Vertaa PF-selostetta

LYSODREN tabletti 500 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Kukin tabletti sisältää 500 mg mitotaania

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Tabletti.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Pitkälle kehittyneen (leikkaushoitoon soveltumattoman, metastasoituneen tai uusiutuneen) lisämunuaissyövän oireenmukainen hoito.

Lysodrenin vaikutusta ei-toiminnalliseen lisämunuaissyöpään ei ole selvitetty.

Ehto

Hoitoon perehtyneen lääkärin tulee aloittaa hoito ja seurata sitä.

Annostus ja antotapa

Hoitoon perehtyneen lääkärin tulee aloittaa hoito ja seurata sitä.

Annostus
Aikuisilla hoito tulee aloittaa 2-3 g:n mitotaanin vuorokausiannoksella ja annosta tulee nostaa asteittain (esim. kahden viikon välein) kunnes mitotaanin plasmapitoisuudet saavuttavat annosalueen 14-20 mg/l.

Jos Cushingin oireet on saatava nopeasti hallintaan voimakkaasi oireilevilla potilailla, voivat suuremmat aloitusannokset, 4-6 g vuorokaudessa, olla välttämättömiä ja vuorokausiannosta täytyy ehkä lisätä nopeammin (esim. joka viikko). Aloitusannoksena suurempi kuin 6 g/vrk ei yleensä ole suositeltavaa.

Annoksen säätäminen, tarkkailu ja lopettaminen
Annoksen säätämisen tavoitteena on saavuttaa terapeuttinen ikkuna (plasman mitotaanipitoisuuksien annosalue 14‒20 mg/l), jolla Lysodrenia voi hyödyntää mahdollisimman tehokkaasti turvallisuuden ollessa hyväksyttävää luokkaa. Yli 20 mg/l:n pitoisuuksiin onkin todettu liittyvän neurologista toksisuutta, joten tähän kynnysarvoon asti ei pidä mennä. Jotkin tiedot viittaavat siihen, että lääkitysteho saattaa kasvaa plasman mitotaanipitoisuuden ollessa yli 14 mg/l (ks. kohta Farmakodynamiikka). Plasman yli 20 mg/ml:n mitotaanipitoisuuksiin saattaa liittyä vakavia haittavaikutuksia eikä niistä ole lisähyötyä tehon kannalta. Plasman mitotaanipitoisuutta tulee siis tarkkailla, niin että voidaan säädellä Lysodren-annostusta ja välttää pitoisuuden nousua toksisiin arvoihin. Lisätietoja näytteen testauksesta antaa myyntiluvan haltija tai sen paikallinen edustaja (katso kohta 7).

Annos tulee säätää yksilöllisesti plasman mitotaanipitoisuuksien tarkkailuun ja kliiniseen sietokykyyn perustuen, kunnes plasman mitotaanipitoisuudet saavuttavat terapeuttisen ikkunan 14-20 mg/l. Tavoitteena oleva plasman mitotaanipitoisuus saavutetaan tavallisesti 3-5 kuukauden kuluessa.

Plasman mitotaanipitoisuudet tulee arvioida annoksen jokaisen säätämisen jälkeen sekä lyhyin väliajoin (esim. kahden viikon välein), kunnes päästään optimiylläpitoannokseen. Suurta aloitusannosta käytettäessä tarkkailun tulee olla tiheämpää (esim. joka viikko). On huomioitava, ettei annoksen säätö aiheuta välitöntä muutosta plasman mitotaanipitoisuudessa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Kudoksiin kertymisen vuoksi on plasman mitotaanipitoisuuksia tarkkailtava säännöllisesti (esim. kuukausittain) myös sen jälkeen, kun on päästy ylläpitoannokseen.

Plasman mitotaanipitoisuuden säännöllinen tarkkailu (esim. joka toinen kuukausi) on välttämätöntä myös hoidon keskeytyksen jälkeen. Hoitoa voidaan jatkaa, kun plasman mitotaanipitoisuus on jälleen välillä 14–20 mg/l. Koska puoliintumisaika on pidempi, pitoisuudet seerumissa voivat pysyä merkittävinä useita viikkoja hoidon lopettamisen jälkeenkin.

Jos vakavia haittavaikutuksia, esim. neurotoksisuutta esiintyy, mitotaanihoidon väliaikainen keskeytys saattaa olla välttämätöntä. Lievissä toksisuustapauksissa on annosta pienennettävä, kunnes saavutetaan suurin siedetty annos.

Lysodren-hoitoa tulee jatkaa niin kauan kuin siitä on kliinisen arvion mukaan hyötyä. Jos kolmen kuukauden hoidon jälkeen suotuisimmalla annoksella ei ole havaittavissa kliinistä hyötyä, on hoito kokonaan lopetettava.

Erityiset väestöryhmät

Pediatriset potilaat
Tietoja käytöstä lasten lääkkeeksi on vähän.

Mitotaanin annostusta lapsipotilaille ei ole määritelty, mutta se näyttää olevan aikuisia vastaava kehon pinta-alan korjaus huomioon ottaen.

Hoito tulee aloittaa lapsilla ja nuorilla annostuksella 1,5–3,5 g/m2/vrk ja tavoitteena on saavuttaa annos 4 g/m2/vrk. Plasman mitotaanipitoisuuksia tulee tarkkailla kuten aikuisilla, ja erityistä huomiota tulee kiinnittää silloin, kun plasmatasot saavuttavat 10 mg/l, sillä plasmatasojen nopeaa nousua saattaa ilmetä. Annosta voidaan alentaa 2–3 kuukauden kuluttua plasman mitotaanitason perusteella tai vakavan toksisuuden ilmetessä.

Maksan vajaatoiminta
Mitotaanin käytöstä maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei ole kokemusta eivätkä tiedot ole riittäviä antamaan suosituksia annoksesta tälle potilasryhmälle. Koska mitotaani metaboloituu pääasiallisesti maksassa, on odotettavissa, että sen plasmapitoisuudet kohoavat maksan vajaatoimintatapauksessa. Mitotaania ei suositella vaikeassa maksan vajaatoiminnassa. Lievää tai kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla on noudatettava varovaisuutta ja maksan toimintaa on välttämätöntä tarkkailla. Plasman mitotaanipitoisuuksien tarkkailu on erityisen suotavaa näillä potilailla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Munuaisten vajaatoiminta
Koska kokemukset mitotaanin käytöstä munuaisten vajaatoimintapotilailla puuttuvat, tiedot ovat riittämättömät annostusohjeiden antamiseksi tälle ryhmälle. Mitotaania ei suositella vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa ja on oltava varovaisia vajaatoiminnan ollessa vähäisempi. Plasman mitotaanipitoisuuksien tiheä tarkkailu on erityisen suotavaa näillä potilailla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Iäkkäät potilaat (≥ 65-vuotiaat)
Koska kokemukset mitotaanin käytöstä iäkkäillä potilailla puuttuvat, tiedot ovat riittämättömät annostusohjeiden antamiseksi tälle ryhmälle. Varovaisuutta tulee noudattaa ja plasmapitoisuuksien tarkkailu on erityisen suositeltavaa näiden potilaiden kohdalla.

Annostelutapa
Kokonaisvuorokausiannos voidaan jakaa kahteen tai kolmeen annokseen riippuen siitä, mikä potilaalle parhaiten sopii. Tabletit tulee ottaa vesilasillisen kanssa runsasrasvaisten aterioiden yhteydessä (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Potilaita tulee neuvoa olemaan ottamatta mitään sellaista tablettia, jossa näkyy pilaantumisen merkkejä, ja potilaan huoltajia käyttämään kertakäyttökäsineitä tabletteja käsitellessään.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Imetys (ks. kohta Raskaus ja imetys)
Samanaikainen käyttö spironolaktonin kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Ennen hoidon aloitusta:Laajat metastaasit on, jos suinkin mahdollista, poistettava leikkauksella ennen mitotaanihoidon aloittamista mitotaanin aiheuttaman nopean sytotoksisen vaikutuksen aiheuttaman infarktiriskin ja kasvaimen verenvuotoriksin minimoimiseksi.

Lisämunuaisen vajaatoiminnan riski: Lisämunuaisen vajaatoiminnan merkkejä esiintyy kaikilla potilailla, joiden kasvain ei ole toiminnallinen ja 75 %:lla potilaista, joiden kasvain on toiminnallinen. Siksi steroideilla annettava korvaushoito saattaa olla välttämätöntä näillä potilailla. Koska mitotaani nostaa steroideja sitovien proteiinien tasoja plasmassa, vapaan kortisolin ja kortikotropiinin (ACTH) määritykset ovat välttämättömiä steroideilla tapahtuvan korvaushoidon suotuisinta annostusta varten (ks. kohta Haittavaikutukset).

Sokki, vakava vamma tai infektio: Mitotaanin käyttö on keskeytettävä tilapäisesti heti sokin, vakavan vamman tai infektion jälkeen, koska lisämunuaisen toiminnan heikentäminen on sen pääasiallinen vaikutus. Näissä olosuhteissa on annettava steroideja, koska vaimentunut lisämunuainen ei ehkä heti ala erittää steroideja. Akuutin adrenokortikaalisen vajaatoimintavaaran vuoksi potilaita on kehotettava kääntymään hoitavan lääkärin puoleen heti, jos on sattunut vamma, infektio tai mikä tahansa muu samanaikainen sairaus. Potilaiden on pidettävä mukanaan lääkepakkauksessa oleva Lysodren-potilaskortti, joka osoittaa, että heillä on alttius lisämunuaisen vajaatoimintaan ja että hätätilanteessa on huolehdittava avunsaannista ja riittävistä varotoimenpiteistä.

Plasmapitoisuuksien seuranta:Plasman mitotaanipitoisuuksia on tarkkailtava mitotaanin annostuksen säätelemiseksi erityisesti silloin, kun suuret aloitusannokset katsotaan tarpeellisiksi. Annoksen säätäminen saattaa olla välttämätöntä halutun hoitotason saavuttamiseksi terapeuttisessa ikkunassa 14–20 mg/l ja tiettyjen haittavaikutusten välttämiseksi (ks. kohta Annostus ja antotapa). Lisätietoja näytteen testauksesta antaa myyntiluvan haltija tai sen paikallinen edustaja (katso kohta 7).

Maksan tai munuaisten vajaatoiminta: Tietoa ei ole riittävästi tukemaan mitotaanin käyttöä vakavaa maksan tai munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Lievää tai kohtalaista maksan tai munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla on noudatettava varovaisuutta ja plasman mitotaanipitoisuuksien tarkkailua suositetaan erityisesti (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Hepatotoksisuutta on havaittu mitotaanilla hoidetuilla potilailla. Maksavauriotapauksia (hepatosellulaarisia, kolestaattisia ja sekamuotoisia) ja autoimmuunihepatiittia on havaittu. Maksantoimintatestejä (alaniiniaminotransferaasia [ALT], aspartaattiaminotransferaasia[AST], bilirubiinitasoja) tulee tarkkailla säännöllisesti erityisesti hoidon ensimmäisten kuukausien aikana tai silloin, kun on tarpeen nostaa annostusta.

Mitotaanin kertyminen kudoksiin: Rasvakudos voi toimia mitotaanin varastona, ja tästä on seurauksena pidempi puoliintumisaika ja mitotaanin mahdollinen kerääntyminen. Niin ollen mitotaanipitoisuus voi kasvaa huolimatta siitä, että annos on vakio. Sen vuoksi plasman mitotaanipitoisuuden tarkkailu (esim. joka toinen kuukausi) on välttämätöntä myös hoidon keskeytyksen jälkeen, sillä mitotaania voi vapautua pitkäänkin. Sen vuoksi erityisen varovaisuuden noudattaminen ja plasman mitotaanipitoisuuksien tarkkailu on ylipainoisia potilaita hoidettaessa hyvin suositeltavaa.

Keskushermoston häiriöt:Jatkuva ja pitkäaikainen mitotaanin käyttö suurina annoksina saattaa johtaa palautuviin aivovaurioihin ja toimintahäiriöihin. Käyttäytymistä ja hermotoimintaa koskevat arvioinnit on suoritettava säännöllisin välein varsinkin, jos plasman mitotaanipitoisuudet ovat yli 20 mg/l (ks. kohta Haittavaikutukset).

Veri ja imukudos: Mitotaanihoito voi vaikuttaa kaikkiin verisoluihin. Leukopeniasta (mukaan lukien neutropenia), anemiasta ja trombosytopeniasta on raportoitu usein mitotaanihoidon yhteydessä (ks. kohta Haittavaikutukset). Puna- ja valkosolujen sekä verihiutaleiden määrää on seurattava mitotaanihoidon aikana.

Verenvuotoaika:Mitotaanilla hoidettavilla potilailla on raportoitu pitkään jatkuvaa verenvuotoa ja tämä on otettava huomioon leikkausta harkittaessa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Varfariinin ja kumariinin kaltaiset antikoagulantit: Annettaessa mitotaania potilaille, jotka saavat kumariinin tapaista antikoagulanttihoitoa, potilaita on seurattava tarkkaan siltä varalta, että antikoagulanttiannosta joudutaan muuttamaan (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Sytokromi P450:n ja erityisesti sytokromi 3A4:n avulla metaboloituvat aineet: Mitotaani on maksaentsyymi-induktori ja sitä on käytettävä varoen, jos samanaikaisesti käytetään lääkitystä, joihin maksametabolialla on vaikutusta (ks. Kohta Yhteisvaikutukset).

Hedelmällisessä iässä olevat naiset: Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä tehokasta raskauden ehkäisyä mitotaanihoidon aikana (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Premenopausaaliset naiset: Munasarjojen makrokystien yleistymistä on havaittu tässä potilasryhmässä. Ilmoituksia on tehty yksittäisistä komplisoituneista kystoista (sivuelinten kiertymä ja verenvuotoinen kystan repeämä). Oireiden on havaittu parantuneen mitotaanihoidon lopettamisen jälkeen. Naisten on hakeuduttava lääkäriin, jos heillä ilmenee gynekologisia oireita, kuten verenvuotoa ja/tai lantiokipu.

Lapsipotilaat: Lapsissa ja nuorissa voidaan havaita mitotaanihoidon aikana neuropsykologista jälkeenjääneisyyttä. Tällaisissa tapauksissa on syytä tutkia kilpirauhasen toiminta siltä varalta, että mitotaani-hoito olisi mahdollisesti heikentänyt kilpirauhasen toimintaa.

Yhteisvaikutukset

Spironolaktoni: Mitotaania ei pidä antaa samaan aikaan spironolaktonin kanssa, koska tämä vaikuttava aine saattaa tehdä mitotaanin tehottomaksi (ks. kohta Vasta-aiheet).

Varfariinin ja kumariinin kaltaiset antikoagulantit: Mitotaanin on raportoitu kiihdyttävän maksan mikrosomaalientsyymien induktion kautta tapahtuvaa varfariinin metaboliaa, joka aiheuttaa varfariiniannoksen lisäämistarpeen. Tästä syystä potilaita on tarkkailtava huolellisesti verenohennusaineiden annoksen muutostarpeen suhteen, kun mitotaania annetaan potilaille, jotka saavat kumariinin tapaista verenohennuslääkettä.

Sytokromi P450:n kautta metaboloituvat aineet: Mitotaanilla on osoitettu olevan sytokromi P450 ‑entsyymejä indusoiva vaikutus. Täten sytokromi P450 -entsyymin kautta metaboloituvien aineiden plasmapitoisuudet voivat muuttua. Koska tietoja aineenvaihduntaan osallistuvista P450-isoentsyymeistä ei ole, on oltava varovaisia määrättäessä samanaikaisesti tätä reittiä metaboloituvia lääkeaineita, kuten antikonvulsiiviset lääkeaineet, rifabutiini, rifampisiini, griseofulviini ja mäkikuisma (Hypericum perforatum). Mitotaanilla on erityisesti osoitettu olevan sytokromi 3A4:ää indusoiva vaikutus. Täten sytokromi 3A4:n kautta metaboloituvien aineiden plasmapitoisuudet voivat muuttua. Varovaisuutta tulee noudattaa määrättäessä samanaikaisesti tätä reittiä metaboloituvia lääkeaineita, kuten muun muassa sunitinibia ja midatsolaamia.

Keskushermostoon vaikuttavat lääkevalmisteet: Mitotaani saattaa korkeina pitoisuuksina aiheuttaa haitallisia vaikutuksia keskushermostolle (ks. kohta Haittavaikutukset). Vaikka tarkat tiedot puuttuvat farmakodynaamisesta vuorovaikutuksesta keskushermostossa, on tämä muistettava määrättäessä samaan aikaan keskushermoston toimintaa lamaavia lääkkeitä.

Runsasrasvainen ruoka: Eri muodoissa annettuja mitotaanivalmisteita koskevat tiedot viittaavat siihen, että lääkkeen otto runsasrasvaisen ruoan kanssa lisää mitotaanin imeytymistä (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Hormoneja sitova proteiini: Mitotaanin on osoitettu lisäävän hormoneja sitovien proteiinien (esim. sukuhormoneja sitovan globuliinin (SHBG) ja kortikosteroideja sitovan globuliinin (CBG) pitoisuuksia plasmassa. Tämä on otettava huomioon hormonaalisten koetulosten tulkinnassa ja se saattaa aiheuttaa gynekomastiaa.

Raskaus ja imetys

Raskaus
Tiedot pienestä määrästä mitotaanille altistuneita raskauksia osoittavat sikiön lisämunuaisten epämuodostumia mitotaanialtistuksen jälkeen. Mitotaanilla ei ole eläinkokein suoritettu suvunjatkamistutkimuksia. Samanlaatuisilla aineilla tehdyt eläinkokeet ovat osoittaneet niiden myrkyllisyyden sikiölle (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Lysodrenia tulee antaa raskaana oleville naisille vain, jos sen tarve on selvä ja jos kliininen hyöty ylittää selvästi mahdolliset sikiövaurioiden vaarat.

Hedelmällisessä iässä olevien naisten pitää käyttää tehokasta raskauden ehkäisyä mitotaanihoidon aikana ja hoidon lopettamisen jälkeen niin kauan kuin plasmassa on nähtävissä mitotaanipitoisuuksia. On otettava huomioon mitotaanin pitkittynyt poistuminen kehosta sen jälkeen, kun Lysodren-hoito on lopetettu.

Imetys
Mitotaanin lipofiilisen luonteen johdosta on syytä uskoa, että se erittyy rintamaitoon. Imetystä ei suositella mitotaanihoidon aikana (ks. kohta Vasta-aiheet) eikä hoidon lopettamisen jälkeen niin kauan kuin mitotaanipitoisuuksia on nähtävissä plasmassa. On päätettävä lopettaa joko imetys tai Lysodrenin käyttö ottaen huomioon yksilölliseltä näkökannalta hoidon tärkeys äidille.

On samoin otettava huomioon mitotaanin hidas eliminoituminen kehosta Lysodren-hoidon päätyttyä.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Lysodrenillä on tuntuva vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Jalkeilla olevia potilaita tulee varoittaa ajamasta autoa tai käyttämästä koneita.

Haittavaikutukset

Turvallisuutta koskevat tiedot perustuvat kirjallisuuteen (pääasiassa retrospektiivisiin tutkimuksiin). Yli 80 % mitotaanilla hoidetuista potilaista on kokenut ainakin yhdenlaisen haittavaikutuksen. Alla mainitut reaktiot on luokiteltu esiintyvyyden ja elinjärjestelmäluokan mukaisesti. Yleisyysluokat on määritetty seuraavasti: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen (≥1/100 - <1(10), melko harvinainen (≥1/1 000 - <1(100), harvinainen (≥1/10 000 - <1/1 000), hyvin harvinainen (<1/10 000). Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 1. Haittavaikutusten yleisyys kirjallisuudesta saatujen tietojen mukaan.

 

Haittavaikutus (esiintymistaajuus)

Elinjärjestelmäluokka

Hyvin yleinen

Yleinen

Tuntematon

Tutkimukset

Kohonneet maksaentsyymit

Kohonnut kolesteroli

Hypertriglyseridemia

 

Veren alentunut virtsahappopitoisuus

Veren androsteenidionipitoisuuden lasku (naisilla)

Veren testosteronipitoisuuden lasku (naisilla)

Sukupuolihormoneja sitovan globuliinin pitoisuuden nousu

Veren vapaan testosteronin pitoisuuden lasku (miehillä)

Veri ja imukudos

Leukopenia

Pitkittynyt vuotoaika

Anemia

Verihiutaleniukkuus

 

Hermosto

Ataksia

Parestesia

Vertigo

Unisuus

Mielenterveyden häiriöt

Polyneuropatia

Liikehäiriö

Heitehuimaus

Päänsärky

Tasapainohäiriöt

Silmät

  

Makulopatia

Verkkokalvoon kohdistuvat toksiset vaikutukset

Diplopia

Linssin samentuma

Näön huonontuminen

Näön sumentuminen

Ruoansulatuselimistö

Limakalvotulehdus

Oksentelu

Ripuli

Pahoinvointi

Ylävatsakivut

 

Syljen liikaeritys

Makuhäiriöt

Dyspepsia

Munuaiset ja virtsatiet

  

Hemorraginen kystiitti

Verivirtsaisuus

Valkuaisvirtsaisuus

Iho ja ihonalainen kerros

Ihottuma

  

Luusto, lihakset ja sidekudos

Lihasheikkous

  

Umpieritys

Lisämunuaisen vajaatoiminta

 

Kilpirauhasen vajaatoiminta

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Ruokahaluttomuus

Kohonnut kolesteroli

Hypertriglyseridemia

 

Hyperurikemia

Infektiot

  

Opportunistinen mykoosi

Verisuonisto

  

Hypertonia

Ortostaattinen hypotonia

Punastuminen

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Astenia

 

Korkea kuume

Yleistynyt kipu

Maksa ja sappi

 

Autoimmuuni hepatiitti

Maksavaurio

(hepatosellulaarinen/ kolestaattinen / molemmat)

Sukupuolielimet ja rinnat

Gynekomastia

 

Munasarjojen makrokystat

Psyykkiset häiriöt

Sekavuus

  

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

Useimmin raportoidut häiriöt koskevat ruoansulatusta (10–100 % potilaista) ja ne häviävät, kun annosta pienennetään. Eräät näistä vaikutuksista (ruokahaluttomuus) saattavat olla merkkejä alkavasta keskushermoston häiriöstä.

Noin 40 % potilaista kokee haitallisia hermoston sivuvaikutuksia. Muita kirjallisuudessa raportoituja hermostollisia sivuvaikutuksia ovat esimerkiksi muistihäiriöt aggressiivisuus, tasapainohäiriö, puhevaikeus tai Parkinsonin oireyhtymä. Esiintyvät vakavat haitalliset sivuvaikutukset liittyvät mitotaanin jatkuvaan kertymiseen ja ne ilmenevät todennäköisimmin plasman mitotaanipitoisuuden ollessa 20 mg/l tai enemmän. Pitkäaikaisessa ja suurilla annoksilla jatkuneessa käytössä saattaa esiintyä aivotoiminnan häiriöitä. Hermoston haitalliset sivuvaikutukset vaikuttavat häviävän mitotaanihoidon päätyttyä ja plasmapitoisuuksien alentuessa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ihottumat, joita on raportoitu 5–25 %:lla potilaista, eivät näyttää riippuvan annoksen suuruudesta.

Leukopeniaa on raportoitu 8–12 %:lla potilaista. Pitkittynyttä vuotoaikaa esiintyy usein (90 %). Vaikka tämän vaikutuksen mekanismia ei tunneta ja sen yhteys mitotaaniin tai varsinaiseen tautiin on epävarma, se on otettava huomioon leikkausta suunniteltaessa.

Maksaentsyymien aktiviteetti (Gamma-GT, aminotransferaasi, alkalinen fosfataasi) tavallisesti lisääntyy. Autoimmuunimaksatulehdusta on raportoitu 7 %:lla potilaista ilman tarkempaa tietoa sen mekanismista. Maksaentsyymitasot palaavat normaaliin mitotaaniannosta alennettaessa. On saatu raportti yhdestä kolestaattisesta hepatiittitapauksesta. Sen vuoksi mitotaanin aiheuttaman maksavaurion mahdollisuutta ei voida sulkea pois.

Premenopausaaliset naiset

Muita kuin pahanlaatuisia munasarjojen makrokystia (joiden oireina on esimerkiksi lantiokipu ja verenvuoto) on kuvattu.

Lapsipotilaat:

Neuropsykologista taantumista voidaan havaita mitotaanihoidon yhteydessä. Tällöin tulee tutkia kilpirauhasen toiminta, jotta voitaisiin todeta mahdollinen hoitoon liittyvä kilpirauhasvaurio. Kilpirauhasen alitoimintaa ja kasvun hidastumista saatetaan myös havaita. Yksi enkefalopatiatapaus on havaittu lapsipotilaalla viisi kuukautta hoidon aloittamisen jälkeen. Tapauksen uskottiin liittyvän mitotaanin plasmapitoisuuden nousuun tasolle 34,5 mg/l. Kuuden kuukauden kuluttua mitotaania ei enää havaittu plasmassa ja potilas parani kliinisesti.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteenhyöty-haitta -tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Mitotaanin yliannostuksesta voi aiheutua keskushermoston vaurioita varsinkin, jos plasman mitotaanipitoisuudet nousevat yli 20 mg/l:n tason. Mitotaanin yliannostukselle ei ole mitään tunnettua vastalääkettä. Potilasta on seurattava tarkkaan ottaen huomioon, että vaurio on korjautuva, mutta pitkän puoliintumisajan sekä mitotaanin rasvaan sitoutumisen huomioon ottaen normaalitilaan palautuminen voi viedä useita viikkoja. Muihin vaikutuksiin tulee vastata oireiden mukaisesti. Rasvaan sitoutumisen johdosta mitotaania ei voi eliminoida dialyysillä.

On suotavaa lisätä plasman mitotaanipitoisuuden tarkkailun tiheyttä (esim. joka toinen viikko) potilailla, joilla on yliannostusvaara (esim. munuais- tai maksavikaisilla, ylipainoisilla potilailla tai äskettäin paljon laihtuneilla potilailla).

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antineoplastiset lääkeaineet, ATC-koodi: L01XX23

Vaikutusmekanismi
Mitotaani on lisämunuaiseen sytotoksisesti vaikuttava aine, vaikka se voi ilmeisesti myös estää lisämunuaisen toiminnan ilman solutuhoa. Sen biokemiallista käyttäytymistä ei tunneta. Saatavissa olevat tiedot viittaavat siihen, että mitotaani muuttaa steroidien perifeeristä aineenvaihduntaa ja että se myös suoraan tukahduttaa lisämunuaisen kuoren. Mitotaanin nauttiminen muuttaa ihmisessä kortisolin aineenvaihduntaa lisämunuaisen ulkopuolella, mistä johtuu mitattava 17-hydroksikortikosteroidien väheneminen, vaikka kortikosteroidien plasmapitoisuudet eivät alene. Ilmeisesti mitotaani aikaansaa 6-beeta-hydroksikolesterolin lisääntyneen muodostumisen.

Kliininen teho
Mitotaania ei ole tutkittu täysimittaisessa kliinisessä kehitysohjelmassa. Käytettävissä olevat kliiniset tiedot ovat peräisin pääasiallisesti leikkaushoitoon soveltumattomista tai metastasoitunutta lisämunuaissyöpää koskevista julkaisuista. Neljän tutkimustuloksen mukaan mitotaanihoito ei lisännyt yleistä eloonjäämismahdollisuutta kun sen sijaan viidessä tapauksessa oli havaittu pitempiaikaista eloonjääntiä. Viimeksi mainituissa tutkimuksissa havaittiin pidennystä vain kolmessa tapauksessa, joissa plasman mitotaanipitoisuus oli yli 14 mg/l.

Mitotaanin plasmapitoisuutta ja mahdollista suhdetta tehoon tutkittiin FIRM ACT -tutkimuksessa. Se on satunnaistettu, prospektiivinen, kontrolloitu, avoin rinnakkaisryhmissä toteutettu monikeskustutkimus, jossa verrattiin etoposidin, doksorubisiinin ja sisplatiinin plus mitotaanin (EDP/M) tehoa streptotsotosiinin plus mitotaanin (Sz/M) tehoon ensilinjan hoitona 304 potilaalla. Analyysissä oli potilaita, jotka saavuttivat mitotaanipitoisuuden ≥ 14 mg/l ainakin kerran 6 kuukauden aikana ja potilaita, joiden mitotaanipitoisuus oli < 14 mg/l. Analyysin tuloksista voidaan mahdollisesti päätellä, että potilaiden, joiden mitotaanipitoisuus oli ≥ 14 mg/l, taudin hallinta (DCR, disease control rate) parani (62,9 % vs. 33,5 %; p< 0. 0001). Tuloksia on kuitenkin tulkittava varovasti, sillä mitotaanivaikutukset eivät olleet tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma.

Mitotaani aiheuttaa lisäksi lisämunuaisen vajaatoimintatilan, mikä johtaa Cushing-oireyhtymän katoamiseen potilailla, joilla on hormoneja erittävä lisämunuaisen syöpä, ja vaatii hormonaalista tukihoitoa.

Pediatriset potilaat
Kliiniset tiedot ovat pääasiallisesti peräisin diagnoosin ajankohtana 5 kk - 16 vuoden ikäisillä (mediaani-ikä 4 vuotta) lapsilla ja nuorilla tehdystä prospektiivisestä hoitotutkimuksesta (n=24 potilasta), joilla oli leikkaushoitoon soveltumaton primäärikasvain tai joilla oli uusiutunut tai metastasoitunut tauti. Useimmilla lapsilla (75 %) oli endokriinisia oireita.
Mitotaania annettiin yksin tai yhdessä eri solunsalpaajien kanssa. Tauditon aika oli keskimäärin 7 kuukautta (2–16 kk). Tauti uusiintui 40 %:lla lapsista; viiden vuoden kohdalla eloonjääneitä oli 49 %.

Farmakokinetiikka

Imeytyminen
Tutkimuksessa, joka suoritettiin kahdeksalla lisämunuaissyöpäpotilaalla, joita hoidettiin vuorokausiannoksella 2–3 g mitotaania, todettiin erittäin merkittävä korrelaatio plasman mitotaanipitoisuuden ja lääkkeen kokonaisannostuksen välillä. Plasman mitotaanipitoisuuden tavoitetaso (14 g/l) saavutettiin kaikilla potilailla 3–5 kuukaudessa ja mitotaanin kokonaisannos asettui välille 283–387 g (mediaaniarvo 363 g). Noin 500 g:n kumulatiivisella annoksella mitotaania saavutettiin kynnystaso 20 mg/l. Eräässä toisessa tutkimuksessa annettiin kolmelle lisämunuaisen syöpäpotilaalle Lysodrenia tarkan ohjelman mukaisesti, joka salli suuren annoksen antamisen nopeasti, jos potilas sieti sen hyvin: 3 g (3 eränä) ensimmäisenä päivänä, 4,5 g toisena, 6 g kolmantena, 7,5 g neljäntenä ja 9 g viidentenä päivänä. Tätä Lysodren-annosta jatkettiin tai alennettiin haittavaikutusten ja plasman mitotaanipitoisuuden mukaan. Lysodren-kertymän ja plasman mitotaanipitoisuuden välillä oli lineaarinen positiivinen korrelaatio. Kahdella kolmesta potilaasta saavutettiin yli 14 mg/l:n mitotaanipitoisuus plasmassa 15 päivässä ja kolmannella yli 20 mg/l noin 30 päivässä. Lisäksi molemmissa tutkimuksissa eräiden potilaiden plasman mitotaanipitoisuus kohosi jatkuvasti vaikka päivittäinen annos pidettiin ennallaan tai sitä pienennettiin.

Jakautuminen
Potilaiden ruumiinavauksista saadut tiedot osoittavat, että mitotaania on lähes kaikissa kehon kudoksissa ja se varastoituu pääasiassa rasvakudokseen.

Biotransformaatio
Ihmisen aineenvaihduntatutkimuksissa on todettu vastaavan hapon, 1,1-(o,p’-diklorodifenyyli) etikkahappo (o,p’-DDA), olevan pääasiallinen verenkierrossa oleva aineenvaihduntatuote yhdessä vähäisempien 1,1-(o,p’-diklorodifenyyli) -2,2 dikloroteeni (o,p’-DDE)-määrien kanssa, jotka ovat mitotaanin analogeja. Yhtään muuttumatonta mitotaania ei ole löytynyt sapesta eikä virtsasta, missä o,p’-DDA:ta on eniten sen useiden hydroksylaattimetaboliittien kanssa. Tietoja induktiosta sytokromi P450:n kanssa, ks. kohta Yhteisvaikutukset.

Eliminaatio
Suonensisäisen annon jälkeen 25% annoksesta oli erittynyt metaboliitteina vuorokauden sisällä. Mitotaanihoidon päätyttyä rasvakudoksiin varastoitunut aine vapautuu hitaasti. Raportoidut puoliintumisajat plasmassa ovat 18–159 vuorokautta.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Mitotaanin yleistä toksisuutta koskevaa ei-kliinistä tietoa on rajoitetusti.

Mitotaanilla ei ole tehty suvun jatkamiseen liittyviä toksisuustutkimuksia. Diklorodifenyylitrikloretaanilla (DDT) ja muilla samankaltaisilla polyklorinoiduilla bifenyyleillä tiedetään kuitenkin olevan hedelmällisyyttä, raskautta ja kehitystä vaurioittavia vaikutuksia ja mitotaanilla voi olettaa olevan samoja ominaisuuksia.

Mitotaanin mahdollista genotoksisuutta ja karsinogeenisuutta ei ole tutkittu.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Maissitärkkelys
Mikrokiteinen selluloosa (E 460)
Makrogoli 3350
Vedetön kolloidinen piioksidi.

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

3 vuotta.

Avaamisen jälkeen: 1 vuosi.

Säilytys

Säilytä alkuperäispakkauksessa.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

LYSODREN tabletti
500 mg 100 kpl (789,45 €)

PF-selosteen tieto

Neliömäinen läpinäkymätön valkea HDPE-pullo, jossa on kierteillä varustettu suuaukko ja joka sisältää 100 tablettia.
Pakkauskoko 1 pullo.

Valmisteen kuvaus:

Tabletin toisella puolella on jakouurre ja toisella puolella on merkintä ”BL”, jonka alapuolella on merkintä ”L1”.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Muut henkilöt kuin potilas ja/tai hänen hoitajansa ja varsinkaan raskaana olevat naiset eivät saa käsitellä tätä lääkevalmistetta. Hoitajien on käytettävä kertakäyttökäsineitä käsitellessään tabletteja.

Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä sytotoksisia lääkevalmisteita koskevien paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

LYSODREN tabletti
500 mg 100 kpl

  • Ylempi erityiskorvaus (100 %). Pahanlaatuiset kasvaimet, joita ei ole edellä erikseen mainittu (130).
  • Peruskorvaus (40 %).

ATC-koodi

L01XX23

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

07.03.2016

Yhteystiedot

LABORATOIRE HRA PHARMA
200, avenue de Paris
92320 Châtillon
France

al.astecker@HRA-PHARMA.COM