Vertaa PF-selostetta

DIFICLIR tabletti, kalvopäällysteinen 200 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 200 mg fidaksomisiinia.
Täydellinen apuaineluettelo, ks. Apuaineet.

Lääkemuoto

Kalvopäällysteinen tabletti.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

DIFICLIR on tarkoitettu aikuisten Clostridium difficile -infektion (CDI) hoitoon. Myös nimitystä C. difficile -bakteerin aiheuttama ripuli käytetään (ks. kohta Farmakodynamiikka).
Bakteerilääkkeiden asianmukaista käyttöä koskevat viralliset ohjeet on otettava huomioon.

Annostus ja antotapa

Annostus
Aikuiset ja iäkkäät (≥ 65-vuotiaat)
Suositeltu annos on 200 mg (1 tabletti) kahdesti päivässä (12 tunnin välein) 10 päivän ajan.

Erityiset potilasryhmät

Munuaisten vajaatoiminta
Annoksen muuttamista ei pidetä tarpeellisena. Koska kliinistä tietoa tästä ryhmästä on vähän, DIFICLIRiä on käytettävä varoen potilaille, jotka kärsivät vaikeasta munuaisten vajaatoiminnasta (ks. kohdat Varoitukset ja Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta
Annoksen muuttamista ei pidetä tarpeellisena. Koska kliinistä tietoa tästä ryhmästä on vähän, DIFICLIRiä on käytettävä varoen potilaille, jotka kärsivät kohtalaisesta tai vaikeasta maksan vajaatoiminnasta (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat
Fidaksomisiinin turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa
DIFICLIR on tarkoitettu otettavaksi suun kautta.
DIFICLIR voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yliherkkyysreaktioita, mukaan lukien vakavaa angioedeemaa, on raportoitu (ks. kohta Haittavaikutukset). Jos DIFICLIR-hoidon aikana ilmenee vakava allerginen reaktio, lääkevalmisteen käyttö on lopetettava ja ryhdyttävä asianmukaisiin toimenpiteisiin.
Jotkut yliherkkyysreaktioita saaneista potilaista raportoivat aiemmin todetusta allergiasta makrolideille. Fidaksomisiinia on käytettävä varoen potilaille, joiden tiedetään olevan allergisia makrolideille.

Koska kliinistä tietoa on vähän, fidaksomisiinia on käytettävä varoen potilaille, jotka kärsivät vaikeasta munuaisten vajaatoiminnasta tai kohtalaisesta tai vaikeasta maksan vajaatoiminnasta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Koska kliinistä tietoa on vähän, fidaksomisiinia on käytettävä varoen potilaille, jotka kärsivät pseudomembranoottisesta suolitulehduksesta, äkillisestä ja voimakasoireisesta tai hengenvaarallisesta Clostridium difficile -infektiosta.

Samanaikaista käyttöä potenttien P-glykoproteiinin estäjien, kuten siklosporiinin, ketokonatsolin, erytromysiinin, klaritromysiinin, verapamiilin, dronedaronin ja amiodaronin kanssa ei suositella (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Yhteisvaikutukset

P-gp:n estäjien vaikutus fidaksomisiiniin
Fidaksomisiini on P-glykoproteiinin (P-gp:n) substraatti. P-gp:n estäjä siklosporiini A:n ja fidaksomisiinin kerta-annosten samanaikainen antaminen terveille vapaaehtoisille nosti fidaksomisiinin Cmax-arvon nelinkertaiseksi ja AUC-arvon kaksinkertaiseksi. Tärkeimmän aktiivisen metaboliitin OP 1118:n Cmax-arvo suureni 9,5-kertaiseksi ja AUC-arvo nelinkertaiseksi. Koska tämän lisääntyneen altistuksen kliininen merkitys on epäselvä, potenttien P-gp:n estäjien, kuten siklosporiinin, ketokonatsolin, erytromysiinin, klaritromysiinin, verapamiilin, dronedaronin ja amiodaronin, samanaikaista käyttöä ei suositella (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Fidaksomisiinin vaikutus P-gp:n substraatteihin
Fidaksomisiini voi olla suoliston P-gp:n heikko tai kohtalainen estäjä.
Fidaksomisiini (200 mg kahdesti päivässä) vaikutti hieman digoksiinialtistukseen, mutta vaikutus ei ollut kliinisesti merkitsevä. Suurempaa vaikutusta sellaisiin P-gp:n substraatteihin, joiden hyötyosuus on pienempi ja jotka ovat herkempiä suoliston P-gp:n estämiselle, kuten dabigatraanieteksilaattiin, ei kuitenkaan voida sulkea pois.

Fidaksomisiinin vaikutus muihin kuljettajiin
Fidaksomisiinilla ei ole kliinisesti merkitsevää vaikutusta rosuvastatiinin, joka on kuljettajien OATP2B1, P-gp, MRP2 ja BCRP substraatti, altistukseen. Terveille henkilöille samanaikaisesti annetulla 200 mg:n annoksella fidaksomisiinia kahdesti päivässä ja 10 mg:n kerta-annoksella rosuvastatiinia ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta rosuvastatiinin AUCinf -arvoon.

Raskaus ja imetys

Raskaus
Ei ole olemassa tietoja fidaksomisiinin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia. Varmuuden vuoksi DIFICLIRin käyttöä on vältettävä raskauden aikana.

Imetys
Ei tiedetä, erittyvätkö fidaksomisiini ja sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Vaikka vaikutuksia vastasyntyneisiin/imeväisiin ei ole odotettavissa, sillä fidaksomisiinin systeeminen altistus on vähäinen, vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. On päätettävä lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko DIFICLIR-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys
Fidaksomisiinin ei todettu vaikuttavan hedelmällisyyteen rotilla tehdyissä tutkimuksissa (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

DIFICLIR-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta tai on vain hyvin vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista
Yleisimmät haittavaikutukset ovat oksentelu, pahoinvointi ja ummetus.

Taulukkoyhteenveto haittavaikutuksista
Taulukossa 1 on esitetty elinluokittain C. difficile -infektion hoitoon kahdesti päivässä annostellun fidaksomisiinin haittavaikutukset, joita on todettu vähintään kahdella potilaalla.

Haittavaikutusten yleisyysluokat on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Kussakin yleisyysluokassa haittavaikutukset on esitetty vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Yhteenveto haittavaikutuksista MedDRA-elinjärjestelmän mukaan

Immuunijärjestelmä
Melko harvinainen: ihottuma, kutina
Tuntematon: yliherkkyysreaktiot (angioedeema, dyspnea)

Aineenvaihdunta ja ravitsemus
Melko harvinainen: vähentynyt ruokahalu

Hermosto
Melko harvinainen: huimaus, päänsärky, makuaistin heikkeneminen

Ruoansulatuselimistö
Yleinen: oksentelu, pahoinvointi, ummetus
Melko harvinainen: vatsan turpoaminen, ilmavaivat, suun kuivuminen

Maksa ja sappi
Melko harvinainen: lisääntynyt alaniiniaminotransferaasi

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus
Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu yliherkkyysreaktioita, kuten angioedeemaa ja dyspnea (ks.kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta: www.fimea.fi

Yliannostus

Akuutista yliannostuksesta johtuvia haittavaikutuksia ei ole raportoitu kliinisten tutkimusten aikana eikä myyntiluvan saamisen jälkeen. Haittavaikutusten mahdollisuutta ei kuitenkaan voida sulkea pois, ja yleiset elintoimintoja tukevat toimenpiteet ovat suositeltavia.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Ripulilääkkeet, suolistotulehdus- ja -infektiolääkkeet, antibiootit, ATC-koodi: A07AA12

Vaikutusmekanismi
Fidaksomisiini on makrosyklisten bakteerilääkkeiden ryhmään kuuluva antibiootti.
Fidaksomisiini on bakterisidinen ja estää RNA-synteesiä bakteeri-RNA:n polymeraasin kautta. Se estää RNA-polymeraasia eri paikassa kuin rifamysiinit. Klostridien RNA-polymeraasin estyminen tapahtuu pitoisuudella, joka on 20 kertaa alhaisempi kuin E. coli -entsyymin kohdalla (1 μm vs 20 μm), mikä osaltaan selittää fidaksomisiinin vaikutuksen erityisen spesifisyyden. Fidaksomisiinin on todettu estävän C. difficilen sporulaatiota in vitro.

Farmakokineettiset/farmakodynaamiset (FK/FD) suhteet
Fidaksomisiini on paikallisesti vaikuttava lääke. Paikallisesti vaikuttavan lääkkeen farmakokinetiikan ja farmakodynamiikan suhdetta ei voida määrittää. In vitro fidaksomisiinilla on kuitenkin osoitettu olevan ajasta riippuvainen bakterisidinen vaikutus ja tulokset viittaavat siihen, että MIC-arvon ylittävä aika olisi paras kliinistä tehoa ennustava parametri.

Raja-arvot
Fidaksomisiini on paikallisesti vaikuttava lääke, jota ei voida käyttää systeemisten infektioiden hoitoon; näin ollen kliinisten raja-arvojen määrittäminen ei ole aiheellista. Epidemiologinen, villin tyypin populaation ja hankitun resistenssin isolaatit erottava raja-arvo fidaksomisiinille ja C. difficile-bakteerille on ≥ 1,0 mg/l.

Antimikrobiaalinen kirjo
Fidaksomisiini on kapeakirjoinen mikrobilääke, joka tappaa C. difficile -bakteereja. Fidaksomisiinin MIC90-arvo on 0,25 mg/l suhteessa C. difficile -bakteeriin ja sen tärkeimmän metaboliitin, OP-1118:n MIC90-arvo on 8 mg/l. Gramnegatiiviset organismit eivät ole luontaisesti herkkiä fidaksomisiinille.

Vaikutus suolen mikrobikasvustoon
Tutkimukset ovat osoittaneet, että fidaksomisiinihoito ei vaikuttanut Clostridium difficile -infektiopotilaiden ulosteen Bacteroides-pitoisuuksiin tai pieneliöstön muihin tärkeimpiin komponentteihin.

Resistenssimekanismi
Fidaksomisiiniin resistenssin siirtäviä elementtejä ei tunneta. Myöskään ristiresistenssiä ei ole havaittu suhteessa mihinkään muuhun antibioottiryhmään, mukaan luettuna β-laktaamit, makrolidit, metronidatsoli, kinolonit, rifampiini ja vankomysiini. RNA-polymeraasin tiettyihin mutaatioihin liittyy alentunut herkkyys fidaksomisiinille.

Kliininen teho
Kliinisesti tärkeimmissä tutkimuksissa arvioitiin toissijaisena päätetapahtumana uusiutumisten määrää hoidon jälkeisten 30 päivän aikana. Uusiutumisten määrä (relapsit mukaan lukien) oli huomattavasti pienempi fidaksomisiinia käytettäessä (14,1 % vs 26,0 %, 95 %:n luottamusväli [-16,8 %, -6,8 %]), mutta näitä tutkimuksia ei ollut suunniteltu todistamaan kykyä ehkäistä uudesta kannasta johtuvaa infektion uusiutumista.

Kuvaus kliinisten tutkimusten potilaspopulaatiosta
Kahdessa Clostridium difficile -infektiopotilaille tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa 47,9 % (479/999) potilaista oli 65-vuotiaita tai vanhempia (per protocol ‑populaatio) ja 27,5 % (275/999) sai samanaikaisesti antibiootteja tutkimusjakson aikana. Lähtötilanteessa 24 % potilaista täytti vähintään yhden seuraavista kolmesta vakavuusastetta määrittävästä kriteeristä: ruumiinlämpö yli 38,5 °C, leukosyyttien määrä > 15 000 tai kreatiniinipitoisuus ≥ 1,5 mg/dl. Potilaita, joilla oli äkillinen ja voimakasoireinen koliitti tai joilla oli useita Clostridium difficile -infektioita (useampi kuin yksi infektio edeltäneiden kolmen kuukauden aikana), ei otettu mukaan tutkimuksiin.

Pediatriset potilaat
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset fidaksomisiinin käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa C. difficilen aiheuttamassa enterokoliitissa (ks. kohdasta Annostus ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Farmakokinetiikka

Imeytyminen
Hyötyosuutta ihmisellä ei tiedetä. Terveissä aikuisissa maksimipitoisuus (Cmax) on 200 mg:n fidaksomisiiniannoksen jälkeen noin 9,88 ng/ml ja AUC0-t-arvo 69,5 ng-h/ml, Tmax 1,75 h. Clostridium difficile -infektiopotilaissa fidaksomisiinin ja sen päämetaboliitin OP-1118:n keskimääräinen huippuarvo plasmassa on yleensä 2–6 kertaa korkeampi kuin terveissä aikuisissa. Fidaksomisiini ja OP-1118 kertyivät erittäin vähän plasmaan, kun fidaksomisiinia annettiin 200 mg 12 tunnin välein 10 päivän ajan.

Fidaksomisiinin enimmäispitoisuus (Cmax) plasmassa oli 22 % alhaisempi ja OP-1118:n 33 % alhaisempi rasvapitoisen aterian jälkeen kuin paastotilassa, mutta altistumisen kesto (AUC0-t) oli sama.

Fidaksomisiini ja sen metaboliitti OP-1118 ovat P-gp:n substraatteja.
In vitro -tutkimukset osoittivat, että fidaksomisiini ja sen metaboliitti OP-1118 ovat kuljettajien BCRP, MRP2 ja OATP2B1 estäjiä, mutta niiden ei todettu olevan substraatteja. Kliinisessä käytössä fidaksomisiinillä ei ole kliinisesti relevanttia vaikutusta rosuvastatiinille, joka on OATP2B1- ja BCRP-substraatti (katso kohta Yhteisvaikutukset), altistumiselle. MRP2-eston kliininen merkitys ei ole vielä tiedossa.

Jakautuminen
Fidaksomisiinin erittäin minimaalisesta imeytymisestä johtuen jakaantumistilavuutta ihmisellä ei tiedetä.

Biotransformaatio
Fidaksomisiinin vähäisestä systeemisestä imeytymisestä johtuen kattavia analyysejä plasman metaboliiteista ei ole tehty. Tärkein metaboliitti OP-1118 muodostuu isobutyryyliesterin hydroloituessa. In vitro aineenvaihduntatutkimukset ovat osoittaneet, ettei OP-1118:n muodostuminen riipu CYP450-entsyymeistä. Tällä metaboliitilla on myös antimikrobiaalinen vaikutus (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Fidaksomisiini ei indusoi tai estä CYP450-entsyymejä in vitro.

Eliminaatio
Suurin osa (yli 92 %) yhdestä 200 mg:n fidaksomisiiniannoksesta erittyi ulosteeseen joko fidaksomisiinina tai sen metaboliittina OP-1118:na (66 %). Systeemisen fidaksomisiinin eliminaation pääreittejä ei ole määritetty. Eliminoituminen virtsan kautta on merkityksetöntä (< 1 %). Ihmisen virtsassa on todettu ainoastaan hyvin vähäisiä määriä OP-1118:aa, eikä laisinkaan fidaksomisiinia. Fidaksomisiinin puoliintumisaika on n. 8-10 tuntia.

Erityisryhmät

Iäkkäät
Ikääntyneillä (65-vuotiailla tai sitä vanhemmilla) pitoisuudet plasmassa näyttävät nousevan. Fidaksomisiinin ja OP-1118:n tasot olivat 65-vuotiailla tai sitä vanhemmilla potilailla n. 2 kertaa suuremmat kuin alle 65-vuotiailla. Tätä eroa ei pidetty kliinisesti merkitsevänä.

Tulehduksellinen suolistotauti
Avoimessa yhden potilasryhmän tutkimuksessa tutkittiin CDI-potilaita, joilla oli samanaikainen tulehduksellinen suolistotauti. Kyseisessä tutkimuksessa ei havaittu suuria eroja fidaksomisiinin ja sen pääasiallisen metaboliitin OP-1118:n pitoisuuksissa IBD-potilaiden plasmassa verrattuna muiden tutkimusten potilaisiin, joilla ei ollut IBD:tä. Tulehduksellista suolistotautia sairastavien CDI-potilaiden fidaksomisiinin ja OP-1118:n enimmäispitoisuudet olivat samoissa rajoissa kuin CDI-potilailla, joilla tulehduksellista suolistotautia ei ollut.

Maksan vajaatoiminta

Faasi 3 tutkimusten aktiivisesta kroonisesta maksakirroosista kärsivistä potilaista saadut rajalliset tiedot osoittivat, että fidaksomisiinin ja OP-1118:n mediaanipitoisuudet plasmassa olivat n. kaksin- ja kolminkertaiset verrattuna muihin potilaisiin.

Munuaisten vajaatoiminta
Rajalliset tiedot viittaavat siihen, että fidaksomisiinin ja OP-1118:n plasmapitoisuudessa ei ole merkittävää eroa heikentyneestä munuaistoiminnasta kärsivien (kreatiniinipuhdistuma < 50 ml/min) ja normaalin munuaistoiminnan omaavien (kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min) potilaiden välillä.

Sukupuoli, paino ja rotu
Rajalliset tiedot viittaavat siihen, että sukupuoli, paino ja rotu eivät merkittävästi vaikuta fidaksomisiinin tai OP-1118:n plasmapitoisuuteen.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta sekä lisääntymistoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Lisääntymis- ja fertiliteettitoksisuutta mittaavat parametrit eivät osoittaneet tilastollisesti merkitseviä eroja rotilla, joille annettiin fidaksomisiinia enimmäisannoksilla 6,3 mg/kg/vrk (laskimoon).

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Tabletin ydin:
Mikrokiteinen selluloosa
Esigelatinoitu tärkkelys (maissi)
Hydroksipropyyliselluloosa
Butyloitu hydroksitolueeni
Natriumtärkkelysglykolaatti
Magnesiumstearaatti

Päällyste:
Polyvinyylialkoholi
Titaanidioksidi (E171)
Talkki
Polyetyleeniglykoli
Lesitiini (soija)

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

3 vuotta.

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

DIFICLIR tabletti, kalvopäällysteinen
200 mg 20 x 1 fol (1851,54 €)

PF-selosteen tieto

100 x 1 kalvopäällysteinen tabletti, yksitellen perforoidut alumiini-alumiiniläpipainolevyt.
20 x 1 kalvopäällysteinen tabletti, yksitellen perforoidut alumiini-alumiiniläpipainolevyt.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kapselinmuotoinen, valkoinen tai luonnonvalkoinen 14 millimetrin kokoinen tabletti, jossa on kaiverrus "FDX" yhdellä puolella ja "200" toisella puolella.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

DIFICLIR tabletti, kalvopäällysteinen
200 mg 20 x 1 fol

  • Rajoitettu peruskorvaus reseptimerkinnällä (40 %). Merkintä lääkemääräyksen 'Perustelut'-kohdassa: Vakava tai uusiutunut Clostridium difficile -infektio (korv. max 10 vrk/resepti).

ATC-koodi

A07AA12

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

17.05.2018

Yhteystiedot

ASTELLAS PHARMA
Vaisalantie 2-8
02130 Espoo

09 8560 6000
www.astellas.fi