Vertaa PF-selostetta

DEFITELIO infuusiokonsentraatti, liuosta varten 80 mg/ml

Huomioitavaa

▼ Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi ml konsentraattia sisältää 80 mg defibrotidia*, joka vastaa 200 mg 2,5 ml:n injektiopullossa ja joka laimennuksen jälkeen vastaa pitoisuutta 4 mg/ml–20 mg/ml.

*Valmistettu sian suolen limakalvoista.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten (steriili konsentraatti).

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Defitelio on tarkoitettu vaikean maksan veno-okklusiivisen taudin eli sinusoidaalisen obstruktio oireyhtymän hoitoon hematopoieettisten kantasolujen siirtohoidon yhteydessä.

Defitelio on tarkoitettu aikuisten, nuorten, lasten ja yli kuukauden ikäisten imeväisten hoitoon.

Ehto

Tuotetta saavat määrätä ja antaa potilaalle ainoastaan erikoislääkärit, joilla on kokemusta hematopoieettisten kantasolujen siirtohoitojen komplikaatioiden diagnosoinnista ja hoidosta.

Annostus ja antotapa

Defiteliota saavat määrätä ja antaa potilaalle ainoastaan erikoislääkärit, joilla on kokemusta hematopoieettisten kantasolujen siirtohoitojen komplikaatioiden diagnosoinnista ja hoidosta.

Annostus

Suositeltu annos on 6,25 mg painokiloa kohden kuuden tunnin välein (25 mg/kg/vrk).

Tätä suuremmista annoksista on vain vähän teho- ja turvallisuustietoa, joten annosta 25 mg/kg/vrk ei ole suositeltavaa ylittää.

Hoitoa on annettava vähintään 21 vuorokautta, ja hoitoa jatketaan, kunnes vaikean maksan veno-okklusiivisen taudin oireet paranevat.

Munuaisten vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta tai jotka saavat jaksoittaista hemodialyysihoitoa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei ole tehty farmakokineettisiä tutkimuksia, mutta lääkevalmistetta on käytetty kliinisissä tutkimuksissa annosta muuttamatta potilaille, joilla on kehittyvä maksan vajaatoiminta, eikä turvallisuuteen liittyviä huolenaiheita havaittu. Niinpä annoksen muuttamista ei suositella, mutta potilaita on tarkkailtava huolellisesti (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Suositeltava annos yli 1 kuukauden ja alle 18 vuoden ikäisille lapsille on sama kuin aikuisille eli 6,25 mg painokiloa kohden kuuden tunnin välein.

Defitelion turvallisuutta ja tehoa alle kuukauden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla. Defitelion käyttöä alle kuukauden ikäisille lapsille ei suositella.

Antotapa

Defitelio on tarkoitettu annettavaksi laskimoon. Se annetaan kahden tunnin pituisena laskimonsisäisenä infuusiona.

Defitelio on aina laimennettava ennen käyttöä.Se voidaan laimentaa 5-prosenttisella glukoosi-infuusioliuoksella tai natriumkloridi-infuusioliuoksella, jonka vahvuus on 9 mg/ml (0,9 %), jotta pitoisuus soveltuu 2 tunnin pituiseen infuusioon. Infuusion kokonaistilavuus määritetään potilaan painon perusteella. Defitelion lopullisen pitoisuuden on oltava 4 mg/ml–20 mg/ml.

Injektiopullot ovat kertakäyttöisiä, ja kerta-annoksesta käyttämättä jäänyt liuos on hävitettävä (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Vasta-aiheet

  • Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
  • Samanaikainen trombolyysihoito (esim. t-PA) (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi annetun valmisteen nimi ja eränumero on selvästi merkittävä potilaan tiedostoon.

Verenvuotoriskiä lisäävien lääkevalmisteiden käyttö ei ole suositeltavaa 24 tunnin kuluessa Defitelion antamisesta (12 tunnin kuluessa, jos kyseessä on fraktioimaton hepariini).

Systeemisen antikoagulanttihoidon (kuten hepariini, varfariinin, suorien trombiinin estäjien ja suorien tekijä Xa:n estäjien) (ks. kohta Yhteisvaikutukset) samanaikainen käyttö edellyttää huolellista tarkkailua lukuun ottamatta keskuslaskimoyhteyden tavanomaista ylläpitoa tai uudelleenavaamista. Defitelion käytön lopettamista on harkittava tällaisen hoidon yhteydessä.

Verihiutaleiden aggregaatioon vaikuttavien lääkevalmisteiden (kuten ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden) annossa on noudatettava varovaisuutta Defitelion käytön yhteydessä, ja niitä saa antaa vain lääkärin huolellisessa valvonnassa.

Jos potilaalla on tai potilaalle tulee kliinisesti merkittävää akuuttia verenvuotoa, joka vaatii verensiirtoa, Defiteliota ei suositella, tai sen käyttö on lopetettava. Defitelio-hoidon tilapäistä keskeyttämistä suositellaan, jos potilaalle tehdään leikkaus tai invasiivinen toimenpide, joihin liittyy merkittävä vakavan verenvuodon riski.

Defibrotidin antamista ei suositella hemodynaamisesti epävakaille potilaille. Hemodynaaminen epävakaus määritellään tilaksi, jolloin keskiverenpaine ei pysy yllä yhdellä pressorilla.

Defitelion bolusannos voi aiheuttaa punoitusta tai yleistä kuumotuksen tunnetta.

Tässä lääkevalmisteessa on alle 1 mmol natriumia (23 mg) annosta kohden, joten se on periaatteessa natriumiton.

Yhteisvaikutukset

Mahdolliset yhteisvaikutukset rekombinantin kudosplasminogeenin aktivaattorin (t-PA) kanssa

Tromboembolian hiirimallissa rekombinantti t-PA vahvisti defibrotidin verisuonitukkeumia ehkäisevää vaikutusta laskimoon annettuna, joten samanaikainen käyttö voi lisätä verenvuodon riskiä ja on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Mahdolliset yhteisvaikutukset antitromboottisten fibrinolyyttisten aineiden kanssa

Defibrotidilla on fibrinolyysiä edistävä vaikutus (ks. kohta Farmakodynamiikka), mikä saattaa lisätä antitromboottisten tai fibrinolyyttisten lääkkeiden vaikutusta.

Tähän mennessä ei ole raportoitu kokemuksia potilaista, jotka saavat samanaikaisesti pienimolekyylisiä hepariineja, varfariinia, suoria trombiinin estäjiä (kuten dabigatraania) tai suoria tekijä Xa estäjiä (kuten rivaroksabaania ja apiksabaania). Siksi defibrotidin käyttöä ei suositella antitromboottisten tai fibrinolyyttisten lääkevalmisteiden kanssa.

Jos sitä kuitenkin poikkeustapauksissa käytetään, on noudatettava varovaisuutta ja koagulaatioparametreja on seurattava tarkasti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Mahdolliset yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa

Defitelio ei estä tai indusoi CYP450-isoentsyymejä (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Raskaus ja imetys

Raskauden ehkäisy miehillä ja naisilla

Potilailta ja potilaiden kumppaneilta vaaditaan tehokasta raskaudenehkäisyä Defitelio-altistuksen aikana ja viikon ajan hoidon lopettamisen jälkeen.

Raskaus

Defibrotidin käyttöä ei ole tutkittu raskaana olevilla naisilla. Kun tiineille rotille ja kaneille annettiin alkion ja sikiön kehityksen toksikologisissa tutkimuksissa annos, joka oli lähellä ihmisille suositeltua hoitoannosta, ilmeni suuri määrä tiineyden hemorragisia keskeytymisiä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Defiteliota ei pidä käyttää raskauden aikana ellei raskaana olevan potilaan kliininen tilanne edellytä Defitelio-hoitoa.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö defibrotidi ihmisen rintamaitoon. Lääkevalmisteen luonteen perusteella vastasyntyneille tai imeväisille ei oleteta koituvan riskiä. Defiteliota voidaan käyttää imetyksen aikana.

Hedelmällisyys

Defibrotidin vaikutusta ihmisten hedelmällisyyteen ei ole tutkittu.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Defiteliolla ei ole haitallista vaikutusta tai sillä on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Potilaiden ei kuitenkaan odoteta ajavan tai käyttävän koneita perussairauden luonteen vuoksi.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Vaiheen 3 keskeisessä hoitotutkimuksessa (2005-01-tutkimuksessa) haittavaikutusten yleinen ilmaantuvuus oli samaa luokkaa defibrotidia saaneessa hoitoryhmässä ja (historiallisessa) verrokkiryhmässä.

Haittavaikutustaulukko sisältää tutkimuksessa 2005-01 havaitut haittavaikutukset (ADR) [ADR = mikä tahansa tapahtuma, josta on tehty vähintään kaksi ilmoitusta hoitoon mahdollisesti liittyvinä] ja hoitotutkimuksessa T-IND 2006-05 hoidon aikana havaitut haittatapahtumat (TEAE) [TEAE = mikä tahansa haittatapahtuma, joka alkoi tai jonka vaikeus paheni ensimmäisen defibrotidiannoksen jälkeen]. Molemmissa tutkimuksissa ilmoitetut haittavaikutukset on kirjattu alla olevaan taulukkoon suurimman esiintyvyystiheyden mukaan. Päätökseen saatetun hoito-IND-tutkimuksesta saadut tiedot tukevat ja vahvistavat päätutkimuksen turvallisuustiedot.

Yleisimmät haittavaikutukset, joita havaittiin maksan veno-okklusiivisen taudin hoidon aikana, ovat verenvuoto (kuten esimerkiksi maha-suolikanavan verenvuoto, keuhkoverenvuoto ja nenäverenvuoto) jahypotensio.

Vaikka maksan veno-okklusiivisen taudin defibrotiditutkimuksissa ei ole ilmoitettu yliherkkyydestä, aiemmin markkinoidusta defibrotidivalmisteesta ilmoitettiin yliherkkyystapauksia, mukaan lukien anafylaksiaa, joten yliherkkyys on lisätty haittavaikutuksiin.

Taulukko haittavaikutuksista

Havaitut haittavaikutukset on esitetty elinjärjestelmän ja yleisyyden mukaan seuraavassa taulukossa. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Yleisyysluokat ovat: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ja hyvin harvinainen (< 1/10 000).

Veri ja imukudos

Yleinen

Koagulopatia

Immuunijärjestelmä

Melko harvinainen

Yliherkkyys

 

Anafylaktinen reaktio

Hermosto

Yleinen

Aivoverenvuoto

Melko harvinainen

Hematooma aivoissa

Silmät

Melko harvinainen

Sidekalvon verenvuoto

Verisuonisto

Hyvin yleinen

Hypotensio

Yleinen

Verenvuoto

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Yleinen

Keuhkoverenvuoto

 

Nenäverenvuoto

Melko harvinainen

Veririnta

Ruoansulatuselimistö:

Yleinen

Maha-suolikanavan verenvuoto

 

Oksentelu

 

Ripuli

 

Pahoinvointi

 

Veren oksentaminen

 

Suuverenvuoto

Melko harvinainen

Meleena

Iho ja ihonalainen kudos

Yleinen

Ihottuma

 

Kutina

 

Hiussuonipurkaumat

Melko harvinainen

Mustelmat

Munuaiset ja virtsatiet

Yleinen

Verivirtsaisuus

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Yleinen

Verenvuoto katetrin kiinnityskohdassa

 

Kuume

Melko harvinainen

Verenvuoto injektiokohdassa

Pediatriset potilaat

Yli puolet hoitotutkimuksiin osallistuneista potilaista oli lapsia. Kun annos oli suurempi kuin suositeltu annos 25 mg/kg/vrk, verenvuotoja esiintyi suuremmalla osalla potilaista suurta annosta saavien ryhmässä, mutta koska monet tapahtumat sijoittuivat seurantajaksolle, selvää yhteyttä defibrotidihoitoon ei voitu osoittaa. Pediatrisessa ehkäisytutkimuksessa käytetty annos oli 25 mg/kg/vrk, ja kaikkia verenvuototapahtumia ilmaantui defibrotidiryhmässä enemmän kuin hoitoryhmässä.

Vakavan verenvuodon tai kuolemaan johtaneiden verenvuototapahtumien ilmaantuvuudessa ei kuitenkaan ollut eroa.

Muutoin haittavaikutusten luonne ja vakavuus olivat lapsilla samanlaiset kuin aikuisilla. Erityiset varotoimenpiteet eivät ole tarpeen.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta: www.fimea.fi.

Yliannostus

Spesifistä vastalääkettä yliannostukseen ei ole, joten yliannostusta hoidetaan oireenmukaisesti. Defibrotidi ei poistu dialyysissä (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut antitromboottiset lääkeaineet;ATC-koodi: B01AX01

Vaikutusmekanismi

Defibrotidin on osoitettu sitoutuvan in vitro verisuoniendoteelin useisiin kohtiin, jotka osallistuvat solujen säätelyyn, ja antavan ärsykkeen, joka edistää aktivoitujen endoteelisolujen suojausta. Defibrotidin on myös osoitettu suojaavan endoteelisoluja fludarabiinin aiheuttamalta apoptoosilta heikentämättä kuitenkaan sen leukemiaa parantavaa vaikutusta. Defibrotidi estää myös heparanaasia, mikä edistää solunulkoisen matriksin eheyttä ja sitä kautta kudosten homeostaasia. Näiden vaikutusten oletetaan suojaavan endoteelisoluja.

Lisäksi defibrotidin on osoitettu in vitro lisäävän kudosplasminogeenin aktivaattorin (t-PA) toimintaa ja vähentävän plasminogeenin aktivaattorin estäjän 1 (PAI-1) toimintaa, jolloin veren hyytymistä edistävä toiminta lisääntyy ja endoteelisolujen fibrinolyyttinen potentiaali kasvaa. Defibrotidillä on myös osoitettu olevan heikkoa fibrinolyysiä edistävää toimintaa in vitro.

Maksan veno-okklusiivisen taudin patofysiologia on monitekijäinen ja monimutkainen. Sekä endoteelisolujen vauriot että protromboottinen-hypofibrinolyyttinen tila ovat kriittisiä tekijöitä tämän taudin patofysiologian kannalta.

Vaikka defibrotidin vaikutusmekanismia ei ole vielä täysin pystytty selvittämään, in vitro -tiedot tukevat sitä, että defibrotidi vaikuttaa sekä endoteelisolujen suojaukseen että trombo-fibrinolyyttisen tasapainon palauttamiseen. Defibrotidin farmakodynaamisia vaikutuksia ei kuitenkaan ole määritetty in vivo.

Kliininen teho ja turvallisuus

Defibrotidin tehoa ja turvallisuutta vaikean maksan veno-okklusiivisen taudin hoidossa tutkittiin keskeisessä vaiheen 3 historiallisesti kontrolloidussa tutkimuksessa (2005-01). 44 lasta ja 58 aikuista, joilla oli vaikea maksan veno-okklusiivinen tauti hematopoieettisten kantasolujen siirron jälkeen, saivat Defiteliota 25 mg/kg/vrk laskimonsisäisenä infuusiona, ja heitä verrattiin 32 historialliseen verrokkipotilaaseen. Defitelio-hoitoa saaneiden keskimääräinen hoidon pituus oli 22 päivää.

Merkittävästi suuremmalla osalla Defitelio-hoitoa saaneista potilaista saatiin täydellinen vaste, mikä määriteltiin siten, että kokonaisbilirubiinipitoisuus oli alle 2 mg/dl ja monielinvaurio-oireyhtymä oli parantunut. Päivänä +100 täydellinen vaste oli Defitelio-ryhmässä 23,5 prosenttia (24/102) ja 9,4 prosenttia (3/32) historiallisessa verrokkiryhmässä (p = 0,013). Lisäksi päivänä +100 eloonjäämisprosentti oli parantunut Defitelio-ryhmässä niin, että 38,2 prosenttia potilaista (39/102) oli elossa, kun historiallisessa ryhmässä 25,0 prosenttia (8/32) oli elossa (p = 0,034).

Tämän keskeisen tutkimuksen tehokkuustietoja tukevat ja vahvistavat annoksen määrittämistä koskevan tutkimuksen tiedot (25 mg/kg -tutkimushaara) sekä avoimen hoito-IND-tutkimuksen tiedot, kuten taulukossa 1 on esitetty.

Taulukko 1: Hoitotutkimuksen tulokset: Vakavan maksan veno-okklusiivisen taudin täydellinen vaste ja eloonjääminen päivänä +100

 

Yksittäiset tutkimukset

Annoksen määrittäminen

(25mg/kg/vrk -tutkimushaara)

Avoin hoito-IND

(25mg/kg/vrk)

Historiallisesti kontrolloitu tutkimus

(25mg/kg/vrk)

Defibrotidi-ryhmä

Historiallinen verrokkiryhmä

Täydellinen vaste päivänä +100

43 %

(32/75)

39,3 %

(201/512)

23,5 %

(24/102)

9,4 %

(3/32)

p = 0,0131

Eloonjääminen päivänä + 100

43,9 %*

49,5 %*

38,2 %

25,0 %

p = 0,0341

*=Kaplan-Meierin estimaatit tapahtumaan kuluvalle ajalle päivänä +100.

Defiteliota annettiin erityiskäyttöohjelmassa 611 potilaalle, jotka sairastivat muuta kuin ei-vaikeaa tai vaikeaa maksan veno-okklusiivista tautia siirron jälkeen, ja tulokset vastaavat kontrolloituja kliinisiä tutkimuksia. Vaikeaa maksan veno-okklusiivista tautia sairastavien alaryhmässä täydellinen vaste oli 24 prosenttia (51/212) ja eloonjäämisprosentti 37 (78/212).

Pediatrisia potilaita, joille tehtiin hematopoieettisten kantasolujen siirto, tutkittiin kontrolloidussa satunnaistetussa ehkäisytutkimuksessa (tutkimus 2004-000592-33). Potilaat (n = 356) satunnaistettiin alusta asti siten, että he saivat lääkettä 25 mg/kg/vrk tai eivät saaneet mitään ehkäisevää hoitoa.

Tutkimushaarassa, joka sai Defitelio-estolääkitystä maksan veno-okklusiivisen taudin ilmaantuvuus laski 40 prosenttia (verrokkiryhmän 19,9 prosentista Defitelio-ryhmän 12,2 prosenttiin). Koska Defiteliota käytettiin ylläpitohoitona kaikille maksan veno-okklusiiviseen tautiin sairastuneille, tutkimusta ei ollut suunniteltu eloonjäämisen paranemisen arviointia varten eikä sellaista tässä tutkimuksessa havaittu.

Niiden potilaiden alaryhmässä, joille tehtiin allogeeninen siirto, sekundäärianalyyseissä Defitelio-estohoidon yhteydessä ilmaantui myös vähemmän vakavuusasteen 2–4 akuuttia käänteishyljintäsairautta (GvHD) päivänä +100.

Coppell ja kumppanit raportoivat vuonna 2010 suuresta meta-analyysistä, joka koski 235:tä vaikeaa maksan veno-okklusiivista tautia sairastavaa potilasta. Vaikean maksan veno-okklusiivisen taudin taustakuolleisuus osoittautui olevan 84,3 prosenttia, ja tämä kuolleisuus on pysynyt samana usean vuosikymmenen ajan.

Riippumattomasta yhdysvaltalaisesta rekisteristä saadut tiedot osoittavat, että Defiteliolla on myönteinen vaikutus tavanomaisessa kliinisessä käytössä. Rekisteriin kerätään yhä tietoja, ja käytettävissä oli välianalyysi 96:n vaikeaa maksan veno-okklusiivista tautia sairastavan potilaan tiedoista.

Päivänä +100 vaikeaa maksan veno-okklusiivista tautia (VOD) sairastavien, jotka eivät saaneet defibrotidia, kaikista syistä johtuva kuolleisuus oli 69 prosenttia ja defibrotidia saavien 61 prosenttia. Nämä tiedot ovat peräisin avoimesta rekisteristä, eikä potilaita satunnaistettu.

Lisätietoja on taulukossa 2.

Taulukko 2: Yhdysvaltain rekisteritiedot

 

Defibrotidia saamattomat

Defibrotidia saaneet

55

41

Elossa päivänä +100

17 (31 %)

16 (39 %)

VOD parantunut päivänä +100

16 (29 %)

21 (51 %)

Pediatriset potilaat

Yli 50 prosenttia potilaista oli alle 18-vuotiaita kaikissa kliinisissä tutkimuksissa, joita tehtiin maksan veno-okklusiivisen taudin hoidosta. Lapsia koskevaa turvallisuustietoa on saatavissa ehkäisytutkimuksesta, johon osallistui ainoastaan lapsia. Defitelion turvallisuutta ja tehoa alle kuukauden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä osoitettu.

Sydämen sähköfysiologia

QTc-tutkimuksen, johon osallistuville terveille koehenkilöille annettiin terapeuttisia ja supraterapeuttisia annoksia, tuloksista voidaan päätellä, että Defiteliolla ei ole suurta tai kliinisesti merkittävää vaikutusta QTc-ajan pidentymiseen, kun annos oli enintään neljä kertaa suurempi kuin terapeuttinen annos. Voidaan katsoa, että Defitelio ei aiheuta QT-muutokseen liittyviä rytmihäiriöitä.

Tämän lääkevalmisteen myyntilupa on myönnetty poikkeuksellisin perustein. Se tarkoittaa, että lääkevalmisteesta ei ole ollut mahdollista saada täydellistä tietoa, sillä lumekontrolloitu tutkimus ei ole mahdollinen sairauden harvinaisuuden ja eettisten syiden vuoksi.

Euroopan lääkevirasto arvioi vuosittain uudet tiedot ja tarvittaessa päivittää valmisteyhteenvedon.

Farmakokinetiikka

Imeytyminen ja jakautuminen

Kun 52 terveelle vapaaehtoiselle annettiin 6,25 mg/kg - kerta-annos Defiteliota kahden tunnin infuusiona, farmakokineettiset parametrit olivat seuraavanlaiset:

Taulukko 3. Defitelion farmakokineettiset parametrit, kun terveille vapaaehtoisille oli annettu 6,25 mg/kg -kerta-annos infuusiona laskimoon.

Parametri

Defitelion farmakokineettiset parametrit keskiarvo ± SD

Cmax (µg/ml)

17,3 ± 3,83

tmax (h)#

2,00 (1,00–2,00)

AUCt (µg/ml*h)

26,9 ± 8,53

AUC (µg/ml*h)

48,1 ± 6,49

Vd (ml)

9 934 ± 3 807

CL (l/h)

10,4 ± 1,77

Kel (1/h)

1,25 ± 0,66

t1/2 (h)

0,71 ± 0,35

# mediaani (min-max)

Enimmäispitoisuudet plasmassa saavutettiin infuusiojakson lopussa. Sen jälkeen pitoisuudet pienenivät, poistuma oli nopeaa, eikä useimmissa näytteissä havaittu pitoisuuksia 3,5 tunnin kuluttua infuusion aloituksesta.

Farmakokineettisen mallinnuksen simulaationanalyysit osoittivat, että Defitelion pitoisuudet eivät kerry plasmaan useiden annosten jälkeen, kun annokset olivat enintään neljä kertaa terapeuttista annosta suurempia.

Jakautumistilavuus on noin 10 litraa. In vitro -tutkimukset osoittavat, että 93 % Defiteliosta sitoutuu plasman proteiineihin.

Eliminaatio

Kun terapeuttinen annos (6,25 mg/kg) annetaan terveille koehenkilöille, keskimäärin 9,48 % koko annetusta annoksesta erittyy virtsaan muuttumattomana defibrotidina 24 tunnin kuluessa, ja suurin osa erittyy ensimmäisen 0–4 tunnin keräysjakson aikana (noin 98 %).

Metabolia

Defibrotidi ei estä tai indusoi CYP450-isoentsyymejä.

Erityispotilasryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Kuutta potilasta, joiden glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus oli < 30 ml/min/1,73 m2 (laskettu käyttämällä MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) -kaavaa) ja jotka eivät parhaillaan saaneet dialyysihoitoa, verrattiin kuuteen terveeseen koehenkilöön, joiden lähtötason demografiset tiedot olivat samankaltaiset. Defitelio 6,25 mg/kg annettiin laskimoon 2 tunnin kuluessa 6 tunnin välein. Terveisiin verrokkeihin verrattuna munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla koehenkilöillä AUC-arvo suureni 1,6-kertaiseksi ja Cmax-arvo 1,4-kertaiseksi ja puoliintumisaika oli noin kaksinkertainen terveisiin koehenkilöihin verrattuna.

Virtsaan 24 tunnin aikana erittyneen defibrotidin määrä oli noin 5 % koko annetusta annoksesta munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla verrattuna noin 12 %:iin terveillä koehenkilöillä.

Erittyminen munuaisten kautta tapahtuu lähes kokonaan ensimmäisten 4 tunnin kuluessa. Defibrotidin kertymistä ei todettu 4 annoksen jälkeen. Eroa altistuksessa ei pidetä kliinisesti merkittävänä, joten annoksen muuttamista ei suositella munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Yhdessä osatutkimuksessa osoitettiin, että hemodialyysi ei poistanut defibrotidia (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita koskevia virallisia farmakokineettisiä tutkimuksia ei ole tehty. Defiteliota on käytetty kliinisissä tutkimuksissa annosta muuttamatta potilaille, joilla oli maksan vajaatoiminta, eikä merkittäviä turvallisuuteen liittyviä huolenaiheita havaittu (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Koirilla ja rotilla tehdyissä tutkimuksissa tärkeimmät löydökset liittyivät vakuoleja sisältävien makrofagien kerääntymiseen koirien maksaan ja rottien maksaan, munuaisiin ja imusolmukkeisiin. Makrofageja pidetään tärkeimpänä kohde-elimenä.

Alkion ja sikiön kehitys

Rotilla ja kaneilla tehdyissä segmentin II lisääntymistutkimuksissa defibrotidin on havaittu aiheuttavan toksisuutta emälle, sillä kaikki testatut annokset, mukaan lukien lähellä ihmisille tarkoitettuja annoksia olevat annokset, aiheuttivat suuren määrän hemorraagisia keskenmenoja, kun lääke annettiin laskimonsisäisenä infuusiona kahden tunnin ajan. Tämän maternaalisen toksisuuden vuoksi ei voida tehdä johtopäätöksiä defibrotidin vaikutuksista alkion ja sikiön kehitykseen. PAI-2:lle tiedetään tapahtuvan voimistussäätelyä istukassa.

Toksisuus lapsille ja nuorille

Kun defibrotidia annettiin toistuvasti laskimoon ja annokset olivat lähellä ihmisten terapeuttista annosta tai sitä pienempiä, esinahka irtosi penturotilla keskimääräistä myöhemmin, mikä viittaa rottaurosten murrosiän viivästymiseen. Näiden löydösten kliinistä merkitystä ei kuitenkaan tunneta.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Natriumsitraatti, dihydraatti

Kloorivetyhappo (pH:n säätämiseen)

Natriumhydroksidi (pH:n säätämiseen)

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Yhteensopimattomuudet

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Kestoaika

Avaamaton injektiopullo

3 vuotta

Käytönaikainen säilyvyys ensimmäisen avaamisen ja/tai laimennuksen jälkeen

Mikrobiologiselta kannalta käyttökuntoon saatettu lääkevalmiste tulisi käyttää välittömästi. Kemialliseksi ja fysikaaliseksi käytönaikaiseksi säilyvyydeksi on kuitenkin osoitettu 72 tuntia lämpötilassa 15–25 °C, kun pitoisuus on 4–20 mg/ml laimennettuna natriumkloridi-infuusioliuoksella, jonka vahvuus on 9 mg/ml (0,9 %), tai 72 tuntia lämpötilassa 15–25 °C käytettäessä 5-prosenttista glukoosi-infuusioliuosta.

Jos valmistetta ei käytetä heti, käytönaikaiset säilytysajat ja käyttöä edeltävät olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla, eikä säilytysaika saa tavallisesti olla yli 24 tuntia lämpötilassa 2–8 °C.

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Ei saa jäätyä.

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

DEFITELIO infuusiokonsentraatti, liuosta varten
80 mg/ml 10 x 2,5 ml (5194,92 €)

PF-selosteen tieto

2,5 ml:n injektiopullo (tyypin I kirkas lasi), suljettu tulpalla (butyylikumi) ja sinetillä (alumiini).

Pakkauskoko: 10 injektiopulloa.

Valmisteen kuvaus:

Liuos on kirkas, vaaleankeltainen tai ruskea eikä se sisällä hiukkasia tai sameutta.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Defitelio on kertakäyttöistä.

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten on laimennettava aseptisesti.

Defitelio laimennetaan natriumkloridi-infuusioliuoksella, jonka vahvuus on 9 mg/ml (0,9 %) tai 5-prosenttisella glukoosi-infuusioliuoksella (laimennetun liuoksen pitoisuusalue ja säilyvyys, ks. kohta Kestoaika) haluttuun pitoisuuteen, joka mahdollistaa kahden tunnin infuusioajan (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Defitelion laimentaminen käyttövalmiiksi (käytä aseptista menetelmää):

1. Laimennettavien injektiopullojen lukumäärä määritetään potilaan painon mukaan (ks. kohta Annostus ja antotapa).

2. Tarkista ennen laimentamista, ettei missään injektiopullossa näy hiukkasia. Jos hiukkasia on näkyvissä ja/tai injektiopullossa oleva neste ei ole kirkasta, injektiopulloa ei saa käyttää.

3. Infuusion kokonaistilavuus määritetään potilaan painon mukaan. Defitelion lopullisen pitoisuuden on oltava 4 mg/ml–20 mg/ml (ks. kohta Kestoaika).

4. Ota natriumkloridi-infuusioliuosta 9 mg/ml (0,9 %) tai 5-prosenttista glukoosi-infuusioliuosta sisältävästä infuusiopussista Defitelio-liuoksen kokonaistilavuutta vastaava määrä ja heitä se pois.

5. Ota injektiopulloista tarvittavat määrä Defiteliota ja yhdistä tilavuudet.

6. Yhdistetty Defitelio-liuostilavuus lisätään natriumkloridi-infuusioliuosta 9 mg/ml (0,9 %) tai 5-prosenttiseen glukoosi-infuusioliuosta sisältävään infuusiopussiin.

7. Sekoita infuusioliuos varovasti.

8. Tarkista ennen käyttöä, ettei liuoksessa näy hiukkasia. Vain kirkasta liuosta, jossa ei ole näkyviä hiukkasia, saa käyttää. Laimennetun liuoksen väri saattaa vaihdella värittömästä vaaleankeltaiseen käytetyn laimentimen tyypin ja määrän mukaan. Laimennettu Defitelio-liuos on suositeltavaa antaa potilaalle käyttämällä infuusiovälineitä, joihin kuuluu 0,2 µm:n letkunsisäinen suodatin.

9. Kun infuusio on valmis, huuhtele laskimoletku natriumkloridi-infuusioliuoksella, jonka vahvuus on 9 mg/ml (0,9 %) tai 5-prosenttisella glukoosi-infuusioliuoksella.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

DEFITELIO infuusiokonsentraatti, liuosta varten
80 mg/ml 10 x 2,5 ml

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

B01AX01

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

26.08.2018

Yhteystiedot

OY SWEDISH ORPHAN BIOVITRUM AB
Äyritie 18
01510 Vantaa

0201 558 840
www.sobi.fi
mail.fi@sobi.com