Vertaa PF-selostetta

YERVOY infuusiokonsentraatti, liuosta varten 5 mg/ml

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi millilitra konsentraattia sisältää 5 mg ipilimumabia.
Yksi 10 ml:n injektiopullo sisältää 50 mg ipilimumabia.
Yksi 40 ml:n injektiopullo sisältää 200 mg ipilimumabia.

Ipilimumabi on täysin ihmisperäinen CTLA-4:n monoklonaalinen vasta-aine (IgG1κ), joka on tuotettu kiinanhamsterin munasarjasoluissa yhdistelmä-DNA-tekniikalla.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan:

Yksi millilitra konsentraattia sisältää 0,1 mmol (= 2,30 mg) natriumia.
Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten (steriili konsentraatti).

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Melanooma

Yervoy monoterapiana on tarkoitettu aikuisten sekä 12-vuotiaiden ja sitä vanhempien nuorten (ks. lisätietoja kohdassa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet) edenneen melanooman hoitoon (jota ei voida kirurgisesti poistaa tai joka on metastasoinut).

Yervoy yhdistelmähoitona nivolumabin kanssa on tarkoitettu aikuisten edenneen melanooman hoitoon (jota ei voida kirurgisesti poistaa tai joka on metastasoinut).

Nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoito on osoittanut nivolumabi-monoterapiaan verrattuna etenemisvapaan elinajan ja kokonaiselinajan kasvua ainoastaan potilailla, joilla on vähäinen kasvaimen PD-L1-ilmentymä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet sekä Farmakodynamiikka).

Munuaiskarsinooma (RCC)

Yervoy yhdistelmähoitona nivolumabin kanssa on tarkoitettu ensilinjan hoidoksi aikuisille, joilla on kohtalaisen/huonon ennusteen edennyt munuaiskarsinooma (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Ehto

Valmistetta tulee käyttää vain syövän hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus ja antotapa

Hoidon aloittavan ja sitä valvovan lääkärin on oltava syövän hoitoon perehtynyt erikoislääkäri.

Annostus

Yervoy monoterapiana

Melanooma

Aikuiset sekä 12-vuotiaat ja sitä vanhemmat nuoret

Suositeltu aloitushoito koostuu 4:stä kolmen viikon välein annettavasta 3 mg/kg:n Yervoy-annoksesta, jotka annetaan laskimoon 90 minuutin infuusiona. Aloitushoito on annettava kokonaisuudessaan (4 annosta) jos potilas tämän sietää, riippumatta uusien leesioiden kehittymisestä tai jo olemassa olevien leesioiden kasvamisesta. Hoitovaste tulisi arvioida vasta koko aloitushoidon jälkeen.

Yervoy yhdistelmähoitona nivolumabin kanssa

Melanooma

Suositeltu annos on 3 mg/kg ipilimumabia laskimoon yhdessä nivolumabin kanssa, jota annostellaan 1 mg/kg laskimoon. Yhdistelmähoitoa annetaan 3 viikon välein 4 ensimmäistä annosta Tämän jälkeen seuraa toinen vaihe, jossa nivolumabia annostellaan monoterapiana laskimoon joko 240 mg 2 viikon välein tai 480 mg 4 viikon välein taulukon 1 mukaisesti. Monoterapiavaiheen alkaessa ensimmäinen nivolumabiannos annetaan

  • class="EMEABodyTextIndent">3 viikkoa viimeisimmän nivolumabi–ibilimumabi‑yhdistelmähoitoannoksen jälkeen, jos annostelu on 240 mg 2 viikon välein tai
  • class="EMEABodyTextIndent">6 viikkoa viimeisimmän nivolumabi–ibilimumabi‑yhdistelmähoitoannoksen jälkeen, jos annostelu on 480 mg 4 viikon välein.

Taulukko 1:Laskimoon yhdistelmähoitona annettavien ipilimumabin ja nivolumabin suositellut annokset ja infuusioajat

 

Yhdistelmähoitovaihe, 3 viikon välein 4 annosta

Monoterapiavaihe

Nivolumabi

1 mg/kg 30 minuutin kuluessa

240 mg 2 viikon välein 30 minuutin kuluessa tai

480 mg 4 viikon välein 60 minuutin kuluessa

Ipilimumabi

3 mg/kg 90 minuutin kuluessa

-

Munuaiskarsinooma

Suositeltu annos on 1 mg/kg ipilimumabia laskimoon yhdessä nivolumabin kanssa, jota annostellaan 3 mg/kg laskimoon. Yhdistelmähoitoa annetaan 3 viikon välein 4 ensimmäistä annosta. Tämän jälkeen seuraa toinen vaihe, jossa nivolumabia annostellaan monoterapiana laskimoon joko 240 mg 2 viikon välein tai 480 mg 4 viikon välein taulukon 2 mukaisesti. Monoterapiavaiheen alkaessa ensimmäinen nivolumabiannos annetaan

  • class="EMEABodyTextIndent">3 viikkoa viimeisimmän ipilimumabi–nivolumabi‑yhdistelmähoitoannoksen jälkeen, jos annostelu on 240 mg 2 viikon välein tai
  • class="EMEABodyTextIndent">6 viikkoa viimeisimmän ipilimumabi–nivolumabi‑yhdistelmähoitoannoksen jälkeen, jos annostelu on 480 mg 4 viikon välein.

Taulukko 2:Laskimoon yhdistelmähoitona annettavien ipilimumabin ja nivolumabin suositellut annokset ja infuusioajat

 

Yhdistelmähoitovaihe, 3 viikon välein 4 annosta

Monoterapiavaihe

Nivolumabi

3 mg/kg 30 minuutin kuluessa

240 mg 2 viikon välein 30 minuutin kuluessa tai

480 mg 4 viikon välein 60 minuutin kuluessa

Ipilimumabi

1 mg/kg 30 minuutin kuluessa

-

Yervoy–nivolumabi-yhdistelmähoitoa jatketaan neljän annoksen osalta niin kauan kuin siitä todetaan olevan kliinistä hyötyä tai kunnes potilas ei enää siedä sitä. Epätyypillisiä vasteita (esim. kasvain kasvaa aluksi tilapäisesti tai pieniä uusia leesioita kehittyy ensimmäisten kuukausien aikana kasvaimen pienenemisen jälkeen) on havaittu. Kliinisesti vakaiden potilaiden Yervoy–nivolumabi-yhdistelmähoitoa suositellaan jatkamaan taudin etenemisestä kertovien ensimmäisten merkkien ilmettyä, kunnes taudin eteneminen on vahvistettu.

Maksan ja kilpirauhasen toimintakokeet on suoritettava sekä lähtötilanteessa että ennen jokaista Yervoy-annosta. Lisäksi kaikki Yervoy-hoidon aikana mahdollisesti ilmenevät immuunivälitteisten haittavaikutusten merkit ja oireet, kuten ripuli ja koliitti, on tutkittava (ks. taulukot 3A, 3B ja kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Alle 12-vuotiaat lapset

Ipilimumabin turvallisuutta ja tehoa alle 12-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole varmistettu.

Hoidon pysyvä lopettaminen tai annosten väliin jättäminen
Immuunivälitteisten haittavaikutusten hoitamiseksi Yervoy-annos voidaan joutua jättämään väliin tai Yervoy-hoito on ehkä lopetettava pysyvästi sekä on aloitettava systeeminen suuriannoksinen kortikosteroidihoito. Joissakin tapauksissa voidaan harkita lisäksi jotakin muuta immunosuppressiivista hoitoa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Annoksen suurentamista tai pienentämistä ei suositella. Annosten siirtäminen myöhemmäksi tai hoidon keskeytys voi olla tarpeen yksilöllisen turvallisuuden ja siedettävyyden vuoksi.

Ohjeet hoidon pysyvää lopettamista tai annosten väliin jättämistä koskien on kuvattu taulukoissa 3A ja 3B Yervoy-monoterapian osalta sekä taulukossa 3C Yervoy–nivolumabi-yhdistelmähoidon tai yhdistelmähoitoa seuraavan toisen hoitovaiheen (nivolumabi-monoterapia) osalta. Immuunivälitteisten haittavaikutusten yksityiskohtaiset hoito-ohjeet on kuvattu kohdassa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Taulukko 3A Milloin Yervoy-monoterapia on lopetettava pysyvästi

Lopeta Yervoy-hoito pysyvästi, jos potilaalla ilmenee seuraavia haittavaikutuksia. Haittavaikutusten hoitamiseksi voidaan myös tarvita systeemistä suuriannoksista kortikosteroidihoitoa, jos haittavaikutusten osoitetaan tai epäillään olevan immuunivälitteisiä (yksityiskohtaiset hoito-ohjeet, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Vaikeat tai henkeä uhkaavat haittavaikutukset

Vaikeusaste (NCI-CTCAE v4a)

Ruoansulatuselimistö:
Vaikeat oireet (vatsakipu, vaikea ripuli tai ulostamiskertojen merkittävä muutos, veriuloste, maha-suolikanavan verenvuoto, maha-suolikanavan perforaatio)

  • Asteen 3 tai 4 ripuli tai koliitti

Maksa:
Aspartaattiaminotransferaasi- (ASAT), alaniiniaminotransferaasi- (ALAT) tai kokonaisbilirubiiniarvon vaikea-asteinen suureneminen tai maksatoksisuuden oireet

  • ASAT‑, ALAT‑ tai kokonaisbilirubiiniarvon asteen 3 tai 4 suureneminen

Iho:
Henkeä uhkaava ihottuma (myös Stevens-Johnsonin oireyhtymä tai toksinen epidermaalinen nekrolyysi) tai laaja-alainen vaikea kutina, joka haittaa päivittäisiä toimintoja tai vaatii lääketieteellistä hoitoa

  • Asteen 4 ihottuma tai asteen 3 kutina

Hermosto:
Vaikean motorisen tai sensorisen neuropatian ilmeneminen ensi kertaa tai sen paheneminen

  • Asteen 3 tai 4 motorinen tai sensorinen neuropatia

Muut elinjärjestelmätb:
(esim. munuaistulehdus, pneumoniitti, pankreatiitti, ei-infektiivinen myokardiitti)

  • ≥ Asteen 3 immuunivälitteiset reaktiotc
  • ≥ Asteen 2 immuunivälitteiset silmähaitat, jotka EIVÄT vastaa paikallisesti annettavaan immunosuppressiiviseen hoitoon

a Toksisuuden vaikeusasteluokitus: National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 4.0 (NCI-CTCAE v4).

b Kaikki muut haittavaikutukset, joiden osoitetaan tai epäillään olevan immuunivälitteisiä, on luokiteltava CTCAE:n mukaan. Yervoy-hoidon lopettamispäätöksen tulee perustua haittojen vaikeusasteeseen.

c Hoitoa voidaan jatkaa potilaille, joilla on vaikea (asteen 3 tai 4) umpierityshäiriö, joka pysyy hallinnassa hormonikorvaushoidolla.

Taulukko 3B Milloin Yervoy-monoterapia-annos on jätettävä antamatta

Jätä Yervoy-annosa väliin, jos potilaalla ilmenee taulukossa mainittuja immuunivälitteisiä haittavaikutuksia. Yksityiskohtaiset hoito-ohjeet, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Lievät tai keskivaikeat immuunivälitteiset haittavaikutukset

Toimi näin

Ruoansulatuselimistö:
Keskivaikea ripuli tai koliitti, jota ei saada hallintaan lääketieteellisellä hoidolla tai joka jatkuu (5–7 vrk) tai uusiutuu

  1. Jätä annos antamatta, kunnes haittavaikutus lievittyy vaikeusasteelle 1 tai 0 (tai korjaantuu lähtötasolle).
  2. Jos haittavaikutus lievittyy, jatka hoitoa.d
  3. Jos haittavaikutus ei ole lievittynyt, jätä annos/annokset väliin, kunnes haittavaikutus on lievittynyt, ja jatka sitten hoitoa.d
  4. Lopeta Yervoy-hoito, jos haittavaikutus ei lievity vaikeusasteelle 1 tai 0 tai jos tila ei korjaannu lähtötasolle.

Maksa:
ASAT‑, ALAT‑ tai kokonaisbilirubiiniarvon asteen 2 suureneminen

Iho:
Keskivaikea tai vaikea (asteen 3)b ihottuma tai (asteen 2) laaja-alainen/voimakas kutina syystä riippumatta

Umpieritys:
Umpirauhasten vaikeat haittavaikutukset, kuten hypofysiitti ja kilpirauhastulehdus, joita ei saada riittävästi hallintaan hormonikorvaushoidolla eikä suuriannoksisella immunosuppressiivisella hoidolla

Hermosto:
Keskivaikea (aste 2)b selittämätön motorinen neuropatia, lihasheikkous tai sensorinen neuropatia (kestää yli 4 vrk)

Muut keskivaikeat haittavaikutuksetc

a Yervoy-annoksen pienentämistä ei suositella.
b Toksisuuden vaikeusasteluokitus: National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 4.0 (NCI-CTCAE v4).
c Kaikki muut elinjärjestelmien haittavaikutukset, joita pidetään immuunivälitteisinä, on luokiteltava CTCAE:n mukaan. Yervoy-annoksen antamatta jättämispäätöksen tulee perustua haittojen vaikeusasteeseen.
d Kunnes kaikki 4 annosta on annettu tai ensimmäisestä annoksesta on kulunut 16 viikkoa sen mukaan, kumpi on ensin.

Taulukko 3C: Yervoy–nivolumabi-yhdistelmähoidon tai yhdistelmähoitoa seuraavan toisen hoitovaiheen (nivolumabi-monoterapia) suositellut muutokset

Immuunivälitteinen haittavaikutus

Vaikeusaste

Hoidon muutos

Immuunivälitteinen keuhkotulehdus

Asteen 2 keuhkotulehdus

Keskeytä hoito, kunnes oireet häviävät, radiologisesti havaittavat poikkeavuudet paranevat ja kortikosteroidihoito on toteutettu kokonaan.

Asteen 3 tai 4 keuhkotulehdus

Lopeta hoito pysyvästi.

Immuunivälitteinen koliitti

Asteen 2 ripuli tai koliitti

Keskeytä hoito, kunnes oireet häviävät ja mahdollisesti tarvittava kortikosteroidihoito on toteutettu kokonaan.

Asteen 3 tai 4 ripuli tai koliitti

Lopeta hoito pysyvästi.

Immuunivälitteinen maksatulehdus

Asteen 2 nousu aspartaattiaminotransferaasi- (ASAT), alaniiniaminotransferaasi- (ALAT) tai kokonaisbilirubiiniarvossa

Keskeytä hoito, kunnes laboratorioarvot palaavat ennalleen ja mahdollisesti tarvittava kortikosteroidihoito on toteutettu kokonaan.

Asteen 3 tai 4 nousu ASAT-, ALAT- tai kokonaisbilirubiiniarvossa

Lopeta hoito pysyvästi.

Immuunivälitteinen munuaistulehdus ja munuaisten toimintahäiriö

Asteen 2 tai 3 nousu kreatiniiniarvossa

Keskeytä hoito, kunnes kreatiniiniarvo palaa ennalleen ja kortikosteroidihoito on toteutettu kokonaan.

Asteen 4 nousu kreatiniiniarvossa

Lopeta hoito pysyvästi.

Immuunivälitteiset umpierityshäiriöt

Oireiset asteen 2 tai 3 kilpirauhasen vajaatoiminta, kilpirauhasen liikatoiminta, hypofysiitti

Asteen 2 lisämunuaisten vajaatoiminta

Asteen 3 diabetes

Keskeytä hoito, kunnes oireet häviävät ja kortikosteroidihoito (jos sitä tarvitaan akuutin tulehduksen oireisiin) on toteutettu kokonaan. Hoitoa pitää jatkaa yhdessä hormonikorvaushoidona kanssa niin kauan kuin oireita on.

Asteen 4 kilpirauhasen vajaatoiminta

Asteen 4 kilpirauhasen liikatoiminta

Asteen 4 hypofysiitti

Asteen 3 tai 4 lisämunuaisten vajaatoiminta

Asteen 4 diabetes

Lopeta hoito pysyvästi.

Immuunivälitteiset ihohaitat

Asteen 3 ihottuma

Keskeytä hoito, kunnes oireet häviävät ja kortikosteroidihoito on toteutettu kokonaan.

Asteen 4 ihottuma

Lopeta hoito pysyvästi.

Stevens–Johnsonin oireyhtymä (SJS) tai toksinen epidermaalinen nekrolyysi (TEN)

Lopeta hoito pysyvästi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Immuunivälitteinen myokardiittiAsteen 2 myokardiitti

Keskeytä hoito, kunnes oireet häviävät ja kortikosteroidihoito on toteutettu kokonaan.b

Asteen 3 tai 4 myokardiittiLopeta hoito pysyvästi.

Muut immuunivälitteiset haittavaikutukset

Asteen 3 (ensimmäistä kertaa)

Keskeytä hoito.

Asteen 4 tai uusiutunut asteen 3; jatkuva asteen 2 tai 3 huolimatta hoidon muutoksista; kortikosteroidin vuorokausiannosta ei pystytä vähentämään 10 mg:aan prednisonia tai vastaavaa

Lopeta hoito pysyvästi.

Huom.: Toksisuus on luokiteltu NCI-CTCAE-haittavaikutusluokituksen (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) version 4.0 mukaan.

a Suositukset hormonikorvaushoidon käytöstä on annettu kohdassa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

b Nivolumabihoidon tai nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoidon uudelleen aloittamisen turvallisuutta potilaille, joilla on aikaisemmin ollut immuunivälitteinen myokardiitti, ei tunneta.

Yervoy–nivolumabi-yhdistelmähoito on lopetettava pysyvästi, jos potilaalla on

  • class="EMEABodyText">asteen 4 tai uusiutunut asteen 3 haittavaikutus
  • class="EMEABodyText">jatkuva asteen 2 tai 3 haittavaikutus sen hoidosta huolimatta.

Jos yhden lääkeaineen antaminen keskeytetään annettaessa Yervoy-valmistetta nivolumabin kanssa yhdistelmähoitona, pitää myös toisen lääkeaineen antaminen keskeyttää. Jos hoitoa jatketaan, sitä voidaan potilaan arvioinnin pohjalta jatkaa joko yhdistelmähoitona tai nivolumabi-monoterapiana.

Erityisryhmät

Pediatriset potilaat
Yervoy-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 12-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja on vain vähän. Yervoy-valmistetta ei pidä käyttää alle 12-vuotiaille lapsille.

Iäkkäät
Iäkkäiden (≥ 65 v) ja nuorempien (< 65 v) potilaiden välillä ei ole raportoitu eroja turvallisuus- tai tehoprofiilin suhteen. Yli 75-vuotiaista ja sitä vanhemmista potilaista, jotka ovat saaneet ipilimumabia munuaiskarsinooman ensilinjan hoitona, on niin vähän tutkimustietoa, ettei ryhmää koskevia johtopäätöksiä voida tehdä (ks. kohta Farmakodynamiikka). Annosta ei ole tarpeen muuttaa tässä potilasjoukossa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Munuaisten vajaatoiminta
Yervoy-valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu potilailla, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt. Populaatiofarmakokineettisten tutkimusten tulosten perusteella annosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea munuaisen toimintahäiriö (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta
Yervoy-valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu potilaissa, joiden maksan toiminta on heikentynyt. Populaatiofarmakokineettisten tutkimusten tulosten perusteella annosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joilla on lievä maksan vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka).Varovaisuutta on noudatettava Yervoy-valmisteen annossa potilaalle, jonka transaminaasien lähtöarvo on ≥ 5 x ULN tai bilirubiinin lähtöarvo on > 3 x ULN (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Antotapa

Yervoy on tarkoitettu laskimonsisäiseen käyttöön. Infuusion suositeltu kesto on annoksesta riippuen 30 tai 90 minuuttia.

Yervoy-valmisteen voi infusoida laskimoon laimentamattomana tai laimennettuna pitoisuuteen 1–4 mg/ml. Yervoy laimennetaan joko 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektionesteeseen tai 50 mg/ml (5 %) glukoosi-injektionesteeseen.

Yervoy-valmistetta ei saa antaa nopeana injektiona tai boluksena laskimoon.

Yervoy–nivolumabi-yhdistelmähoidossa annetaan ensin nivolumabi ja myöhemmin samana päivänä Yervoy. Käytä kullekin infuusiolle erillistä infuusiopussia ja suodatinta.

Ks. kohdasta Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ja käsittelyyn ennen lääkkeen antoa.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Ipilimumabi yhdistelmähoitona nivolumabin kanssa

Kun ipilimumabia annetaan yhdistelmähoitona nivolumabin kanssa, lue nivolumabin valmisteyhteenveto ennen hoidon aloittamista. Lue nivolumabin valmisteyhteenvedosta lisätietoa nivolumabihoitoon liittyvistä varoituksista ja varotoimista. Useimmat immuunivälitteiset haittavaikutukset paranivat tai hävisivät asianmukaisella hoidolla, johon kuului kortikosteroidihoito ja muutos hoidossa (ks. kohta Annostus ja antotapa). Immuunivälitteisiä haittavaikutuksia on havaittu enemmän nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoidon kuin nivolumabi-monoterapian yhteydessä.

Yhdistelmähoidossa on raportoitu myös sydämeen ja keuhkoihin liittyviä haittavaikutuksia, kuten keuhkoemboliaa. Potilaita on seurattava sydämeen ja keuhkoihin liittyvien haittavaikutusten varalta jatkuvasti sekä elektrolyyttihäiriön ja kuivumisen kliinisten merkkien ja oireiden sekä laboratorioarvojen huononemisen varalta ennen hoidon aloittamista ja säännöllisesti sen aikana. Ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoito pitää keskeyttää, jos hengenvaarallisia tai uusiutuvia vakavia sydämeen ja keuhkoihin liittyviä haittavaikutuksia ilmenee (ks. kohta Annostus ja antotapa.).

Potilaita on seurattava jatkuvasti (vähintään 5 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen), sillä haittavaikutus voi tulla missä vaiheessa ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoitoa hyvänsä tai vasta sen päätyttyä.

Immuunivälitteiset reaktiot

Ipilimumabin käyttöön liittyy immuunijärjestelmän kiihtyneen tai liiallisen toiminnan aiheuttamia tulehduksellisia (immuunivälitteisiä) haittavaikutuksia, jotka ovat todennäköisesti yhteydessä ipilimumabin vaikutusmekanismiin. Immuunivälitteiset haittavaikutukset, jotka saattavat olla vakavia tai henkeä uhkaavia, voivat kohdistua maha-suolikanavaan, maksaan, ihoon, hermostoon, umpieritysrauhasiin tai johonkin muuhun elinjärjestelmään. Vaikka useimmat immuunivälitteiset haittavaikutukset ilmenivät hoitojakson aikana, niiden ilmaantumista on myös raportoitu kuukausienkin kuluttua viimeisestä ipilimumabiannoksesta. Ripulia, ulostamiskertojen tihenemistä, veriulosteita, maksan toimintakoearvojen suurenemista, ihottumaa ja endokriinisiä häiriöitä on pidettävä inflammatorisina ja ipilimumabihoitoon liittyvinä, jollei näille ole tunnistettu jotain muuta syytä. Haittavaikutusten varhainen diagnosointi ja asianmukainen hoito ovat keskeisiä hengenvaarallisten komplikaatioiden minimoimiseksi.

Vaikeiden immuunivälitteisten haittavaikutusten hoitamiseksi voidaan tarvita systeemistä suuriannoksista kortikosteroidihoitoa, johon voidaan yhdistää myös muuta immunosuppressiivista hoitoa.

Ipilimumabi-monoterapian sekä ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoidon immuunivälitteisten haittavaikutusten hoito-ohjeet on kuvattu alla.

Immuunivälitteistä haittavaikutusta epäiltäessä potilaan tila on arvioitava riittävän tarkasti, jotta pystytään vahvistamaan haittavaikutuksen etiologia tai sulkemaan pois muut syyt. Haittavaikutuksen vakavuuden perusteella ipilimumabi- tai ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoito on keskeytettävä ja annettava kortikosteroideja. Jos yhdistelmähoidon seurauksena ilmenevän haittavaikutuksen hoitoon käytetään kortikosteroideilla aikaansaatua immunosuppressiota, kortikosteroidiannoksen vähentäminen on aloitettava tilan alkaessa parantua, ja siihen on käytettävä vähintään kuukausi. Kortikosteroidihoidon liian nopea lopetus voi pahentaa haittavaikutusta tai aiheuttaa haittavaikutuksen uusiutumisen. Muu immunosuppressiivinen lääke on syytä lisätä hoito-ohjelmaan, jos haittavaikutus pahenee tai ei parane kortikosteroidien käytöstä huolimatta.

Ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoitoa ei saa aloittaa uudelleen potilaan saadessa immunosuppressiivisia annoksia kortikosteroideja tai muuta immunosuppressiivista lääkettä. Immunosuppressiivista hoitoa saaville potilaille on annettava profylaktista antibioottihoitoa opportunististen infektioiden ehkäisemiseksi.

Ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoito on lopetettava pysyvästi, jos yksikään vakava immuunivälitteinen haittavaikutus uusiutuu tai on hengenvaarallinen.

Maha-suolikanavan immuunivälitteiset reaktiot

Ipilimumabi monoterapiana

Ipilimumabiin liittyy maha-suolikanavan vakavia immuunivälitteisiä reaktioita. Kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu maha-suolikanavan perforaatiosta johtuneita kuolemantapauksia (ks. kohta Haittavaikutukset).

Pitkälle edennyttä melanoomaa (jota ei voitu kirurgisesti poistaa tai joka oli metastasoinut) sairastaneet potilaat, jotka saivat ipilimumabia 3 mg/kg monoterapiana faasin III tutkimuksessa (MDX010-20, ks. kohta Farmakodynamiikka), maha-suolikanavan vaikeiden tai kuolemaan johtaneiden (vaikeusaste 3–5) immuunivälitteisten reaktioiden mediaani-ilmaantumisaika oli 8 viikkoa (vaihteluväli 5–13 vk) hoidon aloittamisesta. Kun reaktiot hoidettiin tutkimusprotokollan hoito-ohjeiden mukaisesti, ne lievittyivät (vaikeusaste ≤ aste 1, tai potilaan tila korjaantui lähtötasolle) useimmissa tapauksissa (90 %:lla) 4 viikossa (mediaani; vaihteluväli 0,6–22 vk) ilmenemisestä.

Potilasta on seurattava sellaisten maha-suolikanavan merkkien ja oireiden varalta, jotka voivat viitata immuunivälitteiseen koliittiin tai maha-suolikanavan perforaatioon. Nämä voivat ilmetä kliinisesti mm. ripulina, ulostamiskertojen lisääntymisenä, vatsakipuna tai veriulosteena, johon voi liittyä kuumetta. Kliinisissä tutkimuksissa immuunivälitteinen koliitti assosioitui näyttöön limakalvotulehduksesta, joka saattoi olla myös haavainen ja sisältää lymfosyytti- ja neutrofiili-infiltraatteja. Markkinoille tulon jälkeen on ilmoitettu tapauksia, joissa sytomegaloviruksen aiheuttama infektio on kehittynyt tai aktivoitunut uudelleen niillä potilailla, joilla on kortikosteroidihoitoon reagoimaton immuunivälitteinen koliitti. Ripulin tai koliitin ilmaantumisen yhteydessä on tehtävä ulosteen viljelytutkimukset, jotta voidaan sulkea pois infektioperäiset tai muut vaihtoehtoiset etiologiat.

Ripulin ja koliitin hoitosuositukset perustuvat oireiden vaikeusasteeseen (NCI-CTCAE v4 -luokituksen mukaan). Jos ripuli on lievää tai keskivaikeaa (aste 1 tai 2; enintään 6 ulostamiskertaa/vrk) tai epäilty koliitti on lievä tai keskivaikea (esim. vatsakipua tai verta ulosteessa), ipilimumabihoitoa voidaan jatkaa. Potilaalle tulee antaa oireenmukaista hoitoa (esim. loperamidi, nesteytys), ja häntä tulee seurata tarkoin. Jos lievät tai keskivaikeat oireet uusiutuvat tai jatkuvat 5–7 päivää, on aloitettava kortikosteroidihoito (esim. 1 mg/kg prednisonia suun kautta kerran vuorokaudessa tai vastaavaa) ja hoito-ohjelman mukainen ipilimumabihoito jätetään väliin. Jos oireet lievittyvät asteelle 0 tai 1 tai potilaan tila korjaantuu lähtötasolle ipilimumabihoito voidaan aloittaa uudestaan (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Ipilimumabihoito on lopetettava pysyvästi ja aloitettava heti systeeminen suuriannoksinen kortikosteroidihoito laskimoon, jos ripuli tai koliitti on vaikeaa (aste 3 tai 4) (ks. kohta Annostus ja antotapa). (Kliinisissä tutkimuksissa on käytetty 2 mg/kg/vrk metyyliprednisolonia.) Kun ripuli ja muut oireet on saatu hallintaan, aloitetaan kortikosteroidiannoksen asteittainen pienentäminen kliinisen harkinnan mukaan. Kliinisissä tutkimuksissa annoksen pienentäminen nopeasti (< 1 kuukauden aikana) johti joillakin potilailla ripulin tai koliitin uusiutumiseen. Potilas on tutkittava maha-suolikanavan perforaation tai vatsakalvontulehduksen varalta.

Kliinisistä tutkimuksista on saatu vain vähän kokemusta kortikosteroidiin vastaamattoman ripulin tai koliitin hoidosta. Kortikosteroidihoidon täydentämistä vaihtoehtoisella immunosuppressantilla on harkittava kortikosteroidihoitoon vastaamattoman immuunivälitteisen koliitin yhteydessä, jos muut syyt on suljettu pois (mukaan lukien sytomegaloviruksen aiheuttama infektio / sen uudelleenaktivoituminen, kun se on todettu biopsiasta tehdyllä viruksen PCR-tutkimuksella, ja muut virus-, bakteeri- ja loiseläinperäiset etiologiset syyt). Kliinisissä tutkimuksissa hoitoon lisättiin yksi 5 mg/kg:n infliksimabiannos, jollei tämä ollut vasta-aiheinen. Infliksimabia ei saa käyttää, jos potilaalla epäillään maha-suolikanavan perforaatiota tai sepsistä (ks. infliksimabivalmisteen valmisteyhteenveto).

Immuunivälitteinen koliitti

Ipilimumabi yhdistelmähoitona nivolumabin kanssa

Ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoidon yhteydessä on todettu vaikeaa ripulia ja koliittia (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on seurattava ripulin ja koliitin oireiden varalta, joita ovat esimerkiksi vatsakipu ja veriset tai limaiset ulosteet. Infektiot ja sairauksiin liittyvät syyt on suljettava pois.

Jos potilaalla on asteen 4 ripuli tai koliitti, ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoito on lopetettava pysyvästi ja kortikosteroidien käyttö aloitettava annoksina, jotka vastaavat 1–2 mg/kg/vrk metyyliprednisolonia.

Jos potilaalla on asteen 3 ripuli tai koliitti ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoidon yhteydessä, hoito on lopetettava pysyvästi ja kortikosteroidien käyttö aloitettava annoksina, jotka vastaavat 1–2 mg/kg/vrk metyyliprednisolonia.

Jos potilaalla on asteen 2 ripuli tai koliitti, ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoito on keskeytettävä. Jos ripuli tai koliitti jatkuu, se on hoidettava antamalla kortikosteroideja annoksina, jotka vastaavat 0,5–1 mg/kg/vrk metyyliprednisolonia. Tilan parannuttua ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoitoa voi tarpeen mukaan jatkaa kortikosteroidiannoksen vähentämisen jälkeen. Jos potilaan tila pahenee tai ei parane kortikosteroidihoidon aloittamisesta huolimatta, kortikosteroidiannosta on suurennettava tasolle, joka vastaa 1–2 mg/kg/vrk metyyliprednisolonia, ja ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoito on lopetettava pysyvästi.

Immuunivälitteinen keuhkotulehdus

Ipilimumabi yhdistelmähoitona nivolumabin kanssa

Ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoidon yhteydessä on todettu vaikeaa keuhkotulehdusta tai interstitiaalista keuhkosairautta, joka on joissain tapauksissa johtanut kuolemaan (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on seurattava keuhkotulehduksen löydösten ja oireiden varalta. Näitä ovat esimerkiksi radiologiset muutokset (kuten fokaaliset mattalasimuutokset, läiskikkäiset infiltraatit), dyspnea ja hypoksia. Infektiot ja sairauksiin liittyvät syyt on suljettava pois.

Jos potilaalla on asteen 3 tai 4 keuhkotulehdus, ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoito on lopetettava pysyvästi ja kortikosteroidien käyttö aloitettava annoksina, jotka vastaavat 2–4 mg/kg/vrk metyyliprednisolonia.

Jos potilaalla on asteen 2 (oireinen) keuhkotulehdus, ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoito on keskeytettävä ja kortikosteroidien käyttö aloitettava annoksina, jotka vastaavat 1 mg/kg/vrk metyyliprednisolonia. Tilan parannuttua ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoitoa voi jatkaa kortikosteroidiannoksen vähentämisen jälkeen. Jos potilaan tila pahenee tai ei parane kortikosteroidihoidon aloittamisesta huolimatta, kortikosteroidiannosta on suurennettava tasolle, joka vastaa 2–4 mg/kg/vrk metyyliprednisolonia, ja ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoito on lopetettava pysyvästi.

Immuunivälitteinen maksatoksisuus

Ipilimumabi monoterapiana

Ipilimumabiin liittyy vakavaa immuunivälitteistä maksatoksisuutta. Kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu kuolemaan johtanutta maksan vajaatoimintaa (ks. kohta Haittavaikutukset).

MDX010-20-tutkimuksessa keskivaikeaa, vaikeaa tai kuolemaan johtavaa (aste 2–5) immuunivälitteistä maksatoksisuutta ilmeni ipilimumabia 3 mg/kg monoterapiana saaneilla potilailla 3–9 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta. Kun reaktiot hoidettiin tutkimusprotokollan hoito-ohjeiden mukaisesti, ne lievittyivät 0,7–2 viikossa.

Maksan transaminaasi- ja bilirubiiniarvot on määritettävä ennen jokaista ipilimumabiannosta, koska laboratorioarvojen varhaiset muutokset voivat viitata alkavaan immuunivälitteiseen maksatulehdukseen (ks. kohta Annostus ja antotapa). Maksan toimintakoearvot voivat suurentua ilman kliinisiä oireita. Jos ASAT- ja ALAT- tai kokonaisbilirubiiniarvot suurenevat, potilas on tutkittava maksavaurion muiden syiden, kuten infektioiden, kasvaimen etenemisen tai samanaikaisen lääkityksen aiheuttamien reaktioiden, poissulkemiseksi, ja potilaan tilaa on seurattava, kunnes oireet lievittyvät. Immuunivälitteistä maksatoksisuutta kokeneiden potilaiden maksakudosnäytteissä oli merkkejä akuutista tulehduksesta (neutrofiilit, lymfosyytit ja makrofagit).

Jos transaminaasi‑ tai kokonaisbilirubiiniarvossa on asteen 2 suureneminen, hoito-ohjelman mukainen ipilimumabiannos on jätettävä väliin ja maksan toimintakoearvoja on seurattava, kunnes arvot korjaantuvat. Kun arvot ovat korjautuneet, ipilimumabihoito voidaan aloittaa uudestaan (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Jos transaminaasi‑ tai kokonaisbilirubiiniarvossa on asteen 3 tai 4 suureneminen, hoito on lopetettava pysyvästi (ks. kohta Annostus ja antotapa) ja on aloitettava heti systeeminen suuriannoksinen kortikosteroidihoito laskimoon (esim. 2 mg/kg/vrk metyyliprednisolonia tai vastaavaa). Tällaisten potilaiden maksan toimintakoearvoja on seurattava normalisoitumiseen saakka. Kun oireet ovat hävinneet ja maksan toimintakoearvot ovat kestävästi parantuneet tai korjaantuneet lähtötasolle, aloitetaan kortikosteroidiannoksen asteittainen pienentäminen kliinisen harkinnan mukaan. Annosta tulee pienentää asteittain vähintään 1 kuukauden aikana. Jos maksan toimintakoearvot suurenevat kortikosteroidiannoksen asteittaisen pienentämisen aikana, kortikosteroidiannosta voidaan suurentaa uudelleen ja sitten pienentää edelliskertaa hitaammin.

Jos maksan toimintakoearvot suurenevat merkitsevästi ja reagoivat huonosti kortikosteroidihoitoon, voidaan harkita kortikosteroidihoidon täydentämistä vaihtoehtoisella immunosuppressiivisella hoidolla. Kliinisissä tutkimuksissa käytettiin mykofenolaattimofetiilia potilaille, joille ei saatu vastetta kortikosteroidihoitoon tai joiden maksan toimintakoearvot suurenivat kortikosteroidiannoksen asteittaisen pienentämisen aikana eikä vastetta kortikosteroidiannoksen suurentamisella enää saatu (ks. mykofenolaattimofetiilivalmisteen valmisteyhteenveto).

Ipilimumabi yhdistelmähoitona nivolumabin kanssa

Ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoidon yhteydessä on todettu vaikeaa maksatulehdusta (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on seurattava maksatulehduksen merkkien ja oireiden, kuten transaminaasi- ja kokonaisbilirubiiniarvon nousun, varalta. Infektiot ja sairauksiin liittyvät syyt on suljettava pois.

Jos potilaalla on asteen 3 tai 4 transaminaasi- tai kokonaisbilirubiiniarvon nousu, ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoito on lopetettava pysyvästi ja kortikosteroidien käyttö aloitettava annoksina, jotka vastaavat 1–2 mg/kg/vrk metyyliprednisolonia.

Jos potilaalla on asteen 2 transaminaasi- tai kokonaisbilirubiiniarvon nousu, ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoito on keskeytettävä. Jos nämä laboratorioarvot ovat jatkuvasti koholla, potilaalle on annettava kortikosteroideja annoksina, jotka vastaavat 0,5–1 mg/kg/vrk metyyliprednisolonia. Tilan parannuttua ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoitoa voi tarpeen mukaan jatkaa kortikosteroidiannoksen vähentämisen jälkeen. Jos potilaan tila pahenee tai ei parane kortikosteroidihoidon aloittamisesta huolimatta, kortikosteroidiannosta on suurennettava tasolle, joka vastaa 1–2 mg/kg/vrk metyyliprednisolonia, ja ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoito on lopetettava pysyvästi.

Immuunivälitteiset ihohaitat

Varovaisuutta on noudatettava, kun harkitaan ipilimumabin tai ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoidon käyttöä potilaalle, jolla on aikaisemmin ollut vaikea tai henkeäuhkaava ihohaitta aiemman immuunijärjestelmää stimuloivan syöpälääkehoidon aikana.

Ipilimumabi monoterapiana

Ipilimumabiin liittyy ihon vakavia, mahdollisesti immuunivälitteisiä haittavaikutuksia. Harvinaisena haittavaikutuksena on havaittu toksista epidermaalista nekrolyysiä (TEN) (mukaan lukien Stevens–Johnsonin oireyhtymä), joka on joissain tapauksissa johtanut kuolemaan. Kliinisissä tutkimuksissa ja myyntiluvan jälkeisessä käytössä on myös harvinaisina tapauksina raportoitu lääkkeeseen liittyviä yleisoireisia eosinofiilisiä reaktioita (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) (ks. kohta Haittavaikutukset).

Iho- ja systeemioireinen lääkereaktio (DRESS) ilmaantuu eosinofiilisena ihottumana, johon liittyy yksi tai useampi seuraavista oireista: kuume, lymfadenopatia, kasvojen turvotus ja sisäelinten (maksan, munuaisten, keuhkojen) oireet. Pitkä oireettomuus (kahdesta kahdeksaan viikkoon) lääkkeelle altistumisesta taudin alkamiseen voi liittyä DRESS:iin.

Ipilimumabin aiheuttamat ihottuma ja kutina olivat pääasiassa lieviä tai keskivaikeita (aste 1 tai 2) ja reagoivat hyvin oireenmukaiseen hoitoon. MDX010-20-tutkimuksessa keskivaikeita, vaikeita, hyvin vaikeita tai kuolemaan johtavia (aste 2–5) ihon haittavaikutuksia ilmeni ipilimumabia 3 mg/kg monoterapiana saaneilla 3 viikon (mediaani; vaihteluväli 0,9–16 vk) kuluttua hoidon aloittamisesta. Kun haittavaikutukset hoidettiin tutkimusprotokollan hoito-ohjeiden mukaisesti, ne lievittyivät useimmissa tapauksissa (87 %:lla) 5 viikossa (mediaani; vaihteluväli 0,6–29 vk).

Ipilimumabin aiheuttamat ihottuma ja kutina on hoidettava vaikeusasteen mukaan. Jos ihottuma on lievä tai keskivaikea (aste 1 tai 2), voidaan jatkaa ipilimumabihoitoa ja täydentää sitä oireenmukaisella hoidolla (esim. antihistamiinilla). Jos lievä tai keskivaikea ihottuma tai lievä kutina jatkuu 1–2 viikkoa eikä lievity paikallisilla kortikosteroideilla, on aloitettava suun kautta annettava kortikosteroidihoito (esim. 1 mg/kg prednisonia kerran vuorokaudessa tai vastaavaa).

Jos ihottuma on vaikea (aste 3), hoito-ohjelman mukainen ipilimumabiannos on jätettävä väliin. Jos oireet lieventyvät (aste 1) tai häviävät, ipilimumabihoidon voi aloittaa uudestaan (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Ipilimumabihoito on lopetettava pysyvästi, jos ihottuma on hyvin vaikea (aste 4) tai kutina on vaikeaa (aste 3) (ks. kohta Annostus ja antotapa). Tällöin on aloitettava heti systeeminen suuriannoksinen kortikosteroidihoito laskimoon (esim. 2 mg/kg/vrk metyyliprednisolonia). Kun ihottuma tai kutina on saatu hallintaan, aloitetaan kortikosteroidiannoksen asteittainen pienentäminen kliinisen harkinnan mukaan. Annosta pienennetään asteittain vähintään 1 kuukauden aikana.

Ipilimumabi yhdistelmähoitona nivolumabin kanssa

Ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoidon yhteydessä on todettu vaikeaa ihottumaa (ks. kohta Haittavaikutukset). Ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoito on keskeytettävä asteen 3 ihottumassa ja lopetettava asteen 4 ihottumassa. Vaikeaa ihottumaa on hoidettava suurella kortikosteroidiannoksella, joka vastaa 1–2 mg/kg/vrk metyyliprednisolonia.

Stevens–Johnsonin oireyhtymää (SJS) ja toksista epidermaalista nekrolyysiä (TEN) on havaittu harvoin. Joissain tapauksissa tila on johtanut kuolemaan. Jos SJS:n tai TEN:n oireita tai merkkejä ilmenee, ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoito on keskeytettävä ja potilas on ohjattava niihin erikoistuneeseen yksikköön arviointia ja hoitoa varten. Jos potilaalle kehittyy SJS tai TEN ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoidon aikana, suositellaan hoidon lopettamista pysyvästi (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Hermoston immuunivälitteiset reaktiot

Ipilimumabi monoterapiana

Ipilimumabiin liittyy hermoston vakavia immuunivälitteisiä haittavaikutuksia. Kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu kuolemaan johtanutta Guillain-Barrén oireyhtymää. Myös myasthenia gravis -tyyppisiä oireita on raportoitu (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaalla voi ilmetä lihasheikkoutta. Lisäksi voi ilmetä sensorista neuropatiaa.

Selittämätön motorinen neuropatia, lihasheikkous tai yli 4 päivää kestävä sensorinen neuropatia on arvioitava, ja muut kuin tulehdukselliset syyt, kuten taudin eteneminen, infektiot, metabolinen oireyhtymä ja samanaikainen lääkitys, on poissuljettava. Jos keskivaikea (asteen 2) neuropatia (motorinen neuropatia, johon voi liittyä myös sensorinen neuropatia) on todennäköisesti yhteydessä ipilimumabihoitoon, hoito-ohjelman mukainen annos on jätettävä väliin. Jos neurologiset oireet lievittyvät lähtötasolle, ipilimumabihoidon voi aloittaa uudestaan (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Jos vaikean (asteen 3 tai 4) sensorisen neuropatian epäillään johtuvan ipilimumabista, ipilimumabihoito on lopetettava pysyvästi (ks. kohta Annostus ja antotapa). Potilasta on hoidettava sensorista neuropatiaa koskevien vakiintuneiden hoitokäytäntöjen mukaisesti ja aloitettava heti laskimonsisäinen kortikosteroidihoito (esim. 2 mg/kg/vrk metyyliprednisolonia).

Motorisen neuropatian eteneviä merkkejä on pidettävä immuunivälitteisinä ja hoidettava sen mukaisesti. Jos potilaalle kehittyy vaikea (asteen 3 tai 4) motorinen neuropatia, ipilimumabihoito on lopetettava pysyvästi (ks. kohta Annostus ja antotapa) syy-yhteydestä riippumatta.

Immuunivälitteinen munuaistulehdus ja munuaisten toimintahäiriö

Ipilimumabi yhdistelmähoitona nivolumabin kanssa

Ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoidon yhteydessä on todettu vaikeaa munuaistulehdusta ja munuaisten toimintahäiriöitä (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on seurattava munuaistulehduksen tai munuaisten toimintahäiriön merkkien ja oireiden varalta. Useimpien potilaiden seerumin kreatiniiniarvo suurenee ilman oireita. Sairauksiin liittyvät syyt on suljettava pois.

Jos potilaalla on asteen 4 seerumin kreatiniinipitoisuuden nousu, ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoito on lopetettava pysyvästi ja kortikosteroidien käyttö aloitettava annoksina, jotka vastaavat 1–2 mg/kg/vrk metyyliprednisolonia.

Jos potilaalla on asteen 2 tai 3 seerumin kreatiniinipitoisuuden nousu, ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoito on keskeytettävä ja kortikosteroidien käyttö aloitettava annoksina, jotka vastaavat 0,5–1 mg/kg/vrk metyyliprednisolonia. Tilan parannuttua ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoitoa voi jatkaa kortikosteroidiannoksen vähentämisen jälkeen. Jos potilaan tila pahenee tai ei parane kortikosteroidihoidon aloittamisesta huolimatta, kortikosteroidiannosta on suurennettava tasolle, joka vastaa 1–2 mg/kg/vrk metyyliprednisolonia, ja ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoito on lopetettava pysyvästi.

Immuunivälitteinen umpierityshäiriö

Ipilimumabi monoterapiana

Ipilimumabi voi aiheuttaa umpieritysjärjestelmän elinten tulehduksia, jotka ilmenevät hypofysiittinä, hypopituitarismina, lisämunuaisten vajaatoimintana ja kilpirauhasen vajaatoimintana (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilailla voi esiintyä epäspesifisiä oireita, jotka saattavat muistuttaa oireita, jotka johtuvat perussairaudesta, kuten aivojen etäpesäkkeistä. Yleisimmät kliiniset ilmenemismuodot ovat päänsärky ja uupumus. Oireita voivat olla myös näkökenttäpuutokset, käytösmuutokset, elektrolyyttihäiriöt ja matala verenpaine. Addisonin kriisi oireiden aiheuttajana on poissuljettava. Kliininen kokemus ipilimumabiin liittyvästä umpierityshäiriöstä on vähäistä.

MDX010-20-tutkimuksessa keskivaikea, vaikea tai hyvin vaikea (asteen 2–4) immuunivälitteinen umpierityshäiriö ilmeni ipilimumabia 3 mg/kg monoterapiana saaneilla 7 viikosta lähemmäs 20 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta. Kliinisissä tutkimuksissa todettu immuunivälitteinen umpierityshäiriö saatiin yleensä hallintaan immunosuppressiivisella hoidolla ja hormonikorvaushoidolla.

Jos potilaalla ilmenee Addisonin kriisin oireita, kuten elimistön vaikeaa kuivumista, matalaa verenpainetta tai sokki, suositellaan välitöntä laskimonsisäistä hoitoa kortikosteroidilla, jolla on mineralokortikoidista aktiivisuutta. Sepsiksen tai infektion mahdollisuus tulee arvioida. Jos on merkkejä lisämunuaisten vajaatoiminnasta, mutta potilaalla ei ole Addisonin kriisiä, on harkittava lisätutkimuksia, mukaan lukien laboratorio- ja kuvantamistutkimukset. Ennen kortikosteroidihoidon aloittamista voidaan arvioida potilaan umpieritystoiminta laboratoriovastausten perusteella. Jos aivolisäkkeen kuvantamistulokset tai umpieritystoiminnan laboratoriotulokset ovat poikkeavia, suositellaan lyhyttä suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (esim. 4 mg deksametasonia 6 tunnin välein tai vastaavaa) rauhastulehduksen rauhoittamiseksi, ja hoito-ohjelman mukainen ipilimumabiannos on jätettävä väliin (ks. kohta Annostus ja antotapa). Toistaiseksi ei tiedetä, palautuuko umpirauhasen toimintahäiriö kortikosteroidihoidolla. Asianmukainen hormonihoito on aloitettava. Pitkäaikainen hormonikorvaushoito saattaa olla välttämätön.

Kun oireet tai laboratorioarvojen poikkeavuudet on saatu hallintaan ja potilaan vointi on selkeästi kohentunut ipilimumabihoito voidaan aloittaa uudestaan ja kortikosteroidiannoksen asteittainen pienentäminen aloitetaan kliinisen harkinnan mukaan. Annosta pienennetään asteittain vähintään 1 kuukauden aikana.

Ipilimumabi yhdistelmähoitona nivolumabin kanssa

Ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoidon yhteydessä on todettu vaikeita umpierityshäiriöitä, kuten kilpirauhasen vajaa- ja liikatoimintaa, lisämunuaisten vajaatoimintaa (mukaan lukien lisämunuaiskuoren sekundaarista vajaatoimintaa), hypofysiittiä (mukaan lukien hypopituitarismia), diabetesta ja diabeettista ketoasidoosia (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilaita on tarkkailtava umpierityshäiriöiden kliinisten merkkien ja oireiden ja hyperglykemian sekä kilpirauhasen toiminnan muutosten varalta (hoidon alussa, jaksoittain hoidon aikana ja kliinisen arvioinnin pohjalta). Potilailla saattaa esiintyä uupumusta, päänsärkyä, mielialamuutoksia, vatsakipuja, epätavallista vatsantoimintaa ja matalaa verenpainetta tai epäspesifisiä oireita, jotka voivat muistuttaa muita syitä, kuten aivojen etäpesäke tai taustasairaus. Jos vaihtoehtoisia syitä ei ole tunnistettu, umpierityshäiriöiden oireet ja löydökset on katsottava immuunivälitteiseksi.

Jos potilaalla on kilpirauhasen vajaatoiminnan oireita, ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoito on keskeytettävä ja korvaushoito kilpirauhashormonilla aloitettava tarpeen mukaan. Jos potilaalla on kilpirauhasen liikatoiminnan oireita, ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoito on keskeytettävä ja kilpirauhasen toimintaa estävä lääkitys on aloitettava tarpeen mukaan. Kortikosteroidien käyttöä 1–2 mg/kg/vrk metyyliprednisolonia vastaavina annoksina on harkittava myös, jos epäillään akuuttia kilpirauhastulehdusta. Tilan parannuttua ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoitoa voi tarpeen mukaan jatkaa kortikosteroidiannoksen vähentämisen jälkeen. Kilpirauhasen toimintaa on seurattava edelleen, jotta pystytään varmistamaan, että hormonikorvaushoito on asianmukaisella tasolla. Ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoito on lopetettava pysyvästi, jos potilaalla on henkeäuhkaava kilpirauhasen liika- tai vajaatoiminta.

Jos potilaalla on asteen 2 lisämunuaisen vajaatoiminnan oireita, ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoito on keskeytettävä ja fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito aloitettava tarpeen mukaan. Ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoito on lopetettava pysyvästi, jos potilaalla on vakava (asteen 3) tai henkeäuhkaava (asteen 4) lisämunuaisen vajaatoiminta. Lisämunuaisten toimintaa ja hormonipitoisuuksia on seurattava edelleen, jotta pystytään varmistamaan, että kortikosteroidikorvaushoito on asianmukaisella tasolla.

Jos potilaalla on asteen 2 tai 3 hypofysiitin oireita, ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoito on keskeytettävä ja hormonikorvaushoito aloitettava tarpeen mukaan. Kortikosteroidien käyttöä 1–2 mg/kg/vrk metyyliprednisolonia vastaavina annoksina on harkittava myös, jos epäillään akuuttia aivolisäkkeen tulehdusta. Tilan parannuttua ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoitoa voi tarpeen mukaan jatkaa kortikosteroidiannoksen vähentämisen jälkeen. Ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoito on lopetettava pysyvästi, jos potilaalla on henkeäuhkaava (asteen 4) hypofysiitti. Aivolisäkkeen toimintaa ja hormonipitoisuuksia on seurattava edelleen, jotta pystytään varmistamaan, että hormonikorvaushoito on asianmukaisella tasolla.

Jos potilaalla on diabeteksen oireita, ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoito on keskeytettävä ja insuliinikorvaushoito aloitettava tarpeen mukaan. Verensokeripitoisuuksia on seurattava edelleen, jotta pystytään varmistamaan, että insuliinikorvaushoito on asianmukaisella tasolla. Ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoito on lopetettava pysyvästi, jos potilaalla on henkeäuhkaava diabetes.

Infuusioreaktio

Ipilimumabi monoterapiana tai yhdistelmähoitona nivolumabin kanssa

Kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu vaikeita infuusioreaktioita ipilimumabi-monoterapian tai ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoidon yhteydessä (ks. kohta Haittavaikutukset). Jos infuusioreaktio on vaikea tai henkeäuhkaava, ipilimumabi- tai ipilimumabi–nivolumabi-infuusio on lopetettava ja aloitettava asianmukainen lääketieteellinen hoito. Jos infuusioreaktio on lievä tai keskivaikea, ipilimumabia tai ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoitoa voidaan antaa tarkassa valvonnassa ja käyttämällä infuusioreaktioita estävää esilääkitystä paikallisten hoitosuositusten mukaisesti.

Muut immuunivälitteiset haittavaikutukset

Ipilimumabi monoterapiana

MDX010-20-tutkimuksessa ipilimumabia 3 mg/kg monoterapiana saaneilla potilailla on raportoitu seuraavia haittavaikutuksia, joita epäillään immuunivälitteisiksi: uveiitti, eosinofilia, lipaasiarvojen suureneminen ja glomerulonefriitti. Lisäksi potilailla, jotka saivat MDX010-20-tutkimuksessa ipilimumabin (3 mg/kg) ja gp100-peptidirokotteen yhdistelmää, on raportoitu iriittiä, hemolyyttistä anemiaa, amylaasiarvon suurenemista, monielinhäiriötä ja pneumoniittia. Vogt-Koyanagi-Haradan oireyhtymätapauksia ja verkkokalvon nesteistä irtaumaa on raportoitu markkinoilletulon jälkeen (ks. kohta Haittavaikutukset).

Jos nämä oireet ovat vaikeita (aste 3 tai 4), voidaan tarvita heti systeemisiä suuriannoksista kortikosteroidihoitoa ja ipilimumabihoito on mahdollisesti lopetettava (ks. kohta Annostus ja antotapa). Ipilimumabihoitoon liittyvään uveiittiin, iriittiin, verkkokalvon nesteiseen irtaumaan tai episkleriittiin on harkittava kortikosteroidi-silmätippoja lääketieteellisen arvion mukaisesti. Ohimenevää näön menetystä on raportoitu potilailla, joilla on ipilimumabihoitoon liittyviä silmätulehduksia.

Ipilimumabi monoterapiana tai yhdistelmähoitona PD‑1:n tai PD‑L1:n estäjää sisältävän hoidon kanssa

Hematofagista histiosytoosia on raportoitu ipilimumabihoidon yhteydessä. Tämä haittavaikutus vastaa yleensä hyvin kortikosteroidihoitoon. Useimmissa ilmoitetuissa tapauksissa potilaalle on annettu aikaisemmin tai samanaikaisesti hoitoa PD-1:n tai PD-L1:n estäjällä. Varovaisuutta tulee noudattaa, kun ipilimumabia annetaan PD-1:n tai PD-L1:n estäjää sisältävän hoidon jälkeen tai samanaikaisesti sen kanssa.

Ipilimumabi yhdistelmähoitona nivolumabin kanssa

Seuraavia immuunivälitteisiä haittavaikutuksia on raportoitu alle 1 %:lla ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoitoa saaneista potilaista kliinisissä tutkimuksissa eri annoksilla ja kasvaintyypeillä: pankreatiitti, uveiitti, demyelinaatio, autoimmuunineuropatia (mukaan lukien kasvojen ja loitontajahermon halvaus), Guillain–Barrén oireyhtymä, myasthenia gravis, myasteeninen oireyhtymä, aseptinen aivokalvotulehdus, aivotulehdus, gastriitti, sarkoidoosi, duodeniitti, myosiitti, myokardiitti ja rabdomyolyysi. Vogt–Koyanagi–Haradan oireyhtymätapauksia ja verkkokalvon nesteistä irtaumaa on raportoitu markkinoilletulon jälkeen (ks. kohta Haittavaikutukset). Ohimenevää näön menetystä on raportoitu potilailla, joilla on ipilimumabihoitoon liittyviä silmätulehduksia.

Immuunivälitteistä haittavaikutusta epäiltäessä potilaan tila on arvioitava riittävän tarkasti, jotta pystytään vahvistamaan haittavaikutuksen etiologia tai sulkemaan pois muut syyt. Haittavaikutuksen vakavuuden perusteella ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoito on keskeytettävä ja annettava kortikosteroideja. Tilan parannuttua ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoitoa voi jatkaa kortikosteroidiannoksen vähentämisen jälkeen. Ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoito on lopetettava pysyvästi, jos yksikään vakava immuunivälitteinen haittavaikutus uusiutuu tai on hengenvaarallinen.

Myotoksisuutta (myosiitti, myokardiitti ja rabdomyolyysi) on raportoitu ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoidon yhteydessä. Joissain tapauksissa tila on johtanut kuolemaan. Jos potilaalle kehittyy myotoksisuuden merkkejä tai oireita, potilasta on seurattava huolellisesti ja hänet on välittömästi ohjattava asiantuntijalle arviointia ja hoitoa varten. Myotoksisuuden vakavuuden perusteella ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoito on keskeytettävä tai lopetettava (ks. kohta Annostus ja antotapa) ja asianmukainen hoito on aloitettava.

Myokardiitin diagnosointi vaatii vahvan epäilyn. Potilaat, joilla on sydän- tai sydän- ja keuhko-oireita, on syytä arvioida mahdollisen myokardiitin varalta. Myokardiittia epäiltäessä on aloitettava ripeästi hoito suurella steroidiannoksella (prednisoni 1–2 mg/kg/päivä tai metyyliprednisoloni 1–2 mg/kg/päivä) ja konsultoitava viipymättä kardiologian asiantuntijaa diagnoosin varmistamista varten nykyisten hoitosuositusten mukaisesti. Myokardiittidiagnoosin varmistuttua nivolumabihoito tai nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoito on keskeytettävä tai lopetettava pysyvästi (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Sairauskohtaiset varotoimet

Melanooma

MDX010‑20‑tutkimukseen ei otettu mukaan potilaita, joilla oli silmämelanooma, primaarinen keskushermoston melanooma tai aktiivisia aivojen etäpesäkkeitä (ks. kohta Farmakodynamiikka).

CA184‑169‑tutkimukseen ei otettu mukaan potilaita, joilla oli silmämelanooma. Tutkimukseen otettiin kuitenkin mukaan potilaita, joilla oli aivojen etäpesäkkeitä, jos potilailla ei ollut metastasoineisiin aivoleesioihin liittyviä neurologisia oireita ja jos heitä ei ollut tarvetta hoitaa tai heitä ei hoidettu systemisillä kortikosteroideilla 10 päivää ennen ipilimumabihoidon alkamista (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Lapsilla tehtyyn CA184070‑tutkimukseen ei otettu mukaan aiempaa ipilimumabihoitoa saaneita potilaita sekä potilaita, joilla oli silmämelanooma tai aktiivisia aivojen etäpesäkkeitä (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Lapsilla tehtyyn CA184178‑tutkimukseen ei otettu mukaan potilaita, joilla oli silmämelanooma, aktiivisia aivojen etäpesäkkeitä ja jotka olivat saaneet aiempaa hoitoa CTLA-4:ään, PD-1:een, PD-L1:een, tai CD137:ään kohdistuvilla valmisteilla (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Potilaat, joiden lähtötason toimintakykyluokka oli ≥ 2, joilla oli aktiivinen aivometastaasi tai autoimmuunisairaus tai jotka olivat saaneet systeemistä immunosuppressiivista hoitoa ennen tutkimukseen ottamista, suljettiin pois kliinisistä tutkimuksista, jotka koskivat ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoitoa. Melanoomatutkimuksista suljettiin pois potilaat, joilla oli silmän/uvean melanooma. Riittämättömän tutkimustiedon vuoksi nivolumabia on käytettävä varoen näille erityisryhmille ja mahdollinen hyöty–riski-suhde on arvioitava tarkasti kunkin potilaan kohdalla.

Ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoito on osoittanut nivolumabi-monoterapiaan verrattuna etenemisvapaan elinajan kasvavan ainoastaan potilailla, joilla on vähäinen kasvaimen PD-L1-ilmentymä. Kokonaiselinajan parantuminen oli samaa luokkaa ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoitoa ja nivolumabi-monoterapiaa saaneilla potilailla, joilla oli suuri kasvaimen PD-L1-ilmentymä (PD-L1 ≥ 1 %). Ennen yhdistelmähoidon aloittamista lääkärin tulee arvioida tarkkaan potilas ja kasvaimen ominaisuudet sekä huomioida yhdistelmähoidon havaitut edut ja toksisuus nivolumabi-monoterapiaan verrattuna (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka).

Ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoito potilaille, joilla on nopeasti etenevä melanooma.

Lääkärien tulee huomioida ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoidon viivästynyt vaikutuksen alkaminen ennen hoidon aloittamista potilaille, joilla on nopeasti etenevä sairaus (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Munuaiskarsinooma

Ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoitoa koskevista kliinisistä tutkimuksista suljettiin pois ne potilaat joilla oli, tai joilla oli ollut aivometastaaseja, aktiivinen autoimmuunisairaus tai systeemistä immunosuppressiota vaativa tila (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakodynamiikka). Riittämättömän tutkimustiedon vuoksi ipilimumabi–nivolumabi‑yhdistelmähoitoa on käytettävä varoen näille erityisryhmille ja mahdollinen hyöty–riski-suhde on arvioitava tarkasti kunkin potilaan kohdalla.

Potilaat, joilla on autoimmuunisairaus

Kliinisissä tutkimuksissa ei tutkittu potilaita, joilla oli joskus aiemmin ollut autoimmuunisairaus (muu kuin vitiligo tai riittävästi hallinnassa oleva umpierityksen vajaustila, kuten kilpirauhasen vajaatoiminta), eikä myöskään niitä, jotka tarvitsivat systeemistä immunosuppressiivista hoitoa heillä jo entuudestaan olevaan aktiiviseen autoimmuunisairauteen tai elinsiirteen vuoksi. Ipilimumabi on T-solujen potentoija ja mahdollistaa immuunivasteen (ks. kohta Farmakodynamiikka). Ipilimumabi saattaa haitata immunosuppressiivista hoitoa, jolloin perussairaus pahenee tai elinsiirteen hyljintäriski suurenee. Ipilimumabia ei tulisi antaa potilaalle, jolla on vaikea aktiivinen autoimmuunisairaus, jossa immuunijärjestelmän lisäaktivaatio voisi aiheuttaa välittömän hengenvaaran. Ipilimumabin annossa on noudatettava varovaisuutta myös silloin, jos potilaalla on joskus aiemmin ollut autoimmuunisairaus; tällöin ipilimumabihoidon mahdollisia riskejä ja hyötyjä on arvioitava potilaskohtaisesti.

Potilaat, joilla on vähäsuolainen ruokavalio

Tämä lääkevalmiste sisältää 23 mg natriumia per 10 ml:n injektiopullo ja 92 mg natriumia per 40 ml:n injektiopullo, jotka vastaavat 1,15 %:a ja 4,60 %:a WHO:n suosittelemasta natriumin 2 g:n päivittäisestä enimmäissaannista aikuisille. Ipilimumabin natriumsisältö tulee ottaa huomioon, jos hoidettavalla potilaalla on vähäsuolainen ruokavalio.

Samanaikainen vemurafenibin anto

Faasin I tutkimuksessa raportoitiin transaminaasiarvojen (ALAT/ASAT > 5 x ULN) ja bilirubiinin (kokonaisbilirubiini > 3 x ULN) oireetonta, asteen 3 suurenemista ipilimumabin (3 mg/kg) ja vemurafenibin (960 mg x 2/vrk tai 720 mg x 2/vrk) samanaikaisen annon yhteydessä. Näiden alustavien tietojen perusteella ipilimumabin ja vemurafenibin samanaikaista antoa ei suositella.

Sekventiaalinen anto vemurafenibin kanssa

Faasin II tutkimuksessa potilailla, joilla oli BRAF‑mutatoitunut metastaattinen melanooma ja jotka saivat sekventiaalista hoitoa ensin vemurafenibilla, minkä jälkeen ipilimumabilla annoksella 10 mg/kg, havaittiin enemmän asteen 3+ ihohaittoja kuin potilailla, joita hoidettiin vain ipilimumabilla. Varovaisuutta on noudatettava, kun ibilimumabia annetaan vemurafenibihoidon jälkeen.

Pediatriset potilaat

Ipilimumabin käytöstä 12-vuotiaille ja sitä vanhemmille nuorille on saatavilla rajoitetusti turvallisuustietoja, eivätkä ne koske pitkäaikaiskäyttöä.

Tietoja käytöstä alle 12-vuotiaille lapsille on vain vähän. Ipilimumabia ei pidä sen vuoksi käyttää alle 12-vuotiaille lapsille.

Ennen kuin ipilimumabi-monoterapia aloitetaan 12-vuotiaalle tai sitä vanhemmalle nuorelle, lääkäriä kehotetaan arvioimaan jokainen potilas huolellisesti ja huomioimaan saatavilla olevien tietojen rajoitettu määrä, havaitut hyödyt ja ipilimumabi-monoterapian toksisuus pediatrisilla potilailla (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka).

Yhteisvaikutukset

Ipilimumabi on ihmisperäinen monoklonaalinen vasta-aine, joka ei metaboloidu sytokromi P450–entsyymien, eikä muiden lääkeaineita metaboloivien entsyymien välityksellä.

Lääkeyhteisvaikutusta CYP-isotsyymien (erityisesti CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 ja CYP3A4) kanssa on selvitetty yhdessä aikuisilla tehdyssä tutkimuksessa edennyttä melanoomaa sairastaneilla potilailla, jotka eivät olleet saaneet aiempaa hoitoa: potilaille annettiin joko pelkkää ipilimumabia tai ipilimumabia yhdessä kemoterapian (dakarbatsiini tai paklitakseli/karboplatiini) kanssa. Ipilimumabin ja paklitakselin/karboplatiinin, dakarbatsiinin tai sen metaboliitin (5- aminoimidatsoli-4-karboksamidi, AIC) välillä ei todettu kliinisesti merkityksellisiä farmakokineettisiä lääke-lääkeyhteisvaikutuksia.

Muut yhteisvaikutukset

Kortikosteroidit
Lähtötilanteessa, ennen ipilimumabihoidon aloittamista, olisi vältettävä systeemisten kortikosteroidien käyttöä, koska ne saattavat haitata ipilimumabin farmakodynaamista aktiivisuutta ja tehoa. Systeemisiä kortikosteroideja tai muita immunosuppressantteja voi kuitenkin käyttää ipilimumabihoidon aloittamisen jälkeen immuunivälitteisten haittavaikutusten hoitoon. Systeemisten kortikosteroidien käyttö ipilimumabihoidon aloittamisen jälkeen ei tunnu heikentävän ipilimumabin tehoa.

Antikoagulantit
Antikoagulanttien käyttö suurentaa tunnetusti maha-suolikanavan verenvuodon riskiä. Koska maha-suolikanavan verenvuoto on ipilimumabin haittavaikutus (ks. kohta Haittavaikutukset), samanaikaista antikoagulanttihoitoa tarvitsevaa potilasta on seurattava tarkoin.

Raskaus ja imetys

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja ipilimumabin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläimillä tehdyissä lisääntymistutkimuksissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Ihmisen IgG1 läpäisee istukan. Hoidon mahdollisesti aiheuttamaa riskiä kehittyvälle sikiölle ei tunneta. Yervoy-valmisteen käyttöä ei suositella raskauden aikana eikä sellaisten hedelmällisessä iässä olevien naisten hoitoon, jotka eivät käytä ehkäisyä, jollei kliininen hyöty ole mahdollista riskiä suurempi

Imetys

Tiineysaikana ipilimumabihoitoa saaneiden cynomolgus-apinoiden rintamaidossa on todettu ipilimumabia vain hyvin pieninä pitoisuuksina. Ei tiedetä, erittyykö ipilimumabi ihmisen rintamaitoon. IgG erittyy ihmisen rintamaitoon yleensä vain vähäisessä määrin, ja suun kautta saadun IgG:n biologinen hyötyosuus on pieni. Imeväiseen kohdistuva systeeminen altistus ei odotettavasti ole merkitsevä, eikä rintaruokittavaan vastasyntyneeseen/imeväiseen oletettavasti kohdistu lääkkeen vaikutuksia. Rintaruokittuun imeväiseen kohdistuvan haittavaikutusriskin vuoksi on päätettävä joko imetyksen tai Yervoy-hoidon lopettamisesta ottaen huomioon rintaruokinnasta lapselle koituva hyöty ja Yervoy-hoidosta naiselle koituva hyöty.

Hedelmällisyys

Ipilimumabin vaikutusta hedelmällisyyteen ei ole selvitetty tutkimuksin. Näin ollen ei tiedetä, miten ipilimumabi vaikuttaa miehen ja naisen hedelmällisyyteen.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Yervoy-valmisteella on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Koska hoito voi aiheuttaa haittavaikutuksia, kuten uupumusta (ks. kohta Haittavaikutukset), potilasta on kehotettava olemaan varovainen autoa ajaessaan tai koneita käyttäessään, kunnes on varmaa, ettei ipilimumabi vaikuta näihin toimiin haitallisesti.

Haittavaikutukset

Ipilimumabi monoterapiana (ks. kohta Annostus ja antotapa)

a. Tiivistelmä turvallisuusprofiilista

Ipilimumabia on annettu yli noin 10 000 potilaalle kliinisessä tutkimusohjelmassa, jossa arvioitiin ipilimumabia eri annoksilla eri syöpätyypeissä. Jollei toisin mainita, seuraavat tiedot koskevat altistusta ipilimumabiannokselle 3 mg/kg kliinisissä melanoomatutkimuksissa. Faasin III MDX010-20-tutkimuksessa (ks. kohta Farmakodynamiikka) potilaat saivat 4 annosta (mediaani; vaihteluväli 1–4).

Ipilimumabiin liittyy eniten haittavaikutuksia, jotka johtuvat immuunijärjestelmän kiihtyneestä tai liiallisesta toiminnasta. Useimmat tällaisista haittavaikutuksista, myös vaikeista reaktioista, korjaantuivat antamalla potilaalle asianmukaista lääketieteellistä hoitoa tai lopettamalla ipilimumabihoito (immuunivälitteisten haittavaikutusten hoito, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

MDX010-20-tutkimuksessa yleisimmin ilmoitetut haittavaikutukset (≥ 10 %:lla potilaista) ipilimumabia 3 mg/kg monoterapiana saaneilla olivat ripuli, ihottuma, kutina, uupumus, pahoinvointi, oksentelu, ruokahalun heikkeneminen ja vatsakipu. Suurin osa haittavaikutuksista oli lieviä tai keskivaikeita (aste 1 tai 2). Ipilimumabihoito lopetettiin haittavaikutusten vuoksi 10 %:lla potilaista.

b. Haittavaikutustaulukko

Taulukossa 4 on haittavaikutukset, joita raportoitiin markkinoilletulon jälkeisessä seurannassa sekä kliinisissä tutkimuksissa pitkälle edennyttä melanoomaa sairastaneilla potilailla, jotka saivat ipilimumabia 3 mg/kg (n = 767).

Haittavaikutukset on esitetty elinjärjestelmittäin ja yleisyysluokittain. Yleisyysluokkien määritelmät ovat: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000; < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000) tuntematon (ei voida arvioida markkinoilletulon jälkeen saatujen tietojen pohjalta). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa vakavimmasta lievimpään. Immuunivälitteisiä haittavaikutuksia ilmeni ipilimumabia MDX010-20-tutkimuksessa saaneilla HLA-A2*0201-positiivisilla potilailla saman verran kuin koko kliinisessä tutkimusohjelmassa.

Kun tarkastellaan yhdistettyjä tietoja faasien II ja III kliinisten tutkimusten potilaista, jotka eivät olleet aiemmin saaneet kemoterapiaa (n = 75), kahden retrospektiivisen havaintotutkimuksen aiemmin hoitamattomista potilaista (n = 273 ja n = 157) sekä CA184‑169‑tutkimuksen potilaista (n = 362), ipilimumabin turvallisuusprofiili oli annoksella 3 mg/kg samankaltainen kuin edennyttä melanoomaa sairastaneilla, jotka olivat saaneet aiempaa hoitoa.

Niiden potilaiden turvallisuustiedot, joilla oli melanooma (jota ei voitu kirurgisesti poistaa tai joka oli metastasoitunut), joita hoidettiin ipilimumabilla (3 mg/kg, seuranta‑aika vähintään 3 vuotta) ja jotka oli otettu kansainväliseen, prospektiiviseen, CA184143‑havaintotutkimukseen (N= 1151), olivat samankaltaiset kuin ilmoitetut turvallisuustiedot kliinisistä tutkimuksista, joissa tutkittiin ipilimumabia edenneen melanooman hoidossa.

Taulukko 4: Haittavaikutukset edennyttä melanoomaa sairastaneilla, joiden ipilimumabiannos oli 3 mg/kg (n = 767)a
Infektiot
Melko harvinainensepsisb, septinen sokkib, virtsatieinfektio, hengitystieinfektio
Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit)
Yleinenkasvaimen aiheuttama kipu
Melko harvinainenparaneoplastinen oireyhtymä
Veri ja imukudos
Yleinenanemia, lymfosytopenia
Melko harvinainenhemolyyttinen anemiab, trombosytopenia, eosinofilia, neutropenia
Tuntematonhematofaginen histiosytoosie
Immuunijärjestelmä
Melko harvinainenyliherkkyys
Hyvin harvinainenanafylaktinen reaktio
Umpieritys
Yleinenhypopituitarismi (myös hypofysiitti)c, kilpirauhasen vajaatoimintac
Melko harvinainenlisämunuaisten vajaatoimintac, sekundaarinen lisämunuaiskuoren vajaatoimintad,kilpirauhasen liikatoimintac, hypogonadismi
Harvinainenautoimmuunityreoidiittid, kilpirauhastulehdusd
Aineenvaihdunta ja ravitsemus
Hyvin yleinenruokahalun heikkeneminen
Yleinenelimistön kuivuminen, hypokalemia
Melko harvinainenhyponatremia, alkaloosi, hypofosfatemia, tuumorilyysioireyhtymä, hypokalsemiad
Psyykkiset häiriöt
Yleinensekavuustila
Melko harvinainenmielentilan muutokset, masennus, sukupuolivietin heikkeneminen
Hermosto
Yleinenperifeerinen sensorinen neuropatia, huimaus, päänsärky, letargia
Melko harvinainenGuillain-Barrén oireyhtymäb,c, aseptinen aivokalvotulehdus, sentraalinen autoimmuunineuropatia (aivotulehdus)d, pyörtyminen, kraniaalinen neuropatia, aivojen turvotus, perifeerinen neuropatia, ataksia, vapina, myoklonus, dysartria
Harvinainenmyasthenia gravisd
Silmät
Yleinennäön sumeneminen, silmäkipu
Melko harvinainenuveiittic, lasiaisen verenvuoto, iriittic, silmän turvotusd, silmäluomitulehdusd, näöntarkkuuden heikkeneminen, vierasesinetuntemus silmissä, sidekalvotulehdus
HarvinainenVogt-Koyanagi-Haradan oireyhtymäe, verkkokalvon nesteinen irtauma
Sydän
Melko harvinainenrytmihäiriö, eteisvärinä
Verisuonisto
Yleinenhypotensio, kasvojen ja kaulan punehtuminen, kuumat aallot
Melko harvinainenverisuonitulehdus, verisuonisairausb, perifeerinen iskemia, ortostaattinen hypotensio
Harvinainenohimovaltimotulehdusd
Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina
Yleinenhengenahdistus, yskä
Melko harvinainenhengityksen vajaatoiminta, akuutti hengitysvaikeusoireyhtymäb, keuhkoinfiltraatti, keuhkopöhö, pneumoniitti, allerginen nuha
Ruoansulatuselimistö
Hyvin yleinenripulic, oksentelu, pahoinvointi
Yleinenmaha-suolikanavan verenvuoto, koliittib,c, ummetus, gastroesofageaalinen refluksitauti, vatsakipu, limakalvotulehdusd
Melko harvinainenmaha-suolikanavan perforaatiob,c, paksusuolen perforaatiob,c, suolen perforaatiob,c, vatsakalvontulehdusb, gastroenteriitti, divertikuliitti, pankreatiitti, enterokoliitti, mahahaava, paksusuolen haavauma, suutulehdus, ruokatorvitulehdus, ileusd
Harvinainenperäsuolitulehdusd
Maksa ja sappi
Yleinenmaksan epänormaali toiminta
Melko harvinainenmaksan vajaatoimintab,c, maksatulehdus, hepatomegalia, keltaisuus
Iho ja ihonalainen kudos
Hyvin yleinenihottumac, kutinac
Yleinenihotulehdus, ihon punoitus, vitiligo, nokkosihottuma, ekseemad, hiustenlähtö, yöhikoilu, ihon kuivuminen
Melko harvinainentoksinen epidermaalinen nekrolyysib,c, leukosytoklastinen verisuonitulehdus, ihon kesiminen, hiusten värimuutoksetd
Harvinainenerythema multiformed, psoriaasid, lääkkeeseen liittyvä yleisoireinen eosinofiilinen reaktio (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS)
Tuntematonpemfigoidi
Luusto, lihakset ja sidekudos
Yleinenartralgia, lihaskipu, tuki- ja liikuntaelinten kipuf, lihaskouristukset
Melko harvinainenpolymyalgia rheumatica, myosiittid, niveltulehdus, lihasheikkousd
Harvinainenpolymyosiittid
Munuaiset ja virtsatiet
Melko harvinainenmunuaisten vajaatoimintab, glomerulonefriittic, autoimmuuninefriittid, munuaisperäinen asidoosi, hematuriad
Harvinainenproteinuriad
Sukupuolielimet ja rinnat
Melko harvinainenkuukautisten poisjäänti
Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat
Hyvin yleinenuupumus, pistokohdan reaktio, kuume
Yleinenvilunväristykset, voimattomuus, turvotus, kipu, influenssankaltainen sairausd
Melko harvinainenmonielinhäiriöb,c, yleistynyt tulehdusvasteoireyhtymä (SIRS)d, infuusioreaktio
Tutkimukset
Yleinenalaniiniaminotransferaasin suureneminenc, aspartaattiaminotransferaasin suureneminenc, veren alkalinen fosfataasi-pitoisuuden suureneminend,veren bilirubiinin suureneminen, painonlasku
Melko harvinainenglutamyylitransferaasipitoisuuden suureneminend,veren kreatiniinin suureneminen, veren tyreotropiinin suureneminen, veren kortisolin pieneneminen, veren kortikotropiinin pieneneminen, lipaasin suureneminenc, veren amylaasin suureneminenc, positiiviset tumavasta-aineetd, veren testosteronin pieneneminen
Harvinainenveren tyreotropiinipitoisuuden pieneneminend, tyroksiinipitoisuuden pieneneminend, epänormaali veren prolaktiinipitoisuusd

a esiintymistiheydet perustuvat yhdistettyihin tuloksiin 9 kliinisestä tutkimuksesta, joissa arvioitiin 3 mg/kg:n ipilimumabiannosta melanooman hoidossa.
b aiheuttanut myös kuolemia.
c lisätietoa näistä mahdollisesti tulehduksellisista haittavaikutuksista on alakohdassa ”Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus” ja kohdassa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet. Näiden kohtien tiedot perustuvat ensisijaisesti kokemuksiin faasin III MDX010-20-tutkimuksessa.
d esiintymistiheyden määrityksissä huomioitiin myös tiedot, jotka saatiin muualta kuin 9:stä loppuun saatetusta kliinisestä melanoomatutkimuksesta.

e Markkinoille tulon jälkeinen tapahtuma (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

fTuki- ja liikuntaelinten kipu on termi, joka kattaa selkäkivun, luukivun, muskuloskeletaalisen rintakivun, muskuloskeletaaliset vaivat, lihaskivun, niskakivun, raajakivun ja selkärankakivun.

Kliinisissä melanoomatutkimuksissa on raportoitu muitakin kuin taulukossa 4 lueteltuja haittavaikutuksia potilailla, jotka saivat jotakin muuta ipilimumabiannosta (joko < tai > 3 mg/kg). Näitä muita reaktioita ilmeni alle 1 %:lla, jollei muuta ole ilmoitettu: meningismi, myokardiitti, perikardiaalinen effuusio, sydänlihassairaus, autoimmuunihepatiitti, erythema nodosum, autoimmuunipankreatiitti, hyperpituitarismi, lisäkilpirauhasten vajaatoiminta, infektioperitoniitti, episkleriitti, skleriitti, Raynaud’n oireyhtymä, käsi jalkaoireyhtymä, sytokiinien vapautumisesta aiheutuva oireyhtymä, sarkoidoosi, veren gonadotropiiniarvon pieneneminen, leukopenia, polysytemia, lymfosytoosi, silmälihastulehdus ja sensorineuraalinen huonokuuloisuus.

CA184‑169‑tutkimuksessa (n = 362) ipilimumabin yleinen turvallisuusprofiili oli annoksella 3 mg/kg samankaltainen kuin ipilimumabia saaneiden, edennyttä melanoomaa sairastaneiden potilaiden tavanomainen turvallisuusprofiili.

Ipilimumabi yhdistelmähoitona nivolumabin kanssa (ks. kohta Annostus ja antotapa)

a. Tiivistelmä turvallisuusprofiilista

Kun ipilimumabia annetaan yhdistelmähoitona nivolumabin kanssa, lue nivolumabin valmisteyhteenveto ennen hoidon aloittamista. Lue nivolumabin valmisteyhteenvedosta lisätietoa nivolumabihoitoon liittyvistä varoituksista ja varotoimista.

Melanooma

Yhdistetyissä tutkimustiedoissa melanooman hoidossa käytetyn ipilimumabi 3 mg/kg- ja nivolumabi 1 mg/kg -yhdistelmähoidon (n = 448) yleisimmät haittavaikutukset (≥ 10 %), kun seuranta-aika oli vähintään 6–28 kuukautta, olivat ihottuma (52 %), uupumus (46 %), ripuli (43 %), kutina (36 %), pahoinvointi (26 %), kuume (19 %), ruokahalun heikkeneminen (16 %), kilpirauhasen vajaatoiminta (16 %), koliitti (15 %), oksentelu (14 %), artralgia (13 %), vatsakipu (13 %), päänsärky (11 %) ja dyspnea (10 %). Suurin osa haittavaikutuksista oli lieviä tai keskivaikeita (asteen 1 tai 2).

CA209067-tutkimuksessa potilaista, jotka saivat yhdistelmähoitona ipilimumabia 3 mg/kg ja nivolumabia 1 mg/kg, 49 %:lla (154/313) asteen 3 tai 4 haittavaikutukset puhkesivat yhdistelmähoitovaiheen aikana. Monoterapiana hoitoa jatkaneista 147:sta potilaasta 32 %:lla (47) oli monoterapiavaiheessa vähintään yksi asteen 3 tai 4 haittavaikutus. Uusia turvallisuussignaaleja ei tunnistettu CA209067‑tutkimuksessa, kun sen seuranta-aika oli vähintään 60 kuukautta.

Munuaiskarsinooma

Tutkimustiedoissa munuaiskarsinooman hoidossa käytetyn ipilimumabi 1 mg/kg- ja nivolumabi 3 mg/kg -yhdistelmähoidon (n = 547) yleisimmät haittavaikutukset (≥ 10 %), kun seuranta-aika oli vähintään 17,5 kuukautta, olivat uupumus (48 %), ihottuma (34 %), kutina (28 %), ripuli (27 %), pahoinvointi (20 %), kilpirauhasen vajaatoiminta (16 %), tuki- ja liikuntaelinten kipu (15 %), artralgia (14 %), ruokahalun heikkeneminen (14 %), kuume (14 %), oksentelu (11 %), kilpirauhasen liikatoiminta (11 %). Suurin osa haittavaikutuksista oli lieviä tai keskivaikeita (asteen 1 tai 2).

CA209214-tutkimuksessa potilaista, jotka saivat yhdistelmähoitona ipilimumabia 1 mg/kg ja nivolumabia 3 mg/kg, 31 %:lla (169/547) asteen 3 tai 4 haittavaikutukset puhkesivat yhdistelmähoitovaiheen aikana. Monoterapiana hoitoa jatkaneista 382:sta potilaasta 38 %:lla (144) oli monoterapiavaiheessa vähintään yksi asteen 3 tai 4 haittavaikutus.

b. Haittavaikutustaulukko

Taulukossa 5 on esitetty yhdistetyistä tutkimustiedoista kootut haittavaikutukset potilailla, jotka saivat ipilimumabin (3 mg/kg) ja nivolumabin (1 mg/kg) yhdistelmähoitoa (n = 448). Haittavaikutukset on esitetty elinjärjestelmittäin ja yleisyysluokittain. Yleisyysluokkien määritelmät ovat: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000); tuntematon (ei voida arvioida markkinoilletulon jälkeen saatujen tietojen pohjalta). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa vakavimmasta lievimpään.

Taulukko 5:Ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoitoon liittyvät haittavaikutukset

 

Ipilimumabin (3 mg/kg) ja nivolumabin (1 mg/kg) yhdistelmähoito*

Ipilimumabin (1 mg/kg) ja nivolumabin (3 mg/kg) yhdistelmähoito**

Infektiot

Yleinen

keuhkokuume, ylähengitystieinfektio

keuhkokuume, ylähengitystieinfektio, konjunktiviitti

Melko harvinainen

keuhkoputkentulehdus

keuhkoputkentulehdus, aseptinen aivokalvotulehdus

Veri ja imukudos

Yleinen

eosinofilia

 

Melko harvinainen

 

eosinofilia

Immuunijärjestelmä

Yleinen

infuusioreaktio, yliherkkyys

infuusioreaktio, yliherkkyys

Melko harvinainen

sarkoidoosi

 

Tuntematon

hyljintäreaktio kiinteän elimen siirron jälkeenh

 

Umpieritys

Hyvin yleinen

kilpirauhasen vajaatoiminta

kilpirauhasen vajaatoiminta, kilpirauhasen liikatoiminta

Yleinen

lisämunuaisten vajaatoiminta, hypopituitarismi, hypofysiitti, kilpirauhasen liikatoiminta, kilpirauhastulehdus

lisämunuaisten vajaatoimintac, hypofysiittic, kilpirauhastulehdus, diabetes mellitusc

Melko harvinainen

diabeettinen ketoasidoosic, diabetes mellitusc

diabeettinen ketoasidoosic, hypopituitarismi

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Hyvin yleinen

ruokahalun heikkeneminen

ruokahalun heikkeneminen

Yleinen

elimistön kuivuminen

elimistön kuivuminen

Melko harvinainen

 

metabolinen asidoosi

Tuntematon

tuumorilyysioireyhtymäi

 

Maksa ja sappi

Yleinen

maksatulehdusc

maksatulehdusc

Hermosto

Hyvin yleinen

päänsärky

 

Yleinen

perifeerinen neuropatia, huimaus

päänsärky, perifeerinen neuropatia, huimaus

Melko harvinainen

Guillain–Barrén oireyhtymä, polyneuropatia, neuriitti, peroneuspareesi, autoimmuunineuropatia (mukaan lukien kasvojen ja loitontajahermon halvaus), aivotulehdusc

polyneuropatia, autoimmuunineuropatia (mukaan lukien kasvojen ja loitontajahermon halvaus), myasthenia gravisc

Silmät

Yleinen

uveiitti, sumentunut näkö

sumentunut näkö

Melko harvinainen

 

uveiitti

Tuntematon

Vogt–Koyanagi–Haradan oireyhtymäh

 

Harvinainenverkkokalvon nesteinen irtaumaverkkokalvon nesteinen irtauma

Sydän

Yleinen

sydämen tiheälyöntisyys

sydämen tiheälyöntisyys

Melko harvinainen

rytmihäiriö (mukaan lukien kammioperäinen rytmihäiriö)a,d, eteisvärinä, myokardiittia,f

rytmihäiriö (mukaan lukien kammioperäinen rytmihäiriö), myokardiittic

Tuntematon

perikardiaaliset häiriötj

 

Verisuonisto

Yleinen

kohonnut verenpaine

kohonnut verenpaine

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Hyvin yleinen

dyspnea

 

Yleinen

pneumoniittia,c, keuhkoemboliaa, yskä

pneumoniitti, dyspnea, keuhkopussin nestekertymä, yskä

Melko harvinainen

keuhkopussin nestekertymä

 

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleinen

koliittia, ripuli, oksentelu, pahoinvointi, vatsakipu

ripuli, oksentelu, pahoinvointi

Yleinen

suutulehdus, pankreatiitti, ummetus, suun kuivuminen

koliitti, suutulehdus, pankreatiitti, vatsakipu, ummetus, suun kuivuminen

Melko harvinainen

suolen perforaatioa, gastriitti, duodeniitti

gastriitti

Iho ja ihonalainen kudos

Hyvin yleinen

ihottumae, kutina

ihottumae, kutina

Yleinen

vitiligo, ihon kuivuminen, ihon punoitus, hiustenlähtö, nokkosihottuma

ihon kuivuminen, ihon punoitus, nokkosihottuma

Melko harvinainen

psoriaasi

Stevens–Johnsonin oireyhtymä, vitiligo, erythema multiforme, hiustenlähtö, psoriaasi

Harvinainen

toksinen epidermaalinen nekrolyysia,f, Stevens–Johnsonin oireyhtymäf

 

Luusto, lihakset ja sidekudos

Hyvin yleinen

artralgia

tuki- ja liikuntaelinten kipug, artralgia

Yleinen

tuki- ja liikuntaelinten kipug

artriitti, lihaskouristukset, lihasheikkous

Melko harvinainen

spondylartropatia, Sjögrenin oireyhtymä, niveltulehdus, myopatia, myosiitti (mukaan lukien polymyosiitti)a,e, rabdomyolyysia,f

polymyalgia rheumatica, myosiitti (mukaan lukien polymyosiitti), rabdomyolyysi

Munuaiset ja virtsatiet

Yleinen

munuaisten vajaatoiminta (mukaan lukien akuutti munuaisvaurio)a,c

munuaisten vajaatoiminta (mukaan lukien akuutti munuaisvaurio)c

Melko harvinainen

tubulointerstitiaalinen nefriitti

tubulointerstitiaalinen nefriitti

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen

uupumus, kuume

uupumus, kuume

Yleinen

turvotus (mukaan lukien perifeerinen ödeema), kipu

turvotus (mukaan lukien perifeerinen ödeema), kipu, rintakipu, vilunväristykset

Melko harvinainen

rintakipu

 

Tutkimuksetb

Hyvin yleinen

lisääntynyt ASAT, lisääntynyt ALAT, lisääntynyt kokonaisbilirubiini, lisääntynyt alkalinen fosfataasi, lisääntynyt lipaasi, lisääntynyt amylaasi, lisääntynyt kreatiniini, hyperglykemiac, hypoglykemia, lymfosytopenia, leukopenia, neutropenia, trombosytopenia, anemia, hypokalsemia, hyperkalemia, hypokalemia, hypomagnesemia, hyponatremia

lisääntynyt ASAT, lisääntynyt ALAT, lisääntynyt kokonaisbilirubiini, lisääntynyt alkalinen fosfataasi, lisääntynyt lipaasi, lisääntynyt amylaasi, lisääntynyt kreatiniini, hyperglykemiac, hypoglykemia, lymfosytopenia, leukopenia, neutropeniac, trombosytopenia, anemia, hyperkalsemia, hypokalsemia, hyperkalemia, hypokalemia, hypomagnesemia, hyponatremia

Yleinen

hyperkalsemia, hypermagnesemia, hypernatremia, painonlasku

hypermagnesemia, hypernatremia, painonlasku

* Ipilimumabi yhdistelmähoitona nivolumabin kanssa 4 ensimmäistä annosta, minkä jälkeen nivolumabi monoterapiana melanooman hoidossa.

** Ipilimumabi yhdistelmähoitona nivolumabin kanssa 4 ensimmäistä annosta, minkä jälkeen nivolumabi monoterapiana munuaiskarsinooman hoidossa.

a Kuolemaan johtaneita tapauksia on ilmoitettu päättyneissä ja jatkuvissa kliinisissä tutkimuksissa.

b Yleisyys laskettiin sen mukaan, kuinka suurella osalla potilaista laboratorioarvo huononi lähtötasolta. Katso jäljempää ”Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus, Poikkeavat laboratorioarvot”.

c Henkeäuhkaavia tapauksia on ilmoitettu päättyneissä ja jatkuvissa kliinisissä tutkimuksissa.

d Kausaalisuudesta riippumattomien sydänhaittatapahtumien (elinjärjestelmäluokan mukaan) yleisyys oli korkeampi nivolumabiryhmässä kuin kemoterapiaryhmässä CTLA4/BRAF-estäjillä aikaisemmin hoidetuilla metastasoitunutta melanoomaa sairastavilla potilailla. Altistumisen ilmaantuvuus 100 henkilövuotta kohden oli 9,3 vs. 0; 4,9 % potilaista raportoi vakavista sydäntapahtumista nivolumabiryhmässä vs. 0 tutkijan valitsemassa ryhmässä. Sydänhaittatapahtumien yleisyys oli alhaisempi nivolumabiryhmässä kuin dakarbatsiiniryhmässä metastaattista melanoomaa sairastavilla, joita ei ollut hoidettu aikaisemmin. Tutkijat eivät katsoneet mitään nivolumabiin liittyväksi paitsi rytmihäiriöt (eteisvärinä, sydämen tiheälyöntisyys ja kammioarytmia).

e Ihottuma on yhdistelmätermi, joka sisältää makulopapulaarisen ihottuman, punoittavan ihottuman, kutiavan ihottuman, follikulaarisen ihottuman, makulaarisen ihottuman, tuhkarokkomaisen ihottuman, näppyläisen ihottuman, märkärakkulaihottuman, näppyläisen ja suomuilevan ihottuman, vesirakkulaisen ihottuman, laajalle levinneen ihottuman, kesivän ihottuman, ihotulehduksen, aknea muistuttavan ihottuman, allergisen ihottuman, atooppisen ihottuman, rakkulaisen ihottuman, kesivän ihotulehduksen, psoriaasia muistuttavan ihottuman, lääkeihottuman ja pemfigoidin.

f Ilmoitettu myös yhdistetyn aineiston ulkopuolisissa tutkimuksissa. Yleisyys perustuu kehitysohjelmanlaajuiseen altistukseen.

g Tuki- ja liikuntaelinten kipu on termi, joka kattaa selkäkivun, luukivun, muskuloskeletaalisen rintakivun, muskuloskeletaaliset vaivat, lihaskivun, niskakivun, raajakivun ja selkärankakivun.

hMarkkinoilletulon jälkeen (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

i Ilmoitettu kliinisissä tutkimuksissa ja valmisteen markkinoilletulon jälkeen.

j Perikardiaaliset häiriöt on termi, joka kattaa perikardiitin, perikardiaalisen effuusion, perikardiumin tamponaation ja Dresslerin oireyhtymän.

c. Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Ellei toisin mainita, ipilimumabi-monoterapiaa koskevat tiedot perustuvat potilaisiin, jotka saivat joko ipilimumabia 3 mg/kg monoterapiana (n = 131) tai ipilimumabin (3 mg/kg) ja gp100-peptidirokotteen yhdistelmää (n = 380) faasin III tutkimuksessa, pitkälle edennyttä melanoomaa (jota ei voitu kirurgisesti poistaa tai joka oli metastasoitunut) sairastaneilla potilailla (MDX010-20, ks. kohta Farmakodynamiikka).

Ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoitoon liittyy immuunivälitteisiä haittavaikutuksia. Immuunivälitteiset haittavaikutukset hävisivät useimmissa tapauksissa oikeanlaisella lääkehoidolla. Hoito piti lopettaa pysyvästi ipilimumabi–nivolumabi‑yhdistelmähoitoa saaneiden kohdalla useammin kuin pelkkää nivolumabi-monoterapiaa saaneiden kohdalla. Taulukossa 6 esitetään niiden potilaiden prosenttiosuus, joilla oli immuunivälitteisiä haittavaikutuksia ja joiden ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoito lopetettiin pysyvästi. Lisäksi sellaisten potilaiden osalta, joilla oli haittatapahtuma, taulukossa 6 esitetään niiden potilaiden prosenttiosuus, jotka tarvitsivat suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (joka vastasi vähintään 40 mg:aa prednisonia vuorokaudessa). Näiden haittavaikutusten hoito-ohjeet on kuvattu kohdassa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Taulukko 6: Immuunivälitteiset haittavaikutukset, joiden takia hoito lopetettiin pysyvästi tai potilas tarvitsi suuriannoksista kortikosteroidihoitoa, hoito-ohjelman mukaan jaoteltuina

 

Ipilimumabi (3 mg/kg) yhdessä nivolumabin (1 mg/kg) kanssa

%

Ipilimumabi (1 mg/kg) yhdessä nivolumabin (3 mg/kg) kanssa

%

Immuunivälitteiset haittavaikutukset, joiden takia hoito lopetettiin pysyvästi

 

 

Pneumoniitti

2,0

2,2

Koliitti

16

4,0

Maksatulehdus

9

4,4

Munuaistulehdus ja munuaisten toimintahäiriö

1,1

1,3

Umpierityshäiriöt

2,7

2,9

Iho

0,9

1,5

Yliherkkyys-/infuusioreaktio

0

0

Immuunivälitteiset haittavaikutukset, joiden takia potilas tarvitsi suuriannoksista kortikosteroidihoitoaa,b

 

 

Pneumoniitti

63

59

Koliitti

46

26

Maksatulehdus

46

35

Munuaistulehdus ja munuaisten toimintahäiriö

17

27

Umpierityshäiriöt

27

25

Iho

7

7

Yliherkkyys-/infuusioreaktio

6

9

a Hoito vastasi vähintään 40 mg:aa prednisonia vuorokaudessa.

b Yleisyys perustuu niiden potilaiden lukumäärään, jotka saivat immuunivälitteisen haittavaikutuksen.

Maha-suolikanavan immuunivälitteiset reaktiot
Ipilimumabiin liittyy maha-suolikanavan vakavia immuunivälitteisiä reaktioita. Maha-suolikanavan perforaatiosta johtuneita kuolemia raportoitiin alle 1 %:lla potilaista, jotka saivat ipilimumabin (3 mg/kg) ja gp100-peptidirokotteen yhdistelmää.

Ipilimumabia 3 mg/kg monoterapiana saaneiden ryhmässä raportoitiin vaikeudeltaan eriasteista ripulia 27 %:lla ja koliittia 8 %:lla potilaista. Sekä vaikeaa (asteen 3 tai 4) ripulia että vaikeaa (asteen 3 tai 4) koliittia ilmeni 5 %:lla potilaista. Mediaaniaika maha-suolikanavan vaikeiden tai kuolemaan johtaneiden (asteen 3–5) immuunivälitteisten reaktioiden ilmenemiselle oli 8 viikkoa (vaihteluväli 5–13 vk) hoidon aloittamisesta. Tutkimusprotokollassa määriteltyjen ohjeiden mukaisella hoidolla oireet lievittyivät (vaikeusaste ≤ 1 tai potilaan tila korjaantui lähtötasolle) useimmissa tapauksissa (90 %:lla) 4 viikossa (mediaani; vaihteluväli 0,6–22 vk) niiden alkamisesta. Kliinisissä tutkimuksissa immuunivälitteinen koliitti assosioitui näyttöön limakalvotulehduksesta, joka saattoi olla myös haavainen ja sisältää lymfosyytti- ja neutrofiili-infiltraatteja.

Immuunivälitteinen koliitti

Ipilimumabia (3 mg/kg) ja nivolumabia (1 mg/kg) yhdistelmähoitona melanoomana hoitoon saaneilla potilailla ripulin tai koliitin ilmaantuvuus oli 46,7 % (209/448). Potilaista 13,6 %:lla (61/448) ilmoitettiin vaikeusasteen 2 tapauksia; 15,8 %:lla (71/448) vaikeusasteen 3 tapauksia ja 0,4 %:lla (2/448) vaikeusasteen 4 tapauksia. Yhtään vaikeusasteen 5 tapausta ei ilmoitettu. Haittavaikutusten ilmenemisajan mediaani oli 1,2 kuukautta (vaihteluväli 0,0–22,6). Haittavaikutus korjaantui 186 potilaalla (89,4 %). Korjaantumisajan mediaani oli 3,0 viikkoa (vaihteluväli 0,1–159,4+).

Ipilimumabia (1 mg/kg) ja nivolumabia (3 mg/kg) yhdistelmähoitona munuaiskarsinooman hoitoon saaneilla potilailla ripulin tai koliitin ilmaantuvuus oli 28,2 % (154/547). Potilaista 10,4 %:lla (57/547) ilmoitettiin vaikeusasteen 2 tapauksia ja 4,9 %:lla (27/547) vaikeusasteen 3 tapauksia. Yhtään vaikeusasteen 4 tai 5 tapausta ei ilmoitettu. Haittavaikutusten ilmenemisajan mediaani oli 1,2 kuukautta (vaihteluväli 0,0–24,7). Haittavaikutus korjaantui 140 potilaalla (91,5 %). Korjaantumisajan mediaani oli 2,4 viikkoa (vaihteluväli 0,1–103,1+).

Immuunivälitteinen keuhkotulehdus

Ipilimumabia (3 mg/kg) ja nivolumabia (1 mg/kg) yhdistelmähoitona melanoomana hoitoon saaneilla potilailla pneumoniitin, mukaan lukien interstitiaalinen keuhkosairaus, ilmaantuvuus oli 7,8 % (35/448). Potilaista 4,7 %:lla (21/448) ilmoitettiin vaikeusasteen 2 tapauksia; 1,1 %:lla (5/448) vaikeusasteen 3 tapauksia ja 0,2 %:lla (1/448) vaikeusasteen 4 tapauksia. Yksi asteen 3 pneumoniittitapaus paheni 11 päivässä ja johti potilaan kuolemaan. Haittavaikutusten ilmenemisajan mediaani oli 2,6 kuukautta (vaihteluväli 0,7–12,6). Haittavaikutus korjaantui 33 potilaalla (94,3 %). Korjaantumisajan mediaani oli 6,1 viikkoa (vaihteluväli 0,3–35,1).

Ipilimumabia (1 mg/kg) ja nivolumabia (3 mg/kg) yhdistelmähoitona munuaiskarsinooman hoitoon saaneilla potilailla pneumoniitin, mukaan lukien interstitiaalinen keuhkosairaus, ilmaantuvuus oli 6,2 % (34/547). Potilaista 3,1 %:lla (17/547) ilmoitettiin vaikeusasteen 2 tapauksia ja 1,1 %:lla (6/547) vaikeusasteen 3 tapauksia. Tässä tutkimuksessa ei ilmoitettu yhtään vaikeusasteen 4 tai 5 tapausta. Haittavaikutusten ilmenemisajan mediaani oli 2,6 kuukautta (vaihteluväli 0,25–20,6). Haittavaikutus korjaantui 31 potilaalla (91,2 %). Korjaantumisajan mediaani oli 6,1 viikkoa (vaihteluväli 0,7–85,9+).

Immuunivälitteinen maksatoksisuus
Ipilimumabiin liittyy vakavaa immuunivälitteistä maksatoksisuutta. Kuolemaan johtanutta maksan vajaatoimintaa raportoitiin alle 1 %:lla potilaista, jotka saivat ipilimumabia monoterapiana annoksella 3 mg/kg.

ASAT-arvon eriasteista suurenemista raportoitiin 1 %:lla potilaista ja ALAT-arvon suurenemista 2 %:lla potilaista. Yhdelläkään potilaalla ei raportoitu ASAT- eikä ALAT-arvon vaikea-asteista (asteen 3 tai 4) suurenemista. Keskivaikea, vaikea tai kuolemaan johtava (asteen 2–5) immuunivälitteinen maksatoksisuus ilmeni 3–9 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta.

Tutkimusprotokollassa määriteltyjen ohjeiden mukaisella hoidolla oireet korjaantuivat 0,7–2 viikossa. Kliinisissä tutkimuksissa immuunivälitteistä maksatoksisuutta saaneiden potilaiden maksanäytteissä havaittiin merkkejä akuutista tulehduksesta (neutrofiilit, lymfosyytit ja makrofagit).

Ipilimumabiin liittyvää immuunivälitteistä maksatoksisuutta ilmeni useammin potilailla, jotka olivat saaneet ipilimumabia suositeltua suuremman annoksen ja dakarbatsiinia kuin pelkkää ipilimumabia 3 mg/kg saaneilla potilailla.

Ipilimumabia (3 mg/kg) ja nivolumabia (1 mg/kg) yhdistelmähoitona melanooman hoitoon saaneilla potilailla maksan toimintakokeista saatiin poikkeavia tuloksia 29,5 %:lta (132/448). Potilaista 6,7 %:lla (30/448) ilmoitettiin vaikeusasteen 2 tapauksia; 15,4 %:lla (69/448) vaikeusasteen 3 tapauksia ja 1,8 %:lla (8/448) vaikeusasteen 4 tapauksia. Yhtään vaikeusasteen 5 tapausta ei ilmoitettu. Haittavaikutusten ilmenemisajan mediaani oli 1,5 kuukautta (vaihteluväli 0,0–30,1). Haittavaikutus korjaantui 124 potilaalla (93,9 %). Korjaantumisajan mediaani oli 5,1 viikkoa (vaihteluväli 0,1–106,9).

Ipilimumabia (1 mg/kg) ja nivolumabia (3 mg/kg) yhdistelmähoitona munuaiskarsinooman hoitoon saaneilla potilailla maksan toimintakokeista saatiin poikkeavia tuloksia 18,5 %:lta (101/547). Potilaista 4,8 %:lla (26/547) ilmoitettiin vaikeusasteen 2 tapauksia; 6,6 %:lla (36/547) vaikeusasteen 3 tapauksia ja 1,6 %:lla (9/547) vaikeusasteen 4 tapauksia. Yhtään vaikeusasteen 5 tapausta ei ilmoitettu. Haittavaikutusten ilmenemisajan mediaani oli 2,0 kuukautta (vaihteluväli 0,4–26,8). Haittavaikutus korjaantui 86 potilaalla (85,1 %). Korjaantumisajan mediaani oli 6,1 viikkoa (vaihteluväli 0,1+ – 82,9+).

Immuunivälitteiset ihohaitat
Ipilimumabiin liittyy ihon vakavia, mahdollisesti immuunivälitteisiä haittavaikutuksia. Kuolemaan johtavaa toksista epidermaalista nekrolyysiä (mukaan lukien Stevens–Johnsonin oireyhtymä) raportoitiin alle 1 %:lla potilaista, jotka saivat ipilimumabin ja gp100-peptidirokotteen yhdistelmää (ks. kohta Farmakodynamiikka). Kliinisissä tutkimuksissa ja myyntiluvan jälkeisessä käytössä on ipilimumabilla harvoin raportoitu yleisoireista eosinofiilistä reaktiota (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS). Markkinoilletulon jälkeisessä käytössä on ilmoitettu satunnaisia pemfigoiditapauksia.

Ipilimumabia 3 mg/kg monoterapiana saaneiden ryhmässä raportoitiin eriasteista ihottumaa ja kutinaa kumpaakin 26 %:lla potilaista. Ipilimumabin aiheuttamat ihottuma ja kutina olivat pääasiassa lieviä (aste 1) tai keskivaikeita (aste 2) ja reagoivat hyvin oireenmukaiseen hoitoon. Mediaaniaika ihon keskivaikeiden, vaikeiden tai kuolemaan johtavien haittavaikutusten (asteen 2–5) ilmenemiseen oli 3 viikkoa (vaihteluväli 0,9–16 vk) hoidon aloittamisesta. Tutkimusprotokollassa määriteltyjen ohjeiden mukaisella hoidolla oireet korjaantuivat useimmissa tapauksissa (87 %:lla) mediaaniajan korjautumiseen ollessa viisi viikkoa (vaihteluväli 0,6–29 vk).

Ipilimumabia (3 mg/kg) ja nivolumabia (1 mg/kg) yhdistelmähoitona melanooman hoitoon saaneilla potilailla ihottuman ilmaantuvuus oli 65,0 % (291/448). Potilaista 20,3 %:lla (91/448) ilmoitettiin vaikeusasteen 2 tapauksia ja 7,6 %:lla (34/448) vaikeusasteen 3 tapauksia. Yhtään vaikeusasteen 4 tai 5 tapausta ei ilmoitettu. Haittavaikutusten ilmenemisajan mediaani oli 0,5 kuukautta (vaihteluväli 0,0–19,4). Haittavaikutus korjaantui 191 potilaalla (65,9 %). Korjaantumisajan mediaani oli 11,4 viikkoa (vaihteluväli 0,1–150,1+). SJS:aa ja TEN:iä on havaittu harvoin. Joissain tapauksissa tila on johtanut kuolemaan (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ipilimumabia (1 mg/kg) ja nivolumabia (3 mg/kg) yhdistelmähoitona munuaiskarsinooman hoitoon saaneilla potilailla ihottuman ilmaantuvuus oli 48,8 % (267/547). Potilaista 13,7 %:lla (75/547) ilmoitettiin vaikeusasteen 2 tapauksia ja 3,7 %:lla (20/547) vaikeusasteen 3 tapauksia. Yhtään vaikeusasteen 4 tai 5 tapausta ei ilmoitettu. Haittavaikutusten ilmenemisajan mediaani oli 0,9 kuukautta (vaihteluväli 0,0–17,9). Haittavaikutus korjaantui 192 potilaalla (72,2 %). Korjaantumisajan mediaani oli 11,6 viikkoa (vaihteluväli 0,1–126,7+).

Hermoston immuunivälitteiset reaktiot
Ipilimumabiin liittyy hermoston vakavia immuunivälitteisiä reaktioita. Kuolemaan johtanutta Guillain-Barrén oireyhtymää raportoitiin alle 1 %:lla potilaista, jotka saivat ipilimumabin (3 mg/kg) ja gp100-peptidirokotteen yhdistelmää. Kliinisissä tutkimuksissaraportoitiin myasthenia gravis -tyyppisiä oireita alle 1 %:lla potilaista, jotka saivat tutkimuksissa tätä suurempia ipilimumabiannoksia.

Immuunivälitteinen munuaistulehdus ja munuaisten toimintahäiriö

Ipilimumabia (3 mg/kg) ja nivolumabia (1 mg/kg) yhdistelmähoitona melanooman hoitoon saaneilla potilailla munuaistulehduksen tai munuaisten toimintahäiriön ilmaantuvuus oli 5,1 % (23/448). Potilaista 1,6 %:lla (7/448) ilmoitettiin vaikeusasteen 2 tapauksia; 0,9 %:lla (4/448) vaikeusasteen 3 tapauksia ja 0,7 %:lla (3/448) vaikeusasteen 4 tapauksia. Yhtään vaikeusasteen 5 tapausta ei ilmoitettu. Haittavaikutusten ilmenemisajan mediaani oli 2,6 kuukautta (vaihteluväli 0,5–21,8). Haittavaikutus korjaantui 21 potilaalla (91,3 %). Korjaantumisajan mediaani oli 2,1 viikkoa (vaihteluväli 0,1–125,1+).

Ipilimumabia (1 mg/kg) ja nivolumabia (3 mg/kg) yhdistelmähoitona munuaiskarsinooman hoitoon saaneilla potilailla munuaistulehduksen tai munuaisten toimintahäiriön ilmaantuvuus oli 8,8 % (48/547). Potilaista 4,4 %:lla (24/547) ilmoitettiin vaikeusasteen 2 tapauksia; 0,7 %:lla (4/547) vaikeusasteen 3 tapauksia ja 0,5 %:lla (3/547) vaikeusasteen 4 tapauksia. Yhtään vaikeusasteen 5 tapausta ei ilmoitettu. Haittavaikutusten ilmenemisajan mediaani oli 2,1 kuukautta (vaihteluväli 0,0–16,1). Haittavaikutus korjaantui 37 potilaalla (77,1 %). Korjaantumisajan mediaani oli 13,2 viikkoa (vaihteluväli 0,1+ – 106,0+).

Immuunivälitteiset umpierityshäiriöt
Ipilimumabia 3 mg/kg monoterapiana saaneiden ryhmässä raportoitiin eriasteista hypopituitarismia 4 %:lla potilaista. Potilaista 2 %:lla raportoitiin eriasteista lisämunuaisten vajaatoimintaa, kilpirauhasen liikatoimintaa ja kilpirauhasen vajaatoimintaa. Vaikeaa (asteen 3 tai 4) hypopituitarismia raportoitiin 3 %:lla potilaista. Vaikeaa tai hyvin vaikeaa (asteen 3 tai 4) lisämunuaisten vajaatoimintaa, kilpirauhasen liikatoimintaa tai kilpirauhasen vajaatoimintaa ei raportoitu. Keskivaikeat, vaikeat ja hyvin vaikeat (asteen 2–4) immuunivälitteiset umpierityshäiriöt ilmenivät 7–20 viikon kuluessa hoidon aloittamisesta. Kliinisissä tutkimuksissa havaitut immuunivälitteiset umpierityshäiriöt saatiin yleensä hallintaan hormonikorvaushoidolla.

Ipilimumabia (3 mg/kg) ja nivolumabia (1 mg/kg) yhdistelmähoitona melanooman hoitoon saaneilla potilailla kilpirauhasen toimintahäiriöiden ilmaantuvuus oli 25,2 % (113/448). Potilaista 14,5 %:lla (65/448) ilmoitettiin vaikeusasteen 2 tapauksia ja 1,3 %:lla (6/448) vaikeusasteen 3 tapauksia. Potilaista 5,8 %:lla (26/448) ilmoitettiin vaikeusasteen 2 hypofysiittitapauksia (mukaan lukien lymfosyyttista hypofysiittiä) ja 2,0 %:lla (9/448) vaikeusasteen 3 hypofysiittitapauksia. Potilaista 0,4 %:lla (2/448) ilmoitettiin vaikeusasteen 2 hypopituitarismia ja 0,7 %:lla (3/448) vaikeusasteen 3 hypopituitarismia. Potilaista 1,6 %:lla (7/448) ilmoitettiin vaikeusasteen 2 lisämunuaisten vajaatoimintaa (mukaan lukien lisämunuaiskuoren sekundaarista vajaatoimintaa), 1,3 %:lla (6/448) vaikeusasteen 3 lisämunuaisten vajaatoimintaa ja 0,2 %:lla (1/448) vaikeusasteen 4 lisämunuaisten vajaatoimintaa. Vaikeusasteen 1, 2, 3 ja 4 diabetes mellitusta sekä vaikeusasteen 4 diabeettista ketoasidoosia ilmoitettiin kaikkia 0,2 %:lla (1/448) potilaista. Yhtään vaikeusasteen 5 umpierityshäiriötapausta ei ilmoitettu. Umpierityshäiriötapausten ilmenemisajan mediaani oli 1,9 kuukautta (vaihteluväli 0,0–28,1). Haittavaikutus korjaantui 64 potilaalla (45,4 %). Korjaantumisajan vaihteluväli oli 0,4–155,4+ viikkoa.

Ipilimumabia (1 mg/kg) ja nivolumabia (3 mg/kg) yhdistelmähoitona munuaiskarsinooman hoitoon saaneilla potilailla kilpirauhasen toimintahäiriöiden ilmaantuvuus oli 27,2 % (149/547). Potilaista 15,7 %:lla (86/547) ilmoitettiin vaikeusasteen 2 tapauksia ja 1,3 %:lla (7/547) vaikeusasteen 3 tapauksia. Potilaista 4,0 %:lla (22/547) ilmoitettiin hypofysiittiä. Potilaista 0,5 %:lla (3/547) ilmoitettiin vaikeusasteen 2 tapauksia; 2,4 %:lla (13/547) vaikeusasteen 3 tapauksia ja 0,4 %:lla (2/547) vaikeusasteen 4 tapauksia. Vaikeusasteen 2 hypopituarismia ilmoitettiin 0,4 %:lla (2/547) potilaista. Potilaista 2,9 %:lla (16/547) ilmoitettiin vaikeusasteen 2 lisämunuaisten vajaatoimintaa (mukaan lukien lisämunuaiskuoren sekundaarista vajaatoimintaa), 2,2 %:lla (12/547) vaikeusasteen 3 lisämunuaisten vajaatoimintaa ja 0,4 %:lla (2/547) vaikeusasteen 4 lisämunuaisten vajaatoimintaa. Diabetes mellitusta, mukaan lukien tyypin 1 diabetesta, (3 tapausta astetta 2, 2 tapausta astetta 3 ja 3 tapausta astetta 4) ja diabeettista ketoasidoosia (1 tapaus astetta 4) ilmoitettiin. Yhtään vaikeusasteen 5 umpierityshäiriötapausta ei ilmoitettu. Umpierityshäiriötapausten ilmenemisajan mediaani oli 1,9 kuukautta (vaihteluväli 0,0–22,3). Haittavaikutus korjaantui 76 potilaalla (42,7 %). Korjaantumisajan vaihteluväli oli 0,4–130,3+ viikkoa.

Infuusioreaktiot

Ipilimumabia (3 mg/kg) ja nivolumabia (1 mg/kg) yhdistelmähoitona saaneilla potilailla yliherkkyys-/infuusioreaktioiden ilmaantuvuus oli 3,8 % (17/448), ja kaikki tapaukset olivat vaikeusastetta 1 tai 2. Vaikeusasteen 2 tapauksia ilmoitettiin 2,2 %:lla (10/448) potilaista. Yhtään vaikeusasteiden 3–5 tapausta ei ilmoitettu.

Ipilimumabia (1 mg/kg) ja nivolumabia (3 mg/kg) yhdistelmähoitona saaneilla potilailla yliherkkyys-/infuusioreaktioiden ilmaantuvuus oli 4,0 % (22/547), ja kaikki tapaukset olivat vaikeusastetta 1 tai 2. Vaikeusasteen 2 tapauksia ilmoitettiin 2,4 %:lla (13/547) potilaista. Yhtään vaikeusasteiden 3–5 tapausta ei ilmoitettu.

Immunogeenisuus

Faasien II ja III kliinisissä tutkimuksissa, joissa ipilimumabia saivat pitkälle edennyttä melanoomaa sairastaneet potilaat, vasta-aineita ipilimumabille kehittyi alle 2 %:lle potilaista. Yhdelläkään ei ilmennyt infuusioon liittyviä tai infuusiota edeltäviä tai sen jälkeisiä yliherkkyysreaktioita tai anafylaktisia reaktioita. Ipilimumabia neutraloivia vasta-aineita ei havaittu. Vasta-ainemuodostuksen ja haittavaikutusten välillä ei kaiken kaikkiaan havaittu ilmeistä yhteyttä.

Niistä potilaista, jotka saivat ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoitoa ja joilta voitiin arvioida ipilimumabin vasta-aineiden esiintyvyys, 6,3–8,4 %:lle kehittyi ipilimumabin vasta-aineita. 0–0,3 %:lle kehittyi ipilimumabia neutraloivia vasta-aineita. Potilaista, joilta voitiin arvioida nivolumabin vasta-aineiden esiintyvyys, nivolumabia (3 mg/kg) ja ipilimumabia (1 mg/kg) yhdistelmähoitona joka kolmas viikko saaneista 26,0 %:lle kehittyi nivolumabin vasta-aineita. Nivolumabia (1 mg/kg) ja ipilimumabia (3 mg/kg) yhdistelmähoitona joka kolmas viikko saaneista 37,8 %:lle kehittyi nivolumabin vasta-aineita. Nivolumabia (3 mg/kg) ja ipilimumabia (1 mg/kg) yhdistelmähoitona joka kolmas viikko saaneista 0,5 %:lle kehittyi nivolumabia neutraloivia vasta-aineita. Nivolumabia( 1 mg/kg) ja ipilimumabia (3 mg/kg) yhdistelmähoitona joka kolmas viikko saaneista 4,6 %:lle kehittyi nivolumabia neutraloivia vasta-aineita.

Yhdistelmähoidossa nivolumabin kanssa ipilimumabin puhdistuma pysyi ipilimumabin vasta-aineiden läsnäollessa samana, eikä toksisuusprofiilin muutoksista ollut merkkejä.

Poikkeavat laboratorioarvot ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoidossa

Ipilimumabia (3 mg/kg) ja nivolumabia (1 mg/kg) yhdistelmähoitona melanooman hoitoon saaneilla potilailla niiden potilaiden osuudet, joilla laboratorioarvo muuttui lähtötasolta asteen 3 tai 4 poikkeavuudeksi, olivat seuraavat: anemia (kaikki astetta 3) 2,8 %, trombosytopenia 1,2 %, leukopenia 0,5 %, lymfosytopenia 6,7 %, neutropenia 0,7 %, lisääntynyt alkalinen fosfataasi 4,3 %, lisääntynyt ASAT 12,4 %, lisääntynyt ALAT 15,3 %, lisääntynyt kokonaisbilirubiini 1,2 %, lisääntynyt kreatiniini 2,4 %, hyperglykemia 5,3 %, lisääntynyt amylaasi 8,7 %, lisääntynyt lipaasi 19,5 %, hypokalsemia 1,2 %, hypernatremia ja hyperkalsemia kumpikin 0,2 %, hyperkalemia 0,5 %, hypermagnesemia 0,3 %, hypokalemia 4,8 % ja hyponatremia 9,5 %.

Ipilimumabia (1 mg/kg) ja nivolumabia (3 mg/kg) yhdistelmähoitona munuaiskarsinooman hoitoon saaneilla potilailla niiden potilaiden osuudet, joilla laboratorioarvo muuttui lähtötasolta asteen 3 tai 4 poikkeavuudeksi, olivat seuraavat: anemia (kaikki astetta 3) 3,0 %, trombosytopenia 0,7 %, leukopenia 0,6 %, lymfosytopenia 5,1 %, neutropenia 1,1 %, lisääntynyt alkalinen fosfataasi 2,0 %, lisääntynyt ASAT 4,8 %, lisääntynyt ALAT 6,5 %, lisääntynyt kokonaisbilirubiini 1,1 %, lisääntynyt kreatiniini 2,1 %, hyperglykemia 7,2 %, hypoglykemia 1,8 %, lisääntynyt amylaasi 12,2 %, lisääntynyt lipaasi 20,1 %, hypokalsemia 0,4 %, hyperkalsemia 1,3 %, hyperkalemia 2,4 %, hypermagnesemia 1,1 %, hypomagnesemia 0,4 %, hypokalemia 1,9 % ja hyponatremia 9,9 %.

d. Pediatriset potilaat

Uusia haittavaikutuksia ei raportoitu 12-vuotiailla ja sitä vanhemmilla nuorilla.

CA184070‑tutkimuksessa asteen 3 tai vakavampia immuunivälitteisiä haittavaikutuksia ei raportoitu ainoallakaan 12-vuotiaalla tai sitä vanhemmalla potilaalla, joka sai ipilimumabia 3 mg/kg. Asteen 3 tai 4 haittatapahtumia raportoitiin kahdella (25,0 %) kahdeksasta potilaasta, jotka saivat 5 mg/kg:n annosta, ja yhdellä (11,1 %) yhdeksästä potilaasta, jotka saivat 10 mg/kg:n annosta. Yksikään haittatapahtumista ei johtanut kuolemaan. Immuunivälitteiset haittavaikutukset olivat yhteneväisiä aikuisista saatujen tietojen kanssa. Kaikissa ryhmissä useimmin raportoidut immuunivälitteiset haittavaikutukset olivat maha-suolikanavan haittavaikutukset (0 [3 mg/kg], 62,5 % [5 mg/kg], ja 44,4 % [10 mg/kg]), maksan toimintaan liittyvät haittavaikutukset (0 [3 mg/kg], 75,0 % [5 mg/kg], 33,3 % [10 mg/kg]) ja ihoon liittyvät haittavaikutukset (0 [3 mg/kg], 25,0 % [5 mg/kg], 33,3 % [10 mg/kg]). Tutkimuksessa ei havaittu uusia tai odottamattomia immuunivälitteisiä haittavaikutuksia. Raportoiduissa immuunivälitteisissä haittavaikutuksissa ei ollut selviä eroja aikuisten ja pediatristen potilaiden välillä.

CA184178‑tutkimuksessa ei havaittu uusia tai odottamattomia immuunivälitteisiä haittavaikutuksia. Havaittujen haittavaikutusten esiintymistiheys, vakavuusaste ja esiintymispaikka olivat samankaltaisia kuin aikuisilla tehdyissä tutkimuksissa. 10 mg/kg saaneessa ryhmässä kaksi potilasta sai tutkimuksen aikana asteen 1 ja asteen 3 umpieritykseen liittyvän immuunivälitteisen haittavaikutuksen, joka oli hyperglykemia. Muita umpieritykseen liittyviä poikkeavuuksia ei raportoitu.

Tiivistelmä 12-vuotiaiden ja sitä vanhempien nuorten sekä aikuisten haittavaikutuksista on esitetty taulukossa 7.

Taulukko 7: Tiivistelmä haittavaikutuksista korkeintaan neljän annoksen (3, 5 ja 10 mg/kg) jälkeen, kaikki hoidetut potilaat
 Potilaiden määrä (%)
Ikä ≥ 12–21 vuotta Ikä 12 – alle 18 vuotta Aikuiset
Edennyt melanooma ja ei‑melanoottiset kiinteät kasvaimetEdennyt melanoomaEdennyt melanooma
CA184070CA184178CA184004/
022
Yhdistetty
CA184004/007
/008/022
Yhdistetty
3 mg/kg5 mg/kg10 mg/kg3 mg/kg10 mg/kg3 mg/kg10 mg/kg
n = 1n = 8n = 9n = 4n = 8n = 111n = 325
Kaikki kuolemat, n (%)1 (100,0)4 (50,0)2 (22,2)2 (50,0)3 (37,5)26 (23,4)71 (21,8)
Hoitoon liittyvät kuolemat, n (%) 000002 (1,8)6 (1,8)
Vakavat haittatapahtumat, n (%)1 (100,0)7 (87,5)4 (44,4)1 (25,0)6 (75,0)50 (45,0)168 (51,7)
Vakavat lääkkeeseen liittyvät haittatapahtumat, n (%)1 (100,0)5 (62,5)4 (44,4)1 (25,0)5 (62,5)19 (17,1)95 (29,2)
Haittatapahtumat, jotka johtivat tutkimuslääkkeen käytön keskeyttämiseen, n (%)03 (37,5)2 (22,2)1 (25,0)5 (62,5)12 (10,8)88 (27,1)
Lääkkeeseen liittyvät haittatapahtumat, jotka johtivat tutkimuslääkkeen käytön keskeyttämiseen, n (%)03 (37,5)2 (22,2)1 (25,0)5 (62,5)9 (8,1)61 (18,8)
Immuunivälitteiset haittatapahtumat, n (%)1 (100,0)7 (87,5)7 (77,8)2 (50,0)4 (50,0)68 (61,3)234 (72,0)
Haittatapahtumat, n (%) 1 (100,0)8 (100,0)9 (100,0)4 (100,0)8 (100,0)108 (97,3)315 (96,9)
Lääkkeeseen liittyvät haittatapahtumat, n (%)1 (100,0)7 (87,5)9 (100,0)2 (50,0)7 (87,5)88 (79,3)274 (84,3)

CA184070‑tutkimuksessa MedDRAn versio 17.0, CA184178‑tutkimuksessa versio 19.0 ja aikuisten yhdistetyissä turvallisuustiedoissa versio 12.1. NA = not assessed, ei arvioitu

Aikuisilla raportoidut kuolemantapaukset tapahtuivat 70 päivän kuluessa viimeisen annoksen saamisesta riippumatta siitä, liittyikö kuolema tutkimukseen. Pediatristen potilaiden kuolemantapaukset ovat tutkimuksen aikana raportoituja tapahtumia, jotka esiintyivät 30 päivän kuluessa viimeisen annoksen saamisesta, lukuun ottamatta riviä ”Kaikki kuolemat”, johon liittyvät kuolemantapaukset tapahtuivat yli 30 päivää viimeisen annoksen saamisen jälkeen. CA184178‑tutkimuksessa kuolemantapaukset raportoitiin vähintään 90 päivän ajalta viimeisen annoksen jälkeen.

CA184178‑tutkimuksessa ja aikuisten yhdistetyissä turvallisuustiedoissa ipilimumabin vaikutuksen raportoitiin olevan mahdollinen, todennäköinen, varma tai puuttuva ja CA184070‑tutkimuksessa kuolemaan liittyvä tai puuttuva.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Ipilimumabille ei ole määritetty suurinta siedettyä annosta. Kliinisissä tutkimuksissa annettu enimmäisannos 20 mg/kg ei aiheuttanut ilmeisiä toksisia vaikutuksia.

Yliannostustapauksessa potilasta on seurattava tarkasti haittavaikutusten merkkien tai oireiden varalta ja aloitettava sopiva oireemukainen hoito.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut syöpälääkkeet, monoklonaaliset vasta-aineet
ATC-koodi: L01XC11

Vaikutusmekanismi

Sytotoksinen T‑soluantigeeni‑4 (CTLA‑4) on keskeinen T‑solujen aktiivisuuden säätelijä. Ipilimumabi on CTLA‑4-immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjä, joka salpaa CTLA‑4-reitin indusoiman T‑solujen inhibitorisen signaalin. Tämä lisää reaktiivisten T‑efektorisolujen määrää, mikä käynnistää välittömän T‑solujen immuunipuolustuksen nousun syöpäsoluja vastaan. CTLA‑4-salpaus voi myös vähentää säätelijä‑T‑solujen toimintaa, mikä voi olla osallisena kasvaimen kasvua ehkäisevään immuunivasteeseen. Ipilimumabi voi selektiivisesti kuluttaa säätelijä‑T‑solut loppuun kasvaimen kohdalla. Tämä aiheuttaa kohonneen kasvaimensisäisen T‑efektorisolu/säätelijä‑T­solu suhteen, mikä johtaa syöpäsolun tuhoutumiseen.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Ipilimumabia saaneilla melanoomapotilailla ääreisverenkierron lymfosyyttien absoluuttisen määrän keskiarvo kohosi koko hoitojakson ajan. Faasin II tutkimuksissa lymfosyyttien absoluuttisen määrän keskiarvo ääreisverenkierrossa suureni annoksesta riippuvaisesti. MDX010-20-tutkimuksessa (ks. kohta Farmakodunamiikka) ipilimumabiannos 3 mg/kg, joko monoterapiana tai yhdessä gp100-peptidirokotteen kanssa, suurensi lymfosyyttien absoluuttisen määrän keskiarvoa ääreisverenkierrossa koko hoitojakson ajan. Sen sijaan verrokkiryhmässä, joka sai tutkimusvaiheessa olevaa gp100-peptidirokotetta monoterapiana, ei todettu merkitsevää muutosta ääreisverenkierron lymfosyyttien absoluuttisen määrän keskiarvossa.

Melanoomapotilaiden ääreisverenkierrossa aktivoituneiden HLA-DR+-, CD4-positiivisten ja CD8-positiivisten T-solujen osuus (%) suureni keskimäärin ipilimumabihoidon jälkeen, mikä on yhdenmukaista ipilimumabin vaikutusmekanismin kanssa. Ipilimumabihoidon lopettamisen jälkeen huomattiin myös sentraalisiin T-muistisoluihin (CCR7+-, CD45RA-) lukeutuvien CD4-positiivisten ja CD8-positiivisten T-solujen prosenttiosuuden keskimäärin lisääntyneen ja efektorimuistisoluihin lukeutuvien (CCR7-, CD45RA-) CD8-positiivisten T-solujen lisääntyneen (%) keskimäärin vähemmän mutta kuitenkin tilastollisesti merkitsevästi.

Kliininen teho ja turvallisuus

Ipilimumabi yhdistelmähoitona nivolumabin kanssa

Katso nivolumabin valmisteyhteenvedosta lisätietoa kliinisestä tehosta ja turvallisuudesta liittyen nivolumabin suositusannoksiin, kun nivolumabia annetaan monoterapiana nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoidon jälkeen.

Annoksen/altistuksen tehon ja turvallisuuden suhteiden mallintamisen perusteella nivolumabiannosten 240 mg 2 viikon välein tai 3 mg/kg 2 viikon välein välillä ei ole kliinisesti merkittäviä eroja tehossa ja turvallisuudessa. Lisäksi näiden suhteiden perusteella nivolumabiannosten 480 mg 4 viikon välein tai 3 mg/kg 2 viikon välein välillä ei ole kliinisesti merkittäviä eroja hoidettaessa edennyttä melanoomaa ja munuaiskarsinoomaa.

Kliiniset ipilimumabi-monoterapiatutkimukset

Melanooma

Kokonaiselinaikahyöty (overall survival, OS) ipilimumabin suositellulla annoksella (3 mg/kg) on osoitettu faasin III tutkimuksessa (MDX010-20) pitkälle edenneessä melanoomassa (jota ei voitu kirurgisesti poistaa tai joka oli metastasoitunut), johon oli annettu jo muuta aiempaa hoitoa. MDX010‑20‑tutkimukseen ei otettu mukaan potilaita, joilla oli silmämelanooma, primaarinen keskushermoston melanooma, aktiivisia aivojen etäpesäkkeitä, HI-virus tai hepatiitti B tai C. Kliinisiin tutkimuksiin ei otettu mukaan potilaita, joiden ECOG-toimintakykypistemäärä oli > 1 tai joilla oli limakalvon melanooma. Kliinisiin tutkimuksiin ei myöskään otettu potilaita joiden ASAT-lähtöarvo oli > 2,5 x ULN ilman etäpesäkkeitä maksassa; tai potilaita, joilla oli etäpesäkkeitä maksassa ja joiden ASAT-lähtöarvo oli > 5 x ULN; eikä potilaita, joiden kokonaisbilirubiinin lähtöarvo oli ≥ 3 x ULN.

Potilaat, joilla on aiemmin ollut jokin autoimmuunisairaus, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

MDX010-20
Faasin III kaksoissokkotutkimukseen otettiin edennyttä melanoomaa (jota ei voitu kirurgisesti poistaa tai joka oli metastasoitunut) sairastaneita potilaita, jotka olivat aiemmin saaneet vähintään yhtä seuraavista hoidoista: IL-2, dakarbatsiini, temotsolomidi, fotemustiini tai karboplatiini. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 3:1:1 saamaan joko ipilimumabia (3 mg/kg) ja tutkimusvaiheessa olevaa gp100-peptidirokotetta yhdistelmähoitona, ipilimumabia 3 mg/kg monoterapiana tai gp100-peptidirokotetta monoterapiana. Kaikki potilaat olivat HLA-A2*0201-kudostyyppiä. Tämä HLA-tyyppi tukee gp100:n immuunipresentaatiota. Potilaan BRAF-mutaatiostatus lähtötilanteessa ei vaikuttanut tutkimukseen mukaan ottamiseen. Potilaat saivat ipilimumabia 3 viikon välein yhteensä 4 annosta, jos sietivät hoidon (aloitushoito). Ne potilaat, joiden kasvainkuorma kasvoi selkeästi ennen hoitojakson päättymistä, jatkoivat hoitoa, jos sietivät sen ja jos heidän toimintakykynsä oli riittävä. Hoitovaste ipilimumabihoitoon arvioitiin hoitojakson jälkeen noin viikolla 12.

Ipilimumabin lisähoitoa (uusintahoitoa) tarjottiin potilaille, joiden sairaus eteni alkuperäisen kliinisen vasteen (osittainen tai täydellinen vaste) tai stabiilin sairausvaiheen jälkeen (modifioitujen WHO-kriteerien perusteella) > 3 kuukauden kuluttua ensimmäisestä hoidon vastearviosta. Ensisijainen päätetapahtuma oli kokonaiselinaika ipilimumabin ja gp100-peptidirokotteen yhdistelmää saaneessa ryhmässä verrattuna gp100-peptidirokotetta monoterapiana saaneeseen ryhmään. Keskeiset toissijaiset päätetapahtumat olivat kokonaiselinaika ipilimumabin ja gp100-peptidirokotteen yhdistelmää saaneessa ryhmässä verrattuna ipilimumabia monoterapiana saaneeseen ryhmään sekä kokonaiselinaika ipilimumabia monoterapiana saaneessa ryhmässä verrattuna gp100-peptidirokotetta monoterapiana saaneeseen ryhmään.

Tutkimuksessa satunnaistettiin yhteensä 676 potilasta: 137 ipilimumabiryhmään, 403 ipilimumabin ja gp100-peptidirokotteen yhdistelmää saaneeseen ryhmään ja 136 gp100-peptidirokoteryhmään. Suurin osa potilaista oli saanut aloitushoidossa kaikki 4 annosta. Potilaista 32 sai uusintahoidon: 8 ipilimumabiryhmässä, 23 ipilimumabin ja gp100-peptidirokotteen yhdistelmää saaneessa ryhmässä ja 1 gp100-peptidirokoteryhmässä. Seuranta–aika oli enintään 55 kuukautta. Lähtötilanteessa ryhmät olivat keskenään vertailukelpoisia. Mediaani-ikä oli 57 vuotta. Suurimmalla osalla (71–73 %) oli M1c-vaiheen sairaus ja laktaattidehydrogenaasin (LDH) lähtöarvo oli suurentunut 37–40 %:lla tutkittavista. Yhteensä 77 potilasta oli saanut aiempaa hoitoa aivojen etäpesäkkeisiin.

Kokonaiselinaika oli tilastollisesti merkitsevästi parempi ipilimumabiryhmissä verrattuna gp100-verrokkiryhmään. Vertailtaessa kokonaiselinaikaa pelkän ipilimumabin ja gp100-peptidirokotteen välillä riskitiheyssuhde (hazard ratio, HR) oli 0,66 (95 %:n luottamusväli; 0,51–0,87; p = 0,0026).

Alaryhmäanalyysissa kokonaiselinajan suhteen havaittu hyöty oli yhdenmukainen suurimmassa osassa alaryhmien potilaita (M [metastaasit]-vaihe, aiempi interleukiini-2-hoito, LDH-lähtöarvo, ikä, sukupuoli ja aiemman hoidon tyyppi ja hoitokerrat). Tiedot ipilimumabihoidon kokonaiselinaikaan kohdistuvasta hyödystä olivat kuitenkin yli 50-vuotiaiden naisten osalta vähäisiä. Alaryhmäanalyysissa oli mukana vain vähän potilaita, joten sen tiedoista ei voida tehdä luotettavia johtopäätöksiä.

Elossa olleiden osuus (mediaani ja arvioitu 1 ja 2 vuoden jälkeen) on esitetty taulukossa 8.

Taulukko 8: MDX010-20: Elossa olleiden osuus

 

Ipilimumabi 3 mg/kg
n = 137

gp100 a

n = 136

Mediaani kk (95 %:n luottamusväli)

10 kk

(8,0,13,8)

6 kk

(5,5, 8,7)

Elossa olleiden osuus, 1 v % (95 %:n luottamusväli)

46 % (37,0, 54,1)

25 % (18,1, 32,9)

Elossa olleiden osuus, 2 v % (95 %:n luottamusväli)

24 % (16,0, 31,5)

14 % (8,0, 20,0)

a gp100-peptidirokote on tutkimusvaiheessa oleva vertailuhoito.

Ipilimumabia 3 mg/kg monoterapiana saaneessa ryhmässä kokonaiselinajan mediaani oli 22 kk stabiilin sairausvaiheen (SD) saavuttaneilla potilailla ja 8 kk potilailla, joiden sairaus eteni hoidosta huolimatta (PD). Analyysihetkellä mediaaniarvoja ei ollut saavutettu täydellisen (CR) tai osittaisen vasteen (PR) saaneilla potilailla.

Niistä potilaista, jotka tarvitsivat uusintahoidon, hoitovaste (BORR) saavutettiin 38 %:lla (3/8 potilasta) ipilimumabiryhmässä ja 0 %:lla gp100-peptidirokoteryhmässä. Sairaus saatiin hallintaan (disease control rate, DCR. Määritelmä: CR + PR + SD) 75 %:lla (6/8 potilasta) ipilimumabiryhmässä ja 0 %:lla gp100-peptidirokoteryhmässä. Koska näissä alaryhmäanalyyseissa oli mukana vain vähän potilaita, ipilimumabihoidon uusintahoidon tehosta ei voida tehdä luotettavia johtopäätöksiä.

Kliinisen aktiivisuuden kehittyminen tai säilyminen ipilimumabihoidon jälkeen oli potilailla samankaltaista riippumatta siitä, käyttivätkö he systeemisiä kortikosteroideja vai eivät.

CA184-169

Faasin III kaksoissokkoutettuun tutkimukseen otettiin aiemmin hoidettuja ja hoitamattomia potilaita, joilla oli asteen III tai IV melanooma, jota ei voitu kirurgisesti poistaa. Yhteensä 727 potilasta satunnaistettiin: 362 sai ipilimumabia 3 mg/kg annoksena ja 365 sai ipilimumabia 10 mg/kg annoksena joka kolmas viikko yhteensä neljä annosta. Ipilimumabia 10 mg/kg annoksena saaneessa ryhmässä kokonaiselinajan mediaani (95 %:n luottamusväli) oli 16 kuukautta (11,63, 17,84) ja ipilimumabia 3 mg/kg annoksena saaneessa ryhmässä kokonaiselinajan mediaani (95 %:n luottamusväli) oli 12 kuukautta (9,86, 13,27). Verrattaessa kokonaiselinaikaa ipilimumabia 10 mg/kg annoksena ja 3 mg/kg annoksena saaneiden ryhmien välillä, riskitiheyssuhde oli 0,84 (95 %:n luottamusväli: 0,70, 0,99; p‑arvo = 0,04). Etenemisvapaassa elinajassa (progression-free survival, PFS) ei havaittu tilastollisesti merkittävää eroa 10 mg/kg annosta ja 3 mg/kg annosta saaneiden ryhmien välillä (riskitiheyssuhde 0,89 (95 %:n luottamusväli: 0,76, 1,04 ja log‑rank‑testin p‑arvo = 0,1548)). Hoitovaste (BORR) oli samankaltainen 10 mg/kg annosta ja 3 mg/kg annosta saaneissa ryhmissä. 10 mg/kg annosta saaneessa ryhmässä hoitovaste (BORR) oli 15,3 % (95 %:n luottamusväli: 11,8, 19,5) ja 3 mg/kg annosta saaneessa ryhmässä 12,2 % (95 %:n luottamusväli: 9,0, 16,0). Ipilimumabia 10 mg/kg annoksena saaneessa ryhmässä esiintyi enemmän haittavaikutuksia kuin 3 mg/kg annosta saaneessa ryhmässä. Vakavia haittavaikutuksia esiintyi 37 %:lla 10 mg/kg annosta saaneista ja 18 %:lla 3 mg/kg annosta saaneista. Kolme yleisintä vakavaa haittavaikutusta olivat ripuli, jota esiintyi 10,7 %:lla 10 mg/kg annosta saaneista ja 5,5 %:lla 3 mg/kg annosta saaneista; koliitti, jota esiintyi 8,0 %:lla 10 mg/kg annosta saaneista ja 3,0 %:lla 3 mg/kg annosta saaneista sekä hypofysiitti, jota esiintyi 4,4 %:lla 10 mg/kg annosta saaneista ja 1,9 %:lla 3 mg/kg annosta saaneista. Hoito lopetettiin haittavaikutusten vuoksi 31 %:lla 10 mg/kg annosta saaneista potilaista ja 19 %:lla 3 mg/kg annosta saaneista potilaista. Kuolemaan johtaneita haittavaikutuksia oli neljällä 10 mg/kg annosta saaneista potilaista ja kahdella 3 mg/kg annosta saaneista potilaista.

Suositeltua 3 mg/kg annosta käytettäessä kokonaiselinajan mediaani oli yli 50‑vuotiaiden naisten alaryhmässä samankaltainen kuin koko potilasjoukossa: (11,40 kuukautta vs. 11,53 kuukautta). Alaryhmässä, jonka potilailla oli aivojen etäpesäkkeitä, kokonaiselinajan mediaani oli lähtötasolla 5,67 kuukautta, kun käytettiin suositeltua 3 mg/kg:n annosta.

Muut ipilimumabi-monoterapiatutkimukset

Melanooma

CA184332 ja CA184338

Kun tarkastellaan yhdistettyjä tietoja faasien II ja III kliinisten tutkimusten potilaista, jotka eivät olleet aiemmin saaneet kemoterapiaa (n = 78, satunnaistettuja), ja kahden retrospektiivisen havaintotutkimuksen aiemmin hoitamattomista potilaista (n = 273 ja n = 157), ipilimumabilla saavutettu kokonaiselinaika oli 3 mg/kg monoterapiassa yleisesti ottaen yhteneväinen. Näissä kahdessa havaintotutkimuksessa todettiin edenneen melanooman diagnosointihetkellä etäpesäkkeitä aivoissa 12,1 %:lla potilaista toisessa tutkimuksessa ja 33,1 %:lla toisessa. Kokonaiselinajan mediaani sekä arivoidut ensimmäisen, toisen, kolmannen ja neljännen vuoden elossaolo-osuudet esitetään taulukossa 9. Faasien II ja III kliinisten tutkimusten yhdistetyt tulokset potilaista, jotka eivät olleet aiemmin saaneet kemoterapiaa (n = 78), osoittivat, että ensimmäisen vuoden elossa olleiden osuus oli arviolta 54,1 % (95 %:n luottamusväli: 42,5–65,6), toisen vuoden arviolta 31,6 % (95 %:n luottamusväli: 20,7–42,9) ja kolmannen vuoden arviolta 23,7 % (95 %:n luottamusväli: 14,3–34,4).

Taulukko 9: Elossa olleiden osuus havaintotutkimuksissa

 

CA184338
n = 273

CA184332
n = 157

Kokonaiselinajan mediaani (95 %:n luottamusväli)

14 kk
(12,8, 18,7)

10 kk

(7,0, 12,8)

Elossa olleiden osuus, 1 v % (95 %:n luottamusväli)

59 % (52,5, 64,3)

44 % (35,5, 51,4)

Elossa olleiden osuus, 2 v % (95 %:n luottamusväli)

39 % (33,1, 44,8)

26 % (18,9, 33,3)

Elossa olleiden osuus, 3 v % (95 %:n luottamusväli)

31 % (25,5, 36,7)

22 % (15,5, 29,2)

Elossa olleiden osuus, 4 v % (95 %:n luottamusväli)

26 % (20,4, 31,3)

22 % (15,5, 29,2)

CA184332‑tutkimuksessa potilailla, joilla oli aivojen etäpesäkkeitä, kokonaiselinajan mediaani oli 7 kuukautta (95 %:n luottamusväli: 5,06, 12,81) ja potilailla, joilla ei ollut aivojen etäpesäkkeitä, kokonaiselinajan mediaani oli 14,1 kuukautta (95 %:n luottamusväli: 9,96, ei arvioitu).

CA184338‑tutkimuksessa potilailla, joilla oli aivojen etäpesäkkeitä, kokonaiselinajan mediaani oli 6,3 kuukautta (95 %:n luottamusväli: 3,2, 12,0) ja potilailla, joilla ei ollut aivojen etäpesäkkeitä, kokonaiselinajan mediaani oli 17,7 kuukautta (95 %:n luottamusväli: 13,6, 12,1).

Ipilimumabihoidon (3 mg/kg) pitkäaikainen elinaikahyöty on osoitettu aiemmin hoidetuilla ja hoitamattomilla edennyttä melanoomaa sairastavilla potilailla (N=965) tehtyjen kliinisten tutkimusten yhdistettyjen kokonaiselinaikatuloksien analyysissa. Kaplan-Meierin kokonaiselinaikakäyrässä näkyy suunnilleen kolmannen vuoden aikana (elossa olleiden osuus [OS] = 21 % [95 %:n luottamusväli: 17–24]) alkava tasannevaihe, joka jatkui joillain potilailla jopa 10 vuoteen asti (ks. kuva 1).

Kliiniset ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoidon tutkimukset

Melanooma

Satunnaistettu faasin III tutkimus, jossa annettiin ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoitoa tai nivolumabi-monoterapiaa vs. ipilimumabi-monoterapiaa (CA209067)

Ipilimumabin (3 mg/kg) ja nivolumabin (1 mg/kg) yhdistelmähoidon tai nivolumabi-monoterapian (3 mg/kg) vs. ipilimumabi-monoterapian (3 mg/kg) turvallisuutta ja tehoa edenneen melanooman (jota ei voida kirurgisesti poistaa tai joka on metastasoinut) hoidossa arvioitiin satunnaistetussa faasin III kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa (CA209067). Kahden nivolumabia saaneen ryhmän eroja arvioitiin deskriptiivisesti. Tutkimukseen otettiin mukaan diagnosoituja, aiemmin hoitamattomia aikuisia potilaita, joilla oli III tai IV asteen melanooma. Potilaiden ECOG-toimintakykypistemäärän tuli olla 0 tai 1. Tutkimukseen otettiin mukaan potilaita, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet systemaattista syöpähoitoa melanoomaan, jota ei voitu kirurgisesti poistaa tai joka oli metastasoinut. Aikaisempi liitännäishoito tai esiliitännäishoito sallittiin, jos se oli päättynyt vähintään 6 viikkoa ennen satunnaistamista. Potilaita, joilla oli aktiivinen autoimmuunisairaus, silmän/uvean melanooma tai aktiivisia aivometastaaseja tai leptomeningeaalisia metastaaseja, ei otettu mukaan tutkimukseen.

Kaikkiaan 945 potilaista satunnaistettiin saamaan ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoitoa (n = 314), nivolumabi-monoterapiaa (n = 316) tai ipilimumabi-monoterapiaa (n = 315). Yhdistelmähoitohaarassa potilaat saivat ensimmäiset neljä annosta nivolumabia 1 mg/kg 60 minuutin kuluessa ja ipilimumabia 3 mg/kg 90 minuutin kuluessa laskimonsisäisesti kolmen viikon välein, jonka jälkeen heille annettiin nivolumabia 3 mg/kg monoterapiana joka toinen viikko. Nivolumabi-monoterapiahaarassa potilaille annettiin nivolumabia 3 mg/kg joka toinen viikko. Vertailuhaaran potilaat saivat neljä ensimmäistä annosta ipilimumabia 3 mg/kg ja nivolumabin lumelääkettä laskimonsisäisesti joka kolmas viikko, jonka jälkeen heille annettiin lumelääkettä joka toinen viikko. Satunnaistaminen stratifioitiin PD-L1-statuksen (≥ 5 %:ssa vs. < 5 %:ssa kasvainsolun membraanissa ilmentyvä), BRAF-statuksen ja American Joint Committee on Cancer (AJCC) ‑järjestelmän määrittelemän M-vaiheen mukaan. Hoitoa jatkettiin niin kauan kuin siitä todettiin olevan kliinistä hyötyä tai kunnes potilas ei enää sietänyt hoitoa. Kasvaimet arvioitiin 12 viikkoa satunnaistamisen jälkeen, sen jälkeen ensimmäisen vuoden ajan joka kuudes viikko ja sen jälkeen joka kahdestoista viikko. Primaariset muuttujat olivat etenemisvapaa elinaika ja kokonaiselinaika. Myös kokonaisvaste ja vasteen kesto arvioitiin.

Ryhmien lähtötason ominaisuudet olivat kussakin ryhmässä tasapainossa. Iän mediaani oli 61 vuotta (vaihteluväli 18–90 vuotta), 65 % oli miehiä ja 97 % valkoihoisia. ECOG-toimintakykypistemäärä oli 0 (73 %) tai 1 (27 %). Useimmilla potilailla oli AJCC-järjestelmän mukaisesti asteen IV sairaus (93 %), 58 %:lla potilaista sairaus oli tutkimukseen otettaessa luokkaa M1c. 22 % potilaista oli saanut aiemmin liitännäishoitoa. 32 %:lla potilaista oli BRAF-mutaatiopositiivinen melanooma; 26,5 %:lla oli PD-L1 ≥ 5 %:ssa kasvainsolun membraanissa ilmentyvänä. 4 %:lla potilaista oli aiemmin ollut aivometastaasi ja 36 %:lla LDH-arvo oli tutkimukseen otettaessa normaalia suurempi. Potilaat, joilla oli määritettävissä oleva PD-L1:n ilmentyminen, jaettiin tasaisesti kolmeen hoitoryhmään. Kasvaimen PD-L1-ilmentyminen määriteltiin PD-L1 IHC 28–8 pharmDx ‑testausmenetelmän avulla.

Primaarianalyysissa (seuranta‑aika vähintään 9 kuukautta) etenemisvapaan elinajan mediaani oli 6,9 kuukautta nivolumabiryhmässä, kun taas ipilimumabiryhmässä se oli 2,9 kuukautta (riskisuhde = 0,57, 99,5 %:n luottamusväli: 0,43, 0,76; p < 0,0001). Etenemisvapaan elinajan mediaani oli 11,5 kuukautta ipilimumabin ja nivolumabin yhdistelmää saaneiden ryhmässä, kun taas ipilimumabiryhmässä se oli 2,9 kuukautta (riskisuhde = 0,42, 99,5 %:n luottamusväli: 0,31, 0,57; p < 0,0001).

Deskriptiivisen analyysin mukaiset etenemisvapaan elinajan tulokset (seuranta-ajan ollessa vähintään 60 kuukautta) esitetään kuvassa 2 (kaikki satunnaistetut populaatiot), kuvassa 3 (PD-L1-ilmentymän raja-arvolla 5 %) ja kuvassa 4 (PD-L1-ilmentymän raja-arvolla 1 %).

Lopullinen kokonaiselinajan (primaari)analyysi tehtiin, kun kaikkia potilaita oli seurattu vähintään 28 kuukauden ajan. Kokonaiselinajan mediaania ei saavutettu 28 kuukauden kohdalla nivolumabia saaneiden ryhmässä, kun taas ipilimumabia saaneiden ryhmässä kokonaiselinajan mediaani oli 19,98 kuukautta (riskisuhde = 0,63, 98 %:n luottamusväli: 0,48, 0,81; p‑arvo: < 0,0001). Kokonaiselinajan mediaania ei saavutettu ipilimumabin ja nivolumabin yhdistelmähoitoa saaneiden ryhmässä ipilimumabia saaneiden ryhmään verrattuna (riskisuhde = 0,55, 98 %:n luottamusväli: 0,42, 0,72; p‑arvo: < 0,0001).

Vähintään 60 kuukauden seuranta-ajan jälkeen tehdyn ylimääräisen deskriptiivisen analyysin mukaiset kokonaiselinajan tulokset olivat yhteneviä alkuperäisen primaarianalyysin kanssa. Tämän seuranta-analyysin mukaiset kokonaiselinajan tulokset esitetään kuvassa 5 (kaikki satunnaistetut), kuvissa 6 ja 7 (kasvaimen PD‑L1:n ilmentymän raja-arvoilla 5 % ja 1 %).

Kokonaiselinaika-analyysissa ei huomioitu tutkimuslääkkeen jälkeistä lääkehoitoa. Potilaat saivat myöhempää systeemistä hoitoa seuraavasti: 34,7 % yhdistelmähoitoa saaneista, 48,1 % nivolumabi-monoterapiaa saaneista ja 65,7 % ipilimumabia saaneista. Potilaat saivat myöhempää immuunihoitoa (mukaan lukien anti-PD1-hoitoa, anti-CTLA-4-hoitoa tai muuta immuunihoitoa) seuraavasti: 17,5 % yhdistelmähoitoa saaneista, 33,2 % nivolumabi-monoterapiaa saaneista ja 47,3 % ipilimumabia saaneista.

Kokonaisvasteanalyysin seuranta-aika oli vähintään 60 kuukautta. Vasteiden yhteenveto on taulukossa 10.

Taulukko 10: Kokonaisvaste (CA209067)

Kokonaisvaste

183 (58 %)

141 (45 %)

60 (19 %)

(95 %:n luottamusväli)

(52,6, 63,8)

(39,1, 50,3)

(14,9, 23,8)

Ristitulosuhde (vs. ipilimumabi)

6,35

3,5

 

(95 %:n luottamusväli)

(4,38, 9,22)

(2,46, 5,10)

 

Täydellinen vaste (CR)

69 (22 %)

60 (19 %)

18 (6 %)

Osittainen vaste (PR)

114 (36 %)

81 (26 %)

42 (13 %)

Stabiili tauti (SD)

38 (12 %)

30 (10 %)

69 (22 %)

Vasteen kesto

 

 

 

Mediaani (vaihteluväli), kuukausina

N.A.

(0–65,2)

N.A.

(0–63,3)

14,39

(0–61,9)

Osuus ≥ 12 kuukauden keston kohdalla

67 %

71 %

47 %

Osuus ≥ 24 kuukauden keston kohdalla

57 %

55 %

36 %

Kokonaisvaste (95 %:n luottamusväli) kasvaimen PD‑L1‑ilmentymittäin

 

 

< 5 %

56 % (48,7, 62,5)
n = 210

43 % (36, 49,8)
n = 208

18 % (12,8, 23,8)
n = 202

≥ 5 %

72 % (59,9, 82,3)
n = 68

58 % (45,9, 68,5)
n = 80

21 % (12,7, 32,3)
n = 75

< 1 %

54 % (44,4, 62,7)
n = 123

36 % (27,2, 45,3)
n = 117

18 % (11,2, 26,0)
n = 113

≥ 1 %

65 % (56,4, 72)
n = 155

54 % (46,6, 62)
n = 171

20 % (13,7, 26,4)
n = 164

Kummatkin nivolumabihoitoa sisältäneet tutkimushaarat osoittivat pelkkään ipilimumabihoitoon verrattuna merkitsevää etua etenemisvapaan elinajan ja kokonaiselinajan sekä kokonaisvasteen suhteen. Havaitut etenemisvapaan elinajan tulokset osoitettiin 18 kuukauden kohdalla ja kokonaisvasteen sekä kokonaiselinajan tulokset 28 kuukauden kohdalla tehdyssä seurannassa johdonmukaisesti kaikissa alaryhmissä, joihin sisältyi ECOG-toimintakykypistemäärä, BRAF-status, M-vaihe, ikä, aiempi aivometastaasi ja LDH lähtötilanteessa. Tämä havainto pysyi muuttumattomana kokonaiselinajan tulosten osalta seuranta-ajan ollessa vähintään 60 kuukautta.

Haittavaikutuksen vuoksi yhdistelmähoidon 28 kuukauden seuranta-ajan jälkeen keskeyttäneiden 131 potilaan kokonaisvaste oli 71 % (93/131), josta 20 % (26/131) saavutti täydellisen vasteen, eikä kokonaiselinajan mediaania saavutettu.

Kummallakin nivolumabihoitoa sisältäneellä tutkimushaaralla oli pelkkään ipilimumabihoitoon verrattuna parempi kokonaisvaste PD-L1-ilmentymistasosta riippumatta. Kokonaisvasteet olivat kaikilla PD-L1-ilmentymistasoilla korkeammat nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoitoa saaneessa ryhmässä kuin nivolumabi-monoterapiaa saaneessa ryhmässä (taulukko 10) 60 kuukauden seuranta-ajan jälkeen parhaan saavutetun kokonaisvasteen, täydellisen vasteen, korreloidessa paremman eloonjäämisasteen kanssa.

Potilailla, joilla oli PD‑L1 ≥ 5 % ‑ilmentymistason kasvain, vasteen mediaanikestoa ei saavutettu 60 kuukauden seuranta-ajan jälkeen yhdistelmähoitoa saaneessa ryhmässä (vaihteluväli 18,07–N.A.) eikä nivolumabi-monoterapiaa saaneessa ryhmässä (vaihteluväli 26,71–N.A.). Vasteen mediaanikesto oli 31,28 kuukautta (vaihteluväli 6,08–N.A.) ipilimumabia saaneessa ryhmässä. Potilailla, joilla oli PD‑L1 < 5 % ‑ilmentymistason kasvain, vasteen mediaanikestoa ei saavutettu yhdistelmähoitoa saaneessa ryhmässä (vaihteluväli 40,08–N.A.) eikä nivolumabi-monoterapiaa saaneessa ryhmässä (vaihteluväli 50,43–N.A.). Vasteen mediaanikesto oli 12,75 kuukautta (vaihteluväli 5,32–53,65) ipilimumabi-monoterapiaa saaneessa ryhmässä.

Kasvaimen vasteita ja etenemisvapaata elinaikaa sekä kokonaiselinaikaa koskevat merkitykselliset päätetapahtumat huomioon ottaen selkeää raja-arvoa PD-L1-ilmentymiselle ei voida luotettavasti määritellä. Tämän havainnollistavan usean satunnaismuuttujan analyysin tulosten perusteella voitiin tunnistaa potilaan ja kasvaimen erityispiirteitä (ECOG-toimintakykypistemäärä, M-vaihe, LDH lähtötilanteessa, BRAF-mutaatiostatus, PD-L1-status ja sukupuoli), joilla voi olla merkitystä eloonjäämisen kannalta.

Teho BRAF-statuksen mukaan:

Ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoidolle satunnaistetuilla BRAF V600 ‑mutaatiopositiivisilla potilailla etenemisvapaan elinajan mediaani oli 60 kuukauden seurannan jälkeen 16,76 kuukautta (95 %:n luottamusväli 8,28, 32,0) ja potilailla, joilla oli BRAF-villityypin kasvain, etenemisvapaan elinajan mediaani oli 11,17 kuukautta (95 %:n luottamusväli 7,0, 18,14). Nivolumabi-monoterapialle satunnaistetuilla BRAF V600 ‑mutaatiopositiivisilla potilailla etenemisvapaan elinajan mediaani oli 5,6 kuukautta (95 %:n luottamusväli 2,79, 9,46) ja potilailla, joilla oli BRAF-villityypin kasvain, etenemisvapaan elinajan mediaani oli 8,18 kuukautta (95 %:n luottamusväli 5,13, 19,55). Ipilimumabi-monoterapialle satunnaistetuilla BRAF V600 ‑mutaatiopositiivisilla potilailla etenemisvapaan elinajan mediaani oli 3,38 kuukautta (95 %:n luottamusväli 2,79, 5,19) ja potilailla, joilla oli BRAF-villityypin kasvain, etenemisvapaan elinajan mediaani oli 2,83 kuukautta (95 %:n luottamusväli: 2,76, 3,06).

Ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoidolle satunnaistetuilla BRAF V600 ‑mutaatiopositiivisilla potilailla kokonaisvaste oli 60 kuukauden seurannan jälkeen 67,0 % (95 %:n luottamusväli 57,0, 75,9; n = 103), ja potilailla, joilla oli BRAF-villityypin kasvain, kokonaisvaste oli 54,0 % (95 %:n luottamusväli 47,1, 60,9; n = 211). Nivolumabi-monoterapialle satunnaistetuilla BRAF V600 ‑mutaatiopositiivisilla potilailla kokonaisvaste oli 37,87 % (95 %:n luottamusväli 28,2, 48,1; n = 98), ja potilailla, joilla oli BRAF-villityypin kasvain, kokonaisvaste oli 47,7 % (95 %:n luottamusväli 40,9, 54,6; n = 218). Ipilimumabi-monoterapialle satunnaistetuilla BRAF V600 ‑mutaatiopositiivisilla potilailla kokonaisvaste oli 23,0 % (95 %:n luottamusväli 15,2, 32,5; n = 100) ja potilailla, joilla oli BRAF-villityypin kasvain, kokonaisvaste oli 17,2 % (95 %:n luottamusväli 12,4, 22,9; n = 215).

Kokonaiselinajan mediaania ei saavutettu BRAF V600 ‑mutaatiopositiivisilla potilailla 60 kuukauden seuranta-ajan jälkeen yhdistelmähoitoa saaneessa ryhmässä, ja nivolumabi-monoterapiaryhmässä kokonaiselinajan mediaani oli 45,5 kuukautta. Kokonaiselinajan mediaani oli BRAF V600 ‑mutaatiopositiivisilla potilailla ipilimumabi-monoterapiaryhmässä 24,6 kuukautta. Kokonaiselinajan mediaani potilailla, joilla oli BRAF-villityypin kasvain, oli yhdistelmähoitoa saaneessa ryhmässä 39,06 kuukautta, nivolumabi-monoterapiaryhmässä 34,37 kuukautta ja ipilimumabi-monoterapiaryhmässä 18,5 kuukautta. Kokonaiselinajan riskisuhteet olivat verrattaessa ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoitoa nivolumabi-monoterapiaan BRAF V600 ‑mutaatiopositiivisilla potilailla 0,70 (95 %:n luottamusväli 0,46, 1,05) ja BRAF-villityypin potilailla 0,89 (95 %:n luottamusväli 0,69, 1,15).

Satunnaistettu faasin II tutkimus, ipilimumabi–nivolumabi ja ipilimumabi (CA209069)

CA209069 oli satunnaistettu, faasin II kaksoissokkoutettu tutkimus, jossa verrattiin nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoitoa ipilimumabi-monoterapiaan. Tutkimukseen osallistui 142 potilasta, joilla oli edennyt melanooma (jota ei voitu kirurgisesti poistaa tai joka oli metastasoinut). Sisäänottokriteerit olivat samanlaiset kuin tutkimuksessa CA209067 ja primaarianalyysi potilaiden BRAF-villityypin melanoomasta oli samanlainen (77 %:lla potilaista). Tutkijan arvioima kokonaisvaste oli 61 % (95 %:n luottamusväli 48,9, 72,4) yhdistelmähoitoryhmässä (n = 72), kun se ipilimumabi-monoterapiaryhmässä (n = 37) oli 11 % (95 %:n luottamusväli 3,0, 25,4). Arvioidut 2 ja 3 vuoden kokonaiselinaikaluvut olivat yhdistelmähoitoryhmässä (n = 73) 68 % (95 %:n luottamusväli 56, 78) ja 61 % (95 %:n luottamusväli 49, 71) ja ipilimumabi-monoterapiaryhmässä (n = 37) 53 % (95 %:n luottamusväli 36, 68) ja 44 % (95 %:n luottamusväli 28, 60).

Munuaiskarsinooma (RCC)

Satunnaistettu faasin III tutkimus, ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoito vs. sunitinibi (CA209214)

Ipilimumabin (1 mg/kg) ja nivolumabin (3 mg/kg) yhdistelmähoidon turvallisuutta ja tehoa edenneen/metastasoituneen munuaiskarsinooman hoidossa arvioitiin satunnaistetussa faasin III avoimessa tutkimuksessa (CA209214). Tutkimuksessa oli mukana potilaita (18 vuotta täyttäneitä), joilla oli aiemmin hoitamaton, edennyt tai metastasoitunut kirkassoluinen munuaiskarsinooma. Tehon arviointiin ensisijaisesti käytettävässä potilasjoukossa oli kohtalaisen/huonon ennusteen potilaita, joilla oli vähintään 1 tai useampi International Metastatic RCC Database Consortiumin (IMDC) kriteerien mukaisista kuudesta prognostisesta riskitekijästä (alle vuosi ensimmäisestä munuaiskarsinoomadiagnoosista satunnaistamiseen, Karnofskyn asteikolla pisteitä < 80 %, viitearvon alarajaa matalampi hemoglobiini, korjattu kalsiumpitoisuus yli 10 mg/dl, viitearvon ylärajaa korkeampi trombosyyttien määrä ja viitearvon ylärajaa korkeampi neutrofiilien määrä). Tutkimukseen otettiin potilaita riippumatta kasvaimen PD‑L1-statuksesta. Tutkimuksesta suljettiin pois ne potilaat, joilla oli Karnofskyn asteikolla pisteitä < 70 %, sekä potilaat joilla oli tai joilla oli ollut aivometastaaseja, aktiivinen autoimmuunisairaus tai systeemistä immunosuppressiota vaativa tila. Potilaat stratifioitiin IMDC:n prognostisen pistemäärän ja esiintymispaikan mukaan.

Tutkimukseen satunnaistettiin yhteensä 1 096 potilasta, joista 847 potilaalla oli kohtalaisen/huonon ennusteen munuaiskarsinooma. Potilaille annettiin joko 1 mg/kg ipilimumabia (n = 425) laskimoon 30 minuutin kuluessa sekä 3 mg/kg nivolumabia laskimoon 60 minuutin kuluessa joka kolmas viikko yhteensä 4 annosta, minkä jälkeen annettiin nivolumabi-monoterapiaa 3 mg/kg:n annoksena joka toinen viikko tai 50 mg/vrk sunitinibia (n = 422) suun kautta neljän viikon ajan, minkä jälkeen pidettiin aina kahden viikon tauko. Hoitoa jatkettiin niin kauan kuin siitä todettiin olevan kliinistä hyötyä tai kunnes potilas ei enää sietänyt hoitoa. Kasvaimet arvioitiin ensimmäisen kerran 12 viikkoa satunnaistamisen jälkeen, sen jälkeen ensimmäisen vuoden ajan joka kuudes viikko ja sen jälkeen joka kahdestoista viikko taudin etenemiseen tai hoidon lopettamiseen saakka, kumpi näistä tapahtui jälkimmäisenä. Hoito taudin etenemisen jälkeen sallittiin tutkijan suorittaman ensimmäisen kiinteiden kasvainten vasteenarviointikriteerien (RECIST) version 1.1 mukaisesti tekemän arvioinnin jälkeen, jos tutkija määritteli, että potilaalle on kliinistä hyötyä tutkimuslääkkeestä ja hän sietää hoitoa. Ensisijaiset tehokkuusmuuttujat olivat kokonaiselinaika, kokonaisvaste ja etenemisvapaa elinaika riippumattoman keskitetyn arvioijatahon (Blinded Independent Central Review, BICR) arvioimana kohtalaisen/huonon ennusteen potilailla.

Ryhmien lähtötason ominaisuudet olivat pääosin tasapainossa. Iän mediaani oli 61 vuotta (vaihteluväli 21–85). 38 % potilaista oli ≥ 65 vuotta ja 8 % oli ≥ 75 vuotta. Suurin osa potilaista oli miehiä (73 %) ja valkoihoisia (87 %). 31 %:lla potilaista lähtötason Karnofskyn suorituskykypisteet (KPS) olivat 70–80 % ja 69 %:lla potilaista 90–100 %. Ajan mediaani ensimmäisestä diagnoosista satunnaistamiseen oli 0,4 vuotta sekä ryhmässä, joka sai 1 mg/kg ipilimumabia ja 3 mg/kg nivolumabia, että ryhmässä, joka sai sunitinibia. Ipilimumabia ja nivolumabia saaneiden potilaiden hoidon keston mediaani oli 7,9 kuukautta (vaihteluväli 1 päivä – 21,4+ kuukautta) ja sunitinibia saaneiden 7,8 kuukautta (vaihteluväli 1 päivä – 20,2+ kuukautta). Ipilimumabi- ja nivolumabihoitoa jatkettiin taudin etenemisen jälkeen 29 %:lla potilaista.

Kuvassa 8 on esitetty kohtalaisen/huonon ennusteen potilaiden kokonaiselinajan (seuranta-aika vähintään 24 kuukautta) Kaplan–Meier-kuvaajat.

Ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoitoa saaneilla kohtalaisen/huonon ennusteen potilailla kokonaiselinajan hyöty oli sunitinibia saaneista poiketen riippumaton kasvainten PD‑L1:n ilmentymisasteesta. PD‑L1:n ilmentymistason ollessa ≥ 1 % ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoitoa saaneiden ryhmässä kokonaiselinajan mediaania ei saavutettu, ja sunitinibiryhmässä se oli 19,61 kuukautta (riskitiheyssuhde = 0,52, 95 %:n luottamusväli: 0,34, 0,78). PD‑L1:n ilmentymistason ollessa < 1 % ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoitoa saaneiden ryhmässä kokonaiselinajan mediaani oli 34,7 kuukautta ja sunitinibiryhmässä 32,2 kuukautta (riskitiheyssuhde = 0,70, 95 %:n luottamusväli: 0,54, 0,92).

CA209214-tutkimuksessa satunnaistettiin IMDC:n kriteerien mukaisesti lisäksi 249 hyvän ennusteen potilasta saamaan joko nivolumabia ja ipilimumabia (n = 125) tai sunitinibia (n = 124). Näitä potilaita ei arvioitu osana tehon arviointiin ensisijaisesti käytettyä potilasjoukkoa. Kokonaiselinajan riskitiheyssuhde oli nivolumabia ja ipilimumabia saaneilla hyvän ennusteen potilailla sunitinibiin verrattuna 1,13 (95 %:n luottamusväli: 0,64, 1,99; p = 0,6710).

Ipilimumabin yhteiskäytöstä nivolumabin kanssa potilaille, joilla on ainoastaan ei-kirkassoluinen histologinen kasvaintyyppi ja jotka saavat ensilinjan hoitoa munuaiskarsinooman hoitoon, ei ole tietoja.

Kohtalaisen/huonon ennusteen potilaiden tehoon liittyvät tulokset esitetään taulukossa 11.

Taulukko 11: Kohtalaisen/huonon ennusteen potilaiden tehoon liittyvät tulokset (CA209214)

 

nivolumabi + ipilimumabi
(n = 425)

sunitinibi
(n = 422)

Kokonaiselinaika (OS)

 

 

Tapahtumat

140 (33 %)

188 (45 %)

Riskitiheyssuhdea

0,63

(99,8 %:n luottamusväli)

(0,44, 0,89)

p-arvob, c

< 0,0001

 

Mediaani (95 %:n luottamusväli)

NE (28,2, NE)

25,9 (22,1, NE)

Osuus (95 %:n luottamusväli)

 

 

6 kuukauden kohdalla

89,5 (86,1, 92,1)

86,2 (82,4, 89,1)

12 kuukauden kohdalla

80,1 (75,9, 83,6)

72,1 (67,4, 76,2)

Etenemisvapaa elinaika

 

 

Tapahtumat

228 (53,6 %)

228 (54,0 %)

Riskitiheyssuhdea

0,82

(99,1 %:n luottamusväli)

(0,64, 1,05)

p-arvob,h

0,0331

Mediaani (95 %:n luottamusväli)

 

11,6 (8,71, 15,51)

8,4 (7,03, 10,81)

Vahvistettu kokonaisvaste (BICR)

177 (41,6 %)

112 (26,5 %)

(95 %:n luottamusväli)

(36,9, 46,5)

(22,4, 31,0)

Ero kokonaisvasteessa (95 %:n luottamusväli)d

16,0 (9,8, 22,2)

p-arvoe,f

< 0,0001

 

Täydellinen vaste (CR)

40 (9,4 %)

5 (1,2 %)

Osittainen vaste (PR)

137 (32,2 %)

107 (25,4 %)

Stabiili tauti (SD)

133 (31,3 %)

188 (44,5 %)

 

Vasteen keston mediaanig

 

 

Kuukausina (vaihteluväli)

NE (1,4+–25,5+)

18,17 (1,3+–23,6+)

 

Vasteen saavuttamisajan mediaani

 

 

Kuukausina (vaihteluväli)

2,8 (0,9,–11,3)

3,0 (0,6,-15,0)

a Perustuen verrannollisten riskitiheyksien malliin.

b Perustuen log-rank-merkitsevyystestiin.

c Tilastollisen merkitsevyyden saavuttamiseksi p-arvoa on verrattu α 0,002:een.

d Osajoukkojen suhteen korjattu ero.

e Perustuen DerSimonian-Lairdin testiin.

f Tilastollisen merkitsevyyden saavuttamiseksi p-arvoa on verrattu α 0,001:een.

g Laskettu Kaplan-Meierin menetelmällä.

f Tilastollisen merkitsevyyden saavuttamiseksi p-arvoa on verrattu α 0,009:een.

+” tarkoittaa sensuroitunutta havaintoa.

NE = non‑estimable, ei arvioitavissa

Kokonaiselinajan päivitetty analyysi tehtiin, kun kaikki potilaat olivat olleet seurannassa vähintään 24 kuukautta (ks. kuva 8). Analyysihetkellä riskitiheyssuhde oli 0,66 (99,8 %:n luottamusväli: 0,48–0,91), ja tapahtumia oli yhdistelmähoitohaarassa 166/425 ja sunitinibihaarassa 209/422. 18 kuukauden kohdalla elossa olleiden osuus oli ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoitoa saaneiden ryhmässä 74,3 % (95 %:n luottamusväli: 69,8–78,2) ja sunitinibiryhmässä 59,9 % (95 %:n luottamusväli: 54,9–64,5). 24 kuukauden kohdalla elossa olleiden osuus oli ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoitoa saaneiden ryhmässä 66,5 % (95 %:n luottamusväli: 61,8–70,9) ja sunitinibiryhmässä 52,9 % (95 %:n luottamusväli: 47,9–57,7).

CA209214-tutkimuksessa 8 % kaikista kohtalaisen/huonon ennusteen potilaista oli ≥ 75-vuotiaita, ja koko potilasjoukkoon verrattuna tässä alaryhmässä ipilimumabi–nivolumabi-hoito vaikutti lukumääräisesti vähemmän kokonaiselinaikaan (riskitiheyssuhde 0,97, 95 %:n luottamusväli: 0,48, 1,95). Koska alaryhmä oli pieni, sen tiedoista ei voida tehdä luotettavia johtopäätöksiä.

Pediatriset potilaat

CA184070‑tutkimus oli faasin I avoin, suurenevin ipilimumabiannoksin tehty monikeskustutkimus, jossa tutkittiin yli 1-vuotiaita – alle 21-vuotiaita pediatrisia potilaita, joilla oli mitattavissa/arvioitavissa oleva hoitamaton, uusiutunut tai hoitoon vastaamaton kiinteä, pahanlaatuinen kasvain, jota ei voida parantaa tavanomaisin hoidoin. Tutkimukseen otettiin mukaan 13 alle 12-vuotiasta potilasta ja 20 12‑vuotiasta tai sitä vanhempaa potilasta. Ipilimumabia annettiin joka kolmas viikko yhteensä neljän annoksen verran. Sen jälkeen ipilimumabia annettiin vielä 12 viikon ajan, jos annosta rajoittavaa toksisuutta ei havaittu eikä tauti edennyt. Ensisijaiset päätetapahtumat olivat turvallisuus ja farmakokinetiikka. Kolmelle 12‑vuotiaalle tai sitä vanhemmalle potilaalle, joilla oli edennyt melanooma, annettiin ipilimumabia 5 mg/kg:n annoksena ja kahdelle 10 mg/kg:n annoksena. Stabiilin sairausvaiheen saavutti kaksi potilasta, jotka saivat ipilimumabia 5 mg/kg:n annoksena, ja heistä toisella kesto oli > 22 kuukautta.

CA184178‑tutkimus oli faasin II satunnaistamaton, avoin monikeskustutkimus, johon osallistui 12 – alle 18-vuotiaita aiemmin hoidettuja tai hoitamattomia potilaita, joilla oli pahanlaatuinen, leikkaukseen soveltumaton asteen III tai IV melanooma. Ipilimumabia annettiin joka kolmas viikko yhteensä 4 annosta. Tehon ensisijainen päätetapahtuma oli ensimmäisen vuoden kokonaisalinaika (OS). Tehon toissijaiset päätetapahtumat hoitovaste (BORR), stabiili tauti (SD), sairauden hallinnan aste (DCR) ja etenemisvapaa elinaika (PFS) perustuivat modifioituihin WHO‑kriteereihin, ja ne määriteltiin tutkijan arvion mukaan. Myös kokonaiselinaika (OS) arvioitiin. Kasvain arvioitiin viikolla 12. Kaikkia potilaita seurattiin vähintään vuoden ajan. Ipilimumabia annettiin 3 mg/ml:n annoksena neljälle potilaalle ja 10 mg/kg:n annoksena kahdeksalle potilaalle. Suurin osa potilaista oli miespuolisia (58 %) ja valkoihoisia (92 %). Mediaani-ikä oli 15 vuotta. Yksi ipilimumabia 3 mg/kg:n annoksena saanut potilas saavutti stabiilin sairausvaiheen 260 päivän ajaksi ja yksi 10 mg/kg:n annosta saanut potilas saavutti stabiilin sairausvaiheen noin 14 kuukauden ajaksi. Kaksi ipilimumabia 10 mg/kg:n annoksena saanutta potilasta saavutti osittaisen vasteen, ja heistä toisella se säilyi yli vuoden ajan. Muut tehoon liittyvät tulokset esitetään taulukossa 12.

Taulukko 12: Tehoon liittyvät tulokset CA184178‑tutkimuksessa

 

Ipilimumabi 3 mg/kg
N = 4

Ipilimumabi 10 mg/kg
N = 8

OS, 1 v (%) (95 %:n luottamusväli)

75 % (12,8, 96,1)

62,5 % (22,9, 86,1)

BORR (%) (95 %:n luottamusväli)

0 % (0, 60,2)

25 % (3,2, 65,1)

SD (n/N)a

1/4

1/8

DCR (%) (95 %:n luottamusväli)

25 % (0,6, 80,6)

37,5 % (8,5, 75,5)

Etenemisvapaan elinajan mediaani (kuukautta) (95 %:n luottamusväli)

2,6 (2,3, 8,5)

2,9 (0,7, NEa)

OS-mediaani (kuukautta) (95 %:n luottamusväli)

18,2 (8,9, 18,2)

Ei saavutettu (5,2, NE)

a NE = not estimable, ei arvioitavissa

Farmakokinetiikka

Ipilimumabin farmakokinetiikkaa on tutkittu 785:llä pitkälle edennyttä melanoomaa sairastaneella potilaalla, jotka saivat aloitushoidon, 4 infuusiota kolmen viikon välein annoksella 0,3–10 mg/kg. Ipilimumabin Cmax , Cmin ja AUC-arvojen todettiin olevan suhteessa annokseen tutkitulla annosvälillä. Kolmen viikon välein toistuvassa annostelussa ipilimumabin puhdistuman ei todettu muuttuvan ajan myötä. Ipilimumabin todettiin kertyvän elimistöön hyvin vähäisessä määrin, sillä kertymisindeksi oli enintään 1,5 kertainen. Vakaa tila ipilimumabilla saavutettiin kolmanteen annokseen mennessä. Populaatiofarmakokineettisen tutkimuksen perusteella ipilimumabin keskimääräiset (variaatiokerroinprosentti, CV %) farmakokineettiset parametrit olivat: terminaalinen puoliintumisaika 15,4 vrk (34,4 %); systeeminen puhdistuma 16,8 ml/h (38,1 %) ja vakaan tilan jakaantumistilavuus 7,47 l (10,1 %). Ipilimumabin keskimääräinen (variaatiokerroinprosentti, CV %) vakaan tilan Cmin oli 3 mg/kg aloitushoidon yhteydessä 19,4 mikrog/ml (74,6 %).

Ipilimumabin puhdistuma suureni potilaan lähtöpainon ja LDH-lähtöarvon suurentuessa. Mg/kg perusteista annosta ei kuitenkaan tarvitse muuttaa koholla olevan LDH-arvon tai potilaan painon mukaan. Seuraavat tekijät eivät vaikuttaneet puhdistumaan: ikä (vaihteluväli 23–88 v), sukupuoli, samanaikainen budesonidin tai dakarbatsiinin käyttö, toimintakyky, kudostyyppi HLA-A2*0201, lievä maksan vajaatoiminta, munuaisten vajaatoiminta, immunogeenisuus ja aiempi syöpähoito. Rodun vaikutusta ei tutkittu, koska tiedot muista kuin valkoihoisista potilaista olivat riittämättömiä. Ipilimumabin farmakokinetiikkaa lapsissa tai maksan tai munuaisten vajaatoimintapotilaissa ei ole selvitetty kontrolloiduissa tutkimuksissa.

Altistus-vasteanalyysissa, joka tehtiin 497:lle edennyttä melanoomaa sairastaneelle, aiempi systeeminen syöpähoito ei vaikuttanut kokonaiselinaikaan vaan tämä piteni sen mukaan, mitä suurempi ipilimumabin Cmin-ss pitoisuus plasmassa oli.

Yervoy yhdistelmähoitona nivolumabin kanssa: Kun ipilimumabia annettiin 3 mg/kg yhdistelmähoitona nivolumabin 1 mg/kg kanssa, nivolumabilla ei ollut vaikutusta ipilimumabin puhdistumaan.

Yhdistelmähoidossa ipilimumabin vasta-aineilla ei ollut vaikutusta ipilimumabin puhdistumaan.

Yervoy yhdistelmähoitona nivolumabin kanssa: Kun ipilimumabia annetiin 1 mg/kg yhdistelmähoitona nivolumabin 3 mg/kg kanssa, ipilimumabin puhdistuma väheni 1,5 %:lla ja nivolumabin puhdistuma kasvoi 1 %:lla. Näitä muutoksia ei pidetä kliinisesti merkityksellisinä. Kun ipilimumabia annettiin 3 mg/kg yhdistelmähoitona nivolumabin 1 mg/kg kanssa, ipilimumabin puhdistuma kasvoi 9 %:lla ja nivolumabin puhdistuma kasvoi 29 %:lla, mitä ei pidetä kliinisesti merkityksellisenä.

Yhdistelmähoidossa nivolumabin kanssa ipilimumabin puhdistuma kasvoi 5,7 %:lla ipilimumabin vasta-aineiden läsnäollessa ja nivolumabin puhdistuma kasvoi 20 %:lla nivolumabin vasta-aineiden läsnäollessa. Näitä muutoksia ei pidetä kliinisesti merkityksellisinä.

Munuaisten vajaatoiminta
Populaatiofarmakokineettisessa analyysissa arvioitiin metastasoinutta melanoomaa sairastaneiden kliinisiä tutkimustuloksia: potilailla entuudestaan ollut lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta ei vaikuttanut ipilimumabin puhdistumaan. Kliiniset ja farmakokineettiset tiedot potilaista, joilla on entuudestaan vaikea munuaisten vajaatoiminta, ovat vähäisiä, joten mahdollista tarvetta muuttaa annosta ei voida määrittää.

Maksan vajaatoiminta
Farmakokineettisessa populaatioanalyysissa arvioitiin kliinisten tutkimusten tuloksia metastasoinutta melanoomaa sairastaneilla: potilailla entuudestaan ollut lievä maksan vajaatoiminta ei vaikuttanut ipilimumabin puhdistumaan. Kliiniset ja farmakokineettiset tiedot potilaista, joilla on entuudestaan keskivaikea maksan vajaatoiminta, ovat vähäisiä, joten mahdollista tarvetta muuttaa annosta ei voida määrittää. Kliinisissä tutkimuksissa ei tunnistettu yhtään potilasta, jolla olisi ollut entuudestaan vaikea maksan vajaatoiminta.

Pediatriset potilaat

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella ipilimumabin puhdistuma suureni potilaan lähtöpainon suurentuessa. Analyysissa käytettiin saatavilla olevia yhdistettyjä tietoja neljästä aikuisilla tehdystä faasin II tutkimuksesta, joihin osallistui 565 potilasta (N = 521), ja kahdesta pediatrisilla potilailla tehdystä tutkimuksesta (N = 44). Iällä (2–87 vuotta) ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta ipilimumabin puhdistumaan. Arvioitu keskimääräinen geometrinen puhdistuma (CL) on 12‑vuotiailla ja sitä vanhemmilla – alle 18‑vuotiailla nuorilla 8,72 ml/h. Nuorten potilaiden altistuminen on verrattavissa samaa annosta (mg/kg) saavien aikuisten altistumiseen. Aikuisilla ja pediatrisilla potilailla tehdyn simulaation perusteella vertailukelpoinen altistus saavutetaan aikuisille ja pediatrisille potilaille suositellulla 3 mg/kg:n annoksella, joka annetaan kolmen viikon välein.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Apinoilla tehdyssä toistuvan laskimonsisäisen annon toksisuustutkimuksessa ipilimumabi oli yleensä hyvin siedetty. Immuunivälitteisiä haittavaikutuksia havaittiin harvoin (~3 %:lla), ja niitä olivat koliitti (aiheutti yhden yksilön kuoleman), ihotulehdus ja infuusioreaktio (saattoi johtua nopean injisoinnin aiheuttamasta sytokiinin äkillisestä vapautumisesta). Yhdessä tutkimuksessa todettiin kilpirauhasen ja kivesten painon pienenemistä, mutta tähän ei liittynyt histopatologisia löydöksiä. Tämän löydöksen kliinistä merkitystä ei tiedetä.

Ipilimumabin vaikutuksia sikiöaikaiseen ja syntymänjälkeiseen kehitykseen on selvitetty yhdessä tutkimuksessa cynomolgus-apinoilla. Tiineet apinat saivat ipilimumabia 3 viikon välein ensimmäisellä raskauskolmanneksella käynnistyvästä organogeneesistä synnytykseen saakka. Apinat altistuivat pitoisuuksille (AUC), jotka olivat joko samaa luokkaa tai suuremmat kuin mitä ipilimumabin hoitoannos 3 mg/kg tuottaa. Ensimmäisen ja toisen raskauskolmanneksen aikana ei havaittu hoidosta johtuvia lisääntymiseen kohdistuvia haittavaikutuksia. Viimeisen raskauskolmanneksen alusta lähtien keskenmenojen, kuolleena syntyneiden poikasten ja ennenaikaisten synnytysten (ja niihin liittyvä pieni syntymäpaino) ja poikaskuolleisuuden ilmaantuvuudet lisääntyivät molemmissa ipilimumabiryhmissä suhteessa verrokkieläimiin; nämä löydökset olivat annoksesta riippuvaisia. Lisäksi kahdella sikiöaikanaan ipilimumabille altistuneella imeväisellä todettiin ulkoisten tai sisäisten virtsa- ja sukupuolielinten kehityshäiriöitä: yhdeltä naaraspoikaselta puuttui synnynnäisesti vasen munuainen ja virtsanjohdin, ja yhdellä koiraspoikasella todettiin virtsaputken synnynnäinen umpeuma, johon liittyi virtsaamisen estyminen ja kivespussien ihonalainen turvotus. Näiden epämuodostumien yhteys hoitoon on epäselvä.

Ipilimumabin mutageenisuutta ja karsinogeenisuutta ei ole arvioitu tutkimuksissa. Hedelmällisyystutkimuksia ei ole tehty.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Trishydrokloridi (2-amino-2-hydroksimetyyli-1,3-propaanidiolihydrokloridi), natriumkloridi, mannitoli (E421), dietyleenitriamiinipentaetikkahappo, polysorbaatti 80, natriumhydroksidi (pH:n säätöön), kloorivetyhappo (pH:n säätöön), injektionesteisiin käytettävä vesi.

Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Kestoaika

Avaamaton injektiopullo

3 vuotta.

Avaamisen jälkeen
Mikrobiologisista syistä lääkevalmiste on infusoitava tai laimennettava ja infusoitava heti injektiopullon avaamisen jälkeen. Laimentamattoman tai laimennetun (1-4 mg/ml) konsentraatin on osoitettu pysyvän kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina 24 tuntia +25 °C:ssa ja 2–8 °C:ssa. Jos (laimentamatonta tai laimennettua) infuusioliuosta ei käytetä heti, sitä voi säilyttää enintään 24 tuntia joko jääkaapissa (2–8 °C) tai huoneenlämmössä (20–25 °C).

Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2–8 °C).
Ei saa jäätyä.
Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.
Avatun tai laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

YERVOY infuusiokonsentraatti, liuosta varten
5 mg/ml 10 ml (5306,58 €), 40 ml (21105,34 €)

PF-selosteen tieto

10 ml konsentraatti injektiopullossa (tyypin I lasia), jossa on tulppa (pinnoitettua butyylikumia) ja repäisykorkki (alumiinia). Pakkauskoko: 1 injektiopullo.

40 ml konsentraatti injektiopullossa (tyypin I lasia), jossa on tulppa (pinnoitettua butyylikumia) ja repäisykorkki (alumiinia). Pakkauskoko: 1 injektiopullo.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas tai hieman samea ja väritön tai vaaleankeltainen liuos, jossa voi olla muutamia hiukkasia. Liuoksen pH on 7,0 ja osmolaarisuus 260–300 mOsm/kg.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Terveydenhuollon ammattihenkilöstön on saatettava valmiste käyttökuntoon aseptista tekniikkaa noudattaen.

Annoksen määritys:

Ipilimumabi-monoterapia tai ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoito:

Annos määritetään mg/kg-perusteisesti. Laske potilaalle annettava kokonaisannos hänelle määrätyn annoksen perusteella. Yhteen kokonaisannokseen voidaan tarvita useampi kuin yksi injektiopullo Yervoy-konsentraattia.

  • Yhdestä 10 ml:n Yervoy-injektiopullosta saadaan 50 mg ipilimumabia ja yhdestä 40 ml:n Yervoy-injektiopullosta saadaan 200 mg ipilimumabia.
  • Ipilimumabin kokonaisannos (mg) = potilaan paino (kg) x määrätty annos (mg/kg).
  • Annokseen tarvittava Yervoy-konsentraatin määrä (ml) = kokonaisannos (mg) jaettuna 5:llä (Yervoy-konsentraatin vahvuus on 5 mg/ml).

Infuusion valmistelu:
Noudata aseptista tekniikkaa infuusion valmistelussa.

Yervoyn voi antaa laskimoon joko:

  • laimentamattomana, kun infuusioliuos on ensin siirretty infuusiopulloon tai -pussiin asianmukaisella steriilillä ruiskulla;
    tai
  • laimennettuna enintään viisinkertaiseksi lähtötilavuudestaan (enintään 4 osaa injektionestettä 1 osaan konsentraattia). Loppupitoisuuden tulee olla 1–4 mg/ml. Yervoy-konsentraatin voi laimentaa joko
  • 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektionesteeseen; tai
  • 50 mg/ml (5 %) glukoosi-injektionesteeseen.

VAIHE 1

  • Ota tarvittava määrä Yervoy-injektiopulloja huoneenlämpöön noin 5 minuutiksi.
  • Tarkasta, ettei Yervoy-konsentraatissa ole hiukkasia ja ettei se ole värjäytynyt. Yervoy-konsentraatti on kirkas tai hieman samea ja väritön tai vaaleankeltainen liuos. Liuoksessa voi olla muutamia hiukkasia. Älä käytä, jos liuoksessa on epätavallisen paljon hiukkasia tai merkkejä värjäytymisestä.
  • Vedä injektiopullosta tarvittava määrä Yervoy-konsentraattia asianmukaisella steriilillä ruiskulla.

VAIHE 2

  • Siirrä konsentraatti steriiliin, vakuumitekniikalla tyhjennettyyn lasipulloon tai infuusiopussiin (PVC tai muu materiaali).
  • Jos tarpeen, laimenna tarvittavaan määrään 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektionestettä tai 50 mg/ml (5 %) glukoosi-injektionestettä. Käyttökuntoon saattamisen helpottamiseksi konsentraatti voidaan siirtää suoraan esitäytettyyn pussiin, jossa on sopiva määrä 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektionestettä tai 50 mg/ml (5 %) glukoosi-injektionestettä. Sekoita infuusioliuos varovasti kääntelemällä infuusiopussia/-pulloa käsin.

Anto:
Yervoy-infuusiota ei saa antaa boluksena laskimoon.
Anna Yervoy-infuusio laskimoon annoksesta riippuen 30 tai 90 minuutin aikana.

Yervoy-infuusioliuosta ja muita lääkeaineita ei saa infusoida yhtä aikaa saman laskimolinjan kautta. Käytä Yervoy-infuusioon erillistä laskimolinjaa.

Käytä infuusiolaitteistoa ja steriiliä niukasti proteiinia sitovaa ja pyrogeenitonta in-line-suodatinta (huokoskoko 0,2–1,2 mikrom).

Yervoy-infuusioliuos on yhteensopiva:

  • PVC-infuusiovälineiden kanssa
  • polyeetterisulfonista (0,2–1,2 mikrom) ja polyamidista (0,2 mikrom) valmistettujen in-line-suodatinten kanssa.

Huuhtele laskimolinja 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektionesteellä tai 50 mg/ml (5 %) glukoosi-injektionesteellä infuusion jälkeen.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

YERVOY infuusiokonsentraatti, liuosta varten
5 mg/ml 10 ml, 40 ml

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

L01XC11

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

23.07.2020

Yhteystiedot

OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB
PL 59
02131 Espoo


09 2512 1230
www.bms.com/fi
info.finland@bms.com