DEFITELIO infuusiokonsentraatti, liuosta varten 80 mg/ml

▼ Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Yksi ml konsentraattia sisältää 80 mg defibrotidia*, joka vastaa 200 mg 2,5 ml:n injektiopullossa ja joka laimennuksen jälkeen vastaa pitoisuutta 4 mg/ml–20 mg/ml.
*Valmistettu sian suolen limakalvoista.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi injektiopullo sisältää 0,89 mmol (joka vastaa 20,4 mg:aa) natriumia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten (steriili konsentraatti).

Defitelio on tarkoitettu vaikean maksan veno-okklusiivisen taudin eli sinusoidaalisen obstruktio oireyhtymän hoitoon hematopoieettisten kantasolujen siirtohoidon yhteydessä.

Defitelio on tarkoitettu aikuisten, nuorten, lasten ja yli kuukauden ikäisten imeväisten hoitoon.

Tuotetta saavat määrätä ja antaa potilaalle ainoastaan erikoislääkärit, joilla on kokemusta hematopoieettisten kantasolujen siirtohoitojen komplikaatioiden diagnosoinnista ja hoidosta.

Defiteliota saavat määrätä ja antaa potilaalle ainoastaan erikoislääkärit, joilla on kokemusta hematopoieettisten kantasolujen siirtohoitojen komplikaatioiden diagnosoinnista ja hoidosta.

Annostus

Suositeltu annos on 6,25 mg painokiloa kohden kuuden tunnin välein (25 mg/kg/vrk).

Tätä suuremmista annoksista on vain vähän teho- ja turvallisuustietoa, joten annosta 25 mg/kg/vrk ei ole suositeltavaa ylittää.

Hoitoa on annettava vähintään 21 vuorokautta, ja hoitoa jatketaan, kunnes vaikean maksan veno-okklusiivisen taudin oireet paranevat.

Munuaisten vajaatoiminta
Annosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta tai jotka saavat jaksoittaista hemodialyysihoitoa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta
Maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei ole tehty farmakokineettisiä tutkimuksia, mutta lääkevalmistetta on käytetty kliinisissä tutkimuksissa annosta muuttamatta potilaille, joilla on kehittyvä maksan vajaatoiminta, eikä turvallisuuteen liittyviä huolenaiheita havaittu. Niinpä annoksen muuttamista ei suositella, mutta potilaita on tarkkailtava huolellisesti (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat
Suositeltava annos yli 1 kuukauden ja alle 18 vuoden ikäisille lapsille on sama kuin aikuisille eli 6,25 mg painokiloa kohden kuuden tunnin välein.

Defitelion turvallisuutta ja tehoa alle kuukauden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla. Defitelion käyttöä alle kuukauden ikäisille lapsille ei suositella.

Antotapa

Defitelio on tarkoitettu annettavaksi laskimoon. Se annetaan kahden tunnin pituisena laskimonsisäisenä infuusiona.

Defitelio on aina laimennettava ennen käyttöä.Se voidaan laimentaa 5-prosenttisella glukoosi-infuusioliuoksella tai natriumkloridi-infuusioliuoksella, jonka vahvuus on 9 mg/ml (0,9 %), jotta pitoisuus soveltuu 2 tunnin pituiseen infuusioon. Infuusion kokonaistilavuus määritetään potilaan painon perusteella. Defitelion lopullisen pitoisuuden on oltava 4 mg/ml–20 mg/ml.

Injektiopullot ovat kertakäyttöisiä, ja kerta-annoksesta käyttämättä jäänyt liuos on hävitettävä (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

• Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
• Samanaikainen trombolyysihoito (esim. t-PA) (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Verenvuotoriskiä lisäävien lääkevalmisteiden käyttö ei ole suositeltavaa 24 tunnin kuluessa Defitelion antamisesta (12 tunnin kuluessa, jos kyseessä on fraktioimaton hepariini).

Systeemisen antikoagulanttihoidon (kuten hepariini, varfariinin, suorien trombiinin estäjien ja suorien tekijä Xa:n estäjien) (ks. kohta Yhteisvaikutukset) samanaikainen käyttö edellyttää huolellista tarkkailua lukuun ottamatta keskuslaskimoyhteyden tavanomaista ylläpitoa tai uudelleenavaamista. Defitelion käytön lopettamista on harkittava tällaisen hoidon yhteydessä.

Verihiutaleiden aggregaatioon vaikuttavien lääkevalmisteiden (kuten ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden) annossa on noudatettava varovaisuutta Defitelion käytön yhteydessä, ja niitä saa antaa vain lääkärin huolellisessa valvonnassa.

Jos potilaalla on tai potilaalle tulee kliinisesti merkittävää akuuttia verenvuotoa, joka vaatii verensiirtoa, Defiteliota ei suositella, tai sen käyttö on lopetettava. Defitelio-hoidon tilapäistä keskeyttämistä suositellaan, jos potilaalle tehdään leikkaus tai invasiivinen toimenpide, joihin liittyy merkittävä vakavan verenvuodon riski.

Defibrotidin antamista ei suositella hemodynaamisesti epävakaille potilaille. Hemodynaaminen epävakaus määritellään tilaksi, jolloin keskiverenpaine ei pysy yllä yhdellä pressorilla.

Defitelion bolusannos voi aiheuttaa punoitusta tai yleistä kuumotuksen tunnetta.

Apuaineet

Tämä lääkevalmiste sisältää 20,4 mg natriumia per injektiopullo, joka vastaa 1,02 % WHO:n suosittelemasta natriumin 2 g:n päivittäisestä enimmäissaannista aikuisille.

Mahdolliset yhteisvaikutukset rekombinantin kudosplasminogeenin aktivaattorin (t-PA) kanssa

Tromboembolian hiirimallissa rekombinantti t-PA vahvisti defibrotidin verisuonitukkeumia ehkäisevää vaikutusta laskimoon annettuna, joten samanaikainen käyttö voi lisätä verenvuodon riskiä ja on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Mahdolliset yhteisvaikutukset antitromboottisten fibrinolyyttisten aineiden kanssa

Defibrotidilla on fibrinolyysiä edistävä vaikutus (ks. kohta Farmakodynamiikka), mikä saattaa lisätä antitromboottisten tai fibrinolyyttisten lääkkeiden vaikutusta.
Tähän mennessä ei ole raportoitu kokemuksia potilaista, jotka saavat samanaikaisesti pienimolekyylisiä hepariineja, varfariinia, suoria trombiinin estäjiä (kuten dabigatraania) tai suoria tekijä Xa estäjiä (kuten rivaroksabaania ja apiksabaania). Siksi defibrotidin käyttöä ei suositella antitromboottisten tai fibrinolyyttisten lääkevalmisteiden kanssa.
Jos sitä kuitenkin poikkeustapauksissa käytetään, on noudatettava varovaisuutta ja koagulaatioparametreja on seurattava tarkasti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Mahdolliset yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa

Defitelio ei estä tai indusoi CYP450-isoentsyymejä (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Raskauden ehkäisy miehillä ja naisilla

Potilailta ja potilaiden kumppaneilta vaaditaan tehokasta raskaudenehkäisyä Defitelio-altistuksen aikana ja viikon ajan hoidon lopettamisen jälkeen.

Raskaus

Defibrotidin käyttöä ei ole tutkittu raskaana olevilla naisilla. Kun tiineille rotille ja kaneille annettiin alkion ja sikiön kehityksen toksikologisissa tutkimuksissa annos, joka oli lähellä ihmisille suositeltua hoitoannosta, ilmeni suuri määrä tiineyden hemorragisia keskeytymisiä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Defiteliota ei pidä käyttää raskauden aikana ellei raskaana olevan potilaan kliininen tilanne edellytä Defitelio-hoitoa.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö defibrotidi ihmisen rintamaitoon. Lääkevalmisteen luonteen perusteella vastasyntyneille tai imeväisille ei oleteta koituvan riskiä. Defiteliota voidaan käyttää imetyksen aikana.

Hedelmällisyys

Defibrotidin vaikutusta ihmisten hedelmällisyyteen ei ole tutkittu.

Defiteliolla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Potilaiden ei kuitenkaan odoteta ajavan tai käyttävän koneita perussairauden luonteen vuoksi.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Defibrotidin turvallisuusarvio perustuu yhdistettyihin turvallisuustietoihin potilaista, jotka saivat 25 mg/kg/vrk defibrotidia veno-okklusiivisen taudin hoitoon neljässä kliinisessä tutkimuksessa: Vaiheen 3 keskeisessä hoitotutkimuksessa (2005-01), hoito-IND-tutkimuksessa, annoksen määrittämistä koskevassa tutkimuksessa (99-118) ja kontrolloidussa satunnaistetussa estohoitotutkimuksessa (2004-000592-33). Vaiheen 3 keskeisessä hoitotutkimuksessa haittavaikutusten yleinen ilmaantuvuus oli samaa luokkaa defibrotidia saaneessa hoitoryhmässä ja (historiallisessa) verrokkiryhmässä. Haittavaikutustaulukko sisältää yhdistetyissä turvallisuustiedoissa havaitut haittavaikutukset (ADR) [ADR = mikä tahansa tapahtuma, josta on tehty vähintään kaksi ilmoitusta hoitoon mahdollisesti liittyvinä] ja lopullisessa päätökseen saadussa hoito-IND 2006-05-tutkimuksessa hoidon aikana havaitut haittatapahtumat (TEAE) [TEAE = mikä tahansa haittatapahtuma, joka alkoi tai jonka vaikeus paheni ensimmäisen defibrotidiannoksen jälkeen]. Ilmoitetut haittavaikutukset on kirjattu alla olevaan taulukkoon suurimman esiintyvyystiheyden mukaan. Päätökseen saatetun hoito-IND-tutkimuksesta saadut tiedot tukevat ja vahvistavat päätutkimuksen turvallisuustiedot.

Yleisimmät haittavaikutukset, joita havaittiin maksan veno-okklusiivisen taudin hoidon aikana, ovat verenvuoto (kuten esimerkiksi maha-suolikanavan verenvuoto, keuhkoverenvuoto ja nenäverenvuoto) jahypotensio.

Vaikka maksan veno-okklusiivisen taudin defibrotiditutkimuksissa ei ole ilmoitettu yliherkkyydestä, aiemmin markkinoidusta defibrotidivalmisteesta ilmoitettiin yliherkkyystapauksia, mukaan lukien anafylaksiaa, joten yliherkkyys on lisätty haittavaikutuksiin.

Taulukko haittavaikutuksista

Havaitut haittavaikutukset on esitetty elinjärjestelmän ja yleisyyden mukaan seuraavassa taulukossa. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Yleisyysluokat ovat: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ja hyvin harvinainen (< 1/10 000).

Pediatriset potilaat

Yli puolet hoitotutkimuksiin osallistuneista potilaista oli lapsia. Kun annos oli suurempi kuin suositeltu annos 25 mg/kg/vrk, verenvuotoja esiintyi suuremmalla osalla potilaista suurta annosta saavien ryhmässä, mutta koska monet tapahtumat sijoittuivat seurantajaksolle, selvää yhteyttä defibrotidihoitoon ei voitu osoittaa. Pediatrisessa estohoitotutkimuksessa käytetty annos oli 25 mg/kg/vrk, ja kaikkia verenvuototapahtumia ilmaantui defibrotidiryhmässä enemmän kuin hoitoryhmässä.

Vakavan verenvuodon tai kuolemaan johtaneiden verenvuototapahtumien ilmaantuvuudessa ei kuitenkaan ollut eroa.

Muutoin haittavaikutusten luonne ja vakavuus olivat lapsilla samanlaiset kuin aikuisilla. Erityiset varotoimenpiteet eivät ole tarpeen.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Spesifistä vastalääkettä yliannostukseen ei ole, joten yliannostusta hoidetaan oireenmukaisesti. Defibrotidi ei poistu dialyysissä (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut antitromboottiset lääkeaineet;ATC-koodi: B01AX01

Vaikutusmekanismi

Defibrotidi on oligonukleotidiseos, jolla on osoitettu olevan antitromboottinen, fibrinolyyttinen, antiadhesiivinen ja anti-inflammatorinen vaikutus. Vaikutusmekanismi on monitekijäinen. Se perustuu ensijaisesti endoteelisolujen liiallisen aktivoitumisen (endoteelin toimintahäiriön) vähentämiseen, endoteelin homeostaasin modulaatioon ja trombo-fibrinolyyttisen tasapainon palauttamiseen. Defibrotidin tarkkaa vaikutusmekanismia ei kuitenkaan ole täysin selvitetty.

Defibrotidin on havaittu vaikuttavan antitromboottisesti ja fibrinolyyttisesti in vitro ja in vivo seuraavilla tavoilla: lisäämällä kudostekijätien estäjän (TFPI), kudosplasminogeenin aktivaattorin (t‑PA) ja trombomoduliinin (TM) systeemistä ilmentymistä, vähentämällä von Willebrand ‑tekijän ja plasminogeenin aktivaattorin estäjän 1 (PAI-1) ilmentymistä ja parantamalla plasmiinin entsyymiaktiivisuutta ja siten kykyä hydrolysoida fibriinihyytymiä.

Defibrotidin on in vitro-ja in vivo -tutkimuksissa havaittu estävän leukosyyttien ja verihiutaleiden endoteeliin kiinnittymistä seuraavilla tavoilla: estämällä P-selektiiniä ja vaskulaarista soluadheesioproteiini 1:ä (VCAM)-1, häiritsemällä LFA-1-antigeenin intersellulaarisen adheesiomolekyylin (LFA-1-ICAM) välittämää leukosyyttien transmigraatiota ja lisäämällä typpioksidin (NO), prostaglandiini I2:n (PGI2) ja prostaglandiini E2:n (PGE2) määrää.

In vitro defibrotidilla oli anti-inflammatorisia vaikutuksia, jotka vähensivät reaktiivisten happilajien ja tulehduksen välittäjäaineiden, kuten interleukiini 6:n, tromboksaani A2:n, leukotrieeni B4:n ja tuumorinekroositekijä alfan (TNF-α), vapautumista ja tuotantoa.

In vitro defibrotidi suojasi endoteelisoluja vaurioitumiselta ja edisti kudosten homeostaasia vähentämällä fludarabiinin aiheuttamaa endoteelisolujen apoptoosia säilyttäen samalla leukemiaa parantavan vaikutuksensa, ja in vivo sen osoitettiin estävän heparanaasin ilmentymistä.

Kliininen teho ja turvallisuus

Veno-okklusiivisen taudin hoito
Defibrotidin tehoa ja turvallisuutta vaikean maksan veno-okklusiivisen taudin hoidossa tutkittiin keskeisessä vaiheen 3 historiallisesti kontrolloidussa tutkimuksessa (2005-01). 44 lasta ja 58 aikuista, joilla oli vaikea maksan veno-okklusiivinen tauti hematopoieettisten kantasolujen siirron jälkeen, saivat Defiteliota 25 mg/kg/vrk laskimonsisäisenä infuusiona, ja heitä verrattiin 32 historialliseen verrokkipotilaaseen. Defitelio-hoitoa saaneiden keskimääräinen hoidon pituus oli 22 päivää.

Merkittävästi suuremmalla osalla Defitelio-hoitoa saaneista potilaista saatiin täydellinen vaste, mikä määriteltiin siten, että kokonaisbilirubiinipitoisuus oli alle 2 mg/dl ja monielinvaurio-oireyhtymä oli parantunut. Päivänä +100 täydellinen vaste oli Defitelio-ryhmässä 23,5 prosenttia (24/102) ja 9,4 prosenttia (3/32) historiallisessa verrokkiryhmässä (p = 0,013). Lisäksi päivänä +100 eloonjäämisprosentti oli parantunut Defitelio-ryhmässä niin, että 38,2 prosenttia potilaista (39/102) oli elossa, kun historiallisessa ryhmässä 25,0 prosenttia (8/32) oli elossa (p = 0,034).

Tämän keskeisen tutkimuksen tehokkuustietoja tukevat ja vahvistavat annoksen määrittämistä koskevan tutkimuksen tiedot (25 mg/kg -tutkimushaara) sekä avoimen hoito-IND-tutkimuksen tiedot, kuten taulukossa 1 on esitetty.

Taulukko 1: Hoitotutkimuksen tulokset: Vakavan maksan veno-okklusiivisen taudin täydellinen vaste ja eloonjääminen päivänä +100

*=Kaplan-Meierin estimaatit tapahtumaan kuluvalle ajalle päivänä +100.

Defiteliota annettiin erityiskäyttöohjelmassa 611 potilaalle, jotka sairastivat muuta kuin ei-vaikeaa tai vaikeaa maksan veno-okklusiivista tautia siirron jälkeen, ja tulokset vastaavat kontrolloituja kliinisiä tutkimuksia. Vaikeaa maksan veno-okklusiivista tautia sairastavien alaryhmässä täydellinen vaste oli 24 prosenttia (51/212) ja eloonjäämisprosentti 37 (78/212).

Coppell ym. raportoi vuonna 2010 suuresta meta-analyysistä, joka koski 235:tä vaikeaa maksan veno-okklusiivista tautia sairastavaa potilasta. Vaikean maksan veno-okklusiivisen taudin taustakuolleisuus osoittautui olevan 84,3 prosenttia, ja tämä kuolleisuus on pysynyt samana usean vuosikymmenen ajan.

Riippumattomasta yhdysvaltalaisesta rekisteristä saadut tiedot osoittavat, että Defiteliolla on myönteinen vaikutus tavanomaisessa kliinisessä käytössä. Rekisteriin kerätään yhä tietoja, ja käytettävissä oli välianalyysi 96:n vaikeaa maksan veno-okklusiivista tautia sairastavan potilaan tiedoista.

Päivänä +100 vaikeaa maksan veno-okklusiivista tautia sairastavilla, jotka eivät saaneet defibrotidia, kaikista syistä johtuva kuolleisuus oli 69 prosenttia ja defibrotidia saaneilla 61 prosenttia. Nämä tiedot ovat peräisin avoimesta rekisteristä, eikä potilaita satunnaistettu.

Lisätietoja on taulukossa 2.

Taulukko 2: Yhdysvaltain rekisteritiedot

Estohoito
Pediatrisia potilaita, joille tehtiin hematopoieettisten kantasolujen siirto, tutkittiin kontrolloidussa satunnaistetussa estohoitotutkimuksessa (tutkimus 2004-000592-33). Potilaat (n = 356) satunnaistettiin alusta asti siten, että he saivat lääkettä 25 mg/kg/vrk tai eivät saaneet mitään estohoitoa.

Tutkimushaarassa, joka sai Defitelio-estolääkitystä, maksan veno-okklusiivisen taudin ilmaantuvuus laski 40 prosenttia (verrokkiryhmän 19,9 prosentista Defitelio-ryhmän 12,2 prosenttiin). Koska Defiteliota käytettiin ylläpitohoitona kaikille maksan veno-okklusiiviseen tautiin sairastuneille, tutkimusta ei ollut suunniteltu eloonjäämisen paranemisen arviointia varten eikä sellaista tässä tutkimuksessa havaittu.

Niiden potilaiden alaryhmässä, joille tehtiin allogeeninen siirto, sekundäärianalyyseissä Defitelio-estohoidon yhteydessä ilmaantui myös vähemmän vakavuusasteen 2–4 akuuttia käänteishyljintäsairautta (GvHD) päivänä +100.

Pediatrisia (n = 198) ja aikuisia (n = 174) potilaita tutkittiin hematopoieettisten kantasolujen siirron jälkeen erillisessä estohoitotutkimuksessa (tutkimus 15-007), jossa käytettiin samaa Defitelion annosta 25 mg/kg/vrk infuusiona laskimoon. Potilaiden yleisimpiä primaarisia sairauksia olivat akuutti lymfaattinen leukemia (n = 100) 26,9 %:lla, akuutti myelogeeninen leukemia (n = 96) 25,8 %:lla ja neuroblastooma (n = 57) 15,3 %:lla potilaista. Potilaat satunnaistettiin saamaan Defiteliota ja parasta tukihoitoa (BSC) tai vain parasta tukihoitoa.

Ensisijaista päätetapahtumaa eli tautivapaata elossaoloa veno-okklusiivisen taudin suhteen ei saavutettu päivään +30 mennessä hematopoieettisten kantasolujen siirron jälkeen; eroja ei todettu verrattaessa Defiteliota ja parasta tukihoitoa pelkkään parhaaseen tukihoitoon. Kaplan–Meierin estimaatit (95 %:n luottamusväli) tautivapaalle elossaololle päivään +30 mennessä hematopoieettisten kantasolujen siirron jälkeen olivat Defitelio-estolääkitystä ja parasta tukihoitoa saaneessa ryhmässä 66,8 % (57,8 %; 74,4 %) ja vain parasta tukihoitoa saaneessa ryhmässä 72,5 % (62,3 %; 80,4 %). P-arvo stratifioidusta log rank -testistä, jossa tautivapaata elossaoloa verrattiin kahden hoitoryhmän välillä ajan mittaan, oli 0,8504. Päivään +30 mennessä hematopoieettisten kantasolujen siirron jälkeen Defiteliota ja parasta tukihoitoa saaneessa ryhmässä todettiin 10/190 kuolemaa (5,7 %) ja vain parasta tukihoitoa saaneessa ryhmässä 5/182 kuolemaa (2,9 %).

Defiteliota ja parasta tukihoitoa saaneessa ryhmässä sekä vain parasta tukihoitoa saaneessa ryhmässä esiintyi suurin piirtein yhtä suurella osuudella tutkittavista hoidon aikana ilmenneitä haittatapahtumia (99,4 % vs. 100 %) ja vakavia hoidon aikana ilmenneitä haittatapahtumia (40,9 % vs. 35,1 %).

Pediatriset potilaat

Veno-okklusiivisen taudin hoitoa koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa yli 55 % potilaista (780 potilasta) oli alle 18-vuotiaita. Lapsia koskevaa turvallisuus- ja tehotietoa on saatavilla kolmesta veno-okklusiivisen taudin hoitoa koskeneesta kliinisestä tutkimuksesta: vaiheen 3 keskeisestä hoitotutkimuksesta (2005-01), hoito-IND-tutkimuksesta (2006-05) ja annoksen määrittämistä koskevasta tutkimuksesta (99-118). Turvallisuutta pediatrisilla potilailla tutkittiin lisäksi kahdessa estohoitotutkimuksessa (tutkimus 2004-000592-33 ja 15-007), jotka on kuvattu yllä olevassa kohdassa ”Estohoito”.

Turvallisuutta ja tehoa alle 1 kuukauden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu.

Sydämen sähköfysiologia

QTc-tutkimuksen, johon osallistuville terveille koehenkilöille annettiin terapeuttisia ja supraterapeuttisia annoksia, tuloksista voidaan päätellä, että Defiteliolla ei ole suurta tai kliinisesti merkittävää vaikutusta QTc-ajan pidentymiseen, kun annos oli enintään 2,4 kertaa suurempi kuin terapeuttinen annos. Voidaan katsoa, että Defitelio ei aiheuta QT-muutokseen liittyviä rytmihäiriöitä.

Tämän lääkevalmisteen myyntilupa on myönnetty poikkeuksellisin perustein. Se tarkoittaa, että lääkevalmisteesta ei ole ollut mahdollista saada täydellistä tietoa, sillä lumekontrolloitu tutkimus ei ole mahdollinen sairauden harvinaisuuden ja eettisten syiden vuoksi.

Euroopan lääkevirasto arvioi vuosittain uudet tiedot ja tarvittaessa päivittää valmisteyhteenvedon.

Imeytyminen ja jakautuminen

Kun 52 terveelle vapaaehtoiselle annettiin 6,25 mg/kg - kerta-annos Defiteliota kahden tunnin infuusiona, farmakokineettiset parametrit olivat seuraavanlaiset:

Taulukko 3: Defitelion farmakokineettiset parametrit, kun terveille vapaaehtoisille oli annettu 6,25 mg/kg -kerta-annos infuusiona laskimoon

# mediaani (min-max)

Enimmäispitoisuudet plasmassa saavutettiin infuusiojakson lopussa. Sen jälkeen pitoisuudet pienenivät, poistuma oli nopeaa, eikä useimmissa näytteissä havaittu pitoisuuksia 3,5 tunnin kuluttua infuusion aloituksesta.
Farmakokineettisen mallinnuksen simulaationanalyysit osoittivat, että Defitelion pitoisuudet eivät kerry plasmaan useiden annosten jälkeen, kun annokset olivat enintään neljä kertaa terapeuttista annosta suurempia.
Jakautumistilavuus on noin 10 litraa. In vitro -tutkimukset osoittavat, että 93 % Defiteliosta sitoutuu plasman proteiineihin.

Eliminaatio

Kun terapeuttinen annos (6,25 mg/kg) annetaan terveille koehenkilöille, keskimäärin 9,48 % koko annetusta annoksesta erittyy virtsaan muuttumattomana defibrotidina 24 tunnin kuluessa, ja suurin osa erittyy ensimmäisen 0–4 tunnin keräysjakson aikana (noin 98 %).

Metabolia

Defibrotidi ei estä tai indusoi CYP450-isoentsyymejä.

Erityispotilasryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Kuutta potilasta, joiden glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus oli < 30 ml/min/1,73 m² (laskettu käyttämällä MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) -kaavaa) ja jotka eivät parhaillaan saaneet dialyysihoitoa, verrattiin kuuteen terveeseen koehenkilöön, joiden lähtötason demografiset tiedot olivat samankaltaiset. Defitelio 6,25 mg/kg annettiin laskimoon 2 tunnin kuluessa 6 tunnin välein. Terveisiin verrokkeihin verrattuna munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla koehenkilöillä AUC-arvo suureni 1,6-kertaiseksi ja C_max-arvo 1,4-kertaiseksi ja puoliintumisaika oli noin kaksinkertainen terveisiin koehenkilöihin verrattuna.

Virtsaan 24 tunnin aikana erittyneen defibrotidin määrä oli noin 5 % koko annetusta annoksesta munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla verrattuna noin 12 %:iin terveillä koehenkilöillä.

Erittyminen munuaisten kautta tapahtuu lähes kokonaan ensimmäisten 4 tunnin kuluessa. Defibrotidin kertymistä ei todettu 4 annoksen jälkeen. Eroa altistuksessa ei pidetä kliinisesti merkittävänä, joten annoksen muuttamista ei suositella munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Yhdessä osatutkimuksessa osoitettiin, että hemodialyysi ei poistanut defibrotidia (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita koskevia virallisia farmakokineettisiä tutkimuksia ei ole tehty. Defiteliota on käytetty kliinisissä tutkimuksissa annosta muuttamatta potilaille, joilla oli maksan vajaatoiminta, eikä merkittäviä turvallisuuteen liittyviä huolenaiheita havaittu (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Koirilla ja rotilla tehdyissä tutkimuksissa tärkeimmät löydökset liittyivät vakuoleja sisältävien makrofagien kerääntymiseen koirien maksaan ja rottien maksaan, munuaisiin ja imusolmukkeisiin. Makrofageja pidetään tärkeimpänä kohde-elimenä.

Alkion ja sikiön kehitys

Rotilla ja kaneilla tehdyissä segmentin II lisääntymistutkimuksissa defibrotidin on havaittu aiheuttavan toksisuutta emälle, sillä kaikki testatut annokset, mukaan lukien lähellä ihmisille tarkoitettuja annoksia olevat annokset, aiheuttivat suuren määrän hemorraagisia keskenmenoja, kun lääke annettiin laskimonsisäisenä infuusiona kahden tunnin ajan. Tämän maternaalisen toksisuuden vuoksi ei voida tehdä johtopäätöksiä defibrotidin vaikutuksista alkion ja sikiön kehitykseen. PAI-2:lle tiedetään tapahtuvan voimistussäätelyä istukassa.

Toksisuus lapsille ja nuorille

Kun defibrotidia annettiin toistuvasti laskimoon ja annokset olivat lähellä ihmisten terapeuttista annosta tai sitä pienempiä, esinahka irtosi penturotilla keskimääräistä myöhemmin, mikä viittaa rottaurosten murrosiän viivästymiseen. Näiden löydösten kliinistä merkitystä ei kuitenkaan tunneta.

Natriumsitraatti (dihydraatti), kloorivetyhappo (pH:n säätämiseen), natriumhydroksidi (pH:n säätämiseen), injektionesteisiin käytettävä vesi.

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Avaamaton injektiopullo
3 vuotta

Käytönaikainen säilyvyys ensimmäisen avaamisen ja/tai laimennuksen jälkeen
Mikrobiologiselta kannalta käyttökuntoon saatettu lääkevalmiste tulisi käyttää välittömästi. Kemialliseksi ja fysikaaliseksi käytönaikaiseksi säilyvyydeksi on kuitenkin osoitettu 72 tuntia lämpötilassa 15–25 °C, kun pitoisuus on 4–20 mg/ml laimennettuna natriumkloridi-infuusioliuoksella, jonka vahvuus on 9 mg/ml (0,9 %), tai käytettäessä 5-prosenttista glukoosi-infuusioliuosta.

Jos valmistetta ei käytetä heti, käytönaikaiset säilytysajat ja käyttöä edeltävät olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla, eikä säilytysaika saa tavallisesti olla yli 24 tuntia lämpötilassa 2–8 °C.

Säilytä alle 25 °C.
Ei saa jäätyä.

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

DEFITELIO infuusiokonsentraatti, liuosta varten
80 mg/ml 10 x 2,5 ml (4888,31 €)

PF-selosteen tieto

2,5 ml:n injektiopullo (tyypin I kirkas lasi), suljettu tulpalla (butyylikumi) ja sinetillä (alumiini).

Pakkauskoko: 10 injektiopulloa.

Valmisteen kuvaus:

Liuos on kirkas, vaaleankeltainen tai ruskea eikä se sisällä hiukkasia tai sameutta.

Defitelio on kertakäyttöistä.

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten on laimennettava aseptisesti.
Defitelio laimennetaan natriumkloridi-infuusioliuoksella, jonka vahvuus on 9 mg/ml (0,9 %) tai 5-prosenttisella glukoosi-infuusioliuoksella (laimennetun liuoksen pitoisuusalue ja säilyvyys, ks. kohta Kestoaika) haluttuun pitoisuuteen, joka mahdollistaa kahden tunnin infuusioajan (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Defitelion laimentaminen käyttövalmiiksi (käytä aseptista menetelmää):

1. Laimennettavien injektiopullojen lukumäärä määritetään potilaan painon mukaan (ks. kohta Annostus ja antotapa).
2. Tarkista ennen laimentamista, ettei missään injektiopullossa näy hiukkasia. Jos hiukkasia on näkyvissä ja/tai injektiopullossa oleva neste ei ole kirkasta, injektiopulloa ei saa käyttää.
3. Infuusion kokonaistilavuus määritetään potilaan painon mukaan. Defitelion lopullisen pitoisuuden on oltava 4 mg/ml–20 mg/ml (ks. kohta Kestoaika).
4. Ota natriumkloridi-infuusioliuosta 9 mg/ml (0,9 %) tai 5-prosenttista glukoosi-infuusioliuosta sisältävästä infuusiopussista Defitelio-liuoksen kokonaistilavuutta vastaava määrä ja heitä se pois.
5. Ota injektiopulloista tarvittavat määrä Defiteliota ja yhdistä tilavuudet.
6. Yhdistetty Defitelio-liuostilavuus lisätään natriumkloridi-infuusioliuosta 9 mg/ml (0,9 %) tai 5-prosenttiseen glukoosi-infuusioliuosta sisältävään infuusiopussiin.
7. Sekoita infuusioliuos varovasti.
8. Tarkista ennen käyttöä, ettei liuoksessa näy hiukkasia. Vain kirkasta liuosta, jossa ei ole näkyviä hiukkasia, saa käyttää. Laimennetun liuoksen väri saattaa vaihdella värittömästä vaaleankeltaiseen käytetyn laimentimen tyypin ja määrän mukaan. Laimennettu Defitelio-liuos on suositeltavaa antaa potilaalle käyttämällä infuusiovälineitä, joihin kuuluu 0,2 µm:n letkunsisäinen suodatin.
9. Kun infuusio on valmis, huuhtele laskimoletku natriumkloridi-infuusioliuoksella, jonka vahvuus on 9 mg/ml (0,9 %) tai 5-prosenttisella glukoosi-infuusioliuoksella.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

DEFITELIO infuusiokonsentraatti, liuosta varten
80 mg/ml 10 x 2,5 ml

• Ei korvausta.

B01AX01

19.12.2023