BIKTARVY tabletti, kalvopäällysteinen 30/120/15 mg, 50/200/25 mg

Biktarvy 30 mg / 120 mg / 15 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää biktegraviirinatriumia määrän, joka vastaa 30 mg:aa biktegraviiria, 120 mg emtrisitabiinia ja tenofoviirialafenamidifumaraattia määrän, joka vastaa 15 mg:aa tenofoviirialafenamidia.

Biktarvy 50 mg / 200 mg / 25 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää biktegraviirinatriumia määrän, joka vastaa 50 mg:aa biktegraviiria, 200 mg emtrisitabiinia ja tenofoviirialafenamidifumaraattia määrän, joka vastaa 25 mg:aa tenofoviirialafenamidia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Tabletti, kalvopäällysteinen (tabletti).

Biktarvy on tarkoitettu ihmisen tyypin 1 immuunikatoviruksen (HIV‑1) aiheuttaman infektion hoitoon aikuisilla ja vähintään 2 vuoden ikäisillä ja vähintään 14 kg painavilla pediatrisilla potilailla silloin, kun ei ole olemassa olevaa tai aikaisempaa näyttöä viruksen resistenssistä integraasin estäjien luokalle, emtrisitabiinille tai tenofoviirille (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Hoidon saa aloittaa HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Hoidon saa aloittaa HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Annostus

Vähintään 2 vuoden ikäiset ja vähintään 14 kg – alle 25 kg painavat pediatriset potilaat
Yksi 30 mg / 120 mg / 15 mg tabletti kerran vuorokaudessa.

Aikuiset ja vähintään 25 kg painavat pediatriset potilaat
Yksi 50 mg / 200 mg / 25 mg tabletti kerran vuorokaudessa.

Unohtuneet annokset
Jos potilas unohtaa ottaa Biktarvy-annoksen ja muistaa sen 18 tunnin kuluessa annoksen normaalista ottamisajankohdasta, hänen on otettava Biktarvy-annos mahdollisimman pian ja seuraava annos normaalin annostusaikataulun mukaisesti. Jos unohtamisesta on kulunut yli 18 tuntia, potilaan ei pidä ottaa unohtunutta annosta, vaan hänen on otettava seuraava annos normaalin annostusaikataulun mukaisesti.

Jos potilas oksentaa 1 tunnin kuluessa Biktarvy-valmisteen ottamisesta, hänen on otettava toinen tabletti. Jos potilas oksentaa yli 1 tunnin kuluttua Biktarvy-valmisteen ottamisesta, hänen ei tarvitse ottaa toista Biktarvy-annosta ennen seuraavaa normaalin aikataulun mukaista annosta.

Erityisryhmät

Iäkkäät
Biktarvy-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa vähintään 65-vuotiailla potilailla (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta
Biktarvy-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä (Child–Pugh‑luokka A) tai kohtalainen (Child–Pugh‑luokka B) maksan vajaatoiminta. Biktarvy-valmistetta ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh‑luokka C); siksi Biktarvy-valmistetta ei suositella käytettäväksi potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta
Biktarvy-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joiden paino on ≥ 35 kg ja arvioitu kreatiniinin poistuma (CrCl) ≥ 30 ml/min.

Biktarvy-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa aikuisilla potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus (arvioitu kreatiniinin poistuma < 15 ml/min) ja jotka saavat pitkäaikaista hemodialyysihoitoa. Biktarvy-hoitoa on kuitenkin yleensä vältettävä tällaisilla potilailla, ja sitä on käytettävä vain, jos mahdollisten hyötyjen katsotaan olevan mahdollisia riskejä suuremmat (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka). Hemodialyysihoitopäivinä Biktarvy annetaan hemodialyysihoidon jälkeen.

Biktarvy-hoidon aloittamista potilaille, joiden arvioitu kreatiniinin poistuma on joko ≥ 15 ml/min ja < 30 ml/min, tai < 15 ml/min ja jotka eivät saa pitkäaikaista hemodialyysihoitoa, on vältettävä, koska Biktarvy-valmisteen turvallisuutta näiden potilasryhmien hoidossa ei ole varmistettu (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Tietoja ei ole saatavilla annossuosituksen antamiseksi potilaille, jotka painavat < 35 kg ja joilla on munuaisten vajaatoiminta, eikä alle 18 vuoden ikäisille pediatrisille potilaille, joilla on loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta.

Pediatriset potilaat
Biktarvy-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 2 vuoden ikäisten tai alle 14 kg painavien lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Suun kautta.
Biktarvy-tabletit voidaan ottaa aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan (ks. kohta Farmakokinetiikka).
Kitkerän maun vuoksi kalvopäällysteisiä tabletteja ei ole suositeltavaa pureskella eikä murskata. Jos potilas ei pysty nielemään tablettia kokonaisena, tabletti voidaan jakaa kahtia ja molemmat puolikkaat voidaan ottaa peräkkäin varmistaen, että koko annos otetaan välittömästi.

Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Samanaikainen käyttö rifampisiinin ja mäkikuisman (Hypericum perforatum) kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Potilaat, joilla on samanaikaisesti HIV‑ ja hepatiitti B‑ tai hepatiitti C ‑virusinfektio

Vaikeiden ja mahdollisesti kuolemaan johtavien maksaan kohdistuvien haittavaikutusten riski on suurempi antiretroviraalista hoitoa saavilla kroonista hepatiitti B:tä tai hepatiitti C:tä sairastavilla potilailla.

Biktarvy-valmisteen turvallisuudesta ja tehosta potilailla, joilla on samanaikaisesti HIV‑1- ja hepatiitti C -virusinfektio (HCV-infektio), on vain vähän tietoja.

Biktarvy sisältää tenofoviirialafenamidia, joka tehoaa hepatiitti B -virukseen (HBV).

Biktarvy-hoidon lopettamiseen potilailla, joilla on samanaikaisesti HIV‑ ja HBV-infektio, saattaa liittyä hepatiitin vaikeita akuutteja pahenemisjaksoja. Potilaita, joilla on samanaikaisesti HIV‑ ja HBV‑infektio ja jotka lopettavat Biktarvy-hoidon, on seurattava tarkoin sekä kliinisesti että laboratoriokokein vähintään usean kuukauden ajan hoidon päätyttyä.

Maksasairaus

Biktarvy-valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu potilailla, joilla on merkittävä maksasairaus.

Potilailla, joilla jo entuudestaan on maksan toimintahäiriö, mukaan lukien potilaat, joilla on krooninen aktiivinen hepatiitti, maksan toiminnan poikkeavuuksia esiintyy useammin antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) aikana. Siitä syystä heitä on seurattava vakiintuneen hoitokäytännön mukaisesti. Jos tällaisilla potilailla todetaan viitteitämaksasairauden pahenemisesta, hoidon keskeyttämistä tai lopettamista on harkittava.

Paino ja metaboliset parametrit

Antiretroviraalisen hoidon aikana saattaa ilmetä painon nousua sekä veren lipidi- ja glukoosiarvojen suurenemista. Tällaiset muutokset saattavat osittain liittyä hoitotasapainoon ja elämäntapaan. Lipidien kohdalla on joissakin tapauksissa näyttöä siitä, että syynä on lääkehoito, kun taas vahvaa näyttöä minkään tietyn hoidon vaikutuksesta painon nousuun ei ole. Veren lipidi- ja glukoosiarvojen seurannan osalta viitataan HIV-infektion hoitosuosituksiin. Rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä on hoidettava kliinisen käytännön mukaisesti.

Mitokondrioiden toimintahäiriö in utero -altistuksen jälkeen

Nukleos(t)idianalogit voivat vaikuttaa mitokondrioiden toimintaan eriasteisesti, mikä on havaittavissa selvimmin käytettäessä stavudiinia, didanosiinia ja tsidovudiinia. HIV-negatiivisilla pikkulapsilla, jotka ovat altistuneet nukleosidianalogeille in utero ja/tai synnytyksen jälkeen, on raportoitu mitokondrioiden toimintahäiriöitä; nämä raportit ovatkoskeneet lähinnä tsidovudiinia sisältäviä hoito-ohjelmia. Tärkeimpiä raportoituja haittavaikutuksia ovat hematologiset häiriöt (anemia, neutropenia) ja metaboliset häiriöt (hyperlaktatemia, lipaasiarvon nousu). Nämä haitat ovat usein olleet ohimeneviä. Viiveellä ilmaantuvia neurologisia häiriöitä (lisääntynyt lihasjänteys, kouristukset, poikkeava käytös) on raportoitu harvoin. Toistaiseksi ei tiedetä, ovatko tällaiset neurologiset häiriöt pysyviä vai ohimeneviä. Nämä havainnot on huomioitava kaikkien sellaisten nukleos(t)idianalogeille in utero altistuneiden lasten kohdalla, joilla ilmenee vaikeita kliinisiä (erityisesti neurologisia) löydöksiä, joiden syy on tuntematon. Näillä havainnoilla ei ole vaikutusta tämänhetkisiin kansallisiin suosituksiin käyttää antiretroviraalista lääkitystä raskaana oleville naisille äidistä lapseen tapahtuvan HIV-infektion tarttumisen estämiseksi.

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä

HIV-infektiopotilailla, joilla on vaikea immuunivajavuus CART-hoitoa aloitettaessa, saattaa kehittyä tulehdusreaktio oireettomille tai residuaalisille opportunistisille patogeeneille, mikä aiheuttaa vakavia kliinisiä sairauksia tai oireiden pahenemista. Tällaisia reaktioita on havaittu tyypillisesti CART-hoidon ensimmäisinä viikkoina tai kuukausina. Huomionarvoisia esimerkkejä ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistynyt ja/tai paikalliset mykobakteeri-infektiot ja Pneumocystis jiroveciin aiheuttama keuhkokuume. Kaikki tulehdusoireet on arvioitava ja tarvittaessa on aloitettava niiden hoito.

Myös autoimmuunisairauksia (kuten Gravesin tautia ja autoimmuunihepatiittia) on raportoitu immuunireaktivaation yhteydessä; raportoitu puhkeamisajankohta kuitenkin vaihtelee ja tällaisia tapahtumia saattaa ilmetä useiden kuukausien kuluttua hoidon aloittamisesta.

Opportunistiset infektiot

Potilaille on kerrottava, että Biktarvy tai mikään muu antiretroviraalinen lääkitys ei paranna HIV-infektiota ja että heille saattaa edelleen kehittyä opportunistisia infektioita ja muita HIV‑infektioon liittyviä komplikaatioita. Sen vuoksi HIV-infektioon liittyvien sairauksien hoitoon perehtyneiden lääkäreiden on seurattava potilaiden kliinistä tilaa tarkasti.

Osteonekroosi

Osteonekroositapauksia on ilmoitettu erityisesti pitkälle edenneen HIV‑infektion ja/tai pitkäaikaisen CART-hoidon yhteydessä, vaikkakin osteonekroosille katsotaan olevan monta syytekijää (mukaan lukien kortikosteroidihoito, alkoholin käyttö, vaikea immunosuppressio, suuri painoindeksi). Potilaita on kehotettava ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos heillä ilmenee nivelsärkyä ja kipua, nivelten jäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.

Nefrotoksisuus

Tenofoviirialafenamidia sisältävien valmisteiden käytön yhteydessä on myyntiluvan myöntämisen jälkeen ilmoitettu munuaisten vajaatoiminnan tapauksia, mukaan lukien akuutti munuaisten vajaatoiminta ja proksimaalinen tubulopatia. Nefrotoksisuuden mahdollista riskiä, joka johtuu tenofoviirialafenamidin antamisesta aiheutuvasta kroonisesta altistuksesta tenofoviirin pienille määrille, ei voida sulkea pois (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

On suositeltavaa, että kaikkien potilaiden munuaisten toiminta arvioidaan ennen Biktarvy-hoitoa tai hoitoa aloitettaessa ja että kaikkien potilaiden munuaisten toimintaa myös seurataan hoidon aikana kliinisen tarpeen mukaan. Jos potilaan munuaisten toiminta heikkenee kliinisesti merkittävästi tai ilmenee proksimaalisen tubulopatian merkkejä, Biktarvy-hoidon lopettamista on harkittava.

Potilaat, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus ja jotka saavat pitkäaikaista hemodialyysihoitoa

Aikuisilla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus (arvioitu CrCl < 15 ml/min) ja jotka saavat pitkäaikaista hemodialyysihoitoa, on yleensä vältettävä Biktarvy-hoitoa, mutta sitä voidaan antaa, jos mahdolliset hyödyt ovat mahdollisia riskejä suuremmat (ks. kohta Annostus ja antotapa). Tutkimuksessa, jossa emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmää annettiin yhdessä elvitegraviirin ja kobisistaatin yhdistelmän kanssa kiinteäannoksisena yhdistelmätablettina (E/C/F/TAF) HIV-1-infektiota sairastaville aikuisille, joilla oli loppuvaiheen munuaissairaus (arvioitu CrCl < 15 ml/min) ja jotka saivat pitkäaikaista hemodialyysihoitoa, teho säilyi 96 viikon ajan, mutta emtrisitabiinialtistus oli merkittävästi suurempi kuin potilailla, joilla munuaisten toiminta oli normaalia. Teho säilyi myös tutkimuksen jatkovaiheessa, jossa 10 potilasta vaihtoi Biktarvy-hoitoon 48 viikon ajaksi. Vaikka uusia haittavaikutuksia ei todettu, suurentuneen emtrisitabiinialtistuksen vaikutuksista ei ole edelleenkään varmaa tietoa (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Muiden lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö

Biktarvy-valmistetta ei pidä käyttää samanaikaisesti magnesiumia tai alumiinia sisältävien antasidien tai rautalisien kanssa tyhjään mahaan. Biktarvy on otettava vähintään 2 tuntia ennen magnesiumia ja/tai alumiinia sisältäviä antasideja tai aterian yhteydessä 2 tuntia magnesiumia ja/tai alumiinia sisältävien antasidien ottamisen jälkeen. Biktarvy on otettava vähintään 2 tuntia ennen rautalisiä tai aterian yhteydessä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Seuraavia lääkeaineita ei suositella käytettäväksi samanaikaisesti Biktarvy-valmisteen kanssa: atatsanaviiri, karbamatsepiini, siklosporiini (laskimonsisäisesti tai suun kautta), okskarbatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini, rifabutiini, rifapentiini ja sukralfaatti.

Biktarvy-valmistetta ei pidä käyttää samanaikaisesti muiden antiretroviraalisten lääkevalmisteiden kanssa.

Pediatriset potilaat

3 – < 12‑vuotiailla potilailla, jotka ovat saaneet tenofoviirialafenamidia sisältäviä valmisteita 48 viikon ajan, on raportoitu luun mineraalitiheyden (BMD) pienentymistä (≥ 4 %) selkärangassa ja koko kehossa lukuun ottamatta päätä (total-body-less-head, TBLH) (ks. kohta Haittavaikutukset). Luun mineraalitiheyden muutosten pitkäaikaisvaikutuksista kasvaviin luihin, murtumariski mukaan lukien, ei ole varmuutta. Asianmukaista hoidonaikaista seurantaa koskevaan päätöksentekoon suositellaan moniammatillista lähestymistapaa.

Apuaineet

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per tabletti eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Yhteisvaikutustutkimuksia on tehty vain aikuisilla.

Biktarvy-valmistetta ei pidä antaa samanaikaisesti tenofoviirialafenamidia, tenofoviiridisoproksiilia, lamivudiinia tai adefoviiridipivoksiilia sisältävien, HBV-infektion hoitoon käytettävien lääkevalmisteiden kanssa.

Biktegraviiri

Biktegraviiri on CYP3A:n ja UGT1A1:n substraatti. Biktegraviirin samanaikainen käyttö sekä CYP3A- että UGT1A1-entsyymien toimintaa voimakkaasti indusoivien lääkevalmisteiden, kuten rifampisiinin tai mäkikuisman, kanssa saattaa pienentää merkittävästi biktegraviirin pitoisuuksia plasmassa, mikä saattaa johtaa Biktarvy-valmisteen terapeuttisen vaikutuksen häviämiseen ja resistenssin kehittymiseen, joten samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet). Biktegraviirin samanaikainen käyttö sekä CYP3A- että UGT1A1-entsyymien toimintaa voimakkaasti estävien lääkevalmisteiden, kuten atatsanaviirin, kanssa saattaa suurentaa merkittävästi biktegraviirin pitoisuuksia plasmassa, joten samanaikaista käyttöä ei suositella.

Biktegraviiri on sekä P-gp:n että BCRP:n substraatti. Tämän ominaisuuden kliinistä merkitystä ei ole osoitettu. Siksi on noudatettava varovaisuutta, kun biktegraviiria annetaan yhdessä sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joiden tiedetään estävän P-gp:tä ja/tai BCRP:tä (esim. makrolidit, siklosporiini, verapamiili, dronedaroni, glekapreviiri/pibrentasviiri) (ks. myös jäljempänä oleva taulukko).

Biktegraviiri estää orgaanisten kationien kuljettaja 2:n (OCT2) sekä monilääke- ja toksisten aineiden ekstruusioproteiini 1:n (MATE1) toimintaa in vitro. Biktarvy-valmisteen samanaikainen käyttö OCT2:n ja MATE1:n substraatin, metformiinin, kanssa ei johtanut kliinisesti merkittävään metformiinialtistuksen suurenemiseen. Biktarvy-valmistetta voidaan käyttää samanaikaisesti OCT2:n ja MATE1:n substraattien kanssa.

Biktregraviiri ei estä eikä indusoi CYP-entsyymiä in vivo.

Emtrisitabiini

In vitro- ja kliiniset farmakokineettiset yhteisvaikutustutkimukset ovat osoittaneet, että CYP‑välitteisten yhteisvaikutusten todennäköisyys on pieni, kun emtrisitabiinia käytetään yhdessä muiden lääkevalmisteiden kanssa. Emtrisitabiinin samanaikainen käyttö aktiivisen tubulaarisen erityksen kautta eliminoituvien lääkevalmisteiden kanssa saattaa suurentaa emtrisitabiinin ja/tai samanaikaisesti annetun lääkevalmisteen pitoisuuksia. Munuaisten toimintaa heikentävät lääkevalmisteet saattavat suurentaa emtrisitabiinin pitoisuuksia.

Tenofoviirialafenamidi

Tenofoviirialafenamidin kuljettajaproteiineja ovat P-glykoproteiini (P‑gp) ja rintasyövän resistenssiproteiini (BCRP). Biktarvy-valmisteen ja voimakkaasti P‑gp:n ja BCRP:n toimintaan vaikuttavien lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö saattaa muuttaa tenofoviirialafenamidin imeytymistä. P‑gp:n toimintaa indusoivien lääkevalmisteiden (kuten rifabutiinin, karbamatsepiinin ja fenobarbitaalin) odotetaan vähentävän tenofoviirialafenamidin imeytymistä, jolloin tenofoviirialafenamidin pitoisuus plasmassa pienenee. Tämä saattaa johtaa Biktarvy-valmisteen terapeuttisen vaikutuksen häviämiseen ja resistenssin kehittymiseen. Biktarvy-valmisteen samanaikainen antaminen muiden P‑gp:tä ja BCRP:tä estävien lääkevalmisteiden kanssa saattaa lisätä tenofoviirialafenamidin imeytymistä ja suurentaa tenofoviirialafenamidin pitoisuutta plasmassa.

Tenofoviirialafenamidi ei estä eikä indusoi CYP3A-entsyymiä in vivo.

Muut yhteisvaikutukset

Seuraavassa taulukossa 1 esitetään Biktarvy-valmisteen tai sen yksittäisten aineosien ja samanaikaisesti annettavien lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset (taulukossa ”↑” = suurenee, ”↓” = pienenee, ”↔” = ei muutosta; kaikki vaikutuksettomuuden raja-arvot ovat välillä 70–143 %).

Taulukko 1: Biktarvy-valmisteen tai sen yksittäisten aineosien ja muiden lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset

¹ Tämä tutkimus tehtiin käyttämällä biktegraviirin 75 mg:n kerta-annosta.
² Tämä tutkimus tehtiin käyttämällä biktegraviirin, emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmää annostuksella 75/200/25 mg kerran vuorokaudessa.
³ Tutkimuksessa annettiin myös 100 mg voksilapreviiria, jotta saatiin aikaan HCV-infektiota sairastavilla potilailla odotettu voksilapreviirialtistus.
⁴ Tämä tutkimus tehtiin käyttämällä emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmää annostuksella 200/25 mg kerran vuorokaudessa.
⁵ Erittäin voimakas antasidi sisälsi 80 mg alumiinihydroksidia, 80 mg magnesiumhydroksidia ja 8 mg simetikonia millilitrassa.
⁶ Tämä tutkimus tehtiin käyttämällä elvitegraviirin, kobisistaatin, emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmää annostuksella 150/150/200/10 mg kerran vuorokaudessa.

Biktarvy-valmisteella tai Biktarvy-valmisteen aineosilla tehtyjen yhteisvaikutustutkimusten perusteella kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia ei odoteta ilmenevän seuraavien lääkevalmisteiden kanssa: amlodipiini, atorvastatiini, buprenorfiini, drospirenoni, famsikloviiri, famotidiini, flutikasoni, metadoni, naloksoni, norbuprenorfiini, omepratsoli ja rosuvastatiini.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja (alle 300 raskaudesta) biktegraviirin tai tenofoviirialafenamidin käytöstä raskaana oleville naisille. Laajat tiedot (yli 1 000 altistustapauksesta) emtrisitabiinin käytöstä raskaana olevien naisten hoidossa eivät kuitenkaan viittaa epämuodostumia aiheuttavaan, fetaaliseen tai neonataaliseen toksisuuteen.

Eläinkokeissa ei ole havaittu emtrisitabiinin suoria tai epäsuoria haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen liittyviin tekijöihin, tiineyteen, sikiön kehitykseen, synnytykseen tai postnataaliseen kehitykseen. Eläinkokeissa, joissa biktegraviiria ja tenofoviirialafenamidia annettiin erikseen, ei ole ilmennyt näyttöä haitallisista vaikutuksista hedelmällisyyteen liittyviin tekijöihin, tiineyteen tai sikiön kehitykseen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Biktarvy-valmistetta saa käyttää raskauden aikana vain, jos hoidosta koituvat hyödyt ovat suuremmat kuin mahdolliset sikiölle aiheutuvat riskit.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö biktegraviiri tai tenofoviirialafenamidi ihmisen rintamaitoon. Emtrisitabiini erittyy ihmisen rintamaitoon. Eläinkokeissa todettiin biktegraviiria imetettyjen rotanpoikasten plasmassa, mikä todennäköisesti johtuu maidon sisältämästä biktegraviirista. Sillä ei ollut vaikutusta imetettyihin poikasiin. Eläinkokeissa on osoitettu, että tenofoviiri erittyy maitoon.

Biktarvy-valmisteen kaikkien vaikuttavien aineiden vaikutuksista vastasyntyneeseen/imeväiseen ei ole riittävästi tietoja. Sen vuoksi Biktarvy-valmistetta ei pidä käyttää rintaruokinnan aikana.

On suositeltavaa, etteivät HIV-tartunnan saaneet naiset imetä lapsiaan, jotta vältettäisiin HIV:n tarttuminen lapseen.

Hedelmällisyys

Tietoja Biktarvy-valmisteen vaikutuksesta ihmisten hedelmällisyyteen ei ole saatavilla. Eläinkokeissa ei ole havaittu, että biktegraviiri, emtrisitabiini tai tenofoviirialafenamidi vaikuttaisi paritteluun tai hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Biktarvy-valmisteella saattaa olla vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Potilaille on kerrottava, että Biktarvy-valmisteen vaikuttavia aineita saaneilla potilailla on raportoitu huimausta (ks. kohta Haittavaikutukset).

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Kliinisissä tutkimuksissa, joissa aiemmin hoitamattomille potilaille annettiin Biktarvy-valmistetta, useimmin raportoituja haittavaikutuksia kaksoissokkoutetussa vaiheessa (viikko 144) olivat päänsärky (5 %), ripuli (5 %) ja pahoinvointi (4 %).

Haittavaikutustaulukko

Haittavaikutusten arviointi perustuu turvallisuustietoihin kaikista vaiheen 2 ja 3 tutkimuksista, joissa tutkittiin Biktarvy-valmistetta, sekä myyntiluvan myöntämisen jälkeiseen käyttöön. Haittavaikutukset on lueteltu taulukossa 2 elinjärjestelmän ja esiintymistiheyden mukaan. Esiintymistiheys on määritelty seuraavasti: yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100) ja harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000).

Taulukko 2: Haittavaikutustaulukko¹

¹ Kaikki haittavaikutukset angioedeemaa, anemiaa, urtikariaa ja Stevens–Johnsonin oireyhtymää lukuun ottamatta (ks. alaviitteet 2–5) todettiin kliinisissä Biktarvy-tutkimuksissa. Esiintymistiheydet saatiin aiemmin hoitamattomilla potilailla tehtyjen vaiheen 3 kliinisten Biktarvy-tutkimusten (GS-US-380-1489 ja GS‑US‑380‑1490) kaksoissokkoutetusta vaiheesta (viikko 144).
² Tätä haittavaikutusta ei havaittu emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmää sisältävillä valmisteilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa, vaan se todettiinemtrisitabiinilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa tai myyntiluvan myöntämisen jälkeen, kun emtrisitabiinia käytettiin muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa.
³ Tämä haittavaikutus todettiin emtrisitabiinia sisältäviä valmisteita koskevassa seurannassa myyntiluvan myöntämisen jälkeen.
⁴ Tämä haittavaikutus todettiin tenofoviirialafenamidia sisältäviä valmisteita koskevassa seurannassa myyntiluvan myöntämisen jälkeen.
⁵ Tämä haittavaikutus todettiin Biktarvy-valmistetta koskevassa seurannassa myyntiluvan myöntämisen jälkeen. Esiintymistiheys on laskettu kaavalla 3/X, jossa X on kliinisissä tutkimuksissa Biktarvy-valmistetta saaneiden tutkittavien kumulatiivinen lukumäärä (N = 3 963).

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Metaboliset parametrit
Paino sekä veren lipidi- ja glukoosiarvot saattavat nousta antiretroviraalisen hoidon aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä
HIV-infektiopotilailla, joilla on vaikea immuunivajavuus CART-hoitoa aloitettaessa, saattaa kehittyä tulehdusreaktio oireettomille tai residuaalisille opportunistisille infektioille. Myös autoimmuunisairauksia (kuten Gravesin tautia ja autoimmuunihepatiittia) on raportoitu; ilmoitettu puhkeamisajankohta kuitenkin vaihtelee ja tällaisia tapahtumia saattaa ilmetä useiden kuukauksien kuluttua hoidon aloittamisesta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Osteonekroosi
Osteonekroositapauksia on ilmoitettu erityisesti potilailla, joilla on yleisesti tunnettuja riskitekijöitä tai pitkälle edennyt HIV‑infektio tai jotka saavat pitkäaikaista CART-hoitoa. Tapausten esiintymistiheys on tuntematon (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Seerumin kreatiniiniarvojen muutokset
Biktegraviirin on osoitettu suurentavan seerumin kreatiniiniarvoa estämällä kreatiniinin tubulaarista eritystä. Näitä muutoksia ei kuitenkaan pidetä kliinisesti merkittävinä, koska ne eivät vaikuta glomerulusten suodatusnopeuteen. Seerumin kreatiniiniarvot suurenivat hoitoviikkoon 4 mennessä ja pysyivät vakaina viikkoon 144 asti. Tutkimuksissa GS‑US‑380‑1489 ja GS‑US-380‑1490 seerumin kreatiniinin mediaani (Q1, Q3) oli suurentunut lähtötilanteesta viikolla 144 Biktarvy-ryhmässä 0,11 (0,03, 0,19) mg/dl (9,7 [2,7, 16,8] µmol/l), abakaviirin, dolutegraviirin ja lamivudiinin yhdistelmää saaneiden ryhmässä 0,11 (0,04, 0,19) mg/dl (9,7 [3,5, 16,8] µmol/l) ja dolutegraviiria yhdessä emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmän kanssa saaneiden ryhmässä 0,12 (0,06, 0,21) mg/dl (10,6 [5,3, 18,6] μmol/l). Yksikään Biktarvy-valmistetta kliinisissätutkimuksissa saanut potilas ei keskeyttänyt hoitoa munuaisiin liittyvän haittavaikutuksen vuoksi viikkoon 144 mennessä.

Bilirubiinin muutokset
Tutkimuksissa GS‑US‑380‑1489 ja GS‑US‑380‑1490 havaittiin suurentuneita kokonaisbilirubiiniarvoja 17 %:lla aiemmin hoitamattomista potilaista, jotka olivat saaneet Biktarvy-valmistetta viikkoon 144 asti. Arvojen suurenemisen vaikeusaste oli pääasiassa 1 (12 %) ja 2 (4 %) (≥ 1,0 − 2,5 -kertaisia normaaliarvojen ylärajaan [Upper Limit of Normal, ULN] nähden). Suurentuneisiin arvoihin ei liittynyt maksaan kohdistuvia haittavaikutuksia tai muita maksaan liittyviä poikkeavia laboratorioarvoja. Viidellä Biktarvy-valmistetta saaneella potilaalla (1 %) esiintyi vaikeusasteen 3 bilirubiiniarvon suurenemista, minkä ei katsottu liittyvän tutkimuslääkkeeseen. Biktarvy-valmisteella tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa yksikään tutkittava ei keskeyttänyt hoitoa maksaan liittyvän haittavaikutuksen vuoksi viikkoon 144 mennessä.

Pediatriset potilaat
Avoimessa kliinisessä tutkimuksessa (GS‑US‑380‑1474) Biktarvy-valmisteen turvallisuutta arvioitiin 96 viikon ajan (48 viikon mittainen päävaihe ja 48 viikon mittainen jatkovaihe) 50:llä HIV‑1-tartunnan saaneella, jotka olivat 12 – < 18‑vuotiaita ja painoivat ≥ 35 kg; 96 viikon ajan (48 viikon pituinen päävaihe ja 48 viikon pituinen jatkovaihe) 50 lapsella, jotka olivat 6 – < 12‑vuotiaita ja painoivat ≥ 25 kg; sekä 24 viikon ajan 22 lapsella, jotka olivat ≥ 2‑vuotiaita ja painoivat ≥ 14 – < 25 kg. Tässä tutkimuksessa ei havaittu uusiahaittavaikutuksia vähintään 2‑vuotiailla pediatrisilla tutkittavilla, joilla oli HIV‑1, verrattuna aikuisiin tutkittaviin, joilla oli HIV‑1. Tutkimuksessa ei kerätty luun mineraalitiheyttä koskevia tietoja. Selkärangan ja päätä lukuun ottamatta koko kehon (TBLH) luun mineraalitiheyden (BMD) vähintään 4 %:n pienentymistä on raportoitu pediatrisilla potilailla, jotka saivat muita tenofoviirialafenamidia sisältäviä valmisteita 48 viikon ajan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Muut erityisryhmät

Potilaat, joilla on myös hepatiitti B -infektio
Kun 16 aikuiselle tutkittavalle, joilla oli samanaikaisesti HIV- ja HBV-infektio (8 aikuista, jotka eivät aiemmin olleet saaneet HIV/HBV-hoitoa tutkimuksessa GS‑US‑380‑1490, ja 8 aikuista, jotka olivat saavuttaneet HIV/HBV-hoitovasteen tutkimuksessa GS‑US‑380‑1878), annettiin Biktarvy-valmistetta, Biktarvy-valmisteen turvallisuusprofiili oli samanlainen kuin potilailla, joilla on vain HIV-1-infektio (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Iäkkäät
Tutkimuksissa GS‑US‑380‑1844 ja GS‑US‑380‑1878 sekä vähintään 65-vuotiailla potilailla tehdyssä erityisesti suunnitellussa tutkimuksessa GS‑US‑380‑4449 (tutkimus, jossa arvioitiin 86:ta vähintään 65-vuotiasta tutkittavaa, joilla oli HIV‑1-infektio ja jotka olivat saavuttaneet virologisen vasteen) oli mukana 111 potilasta, jotka olivat vähintään 65-vuotiaita ja jotka saivat Biktarvy-valmistetta. Biktarvy-valmisteen turvallisuusprofiilissa ei havaittu eroja näiden potilaiden hoidossa.

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta
Emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmän turvallisuutta arvioitiin yksihaaraisessa avoimessa kliinisessä tutkimuksessa (GS-US-292-1825), jossa 55:lle virologisen vasteen saavuttaneelle HIV-1-infektiopotilaalle, joilla oli loppuvaiheen munuaissairaus (eGFR_CG < 15 ml/min) ja jotka saivat pitkäaikaista hemodialyysihoitoa, annettiin 96 viikon ajan emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmää yhdessä elvitegraviirin ja kobisistaatin yhdistelmän kanssa kiinteäannoksisena yhdistelmätablettina. Tutkimuksen GS-US-292-1825 jatkovaiheessa 10 potilasta vaihtoi Biktarvy-hoitoon 48 viikon ajaksi. Tässä tutkimuksessa ei todettu uusia haittavaikutuksia loppuvaiheen munuaissairautta sairastavilla potilailla, jotka saivat pitkäaikaista hemodialyysihoitoa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostustapauksessa potilasta täytyy tarkkailla myrkytysoireiden varalta (ks. kohta Haittavaikutukset). Biktarvy‑valmisteen yliannostuksen hoitoon kuuluvat tavanomainen tukihoito, mukaan lukien potilaan peruselintoimintojen tarkkailu ja kliinisen tilan seuranta.

Biktarvy-valmisteen yliannostukselle ei ole erityistä vastalääkettä. Koska biktegraviiri sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin, on epätodennäköistä, että sitä voidaan merkittävästi poistaa hemodialyysillä tai peritoneaalidialyysillä. Emtrisitabiinia voidaan poistaa hemodialyysillä, joka poistaa noin 30 % emtrisitabiiniannoksesta 3 tunnin dialyysijakson aikana, joka aloitetaan 1,5 tunnin sisällä emtrisitabiiniannoksen antamisesta. Tenofoviiri poistuu tehokkaasti hemodialyysillä, jolloin sen poistumiskerroin on noin 54 %. Ei ole tietoa siitä, voidaanko emtrisitabiinia tai tenofoviiria poistaa peritoneaalidialyysillä.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset viruslääkkeet; HIV-infektion hoitoon tarkoitetut viruslääkkeiden yhdistelmävalmisteet, ATC-koodi: J05AR20

Vaikutusmekanismi ja farmakodynaamiset vaikutukset

Biktegraviiri on integraasisäikeen siirron estäjä (INSTI), joka sitoutuu integraasin aktiiviseen kohtaan ja estää retroviruksen deoksiribonukleiinihapon (DNA) integroitumisen säikeensiirtovaiheessa, joka on välttämätön HI-viruksen lisääntymiskierrolle. Biktegraviiri tehoaa HIV-1- ja HIV-2-infektioihin.

Emtrisitabiini on nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjä (NRTI) ja 2’-deoksisytidiinin analogi. Solun entsyymit fosforyloivat emtrisitabiinin emtrisitabiinitrifosfaatiksi. Emtrisitabiinitrifosfaatti estää HI-viruksen replikaatiota liittymällä viruksen DNA:han HIV:n käänteiskopioijaentsyymin avulla, mikä johtaa DNA-ketjutuksen keskeytymiseen. Emtrisitabiini tehoaa HIV-1-, HIV-2- ja hepatiitti B -viruksiin.

Tenofoviirialafenamidi on nukleotidikäänteiskopioijaentsyymin estäjä (NtRTI) ja tenofoviirin fosfonamidaattiaihiolääke (2’-deoksiadenosiinimonofosfaattianalogi). Tenofoviirialafenamidi pystyy siirtymään soluihin läpäisemällä solukalvon. Koska tenofoviirialafenamidi on stabiilimpi plasmassa ja aktivoituu intrasellulaarisesti katepsiini A:n katalysoimalla hydrolyysillä, tenofoviiri-alafenamidi on tenofoviiridisoproksiilia tehokkaampi tenofoviirin panostamisessa perifeerisen veren mononukleaarisoluihin (lymfosyytit ja muut HI-viruksen kohdesolut mukaan lukien) ja makrofageihin. Tämän jälkeen intrasellulaarinen tenofoviiri fosforyloituu farmakologisesti aktiiviseksi tenofoviiridifosfaattimetaboliitiksi. Tenofoviiridifosfaatti estää HI-viruksen replikaatiota liittymällä viruksen DNA:han HIV:n käänteiskopioijaentsyymin avulla, mikä johtaa DNA-ketjutuksen keskeytymiseen. Tenofoviiri tehoaa HIV-1-, HIV-2- ja HBV-infektioihin.

Antiviraalinen vaikutus in vitro

Biktegraviirin antiviraalinen vaikutus HIV-1:n laboratorio- ja kliinisiä isolaatteja vastaan arvioitiin lymfoblastoidisolulinjoissa, perifeerisen veren mononukleaarisisoluissa, primaareissa monosyytti-/makrofagisoluissa ja CD4+ T-lymfosyyteissä. Biktegraviirin 50-prosenttisesti tehoavan pitoisuuden arvot (EC₅₀-arvot) olivat alueella < 0,05–6,6 nM. Biktegraviirin proteiinikorjattu EC₉₅ oli 361 nM (0,162 µg/ml) villityypin HIV-1-virukselle. Biktegraviirilla todettiin antiviraalinen vaikutus soluviljelmässä HIV-1-ryhmiä vastaan (M, N ja O), mukaan lukien alatyypit A, B, C, D, E, F ja G (EC₅₀-arvojen vaihteluväli oli < 0,05 – 1,71 nM), ja vaikutus HIV-2 -virusta vastaan (EC₅₀ = 1,1 nM).

Emtrisitabiinin antiviraalinen vaikutus HIV–1:n laboratorio- ja kliinisiä isolaatteja vastaan arvioitiin lymfoblastoidisolulinjoissa, MAGI-CCR5-solulinjassa ja perifeerisen veren mononukleaarisoluissa. Emtrisitabiinin EC₅₀-arvot olivat välillä 0,0013–0,64 µM. Emtrisitabiinilla todettiin antiviraalinen vaikutus soluviljelmässä HIV-1:n alatyyppejä A, B, C, D, E, F ja G vastaan (EC₅₀-arvot olivat 0,007–0,075 µM), ja sillä osoitettiin olevan kantaspesifinen vaikutus HIV-2 -virusta vastaan (EC₅₀–arvot olivat 0,007–1,5 µM).

Tenofoviirialafenamidin antiviraalinen vaikutus HIV-1:n alatyypin B laboratorio- ja kliinisiä isolaatteja vastaan arvioitiin lymfoblastoidisolulinjoissa, perifeerisen veren mononukleaarisoluissa, primaareissa monosyytti-/makrofagisoluissa ja CD4+ T-lymfosyyteissä. Tenofoviirialafenamidin EC₅₀-arvojen olivat 2,0–14,7 nM. Tenofoviirialafenamidilla todettiin antiviraalinen vaikutus soluviljelmässä kaikkia HIV-1-ryhmiä vastaan (M, N ja O), mukaan lukien alatyypit A, B, C, D, E, F ja G (EC₅₀-arvot olivat 0,10–12,0 nM), ja sillä osoitettiin olevan kantasepsifinen vaikutus HIV-2 -virusta vastaan (EC₅₀-arvot olivat 0,91–2,63 nM).

Resistenssi

In vitro
Soluviljelyssä on saatu valikoitua HIV-1-isolaatteja, joiden herkkyys biktegraviirille on heikentynyt. Eräässä valikoitumisessa ilmenivät aminohapposubstituutiot M50I ja R263K, jolloin fenotyyppien herkkyys biktegraviirille pieneni 1,3-kertaisesti M50I-substituution, 2,2-kertaisesti R263K-substituution ja 2,9-kertaisesti M50I + R263K-substituution yhteydessä. Toisessa valikoitumisessa ilmenivät aminohapposubstituutiot T66I ja S153F, jolloin fenotyyppien herkkyys biktegraviirille muuttui 0,4-kertaisesti T66I-substituution, 1,9-kertaisesti S153F-substituution ja 0,5-kertaisesti T66I + S153F-substituution yhteydessä.

HIV-1-isolaatteja, joiden herkkyys emtrisitabiinille on heikentynyt, valikoitui soluviljelyssä, ja näiden isolaattien HIV-1:n käänteiskopioijaentsyymissä oli M184V/I-mutaatioita.

HIV-1-isolaatteja, joiden herkkyys tenofoviirialafenamidille on heikentynyt, valikoitui soluviljelyssä. Näiden isolaattien HIV-1:n käänteiskopioijaentsyymissä oli K65R-mutaatio, minkä lisäksi HIV-1:n käänteiskopioijaentsyymissä havaittiin ohimenevästi K70E-mutaatiota. K65R-mutaation sisältävien HIV-1-isolaattien, herkkyys abakaviirille, emtrisitabiinille, tenofoviirille ja lamivudiinille on hieman heikentynyt. Tenofoviirialafenamidilla in vitro tehdyt lääkeresistenssin valikoitumistutkimukset eivät osoittaneet suuren resistenssin kehittymistä pitkäaikaisen viljelyn jälkeen.

In vivo
Tutkimuksissa GS‑US‑380‑1489 ja GS‑US‑380‑1490 tarkasteltiin potilaita, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa. Kaksoissokkoutetun vaiheen viikkoon 144 mennessä tai avoimen jatkovaiheen 96 viikon aikana lopullisessa resistenssianalyysipopulaatiossa (potilaat, joista tietoja: n = 11), yhdelläkään niistä Biktarvy-valmistetta saaneista potilaista, joilla HIV‑1 RNA -määrä oli ≥ 200 kopiota/ml vahvistetun virologisen epäonnistumisen hetkellä tai tutkimuslääkkeen käytön ennenaikaisen lopettamisen hetkellä, ei todettu HIV‑1 -viruksessa hoidosta johtuvaa genotyyppistä tai fenotyyppistä resistenssiä biktegraviirille, emtrisitabiinille tai tenofoviirialafenamidille. Tutkimuksen aloittamisen hetkellä yhdellä potilaalla, joka ei aiemmin ollut saanut hoitoa, oli entuudestaan INSTI-resistenssiin liittyviä mutaatioita Q148H + G140S ja HIV‑1 RNA ‑määrä oli < 50 kopiota/ml viikolla 4 ja viikkoon 144 asti. Lisäksi kuudella potilaalla oli entuudestaan INSTI-resistenssiin liittyvä mutaatio T97A, ja kaikilla potilailla HIV‑1 RNA ‑määrä oli < 50 kopiota/ml viikolla 144 tai viimeisellä käynnillä.

Tutkimuksissa GS-US-380-1844 ja GS-US-380-1878 tarkasteltiin potilaita, jotka olivat saavuttaneet virologisen vasteen. Lopullisessa resistenssianalyysipopulaatiossa (n = 2) yhdelläkään niistä Biktarvy-valmistetta saaneista potilaista, jolla HIV‑1 RNA ‑määrä oli ≥ 200 kopiota/ml vahvistetun virologisen epäonnistumisen hetkellä, viikolla 48 tai tutkimuslääkkeen käytön ennenaikaisen lopettamisen hetkellä, ei todettu HIV‑1 ‑viruksessa hoidosta johtuvaa genotyyppistä tai fenotyyppistä resistenssiä biktegraviirille, emtrisitabiinille tai tenofoviirialafenamidille.

Ristiresistenssi
Herkkyyttä biktegraviirille tutkittiin 64 INSTI-resistentillä kliinisellä isolaatilla (20:ssa oli yksi substituutio ja 44:ssä vähintään kaksi substituutiota). Näistä isolaateista kaikissa yhden tai kaksi mutaatiota sisältävissä isolaateissa, joissa ei ollut Q148H/K/R-substituutiota, ja 10:ssä 24:stä isolaatista, joissa oli Q148H/K/R ja lisäksi INSTI-resistenssiin liittyviä substituutioita, herkkyys biktegraviirille oli pienentynyt ≤ 2,5-kertaisesti. Niistä 24 isolaatista, joissa oli G140A/C/S- ja Q148H/R/K-substituutio integraasissa, 14:ssa herkkyys biktegraviirille oli pienentynyt > 2,5-kertaisesti. Näistä 9 isolaatissa 14:stä oli myös L74M-, T97A- tai E138A/K-mutaatioita. Erillisessä tutkimuksessa kohdennetun mutageneesin avulla tuotetulla G118R-mutantilla oli 3,4-kertaisesti pienentynyt ja T97A+G118R-mutantilla 2,8-kertaisesti pienentynyt herkkyys biktegraviirille. Näiden in vitro ‑ristiresistenssitulosten merkitys varmistunee kliinisessä käytännössä.

Biktegraviirilla todettiin yhtä suuri antiviraalinen vaikutus viittä ei-nukleosidiselle käänteiskopioijaentsyymin estäjälle (NNRTI‑) resistenttiä, kolmea NRTI-resistenttiä ja neljää proteaasin estäjälle (PI‑) resistenttiä HIV‑1-mutanttikloonia vastaan kuin villityypin kantaa vastaan.

Emtrisitabiinille resistentit virukset, joissa oli M184V/I-substituutio, olivat ristiresistenttejä lamivudiinille, mutta edelleen herkkiä didanosiinille, stavudiinille, tenofoviirille ja tsidovudiinille.

K65R- ja K70E-mutaatiot heikentävät herkkyyttä abakaviirille, didanosiinille, lamivudiinille, emtrisitabiinille ja tenofoviirille, mutta säilyttävät herkkyyden tsidovudiinille. Moninukleosidiresistentillä HIV-1:llä, jossa on T69S:n kaksoisinsertiomutaatio tai jossa on Q151M-mutaatiokompleksi, joka sisältää mutaation K65R, todettiin heikentynyt herkkyys tenofoviirialafenamidille.

Kliiniset tiedot

Biktarvy-valmisteen teho ja turvallisuus aikuisilla tutkittavilla, joilla on HIV-1-infektio ja jotka eivät ole aiemmin saaneet hoitoa, perustuvat kahden satunnaistetun, kaksoissokkoutetun, aktiivikontrolloidun tutkimuksen, GS-US-380-1489 (n = 629) ja GS-US-380-1490 (n = 645), tietoihin 48 viikon ja 144 viikon ajalta. Saatavilla on myös tehoa ja turvallisuutta koskevia lisätietoja aikuisista tutkittavista, jotka viikon 144 jälkeen saivat Biktarvy-valmistetta 96 lisäviikon ajan avoimessa tutkimusasetelmassa näiden tutkimusten valinnaisessa avoimessa jatkovaiheessa (n = 1 025).

Biktarvy-valmisteen teho ja turvallisuus aikuisilla tutkittavilla, joilla on HIV-infektio ja jotka ovat saavuttaneet virologisen vasteen, perustuvat satunnaistetun, kaksoissokkoutetun, aktiivikontrolloidun tutkimuksen, GS-US-380-1844 (n = 563), ja satunnaistetun, avoimen, aktiivikontrolloidun tutkimuksen, GS-US-380-1878 (n = 577), tietoihin 48 viikon ajalta.

Potilaat, joilla oli HIV-1-infektio ja jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa
Tutkimuksessa GS-US-380-1489 potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko biktegraviirin, emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmää (B/F/TAF) (n = 314) tai abakaviirin, dolutegraviirin ja lamivudiinin yhdistelmää (ABC/DTG/3TC) (600/50/300 mg) (n = 315) kerran vuorokaudessa. Tutkimuksessa GS-US-380-1490 potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko B/F/TAF-valmistetta (n = 320) tai dolutegraviiria yhdessä emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidifumaraatin yhdistelmän kanssa (DTG + F/TAF) (50+200/25 mg) (n = 325) kerran vuorokaudessa.

Tutkimuksissa GS-US-380-1489 ja GS-US-380-1490 keskimääräinen ikä oli 35 vuotta (vaihteluväli 18–77), 89 % oli miehiä, 58 % valkoihoisia, 33 % mustaihoisia ja 3 % aasialaisia. Potilaista 24 % määriteltiin latinalaisamerikkalaisiksi. Eri alatyyppien esiintyvyys oli samankaltainen kaikissa kolmessa hoitoryhmässä; alatyyppiä B oli eniten kaikissa ryhmissä, 11 % oli muuta kuin alatyyppiä B. Keskimääräinen lähtötilanteen HIV-1 RNA:n määrä plasmassa oli 4,4 log₁₀ kopiota/ml (vaihteluväli 1,3–6,6). Keskimääräinen lähtötilanteen CD4+-solumäärä oli 460 solua/mm³ (vaihteluväli 0 – 1 636) ja 11 %:lla potilaista CD4+-solumäärä oli alle 200 solua/mm³. 18 % potilaista lähtötilanteen virustaakka oli yli 100 000 kopiota/ml. Molemmissa tutkimuksissa potilaat ositettiin lähtötilanteen HIV-1 RNA:n mukaan (korkeintaan 100 000 kopiota/ml, yli 100 000 kopiota/ml mutta korkeintaan 400 000 kopiota/ml tai yli 400 000 kopiota/ml), CD4+-solumäärän mukaan (alle 50 solua/μl, 50–199 solua/μl tai vähintään 200 solua/μl) ja alueen mukaan (Yhdysvallat tai muu kuin Yhdysvallat).

GS-US-380-1489- ja GS-US-380-1490-tutkimusten hoitotulokset viikkoon 48 ja 144 saakka esitetään taulukossa 3.

Taulukko 3: Tutkimusten GS-US-380-1489 ja GS-US-380-1490yhdistetyt virologiset tulokset viikolla 48^a ja 144^b

ABC = abakaviiri DTG = dolutegraviiri 3TC = lamivudiini F/TAF = emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmä
^a Viikon 48 aikaikkuna sisälsi päivien 295 ja 378 välisen ajan (ko. päivät mukaan luettuna).
^b Viikon 144 aikaikkuna sisälsi päivien 967 ja 1 050 välisen ajan (ko. päivät mukaan luettuna).
^c Yhdistetty tutkimuksista GS‑US‑380‑1489 (n = 314) ja GS‑US‑380‑1490 (n = 320).
^d Tutkimus GS‑US‑380‑1489.
^e Tutkimus GS‑US‑380‑1490.
^f Sisältää potilaat, joilla oli ≥ 50 kopiota/ml viikon 48 tai 144 aikaikkunassa, potilaat, jotka lopettivat hoidon ennenaikaisesti tehon puutteen tai häviämisen vuoksi, (n = 0), ja potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen muista syistä kuin haittatapahtuman, kuoleman tai tehon puutteen tai häviämisen vuoksi (viikolla 48 B/F/TAF n = 12, ABC/DTG/3TC n = 2, DTG + F/TAF n = 3; viikolla 144 B/F/TAF n = 15, ABC/DTG/3TC n = 7, DTG+F/TAF n = 6) ja joiden virusarvo lopettamishetkellä oli ≥ 50 kopiota/ml.
^g Sisältää potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen haittatapahtuman tai kuoleman vuoksi milloin tahansa alkaen päivästä 1 koko aikaikkunan loppuun asti, jos keskeytymisen vuoksi ei saatu hoitoa koskevia virologisia tietoja kyseisen aikaikkunan aikana.
^h Sisältää potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen muiden syiden kuin haittatapahtuman, kuoleman tai tehon puutteen tai häviämisen vuoksi, esim. vetäytyivät tutkimuksesta tai katosivat seurannasta.

B/F/TAF oli saavutetun HIV‑1 RNA -pitoisuuden < 50 kopiota/ml osalta sekä viikolla 48 että 144 vähintään samanveroinen kuin abakaviirin, dolutegraviirin ja lamivudiinin yhdistelmä ja dolutegraviiri yhdessä emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmän kanssa. Hoitotulokset hoitoryhmien välillä olivat samanlaiset alaryhmissä, jotka perustuivat ikään, sukupuoleen, rotuun, lähtötilanteen virustaakkaan, lähtötilanteen CD4+-solumäärään ja alueeseen.

Tutkimuksissa GS‑US‑380‑1489 ja GS‑US‑380‑1490 CD4+‑solumäärä oli suurentunut lähtötilanteesta viikkoon 144 mennessä keskimäärin seuraavasti: yhdistetty B/F/TAF-ryhmä: 288 solua/mm³, abakaviirin, dolutegraviirin ja lamivudiinin yhdistelmää saaneiden ryhmä: 317 solua/mm³ ja dolutegraviiria yhdessä emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmän kanssa saaneiden ryhmä: 289 solua/mm³.

Tutkimusten GS‑US‑380‑1489 ja GS‑US‑380‑1490 valinnaisessa 96 viikon avoimessa jatkovaiheessa virologinen vaste saavutettiin ja se säilyi suurella osalla potilaista.

HIV‑1-infektiopotilaat, joilla on saavutettu virologinen vaste
Hoidon vaihdon tehoa ja turvallisuutta siirryttäessä abakaviirin ja lamivudiinin yhdistelmän kanssa käytetystä dolutegraviirista tai abakaviirin, dolutegraviirin ja lamivudiinin yhdistelmästä B/F/TAF-valmisteeseen arvioitiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa GS‑US‑380‑1844, johon osallistui virologisen vasteen saavuttaneita (HIV‑1 RNA < 50 kopiota/ml) aikuisia, joilla oli HIV‑1-infektio (n = 563). Potilailta edellytettiin, että heillä oli säilynyt vakaa vaste (HIV‑1 RNA < 50 kopiota/ml) lähtötilanteen hoito-ohjelmassa vähintään 3 kuukauden ajan ennen tutkimukseen osallistumista. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 joko vaihtamaan B/F/TAF-hoitoon lähtötilanteessa (n = 282) tai jatkamaan lähtötilanteen antiretroviraalisessa hoito-ohjelmassaan (n = 281). Potilaiden keskimääräinen ikä oli 45 vuotta (vaihteluväli 20–71), 89 % oli miehiä, 73 % valkoihoisia ja 22 % mustaihoisia. Potilaista 17 % määriteltiin latinalaisamerikkalaisiksi. Eri HIV‑1-alatyyppien esiintyvyys oli hoitoryhmissä samankaltainen; alatyyppiä B oli eniten molemmissa ryhmissä, 5 % oli muuta kuin alatyyppiä B. Keskimääräinen lähtötilanteen CD4+-solumäärä oli 723 solua/mm³ (vaihteluväli 124 – 2 444).

Hoidon vaihdon tehoa ja turvallisuutta siirryttäessä joko abakaviirin ja lamivudiinin yhdistelmästä tai emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin yhdistelmästä (200/300 mg) yhdistettynä atatsanaviiriin tai darunaviiriin (tehostettuna joko kobisistaatilla tai ritonaviirilla) B/F/TAF-valmisteeseen arvioitiin satunnaistetussa, avoimessa tutkimuksessa GS-US-380-1878, johon osallistui virologisen vasteen saavuttaneita aikuisia, joilla oli HIV-1-infektio (n = 577). Potilailta edellytettiin, että heillä oli säilynyt vakaa vaste lähtötilanteen hoito-ohjelmassa vähintään 6 kuukauden ajan ja että heitä ei ole aikaisemmin hoidettu millään INSTI-valmisteella. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 joko vaihtamaan B/F/TAF-hoitoon (n = 290) tai jatkamaan lähtötilanteen antiretroviraalisessa hoito-ohjelmassaan (n = 287). Potilaiden keskimääräinen ikä oli 46 vuotta (vaihteluväli 20–79), 83 % oli miehiä, 66 % valkoihoisia ja 26 % mustaihoisia. Potilaista 19 % määriteltiin latinalaisamerikkalaisiksi. Keskimääräinen lähtötilanteen CD4+-solumäärä oli 663 solua/mm³ (vaihteluväli 62 – 2 582). Eri alatyyppien esiintyvyys oli hoitoryhmissä samankaltainen; alatyyppiä B oli eniten molemmissa ryhmissä, 11 % oli muuta kuin alatyyppiä B. Potilaat ositettiin aikaisemman hoito-ohjelman mukaan. Seulontavaiheessa 15 % potilaista sai abakaviirin ja lamivudiinin yhdistelmää sekä atsanaviiria tai darunaviiria (tehostettuna joko kobisistaatilla tai ritonaviirilla), ja 85 % potilaista sai emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin yhdistelmää sekä atsanaviiria tai darunaviiria (tehostettuna joko kobisistaatilla tai ritonaviirilla).

GS-US-380-1844- ja GS-US-380-1878-tutkimusten hoitotulokset viikkoon 48 saakka esitetään taulukossa 4.

Taulukko 4: Tutkimusten GS-US-380-1844 ja GS-US-380-1878 virologiset tulokset viikolla 48^a

ABC = abakaviiri ATV = atatsanaviiri DRV = darunaviiri DTG = dolutegraviiri 3TC = lamivudiini
^a Viikon 48 aikaikkuna sisälsi päivien 295 ja 378 välisen ajan (ko. päivät mukaan luettuna).
^b Sisältää potilaat, joilla oli ≥ 50 kopiota/ml viikon 48 aikaikkunassa, potilaat, jotka lopettivat hoidon ennenaikaisesti tehon puutteen tai häviämisen vuoksi, ja potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen muista syistä kuin tehon puutteen tai häviämisen vuoksi ja joiden virusarvo lopettamishetkellä oli ≥ 50 kopiota/ml.
^c Sisältää potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen muiden syiden kuin haittatapahtuman, kuoleman tai tehon puutteen tai häviämisen vuoksi, esim. vetäytyivät tutkimuksesta tai katosivat seurannasta.

B/F/TAF oli vähintään samanarvoinen kuin vertailuhoito kummassakin tutkimuksessa. Hoitotulokset eri hoitoryhmissä olivat samanlaiset alaryhmissä, jotka perustuivat ikään, sukupuoleen, rotuun ja alueeseen.

GS-US-380-1844-tutkimuksessa CD4+-solumäärän keskimääräinen muutos lähtötilanteeseen verrattuna viikolla 48 oli -31 solua/mm³ potilailla, jotka vaihtoivat B/F/TAF-valmisteeseen, ja 4 solua/mm³ potilailla, jotka jatkoivat hoitoa abakaviirin, dolutegraviirin ja lamivudiinin yhdistelmällä. GS-US-380-1878-tutkimuksessa CD4+-solumäärän keskimääräinen muutos lähtötilanteeseen verrattuna viikolla 48 oli 25 solua/mm³ potilailla, jotka vaihtoivat B/F/TAF-valmisteeseen, ja 0 solua/mm³ potilailla, jotka jatkoivat lähtötilanteen hoito-ohjelmaansa.

Potilaat, joilla on samanaikaisesti HIV- ja HBV-infektio
Potilaita, joilla on samanaikaisesti HIV- ja HBV‑infektio ja jotka ovat saaneet B/F/TAF-hoitoa, on vähän. Tutkimuksessa GS‑US‑380‑1490 kahdeksan potilasta, joilla oli samanaikaisesti HIV- ja HBV‑infektio lähtötilanteessa, satunnaistettiin saamaan B/F/TAF-valmistetta. Viikolla 48 seitsemällä potilaalla HBV oli suprimoitu (HBV DNA < 29 IU/ml) ja heillä todettu HIV‑1 RNA ‑määrä oli < 50 kopiota/ml. Yhdeltä potilaalta puuttuivat HBV DNA ‑tiedot viikolla 48. Viikolla 144 HBV oli suprimoitu viidellä potilaalla ja heillä todettu HIV‑1 RNA ‑määrä oli < 50 kopiota/ml. Kolmesta potilaasta puuttuivat HBV DNA -tiedot viikolla 144 (yksi kadonnut seurannasta viikolta 48 alkaen, yksi kadonnut seurannasta viikon 72 jälkeen, yksi kadonnut seurannasta viikon 120 jälkeen).

Tutkimuksessa GS-US-380-1878, viikolla 48, 100 %:lla B/F/TAF-haaran potilaista (8/8), joilla oli lähtötilanteessa sekä HIV- että HBV-infektio, säilyi HBV DNA -määrä < 29 IU/ml (puuttuvat tiedot jätettiin pois analyysista) ja HIV RNA -määrä < 50 kopiota/ml.

Pediatriset potilaat

Tutkimuksessa GS‑US‑380‑1474 arvioitiin B/F/TAF-valmisteen farmakokinetiikkaa, turvallisuutta ja tehoa HIV-positiivisilla lapsilla ja nuorilla, joilla oli saavutettu virologinen vaste ja joiden ikä oli 12 – < 18 vuotta (≥ 35 kg) (n = 50), 6 – < 12 vuotta (≥ 25 kg) (n = 50) tai ≥ 2 vuotta (≥ 14 – < 25 kg) (n = 22).

Kohortti 1: Nuoret, joilla oli saavutettu virologinen vaste (n = 50; 12 – < 18 vuotta; ≥ 35 kg)
Kohortin 1 potilaiden keskimääräinen ikä oli 14 vuotta (vaihteluväli 12–17) ja lähtöpainon keskiarvo 51,7 kg (vaihteluväli 35–123), 64 % oli naispuolisia, 27 % aasialaisia ja 65 % mustaihoisia. Lähtötilanteessa CD4+-solumäärän mediaani oli 750 solua/mm³ (vaihteluväli 337 – 1 207) ja CD4+-solujen osuuden mediaani oli 33 % (vaihteluväli 19–45 %).

B/F/TAF-valmisteeseen vaihtamisen jälkeen 98 %:lla (49/50) kohortin 1 potilaista virologinen vaste (HIV‑1 RNA < 50 kopiota/ml) säilyi viikkoon 48. CD4+-solumäärän keskimääräinen muutos lähtötilanteeseen verrattuna viikolla 48 oli ‑22 solua/mm³. Kaksi 50 tutkittavasta täytti resistenssianalyysipopulaatioon ottamisen kriteerit viikolla 48. B/T/TAF-resistenssin ilmaantumista ei havaittu viikkoon 48 mennessä.

Kohortti 2: Lapset, joilla oli saavutettu virologinen vaste (n = 50; 6 – < 12 vuotta; ≥ 25 kg)
Kohortin 2 potilaiden keskimääräinen ikä oli 10 vuotta (vaihteluväli 6–11) ja lähtöpainon keskiarvo 31,9 kg (vaihteluväli 25–69), 54 % oli naispuolisia, 22 % aasialaisia ja 72 % mustaihoisia. Lähtötilanteessa CD4+-solumäärän mediaani oli 898 solua/mm³ (vaihteluväli 390 – 1 991) ja CD4+-solujen osuuden mediaani oli 37 % (vaihteluväli 19–53 %).

B/F/TAF-valmisteeseen vaihtamisen jälkeen 98 %:lla (49/50) kohortin 2 potilaista virologinen vaste (HIV‑1 RNA < 50 kopiota/ml) säilyi viikkoon 48. CD4+-solumäärän keskimääräinen muutos lähtötilanteeseen verrattuna viikolla 48 oli ‑40 solua/mm³. Yksikään potilas ei täyttänyt resistenssianalyysin kriteerejä viikolla 48.

Kohortti 3: Lapset, joilla oli saavutettu virologinen vaste (n = 22; ≥ 2 vuotta; ≥ 14 – < 25 kg)
Kohortin 3 potilaiden keskimääräinen ikä oli 5 vuotta (vaihteluväli 3–9) ja lähtöpainon keskiarvo 18,8 kg (vaihteluväli 14–24), 50 % oli naispuolisia, 23 % aasialaisia ja 73 % mustaihoisia. Lähtötilanteessa CD4+-solumäärän mediaani oli 962 solua/mm³ (vaihteluväli 365 – 1 986) ja CD4+-solujen osuuden mediaani oli 32 % (vaihteluväli 24–46 %).

B/F/TAF-valmisteeseen vaihtamisen jälkeen 91 %:lla (20/22) kohortin 3 potilaista virologinen vaste (HIV‑1 RNA < 50 kopiota/ml) säilyi viikkoon 24. CD4+-solumäärän keskimääräinen muutos lähtötilanteeseen verrattuna viikolla 24 oli ‑126 solua/mm³ ja CD4+-solujen osuuden keskimääräinen muutos lähtötilanteesta viikkoon 24 oli 0,2 % (vaihteluväli ‑7,7–7,5 %). Yksikään potilas ei täyttänyt resistenssianalyysin kriteerejä viikolla 24.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Biktarvy-valmisteen käytöstä ihmisen HIV-1-infektion hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässäinfektio (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Imeytyminen

Suun kautta annettu biktegraviiri imeytyy niin, että huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan 2,0−4,0 tunnin kuluttua B/F/TAF-valmisteen antamisesta. Tyhjään mahaan antamiseen verrattuna B/F/TAF-valmisteen antaminen kohtalaisesti rasvaa sisältävän (~ 600 kcal, 27 % rasvaa) tai runsaasti rasvaa sisältävän (~ 800 kcal, 50 % rasvaa) aterian yhteydessä suurensi biktegraviirin AUC-arvoa 24 %. Tätä vähäistä muutosta ei pidetä kliinisesti merkittävänä, ja B/F/TAF-valmiste voidaan antaa aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan.

Kun B/F/TAF-valmistetta annettiin aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan aikuisille, joilla oli HIV‑1-infektio, biktegraviirin toistuvan annoksen keskimääräiset (variaatiokerroin, %) farmakokineettiset parametrit olivat C_max = 6,15 μg/ml (22,9 %), AUC_tau = 102 μg•h/ml (26,9 %) ja C_trough = 2,61 μg/ml (35,2 %).

Suun kautta annettu emtrisitabiini imeytyy nopeasti ja laajasti, ja huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan 1,5–2,0 tunnin kuluttua B/F/TAF-valmisteen antamisesta. Emtrisitabiinin 200 mg:n kovien kapselien keskimääräinen absoluuttinen hyötyosuus oli 93 %. Systeeminen emtrisitabiinialtistus säilyi muuttumattomana, kun emtrisitabiini annettiin aterian yhteydessä. B/F/TAF-valmiste voidaan antaa aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan.

Kun B/F/TAF-valmistetta annettiin suun kautta aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan aikuisille, joilla oli HIV‑1-infektio, emtrisitabiinin toistuvan annoksen keskimääräiset (variaatiokerroin, %) farmakokineettiset parametrit olivat C_max = 2,13 μg/ml (34,7 %), AUC_tau = 12,3 μg•h/ml (29,2 %) ja C_trough = 0,096 μg/ml (37,4 %).

Suun kautta annettu tenofoviirialafenamidi imeytyy nopeasti, ja huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan 0,5–2,0 tunnin kuluttua B/F/TAF-valmisteen antamisesta. Tyhjään mahaan antamiseen verrattuna tenofoviirialafenamidin antaminen kohtalaisesti rasvaa sisältävän (~ 600 kcal, 27 % rasvaa) aterian yhteydessä suurensi AUC_last-arvoa 48 % ja runsaasti rasvaa sisältävän (~ 800 kcal, 50 % rasvaa) aterian yhteydessä 63 %. Näitä kohtalaisia muutoksia ei pidetä kliinisesti merkittävinä, ja B/F/TAF-valmiste voidaan antaa aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan.

Kun B/F/TAF-valmistetta annettiin aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan aikuisille, joilla oli HIV‑1-infektio, tenofoviirialafenamidin toistuvan annoksen keskimääräiset (variaatiokerroin, %) farmakokineettiset parametrit olivat C_max = 0,121 μg/ml (15,4 %) ja AUC_tau = 0,142 μg•h/ml (17,3 %).

Jakautuminen

Biktegraviirin sitoutuminen ihmisen plasmaproteiineihin in vitro oli > 99 % (vapaa fraktio ~ 0,25 %). Ihmisen veressä in vitro todetun biktegraviiripitoisuuden suhde plasmassa in vitro todettuun biktegraviiripitoisuuteen oli 0,64.

Emtrisitabiinin sitoutuminen ihmisen plasmaproteiineihin in vitro oli < 4 % ja pitoisuudesta riippumatonta välillä 0,02–200 μg/ml. Kun huippupitoisuus plasmassa oli saavutettu, plasman ja veren emtrisitabiinipitoisuuden suhde oli keskimäärin ~ 1,0, ja siemennesteen ja plasman emtrisitabiinipitoisuuden suhde oli keskimäärin ~ 4,0.

Tenofoviirin sitoutuminen ihmisen plasmaproteiineihin in vitro on < 0,7 % ja pitoisuudesta riippumatonta välillä 0,01–25 µg/ml. Tenofoviirialafenamidin sitoutuminen ihmisen plasmaproteiineihin ex vivo kliinisissä tutkimuksissa kerätyissä näytteissä oli noin 80 %.

Biotransformaatio

Biktegraviirin tärkein eliminaatioreitti ihmisillä on metabolia. In vitro -fenotyypitystutkimuksissa on osoitettu, että biktegraviiri metaboloituu pääasiassa CYP3A:n ja UGT1A1:n välityksellä. Kun [¹⁴C]‑biktegraviiria annettiin kerta-annos suun kautta, ~ 60 % annoksesta erittyi ulosteeseen, ja se sisälsi muuttumatonta lääkeainetta, desfluorihydroksi-BIC-kysteiinikonjugaattia ja muita vähäisempiä oksidatiivisia metaboliitteja. Annoksesta 35 % erittyi virtsaan, ja se koostui pääasiassa biktegraviirin glukuronodista ja muista vähäisemmistä oksidatiivisista metaboliiteista ja niiden vaiheen II konjugaatteista. Muuttumattoman lääkeaineen munuaispuhdistuma oli hyvin pieni.

[¹⁴C]-emtrisitabiinin antamisen jälkeen koko emtrisitabiiniannos erittyi virtsaan (~ 86 %) ja ulosteeseen (~ 14 %). Annoksesta 13 % erittyi virtsaan kolmena oletettuna metaboliittina. Emtrisitabiinin biotransformaatio käsittää tioliosan hapettumisen, jolloin muodostuu 3’‑sulfoksididiastereomeerejä (~ 9 % annoksesta), ja konjugaation glukuronihapon kanssa, jolloin muodostuu 2’-O-glukuronidia (~ 4 % annoksesta). Muita metaboliitteja ei ollut tunnistettavissa.

Tenofoviirialafenamidin tärkein eliminaatioreitti ihmisillä on metabolia, jonka osuus suun kautta otetusta annoksesta on > 80 %. In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että tenofoviirialafenamidi metaboloituu tenofoviiriksi (päämetaboliitti) katepsiini A:n vaikutuksesta perifeerisen veren mononukleaarisoluissa (lymfosyytit ja muut HI-viruksen kohdesolut mukaan lukien) ja makrofageissa, sekä karboksyyliesteraasi-1:n vaikutuksesta maksasoluissa. In vivo tenofoviirialafenamidi hydrolysoituu solujen sisällä, jolloin muodostuu tenofoviiria (päämetaboliitti), joka fosforyloituu vaikuttavaksi metaboliitiksi, tenofoviiridifosfaatiksi. Ihmisellä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa suun kautta otettu 25 mg:n tenofoviirialafenamidiannos johti tenofoviiridifosfaattipitoisuuksiin, jotka olivat > 4 kertaa suuremmat perifeerisen veren mononukleaarisoluissa, ja tenofoviiripitoisuuksiin, jotka olivat > 90 % pienemmät plasmassa, verrattuna E/C/F/TDF:n sisältämään, suun kautta annettavaan 245 mg:n tenofoviiridisoproksiiliannokseen.

Eliminaatio

Biktegraviiri eliminoituu pääasiassa metaboloitumalla maksassa. Muuttumattoman biktegraviirin erittyminen munuaisten kautta on vähäisempää (~ 1 % annoksesta). Biktegraviirin puoliintumisaika plasmassa oli 17,3 tuntia.

Emtrisitabiini erittyy pääasiassa munuaisten kautta sekä glomerulussuodatuksella että aktiivisella tubulaarisella erityksellä. Emtrisitabiinin puoliintumisaika plasmassa oli noin 10 tuntia.

Tenofoviirialafenamidi eliminoituu tenofoviiriksi metaboloitumisensa jälkeen. Tenofoviirialafenamidin puoliintumisajan mediaani plasmassa on 0,51 tuntia ja tenofoviirin 32,37 tuntia. Tenofoviiri eliminoituu munuaisten kautta sekä glomerulussuodatuksella että aktiivisella tubulaarisella erityksellä. Muuttumaton tenofoviirialafenamidi erittyy vähäisemmin munuaisten kautta; tätä reittiä alle 1 % annoksesta poistuu virtsaan.

Lineaarisuus

Biktegraviirin toistuvan annoksen farmakokinetiikka on annoksesta riippuvainen annosvälillä 25−100 mg. Emtrisitabiinin toistuvan annoksen farmakokinetiikka on annoksesta riippuvainen annosvälillä 25–200 mg. Tenofoviirialafenamidialtistukset ovat annoksesta riippuvaisia annosvälillä 8–125 mg.

Muut erityisryhmät

Maksan vajaatoiminta
Kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavilla tutkittavilla ei havaittu kliinisesti merkityksellisiä muutoksia biktegraviirin farmakokinetiikassa. Emtrisitabiinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu maksan vajaatoimintaa sairastavilla tutkittavilla. Emtrisitabiini ei kuitenkaan metaboloidu merkittävästi maksan entsyymien välityksellä, joten maksan vajaatoiminnan vaikutuksen pitäisi olla vähäinen. Lievää, kohtalaista tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei havaittu kliinisesti merkityksellisiä muutoksia tenofoviirialafenamidin tai sen metaboliitin tenofoviirin farmakokinetiikassa.

Munuaisten vajaatoiminta:
Vaikea munuaisten vajaatoimintaa (arvioitu kreatiniinin poistuma ≥ 15 ja < 30 ml/min)
Vaiheen 1 tutkimuksissa biktegraviirin, tenofoviirialafenamidin tai tenofoviirin farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkityksellisiä eroja terveiden tutkittavien ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (arvioitu CrCl ≥ 15 ml/min ja < 30 ml/min) sairastavien tutkittavien välillä. Erillisessä vaiheen 1 tutkimuksessa, jossa tutkittiin vain emtrisitabiinia, keskimääräinen systeeminen emtrisitabiinialtistus oli suurempi potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml), verrattuna tutkittaviin, joilla munuaisten toiminta oli normaalia (11,8 µg•h/ml). Biktarvy-valmisteen turvallisuutta ei ole varmistettu potilailla, joiden arvioitu kreatiniinin poistuma on ≥ 15 ml/min ja < 30 ml/min.

Loppuvaiheen munuaissairaus (arvioitu kreatiinin poistuma < 15 ml/min)
Tutkimuksessa GS-US-292-1825 emtrisitabiini- ja tenofoviirialtistukset olivat merkittävästi suuremmat 12 potilaalla, joilla oli loppuvaiheen munuaissairaus (arvioitu CrCl < 15 ml/min), jotka saivat pitkäaikaista hemodialyysihoitoa ja joille annettiin emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmää yhdessä elvitegraviirin ja kobisistaatin yhdistelmän kanssa kiinteäannoksisena yhdistelmätablettina, kuin potilailla, joilla munuaisten toiminta oli normaalia. Potilailla, joilla oli loppuvaiheen munuaissairaus ja jotka saivat pitkäaikaista hemodialyysihoitoa, ei todettu kliinisesti merkittäviä eroja tenofoviirialafenamidin farmakokinetiikassa verrattuna potilaisiin, joilla munuaisten toiminta oli normaalia. Tutkimuksen GS-US-292-1825 jatkovaiheessa potilailla, jotka saivat Biktarvy-valmistetta ja joilla oli loppuvaiheen munuaissairaus, todettiin pienempi C_trough-arvo kuin potilailla, joilla munuaisten toiminta oli normaalia, mutta tämän eron ei katsottu olevan kliinisesti merkityksellinen. Tässä tutkimuksessa ei todettu uusia haittavaikutuksia loppuvaiheen munuaissairautta sairastavilla potilailla, jotka saivat pitkäaikaista hemodialyysihoitoa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Emtrisitabiinia tai tenofoviirialafenamidia koskevia farmakokineettisiä tietoja ei ole olemassa potilaista, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus (arvioitu kreatiniinin poistuma < 15 ml/min) ja jotka eivät saa pitkäaikaista hemodialyysihoitoa. Biktarvy-valmisteen turvallisuutta ei ole varmistettu näillä potilailla.

Ikä, sukupuoli ja rotu
Biktegraviirin, emtrisitabiinin ja tenofoviirin farmakokinetiikkaa ei ole täysin selvitetty iäkkäillä (≥ 65-vuotiailla). Aikuisilla tehdyistä tutkimuksista yhdistettyjen farmakokineettisen tietojen populaatioanalyysissä ei todettu ikään, sukupuoleen tai rotuun liittyviä kliinisesti merkittäviä eroja biktegraviiri-, emtrisitabiini- ja tenofoviirialafenamidialtistuksessa.

Pediatriset potilaat
Tutkimuksessa GS‑US‑380‑1474 biktegraviirin C_max:n keskiarvo ja emtrisitabiini- ja tenofoviirialafenamidialtistukset (AUC ja/tai C_max), jotka saavutettiin 50 lapsella, jotka olivat 6 – < 12-vuotiaita (≥ 25 kg) ja jotka saivat B/F/TAF-valmistetta annoksella 50 mg / 200 mg / 25 mg, sekä 22 lapsella, jotka olivat ≥ 2-vuotiaita (≥ 14–< 25 kg) ja jotka saivat B/F/TAF-valmistetta annoksella 30 mg / 120 mg / 15 mg, olivat yleisesti ottaen suurempia kuin altistukset aikuisilla. Biktegraviiri‑, emtrisitabiini‑, tenofoviirialafenamidi- ja tenofoviirialtistukset lapsilla, nuorilla ja aikuisilla esitetään taulukossa 5.

Taulukko 5: Biktegraviiri‑, emtrisitabiini‑, tenofoviirialafenamidi- ja tenofoviirialtistukset lapsilla, nuorilla ja aikuisilla

BIC = biktegraviiri; FTC = emtrisitabiini; TAF = tenofoviirialafenamidifumaraatti; TFV = tenofoviiri
N/A = ei saatavilla
Tiedot esitetään keskiarvoina (variaatiokerroin, %).
^a Intensiivisiin mittauksiin perustuvat farmakokineettiset tiedot tutkimuksesta GS‑US‑380‑1474
^b Intensiivisiin mittauksiin perustuvat farmakokineettiset tiedot tutkimuksista GS‑US‑380‑1489, GS‑US‑380‑1490, GS‑US‑380‑1844, GS‑US‑380‑1878 farmakokineettisille biktegraviiri-, emtrisitabiini- ja tenofoviirialafenamidifumaraattialtistuksille sekä populaatiofarmakokineettiset tiedot tutkimuksista GS‑US‑292‑0104 ja GS‑US‑292‑0111 farmakokineettisille tenofoviirialtistuksille.
^c n = 11
^d n = 24
^e n = 22
^f n = 23
^g n = 75
^h n = 74
ⁱ n = 841

Biktegraviiri ei ollut mutageeninen eikä klastogeeninen tavanomaisissa genotoksisuusmäärityksissä.

Biktegraviiri ei ollut karsinogeeninen 6 kuukautta kestäneessä rasH2-siirtogeenisillä hiirillä tehdyssä tutkimuksessa (annoksilla, jotka olivat enintään 100 mg/kg vuorokaudessa uroksilla ja 300 mg/kg vuorokaudessa naarailla ja saivat aikaan uroksilla noin 15-kertaisen ja naarailla noin 23-kertaisen altistuksen verrattuna ihmisen altistukseen ihmiselle suositellulla annoksella) eikä 2 vuotta kestäneessä rotilla tehdyssä tutkimuksessa (annoksilla, jotka olivat enintään 300 mg/kg vuorokaudessa ja jotka saivat aikaan noin 31-kertaisen altistuksen verrattuna altistukseen ihmisillä).

Apinoilla tehdyt biktegraviiritutkimukset osoittivat, että toksisuuden ensisijainen kohde-elin on maksa. Maksaan ja sappiteihin kohdistuvaa toksisuutta osoitettiin 39 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa annostuksella 1 000 mg/kg/vuorokaudessa, joka sai aikaan noin 16-kertaisen altistuksen verrattuna ihmisen altistukseen ihmiselle suositellulla annoksella. Toksinen vaikutus oli osittain korjaantunut 4 viikon palautumisjakson jälkeen.

Biktegraviirilla tehdyissä eläinkokeissa ei ole saatu näyttöä teratogeenisuudesta tai vaikutuksista lisääntymiseen. Tiineyden aikana biktregraviiria saaneiden rotta- ja kaninaaraiden jälkeläisissä ei havaittu toksikologisesti merkittäviä vaikutuksia kehitykseen.

Emtrisitabiinilla tehtyjen farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Emtrisitabiinin on osoitettu olevan lievästi karsinogeeninen hiirillä ja rotilla.

Rotilla ja koirilla tehdyissä ei-kliinisissä tenofoviirialafenamiditutkimuksissa ilmeni, että luusto ja munuaiset ovat toksisuuden ensisijaiset kohde-elimet. Luustotoksisuutta havaittiin pienentyneenä luun mineraalitiheytenä rotilla ja koirilla tenofoviirialtistuksilla, jotka olivat vähintään 43 kertaa suurempia kuin B/F/TAF-valmisteen annon jälkeen odotetut altistukset. Koirien silmissä havaittiin hyvin vähäinen histiosyytti-infiltraatio tenofoviirialafenamidialtistuksen ollessa noin 14 kertaa suurempi ja tenofoviirialtistuksen ollessa noin 43 kertaa suurempi kuin B/F/TAF-valmisteen annon jälkeen odotetut altistukset.

Tenofoviirialafenamidi ei ollut mutageeninen eikä klastogeeninen tavanomaisissa genotoksisuusmäärityksissä.

Koska tenofoviirialtistus on rotilla ja hiirillä tenofoviirialafenamidin annon jälkeen pienempi tenofoviiridisoproksiiliin verrattuna, karsinogeenisuustutkimukset ja peri-postnataalinen tutkimus rotilla tehtiin vain tenofoviiridisoproksiililla. Karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Rotilla ja kaneilla tehdyissä lisääntymistoksisuustutkimuksissa ei ilmennyt mitään vaikutuksia paritteluun, hedelmällisyyteen, tiineyteen tai sikiöön liittyviin tekijöihin. Tenofoviiridisoproksiili kuitenkin pienensi poikasten elinkykyisyysindeksiä ja painoa peri-postnataalisessa toksisuustutkimuksessa emolle toksisilla annoksilla.

Tabletin ydin: mikrokiteinen selluloosa (E460), kroskarmelloosinatrium (E468), magnesiumstearaatti (E470b)

Kalvopäällyste: polyvinyylialkoholi (E203), titaanidioksidi (E171), makrogoli (E1521), talkki (E553b), punainen rautaoksidi (E172), musta rautaoksidi (E172)

Ei oleellinen.

3 vuotta

Purkki
Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle. Pidä purkki tiiviisti suljettuna. Älä käytä, jos purkin suun sinetti on rikki tai puuttuu.

Läpipainopakkaus
Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle. Älä käytä, jos läpipainopakkauksen päällä oleva alumiinikalvo on rikki tai lävistetty.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

BIKTARVY tabletti, kalvopäällysteinen
30/120/15 mg 30 kpl (1457,85 €)
50/200/25 mg 30 kpl (1457,85 €)

PF-selosteen tieto

Saatavilla ovat seuraavat pakkausmuodot:

Purkki
Biktarvy 30 mg / 120 mg / 15 mg tabletit ja 50 mg / 200 mg / 25 mg tabletit on pakattu valkoiseen suurtiheyksisestä polyeteenistä (HDPE) valmistettuun purkkiin, jossa on polypropeenista valmistettu lapsiturvallinen kierrekorkki, joka on tiivistetty induktioaktivoidulla alumiinikalvotiivisteellä. Purkissa on 30 kalvopäällysteistä tablettia. Kukin purkki sisältää silikageelikuivausainetta ja polyesteripehmusteen.

• Ulkopakkaus, jossa on yksi purkki, joka sisältää 30 kalvopäällysteistä tablettia
• Ulkopakkaus, jossa on 90 kalvopäällysteistä tablettia (3 purkkia, joissa kussakin 30 tablettia)

Läpipainopakkaus
Biktarvy 50 mg / 200 mg / 25 mg läpipainopakkaukset koostuvat polyvinyylikloridi/polyeteeni/polyklooritrifluorieteeni (PVC/PE/PCTFE) -kalvosta, joka on tiiviisti kiinnitetty alumiinikalvokanteen, jossa on käytetty jokaisen läpipainokolon kohdalla kuivausaineena molekyyliseulaa.

• Ulkopakkaus, jossa on 30 kalvopäällysteistä tablettia (neljä läpipainolevyä, joista kukin sisältää 7 kalvopäällysteistä tablettia, ja yksi läpipainolevy, joka sisältää 2 kalvopäällysteistä tablettia)
• Ulkopakkaus, jossa on 90 kalvopäällysteistä tablettia (3 läpipainopakkausta, joissa kussakin 30 tablettia)

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Biktarvy 30 mg / 120 mg / 15 mg kalvopäällysteiset tabletit

Vaaleanpunainen, kapselin muotoinen kalvopäällysteinen tabletti, jossa on toisella puolella merkintä ”BVY” ja toisella puolella jakouurre. Tabletti on kooltaan noin 14 mm x 6 mm. Jakouurre on tarkoitettu vain nielemisen helpottamiseksi eikä tabletin jakamiseksi yhtä suuriin annoksiin.

Biktarvy 50 mg / 200 mg / 25 mg kalvopäällysteiset tabletit

Purppuranruskea, kapselin muotoinen kalvopäällysteinen tabletti, jossa on toisella puolella merkintä ”GSI” ja toisella puolella ”9883”. Tabletti on kooltaan noin 15 mm × 8 mm.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

BIKTARVY tabletti, kalvopäällysteinen
30/120/15 mg 30 kpl
50/200/25 mg 30 kpl

• Ei korvausta.

J05AR20

28.04.2023