HYQVIA infuusioneste, liuos 100 mg/ml

HyQvia on kahden injektiopullon yksikkö, jossa on yksi injektiopullo ihmisen normaalia immunoglobuliinia (immunoglobuliini 10 % tai IG 10 %) ja yksi injektiopullo rekombinanttia ihmisen hyaluronidaasia (rHuPH20).

Ihmisen normaali immunoglobuliini (SCIg)*

Yksi millilitra sisältää:

Ihmisen normaalia immunoglobuliinia 100 mg

(puhtaus vähintään 98 % [IgG])

Yksi 25 ml:n injektiopullo sisältää: 2,5 g ihmisen normaalia immunoglobuliinia.

Yksi 50 ml:n injektiopullo sisältää: 5 g ihmisen normaalia immunoglobuliinia.

Yksi 100 ml:n injektiopullo sisältää: 10 g ihmisen normaalia immunoglobuliinia.

Yksi 200 ml:n injektiopullo sisältää: 20 g ihmisen normaalia immunoglobuliinia.

Yksi 300 ml:n injektiopullo sisältää: 30 g ihmisen normaalia immunoglobuliinia.

IgG:n jakautuminen alaluokkiin (likimääräiset arvot):

IgG1 ≥ 56,9 %

IgG2 ≥ 26,6 %

IgG3 ≥ 3,4 %

IgG4 ≥ 1,7 %

IgA:ta on enintään 140 mikrog/ml.

*Tuotettu ihmisluovuttajien plasmasta.

Rekombinantti ihmisen hyaluronidaasi (rHuPH20)

Yksi ml sisältää:

Rekombinanttia ihmisen hyaluronidaasia 160 yksikköä

Yksi 1,25 ml:n injektiopullo sisältää: 200 yksikköä rekombinanttia ihmisen hyaluronidaasia.

Yksi 2,5 ml:n injektiopullo sisältää: 400 yksikköä rekombinanttia ihmisen hyaluronidaasia.

Yksi 5 ml:n injektiopullo sisältää: 800 yksikköä rekombinanttia ihmisen hyaluronidaasia.

Yksi 10 ml:n injektiopullo sisältää: 1 600 yksikköä rekombinanttia ihmisen hyaluronidaasia.

Yksi 15 ml:n injektiopullo sisältää: 2 400 yksikköä rekombinanttia ihmisen hyaluronidaasia.

Apuaineet, joiden vaikutukset tunnetaan:

• Rekombinantti ihmisen hyaluronidaasi (rHuPH20)
  Rekombinantti ihmisen hyaluronidaasi on puhdistettu glykoproteiini, joka koostuu 447 aminohaposta. Se on tuotettu kiinanhamsterin munasarjasoluissa (CHO-solut) yhdistelmä-DNA-tekniikalla.
  
• Natrium (kloridina ja fosfaattina)
  Rekombinantin ihmisen hyaluronidaasin natriummäärä on yhteensä 4,03 mg/ml.
  

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Infuusioneste, liuos.

Korvaushoito aikuisille, lapsille ja nuorille (0–18-vuotiaille) seuraaviin käyttöaiheisiin:

• primaarinen immuunivajausoireyhtymä (PID) ja heikentynyt vasta‑ainetuotanto (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
• sekundaariset immuunipuutokset (SID) potilailla, joilla on vaikeita tai toistuvia infektioita, joille annettu mikrobilääkehoito ei tehoa ja joilla on joko todennettu spesifin vasta-aineen toimimattomuus (proven specific antibody failure, PSAF)* tai seerumin IgG-pitoisuus < 4 g/l.

*PSAF = IgG-vasta-ainetitteri pneumokokkipolysakkaridi- ja polypeptidiantigeenirokotteita vastaan ei vähintään kaksinkertaistu.

Immunomodulatorinen hoito aikuisille, lapsille ja nuorille (0–18‑vuotiaat):

• Kroonista tulehduksellista demyelinoivaa polyradikuloneuropatiaa (CIDP) sairastavien potilaiden ylläpitohoitoon, kun tila on vakautettu IVIg-hoidolla.

Hoito on aloitettava ja sitä on seurattava immuunijärjestelmän häiriöiden hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Hoito on aloitettava ja sitä on seurattava immuunijärjestelmän häiriöiden hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Lääkevalmiste annetaan ihon alle. Annos ja antoaikataulu määräytyvät käyttöaiheen mukaan.

Annosta voidaan joutua muuttamaan potilaan farmakokineettisen (FK) ja kliinisen vasteen mukaan. Ali- tai ylipainoisilla potilailla painoon perustuvaa annosta voi olla tarpeen säätää. Seuraavat annosohjeet ovat ohjeellisia.

Annostus

Korvaushoito PID-potilaille

Potilaat, jotka eivät ole aiemmin saaneet immunoglobuliinihoitoa

Annos, joka tarvitaan IgG-minimipitoisuuden 6 g/l saavuttamiseen, on noin 0,4–0,8 g painokiloa kohden kuukaudessa. Antoväli vakaan pitoisuuden ylläpitämiseksi on 2–4 viikkoa.

IgG-minimipitoisuudet on mitattava ja arvioitava, jos potilaalla esiintyy infektio. Infektiomäärän vähentämiseksi voi olla tarpeen suurentaa annosta ja tähdätä suurempiin IgG-minimipitoisuuksiin (> 6 g/l).

Hoidon alkuvaiheessa on suositeltavaa, että ensimmäisten infuusioiden hoitovälejä pidennetään asteittain viikoittain annetusta annoksesta 3 tai 4 viikon välein annettavaan annokseen. IG 10 %:n kumulatiivinen kuukausittainen annos on jaettava 1 viikon, 2 viikon jne. annoksiin suunniteltujen HyQvia‑hoitovälien mukaisesti.

Potilaat, joita on aiemmin hoidettu laskimoon annetulla immunoglobuliinihoidolla (IVIg)

Jos potilas vaihtaa hoitoa suoraan IVIg-hoidosta tai potilaan aiempi IVIg-annos on tiedossa, lääkevalmistetta annetaan samalla annoksella ja samalla antotiheydellä kuin aiempaa IVIg-hoitoa. Jos potilas sai aiemmin annoksen 3 viikon välein, antovälin pidentäminen 4 viikkoon voidaan toteuttaa nostamalla annosta samalla laskennallisella viikoittaisella määrällä immunoglobuliinia kuin 3 viikon hoidossa.

Potilaat, joita on aiemmin hoidettu ihon alle annetulla immunoglobuliinihoidolla (SCIg)

Lääkevalmisteen aloitusannos on sama kuin aiemman SCIg-hoidon, mutta sitä voidaan mukauttaa 3 tai 4 viikon antoväliin. Ensimmäinen infuusio annetaan viikon kuluttua aiemmasta immunoglobuliinihoidosta.

Korvaushoito SID-potilaille

Suositeltu annos on 0,2–0,4 g/kg 3–4 viikon välein.

IgG-minimipitoisuudet on mitattava ja arvioitava infektioiden esiintymisen yhteydessä. Annosta pitää säätää tarvittaessa, jotta saadaan optimaalinen suoja infektioita vastaan; annosta pitää mahdollisesti suurentaa potilaille, joilla on pitkittynyt infektio, ja annoksen pienentämistä voidaan harkita, kun infektioita ei enää ilmaannu.

Immunomodulatorinen hoito CIDP-potilaille

Ennen hoidon aloittamista lasketaan viikkoannos jakamalla suunniteltu annos suunnitellulla antovälillä viikkoina. Tyypillinen HyQvia-antoväli on 3–4 viikkoa. Suositeltu ihon alle annettava annos on 0,3–2,4 g/kg kuukaudessa annettuna 1 tai 2 antokerralla 1 tai 2 päivän aikana.

Annosmuutosten on ensisijaisesti perustuttava potilaan kliiniseen vasteeseen. Annosta voidaan joutua muuttamaan halutun kliinisen vasteen saavuttamiseksi. Jos potilaan kliininen tila heikkenee, annos voidaan suurentaa suositeltuun enimmäisannokseen, joka on 2,4 g/kg kuukaudessa. Jos potilaan kliininen tila on vakaa, annosta voidaan tarpeen mukaan pienentää jaksoittain, jotta tiedetään tarvitseeko potilas edelleen IG-hoitoa.

Annoksen suurentaminen on suositeltavaa tehdä asteittain aikataulun mukaan, jotta varmistetaan hoidon siedettävyys potilaalle ennen täyden annoksen saavuttamista. Laskettua HyQvia-annosta ja suositeltuja antovälejä on noudatettava ensimmäisessä ja toisessa infuusiossa annosta suurennettaessa. Hoitavan lääkärin harkinnan mukaan potilaille, jotka sietävät kaksi ensimmäistä infuusiota hyvin, voidaan annosta suurentaa seuraavilla infuusiokerroilla ja antoväliä pidentää asteittain huomioiden valmisteen määrä ja kokonaisinfuusioaika. Annoksen suurentamisen nopeuttamista voidaan harkita, jos potilas sietää ihon alle annetut infuusiomäärät ja kaksi ensimmäistä infuusiota. Annokset, jotka ovat enintään 0,4 g/kg voidaan antaa ilman erillistä suurentamisaikataulua, jos potilas ne sietää.

Potilaiden IVIg-annoksen on oltava vakaa*. Ennen kuin hoito lääkevalmisteella aloitetaan potilaalle, viikkoannos lasketaan jakamalla viimeinen IVIg-annos IVIg-antovälillä viikkoina. Aloitusannos ja antoväli ovat samat kuin potilaan aiemmassa IVIg-hoidossa. Tyypillinen HyQvia-antoväli on 4 viikkoa. Potilailla, joilla IVIg-antoväli on pidempi (yli 4 viikkoa), antoväli voidaan muuntaa 4 viikoksi säilyttämällä sama laskennallinen IgG-kuukausiannos.

Kuten seuraavassa taulukossa ohjeistetaan, laskettu yhden viikon annos (1. infuusio) tulee antaa 2 viikon kuluttua viimeisestä IVIg-infuusiosta. Kun ensimmäisestä annoksesta on kulunut yksi viikko, tulee antaa seuraava viikkoannos (2. infuusio). Annoksen suurentaminen voi kestää 9 viikkoa (Taulukko 1) riippuen antovälistä ja siedettävyydestä.

* (Vakaaksi annokseksi katsotaan antovälin vaihtelu ±7 päivällä tai kuukausiannoksen vaihtelu ±20 %:lla potilaan IgG-infuusioiden välillä.)

Taulukko 1: Suositeltu annoksen suurentamisaikataulu siirryttäessä IVIg-infuusiosta HyQvia‑infuusioon

* 1. infuusio alkaa 2 viikon kuluttua viimeisestä IVIg-annoksesta.

Yksittäisenä infuusiopäivänä infuusiomäärä saa olla enintään 1 200 ml potilailla, joiden paino on ≥ 40 kg, tai 600 ml potilailla, joiden paino on < 40 kg. Jos vuorokausiannoksen enimmäisraja ylittyy tai potilas ei siedä infuusiomäärää, voidaan annos antaa usealle päivälle jaettuna niin, että annosten välillä on 48–72 tuntia, jolloin infuusioneste ehtii imeytyä infuusiokohtaan (-kohtiin). Annos voidaan antaa enintään 3 infuusiokohtaan siten, että infuusiomäärä on kussakin kohdassa enintään 600 ml (tai siedettävyyden mukainen). Jos käytetään kolmea infuusiokohtaa, enimmäismäärä kussakin kohdassa on 400 ml.

Pediatriset potilaat

Korvaushoito

Lasten ja nuorten (0–18-vuotiaiden) antoaikataulu on sama kuin aikuisilla. Annostus perustuu potilaan painoon, ja sitä säädetään kliinisen vasteen mukaan. Saatavissa olevat tiedot on kuvattu kohdissa Haittavaikutukset, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka.

Immunomodulatorinen hoito

Lasten ja nuorten (0–18‑vuotiaiden) antoaikataulu on sama kuin aikuisilla. Annostus perustuu laskettuun viikkoannokseen, ja sitä säädetään kliinisen vasteen mukaan. Saatavissa olevat tiedot on kuvattu kohdissa Haittavaikutukset, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka.

Antotapa

Lääkevalmiste on tarkoitettu ainoastaan annettavaksi ihon alle, eikä sitä saa antaa laskimoon.

Jokaisen IG 10 % ‑injektiopullon kanssa toimitetaan tarvittava määrä rHuPH20:ta (ks. kohta Pakkaukset ja valmisteen kuvaus). rHuPH20:ta sisältävän injektiopullon koko sisältö on annettava huolimatta siitä, annetaanko koko IG 10 % ‑injektiopullon sisältö.

Nämä lääkevalmisteen kaksi komponenttia on annettava peräkkäin samalla ihonalaiseen antoon käytettävällä neulalla niin, että ensin annetaan rHuPH20 ja sitten IG 10 %.

Esimerkki: Potilaalle määrätään 110 grammaa (g) HyQvia-valmistetta: Tällöin tarvitaan kolme 30 g:n injektiopulloa ja yksi 20 g:n injektiopullo, jotta saavutetaan kokonaisannos 110 g / 1 100 ml HyQvia-valmisteen IG 10 % -komponenttia. rHuPH20:n määrä on (3 x 15 ml + 1 x 10 ml) = 55 ml. Jos annos on suurempi kuin 120 g, HyQvia-valmiste voidaan antaa usealle päivälle jaettuna niin, että annosten välillä on 48–72 tuntia, jolloin infuusioneste ehtii imeytyä infuusiokohtaan (-kohtiin).

Infuusiokohdasta tapahtuva vuoto on mahdollista immunoglobuliinien, kuten HyQvia-valmisteen, ihon alle antamisen aikana tai sen jälkeen. Harkitse pidempien neulojen (12 mm tai 14 mm) ja/tai useamman infuusiokohdan käyttöä. Kaikki neulakoon muutokset pitää toteuttaa hoitavan lääkärin ohjauksessa.

Kotihoito

Mikäli ihon alle annettavaa HyQvia‑infuusiota käytetään kotihoidossa, hoidon saa aloittaa ja sitä valvoa vain lääkäri, jolla on kokemusta kotihoitopotilaiden ohjaamisesta. Potilaille tai hoitajille on annettava koulutusta infuusiotekniikoista, elektronisen lääkeannostelijan (peristalttisen infuusiopumpun) tai mekaanisen lääkeannostelijan (ruiskuohjaimen) käytöstä, infuusiopäiväkirjan pitämisestä, mahdollisten vaikeiden haittavaikutusten tunnistamisesta sekä haittavaikutusten hoitamisesta niiden esiintyessä.

HyQvia‑valmisteen täysi terapeuttinen annos voidaan annostella enintään 3 infuusiokohtaan enintään 4 viikon välein. Muuta antotiheyttä ja infuusiokohtien määrää ottaen huomioon valmisteen tilavuus, kokonaisinfuusioaika ja siedettävyys siten, että potilas saa saman laskennallisen viikoittaisen annoksen. Jos annos jää antamatta potilaalle, anna väliin jäänyt annos mahdollisimman pian, ja jatka antoaikataulua asianmukaisella tavalla.

Laiteavusteinen infuusio

IG 10 % on infusoitava lääkeannostelijalla. rHuPH20-infuusio voidaan antaa käsin tai lääkeannostelijalla. 24 G neula voidaan tarvita, jotta infuusio voidaan antaa virtausnopeudella 300 ml/tunti/infuusiokohta. Pienemmän kokoista neulaa voidaan kuitenkin käyttää, jos hitaampi virtausnopeus on hyväksyttävä. Vältä tulpan työntyminen injektiopullon sisään tai sen keskustan rikkoutuminen käyttämällä rHuPH20:ta sisältävän 1,25 ml:n injektiopullokoon yhteydessä 18–22 G neulaa injektiopullon sisällön vetämiseen. Kaikkien muiden injektiopullokokojen kohdalla injektiopullon sisällön vetämiseen voidaan käyttää neulaa tai neulatonta välinettä.

Infuusiokohta

Suositeltuja lääkevalmisteen infusointikohtia ovat keski‑ tai ylävatsa ja reidet. Jos käytetään 2 kohtaa, niiden on oltava vastakkaisilla puolilla kehoa. Jos käytetään kolmea kohtaa, niiden on oltava vähintään 10 cm:n etäisyydellä toisistaan. Luu‑ulokkeita ja arpisia alueita on vältettävä. Valmistetta ei saa infusoida infektoituneelle tai akuutisti tulehtuneelle alueelle tai sellaisten ympärille, koska se aiheuttaa vaaran, että paikallinen infektio leviää. Pidä vähintään 5 cm:n etäisyys napaan.

Infuusionopeus

On suositeltavaa, että rHuPH20-komponentti annetaan vakionopeudella ja että IG 10 %:n antonopeutta ei suurenneta suositeltuja nopeuksia suuremmaksi erityisesti, jos potilas on juuri aloittanut HyQvia‑hoidon.

rHuPH20-liuoksen koko annos infusoidaan ensin nopeudella 1–2 ml/min (tai 60–120 ml/h) infuusiokohtaa kohti tai sietokyvyn mukaan. 10 minuutin sisällä rHuPH20:stä, aloita koko IG 10 % ‑annoksen infusointi jokaiseen kohtaan samalla ihonalaisella neulasarjalla.

Seuraavia IG 10 %:n infuusionopeuksia suositellaan infuusiokohtaa kohden.

Taulukko 2: Suositellut IG 10 %:n infuusionopeudet infuusiokohtaa kohti

Jos potilas sietää alkuinfuusiot täydellä annoksella yhteen infuusiokohtaan ja enimmäisnopeudella, seuraavien infuusioiden nopeuden nosto on mahdollista lääkärin ja potilaan harkinnan mukaan.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen käsittelemisestä ja käyttökuntoon saattamisesta ennen lääkkeen antoa.

HyQvia‑valmistetta ei saa antaa laskimoon tai lihakseen.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle (IgG) tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Yliherkkyys ihmisen immunoglobuliineille, erityisesti hyvin harvinaisissa IgA:n puutoksissa, kun potilaalla on IgA:n vasta‑aineita.

Tunnettu systeeminen yliherkkyys hyaluronidaasille tai rHuPH20:lle.

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Käyttöön liittyvät varotoimet

Jos HyQvia‑valmiste annetaan verisuoneen, potilaalle voi kehittyä sokki.

Kohdassa Annostus ja antotapa annettua suositeltua infuusionopeutta on noudatettava. Potilaita on seurattava tarkasti koko infuusiojakson ajan varsinkin hoitoa aloitettaessa

Tiettyjä haittavaikutuksia voi esiintyä useammin potilailla, jotka saavat ihmisen normaalia immunoglobuliinia ensimmäistä kertaa tai harvinaisissa tapauksissa ihmisen normaalia immunoglobuliinia sisältävää valmistetta vaihdettaessa tai kun edellisestä infuusiosta on pitkä aika.

Mahdolliset komplikaatiot voidaan usein välttää seuraavilla keinoilla:

• Valmiste infusoidaan aluksi hitaasti (ks. kohta Annostus ja antotapa).
• Potilasta seurataan huolellisesti mahdollisten oireiden varalta koko infusointijakson ajan. Erityisesti potilaita, jotka eivät ole ennen saaneet ihmisen normaalia immunoglobuliinia, jotka ovat aiemmin käyttäneet jotain toista immunoglobuliinivalmistetta, sekä potilaita, joiden edellisestä infuusiosta on kulunut pitkä aika, on tarkkailtava ensimmäisen infuusion ajan ja tunti ensimmäisen infuusion jälkeen mahdollisten haittavaikutusoireiden havaitsemiseksi.

Kaikkia muita potilaita on seurattava vähintään 20 minuutin ajan annon jälkeen.

Kun hoito annetaan kotona, saatavilla on oltava toinen vastuuhenkilö hoitamaan mahdollisia haittavaikutuksia tai kutsumaan apua, jos potilaalla ilmenee vakava haittavaikutus. Omatoimista kotihoitoa saavat potilaat ja/tai heidän avustajansa on koulutettava havaitsemaan varhaiset yliherkkyysreaktioiden merkit.

Mikäli haittavaikutuksia ilmenee, on antonopeutta joko pienennettävä tai infuusio lopetettava. Tarvittava hoito määräytyy haittavaikutuksen luonteen ja vaikeuden perusteella. Sokkitilanteissa potilaalle annetaan vakiintunutta lääketieteellistä hoitoa.

Kliinisissä tutkimuksissa ei havaittu ihon kroonisia muutoksia. Potilaita on muistutettava ilmoittamaan kaikki krooniset tulehdukset, kyhmyt tai tulehdukset, joita ilmenee infuusiokohdassa ja jotka kestävät muutamaa päivää pidempään.

Yliherkkyys IG 10 %:lle

Todelliset yliherkkyysreaktiot ovat harvinaisia. Niitä voi ilmetä erityisesti potilailla, joilla on anti‑IgA‑vasta‑aineita, ja heitä on hoidettava erityistä varovaisuutta noudattaen. Potilaita, joilla on anti-IgA-vasta-aineita ja joille hoito SCIg‑valmisteella on ainoa vaihtoehto, tulee hoitaa HyQvia‑valmisteella vain tarkassa seurannassa.

Ihmisen normaali immunoglobuliini voi harvoin aiheuttaa verenpaineen laskun ja anafylaktisen reaktion jopa potilailla, jotka sietivät aiempaa hoitoa ihmisen normaalilla immunoglobuliinilla.

• Jos potilaalla on suuri allergisten reaktioiden riski, lääkevalmiste on annettava vain paikassa, jossa tarvittava tukihoito voidaan toteuttaa hengenvaarallisten reaktioiden yhteydessä.
• Potilaille on kerrottava anafylaksian/yliherkkyyden varhaisista merkeistä (nokkosihottuma, kutina, levinnyt nokkosihottuma, puristava tunne rinnassa, vinkuva hengitys ja alhainen verenpaine).
• Esilääkitys voi estää tämäntyyppisen reaktion, riippuen infuusioon liittyvän reaktion vaikeusasteesta sekä hoitokäytännöstä.
• Jos potilaalla on tunnettu anafylaksia tai vaikea yliherkkyys ihmisen immunoglobuliinille, se on merkittävä potilastietoihin.

Yliherkkyys rHuPH20:lle

Kaikki epäilyt allergisista tai anafylaksiaa muistuttavista reaktioista rHuPH20:n annon jälkeen edellyttävät välitöntä infuusion keskeytystä ja tarvittaessa vakiintunutta lääketieteellistä hoitoa.

Immunogeenisuus rHuPH20:lle

HyQvia‑valmistetta saaville potilaille on kliinisissä tutkimuksissa raportoitu kehittyneen ei‑neutraloivia ja neutraloivia vasta‑aineita rHuPH20-komponenttia vastaan. On mahdollista, että nämä vasta‑aineet ristireagoivat endogeenisen hyaluronidaasin, jota tiedetään esiintyvän aikuisen miehen kiveksissä, lisäkiveksessä ja spermassa, kanssa. Kyseisten vasta‑aineiden kliinisestä merkityksestä ihmisille ei ole tietoa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Tromboembolia

Immunoglobuliinien käyttöön on liitetty valtimoiden ja laskimoiden tromboembolisia tapahtumia, mukaan lukien sydäninfarkti, aivohalvaus, syvä laskimotromboosi ja keuhkoembolia. Potilaiden on oltava hyvin nesteytettyjä ennen immunoglobuliinien käyttöä. Erityistä varovaisuutta on noudatettava sellaisten potilaiden kohdalla, joilla on tromboemboliatapahtumien tunnettuja riskitekijöitä (korkea ikä, hypertensio, diabetes mellitus tai aiempi verisuonisairaus tai tromboottisia episodeja, hankittu tai periytyvä trombofiliasairaus, pitkiä immobilisointijaksoja, vaikea hypovolemia, veren viskositeettiä lisäävä sairaus). Tarkkaile potilasta tromboosin merkkien ja oireiden varalta ja arvioi sellaisten potilaiden veren viskositeettia, joilla on hyperviskositeetin riski. Trombooseja voi esiintyä, vaikkei tunnettuja riskitekijöitä olisi.

Potilaille on kerrottava tromboembolisten tapahtumien ensimmäisistä oireista, kuten hengenahdistuksesta, raajan kivusta ja turvotuksesta, fokaalisista neurologisista häiriöistä ja rintakivusta, ja häntä on neuvottava ottamaan välittömästi yhteyttä lääkäriin, jos oireita ilmenee.

Hemolyyttinen anemia

Immunoglobuliinivalmisteet sisältävät vasta‑aineita veriryhmiä vastaan (esim. A, B, D), ja ne voivat toimia hemolysoivina aineina. Nämä vasta‑aineet sitoutuvat punasolujen (RBC) epitooppeihin (mikä voidaan havaita positiivisena suorana antiglobuliinitestinä [DAT, (Coombsin koe)]) ja voivat harvoissa tapauksissa aiheuttaa hemolyysiä. Immunoglobuliinivalmisteiden saajia on seurattava hemolyysin kliinisten merkkien ja oireiden varalta.

Aseptinen meningiittioireyhtymä (AMS)

Aseptista meningiittioireyhtymää on ilmoitettu IVIg- ja SCIg-hoidon yhteydessä: oireet alkavat tavallisesti useiden tuntien tai viimeistään 2 päivän sisällä immunoglobuliinihoidosta. Potilaille on kerrottava ensimmäisistä oireista, joita ovat vaikea päänsärky, niskajäykkyys, uneliaisuus, kuume, valonarkuus, pahoinvointi ja oksentelu. Immunoglobuliinihoidon keskeytys voi aiheuttaa AMS:n remission useiden päivien kuluessa ilman jälkitiloja. Aivo‑selkäydinnesteen tutkimuksissa löytyy usein runsassoluisuutta, jopa useita tuhansia soluja/mm³, vallitsevasti granulosyyttejä, ja kohonneita proteiinipitoisuuksia useita satoja milligrammoja/dl.

AMS:ää voi esiintyä useammin suuriannoksisen (2 g/kg) IVIg-hoidon yhteydessä. Myyntiintulon jälkeisten tietojen perusteella aseptisen aivokalvontulehdusoireyhtymän esiintyminen ei korreloidu suurempiin annoksiin. Aseptista aivokalvontulehdusoireyhtymää esiintyy enemmän naisilla.

Virheelliset tulokset serologisissa testeissä

Immunoglobuliini‑infuusion jälkeen useiden passiivisesti siirtyvien vasta‑aineiden ohimenevä lisääntyminen potilaan veressä voi aiheuttaa harhaanjohtavia positiivisia tuloksia serologisissa testeissä.

Vasta‑aineiden passiivinen siirtyminen erytrosyytin pinta‑antigeeneihin (kuten A:han, B:hen ja D:hen) voi aiheuttaa virheellisiä tuloksia joissakin serologisissa testeissä, joissa tutkitaan punasolujen vasta‑aineita, kuten suorassa antiglobuliinitestissä (DAT, suora Coombsin koe).

Immunoglobuliinivalmisteiden infusointi voi aiheuttaa virheellisesti positiivisia tuloksia määrityksissä, joissa luotetaan β‑D‑glukaanien tunnistamiseen sieni‑infektioiden diagnosoinnissa. Näitä virheellisiä tuloksia voi ilmetä valmisteen infuusion jälkeisinä viikkoina.

Tarttuvat taudinaiheuttajat

Ihmisen normaali immunoglobuliini ja ihmisen seerumin albumiini (rHuPH20:n vakautusaine) on tuotettu ihmisen plasmasta. Kun käytetään ihmisen verestä tai plasmasta valmistettuja lääkkeitä, infektiot estetään monilla menetelmillä. Luovuttajat valitaan tarkoin, ja yksittäisistä luovutuseristä ja plasmapooleista seulotaan infektioiden erityiset tunnusmerkit. Valmistuksessa käytetään tehokkaita virusten inaktivointi‑/poistomenetelmiä. Varotoimista huolimatta ihmisen verestä tai plasmasta valmistettuja lääkkeitä käytettäessä ei voida täydellisesti sulkea pois tarttuvien taudinaiheuttajien siirtymisriskiä. Tämä koskee myös tuntemattomia ja uusia viruksia sekä muita taudinaiheuttajia.

Käytetyt menetelmät tehoavat vaipallisiin viruksiin, kuten ihmisen immuunikatovirukseen (HIV), hepatiitti B ‑virukseen (HBV) ja hepatiitti C ‑virukseen (HCV), sekä vaipattomaan hepatiitti A ‑virukseen ja parvovirukseen B19.

Vakuuttavien kliinisten todisteiden perusteella hepatiitti A tai parvovirus B19 eivät siirry immunoglobuliinien mukana, ja on myös oletettavaa, että valmisteen vasta‑ainesisältö vaikuttaa merkittävissä määrin virusturvallisuuteen.

Natriumsisältö

IG 10 % -komponentin voidaan sanoa olevan natriumiton. rHuPH20 sisältää seuraavan määrän (mg) natriumia per injektiopullo:

1,25 ml sisältää 5,0 mg natriumia.

2,5 ml sisältää 10,1 mg natriumia.

5 ml sisältää 20,2 mg natriumia.

10 ml sisältää 40,3 mg natriumia.

15 ml sisältää 60,5 mg natriumia.

Tämä vastaa 0,25–3 %:a WHO:n suosittelemasta natriumin 2 g:n päivittäisestä enimmäissaannista aikuisille.

Pediatriset potilaat

Mainitut varoitukset ja varotoimet koskevat sekä aikuis- että lapsipotilaita.

Eläviä heikennettyjä viruksia sisältävät rokotteet

Immunoglobuliinin anto voi vaarantaa vähintään 6 viikon ja enintään 3 kuukauden ajaksi eläviä heikennettyjä viruksia sisältävien rokotteiden tehon. Näitä rokotteita ovat esimerkiksi tuhkarokko‑, vihurirokko‑, sikotauti‑ ja vesirokkorokote. Tämän lääkevalmisteen antamisen jälkeen on kuluttava 3 kuukautta, ennen kuin potilaalle annetaan eläviä heikennettyjä viruksia sisältäviä rokotteita. Tuhkarokon osalta tämä haitta voi kestää jopa 1 vuoden. Siksi tuhkarokkorokotteen saavien potilaiden on tarkistutettava vasta‑ainetilansa.

Pediatriset potilaat

Mainitut yhteisvaikutukset koskevat sekä aikuis- että lapsipotilaita.

Raskaus

Tämän lääkevalmisteen turvallisuutta raskauden aikana ei ole tutkittu kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, minkä vuoksi valmistetta tulee antaa varoen raskaana oleville ja imettäville naisille.

Yhdeksän naista, jotka olivat joskus saaneet HyQvia-hoitoa, osallistui prospektiiviseen, useassa tutkimuskeskuksessa tehtyyn kontrolloimattomaan, myyntiluvan myöntämisen jälkeiseen raskausrekisteriin (tutkimus 161301). Kahdeksasta raskaudesta, joiden tulos oli tiedossa, kahdeksassa tapauksessa lapsi syntyi elävänä ja APGAR-pisteet olivat normaalit. Raskauteen tai synnytykseen liittyviä komplikaatioita ei todettu. Tähän lääkevalmisteeseen liittyviä haittavaikutuksia ei raportoitu. Sitoutuvat tai neutraloivat anti‑rHuPH20-vasta-aineet testattiin neljältä (4) äidiltä, eikä vasta-aineita havaittu.

Immunoglobuliinituotteiden on osoitettu läpäisevän istukan – enenevässä määrin kolmannen raskauskolmanneksen aikana. Immunoglobuliineista saadut kliiniset kokemukset viittaavat siihen, ettei haitallisia vaikutuksia raskauteen, sikiöön tai vastasyntyneeseen ole odotettavissa.

rHuPH20:ta koskevia kehitys‑ ja lisääntymistoksikologisia tutkimuksia on tehty hiirillä ja kaniineilla. Anti‑rHuPH20‑vasta‑aineisiin liittyviä haitallisia reaktioita ei havaittu koskien raskautta ja sikiönkehitystä. Näissä tutkimuksissa äidin rHuPH20:n vasta‑aineita siirtyi kohdussa jälkeläiseen. Tämän lääkevalmisteen rHuPH20:ta sisältävän komponentin vasta‑aineiden vaikutuksia ihmisen alkioon tai sikiönkehitykseen ei tällä hetkellä tunneta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Imetys

Immunoglobuliinit erittyvät maitoon ja voivat osaltaan suojata vastasyntynyttä limakalvojen kautta saatavilta patogeeneilta. Yhtä raskausrekisteriin (tutkimus 161301) osallistunutta lasta imetettiin. Minkään raportoidun haittavaikutuksen ei ilmoitettu liittyvän aiempaan tai nykyiseen HyQvia-hoitoon.

Hedelmällisyys

Tästä lääkevalmisteesta ei tällä hetkellä ole saatavilla hedelmällisyyttä koskevia kliinisiä turvallisuustietoja.

Immunoglobuliineihin liittyvä kliininen kokemus viittaa siihen, ettei IG 10 %:lla odoteta olevan haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen.

Eläinkokeiden perusteella ei ole viitteitä rHuPH20:een liittyvistä suorista tai epäsuorista haitallisista vaikutuksista hedelmällisyyspotentiaaliin annoksilla, joita IG 10 %:n fasilitoidussa infuusiossa annetaan (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Jotkin tähän lääkevalmisteeseen liittyvät haittavaikutukset, kuten huimaus (ks. kohta Haittavaikutukset), voivat heikentää ajokykyä ja koneidenkäyttökykyä. Jos potilaalla ilmenee hoidon aikana haittavaikutuksia, hänen on odotettava niiden häviämistä ennen ajamista tai koneiden käyttöä.

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

IG 10 %

Haittavaikutuksia, kuten vilunväristyksiä, päänsärkyä, huimausta, kuumetta, oksentelua, allergisia reaktioita, pahoinvointia, nivelkipua, matalaa verenpainetta tai keskivaikeaa alaselkäkipua, voi esiintyä ajoittain.

Ihmisen normaalit immunoglobuliinit voivat harvoin aiheuttaa äkillisen verenpaineen laskun ja yksittäisissä tapauksissa anafylaktisen sokin jopa, kun potilaalla ei ole ilmennyt mitään yliherkkyyttä edellisen infuusion yhteydessä.

Infuusiokohdan paikallisia reaktioita: turvotusta, arkuutta, punoitusta, kovettumia, paikallista kuumotusta, kutinaa, mustelmia ja ihottumaa voi esiintyä usein.

Ohimenevän aseptisen meningiitin, ohimenevien hemolyyttisten reaktioiden, seerumin kreatiniiniarvon nousun ja/tai akuutin munuaisen toimintahäiriön tapauksia on ilmennyt ihmisen normaalin immunoglobuliinin yhteydessä. Ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Tromboemboliareaktioita, kuten sydänlihasinfarkti, halvaus, keuhkoembolia ja syvä laskimotromboosi, on havaittu harvoin annettaessa IVIg- ja SCIg-valmisteita.

Tarttuviin taudinaiheuttajiin liittyvät turvallisuustiedot ovat kohdassa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

rHuPH20

Myyntiintulon jälkeen yleisimpiä haittavaikutuksia ihon alle annetun rHuPH20:n osalta, samanlaisessa formulaatiossa nesteen tai lääkevalmisteen dispersiota ja absorbaatiota varten, ovat olleet lievät paikalliset infuusiokohdan reaktiot, kuten eryteema ja kipu. Turvotusta on ilmoitettu useimmin, kun ihon alle on annettu suuri nestemäärä.

rHuPH20:n vasta‑aineet

Yhteensä 13 tutkittavalle 83:sta, jotka osallistuivat keskeiseen PID-tutkimukseen, kehittyi vasta aine, joka kykeni sitoutumaan rHuPH20:een vähintään kerran kliinisen tutkimuksen aikana. Nämä vasta aineet eivät pystyneet neutraloimaan rHuPH20:tä. Temporaalista yhteyttä haittavaikutusten ja anti rHuPH20 vasta aineiden esiintymisen välillä ei voitu osoittaa. Haittavaikutusten esiintyvyys tai vaikeusaste ei kasvanut potilailla, joilla kehittyi vasta aineita rHuPH20:lle.

Yhteensä 16 potilaalle 132 potilaasta, jotka saivat rHuPH20:tä, kehittyi sitoutuvia anti rHuPH20-vasta-aineita vähintään kerran CIDP-tutkimuksissa, joihin sisältyi 289 potilasvuoden seuranta. Kahdelle tutkittavalle kehittyi neutraloivia anti rHuPH20-vasta-aineita. Sitoutuvien tai neutraloivien vasta-aineiden ilmenemisen yhteydessä ei havaittu tehoa tai turvallisuutta koskevia huolenaiheita.

Haittavaikutustaulukko

HyQvia-valmisteen turvallisuutta arvioitiin 228 potilaalla, jotka saivat yhteensä 7 287 infuusiota 6 kliinisessä tutkimuksessa. Tähän sisältyi 4 kliinistä tutkimusta (160602, 160603, 160902 ja 161101), joihin osallistui 124 PID potilasta ja joissa potilaat saivat yhteensä 3 202 infuusiota, sekä 2 kliinistä tutkimusta (161403 Epoch 1 ja 161505), joihin osallistui 104 CIDP potilasta ja joissa potilaat saivat yhteensä 4 085 HyQvia-infuusiota.

Seuraavan taulukon sisältö on esitetty MedDRAn (27.1) elinjärjestelmäluokituksen (SOC- ja suositeltu termi -tasot) mukaan.

Esiintyvyydet on luokiteltu seuraavalla tavalla: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen (≥1/100, <1/10), melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100), harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (<1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 3: HyQvia-valmisteella hoidetuilla potilailla raportoitujen haittavaikutusten yleisyys potilasta ja infuusiota kohden kliinisissä tutkimuksissa (160602, 160603, 160902, 161101, 161403 Epoch 1 ja 161505) ja myyntiluvan myöntämisen jälkeisessä valvonnassa.

* Haittavaikutus havaittu myyntiluvan myöntämisen jälkeisessä valvonnassa.

Kuvaus valikoiduista haittavaikutuksista

Yleisimpiä keskeisten kliinisten tutkimusten aikana havaittuja paikallisia reaktioita olivat infuusiokohdan kipu, infuusiokohdan punoitus ja infuusiokohdan turvotus. Useimmat paikallisista reaktioista olivat lieviä ja itsestään rajoittuvia. PID-tutkimuksissa paikalliset haittavaikutukset olivat 2 tapauksessa vaikea-asteisia (infuusiokohdan kipu ja infuusiokohdan turvotus), ja CIDP-tutkimuksissa 4 tapausta oli vaikea-asteisia (infuusiokohdan ekstravasaatio, infuusiokohdan tulehdus, infuusiokohdan kutina ja infuusiokohdan reaktio). PID-tutkimuksissa ilmeni 2 tapauksessa ohimenevä genitaalialueiden turvotus, joista toinen katsottiin vaikea-asteiseksi. Tapaukset johtuivat lääkevalmisteen diffuusiosta vatsan infuusiokohdasta. CIDP-tutkimuksissa ilmeni yksi lievä genitaalialueiden turvotus (siittimen turvotus). Sellaisia ihomuutoksia ei havaittu, jotka eivät hävinneet kliinisen tutkimuksen aikana.

Pediatriset potilaat

PID

Keskeiseen tutkimukseen 160603 osallistuneista 24 pediatrisesta potilaasta kahdella rHuPH20-vasta-aineiden kokonaispitoisuudet olivat vähintään 1:160. Yhdelläkään potilaalla ei esiintynyt neutraloivia vasta-aineita.

Eurooppalaisessa vaiheen 4 prospektiivisessa monikeskustutkimuksessa arvioitiin 42:ta pediatrista tutkittavaa (ikä 2 – < 18 vuotta), jotka olivat saaneet aiemmin immunoglobuliinihoitoa (tutkimus 161504). Uusia turvallisuutta koskevia huolenaiheita ei tunnistettu. Yksikään potilaista ei ollut positiivinen (titteri ≥ 160) sitovien rHuPH20-vasta-aineiden suhteen. HyQvia-valmisteen todettiin olevan turvallinen ja hyvin siedetty primaarista immuunivajausta (PIDD) sairastavilla pediatrisilla tutkittavilla (ikä 2 – < 18 vuotta).

Kliinisten tutkimusten tulokset osoittivat turvallisuusprofiilin olevan samanlainen aikuisilla ja pediatrisilla potilailla, mukaan lukien haittavaikutusten luonne, esiintymistiheys tai vakavuus ja korjautuvuus.

CIDP

HyQvia-valmistetta ei ole arvioitu kliinisissä tutkimuksissa CIDP:tä sairastavilla lapsilla tai nuorilla potilailla (0–18‑vuotiailla).

Iäkkäät potilaat

Primaarinen immuunivajaus

Myyntiluvan myöntämisen jälkeisiin turvallisuustutkimuksiin (EU 161302, US 161406) osallistui 15 ja 77 iäkästä tutkittavaa. Kaiken kaikkiaan yli 65‑vuotiailla ja 18–65‑vuotiailla PID‑potilailla ei havaittu keskenään merkitseviä turvallisuuseroja.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty‑haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yliannostuksen seurauksia ei tunneta.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: immuuniseerumit ja immunoglobuliinit: immunoglobuliinit, ihmisen normaali immunoglobuliini ekstravaskulaariseen käyttöön, ATC‑koodi: J06BA01

Vaikutusmekanismi

IG 10 % ‑komponentti tuottaa tämän lääkevalmisteen hoitovaikutuksen. rHuPH20 edistää IG 10 %:n dispersiota ja absorptiota.

Ihmisen normaali immunoglobuliini sisältää pääasiassa immunoglobuliini G:tä (IgG), johon kuuluu laaja kirjo opsonoivia ja neutraloivia vasta-aineita tartunnanaiheuttajia vastaan. Ihmisen normaali immunoglobuliini sisältää normaaliväestössä esiintyviä IgG‑vasta‑aineita. Se valmistetaan yleensä ihmisplasmapoolista, jossa on vähintään 1 000 luovuttajaa. Sen IgG‑alaluokkien jakauma on läheisesti suhteessa ihmisen luontaiseen plasmaan. Riittävät ihmisen normaalin immunoglobuliinin annokset voivat palauttaa poikkeavan pienet IgG‑pitoisuudet normaalille vaihteluvälille. Vaikutusmekanismia ei ole täysin selvitetty muissa käyttöaiheissa kuin korvaushoidossa, mutta siihen liittyy immuunivastetta muuntavia vaikutuksia.

Rekombinantti ihmisen hyaluronidaasi on liukoinen rekombinanttimuoto ihmisen hyaluronidaasista, joka lisää ihonalaisen kudoksen läpäisevyyttä väliaikaisella hyaluronaanin depolymerisaatiolla. Hyaluronaani on polysakkaridi, jota löytyy sidekudoksen soluväliaineesta. Sen depolymerisoi luontaisesti esiintyvä hyaluronidaasientsyymi. Toisin kuin soluväliaineen stabiilit rakenteelliset komponentit, hyaluronaanin vaihtuvuus on hyvin nopea; sen puoliintumisaika on noin 0,5 päivää. HyQvia‑valmisteen sisältämä rHuPH20 toimii paikallisesti. Hyaluronidaasin vaikutukset ovat ohimeneviä, ja ihonalaisen kudoksen läpäisevyys palautuu 24–48 tunnin sisällä.

Kliininen teho ja turvallisuus

PID

HyQvia-valmisteen tehoa ja turvallisuutta arvioitiin yhdessä vaiheen 3 tutkimuksessa (160603), johon osallistui 83 PID‑potilasta. Potilaita hoidettiin sillä joko 3 tai 4 viikon hoitovälein yhteensä 12 kuukauden ajan (lyhyen annoksen suurennusjakson jälkeen). Annos perustui potilaan aiempaan laskimoon annettuun IG 10 % ‑hoitoon (320–1 000 mg/kg/4 viikkoa) ja sitä muokattiin yksilöllisesti, mikä varmisti riittävän IgG‑pitoisuuden koko tutkimuksen ajan.

Tutkimuksen tulokset osoittivat varmistettujen, akuuttien, vakavien bakteeri‑infektioiden esiintyvyydeksi vuodessa 0,025 HyQvia‑hoidon aikana (yksipuolisen 99 %:n luottamusvälin yläraja 0,046). Infektioiden määrä oli pienempi HyQvia-valmisteen annon aikana kuin niiden 3 kuukauden aikana, jolloin potilaat saivat laskimoon IG 10 %:a: Vuosittaisen koko infektiomäärän piste‑estimaatti oli 2,97 (95 %:n CI: 2,51–3,47) HyQvia-valmisteen osalta ja 4,51 (95 %:n CI: 3,50–5,69) IG 10 % ‑laskimoinfuusioiden osalta.

Lähes kaikki tutkittavat pystyivät saavuttamaan saman antovälin HyQvia-valmisteella kuin mitä heillä oli laskimoinfuusioissa. 78/83 (94 %) tutkittavista saavutti saman 3 tai 4 viikon annostuksen, yksi tutkittava pienensi annostusvälin neljästä kolmeen viikkoon, yksi neljästä kahteen viikkoon ja yksi kolmesta kahteen viikkoon (2 tutkittavaa keskeytti annoksen suurennusjakson aikana).

HyQvia-valmisteen infuusiokohtien mediaanimäärä oli kuukaudessa 1,09, mikä on hieman pienempi kuin tässä tutkimuksessa käytetty IG 10 %:n laskimoinfuusiokohtien mediaanimäärä (1,34) ja merkittävästi pienempi kuin IG 10 %:n ihon alle antamista tutkineen tutkimuksen infuusiokohtien mediaanimäärä (21,43).

Kuusikymmentäkuusi (66) keskeisen vaiheen 3 kliinisessä tutkimuksessa loppuun asti mukana ollutta potilasta osallistui jatkotutkimukseen (160902), jossa arvioitiin HyQvia-valmisteen pitkän aikavälin turvallisuutta, siedettävyyttä ja tehokkuutta PID:n hoidossa. PID-potilaiden yhteenlaskettu altistusaika molemmista tutkimuksista oli kaikkiaan 187,69 potilasvuotta. Aikuispotilaiden pisin altistus oli 3,8 vuotta ja pediatristen potilaiden 3,3 vuotta.

Tutkimus 161302 (EU):

Tämä myyntiluvan myöntämisen jälkeinen non-interventionaalinen turvallisuustutkimus, jossa arvioitiin HyQvia-valmisteen pitkän aikavälin turvallisuutta kyseisellä valmisteella hoidetuilla potilailla, kesti noin 6 vuotta. Tutkimukseen otettiin mukaan yhteensä 111 aikuista potilasta. Tutkimuspopulaation keskimääräinen ikä oli 46,2 (keskihajonta [SD] = 14,69) vuotta ja 14,2 % (n = 15) potilaista oli vähintään 65‑vuotiaita. Yli puolet potilaista oli naisia (n = 60, 56,6 %), joista 56,7 % voi tulla raskaaksi. Tämä tutkimus vahvistaa HyQvia-valmisteen tunnetun turvallisuusprofiilin.

Tutkimus 161406 (US):

Tämä myyntiluvan myöntämisen jälkeinen non-interventionaalinen turvallisuustutkimus, jossa arvioitiin HyQvia-valmisteen pitkän aikavälin turvallisuutta, kesti noin 6 vuotta. Tutkimukseen otettiin mukaan yhteensä 253 aikuista PID‑potilasta. Iän mediaani oli 57,0 vuotta; 30,4 % (n = 77) oli vähintään 65‑vuotiaita. Potilaista 79,1 % (n = 200) oli naisia, joista 22,5 % (n = 45) voi tulla raskaaksi. Tämä tutkimus vahvistaa HyQvia-valmisteen tunnetun turvallisuusprofiilin.

CIDP

Tutkimus 161403 (ADVANCE-1):

Satunnaistetussa lumekontrolloidussa vaiheen 3 monikeskustutkimuksessa, johon osallistui 132 aikuista CIDP-potilasta, arvioitiin HyQvia-valmisteen tehoa, turvallisuutta ja siedettävyyttä uusiutumista ehkäisevänä ylläpitohoitona, joka mahdollistaa täyden hoitoannoksen omatoimisen infusoinnin 2–4 viikon välein. Tutkimukseen mukaan otetuilla, seulontahetkellä ≥ 18‑vuotiailla (mies- tai naispuolisilla) tutkittavilla oli dokumentoitu varma tai todennäköinen CIDP-diagnoosi vuoden 2010 European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society (EFNS/PNS) ‑kriteerien mukaan. Kaikki mukaan otetut tutkittavat olivat aiemmin saaneet vasteen IgG-hoitoon (neurologisten oireiden ja puutosten osittainen tai täydellinen häviäminen), ja he olivat saaneet vakaa-annoksista IVIg-hoitoa laskimoon vähintään 12 viikon ajan ennen seulontaa annosvälillä, joka vastaa kumulatiivista laskimoon annettavaa kuukausiannosta 0,4–2,4 g/kg. Ensisijaisena päätetapahtumana oli niiden tutkittavien osuus, joilla tauti uusiutui; määritelmänä oli ≥ 1 pisteen nousu suhteessa ihon alle annettavaa hoitoa edeltävään lähtöpistemäärään kahdessa peräkkäisessä vakioidussa INCAT (inflammatory neuropathy cause and treatment) -arviointiasteikon pistemäärässä, jotka oli saatu alle seitsemän päivän välein. Ensisijaisen päätetapahtuman analyysissä, hyödyntämällä asianmukaisia post hoc -strategioita (moninkertainen imputointi) ottamaan huomioon muut samanaikaiset tapahtumat ja puuttuvat mittaustulokset, paljasti taudin uusiutumisasteen olevan HyQvia-ryhmässä 15,5 % (95 %:n CI: 8,36–26,84) ja lumeryhmässä 31,7 % (95 %:n CI: 21,96–43,39). Hoitojen välinen ero oli ‑16,2 (95 %:n CI: ‑29,92 – -1,27) HyQvian eduksi.

Tutkimus 161505 (ADVANCE-3):

Tutkimus 161505 oli vaiheen 3b pitkän aikavälin monikeskustutkimus, jossa tutkittiin ihon alle annettavaa HyQvia-hoitoa aikuisilla CIDP-potilailla, jotka olivat saaneet aiemmin HyQvia-hoitoa (tai lumelääkettä) tutkimuksessa 161403. Tutkimuksen ensisijainen tavoite oli kerätä pitkän aikavälin tietoa HyQvia-valmisteen turvallisuudesta, siedettävyydestä ja tehosta (vain eksploratiivisin menetelmin) tutkimuspopulaatiossa. Tutkimukseen osallistuminen oli mahdollista tutkittaville, jotka olivat olleet loppuun asti mukana tutkimuksessa 161403 Epoch 1 ilman CIDP:n pahenemista. Tutkimukseen otettiin mukaan ja tutkimuksessa sai hoitoa yhteensä 85 tutkittavaa, jotka olivat olleet loppuun asti mukana tutkimuksessa 161403 ja täyttivät tutkimuksen 161505 valintakriteerit. HyQvia-valmisteelle altistumisen keskimääräinen kesto oli 31,1 kuukautta (vaihteluväli 0–77,3). Altistusaika oli kaikkiaan 219,9 potilasvuotta. Turvallisuustulokset vahvistivat HyQvia-valmisteen tunnetun turvallisuusprofiilin, eivätkä ne paljastaneet uusia turvallisuutta koskevia huolenaiheita. CIDP uusiutui yhteensä 10 tutkittavalla 77 arviointikelpoisesta tutkittavasta tutkimuksen aikana. Uusiutumisaste oli 6 kuukauden osalta 0,023 ja vuosittain 0,045.

Pediatriset potilaat

PID

HyQvia-valmistetta arvioitiin keskeisissä tutkimuksissa 24 pediatrisella potilaalla, joista 13 oli iältään 4 – < 12 vuotta ja 11 iältään 12 – <18 vuotta. Potilaita hoidettiin enintään 3,3 vuotta, ja yhteenlaskettu turvallisuuskokemus vastaa 48,66 potilasvuotta (ks. kohta Kliininen teho ja turvallisuus). Merkittäviä eroja HyQvia-valmisteen farmakodynaamisissa vaikutuksissa, tehossa tai turvallisuudessa ei havaittu pediatristen potilaiden ja aikuisten välillä. Ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset.

Lääkevalmistetta arvioitiin vaiheen 4 kontrolloimattomassa monikeskustutkimuksessa 42 pediatrisella tutkittavalla (ikä 2 – < 18 vuotta), jotka olivat saaneet aiemmin immunoglobuliinihoitoa. Mitään uusia turvallisuutta koskevia huolenaiheita ei havaittu primaarista immuunivajausta (PID) sairastavilla pediatrisilla tutkittavilla.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset HyQvia-valmisteen käytöstä PID:n hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä korvaushoidon mallina (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

CIDP

HyQvia-valmistetta ei ole arvioitu kliinisissä tutkimuksissa CIDP:tä sairastavilla lapsilla tai nuorilla potilailla (0–18‑vuotiailla).

Kun HyQvia‑valmistetta annetaan PID-potilaiden ihon alle, seerumin IgG‑huippupitoisuudet saavutetaan saajan verenkierrossa noin 3–5 päivän jälkeen.

IgG ja IgG‑kompleksit hajoavat retikuloendoteliaalijärjestelmän soluissa.

PID

HyQvia-valmisteen farmakokinetiikkaa (FK) arvioitiin kliinisissä tutkimuksissa (160601, 160602 ja 160603), joihin osallistui vähintään 12 vuoden ikäisiä PID‑potilaita. Kliinisten PID-tutkimusten tiedot osoittavat, että seerumin IgG‑minimipitoisuuksia voidaan pitää yllä annoksilla 320–1 000 mg/kg/4 viikkoa annettuna 3 tai 4 viikon välein.

Farmakokineettiset tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa verrattuna samasta tutkimuksesta saatuihin IG 10 %:n laskimoinfuusiotietoihin.

Taulukko 4: HyQvia-valmisteen farmakokineettiset parametrit verrattuna IG 10 %:n laskimoinfuusioon

CIDP

HyQvia-valmisteen koko farmakokineettistä profiilia ei arvioitu kliinisessä tutkimuksessa (161403) CIDP-potilailla, joiden ikä oli vähintään 18 vuotta. Vain kokonais-IgG:n minimipitoisuudet seerumissa arvioitiin koko tutkimuksen ajan. Kaiken kaikkiaan kokonais-IgG:n minimipitoisuudet seerumissa pysyivät HyQvia-hoitojaksojen aikana vakaina. Tutkittavilla, joilla tauti uusiutui ja jotka vaihtoivat IVIg-hoitoon (n = 6), kokonais-IgG:n minimipitoisuudet seerumissa pysyivät niin ikään vakaina koko HyQvia- tai IVIg-hoitojakson ajan.

Kokonais-IgG:n minimipitoisuuksien mediaani seerumissa oli CIDP-potilailla noin 40 % suurempi kuin PID-potilailla.

Pediatriset potilaat

PID

HyQvia-valmisteen kliinisessä tutkimuksessa ei havaittu eroja aikuisten ja pediatristen potilaiden plasman IgG‑minimipitoisuuksissa.

CIDP

HyQvia-valmistetta ei ole arvioitu kliinisissä tutkimuksissa CIDP:tä sairastavilla lapsilla tai nuorilla potilailla (0–18‑vuotiailla).

Immunoglobuliinit ovat ihmiselimistön normaaleja ainesosia.

IG 10 %:n turvallisuus on osoitettu useissa ei‑kliinisissä tutkimuksissa. Farmakologista turvallisuutta ja toksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta ja lisääntymistoksisuutta koskevat eläinkokeet ovat mahdottomia toteuttaa heterologisiin proteiineihin reagoivien vasta‑aineiden induktion ja kehittymisen aiheuttaman häiriön vuoksi.

Pitkäkestoisia, rHuPH20:n karsinogeenista tai mutageenista vaikutusta arvioivia eläinkokeita ei ole tehty. Hiirillä, kaniineilla ja cynomolgus‑apinoilla, jotka altistuivat rHuPH20:een ja lajispesifiin hyaluronidaasiin sitoutuville vasta‑aineille, ei havaittu hedelmällisyyteen kohdistuvia haitallisia reaktioita. Peruuntuvia hedelmällisyysvaikutuksia on havaittu uros‑ ja naarasmarsuilla, jotka on immunisoitu tuottamaan vasta‑aineita hyaluronidaasille. Hyaluronidaasin vasta‑aineet eivät kuitenkaan vaikuttaneet hiirten, kaniinien, lampaiden tai cynomolgus‑apinan lisääntymiseen immunisaation jälkeen. rHuPH20:een sitoutuvien vasta‑aineiden vaikutuksia ihmisen hedelmällisyyteen ei tunneta.

Ihmisen normaalia immunoglobuliinia (IG, 10 %) sisältävä injektiopullo

Glysiini

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Rekombinanttia ihmisen hyaluronidaasia (rHuPH20) sisältävä injektiopullo

Natriumkloridi

Dinatriumvetyfosfaatti

Ihmisen albumiini

Etyleenidiamiinitetraetikkahappo (EDTA) ‑dinatrium

Kalsiumkloridi

Natriumhydroksidi (pH:n säätöön)

Kloorivetyhappo (pH:n säätöön)

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

3 vuotta.

Säilytä jääkaapissa (2 °C - 8 °C).

Ei saa jäätyä.

Säilytä injektiopullot ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

HYQVIA infuusioneste, liuos
100 mg/ml (L:ei) 50 ml (408,23 €), 100 ml (789,29 €), 200 ml (1539,92 €), 300 ml (2256,82 €)

PF-selosteen tieto

Ihmisen normaalia immunoglobuliinia (IG, 10 %) sisältävä injektiopullo

25, 50, 100, 200 tai 300 ml liuosta injektiopullossa (tyypin 1 lasia), jossa on tulppa (bromobutyylikumia).

Rekombinanttia ihmisen hyaluronidaasia (rHuPH20) sisältävä injektiopullo

1,25, 2,5, 5, 10 tai 15 ml liuosta injektiopullossa (tyypin 1 lasia), jossa on tulppa (klorobutyylikumia).

Pakkauskoko:

Yksi IG 10 %:ta sisältävä injektiopullo ja yksi rHuPH20:tä sisältävä injektiopullo kahden injektiopullon yksikössä.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

IG 10 % on kirkas tai hieman opalisoiva ja väritön tai vaaleankeltainen liuos. Liuoksen pH on 4,6–5,1 ja osmolaliteetti 240–300 mOsmol/kg.

rHuPH20 on kirkas ja väritön liuos. Liuoksen pH on 6,5–8,0 ja osmolaliteetti 290–350 mOsmol/kg.

Lääkevalmiste on lämmitettävä huoneenlämpöiseksi ennen käyttöä. Lämmityslaitteita, kuten mikroaaltouunia, ei saa käyttää.

IG 10 % on kirkas tai hieman opalisoiva ja väritön tai vaaleankeltainen liuos. rHuPH20 on kirkas ja väritön liuos.

Tämä lääkevalmiste koostuu kahdesta injektiopullosta. Molemmat injektiopullot on tarkistettava silmämääräisesti hiukkasten ja värimuutosten varalta ennen antoa. Sameita liuoksia tai liuoksia, joissa on saostumia, ei saa käyttää.

Ei saa ravistaa.

HyQvia-valmisteen komponentteja ei saa sekoittaa ennen antamista.

Aukollisia injektiopullon käyttölaitteita ei saa käyttää rHuPH20:n ottamiseen injektiopulloista.

HyQvia-valmisteen valmistelussa ja annossa on käytettävä aseptista tekniikkaa. Mikäli halutun infuusioannoksen saavuttamiseen tarvitaan useampi kuin yksi injektiopullo IG 10 %:a tai rHuPH20:tä, IG 10 % ja/tai rHuPH20 on valmisteltava erikseen sopivissa liuossäiliöissä ennen antamista. Osittain käytetyt injektiopullot on hävitettävä.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

HYQVIA infuusioneste, liuos
100 mg/ml 50 ml, 100 ml, 200 ml, 300 ml

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Gammaglobuliinin puutostila (120).
• Peruskorvaus (40 %).

J06BA01

27.02.2025