LYSODREN tabletti 500 mg

Kukin tabletti sisältää 500 mg mitotaania.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Tabletti.

Pitkälle kehittyneen (leikkaushoitoon soveltumattoman, metastasoituneen tai uusiutuneen) lisämunuaiskuoren syövän oireenmukainen hoito.

Lysodrenin vaikutusta ei-toiminnalliseen lisämunuaiskuoren syöpään ei ole selvitetty.

Hoitoon perehtyneen lääkärin tulee aloittaa hoito ja seurata sitä.

Hoitoon perehtyneen lääkärin tulee aloittaa hoito ja seurata sitä.

Annostus

Aikuisilla hoito tulee aloittaa 2–3 g:n mitotaanin vuorokausiannoksella ja annosta tulee nostaa asteittain (esim. kahden viikon välein) kunnes mitotaanin plasmapitoisuudet saavuttavat annosalueen 14–20 mg/l.

Jos Cushingin oireet on saatava nopeasti hallintaan voimakkaasti oireilevilla potilailla, voivat suuremmat aloitusannokset, 4–6 g vuorokaudessa, olla välttämättömiä ja vuorokausiannosta täytyy ehkä lisätä nopeammin (esim. joka viikko). Aloitusannoksena suurempi kuin 6 g/vrk ei yleensä ole suositeltavaa.

Annoksen säätäminen, tarkkailu ja lopettaminen

Annoksen säätämisen tavoitteena on saavuttaa terapeuttinen ikkuna (plasman mitotaanipitoisuuksien annosalue 14‒20 mg/l), jolla Lysodrenia voi hyödyntää mahdollisimman tehokkaasti turvallisuuden ollessa hyväksyttävää luokkaa. Jotkin tiedot viittaavat siihen, että lääkitysteho saattaa kasvaa plasman mitotaanipitoisuuden ollessa yli 14 mg/l (ks. kohta Farmakodynamiikka). Plasman yli 20 mg/l:n mitotaanipitoisuuksiin saattaa liittyä vakavia haittavaikutuksia, mukaan lukien neurologista toksisuutta, eikä niistä ole lisähyötyä tehon kannalta, joten tätä kynnyspitoisuutta ei pidä ylittää. Plasman mitotaanipitoisuutta tulee siis tarkkailla, niin että voidaan säädellä Lysodren-annostusta ja välttää pitoisuuden nousua toksisiin arvoihin. Lisätietoja näytteen testauksesta antaa myyntiluvan haltija tai sen paikallinen edustaja (katso kohta 7).

Annos tulee säätää yksilöllisesti plasman mitotaanipitoisuuksien tarkkailuun ja kliiniseen sietokykyyn perustuen, kunnes plasman mitotaanipitoisuudet saavuttavat terapeuttisen ikkunan 14–20 mg/l. Tavoitteena oleva plasman mitotaanipitoisuus saavutetaan tavallisesti 3–5 kuukauden kuluessa.

Plasman mitotaanipitoisuudet tulee arvioida annoksen jokaisen säätämisen jälkeen sekä lyhyin väliajoin (esim. kahden viikon välein), kunnes päästään optimiylläpitoannokseen. Suurta aloitusannosta käytettäessä tarkkailun tulee olla tiheämpää (esim. joka viikko). On huomioitava, ettei annoksen säätö aiheuta välitöntä muutosta plasman mitotaanipitoisuudessa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Kudoksiin kertymisen vuoksi on plasman mitotaanipitoisuuksia tarkkailtava säännöllisesti (esim. kuukausittain) myös sen jälkeen, kun on päästy ylläpitoannokseen.

Plasman mitotaanipitoisuuden säännöllinen tarkkailu (esim. joka toinen kuukausi) on välttämätöntä myös hoidon keskeytyksen jälkeen. Hoitoa voidaan jatkaa, kun plasman mitotaanipitoisuus on 14–20 mg/l. Koska puoliintumisaika on pidempi, pitoisuudet seerumissa voivat pysyä merkittävinä useita viikkoja hoidon lopettamisen jälkeenkin.

Jos vakavia haittavaikutuksia, esim. neurotoksisuutta esiintyy, mitotaanihoidon väliaikainen keskeytys saattaa olla välttämätöntä. Lievissä toksisuustapauksissa on annosta pienennettävä, kunnes saavutetaan suurin siedetty annos.

Lysodren-hoitoa tulee jatkaa niin kauan kuin siitä on kliinisen arvion mukaan hyötyä. Jos kolmen kuukauden hoidon jälkeen suotuisimmalla annoksella ei ole havaittavissa kliinistä hyötyä, on hoito kokonaan lopetettava.

Erityiset väestöryhmät

Pediatriset potilaat

Tietoja käytöstä lasten lääkkeeksi on vähän.

Mitotaanin annostusta lapsipotilaille ei ole määritelty, mutta se näyttää olevan aikuisia vastaava kehon pinta-alan korjaus huomioon ottaen.

Hoito tulee aloittaa lapsilla ja nuorilla annostuksella 1,5–3,5 g/m²/vrk ja tavoitteena on saavuttaa annos 4 g/m²/vrk. Plasman mitotaanipitoisuuksia tulee tarkkailla kuten aikuisilla, ja erityistä huomiota tulee kiinnittää silloin, kun plasmatasot saavuttavat 10 mg/l, sillä plasmatasojen nopeaa nousua saattaa ilmetä. Annosta voidaan alentaa 2–3 kuukauden kuluttua plasman mitotaanitason perusteella tai vakavan toksisuuden ilmetessä.

Maksan vajaatoiminta

Mitotaanin käytöstä maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei ole kokemusta eivätkä tiedot ole riittäviä antamaan suosituksia annoksesta tälle potilasryhmälle. Koska mitotaani metaboloituu pääasiallisesti maksassa, on odotettavissa, että sen plasmapitoisuudet kohoavat maksan vajaatoimintatapauksessa. Mitotaania ei suositella vaikeassa maksan vajaatoiminnassa. Lievää tai kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla on noudatettava varovaisuutta ja maksan toimintaa on välttämätöntä tarkkailla. Plasman mitotaanipitoisuuksien tarkkailu on erityisen suotavaa näillä potilailla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Munuaisten vajaatoiminta

Koska kokemukset mitotaanin käytöstä munuaisten vajaatoimintapotilailla puuttuvat, tiedot ovat riittämättömät annostusohjeiden antamiseksi tälle ryhmälle. Mitotaania ei suositella vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa ja on oltava varovaisia vajaatoiminnan ollessa vähäisempi. Plasman mitotaanipitoisuuksien tiheä tarkkailu on erityisen suotavaa näillä potilailla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Iäkkäät potilaat (≥ 65-vuotiaat)

Koska kokemukset mitotaanin käytöstä iäkkäille potilaille puuttuvat, tiedot ovat riittämättömät annostusohjeiden antamiseksi tälle ryhmälle. Varovaisuutta tulee noudattaa ja plasmapitoisuuksien tarkkailu on erityisen suositeltavaa näiden potilaiden kohdalla.

Antotapa

Kokonaisvuorokausiannos voidaan jakaa kahteen tai kolmeen annokseen riippuen siitä, mikä potilaalle parhaiten sopii. Tabletit tulee ottaa vesilasillisen kanssa runsasrasvaisten aterioiden yhteydessä (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Potilaita tulee neuvoa olemaan ottamatta mitään sellaista tablettia, jossa näkyy pilaantumisen merkkejä, ja potilaan huoltajia käyttämään kertakäyttökäsineitä tabletteja käsitellessään.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Imetys (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Samanaikainen käyttö spironolaktonin kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Ennen hoidon aloitusta:Laajat metastaasit on, jos suinkin mahdollista, poistettava leikkauksella ennen mitotaanihoidon aloittamista mitotaanin aiheuttaman nopean sytotoksisen vaikutuksen aiheuttaman infarktiriskin ja kasvaimen verenvuotoriksin minimoimiseksi.

Lisämunuaisen vajaatoiminnan riski: Lisämunuaisen vajaatoiminnan merkkejä esiintyy kaikilla potilailla, joiden kasvain ei ole toiminnallinen ja 75 %:lla potilaista, joiden kasvain on toiminnallinen. Siksi steroideilla annettava korvaushoito saattaa olla välttämätöntä näillä potilailla. Koska mitotaani nostaa steroideja sitovien proteiinien tasoja plasmassa, vapaan kortisolin ja kortikotropiinin (ACTH) määritykset ovat välttämättömiä steroideilla tapahtuvan korvaushoidon suotuisinta annostusta varten (ks. kohta Haittavaikutukset). Glukokortikoidivaje on yleisempi, mutta siihen voi liittyä myös mineralokortikoidivaje, joten steroidikorvaushoitoa voi olla tarpeen muuttaa vastaavasti.

Sokki, vakava vamma tai infektio: Mitotaanin käyttö on keskeytettävä tilapäisesti heti sokin, vakavan vamman tai infektion jälkeen, koska lisämunuaisen toiminnan heikentäminen on sen pääasiallinen vaikutus. Näissä olosuhteissa on annettava steroideja, koska vaimentunut lisämunuainen ei ehkä heti ala erittää steroideja. Akuutin adrenokortikaalisen vajaatoimintavaaran vuoksi potilaita on kehotettava kääntymään hoitavan lääkärin puoleen heti, jos on sattunut vamma, infektio tai mikä tahansa muu samanaikainen sairaus. Potilaiden on pidettävä mukanaan lääkepakkauksessa oleva Lysodren-potilaskortti, joka osoittaa, että heillä on alttius lisämunuaisen vajaatoimintaan ja että hätätilanteessa on huolehdittava avunsaannista ja riittävistä varotoimenpiteistä.

Plasmapitoisuuksien seuranta: Plasman mitotaanipitoisuuksia on tarkkailtava mitotaanin annostuksen säätelemiseksi erityisesti silloin, kun suuret aloitusannokset katsotaan tarpeellisiksi. Annoksen säätäminen saattaa olla välttämätöntä halutun hoitotason saavuttamiseksi terapeuttisessa ikkunassa 14–20 mg/l ja tiettyjen haittavaikutusten välttämiseksi (ks. kohta Annostus ja antotapa). Lisätietoja näytteen testauksesta antaa myyntiluvan haltija tai sen paikallinen edustaja (katso kohta 7).

Maksan tai munuaisten vajaatoiminta: Tietoa ei ole riittävästi tukemaan mitotaanin käyttöä vakavaa maksan tai munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Lievää tai kohtalaista maksan tai munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla on noudatettava varovaisuutta ja plasman mitotaanipitoisuuksien tarkkailua suositetaan erityisesti (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Hepatotoksisuutta on havaittu mitotaanilla hoidetuilla potilailla. Maksavauriotapauksia (hepatosellulaarisia, kolestaattisia ja sekamuotoisia) ja autoimmuunihepatiittia on havaittu. Maksantoimintatestejä (alaniiniaminotransferaasia [ALT], aspartaattiaminotransferaasia [AST], bilirubiinitasoja ja alkalista fosfataasia [AFOS]) tulee tarkkailla säännöllisesti erityisesti hoidon ensimmäisten kuukausien aikana tai silloin, kun on tarpeen nostaa annostusta. Jos aspartaattiaminotransferaasi- ja/tai alaniiniaminotransferaasipitoisuus suurenee yli viisinkertaiseksi normaalien viitearvojen ylärajaan (ULN) nähden tai alkalisen fosfataasin tai bilirubiinin pitoisuus suurenee yli kaksinkertaiseksi normaalien viitearvojen ylärajaan (ULN) nähden, on olemassa maksavaurion / maksan vajaatoiminnan riski. Lysodren-hoito pitää tällöin keskeyttää. Hoitoa voidaan jatkaa lääkärin harkinnan perusteella tapahtuman vaikeusasteesta sekä potilaan kliinisestä kunnosta riippuen.

Aineenvaihdunta- ja ravitsemushäiriöt: Triglyseridejä on seurattava säännöllisesti Lysodren-annoksesta riippumatta, etenkin jos potilaalla on dyslipidemia tai sen riski (kuten metabolinen oireyhtymä, alkoholin väärinkäyttöä, runsasrasvainen ruokavalio, jne.). Vaikea-asteisen hypertriglyseridemian yhteydessä voidaan harkita triglyseridipitoisuutta alentavaa lääkitystä ja Lysodren-hoidon lopettamista, sillä hypertriglyseridemia on akuutin haimatulehduksen mahdollinen aiheuttaja.

Mitotaanin kertyminen kudoksiin: Rasvakudos voi toimia mitotaanin varastona, ja tästä on seurauksena pidempi puoliintumisaika ja mitotaanin mahdollinen kerääntyminen. Niin ollen mitotaanipitoisuus voi kasvaa huolimatta siitä, että annos on vakio. Sen vuoksi plasman mitotaanipitoisuuden tarkkailu (esim. joka toinen kuukausi) on välttämätöntä myös hoidon keskeytyksen jälkeen, sillä mitotaania voi vapautua pitkäänkin. Varovaisuutta ja plasman mitotaanipitoisuuksien tarkkailua suositellaan hoidettaessa ylipainoisia potilaita tai potilaita, joiden paino on hiljattain laskenut.

Keskushermoston häiriöt:Jatkuva ja pitkäaikainen mitotaanin käyttö suurina annoksina saattaa johtaa palautuviin aivovaurioihin ja toimintahäiriöihin. Käyttäytymistä ja hermotoimintaa koskevat arvioinnit on suoritettava säännöllisin välein varsinkin, jos plasman mitotaanipitoisuudet ovat yli 20 mg/l (ks. kohta Haittavaikutukset).

Veri ja imukudos: Mitotaanihoito voi vaikuttaa kaikkiin verisoluihin. Leukopeniasta (mukaan lukien neutropenia), anemiasta ja trombosytopeniasta on raportoitu usein mitotaanihoidon yhteydessä (ks. kohta Haittavaikutukset). Puna- ja valkosolujen sekä verihiutaleiden määrää on seurattava mitotaanihoidon aikana.

Verenvuotoaika:Mitotaanilla hoidettavilla potilailla on raportoitu vuotoajan pidentymistä. Joillakin potilailla voi olla normaali vuotoaika in vitro, mutta patologinen adenosiinidifosfaatin (ADP) aiheuttama trombosyyttiaggregaatio. Tämä on otettava huomioon leikkausta harkittaessa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Varfariinin ja kumariinin kaltaiset antikoagulantit: Annettaessa mitotaania potilaille, jotka saavat kumariinin tapaista antikoagulanttihoitoa, potilaita on seurattava tarkkaan siltä varalta, että antikoagulanttiannosta joudutaan muuttamaan (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Sytokromi P450:n ja erityisesti sytokromi 3A4:n avulla metaboloituvat aineet: Mitotaani on maksaentsyymi-induktori ja sitä on käytettävä varoen, jos samanaikaisesti käytetään lääkitystä, joihin maksametabolialla on vaikutusta (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Premenopausaaliset naiset: Tässä potilasryhmässä on havaittu munasarjojen muiden kuin pahanlaatuisten makrokystien lisääntynyt ilmaantuvuus, ja niitä on usein bilateraalisesti ja useita. Munasarjojen makrokystat voivat olla oireisia (esim. lantiokipu tai epämukavat tuntemukset lantiossa, emätinverenvuoto tai kuukautiskiertohäiriöt) tai oireettomia. Ilmoituksia on tehty yksittäisistä komplisoituneista kystoista (sivuelinten kiertymä ja verenvuotoinen kystan repeämä). Oireiden on havaittu parantuneen mitotaanihoidon lopettamisen jälkeen. Naisten on hakeuduttava lääkäriin, jos heillä ilmenee gynekologisia oireita, kuten verenvuotoa ja/tai lantiokipu. Mitotaanihoitoa saaneille premenopausaalisille naisille on suositeltavaa tehdä säännöllisesti munasarjojen ultraääniseuranta.

Pediatriset potilaat: Lapsissa ja nuorissa voidaan havaita mitotaanihoidon aikana neuropsykologista jälkeenjääneisyyttä. Tällaisissa tapauksissa on syytä tutkia kilpirauhasen toiminta siltä varalta, että mitotaanihoito olisi mahdollisesti heikentänyt kilpirauhasen toimintaa.

Spironolaktoni: Mitotaania ei pidä antaa samaan aikaan spironolaktonin kanssa, koska tämä vaikuttava aine saattaa tehdä mitotaanin tehottomaksi (ks. kohta Vasta-aiheet).

Varfariinin ja kumariinin kaltaiset antikoagulantit: Mitotaanin on raportoitu kiihdyttävän maksan mikrosomaalientsyymien induktion kautta tapahtuvaa varfariinin metaboliaa, joka aiheuttaa varfariiniannoksen lisäämistarpeen. Tästä syystä potilaita on tarkkailtava huolellisesti verenohennusaineiden annoksen muutostarpeen suhteen, kun mitotaania annetaan potilaille, jotka saavat kumariinin tapaista verenohennuslääkettä.

Sytokromi P450:n kautta metaboloituvat aineet: Mitotaanilla on osoitettu olevan sytokromi P450 ‑entsyymejä indusoiva vaikutus. Täten sytokromi P450 ‑entsyymin kautta metaboloituvien aineiden plasmapitoisuudet voivat muuttua. Koska tietoja aineenvaihduntaan osallistuvista P450-isoentsyymeistä ei ole, on oltava varovaisia määrättäessä samanaikaisesti tätä reittiä metaboloituvia lääkeaineita, kuten antikonvulsiiviset lääkeaineet, rifabutiini, rifampisiini, griseofulviini ja mäkikuisma (Hypericum perforatum). Mitotaanilla on erityisesti osoitettu olevan sytokromi 3A4:ää indusoiva vaikutus. Täten sytokromi 3A4:n kautta metaboloituvien aineiden plasmapitoisuudet voivat muuttua. Varovaisuutta tulee noudattaa määrättäessä samanaikaisesti tätä reittiä metaboloituvia lääkeaineita, kuten muun muassa sunitinibia, etoposidia ja midatsolaamia, ja annosta on muutettava asianmukaisesti, kun näitä annetaan samanaikaisesti mitotaanin kanssa. Entsyymi-induktio todennäköisesti jatkuu mitotaanihoidon lopettamisen jälkeen.

Keskushermostoon vaikuttavat lääkevalmisteet: Mitotaani saattaa korkeina pitoisuuksina aiheuttaa haitallisia vaikutuksia keskushermostolle (ks. kohta Haittavaikutukset). Vaikka tarkat tiedot puuttuvat farmakodynaamisesta vuorovaikutuksesta keskushermostossa, on tämä muistettava määrättäessä samaan aikaan keskushermoston toimintaa lamaavia lääkkeitä.

Runsasrasvainen ruoka: Eri muodoissa annettuja mitotaanivalmisteita koskevat tiedot viittaavat siihen, että lääkkeen otto runsasrasvaisen ruoan kanssa lisää mitotaanin imeytymistä (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Hormoneja sitova proteiini: Mitotaanin on osoitettu lisäävän hormoneja sitovien proteiinien (esim. sukuhormoneja sitovan globuliinin (SHBG) ja kortikosteroideja sitovan globuliinin (CBG) pitoisuuksia plasmassa. Tämä on otettava huomioon hormonaalisten koetulosten tulkinnassa ja se saattaa aiheuttaa gynekomastiaa.

Raskaus

Tiedot, jotka perustuvat pieneen määrään mitotaanille altistuneita raskauksia, osoittavat sikiön lisämunuaisten epämuodostumia mitotaanialtistuksen jälkeen. Mitotaania on havaittu sikiön napaveressä. Raskaana oleville naisille on kerrottava sikiölle mahdollisesti aiheutuvasta riskistä. Mitotaanilla ei ole eläinkokein suoritettu suvunjatkamistutkimuksia. Samanlaatuisilla aineilla tehdyt eläinkokeet ovat osoittaneet niiden myrkyllisyyden sikiölle (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Lysodren-valmisteen käyttö ei ole suositeltavaa raskauden aikana eikä naisille, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä ehkäisyä.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, pitää käyttää tehokasta raskauden ehkäisyä mitotaanihoidon aikana ja hoidon lopettamisen jälkeen niin kauan kuin plasmassa on nähtävissä mitotaanipitoisuuksia, mikä voi tarkoittaa useita kuukausia. On otettava huomioon mitotaanin pitkittynyt poistuminen elimistöstä sen jälkeen, kun Lysodren-hoito on lopetettu (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Imetys

Mitotaanin lipofiilisen luonteen johdosta on syytä uskoa, että se erittyy rintamaitoon. Koska imetettävälle vauvalle aiheutuvat vakavat haittavaikutukset ovat mahdollisia, imetys on vasta-aiheista mitotaanihoidon aikana (ks. kohta Vasta-aiheet) eikä hoidon lopettamisen jälkeen niin kauan kuin mitotaanipitoisuuksia on nähtävissä plasmassa.

Lysodren-valmisteella on huomattava vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Jalkeilla olevia potilaita tulee varoittaa ajamasta autoa tai käyttämästä koneita.

Turvallisuutta koskevat tiedot perustuvat kirjallisuuteen (pääasiassa retrospektiivisiin tutkimuksiin). Yli 80 % mitotaanilla hoidetuista potilaista on kokenut ainakin yhdenlaisen haittavaikutuksen. Alla mainitut reaktiot on luokiteltu esiintyvyyden ja elinjärjestelmäluokan mukaisesti. Yleisyysluokat on määritetty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 1. Haittavaikutusten yleisyys.

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

Useimmin raportoidut häiriöt koskevat ruoansulatusta (10–100 % potilaista) ja ne häviävät, kun annosta pienennetään. Eräät näistä vaikutuksista (ruokahaluttomuus) saattavat olla merkkejä alkavasta keskushermoston häiriöstä.

Noin 40 % potilaista kokee haitallisia hermoston sivuvaikutuksia. Muita kirjallisuudessa raportoituja hermostollisia sivuvaikutuksia ovat esimerkiksi muistihäiriöt aggressiivisuus, tasapainohäiriö, puhevaikeus tai Parkinsonin oireyhtymä. Esiintyvät vakavat haitalliset sivuvaikutukset liittyvät mitotaanin jatkuvaan kertymiseen ja ne ilmenevät todennäköisimmin plasman mitotaanipitoisuuden ollessa 20 mg/l tai enemmän. Pitkäaikaisessa ja suurilla annoksilla jatkuneessa käytössä saattaa esiintyä aivotoiminnan häiriöitä. Hermoston haitalliset sivuvaikutukset vaikuttavat häviävän mitotaanihoidon päätyttyä ja plasmapitoisuuksien alentuessa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ihottumat, joita on raportoitu 5–25 %:lla potilaista, eivät näyttää riippuvan annoksen suuruudesta.

Leukopeniaa on raportoitu 8–12 %:lla potilaista. Pitkittynyttä vuotoaikaa esiintyy usein (90 %). Vaikka tämän vaikutuksen mekanismia ei tunneta ja sen yhteys mitotaaniin tai varsinaiseen tautiin on epävarma, se on otettava huomioon leikkausta suunniteltaessa.

Maksaentsyymien aktiviteetti (Gamma-GT, aminotransferaasi, alkalinen fosfataasi) tavallisesti lisääntyy. Maksaentsyymitasot palaavat yleensä normaaliin mitotaaniannosta alennettaessa tai keskeytettäessä mitotaanihoito tilapäisesti tai lopetettaessa se. Autoimmuunimaksatulehdusta on kuitenkin raportoitu 7 %:lla potilaista ilman tarkempaa tietoa sen mekanismista. Vakavia maksavaurioita (akuutti maksan vajaatoiminta ja hepaattinen enkefalopatia) on havaittu hyvin harvoin.

Hypogonadismi: miehillä on kuvattu hypogonadismia (oireita ovat mm. gynekomastia, libidon heikentyminen, erektiohäiriöt, hedelmällisyyshäiriöt).

Premenopausaaliset naiset

Muita kuin pahanlaatuisia munasarjojen makrokystia (joiden oireita ovat esimerkiksi lantiokipu, emätinverenvuoto, kuukautishäiriöt tai jotka voivat olla oireettomia) on kuvattu.

Pediatriset potilaat

Neuropsykologista taantumista voidaan havaita mitotaanihoidon yhteydessä. Tällöin tulee tutkia kilpirauhasen toiminta, jotta voitaisiin todeta mahdollinen hoitoon liittyvä kilpirauhasvaurio. Kilpirauhasen alitoimintaa ja kasvun hidastumista saatetaan myös havaita. Yksi enkefalopatiatapaus on havaittu lapsipotilaalla viisi kuukautta hoidon aloittamisen jälkeen. Tapauksen uskottiin liittyvän mitotaanin plasmapitoisuuden nousuun tasolle 34,5 mg/l. Kuuden kuukauden kuluttua mitotaania ei enää havaittu plasmassa ja potilas parani kliinisesti.

Estrogeenin kaltaisia vaikutuksia (kuten gynekomastiaa miehillä ja rintojen kasvua ja/tai verenvuotoa emättimestä naisilla) on todettu.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Mitotaanin yliannostuksesta voi aiheutua keskushermoston vaurioita varsinkin, jos plasman mitotaanipitoisuudet nousevat yli 20 mg/l:n tason. Mitotaanin yliannostukselle ei ole mitään tunnettua vastalääkettä. Lysodren-hoidon tilapäistä keskeyttämistä tulee harkita. Potilasta on seurattava tarkkaan ottaen huomioon, että vaurio on korjautuva, mutta pitkän puoliintumisajan sekä mitotaanin rasvaan sitoutumisen huomioon ottaen normaalitilaan palautuminen voi viedä useita viikkoja. Muihin vaikutuksiin tulee vastata oireiden mukaisesti. Rasvaan sitoutumisen johdosta mitotaania ei voi eliminoida dialyysillä.

On suotavaa lisätä plasman mitotaanipitoisuuden tarkkailun tiheyttä (esim. joka toinen viikko) potilailla, joilla on yliannostusvaara (esim. munuais- tai maksavikaisilla, ylipainoisilla potilailla tai äskettäin paljon laihtuneilla potilailla).

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut antineoplastiset lääkeaineet, ATC-koodi: L01XX23

Vaikutusmekanismi

Mitotaani on lisämunuaiseen sytotoksisesti vaikuttava aine, vaikka se voi ilmeisesti myös estää lisämunuaisen toiminnan ilman solutuhoa. Sen biokemiallista käyttäytymistä ei tunneta. Saatavissa olevat tiedot viittaavat siihen, että mitotaani muuttaa steroidien perifeeristä aineenvaihduntaa ja että se myös suoraan tukahduttaa lisämunuaisen kuoren. Mitotaanin nauttiminen muuttaa ihmisessä kortisolin aineenvaihduntaa lisämunuaisen ulkopuolella, mistä johtuu mitattava 17-hydroksikortikosteroidien väheneminen, vaikka kortikosteroidien plasmapitoisuudet eivät alene. Ilmeisesti mitotaani aikaansaa 6-beeta-hydroksikolesterolin lisääntyneen muodostumisen.

Kliininen teho ja turvallisuus

Mitotaania ei ole tutkittu täysimittaisessa kliinisessä kehitysohjelmassa. Käytettävissä olevat kliiniset tiedot ovat peräisin pääasiallisesti leikkaushoitoon soveltumattomista tai metastasoitunutta lisämunuaissyöpää koskevista julkaisuista. Neljän tutkimustuloksen mukaan mitotaanihoito ei lisännyt yleistä eloonjäämismahdollisuutta, kun sen sijaan viidessä tapauksessa oli havaittu pitempiaikaista eloonjääntiä. Viimeksi mainituissa tutkimuksissa havaittiin pidennystä vain kolmessa tapauksessa, joissa plasman mitotaanipitoisuus oli yli 14 mg/l.

Mitotaanin plasmapitoisuutta ja mahdollista suhdetta tehoon tutkittiin FIRM ACT ‑tutkimuksessa. Se on satunnaistettu, prospektiivinen, kontrolloitu, avoin rinnakkaisryhmissä toteutettu monikeskustutkimus, jossa verrattiin etoposidin, doksorubisiinin ja sisplatiinin plus mitotaanin (EDP/M) tehoa streptotsotosiinin plus mitotaanin (Sz/M) tehoon ensilinjan hoitona 304 potilaalla. Analyysissä oli potilaita, jotka saavuttivat mitotaanipitoisuuden ≥ 14 mg/l ainakin kerran 6 kuukauden aikana ja potilaita, joiden mitotaanipitoisuus oli < 14 mg/l. Analyysin tuloksista voidaan mahdollisesti päätellä, että potilaiden, joiden mitotaanipitoisuus oli ≥ 14 mg/l, taudin hallinta (DCR, disease control rate) parani (62,9 % vs. 33,5 %; p < 0,0001). Tuloksia on kuitenkin tulkittava varovasti, sillä mitotaanivaikutukset eivät olleet tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma.

Mitotaani aiheuttaa lisäksi lisämunuaisen vajaatoimintatilan, mikä johtaa Cushing-oireyhtymän katoamiseen potilailla, joilla on hormoneja erittävä lisämunuaisen syöpä, ja vaatii hormonaalista tukihoitoa.

Pediatriset potilaat

Kliiniset tiedot ovat pääasiallisesti peräisin diagnoosin ajankohtana 5 kk:n – 16 vuoden ikäisillä (mediaani-ikä 4 vuotta) lapsilla ja nuorilla tehdystä prospektiivisestä hoitotutkimuksesta (n = 24 potilasta), joilla oli leikkaushoitoon soveltumaton primäärikasvain tai joilla oli uusiutunut tai metastasoitunut tauti. Useimmilla lapsilla (75 %) oli endokriinisia oireita.

Mitotaania annettiin yksin tai yhdessä eri solunsalpaajien kanssa. Tauditon aika oli keskimäärin 7 kuukautta (2–16 kk). Tauti uusiintui 40 %:lla lapsista; viiden vuoden kohdalla eloonjääneitä oli 49 %.

Imeytyminen

Tutkimuksessa, joka suoritettiin kahdeksalla lisämunuaissyöpäpotilaalla, joita hoidettiin vuorokausiannoksella 2–3 g mitotaania, todettiin erittäin merkittävä korrelaatio plasman mitotaanipitoisuuden ja lääkkeen kokonaisannostuksen välillä. Plasman mitotaanipitoisuuden tavoitetaso (14 g/l) saavutettiin kaikilla potilailla 3–5 kuukaudessa ja mitotaanin kokonaisannos asettui välille 283–387 g (mediaaniarvo 363 g). Noin 500 g:n kumulatiivisella annoksella mitotaania saavutettiin kynnystaso 20 mg/l. Eräässä toisessa tutkimuksessa annettiin kolmelle lisämunuaisen syöpäpotilaalle Lysodrenia tarkan ohjelman mukaisesti, joka salli suuren annoksen antamisen nopeasti, jos potilas sieti sen hyvin: 3 g (3 eränä) ensimmäisenä päivänä, 4,5 g toisena, 6 g kolmantena, 7,5 g neljäntenä ja 9 g viidentenä päivänä. Tätä Lysodren-annosta jatkettiin tai alennettiin haittavaikutusten ja plasman mitotaanipitoisuuden mukaan. Lysodren-kertymän ja plasman mitotaanipitoisuuden välillä oli lineaarinen positiivinen korrelaatio. Kahdella kolmesta potilaasta saavutettiin yli 14 mg/l:n mitotaanipitoisuus plasmassa 15 päivässä ja kolmannella yli 20 mg/l noin 30 päivässä. Lisäksi molemmissa tutkimuksissa eräiden potilaiden plasman mitotaanipitoisuus kohosi jatkuvasti vaikka päivittäinen annos pidettiin ennallaan tai sitä pienennettiin.

Jakautuminen

Potilaiden ruumiinavauksista saadut tiedot osoittavat, että mitotaania on lähes kaikissa kehon kudoksissa ja se varastoituu pääasiassa rasvakudokseen.

Biotransformaatio

Ihmisen aineenvaihduntatutkimuksissa on todettu vastaavan hapon, 1,1-(o,p’-diklorodifenyyli) etikkahappo (o,p’-DDA), olevan pääasiallinen verenkierrossa oleva aineenvaihduntatuote yhdessä vähäisempien 1,1-(o,p’-diklorodifenyyli) -2,2 dikloroteeni (o,p’-DDE)-määrien kanssa, jotka ovat mitotaanin analogeja. Yhtään muuttumatonta mitotaania ei ole löytynyt sapesta eikä virtsasta, missä o,p’-DDA:ta on eniten sen useiden hydroksylaattimetaboliittien kanssa. Tietoja induktiosta sytokromi P450:n kanssa, ks. kohta Yhteisvaikutukset.

Eliminaatio

Suonensisäisen annon jälkeen 25 % annoksesta oli erittynyt metaboliitteina vuorokauden sisällä. Mitotaanihoidon päätyttyä rasvakudoksiin varastoitunut aine vapautuu hitaasti. Raportoidut puoliintumisajat plasmassa ovat 18–159 vuorokautta.

Mitotaanin yleistä toksisuutta koskevaa ei-kliinistä tietoa on rajoitetusti.

Mitotaanilla ei ole tehty suvun jatkamiseen liittyviä toksisuustutkimuksia. Diklorodifenyylitrikloretaanilla (DDT) ja muilla samankaltaisilla polyklorinoiduilla bifenyyleillä tiedetään kuitenkin olevan hedelmällisyyttä, raskautta ja kehitystä vaurioittavia vaikutuksia ja mitotaanilla voi olettaa olevan samoja ominaisuuksia.

Mitotaanin mahdollista genotoksisuutta ja karsinogeenisuutta ei ole tutkittu.

Maissitärkkelys

Mikrokiteinen selluloosa (E460)

Makrogoli 3350

Vedetön kolloidinen piidioksidi.

Ei oleellinen.

3 vuotta.

Avaamisen jälkeen: 1 vuosi.

Säilytä alkuperäispakkauksessa.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

LYSODREN tabletti
500 mg (L:ei) 100 kpl (815,04 €)

PF-selosteen tieto

Neliömäinen läpinäkymätön valkea HDPE-purkki, jossa on kierteillä varustettu suuaukko ja joka sisältää 100 tablettia.

Pakkauskoko 1 purkki.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen, kaksoiskupera, pyöreä, uurrettu tabletti.

Tabletin toisella puolella on jakouurre ja toisella puolella on merkintä ”BL”, jonka alapuolella on merkintä ”L1”.

Muut henkilöt kuin potilas ja/tai hänen hoitajansa ja varsinkaan raskaana olevat naiset eivät saa käsitellä tätä lääkevalmistetta. Hoitajien on käytettävä kertakäyttökäsineitä käsitellessään tabletteja.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä sytotoksisia lääkevalmisteita koskevien paikallisten vaatimusten mukaisesti.

LYSODREN tabletti
500 mg 100 kpl

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Pahanlaatuiset kasvaimet, joita ei ole edellä erikseen mainittu (130).
• Peruskorvaus (40 %).

L01XX23

04.04.2025