminen ihmisen plasmaproteiineihin in vitro oli < 4 % ja pitoisuudesta riippumatonta välillä 0,02–200 μg/ml. Kun huippupitoisuus plasmassa oli saavutettu, plasman ja veren lääkepitoisuuden suhde oli keskimäärin ~ 1,0, ja siemennesteen ja plasman lääkepitoisuuden suhde oli keskimäärin ~ 4,0.

Tenofoviirin sitoutuminen ihmisen plasmaproteiineihin in vitro on alle 0,7 % ja pitoisuudesta riippumatonta välillä 0,01–25 µg/ml. Tenofoviirialafenamidin sitoutuminen ihmisen plasmaproteiineihin ex vivo kliinisissä tutkimuksissa kerätyissä näytteissä oli noin 80 %.

Biotransformaatio

Biktegraviirin tärkein eliminaatioreitti ihmisillä on metabolia. In vitro -fenotyypitystutkimuksissa on osoitettu, että biktegraviiri metaboloituu pääasiassa CYP3A:n ja UGT1A1:n välityksellä. Kun [14C]-biktegraviiria annettiin kerta-annos suun kautta, ~ 60 % annoksesta erittyi ulosteeseen, ja se sisälsi muuttumatonta lääkeainetta, desfluorihydroksi-BIC-kysteiinikonjugaattia ja muita vähäisempiä oksidatiivisia metaboliitteja. 35 % annoksesta erittyi virtsaan, ja se koostui pääasiassa biktegraviirin glukuronodista ja muista vähäisemmistä oksidatiivisista metaboliiteista ja niiden vaiheen II konjugaatteista. Muuttumattoman lääkeaineen munuaispuhdistuma oli hyvin pieni.

[14C]-emtrisitabiinin antamisen jälkeen koko emtrisitabiiniannos erittyi virtsaan (~ 86 %) ja ulosteeseen (~ 14 %). 13 % annoksesta erittyi virtsaan kolmena oletettuna metaboliittina. Emtrisitabiinin biotransformaatio käsittää tioliosan hapettumisen, jolloin muodostuu 3’-sulfoksididiastereomeerejä (~ 9 % annoksesta), ja konjugaation glukuronihapon kanssa, jolloin muodostuu 2’-O-glukuronidia (~ 4 % annoksesta). Muita metaboliitteja ei ollut tunnistettavissa.

Tenofoviirialafenamidin tärkein eliminaatioreitti ihmisillä on metabolia, jonka osuus suun kautta otetusta annoksesta on > 80 %. In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että tenofoviirialafenamidi metaboloituu tenofoviiriksi (päämetaboliitti) katepsiini A:n vaikutuksesta perifeerisen veren mononukleaarisoluissa (lymfosyytit ja muut HI-viruksen kohdesolut mukaan lukien) ja makrofageissa, sekä karboksyyliesteraasi-1:n vaikutuksesta maksasoluissa. In vivo tenofoviirialafenamidi hydrolysoituu solujen sisällä, jolloin muodostuu tenofoviiria (päämetaboliitti), joka fosforyloituu vaikuttavaksi metaboliitiksi, tenofoviiridifosfaatiksi. Ihmisellä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa suun kautta otettu 25 mg:n tenofoviirialafenamidiannos johti tenofoviiridifosfaattipitoisuuksiin, jotka olivat > 4 kertaa suuremmat perifeerisen veren mononukleaarisoluissa, ja tenofoviiripitoisuuksiin, jotka olivat > 90 % pienemmät plasmassa, verrattuna E/C/F/TDF:n sisältämään, suun kautta annettavaan 300 mg:n tenofoviiridisoproksiilifumaraattiannokseen.

Eliminaatio

Biktegraviiri eliminoituu pääasiassa metaboloitumalla maksassa. Muuttumattoman biktegraviirin erittyminen munuaisten kautta on vähäisempää (~ 1 % annoksesta). Biktegraviirin puoliintumisaika plasmassa oli 17,3 tuntia.

Emtrisitabiini erittyy pääasiassa munuaisten kautta sekä glomerulussuodatuksella että aktiivisella tubulaarisella erityksellä. Emtrisitabiinin puoliintumisaika plasmassa oli noin 10 tuntia.

Tenofoviirialafenamidi eliminoituu tenofoviiriksi metaboloitumisensa jälkeen. Tenofoviirialafenamidin puoliintumisajan mediaani plasmassa on 0,51 tuntia ja tenofoviirin 32,37 tuntia. Tenofoviiri eliminoituu munuaisten kautta sekä glomerulussuodatuksella että aktiivisella tubulaarisella erityksellä. Muuttumaton tenofoviirialafenamidi erittyy vähäisemmin munuaisten kautta; tätä reittiä alle 1 % annoksesta poistuu virtsaan.

Lineaarisuus

Biktegraviirin toistuvan annoksen farmakokinetiikka on annoksesta riippuvainen annosvälillä 25–100 mg. Emtrisitabiinin toistuvan annoksen farmakokinetiikka on annoksesta riippuvainen annosvälillä 25–200 mg. Tenofoviirialafenamidialtistukset ovat annoksesta riippuvaisia annosvälillä 8–125 mg.

Muut erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta
Biktegraviirin, tenofoviirialafenamidin tai tenofoviirin farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkityksellisiä eroja terveiden tutkittavien ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (arvioitu CrCl < 30 ml/min) sairastavien tutkittavien välillä. Biktegraviiria tai tenofoviirialafenamidia koskevia farmakokineettisiä tietoja ei ole olemassa potilaista, joiden kreatiniinipuhdistuma on alle 15 ml/min. Keskimääräinen systeeminen emtrisitabiinialtistus oli suurempi potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml), verrattuna tutkittaviin, joilla munuaisten toiminta oli normaalia (11,8 µg•h/ml).

Maksan vajaatoiminta
Kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavilla tutkittavilla ei havaittu kliinisesti merkityksellisiä muutoksia biktegraviirin farmakokinetiikassa. Emtrisitabiinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu maksan vajaatoimintaa sairastavilla tutkittavilla. Emtrisitabiini ei kuitenkaan metaboloidu merkittävästi maksan entsyymien välityksellä, joten maksan vajaatoiminnan vaikutuksen pitäisi olla vähäinen. Lievää, kohtalaista tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei havaittu kliinisesti merkityksellisiä muutoksia tenofoviirialafenamidin tai sen metaboliitin tenofoviirin farmakokinetiikassa.

Ikä, sukupuoli ja rotu
Biktegraviirin, emtrisitabiinin ja tenofoviirin farmakokinetiikkaa ei ole täysin selvitetty iäkkäillä (≥ 65-vuotiailla). Aikuisilla tehdyistä kliinisistä tutkimuksista yhdistettyjen farmakokineettisen tietojen populaatioanalyysissä ei todettu ikään, sukupuoleen tai rotuun liittyviä kliinisesti merkittäviä eroja biktegraviiri-, emtrisitabiini- ja tenofoviirialtistuksessa.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Biktegraviiri ei ollut mutageeninen eikä klastogeeninen tavanomaisissa genotoksisuusmäärityksissä.

Biktegraviiri ei ollut karsinogeeninen 6 kuukautta kestäneessä rasH2-siirtogeenisillä hiirillä tehdyssä tutkimuksessa (annoksilla, jotka olivat enintään 100 mg/kg vuorokaudessa uroksilla ja 300 mg/kg vuorokaudessa naarailla ja saivat aikaan uroksilla noin 15-kertaisen ja naarailla noin 23-kertaisen altistuksen verrattuna ihmisen altistukseen ihmiselle suositellulla annoksella) eikä 2 vuotta kestäneessä rotilla tehdyssä tutkimuksessa (annoksilla, jotka olivat enintään 300 mg/kg vuorokaudessa ja jotka saivat aikaan noin 31-kertaisen altistuksen verrattuna altistukseen ihmisillä).

Apinoilla tehdyt biktegraviiritutkimukset osoittivat, että toksisuuden ensisijainen kohde-elin on maksa. Maksaan ja sappiteihin kohdistuvaa toksisuutta osoitettiin 39 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa annostuksella 1 000 mg/kg/vuorokaudessa, joka sai aikaan noin 16-kertaisen altistuksen verrattuna ihmisen altistukseen ihmiselle suositellulla annoksella. Toksinen vaikutus oli osittain korjaantunut 4‑viikon palautumisjakson jälkeen.

Biktegraviirilla tehdyissä eläinkokeissa ei ole saatu näyttöä teratogeenisuudesta tai vaikutuksista lisääntymiseen. Tiineyden aikana biktregraviiria saaneiden rotta- ja kaninaaraiden jälkeläisissä ei havaittu toksikologisesti merkittäviä vaikutuksia kehitykseen.

Emtrisitabiinilla tehtyjen farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Emtrisitabiinin on osoitettu olevan lievästi karsinogeeninen hiirillä ja rotilla.

Rotilla ja koirilla tehdyissä ei-kliinisissä tenofoviirialafenamiditutkimuksissa ilmeni, että luusto ja munuaiset ovat toksisuuden ensisijaiset kohde-elimet. Luustotoksisuutta havaittiin pienentyneenä luun mineraalitiheytenä rotilla ja koirilla tenofoviirialtistuksilla, jotka olivat vähintään 43 kertaa suurempia kuin B/F/TAF-valmisteen annon jälkeen odotetut altistukset. Koirien silmissä havaittiin hyvin vähäinen histiosyytti-infiltraatio tenofoviirialafenamidialtistuksen ollessa noin 14 kertaa suurempi ja tenofoviirialtistuksen ollessa noin 43 kertaa suurempi kuin B/F/TAF-valmisteen annon jälkeen odotetut altistukset.

Tenofoviirialafenamidi ei ollut mutageeninen eikä klastogeeninen tavanomaisissa genotoksisuusmäärityksissä.

Koska tenofoviirialtistus on rotilla ja hiirillä tenofoviirialafenamidin annon jälkeen pienempi tenofoviiridisoproksiilifumaraattiin verrattuna, karsinogeenisuustutkimukset ja peri-postnataalinen tutkimus rotilla tehtiin vain tenofoviiridisoproksiilifumaraatilla. Karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Rotilla ja kaneilla tehdyissä lisääntymistoksisuustutkimuksissa ei ilmennyt mitään vaikutuksia paritteluun, hedelmällisyyteen, tiineyteen tai sikiöön liittyviin tekijöihin. Tenofoviiridisoproksiilifumaraatti kuitenkin pienensi poikasten elinkykyisyysindeksiä ja painoa peri-postnataalisessa toksisuustutkimuksessa emolle toksisilla annoksilla.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Tabletin ydin
Mikrokiteinen selluloosa, kroskarmelloosinatrium, magnesiumstearaatti

Kalvopäällyste
Polyvinyylialkoholi, titaanidioksidi (E171), makrogoli, talkki, punainen rautaoksidi (E172), musta rautaoksidi (E172)

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

2 vuotta

Säilytys

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle. Pidä purkki tiiviisti suljettuna. Älä käytä, jos purkin suun sinetti on rikki tai puuttuu.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

BIKTARVY tabletti, kalvopäällysteinen
50/200/25 mg 30 kpl (1460,86 €)

PF-selosteen tieto

Valkoinen suurtiheyksisestä polyeteenistä (HDPE) valmistettu purkki, jossa on polypropeenista valmistettu lapsiturvallinen kierrekorkki, joka on tiivistetty induktioaktivoidulla alumiinikalvotiivisteellä. Purkissa on 30 kalvopäällysteistä tablettia. Kukin purkki sisältää silikageelikuivausainetta ja polyesteripehmusteen.

Saatavilla ovat seuraavat pakkauskoot: ulkopakkaus, jossa on yksi purkki, joka sisältää 30 kalvopäällysteistä tablettia, ja ulkopakkaus, jossa on 90 kalvopäällysteistä tablettia (3 purkkia, joissa kussakin 30 tablettia).

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Purppuranruskea, kapselin muotoinen kalvopäällysteinen tabletti, jossa on toisella puolella merkintä ”GSI” ja toisella puolella ”9883”. Tabletti on kooltaan noin 15 mm × 8 mm.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

BIKTARVY tabletti, kalvopäällysteinen
50/200/25 mg 30 kpl

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

J05AR20

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

24.10.2018

Yhteystiedot

GILEAD SCIENCES SWEDEN AB
Hemvärnsgatan 9
171 54 Solna
Sweden

+46 8 5057 1800