Vertaa PF-selostetta

KINERET injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku 100 mg/0,67 ml

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi asteikollinen esitäytetty ruisku sisältää 100 mg anakinraa* 0,67 ml:ssa (150 mg/ml).

*Ihmisen interleukiini‑1‑reseptoriantagonisti (r‑metHuIL‑1ra), joka on tuotettu Escherichia coli ‑soluissayhdistelmä‑DNA‑tekniikalla.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Injektioneste, liuos (injektioneste).

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Nivelreuma

Kineret on tarkoitettu aikuisten nivelreuman oireiden hoitoon yhdessä metotreksaatin kanssa, kun metotreksaatilla yksinään ei ole saavutettu riittävää hoitovastetta.

Kryopyriiniin liittyvät jaksoittaiset oireyhtymät (CAPS)

Kineret on tarkoitettu aikuisten, nuorten, lasten ja vähintään 8 kuukauden ikäisten, vähintään 10 kg painavien imeväisten CAPS-oireyhtymien hoitoon, kuten:

  • vastasyntyneenä alkava inflammatorinen monielinsairaus (NOMID) / krooninen infantiilinen hermo-, iho- ja niveloireyhtymä (CINCA)
  • Muckle-Wellsin oireyhtymä (MWS)
  • perinnöllinen autoinflammatorinen kylmäurtikaria (FCAS)

Stillin tauti

Kineret on tarkoitettu aikuisten, nuorten, lasten ja vähintään 8 kuukauden ikäisten, vähintään 10 kg painavien imeväisten Stillin taudin hoitoon, mukaan lukien yleisoirein alkava lastenreuma (SJIA) ja aikuisten Stillin tauti (AOSD), kun sairauden oireet ovat systeemisesti kohtalaisen tai hyvin aktiivisia, tai sellaisten potilaiden hoitoon, joilla sairaus jatkuu aktiivisena tulehduskipulääke- (NSAID) tai glukokortikoidihoidon jälkeen.

Kineret‑valmistetta voidaan antaa monoterapiana tai yhdessä muiden tulehduskipulääkkeiden tai tautiprosessia hidastavien reumalääkkeiden (DMARD) kanssa.

Ehto

Hoito tulee aloittaa ja toteuttaa nivelreuman, CAPS-oireyhtymien ja Stillin taudin diagnosointiin ja hoitoon perehtyneen erikoislääkärin valvonnassa.

Annostus ja antotapa

Kineret‑hoito tulee aloittaa ja toteuttaa nivelreuman, CAPS-oireyhtymien ja Stillin taudin diagnosointiin ja hoitoon perehtyneen erikoislääkärin valvonnassa.

Annostus

Nivelreuma: aikuiset

Suositeltu Kineret‑annos on 100 mg kerran päivässä ihonalaisena injektiona. Annos on annettava suunnilleen samaan aikaan joka päivä.

CAPS: aikuiset, nuoret, lapset ja vähintään 8 kuukauden ikäiset, vähintään 10 kg painavat imeväiset

Aloitusannos

Suositeltu aloitusannos kaikkiin CAPS-alatyyppeihin on 1‑2 mg/kg/vrk injektiona ihon alle. Terapeuttinen vaste näkyy pääasiassa kliinisten oireiden, kuten kuumeen, ihottuman, nivelkivun ja päänsäryn vähenemisenä sekä seerumin tulehdusmerkkiaineiden (CRP-/SAA-tasot) tai pahenemisjaksojen vähenemisenä.

Ylläpitoannos lievissä CAPS-tapauksissa (FCAS, lievä MWS)

Potilaiden tila saadaan yleensä hyvin hallintaan säilyttämällä suositeltu aloitusannos (1‑2 mg/kg/vrk).

Ylläpitoannos vaikeissa CAPS-tapauksissa (MWS ja NOMID/CINCA)

Annoksen suurentaminen voi olla tarpeen 1‑2 kuukauden sisällä terapeuttisen vasteen perusteella. Tavallinen ylläpitoannos vaikeissa CAPS-tapauksissa on 3‑4 mg/kg/vrk, mikä voidaan muuttaa enintään 8 mg:aan/kg/vrk.

Vaikean CAPS-tapauksen kliinisten oireiden ja tulehdusmerkkiaineiden arvioimisen lisäksi keskushermoston tulehduksen, mukaan lukien sisäkorvan (magneettikuvaus tai tietokonetomografia, lannepisto ja audiologinen tutkimus) ja silmien (silmälääkärin arvio) arvioimista suositellaan, kun hoidon aloituksesta on kulunut 3 kuukautta, ja sen jälkeen 6 kuukauden välein, kunnes tehokas hoitoannos on tunnistettu. Kun potilaiden tila on kliinisesti hyvin hallinnassa, keskushermoston tilan ja silmien seuranta voidaan tehdä vuosittain.

Stillin tauti

Suositeltu annos vähintään 50 kg painaville potilaille on 100 mg/vrk injektiona ihon alle. Alle 50 kg painaville potilaille annettava annos lasketaaan painon perusteella aloitusannoksen ollessa 1‑2 mg/kg/vrk.

Hoitovaste on arvioitava 1 kuukauden kuluttua: jos potilaalla esiintyy edelleen itsepintaisia systeemisiä ilmentymiä, annosta voidaan säätää lapsilla tai hoitavan lääkärin on harkittava uudelleen Kineret‑hoidon jatkamista.

Iäkkäät (≥ 65 vuotta)

Nivelreuma: Annosta ei tarvitse muuttaa. Annostus ja antotapa ovat samat kuin aikuisille 18‑64‑vuotiaille potilaille.

CAPS: Tiedot iäkkäistä potilaista ovat niukkoja. Annostuksen muuttamistarvetta ei odoteta.

Stillin tauti: Tiedot iäkkäistä potilaista ovat niukkoja. Annostuksen muuttamistarvetta ei odoteta.

Pediatriset potilaat (< 18‑vuotiaat)

Tietoja alle 8 kuukauden ikäisten lasten hoidosta ei ole saatavilla.

Nivelreuma: Kineret‑valmisteen tehoa 0‑18‑vuotiaiden lastenreumaa sairastavien lasten hoidossa ei ole varmistettu.

CAPS: Vähintään 8 kuukauden ikäisten, vähintään 10 kg painavien lasten annostus ja antotapa ovat samat kuin aikuisten CAPS-potilaiden, painon mukaan.

Stillin tauti: Alle 50 kg painavien lasten annos määritetään painon mukaan aloitusannoksen ollessa 1‑2 mg/kg/vrk, vähintään 50 kg painavien potilaiden annos on 100 mg/vrk. Lapsilla, joilla vaste on riittämätön, annosta voidaan suurentaa 4 mg:aan/kg/vrk.

Maksan vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka B). Kineret-valmistetta on käytettävä varoen potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta.

Munuaisten vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa hoidettaessa potilaita, joilla on lievä munuaisten vajaatoiminta (CLcr 60‑89 ml/min). Kineret‑valmisteen käytössä on noudatettava varovaisuutta hoidettaessa potilaita, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (CLcr 30‑59 ml/min). Potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (CLcr < 30 ml/min) tai loppuvaiheen munuaissairaus, mukaan lukien dialyysi, on harkittava lääkärin määräämän Kineret‑annoksen antamista joka toinen päivä.

Antotapa

Kineret pistetään injektiona ihon alle.

Kineret toimitetaan käyttövalmiina asteikollisessa esitäytetyssä ruiskussa. Asteikollinen esitäytetty ruisku mahdollistaa 20‑100 mg:n annokset. Koska pienin annos on 20 mg, ruisku ei sovi pediatrisille potilaille, joiden paino on alle 10 kg. Esitäytettyä ruiskua ei saa ravistaa. Ks. käyttö‑ ja käsittelyohjeet kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Pistokohtaa tulisi vaihdella, jotta vältetään epämiellyttävät tuntemukset pistokohdassa. Pistokohdan jäähdytys, injektionesteen lämmitys huonelämpötilaan, kylmäpakkausten käyttö (ennen pistosta ja sen jälkeen) sekä topikaalisten glukokortikoidien ja antihistamiinien käyttäminen pistoksen jälkeen voivat lievittää pistokohdan reaktioiden merkkejä ja oireita.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille tai E. coli ‑bakteerin avulla tuotetuille proteiineille.

Kineret-hoitoa ei saa aloittaa potilaille, joilla on neutropenia (ANC < 1,5 x 109/l) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Allergiset reaktiot

Allergisia reaktioita, mukaan lukien anafylaktisia reaktioita ja angioödeemaa, on raportoitu melko harvoin. Suurin osa näistä reaktioista oli makulopapulaarisia ihottumia tai nokkosihottumia.

Jos potilas saa vaikean allergisen reaktion, Kineret‑annostelu on keskeytettävä ja on aloitettava asianmukainen hoito.

Maksatapahtumat

Kliinisissä tutkimuksissa on esiintynyt ohimeneviä maksaentsyymitasojen nousuja. Nämä nousut eivät ole liittyneet hepatosellulaaristen vaurioiden kliinisiin löydöksiin tai oireisiin, paitsi yhdellä SJIA‑potilaalla, jolle kehittyi vaikea hepatiitti sytomegalovirusinfektion yhteydessä.

Myyntiin tulon jälkeen on ilmoitettu maksatapahtumista, joilla ei ole ollut vaikutusta maksan toimintaan. Useimmat näistä potilaista ovat saaneet hoitoa Stillin tautiin tai heillä on ollut altistavia tekijöitä, esim. aiempi transaminaasiarvon nousu. Lisäksi Stillin tautia sairastavilla potilailla on ilmoitettu esiintyneen Kineret-hoidon aikana ei‑infektioosin hepatiitin tapauksia, mukaan lukien satunnaiset äkilliset maksan vajaatoimintatapaukset.

Stillin tautia sairastavilla potilailla maksatapahtumat esiintyvät lähinnä ensimmäisen kuukauden aikana Kineret-hoidon aloittamisen jälkeen. Maksaentsyymien rutiininomaista testaamista on harkittava erityisesti silloin, jos potilaalla on altistavia tekijöitä tai jos hänelle kehittyy maksan toimintahäiriön oireita.

Kineret-valmisteen tehoa ja turvallisuutta potilaille, joiden AST/ALT on ≥ 1,5 x normaalin yläraja, ei ole arvioitu.

Vakavat infektiot

Nivelreumapotilaiden osalta Kineret‑hoitoon on liittynyt enemmän vakavia infektioita (1,8 %) kuin lumevalmisteeseen (0,7 %). Pienessä astmapotilaiden ryhmässä Kineret‑hoitoa saaneilla potilailla esiintyi enemmän vakavia infektioita (4,5 %) kuin lumevalmistetta saaneilla potilailla (0 %). Nämä infektiot liittyivät pääasiassa hengitysteihin.

Kineret‑valmisteen tehoa ja turvallisuutta ei ole tutkittu kroonisten tai vakavien infektioiden yhteydessä.

Kineret-hoitoa ei saa aloittaa potilaille, joilla on aktiivisia infektioita. Nivelreumapotilaiden Kineret-hoito on keskeytettävä, jos vakava infektio kehittyy. Kineret-valmistetta saavilla CAPS-potilailla on vaara sairauden pahenemisvaiheista, jos Kineret-hoito keskeytetään. Kun potilasta tarkkaillaan huolellisesti, Kineret-hoitoa voidaan jatkaa myös silloin kun potilaalla on vakava infektio.

MAS-oireyhtymä on tunnettu, hengenvaarallinen tila, joka voi kehittyä Stillin tautia sairastaville potilaille. Jos potilaalla ilmenee MAS tai sitä epäillään, potilas on tutkittava ja hoito aloitettava mahdollisimman nopeasti. Infektio-oireet ja Stillin taudin paheneminen ovat tiedossa olevia MAS‑taudin laukaisevia tekijöitä, jotka lääkärien on huomioitava. Saatavilla on vain vähän tietoja siitä, voidaanko Kineret‑hoitoa jatkaa vakavien infektioiden aikana Stillin tautia sairastavilla potilailla. Jos Kineret-hoitoa jatketaan vakavan infektion aikana pahemisvaiheiden riskin pienentämiseksi, huolellinen tarkkailu on välttämätöntä.

Kineret‑hoitoa saavilla, Stillin tautia sairastavilla potilailla on valmisteen myyntiin tulon jälkeen raportoitu MAS-oireyhtymätapauksia. Stillin tautia sairastavilla potilailla on lisääntynyt MAS‑oireyhtymän spontaanin kehittymisen riski. Syy‑seuraussuhdetta Kineret‑valmisteen ja MAS‑oireyhtymän välillä ei ole varmistettu.

Lääkäreiden on noudatettava varovaisuutta, kun Kineret‑hoitoa annetaan potilaille, joilla on aikaisemmin esiintynyt uusiutuvia infektioita tai joilla on jokin infektioille altistava perussairaus.

Kineret-valmisteen turvallisuutta henkilöille, joilla on latentti tuberkuloosi, ei tunneta. Erilaisia biologisia tulehdusta estävia saavilla potilailla on ilmoitettu tuberkuloosia. Potilaat on seulottava latentin tuberkuloosin varalta ennen Kineret-hoidon aloittamista. Saatavilla olevat lääketieteelliset ohjeet on myös otettava huomioon.

Muihin reumahoitoihin on liittynyt hepatiitti B:n reaktivaatio. Sen vuoksi virushepatiitti on seulottava julkaistujen ohjeiden mukaisesti myös ennen Kineret-hoidon aloittamista.

Munuaisten vajaatoiminta

Kineret poistuu elimistöstä suodattumalla munuaiskerästen kautta ja sen jälkeen munuaistiehyissä tapahtuvan aineenvaihdunnan kautta. Tämän seurauksena Kineret‑valmisteen plasmapuhdistuma pienenee munuaisten toiminnan heikentyessä.

Annosta ei tarvitse muuttaa hoidettaessa potilaita, joilla on lievä munuaisten vajaatoiminta (CLcr 60‑89 ml/min). Kineret‑valmisteen käytössä on noudatettava varovaisuutta hoidettaessa potilaita, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (CLcr 30‑59 ml/min). Potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (CLcr < 30 ml/min) tai loppuvaiheen munuaissairaus, mukaan lukien dialyysi, on harkittava lääkärin määräämän Kineret‑annoksen antamista joka toinen päivä.

Neutropenia

Kineret‑hoitoon liittyi yleisesti neutropeniaa (absoluuttinen neutrofiilimäärä < 1,5 x 109/l) lumelääkekontrolloiduissa nivelreumatutkimuksissa, ja neutropeniatapauksia on havaittu CAPS‑potilailla ja Stillin tautia sairastavilla potilailla. Lisätietoa neutropeniasta, ks. kohta Haittavaikutukset.

Kineret‑hoitoa ei pidä aloittaa, jos potilaalla on neutropenia (absoluuttinen neutrofiilimäärä < 1,5 x 109/l). Neutrofiiliarvo tulisi määrittää ennen Kineret‑hoidon aloittamista ja hoidon aikana kerran kuukaudessa 6 ensimmäisen hoitokuukauden aikana ja sen jälkeen neljännesvuosittain. Mikäli potilaalle kehittyy neutropenia (absoluuttinen neutrofiilimäärä < 1,5 x 109/l), absoluuttista neutrofiilimäärää on seurattava tarkoin ja Kineret‑hoito on lopetettava. Kineret-valmisteen turvallisuutta ja tehoa neutropeniapotilaille ei ole arvioitu.

Keuhkoihin liittyvät tapahtumat

Valmisteen myyntiin tulon jälkeen interstitiaalisen keuhkosairauden, alveolaarisen proteinoosin ja keuhkoverenpainetaudin tapauksia on ilmoitettu pääasiassa Stillin tautia sairastavilla pediatrisilla potilailla, joita on hoidettu IL‑6:n ja IL‑1:n estäjillä, mukaan lukien Kineret. Potilaat, joilla on trisomia 21, vaikuttavat olevan yliedustettuina. Syy-seuraussuhdetta Kineret-valmisteen kanssa ei ole varmistettu.

Immunosuppressio

Kineret‑hoidon vaikutusta aikaisempaan syöpäsairauteen ei ole tutkittu. Siksi Kineret‑valmistetta ei suositella potilaille, joilla on jokin syöpäsairaus.

Syöpäsairaudet

Nivelreumapotilailla saattaa olla suurentunut (keskimäärin 2‑3‑kertainen) lymfooman riski. Kliinisissä tutkimuksissa lymfooman ilmaantuvuus oli Kineret‑hoitoa saaneilla potilailla suurempi kuin odotettavissa oleva ilmaantuvuus normaaliväestössä, mutta se vastaa nivelreumapotilailla yleisesti todettua ilmaantuvuutta.

Kliinisissä tutkimuksissa syöpäsairauksien ilmaantuvuus oli samansuuruinen Kineret‑hoitoa ja lumevalmistetta saaneilla potilailla eikä poikennut normaaliväestössä tavatusta ilmaantuvuudesta. Syöpäsairauksien kokonaisilmaantuvuus ei myöskään lisääntynyt kolmen vuoden Kineret‑hoidon aikana.

Rokotukset

Lumekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa (n = 126) tetanus‑difteriatoksoidirokotetta annettiin Kineret‑hoidon aikana, eikä tetanusvasta‑ainevasteessa havaittu eroa Kineret‑ ja lumeryhmien välillä. Käytettävissä ei ole tutkimustietoa muita inaktivoituja antigeeneja sisältävien rokotteiden vaikutuksista Kineret‑hoitoa saaviin potilaisiin.

Käytettävissä ei ole tutkimustietoa eläviä taudinaiheuttajia sisältävien rokotteiden vaikutuksista eikä elävien rokotteiden aiheuttamasta sekundaarisesta infektiotartunnasta Kineret‑hoitoa saavilla potilailla. Siksi eläviä taudinaiheuttajia sisältäviä rokotteita ei pidä antaa Kineret‑hoidon aikana.

Iäkkäät (≥ 65 vuotta)

Kliinisissä tutkimuksissa 65‑vuotiaita tai vanhempia nivelreumapotilaita oli yhteensä 752, ja heistä 163 oli 75‑vuotiaita tai vanhempia. Hoidon tehossa ja turvallisuudessa ei havaittu yleisiä eroja näiden ja nuorempien potilaiden välillä. Iäkkäiden CAPS‑potilaiden ja Stillin tautia sairastavien potilaiden hoitamisesta on niukasti kokemusta. Iäkkäiden hoidossa on kuitenkin noudatettava varovaisuutta, koska infektiot ovat yleisempiä iäkkäässä väestössä.

Kineret‑valmisteen ja TNF‑α‑estäjän yhteiskäyttö

Kineret‑valmisteen ja etanerseptin yhteiskäyttöön on liittynyt suurempi nivelreumapotilaiden vakavien infektioiden ja neutropenian riski kuin pelkkään etanerseptihoitoon. Tällä yhdistelmähoidolla ei ole osoitettu saavutettavan kliinistä lisähyötyä.

Kineret‑valmisteen ja etanerseptin tai muiden TNF‑α‑estäjien yhteiskäyttöä ei suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Natriumpitoisuus

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per 100 mg:n annos eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Yhteisvaikutukset

Kineret‑valmisteen ja muiden lääkevalmisteiden yhteisvaikutuksista ei ole tehty varsinaisia tutkimuksia. Kliinisissä tutkimuksissa ei ole havaittu yhteisvaikutuksia Kineret‑valmisteen ja muiden lääkkeiden (mm. tulehduskipulääkkeiden, glukokortikoidien ja tautiprosessia hidastavien reumalääkkeiden (DMARD)) välillä.

Kineret‑valmisteen ja TNF‑α‑estäjän yhteiskäyttö

Kliinisessä tutkimuksessa, jossa nivelreumapotilaat saivat perushoitona metotreksaattia, Kineret‑valmisteen ja etanerseptin yhdistelmähoitoa saaneilla potilailla esiintyi enemmän vakavia infektioita (7 %) ja neutropeniaa kuin pelkkää etanerseptihoitoa saaneilla ja myös enemmän kuin aikaisemmissa tutkimuksissa, joissa Kineret‑valmistetta annettiin yksinään. Kineret‑valmisteen ja etanerseptin yhdistelmähoidolla ei ole osoitettu saavutettavan kliinistä lisähyötyä.

Kineret‑valmisteen ja etanerseptin tai muiden TNF‑α‑estäjien yhteiskäyttöä ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Sytokromi P450 ‑substraatit

CYP450-entsyymien muodostumista suppressoi suurentunut sytokiinipitoisuus (esim. IL‑1) kroonisessa tulehduksessa. Siten voi olla odotettavissa, että IL‑1-reseptorin antagonistihoidossa, kuten anakinran kohdalla, CYP450-entsyymien muodostuminen saattaa normalisoitua hoidon aikana. Tämä olisi kliinisesti merkittävää CYP450-substraateille, joilla on kapea terapeuttinen indeksi (esim. varfariini ja fenytoiini). Kun Kineret-hoito aloitetaan tai lopetetaan potilaalle, joka saa tämäntyyppisiä lääkevalmisteita, voi olla hyvä seurata näiden valmisteiden vaikutusta tai pitoisuutta, ja lääkevalmisteen yksilöllistä annosta täytyy ehkä muuttaa.

Ks. tietoja rokotuksista kohdasta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Raskaus ja imetys

Raskaus

On vain vähän tietoja anakinran käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Varmuuden vuoksi anakinran käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana ja naisilla, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä ehkäisyä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö anakinra/metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Rintaruokinta on lopetettava Kineret‑hoidon ajaksi.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Ei merkityksellinen.

Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

I lumekontrolloiduissa tutkimuksissa, joihin osallistui nivelreumapotilaita, yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia Kineret‑hoidon yhteydessä olivat pistokohdan reaktiot, jotka olivat useimmilla potilailla lieviä tai kohtalaisia. Nivelreumatutkimuksissa pistokohdan reaktio on yleisin tutkimuksen keskeyttämisen syy Kineret‑hoitoa saaneilla potilailla. Vakavien haittavaikutusten ilmaantuvuus on suositeltua Kineret‑annostusta (100 mg/vrk) käytettäessä verrattavissa lumevalmisteen aikaiseen ilmaantuvuuteen (7,1 % Kineret‑hoidon ja 6,5 % lumevalmisteen aikana). Vakavia infektioita esiintyi Kineret‑hoitoa saaneilla potilailla enemmän (1,8 %) kuin lumevalmistetta saaneilla (0,7 %). Neutrofiilimäärän pieneneminen oli yleisempää Kineret‑hoitoa kuin lumetta saaneilla potilailla.

CAPS-potilaita koskevat haittavaikutustiedot perustuvat avoimeen 43 NOMID-/CINCA-potilaan tutkimukseen, jossa potilaat saivat Kineret-hoitoa enintään 5 vuotta. Tutkimuksen Kineret-altistus oli yhteensä 159,8 potilasvuotta. 5 vuoden tutkimuksen aikana 14 potilasta (32,6 %) ilmoitti 24 vakavaa haittavaikutusta. Neljän potilaan (9,3 %) 11 vakavan haittavaikutuksen katsottiin liittyvän Kineret-valmisteeseen. Yksikään potilas ei keskeyttänyt Kineret-hoitoa haittavaikutusten takia.

Stillin tautia sairastavia potilaita koskevat haittavaikutustiedot perustuvat osittain avoimeen ja osittain sokkoutettuun, lumelääkekontrolloituun 15 SJIA‑potilaan tutkimukseen, jossa potilaat saivat hoitoa enintään 1,5 vuotta. Niitä puoltavaa tietoa on lisäksi saatu myyntiin tulon jälkeisistä haittavaikutusilmoituksista ja julkaistuista tutkimuksista.

Tämän tutkimuksen tai myyntiin tulon jälkeisten haittavaikutusilmoitusten perusteella ei ole viitteitä siitä, että CAPS‑potilaiden tai Stillin tautia sairastavien potilaiden yleinen turvallisuusprofiili poikkeaisi nivelreumapotilaiden turvallisuusprofiilista, paitsi siltä osin, että Stillin tautia sairastavilla potilailla on MAS‑oireyhtymän kehittymisen riski. Siten alla esitetty haittavaikutustaulukko koskee Kineret‑hoitoa nivelreuma- ja CAPS‑potilailla sekä Stillin tautia sairastavilla potilailla. Lisätietoja MAS‑oireyhtymästä on jäljessä.

Taulukkomuotoinen luettelo haittavaikutuksista

Haittavaikutukset on lueteltu MedDRA:n elinluokan ja esiintymistiheyden mukaan. Esiintymistiheys on määritetty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin esiintymistiheysryhmässä laskevassa vakavuusjärjestyksessä.

Elinjärjestelmä

Yleisyys

Haittavaikutus

Infektiot

Yleinen (≥ 1/100, < 1/10)

Vakavat infektiot

Veri ja imukudos

Yleinen (≥ 1/100, < 1/10)

Neutropenia

Trombosytopenia

Immuunijärjestelmä

Melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100)

Allergiset reaktiot, kuten anafylaktiset reaktiot, angioödeema, nokkosihottuma ja kutina

Hermosto

Hyvin yleinen (≥ 1/10)

Päänsärky

Maksa ja sappi

Melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100)

Maksaentsyymiarvojen nousu

Tuntematon

(koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin)

Ei-tarttuva hepatiitti

Iho ja ihonalainen kudos

Hyvin yleinen (≥ 1/10)

Pistoskohdan reaktio

Melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100)

Ihottuma

Tutkimukset

Hyvin yleinen (≥ 1/10)

Veren kolesterolipitoisuuden nousu

Vakavat infektiot

Nivelreumatutkimuksissa, joissa käytettiin suositeltua annostusta (100 mg/vrk), vakavien infektioiden ilmaantuvuus oli 1,8 % Kineret‑hoitoa ja 0,7 % lumevalmistetta saaneilla potilailla. Vakavien infektioiden määrä pysyi vakaana kolme vuotta jatkuneen seurannan aikana. Havaitut infektiot olivat pääasiassa bakteerien aiheuttamia, kuten selluliitti, keuhkokuume ja luu‑ ja nivelinfektiot. Useimmat potilaat jatkoivat tutkimuslääkitystä, kun infektio oli parantunut.

43 CAPS-potilaalla, joita seurattiin enintään 5 vuoden ajan, vakavien infektioiden esiintymistiheys oli 0,1/vuosi. Yleisimmät infektiot olivat keuhkokuume ja gastroenteriitti. Yhden potilaan Kineret-hoito lopetettiin väliaikaisesti; kaikki muut potilaat jatkoivat Kineret-hoitoa infektioiden aikana.

15 SJIA‑potilaasta, joita seurattiin enintään 1,5 vuoden ajan, yhdelle potilaalle kehittyi vaikea hepatiitti, johon liittyi sytomegalovirusinfektio. Myyntiin tulon jälkeisistä tiedoista ei ilmene viitteitä siitä, että Stillin tautia sairastavien potilaiden infektiot olisivat tyypiltään ja vaikeusasteeltaan erilaisia kuin nivelreuma- tai CAPS‑potilaiden infektiot.

Kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeisen käytön aikana on havaittu harvinaisina tapauksina opportunistisia infektioita, joihin on liittynyt sieni‑, mykobakteeri‑, bakteeri‑ ja viruspatogeeneja. Infektioita on esiintynyt kaikissa elinjärjestelmissä, ja niitä todettu sekä potilailla, jotka ovat saaneet Kineret‑valmistetta yksinään, että niillä, jotka ovat saaneet sitä yhdessä immunosuppressiivisten lääkkeiden kanssa.

Neutropenia

Lumekontrolloiduissa nivelreuman Kineret‑tutkimuksissa hoitoon liittyi veren valkosolumäärän ja absoluuttisen neutrofiilimäärän keskiarvojen vähäistä pienenemistä. Neutropeniaa (absoluuttinen neutrofiilimäärä < 1,5 x 109/l) todettiin 2,4 %:lla Kineret‑hoitoa ja 0,4 %:lla lumevalmistetta saaneista potilaista. Kenelläkään näistä potilaista ei ollut vakavia neutropeniaan liittyviä infektioita.

43 CAPS-potilaalla, joita seurattiin enintään 5 vuoden ajan, neutropeniaa ilmoitettiin kahdella potilaalla. Molemmat neutropeniaepisodit korjaantuivat ajan myötä Kineret-hoidon jatkuessa.

15 SJIA‑potilaalla, joita seurattiin enintään 1,5 vuoden ajan, ilmoitettiin yksi ohimenevä neutropeniatapaus.

Trombosytopenia

Nivelreumapotilaita koskevissa kliinisissä tutkimuksissa trombosytopeniaa ilmoitettiin esiintyneen 1,9 %:lla hoidetuista potilaista, kun lumelääkeryhmässä sitä esiintyi 0,3 %:lla potilaista. Trombosytopeniatapaukset olivat lieviä, toisin sanoen verihiutalemäärät olivat > 75 x 109/l. Lievää trombosytopeniaa havaittiin myös CAPS-potilailla.

Kineret-valmisteen myyntiintulon jälkeisessä käytössä on raportoitu trombosytopeniatapauksista, myös satunnaisista tapauksista, joissa trombosytopenia on ollut vaikeaa (verihiutalemäärät ovat olleet < 10 x 109/l).

Allergiset reaktiot

Allergisia reaktioita, kuten anafylaktisia reaktioita, angioödeemaa, nokkosihottumaa, ihottumaa ja kutinaa on raportoitu melko harvoin Kineret-valmisteen yhteydessä. Suurin osa näistä reaktioista oli makulopapulaarisia ihottumia tai urtikarioita.

43 CAPS-potilaalla, joita seurattiin enintään 5 vuoden ajan, allergiset reaktiot eivät olleet vakavia eikä kenenkään tarvinnut keskeyttää Kineret-hoitoa.

15 SJIA‑potilaalla, joita seurattiin enintään 1,5 vuoden ajan, allergiset reaktiot eivät olleet vakavia eikä Kineret‑hoitoa tarvinnut keskeyttää minkään tapahtuman vuoksi.

Immunogeenisuus

Kliinisissä nivelreumatutkimuksissa enintään 3 prosentilla aikuispotilaista todettiin vähintään kerran tutkimuksen aikana anakinran vaikutuksia neutraloivia vasta‑aineita. Vasta‑aineiden esiintyminen oli yleensä ohimenevää eikä siihen liittynyt kliinisiä haittavaikutuksia eikä tehon heikkenemistä. Lisäksi kliinisessä tutkimuksessa 6 prosentilla 86:sta JIA-lapsipotilaasta, joihin ei kuulunut ketään 15:sta JIA‑alatyypin potilaasta, todettiin vähintään kerran tutkimuksen aikana anakinran vaikutuksia neutraloivia vasta‑aineita.

Suurimmalle osalle 03-AR-0298-tutkimuksen CAPS-potilaista kehittyi anakinra-lääkevasta-aineita. Tähän ei liittynyt kliinisesti merkittäviä vaikutuksia farmakokinetiikkaan, tehoon tai turvallisuuteen.

Maksatapahtumat

Kliinisissä tutkimuksissa on esiintynyt ohimeneviä maksaentsyymiarvojen nousuja. Näihin nousuihin ei ole liittynyt merkkejä tai oireita hepatosellulaarisista vaurioista, paitsi yhdellä SJIA‑potilaalla, jolle kehittyi vaikea hepatiitti sytomegalovirusinfektion yhteydessä.

Myyntiin tulon jälkeisessä käytössä on saatu yksittäisiä ilmoituksia ei-tarttuvasta hepatiitista. Myyntiin tulon jälkeisessä käytössä on ilmoitettu maksatapahtumia pääasiassa potilailla, jotka ovat saaneet hoitoa Stillin tautiin ja potilailla, joilla on altistavia tekijöitä, esim. aiempi transaminaasiarvon nousu, ennen Kineret-hoidon aloittamista.

Pistokohdan reaktiot

Nivelreumapotilailla pistokohdan reaktiot olivat yleisin ja johdonmukaisesti raportoitu Kineret‑hoitoon liittynyt haittatapahtuma. Suurin osa (95 %) raportoiduista pistokohdan reaktioista oli lieviä tai kohtalaisia. Niihin liittyi yleensä yksi tai useampia seuraavista oireista: punoitus, mustelma, tulehdus ja kipu. Pistokohdan reaktioita kehittyi 71 %:lle annostusta 100 mg/vrk saaneista ja 28 %:lle lumevalmistetta saaneista nivelreumapotilaista.

Enintään 5 vuoden ajan seuratuista 43 CAPS-potilaasta kukaan ei pysyvästi tai väliaikaisesti keskeyttänyt Kineret-hoitoa pistokohdan reaktioiden takia.

Pistokohdan reaktioita esiintyy tyypillisesti 2 ensimmäisen hoitoviikon aikana, ja ne häviävät 4‑6 viikossa. Pistokohdan reaktioiden ilmaantuminen ensimmäisen hoitokuukauden jälkeen oli harvinaista, ellei potilaalla ollut aikaisemmin esiintynyt näitä reaktioita.

15 SJIA‑potilaalla, joita seurattiin enintään 1,5 vuoden ajan, yleisimpiä ja johdonmukaisimmin raportoituja Kineret-hoitoon liittyneitä reaktioita olivat pistoskohdan reaktiot. Yksi potilas 15:sta keskeytti hoidon pistoskohdan reaktioiden vuoksi.

Veren kolesterolipitoisuuden nousu

Nivelreumapotilaita koskeviin kliinisiin tutkimuksiin osallistui 775 potilasta, joita hoidettiin päivittäin Kineret-valmisteella, annoksella 30 mg, 75 mg, 150 mg, 1 mg/kg tai 2 mg/kg. Potilaiden kokonaiskolesterolipitoisuus kohosi 2,4‑5,3 % 2 viikkoa Kineret-hoidon aloittamisen jälkeen, ilman annos-vastesuhdetta. Muutokset olivat samankaltaisia 24 viikon Kineret-hoidon jälkeen. Lumelääkehoidon (n = 213) seurauksena kokonaiskolesterolipitoisuudet laskivat noin 2,2 % viikkoon 2 ja 2,3 % viikkoon 24 mennessä. LDL- ja HDL-kolesterolia koskevia tietoja ei ole.

Pediatriset potilaat

Kineret-valmistetta koskeviin tutkimuksiin on osallistunut 36 CAPS-potilasta, 15 SJIA‑potilasta ja 71 potilasta, joilla oli muuntyyppinen JIA, iältään 8 kuukautta ‑< 18 vuotta. Tutkimukset kestivät enintään 5 vuotta. Lukuun ottamatta infektioita ja niihin liittyviä oireita, joita ilmoitettiin useammin < 2-vuotiailla potilailla, turvallisuusprofiili oli samanlainen kaikissa pediatrisissa ikäryhmissä. Pediatristen potilaiden turvallisuusprofiili oli samanlainen kuin aikuisryhmien, eikä kliinisesti merkittäviä uusia haittavaikutuksia esiintynyt.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta:

www-sivusto:

Suomi/Finland

[Finnish]

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

[Swedish]

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Yliannostus

Kliinisissä tutkimuksissa ei havaittu annosta rajoittavia toksisia vaikutuksia.

Sepsispotilaiden tutkimuksissa 1015 potilasta sai Kineret‑hoitoa enintään 2 mg/kg tunnissa laskimoon (~35 kertaa nivelreumapotilaille suositeltu annos) 72 tunnin hoitojakson ajan. Näissä tutkimuksissa esiin tullut haittatapahtumaprofiili ei poikkea yleisesti nivelreumatutkimuksissa havaitusta haittatapahtumaprofiilista.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: immunosuppressantit, interleukiini-inhibiittorit, ATC‑koodi: L04AC03

Vaikutusmekanismi

Anakinra neutraloi interleukiini‑1α:n (IL‑1α) ja interleukiini‑1β:n (IL‑1β) biologista aktiivisuutta estämällä kilpailevasti niiden sitoutumista tyypin I interleukiini‑1‑reseptoriin (IL‑1RI). Interleukiini‑1 (IL‑1) on keskeinen tulehdusta voimistava (proinflammatorinen) sytokiini, joka välittää monia soluvasteita, myös sellaisia, joilla on tärkeä osuus niveltulehduksessa.

Farmakodynaamiset vaikutukset

IL‑1:tä esiintyy nivelreumapotilaiden plasmassa ja nivelnesteessä, ja plasman IL‑1‑pitoisuuksien on havaittu korreloivan taudin aktiivisuuteen. Anakinra estää IL‑1:n aikaansaamia vasteita in vitro, myös typpioksidin, prostaglandiini E2:n ja/tai kollagenaasin tuotannon induktiota synoviaalisoluissa, fibroblasteissa ja kondrosyyteissä.

CIAS1/NLRP3-geenin spontaaneja mutaatioita on tunnistettu suurella osalla CAPS-potilaista. CIAS1/NLRP3 koodaa kryopyriiniä, joka on inflammasomin komponentti. Aktivoitunut inflammasomi aiheuttaa IL-1β:n proteolyyttisen kypsymisen ja erittymisen. IL-1β:llä on laaja vaikutusten kirjo, mukaan lukien systeeminen tulehdus. Hoitamattomilla CAPS-potilailla on CRP-, SAA- ja IL-6-arvo kohonnut normaaliin seerumipitoisuuteen nähden. Kineret-valmisteen anto aiheuttaa akuuttivaiheen reaktanttien vähenemisen ja IL-6-ekspressiotason laskua on havaittu. Pienentyneitä akuuttivaiheen proteiinipitoisuuksia on havaittu ensimmäisten hoitoviikkojen aikana.

Eriasteisten niveltulehdusten lisäksi Stillin taudille tyypillisiä piirteitä ovat systeemiset inflammatoriset piirteet, kuten esimerksi korkea sahaava kuume, ihottuma, splenohepatomegalia, serosiitti ja interleukiini 1:n (IL‑1) vaikutuksesta lisääntyvät akuutin vaiheen reaktantit. IL‑1:n tiedetään aiheuttavan systeemisesti hypotalaamista kuumevastetta ja edistävän hyperalgesiaa. IL‑1:n rooli Stillin taudin patogeneesissa on osoitettu ex vivo- ja geeniekspressiotutkimuksissa.

Kliininen teho ja turvallisuus nivelreuman hoidossa

Anakinra on todettu tehokkaaksi ja turvalliseksi yhteiskäytössä metotreksaatin kanssa eriasteisen nivelreuman hoidossa. Tutkimuksiin osallistui 1 790 nivelreumapotilasta, jotka olivat iältään ≥ 18 vuotta.

Anakinran kliininen vaste ilmaantui yleensä 2 viikon kuluessa hoidon alkamisesta, ja se säilyi anakinrahoitoa jatkettaessa. Suurin kliininen vaste havaittiin yleensä 12 viikon kuluessa hoidon alkamisesta.

Anakinran ja metotreksaatin yhdistelmähoito lievittää nivelreuman oireita tilastollisesti ja kliinisesti merkitsevästi potilailla, joilla ei ole saavutettu riittävää hoitovastetta metotreksaatilla yksinään (hoitoon vastanneiden potilaiden osuudet olivat 38 % ja 22 % ACR20‑kriteerein mitattuna). Kipu, aristavien nivelten lukumäärä, toimintakyky (HAQ‑toimintakykyindeksi), akuutin vaiheen proteiinit ja potilaan ja lääkärin tekemät yleisarviot paranivat merkitsevästi.

Yhdessä kliinisessä anakinratutkimuksessa on tehty röntgentutkimuksia. Näissä ei ole havaittu haitallista vaikutusta nivelrustoon.

Kliininen teho ja turvallisuus CAPS-potilailla

Kineret‑valmisteen turvallisuus ja teho on osoitettu CAPS-potilailla, joiden sairauden vaikeusaste vaihtelee. Kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 43 aikuispotilasta ja pediatrista potilasta (36 potilasta iältään 8 kuukautta ‑ < 18 vuotta), joilla oli vaikea CAPS (NOMID/CINCA ja MWS), kliininen vaste anakinraan esiintyi kaikilla potilailla 10 päivän sisällä hoidon aloittamisen jälkeen. Vaste säilyi jopa 5 vuotta, kun Kineret-hoitoa jatkettiin.

Kineret-hoito vähentää merkittävästi CAPS-oireyhtymän ilmentymiä, mukaan lukien usein esiintyviä oireita, kuten kuumetta, ihottumaa, nivelkipua, päänsärkyä, väsymystä ja silmien punoitusta. Nopeaa ja kestävää tulehdusbiomerkkiaineiden seerumin amyloidi-A:n (SAA), C-reaktiivisen proteiinin (CRP) ja erytrosyyttien sedimentoitumisnopeuden (ESR) laskua sekä inflammatoristen hematologisten muutosten normalisoitumista esiintyy. CAPS-oireyhtymän vaikeassa muodossa pitkäkestoinen hoito parantaa systeemisiä inflammatorisia elinilmentymiä silmän,sisäkorvan ja keskushermoston osalta. Kuulo ja näöntarkkuus eivät heikentyneet lisää anakinrahoidon aikana.

Hoidon aikana alkaneiden haittavaikutusten analyysi luokitellun CIAS1-mutaation esiintymisen perusteella osoitti, että suuria eroja CIAS1- ja ei-CIAS1-ryhmien välillä ei ollut haittavaikutusten ilmoitustiheyksissä yhteensä. CIAS1-ryhmässä ilmoitustiheys oli 7,4 ja ei-CIAS1-ryhmässä 9,2. Samanlaisia tiheyksiä saatiin ryhmistä SOC-tasolla, lukuun ottamatta silmäsairauksien 55 haittavaikutusta (tiheys 0,5), joista 35 oli silmän hyperemiaa (joka voi olla myös CAPS-oireyhtymän oire) CIAS1-ryhmässä ja 4 haittavaikutustapausta ei-CIAS1-ryhmässä (tiheys 0,1).

Kliininen teho ja turvallisuus Stillin taudin hoidossa

Teho ja turvallisuus on osoitettu julkaistussa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui 24 SJIA‑potilasta. He saivat Kineret‑hoitoa enintään 1 vuoden ajan. Kuukauden kestäneen sokkoutetun vaiheen jälkeen 12:sta Kineret-ryhmässä olleesta potilaasta 8 potilasta tunnistettiin mukautetun ACRpedi 30 ‑vasteen saaneiksi, kun taas 12 potilaan lumeryhmässä vaste ilmeni 1 potilaalla. Samanaikaisesti Kineret‑ryhmän 12 potilaasta 7 potilasta luokiteltiin ACRpedi 50 ‑vasteen saaneiksi ja 5 potilasta 12:sta luokiteltiin ACRpedi 70 ‑vasteen saaneiksi, kun taas lumeryhmässä kukaan ei saanut vastetta. 16 potilasta jatkoi seuraavan avoimen vaiheen loppuun, ja 12 kuukauden kohdalla 7 vasteen saaneen potilaan joukosta 6 potilaan glukokortikoidihoito oli keskeytetty ja 5 potilaan sairaus oli epäaktiivinen.

Julkaistussa kontrolloimattomassa prospektiivisessa havainnoivassa kohorttitutkimuksessa, johon osallistuineilla 20 potilaalla oli uusiutunut yleisoirein alkava lastenreuma (SJIA), Kineret‑valmistetta käytettiin aloitushoitona sen jälkeen, kun potilailla ei syntynyt hoitovastetta tulehduskipulääkkeille (NSAID), mutta ennen tautiprosessia hidastavien reumalääkkeiden (DMARD), systeemisten glukokortikoidien tai muiden biologisten lääkeaineiden käyttöä. Kineret‑hoito sai aikaan ruumiinlämpötilan normalisoitumisen 18 potilaalla 20:stä. Yhden (1) vuoden seurannan jälkeen 18 potilaalla 20:stä ilmeni vähintään mukautettu ACRpedi 70 ‑vaste ja 17 potilasta 20:stä saavutti mukautetun ACRpedi 90 ‑vasteen sekä sairauden epäaktiivisuuden.

Kineret-valmisteen turvallisuus ja teho verrattuna tautiprosessia hidastaviin reumalääkkeisiin (DMARD) 22:lla glukokortikoidiriippuvaista refraktaarista aikuisen Stillin tautia (AOSD) sairastavalla potilaalla on raportoitu julkaistussa, 24 viikon satunnaistetussa avoimessa monikeskustutkimuksessa. Viikolla 24 kuusi (6) potilasta anakinra-hoitoa saaneista 12:sta potilaasta oli remissiossa kun taas DMARD‑lääkkeitä saaneista 2/10 oli remissiossa. Avoimen jatkovaiheen aikana oli mahdollista vaihtaa vertailuvalmisteeseen tai ottaa se lisähoidoksi, jos muutosta parempaan ei tapahtunut 24 viikon aikana. 17 potilasta jatkoi tutkimuksessa avoimen jatkovaiheen loppuun asti (viikko 52). Tuolloin Kineret‑hoitoa saaneista 14 potilaasta 7 potilasta ja DMARD‑hoitoa saaneista 3 potilaasta 2 potilasta oli remissiossa.

Muista julkaistuista Stillin tautia koskevista tiedoista ilmenee, että Kineret saa aikaan systeemisten oireiden (joita ovat mm. kuume, ihottuma ja akuutin vaiheen reaktanttien lisääntyminen) nopean häviämisen. Monissa tapauksissa Kineret‑hoidon aloittamisen jälkeen glukokortikoidiannoksia voidaan pienentää.

Pediatriset potilaat

Yleisesti ottaen aikuisten ja pediatristen CAPS‑potilaiden ja Stillin tautia sairastavien potilaiden Kineret-valmisteen teho- ja turvallisuusprofiili on yhtäläinen.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Kineret-valmisteen käytöstä yhden tai useamman pediatrisen potilasryhmän CAPS-oireyhtymän ja nivelreuman hoidossa (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Pediatristen lastenreumapotilaiden turvallisuus

Kineret-valmistetta tutkittiin yhdessä satunnaistetussa, sokkoutetussa monikeskustutkimuksessa, johon osallistuneilla 86 potilaalla (iältään 2‑17 vuotta) oli usean nivelen lastenreuma (JIA). Potilaat saivat 1 mg/kg ihon alle vuorokaudessa tai enintään 100 mg:n annoksen. 50 potilasta, joilla esiintyi kliininen vaste 12 viikon avoimen aloitusvaiheen jälkeen, satunnaistettiin saamaan Kineret-valmistetta (25 potilasta) tai lumelääkettä (25 potilasta) annettuna päivittäin vielä 16 viikon ajan. Näiden potilaiden alaryhmä jatkoi avointa Kineret-hoitoa enintään 1 vuoden ajan jatkotutkimuksessa. Näissä tutkimuksissa havaittiin haittavaikutusprofiili, joka oli samankaltainen kuin aikuisilla nivelreumapotilailla. Nämä tutkimustiedot eivät riitä osoittamaan tehoa ja sen vuoksi Kineret-valmistetta ei suositella käytettäväksi pediatrisille potilaille, joilla on lastenreuma (JIA).

Immunogeenisuus

Ks. kohta Haittavaikutukset.

Farmakokinetiikka

Anakinran absoluuttinen hyötyosuus on 95 % terveillä koehenkilöillä (n = 11) ihonalaisena injektiona annetun 70 mg:n kerta‑annoksen jälkeen. Imeytymisprosessi hidastaa anakinran häviämistä plasmasta ihonalaisen injektion jälkeen. Nivelreumapotilailla anakinran enimmäispitoisuus plasmassa saavutettiin 3‑7 tunnin kuluttua ihonalaisesta anakinra‑annoksesta kliinisesti merkityksellisiä annoksia käytettäessä (1‑2 mg/kg; n = 18). Plasmapitoisuus pieneni ilman havaittavaa jakaantumisvaihetta, ja terminaalinen puoliintumisaika oli 4‑6 tuntia. Nivelreumapotilailla ei havaittu anakinran odottamatonta kumuloitumista, kun sitä annettiin päivittäisinä ihonalaisina annoksina enintään 24 viikon ajan. Keskimääräiset (SD) puhdistumaestimaatit (CL/F) ja jakaantumistilavuus (Vd/F) tietojen populaatioanalyysillä kahdesta 35 nivelreumapotilaan farmakokinetiikkatutkimuksesta olivat 105 (27) ml/min ja 18,5 (11) l. Ihmisistä ja eläimistä saatujen tietojen perusteella munuaiset ovat pääasiassa vastuussa anakinran eliminoitumisesta. Nivelreumapotilaiden anakinran puhdistuma lisääntyi kreatiniinipuhdistuman kasvaessa.

Demografisten kovariaattien vaikutusta anakinran farmakokinetiikkaan tutkittiin populaatiofarmakokineettisessä analyysissä, joka käsitti 341 potilasta, jotka saivat anakinraa päivittäisenä ihonalaisena injektiona 30, 75 ja 150 mg:n annoksina enintään 24 viikon ajan. Arvioitu anakinran puhdistuma suureni kreatiniinipuhdistuman suurenemisen ja painonnousun myötä. Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että plasmapuhdistuman keskiarvo oli ihonalaisen kerta‑annoksen jälkeen noin 14 % suurempi miehillä kuin naisilla ja noin 10 % suurempi alle 65‑vuotiailla kuin 65‑vuotiailla ja vanhemmilla. Kreatiniinipuhdistuman ja painon suhteen tehtyjen korjausten jälkeen ikä ja sukupuoli eivät kuitenkaan olleet merkittäviä tekijöitä plasmapuhdistuman keskiarvon kannalta. Annostusta ei tarvitse muuttaa iän tai sukupuolen perusteella.

Yleisesti ottaen CAPS-potilaiden farmakokinetiikka on samanlainen kuin nivelreumapotilaiden. CAPS-potilailla on havaittu likimääräinen annoksen lineaarisuus sekä hienoinen taipumus suhteellista korkeampaan suurenemiseen. Alle 4-vuotiaiden lasten farmakokineettisiä tietoja ei ole, mutta kliinistä kokemusta on hoidosta yli 8 kuukauden ikäisillä pikkulapsilla. Kun hoito on aloitettu suositellulla vuorokausiannoksella 1‑2 mg/kg, turvallisuushuolia ei ole havaittu. Farmakokineettisiä tietoja puuttuu vanhemmista CAPS-potilaista. Jakautuminen aivo-selkäydinnesteeseen on osoitettu.

Vakaan tilan annosvakioidun anakinran mediaanipitoisuus yleisoirein alkavaa lastenreumaa (SJIA) sairastavilla potilailla 28 viikon ajalta oli verrannollinen nivelreumapotilailla havaitun pitoisuuden kanssa.

Maksan vajaatoiminta

12 maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka B) sairastavaa potilasta osallistui tutkimukseen, jossa potilaat saivat yhden 1 mg/kg annoksen laskimoon. Farmakokineettiset parametrit eivät olleet merkittävästi erilaiset kuin terveillä vapaaehtoisilla, lukuun ottamatta sitä, että puhdistuma oli noin 30 % pienempi verrattuna terveitä vapaaehtoisia koskeneiden potilaiden tutkimukseen. Vastaava kreatiniinipuhdistuman väheneminen havaittiin maksavaurioryhmässä. Tämän mukaisesti puhdistuman väheneminen selittyy todennäköisesti tämän ryhmän munuaistoiminnan vähenemisellä. Nämä tiedot tukevat sitä, että annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on Child-Pugh-luokan B maksan toimintahäiriö. Ks. kohta Annostus ja antotapa.

Munuaisten vajaatoiminta

Kineret-valmisteen keskimääräinen plasmapuhdistuma henkilöillä, joilla on lievä (kreatiniinipuhdistuma 50‑80 ml/min) ja keskivaikea (kreatiniinipuhdistuma 30‑49 ml/min) munuaisten vajaatoiminta, pieneni 16 %:lla ja 50 %:lla. Vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa ja loppuvaiheen munuaissairaudessa (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) keskimääräinen plasmapuhdistuma laski 70 % ja 75 % vastaavasti. Alle 2,5 % annetusta Kineret-annoksesta hävisi hemodialyysillä tai jatkuvalla ambulatorisella peritoneaalidialyysillä. Nämä tiedot tukevat sitä, ettei annosta tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä munuaisten vajaatoiminta (CLcr 50‑80 ml/min). Ks. kohta Annostus ja antotapa.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Anakinran ei havaittu vaikuttavan rotan fertiliteettiin, varhaiseen kehitykseen, alkion‑/sikiönkehitykseen eikä peri‑ ja postnataaliseen kehitykseen annosten ollessa enintään 100‑kertaiset ihmisten annokseen (2 mg/kg/vrk) verrattuina. Alkion‑/sikiönkehitykseen kohdistuvia vaikutuksia ei havaittu kaniineilla annosten ollessa 100‑kertaisia ihmisten annokseen verrattuina.

Anakinra ei aiheuttanut bakteerien eikä nisäkässolujen geenimutaatioita DNA‑vaurioiden tunnistamiseen suunnitellussa standardikoesarjassa. Anakinra ei myöskään lisännyt kromosomipoikkeavuuksien eikä mikrotumien ilmaantumista hiirten luuytimen soluissa. Pitkäaikaistutkimuksia ei ole tehty anakinran karsinogeenisuuden arvioimiseksi. Tutkimustulokset IL‑1ra:ta yli‑ilmentävillä hiirillä ja IL‑1ra‑poistogeenisillä hiirillä eivät viitanneet kasvainten riskin lisääntymiseen.

Rotilla tehdyssä varsinaisessa toksikologisessa ja toksikokineettisessä interaktiotutkimuksessa Kineret‑valmisteen ei havaittu muuttavan metotreksaatin toksikologista eikä farmakokineettistä profiilia.

Enintään 100‑kertaisesti ihmisten annoksen 7 päivän iästä adolesenssiin asti saaneilla nuorilla rotilla ei ilmennyt merkkejä hoidon haittavaikutuksista.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Sitruunahappo, vedetön

Natriumkloridi

Dinatriumedetaattidihydraatti

Polysorbaatti 80

Natriumhydroksidi

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Kestoaika

3 vuotta.

Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2 °C‑8 °C).

Ei saa jäätyä.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Kineret voidaan ottaa tarvittaessa jääkaapista enintään 25 °C:n lämpöön enintään 12 tunnin ajaksi, jos viimeinen käyttöpäivämäärä ei ole jo mennyt. Tämän ajan lopussa tuotetta ei saa panna takaisin jääkaappiin, vaan se on hävitettävä.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

KINERET injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku
100 mg/0,67 ml 7 x 0,67 ml (asteikollinen esitäytetty ruisku) (255,79 €)

PF-selosteen tieto

0,67 ml injektionestettä, liuos, (tyypin I lasista valmistetussa) asteikollisessa esitäytetyssä ruiskussa, jossa on männän tulppa (bromobutyylikumia) ja 29 gaugen neula. Esitäytetyssä ruiskussa on ulompi jäykkä muovinen neulasuojus kiinnitettynä sisempään neulasuojuksaan. Ruiskun tai neulansuojan mitään osaa ei ole valmistettu luonnonkumilateksista.

Pakkauskoot ovat 1, 7 tai 28 (tukkupakkaus, jossa on 4 x 7 esitäytettyä ruiskua) esitäytettyä ruiskua.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas väritön tai valkoinen injektioneste, liuos, joka voi sisältää joitakin valmisteesta johtuvia läpikuultavia tai valkoisia amorfisia hiukkasia.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Kineret on steriili säilytysainetta sisältämätön liuos. Vain kertakäyttöön.

Älä ravista. Anna esitäytetyn ruiskun lämmetä huoneenlämpöiseksi ennen injektion antamista.

Tarkista liuos silmämääräisesti ennen antamista hiukkasten tai värimuutosten havaitsemiseksi. Injektiona saa antaa vain kirkasta, väritöntä tai valkoiseen vivahtavaa liuosta, joka voi sisältää joitakin valmisteesta johtuvia läpikuultavia tai valkoisia amorfisia hiukkasia.

Näiden hiukkasten esiintyminen ei vaikuta valmisteen laatuun.

Esitäytetty ruisku on vain kertakäyttöön. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

KINERET injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku
100 mg/0,67 ml 7 x 0,67 ml

  • Alempi erityiskorvaus (65 %). Abatasepti, adalimumabi, anakinra, etanersepti, golimumabi, infliksimabi, sarilumabi, sekukinumabi, sertolitsumabipegoli ja tosilitsumabi: Nivelreuman, juveniilin polyartriitin, psoriaasiin liittyvän niveltulehduksen, selkärankareuman tai edellä mainittuja niveltulehduksia läheisesti muistuttavan niveltulehduksen hoito erityisin edellytyksin / Anakinra: Kryopyriiniin liittyvien jaksoittaisiin oireyhtymiin kuuluvien inflammatorisen monielinsairauden, kroonisen infantiilisen hermo-, iho- ja niveloireyhtymän ja Muckle-Wellsin oireyhtymän sekä aktiivisen Stillin taudin hoito erityisin edellytyksin / Tosilitsumabi: Aktiivisen yleisoireisen lastenreuman hoito erityisin edellytyksin (281).
  • Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Abatasepti, adalimumabi, anakinra, etanersepti, golimumabi, iksekitsumabi, infliksimabi, sarilumabi, sekukinumabi, sertolitsumabipegoli, tosilitsumabi ja ustekinumabi (reumasairaudet): Eräiden reumasairauksien hoito erityisin edellytyksin (313).

ATC-koodi

L04AC03

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

14.03.2019

Yhteystiedot

OY SWEDISH ORPHAN BIOVITRUM AB
Äyritie 18
01510 Vantaa

0201 558 840
www.sobi.fi
mail.fi@sobi.com