TEPKINLY injektioneste, liuos 4 mg/0,8 ml

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Yksi 0,8 ml:n injektiopullo sisältää 4 mg epkoritamabia pitoisuutena 5 mg/ml.

Jokainen injektiopullo on ylitäytetty, jotta siitä voidaan ottaa riittävä määrä lääkettä.

Epkoritamabi on kiinanhamsterin munasarjasoluissa (CHO) yhdistelmä-DNA-tekniikalla tuotettu humanisoitu immunoglobuliini G1 (IgG1) ‑bispesifinen vasta-aine CD3- ja CD20-antigeenejä vastaan.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi Tepkinly-injektiopullo sisältää 21,9 mg sorbitolia ja 0,42 mg polysorbaatti 80:aa.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Injektioneste, liuos (injektioneste)

Tepkinly on tarkoitettu monoterapiana uusiutuneen tai hoitoon reagoimattoman diffuusin suurisoluisen B‑solulymfooman (DLBCL) hoitoon aikuispotilaille vähintään kahden systeemisen hoitolinjan jälkeen.

Tepkinly on tarkoitettu monoterapiana uusiutuneen tai hoitoon reagoimattoman follikulaarisen lymfooman (FL) hoitoon aikuispotilaille vähintään kahden systeemisen hoitolinjan jälkeen.

Valmistetta saa antaa vain syöpälääkkeiden käyttöön perehtyneen terveydenhuollon ammattilaisen valvonnassa hoitokeskuksessa, jossa on valmius vaikea-asteisten reaktioiden, kuten sytokiinioireyhtymän hoitoon.

Tepkinly-valmistetta saa antaa vain syöpälääkkeiden käyttöön perehtyneen terveydenhuollon ammattilaisen valvonnassa. Sytokiinioireyhtymän (CRS) varalta ainakin 1 annos tosilitsumabia on oltava saatavilla ennen epkoritamabin annostusta syklissä 1. Tosilitsumabin lisäannos on myös oltava saatavilla 8 tunnin sisällä edellisestä tosilitsumabi-annoksesta.

Annostus

Suositeltu esilääkitys ja antoaikataulu

Tepkinly annetaan diffuusia suurisoluista B‑solulymfoomaa sairastaville potilaille taulukossa 1 kuvatun ja follikulaarista lymfoomaa sairastaville potilaille taulukossa 2 kuvatun annoksen suurennusvaiheen sisältävän antoaikataulun mukaisesti 28 vuorokauden sykleinä.

Taulukko 1 Tepkinly-valmisteen 2-vaiheinen suurennusvaiheen sisältävä annosaikataulu diffuusia suurisoluista B‑solulymfoomaa sairastaville potilaille

Taulukko 2 Tepkinly-valmisteen 3-vaiheinen suurennusvaiheen sisältävä annosaikataulu follikulaarista lymfoomaa sairastaville potilaille

Tepkinly-valmisteen antoa jatketaan, kunnes tauti etenee tai potilaalla ilmenee toksisuutta, joka ei ole hyväksyttävissä.

Taulukossa 3 annetaan yksityiskohtaiset tiedot suositellusta esilääkityksestä sytokiinioireyhtymän (CRS) ehkäisemiseksi.

Taulukko 3 Esilääkitys ennen epkoritamabin antoa

Pneumocystis jirovecii -keuhkokuumeen (PCP) ja herpesviruksen aiheuttamien infektioiden estohoito on erittäin suositeltavaa etenkin steroidien samanaikaisen käytön aikana.

Potilaan riittävästä nesteytyksestä on huolehdittava Tepkinly-hoidon aikana.

On erittäin suositeltavaa, että kaikki potilaat noudattavat seuraavia nesteytysohjeita Syklin 1 aikana, ellei se ole lääketieteellisesti vasta-aiheista:

• 2-3 litraa nestettä 24 tunnin aikana ennen jokaista epkoritamabin antokertaa
• Tauota verenpainetta alentavat lääkkeet 24 tuntia ennen jokaista epkoritamabin antokertaa
• Anna 500 ml isotonista laskimonsisäistä (iv) nesteytystä epkoritamabin antopäivänä ennen annoksen antamista; JA
• 2-3 litraa nestettä 24 tunnin aikana jokaisen epkoritamabin antokerran jälkeen.

Potilaille, joilla kliinisen tuumorilyysioireyhtymän (CTLS) riski on suurentunut, suositellaan nesteytystä ja estohoitoa virtsahappopitoisuutta pienentävällä lääkkeellä.

Potilaita on seurattava CRS:n ja/tai immuunijärjestelmän efektorisoluihin liittyvän neurotoksisuusoireyhtymän (ICANS) varalta ja hoidettava nykyisten hoitosuositusten mukaisesti epkoritamabin antamisen jälkeen. Potilaille on kerrottava CRS:ään ja ICANS-oireyhtymään liittyvistä merkeistä ja oireista, ja heitä on kehotettava hakeutumaan välittömästi lääkärinhoitoon, jos näitä merkkejä tai oireita ilmenee milloin tahansa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

DLBCL:ää sairastavien potilaiden on pysyttävä sairaalassa 24 tunnin ajan syklin 1 päivän 15 48 mg:n annoksen antamisen jälkeen CRS:n ja/tai ICANS:n merkkien ja oireiden seurannassa.

Annosmuutokset ja haittavaikutusten hoito

Sytokiinioireyhtymä (CRS)

Epkoritamabihoitoa saaneille potilaille voi kehittyä CRS.

Kuumeen, hypoksian ja hypotension mahdolliset muut syyt on arvioitava ja hoidettava. Jos CRS:ää epäillään, se tulee hoitaa taulukossa 4 annettujen suositusten mukaisesti. Potilaita, joille kehittyy CRS, on seurattava tiiviimmin seuraavan hoitoaikataulun mukaisen epkoritamabin antokerran yhteydessä.

Taulukko 4 CRS:n luokittelu- ja hoito-ohjeet

Immuunijärjestelmän efektorisoluihin liittyvä neurotoksisuusoireyhtymä (ICANS)

Potilaita on seurattava ICANS-oireyhtymän merkkien ja oireiden varalta. Muut neurologisten oireiden syyt on suljettava pois. Jos ICANS-oireyhtymää epäillään, se tulee hoitaa taulukossa 5 annettujen suositusten mukaisesti.

Taulukko 5 ICANS-oireyhtymän luokittelu- ja hoito-ohjeet

Taulukko 6 Suositellut annosmuutokset muiden haittavaikutusten varalta

Annoksen jääminen väliin tai viivästyminen

Diffuusi suurisoluinen B‑solulymfooma

Uusi aloitussykli (samanlainen kuin sykli 1, tavanomainen CRS-estohoito mukaan lukien) tarvitaan:

• Jos aloitusannoksen (0,16 mg) ja väliannoksen (0,8 mg) välinen aika on yli 8 vuorokautta.
• Jos väliannoksen (0,8 mg) ja ensimmäisen täyden annoksen (48 mg) välinen aika on yli 14 vuorokautta.
• Jos täysien annosten (48 mg) välinen aika on yli 6 viikkoa.

Uuden aloitussyklin jälkeen potilaan hoitoa jatketaan seuraavan suunnitellun hoitosyklin (sen syklin jälkeinen sykli, jolloin annoksen antaminen viivästyi) päivästä 1.

Follikulaarinen lymfooma

Uusi aloitussykli (samanlainen kuin sykli 1, tavanomainen CRS-estohoito mukaan lukien) tarvitaan:

• Jos aloitusannoksen (0,16 mg) ja väliannoksen (0,8 mg) välinen aika on yli 8 vuorokautta.
• Jos väliannoksen (0,8 mg) ja toisen väliannoksen (3 mg) välinen aika on yli 8 vuorokautta.
• Jos toisen väliannoksen (3 mg) ja ensimmäisen täyden annoksen (48 mg) välinen aika on yli 14 vuorokautta.
• Jos täysien annosten (48 mg) välinen aika on yli 6 viikkoa.

Uuden aloitussyklin jälkeen potilaan hoitoa jatketaan seuraavan suunnitellun hoitosyklin (sen syklin jälkeinen sykli, jolloin annoksen antaminen viivästyi) päivästä 1.

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annoksen muuttamista ei pidetä tarpeellisena. Epkoritamabia ei ole tutkittu vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa tai loppuvaiheen munuaistautia sairastavilla potilailla.

Annossuosituksia ei voida antaa vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa tai loppuvaiheen munuaistautia sairastaville potilaille (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Lievää maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annoksen muuttamista ei pidetä tarpeellisena. Epkoritamabia ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa (määritellään kokonaisbilirubiiniarvoksi > 3 x ULN ja miksi tahansa ASAT-arvoksi) sairastavilla potilailla, ja tietoja keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa (määritellään kokonaisbilirubiiniarvoksi > 1,5–3 x ULN ja miksi tahansa ASAT-arvoksi) sairastavista potilaista on vain vähän. Annossuosituksia ei voida antaa keskivaikeaa tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Iäkkäät

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen ≥ 65-vuotiaille potilaille (ks. kohdat Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Tepkinly-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Tepkinly annetaan ihon alle. Sen saa antaa ainoastaan ihonalaisena injektiona mieluiten alavatsan tai reiden alueelle. Pistoskohdan vaihtamista vasemmalta puolelta oikealle tai päinvastoin suositellaan etenkin, kun lääkettä annetaan viikoittain (eli syklien 1–3 aikana).

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Sytokiinioireyhtymä (CRS)

Epkoritamabia saaneilla potilailla on esiintynyt CRS:ää, joka voi olla henkeä uhkaava tai johtaa kuolemaan. Yleisimpiä CRS:n merkkejä ja oireita ovat kuume, hypotensio ja hypoksia. Muita CRS:n merkkejä ja oireita, joita on todettu useammalla kuin kahdella potilaalla, ovat vilunväristykset, takykardia, päänsärky ja hengenahdistus.

Useimmat CRS-tapahtumat kehittyivät syklin 1 aikana ja liittyivät ensimmäiseen täyteen epkoritamabiannokseen. Kortikosteroideja tulee antaa estohoitona CRS:n riskin pienentämiseksi (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Potilaita on seurattava CRS:n merkkien ja oireiden varalta epkoritamabin annon jälkeen.

CRS:n ensimmäisten merkkien tai oireiden ilmaantuessa on aloitettava tukihoito tosilitsumabilla ja/tai kortikosteroideilla tarpeen mukaan (ks. kohta Annostus ja antotapa, taulukko 4). Potilaille on kerrottava CRS:ään liittyvistä merkeistä ja oireista, ja heitä on kehotettava ottamaan yhteyttä terveydenhuollon ammattilaiseen ja hakeutumaan välittömästi lääkärinhoitoon, jos näitä merkkejä tai oireita ilmenee milloin tahansa.

CRS:n hoito voi edellyttää joko epkoritamabihoidon antamisen viivyttämistä tai lopettamista CRS:n vaikeusasteen mukaan (ks. kohta Annostus ja antotapa).

DLBCL:ää sairastavien potilaiden on pysyttävä sairaalassa 24 tunnin ajan syklin 1 päivän 15 48 mg:n annoksen antamisen jälkeen CRS:n merkkien ja oireiden seurannassa.

Immuunijärjestelmän efektorisoluihin liittyvä neurotoksisuusoireyhtymä (ICANS)

Epkoritamabia saaneilla potilailla on esiintynyt ICANS-oireyhtymää, mukaan lukien yksi kuolemaan johtanut tapaus. ICANS voi ilmetä afasiana, tajunnan tason muutoksina, kognitiivisten kykyjen heikentymisenä, motorisena heikkoutena, kouristuskohtauksina ja aivoturvotuksena.

Suurin osa ICANS-tapauksista todettiin epkoritamabihoitosyklin 1 aikana, mutta jotkin tapaukset kehittyivät viiveellä.

Potilaita on seurattava ICANS-oireyhtymän merkkien ja oireiden varalta epkoritamabin annon jälkeen.

ICANS-oireyhtymän ensimmäisten merkkien ja oireiden ilmaantuessa on aloitettava hoito kortikosteroideilla ja kouristuskohtauksia estävillä, ei-sedatoivilla lääkkeillä tarpeen mukaan (ks. kohta Annostus ja antotapa, taulukko 5). Potilaille on kerrottava ICANS-oireyhtymän merkeistä ja oireista ja siitä, että tapahtumat voivat kehittyä viiveellä. Potilaita on kehotettava ottamaan yhteyttä terveydenhuollon ammattilaiseen ja hakeutumaan välittömästi lääkärinhoitoon, jos näitä merkkejä tai oireita ilmenee milloin tahansa. Epkoritamabihoidon antamista on viivytettävä tai hoito on lopetettava suositusten mukaisesti (ks. kohta Annostus ja antotapa).

DLBCL:ää sairastavien potilaiden on pysyttävä sairaalassa 24 tunnin ajan syklin 1 päivän 15 48 mg:n annoksen antamisen jälkeen ICANS:n merkkien ja oireiden seurannassa.

Vakavat infektiot

Epkoritamabihoito voi suurentaa infektioiden riskiä. Kliinisissä tutkimuksissa epkoritamabihoitoa saaneilla potilailla on todettu vakavia tai kuolemaan johtaneita infektioita (ks. kohta Haittavaikutukset).

Epkoritamabin antamista potilaille, joilla on kliinisesti merkittäviä aktiivisia systeemisiä infektioita, on vältettävä.

Potilaille on tarvittaessa annettava estohoitona mikrobilääkkeitä ennen epkoritamabihoidon aloittamista ja hoidon aikana (ks. kohta Annostus ja antotapa). Potilaita on seurattava infektioiden merkkien ja oireiden varalta ennen epkoritamabin antoa ja epkoritamabin annon jälkeen, ja hoitoa on annettava tarvittaessa. Kuumeisen neutropenian kehittyessä potilas on arvioitava infektion varalta ja tila on hoidettava antibiooteilla, nesteytyksellä ja muulla tukihoidolla paikallisten suositusten mukaan.

Tuumorilyysioireyhtymä (TLS)

TLS:ää on raportoitu epkoritamabia saavilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaille, joiden TLS-riski on suurentunut, suositellaan nesteytystä ja estohoitoa virtsahappopitoisuutta pienentävällä lääkkeellä. Potilaita on seurattava TLS:n merkkien tai oireiden varalta etenkin, jos potilaalla on suuri kasvaintaakka tai nopeasti kasvavia kasvaimia tai jos potilaan munuaisten toiminta on heikentynyt. Potilaiden veriarvoja on seurattava, ja mahdolliset poikkeamat on hoidettava viipymättä.

Tumour flare ‑reaktio

Epkoritamabihoitoa saaneilla potilailla on ilmoitettu tumour flare ‑reaktioita (ks. kohta Haittavaikutukset). Ne voivat ilmetä paikallisena kipuna ja turvotuksena. Tumour flare ‑reaktioiden esiintyminen on linjassa epkoritamabin vaikutusmekanismin kanssa, ja reaktiot johtuvat todennäköisesti T‑solujen kulkeutumisesta kasvaimiin epkoritamabin annon jälkeen.

Tumour flare ‑reaktioille ei ole tunnistettu spesifisiä riskitekijöitä. Tilan heikentymisen ja morbiditeetin riski on kuitenkin tumour flare ‑reaktiosta johtuvan massavaikutuksen vuoksi suurentunut potilailla, joilla on suurimassainen kasvain lähellä hengitysteitä ja/tai vitaalielintä. Epkoritamabihoitoa saavia potilaita on seurattava ja arvioitava anatomiselta sijainniltaan kriittisten tumour flare ‑reaktioiden varalta.

CD20‑negatiivinen tauti

CD20‑negatiivista DLBCL:ää ja CD20-negatiivista FL:ää sairastavia epkoritamabihoitoa saavia potilaita koskevaa tietoa on saatavilla vain vähän. On mahdollista, että CD20‑negatiivista DLBCL:ää ja CD20-negatiivista FL:ää sairastavat potilaat saattavat hyötyä hoidosta vähemmän kuin CD20‑positiivista DLBCL:ää ja CD20-positiivista FL:ää sairastavat. CD20‑negatiivista DLBCL:ää ja FL:ää sairastaville potilaille annettavan epkoritamabihoidon mahdolliset riskit ja hyödyt on punnittava.

Potilaskortti

Lääkärin on kerrottava potilaalle CRS:än ja ICANS-oireyhtymän riskeistä, sekä niiden merkeistä ja oireista. Potilaita on kehotettava hakeutumaan välittömästi lääkärinhoitoon, jos CRS:n ja/tai ICANS-oireyhtymän merkkejä ja oireita ilmenee. Potilaille on annettava potilaskortti ja heitä on kehotettava pitämään potilaskortti aina mukanaan. Tässä kortissa kuvataan CRS:n ja ICANS-oireyhtymän oireita, ja mikäli näitä ilmenee potilaalla, hänen on hakeuduttava välittömästi lääkärinhoitoon.

Rokotukset

Eläviä ja/tai eläviä heikennettyjä rokotteita ei saa antaa epkoritamabihoidon aikana. Eläviä rokotteita saaneilla potilailla ei ole tehty tutkimuksia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per injektiopullo eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Tämä lääkevalmiste sisältää 21,9 mg sorbitolia per injektiopullo, joka vastaa 27,33 mg/ml.

Tämä lääkevalmiste sisältää 0,42 mg polysorbaatti 80:aa per injektiopullo, joka vastaa 0,4 mg/ml. Polysorbaatti 80 saattaa aiheuttaa allergisia reaktioita.

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty.

Epkoritamabin aiheuttama tiettyjen proinflammatoristen sytokiinipitoisuuksien ohimenevä nousu saattaa vähentää CYP450-entsyymien aktiivisuutta. Hoidon seurantaa on syytä harkita, jos epkoritamabihoito aloitetaan potilaille, joita hoidetaan kapean terapeuttisen indeksin CYP450-substraateilla.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / ehkäisy naisilla

Naisia, jotka voivat tulla raskaaksi, on kehotettava käyttämään tehokasta ehkäisyä epkoritamabihoidon aikana ja vähintään 4 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen. Naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, on tehtävä raskaustesti ennen epkoritamabihoidon aloittamista.

Raskaus

Vaikutusmekanisminsa perusteella epkoritamabi voi aiheuttaa sikiövaurioita, kuten B‑solujen lymfosytopeniaa ja normaalien immuunivasteiden muutoksia, jos sitä annetaan raskaana oleville naisille. Ei ole olemassa tietoja epkoritamabin käytöstä raskaana oleville naisille. Epkoritamabia ei ole tutkittu eläimille tehdyissä lisääntymistutkimuksissa. IgG1-vasta-aineet, kuten epkoritamabi, voivat läpäistä istukan ja altistaa sikiön. Raskaana oleville naisille on kerrottava sikiöön kohdistuvan riskin mahdollisuudesta.

Epkoritamabin käyttöä ei suositella raskauden aikana eikä sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä ehkäisyä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö epkoritamabi ihmisen rintamaitoon tai vaikuttaako se maidontuotantoon. Rintamaidossa tiedetään olevan IgG:tä, joten vastasyntynyt saattaa altistua epkoritamabille maidon kautta. Rintaruokinta on lopetettava epkoritamabihoidon ajaksi ja vähintään 4 kuukaudeksi viimeisen annoksen jälkeen.

Hedelmällisyys

Epkoritamabilla ei ole tehty hedelmällisyystutkimuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Epkoritamabin vaikutuksia miesten ja naisten hedelmällisyyteen ei tunneta.

Epkoritamabilla on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. ICANS-oireyhtymän mahdollisuuden vuoksi potilaita tulee kehottaa noudattamaan varovaisuutta ajaessaan autoa, pyöräillessään tai käyttäessään painavia tai mahdollisesti vaarallisia koneita (tai välttämään näitä toimia, jos heillä esiintyy oireita).

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Epkoritamabin turvallisuutta arvioitiin satunnaistamattomassa, yhdellä hoitoryhmällä toteutetussa GCT3013‑01-tutkimuksessa 382 potilaalla, joilla oli uusiutunut tai hoitoon reagoimaton suurisoluinen B-solulymfooma (N = 167), follikulaarinen lymfooma (N = 129) tai follikulaarinen lymfooma (3‑vaiheinen suurennusvaiheen annosaikataulu, N = 86) vähintään kahden systeemisen hoitolinjan jälkeen. Arviointiin sisältyivät kaikki potilaat, jotka otettiin tutkimuksessa 48 mg:n annosta saavaan ryhmään ja jotka saivat vähintään yhden annoksen epkoritamabia.

Epkoritamabialtistuksen mediaanikesto oli 4,9 kuukautta (vaihteluväli: < 1 – 30 kuukautta).

Yleisimpiä haittavaikutuksia (≥ 20 %) olivat CRS, pistoskohdan reaktiot, uupumus, virusinfektio, neutropenia, muskuloskeletaalinen kipu, kuume ja ripuli.

Vakavia haittavaikutuksia esiintyi 50 %:lla potilaista. Yleisin vakava haittavaikutus (≥ 10 %) oli sytokiinioireyhtymä (34 %). Neljätoista potilasta (3,7 %) sai kuolemaan johtaneen haittavaikutuksen (keuhkokuume yhdeksällä (2,4 %) potilaalla, virusinfektio neljällä (1,0 %) potilaalla ja ICANS yhdellä (0,3 %) potilaalla).

Hoidon lopettamiseen johtaneita haittavaikutuksia esiintyi 6,8 %:lla potilaista. Neljätoista (3,7 %) potilasta lopetti epkoritamabihoidon keuhkokuumeen takia, kahdeksan (2,1 %) potilasta virusinfektion takia, kaksi (0,5 %) potilasta uupumuksen takia, yksi (0,3 %) potilas CRS:n takia, yksi (0,3 %) potilas ICANS-oireyhtymän takia ja yksi (0,3 %) potilas ripulin takia.

Haittavaikutusten aiheuttamia annosten viivästymisiä esiintyi 42 %:lla potilaista. Annosten viivästymiseen johtaneita haittavaikutuksia (≥ 3 %) olivat virusinfektiot (17 %), CRS (11 %), neutropenia (5,2 %), keuhkokuume (4,7 %), ylähengitystieinfektio (4,2 %) ja kuume (3,7 %).

Haittavaikutustaulukko

Kliinisissä tutkimuksissa todetut epkoritamabin haittavaikutukset (taulukko 7) on lueteltu MedDRA-elinjärjestelmäluokan ja seuraavien yleisyyksien mukaisesti: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ja hyvin harvinainen (< 1/10 000).

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 7 Uusiutunutta tai hoitoon reagoimatonta LBCL:ää tai FL:ää sairastavilla, epkoritamabihoitoa saaneilla potilailla raportoidut haittavaikutukset tutkimuksessa GCT3013‑01

Haittavaikutukset luokiteltiin NCI CTCAE -kriteerien version 5.0 mukaan

^aVirusinfektioon sisältyvät COVID-19, sytomegaloviruksen aiheuttama korioretiniitti, sytomegaloviruksen aiheuttama koliitti, sytomegalovirusinfektio, sytomegalovirusinfektion reaktivaatio, virusperäinen maha-suolitulehdus, herpes simplex, herpes simplex -viruksen reaktivaatio, herpesvirusinfektio, vyöruusu, suun herpes, akuutin infektion jälkeinen COVID‑19-oireyhtymä ja vesirokkovirusinfektio

^bKeuhkokuumeeseen sisältyvät COVID‑19-keuhkokuume ja keuhkokuume

^cYlähengitystieinfektioon sisältyvät laryngiitti, faryngiitti, RS-virusinfektio, riniitti, rinovirusinfektio ja ylähengitystieinfektio

^dSieni-infektioon sisältyvät kandidainfektio, esofageaalinen kandidiaasi, suun kandidiaasi ja suunielun kandidiaasi

^eSepsikseen sisältyvät bakteremia, sepsis ja septinen sokki

^fNeutropeniaan sisältyvät neutropenia ja neutrofiiliarvon lasku

^gAnemiaan sisältyvät anemia ja seerumin ferritiiniarvon lasku

^hTrombosytopeniaan sisältyvät verihiutalearvon lasku ja trombosytopenia

ⁱLymfosytopeniaan sisältyvät lymfosyyttiarvon lasku ja lymfosytopenia

^jTapahtumien luokitus perustuu American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) -konsensuskriteereihin

^kKliinisen tuumorilyysioireyhtymän luokitus perustuu Cairo‑Bishop-kriteereihin

^lSydämen rytmihäiriöön sisältyvät bradykardia, sinusbradykardia, sinustakykardia, supraventrikulaarinen takykardia ja takykardia

^mVatsakipuun sisältyvät vatsavaivat, vatsakipu, alavatsakipu, ylävatsakipu ja vatsan arkuus

ⁿIhottumaan sisältyvät ihottuma, erytematoottinen ihottuma, makulaarinen ihottuma, makulopapulaarinen ihottuma, papulaarinen ihottuma, kutiseva ihottuma, pustulaarinen ihottuma ja rakkulainen ihottuma

^oMuskuloskeletaaliseen kipuun sisältyvät selkäkipu, luukipu, kylkikipu, muskuloskeletaalinen rintakipu, muskuloskeletaalinen kipu, myalgia, niskakipu, ei-sydänperäinen rintakipu, kipu, raajakipu ja selkärankakipu

^pPistoskohdan reaktioihin sisältyvät pistoskohdan mustelma, pistoskohdan punoitus, pistoskohdan hypertrofia, pistoskohdan tulehdus, pistoskohdan massa, pistoskohdan kyhmy, pistoskohdan edeema, pistoskohdan kipu, pistoskohdan kutina, pistoskohdan ihottuma, pistoskohdan reaktio, pistoskohdan turvotus ja pistoskohdan nokkosihottuma.

^qUupumukseen sisältyvät astenia, uupumus ja letargia

^rKuumeeseen sisältyvät ruumiinlämmön nousu ja kuume

^sEdeemaan sisältyvät kasvojen edeema, yleistynyt edeema, edeema, perifeerinen edeema, perifeerinen turvotus, turvotus ja kasvojen turvotus

^tAlhaiseen veren natriumarvoon sisältyvät alhainen veren natriumarvo ja hyponatremia

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Sytokiinioireyhtymä

2‑vaiheinen suurennusvaiheen annosaikataulu (suurisoluinen B‑solulymfooma ja follikulaarinen lymfooma)

Tutkimuksessa GCT3013‑01 minkä tahansa asteen CRS:ää esiintyi 58 %:lla (171/296) epkoritamabihoitoa 2‑vaiheisen suurennusvaiheen annosaikataulun mukaisesti saaneista LBCL- ja FL-potilaista. Asteen 1 CRS:n ilmaantuvuus oli 35 % ja asteen 2 CRS:n ilmaantuvuus 21 %, ja asteen 3 CRS kehittyi 2,4 %:lle potilaista. CRS uusiutui 21 %:lla potilaista. Minkä tahansa asteista CRS:ää esiintyi 9,8 %:lla potilaista aloitusannoksen (syklin 1 päivä 1) jälkeen, 13 %:lla väliannoksen (syklin 1 päivä 8) jälkeen, 51 %:lla ensimmäisen täyden annoksen (syklin 1 päivä 15) jälkeen, 6,5 %:lla toisen täyden annoksen (syklin 1 päivä 22) jälkeen ja 3,7 %:lla kolmannen täyden annoksen (syklin 2 päivä 1) jälkeen tai myöhemmin. Mediaaniaika CRS:n alkamiseen viimeisimmän annetun epkoritamabiannoksen jälkeen oli 2 vuorokautta (vaihteluväli: 1–12 vuorokautta). Mediaaniaika CRS:n alkamiseen ensimmäisen täyden annoksen jälkeen oli 19,3 tuntia (vaihteluväli: < 0,1 – 7 vuorokautta). CRS korjaantui 99 %:lla potilaista, ja CRS-tapahtumien mediaanikesto oli 2 vuorokautta (vaihteluväli: 1–54 vuorokautta).

Yleisimpiä CRS:n merkkejä ja oireita niillä 171 potilaalla, joille kehittyi CRS, olivat kuume 99 %:lla, hypotensio 32 %:lla ja hypoksia 16 %:lla. Muita CRS:n merkkejä ja oireita, joita esiintyi ≥ 3 %:lla potilaista, olivat vilunväristykset (11 %), takykardia (mukaan lukien sinustakykardia (11 %)), päänsärky (8,2 %), pahoinvointi (4,7 %) ja oksentelu (4,1 %). Samanaikaista ohimenevää maksaentsyymiarvojen nousua (ALAT tai ASAT > 3 x ULN) esiintyi 4,1 %:lla CRS:n saaneista potilaista. Seuranta- ja hoito-ohjeet, ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

3‑vaiheinen suurennusvaiheen annosaikataulu (follikulaarinen lymfooma)

Tutkimuksessa GCT3013‑01 minkä tahansa asteen CRS:ää esiintyi 49 %:lla (42/86) FL-potilaista, jotka saivat epkoritamabihoitoa suositellun follikulaarista lymfoomaa koskevan 3‑vaiheisen suurennusvaiheen annosaikataulun mukaisesti. Asteen 1 CRS:n ilmaantuvuus oli 40 % ja asteen 2 CRS:n ilmaantuvuus 9 %. Asteen ≥ 3 CRS-tapahtumia ei raportoitu. CRS uusiutui 23 %:lla potilaista. Suurin osa CRS-tapahtumista esiintyi syklin 1 aikana, jolloin niitä raportoitiin 48 %:lla potilaista. Syklin 1 aikana CRS:ää esiintyi 12 %:lla potilaista aloitusannoksen (syklin 1 päivä 1) jälkeen, 5,9 %:lla väliannoksen (syklin 1 päivä 8) jälkeen, 15 %:lla toisen väliannoksen (syklin 1 päivä 15) jälkeen ja 37 %:lla ensimmäisen täyden annoksen (syklin 1 päivä 22) jälkeen. Mediaaniaika CRS:n alkamiseen viimeisimmän annetun epkoritamabiannoksen jälkeen oli 59 tuntia (vaihteluväli: 1–8 vuorokautta). Mediaaniaika CRS:n alkamiseen ensimmäisen täyden annoksen jälkeen oli 61 tuntia (vaihteluväli: 1–8 vuorokautta). CRS korjaantui 100 %:lla potilaista, ja CRS-tapahtumien mediaanikesto oli 2 vuorokautta (vaihteluväli: 1–14 vuorokautta).

CRS:n aiheuttamia vaikeita haittavaikutuksia esiintyi 28 %:lla epkoritamabia saaneista potilaista. CRS:n aiheuttamia annosten viivästymisiä esiintyi 19 %:lla epkoritamabia saaneista potilaista.

Niillä 42 potilaalla, joilla CRS:ää esiintyi suositellulla annoksella, yleisimpiä (≥ 10 %) CRS:n merkkejä ja oireita olivat kuume (100 %) ja hypotensio (14 %). Kortikosteroidien käytön lisäksi CRS-tapahtumia hoidettiin 12 %:lla potilaista tosilitsumabilla.

Immuunijärjestelmän efektorisoluihin liittyvä neurotoksisuusoireyhtymä

Tutkimuksessa GCT3013‑01 ICANS-oireyhtymää esiintyi 4,7 %:lla (18/382) epkoritamabihoitoa saaneista potilaista; 3,1 %:lla esiintyi asteen 1 ja 1,3 %:lla asteen 2 oireyhtymä. Yksi potilas (0,3 %) sai asteen 5 (kuolemaan johtaneen) ICANS-tapahtuman. Mediaaniaika ensimmäisen ICANS-oireyhtymän alkamiseen epkoritamabihoidon aloittamisen (syklin 1 päivä 1) jälkeen oli 18 vuorokautta (vaihteluväli: 8–141 vuorokautta). ICANS korjaantui 94 %:lla (17/18) potilaista tukihoidolla. Mediaaniaika ICANS-oireyhtymän korjaantumiseen oli 2 vuorokautta (vaihteluväli: 1–9 vuorokautta). Niillä 18 potilaalla, jotka saivat ICANS-oireyhtymän, ICANS ilmeni ennen CRS:ää 11 %:lla potilaista, samanaikaisesti CRS:n kanssa 44 %:lla potilaista, CRS:n alkamisen jälkeen 17 %:lla potilaista ja ilman CRS:ää 28 %:lla potilaista.

Vakavat infektiot

Suurisoluinen B‑solulymfooma

Tutkimuksessa GCT3013‑01 minkä tahansa asteisia vakavia infektioita esiintyi 25 %:lla (41/167) epkoritamabihoitoa saaneista LBCL-potilaista. Yleisimpiä vakavia infektioita olivat COVID‑19 (6,6 %), COVID‑19-keuhkokuume (4,2 %), keuhkokuume (3,6 %), sepsis (2,4 %), ylähengitystieinfektio (1,8 %), bakteremia (1,2 %) ja septinen sokki (1,2 %). Mediaaniaika epkoritamabihoidon aloittamisesta (syklin 1 päivä 1) ensimmäisen vakavan infektion kehittymiseen oli 56 vuorokautta (vaihteluväli: 4–631 vuorokautta) ja infektioiden mediaanikesto oli 15 vuorokautta (vaihteluväli: 4–125 vuorokautta). Asteen 5 infektiotapahtumia esiintyi 7 (4,2 %) potilaalla.

Follikulaarinen lymfooma

Tutkimuksessa GCT3013‑01 minkä tahansa asteisia vakavia infektioita esiintyi 32 %:lla (68/215) epkoritamabihoitoa saaneista FL-potilaista. Yleisimpiä vakavia infektioita olivat COVID‑19 (8,8 %), COVID‑19-keuhkokuume (5,6 %), keuhkokuume (3,7 %), virtsatieinfektio (1,9 %) ja Pneumocystis jirovecii -keuhkokuume (1,4 %). Mediaaniaika epkoritamabihoidon aloittamisesta (syklin 1 päivä 1) ensimmäisen vakavan infektion ilmaantumiseen oli 81 vuorokautta (vaihteluväli: 1–636 vuorokautta), ja infektioiden mediaanikesto oli 18 vuorokautta (vaihteluväli: 4–249 vuorokautta). Asteen 5 infektiotapahtumia esiintyi 8 potilaalla (3,7 %), joista 6 (2,8 %) johtui COVID-19:sta tai COVID-19-keuhkokuumeesta.

Neutropenia

Tutkimuksessa GCT3013‑01 minkä tahansa asteen neutropeniaa esiintyi 28 %:lla (105/382) potilaista, ja 23 % oli asteen 3–4 tapahtumia. Mediaaniaika ensimmäisen neutropeniatapahtuman / neutrofiiliarvon laskun kehittymiseen oli 65 vuorokautta (vaihteluväli: 2–750 vuorokautta) ja tapahtumien mediaanikesto oli 15 vuorokautta (vaihteluväli: 2–415 vuorokautta). Niistä 105 potilaasta, joilla ilmeni neutropeniatapahtuma / neutrofiiliarvojen lasku, 61 % sai G‑CSF-valmistetta tapahtumien hoitoon.

Tuumorilyysioireyhtymä

Tutkimuksessa GCT3013‑01 TLS:ää esiintyi 1,0 %:lla (4/382) potilaista. Mediaaniaika ilmaantumiseen oli 18 vuorokautta (vaihteluväli: 8–33 vuorokautta) ja mediaanikesto oli 3 vuorokautta (vaihteluväli: 2–4 vuorokautta).

Tumour flare -reaktio

Tutkimuksessa GCT3013‑01 tumour flare -reaktio esiintyi 1,6 %:lla (6/382) potilaista, joista kaikki oli asteen 2 tapahtumia. Mediaaniaika ensimmäiseen tumour flare -reaktioon oli 19,5 vuorokautta (vaihteluväli 9–34 vuorokautta) ja mediaanikesto oli 9 vuorokautta (vaihteluväli 1–50 vuorokautta).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yliannostustapauksessa potilasta on seurattava minkä tahansa haittavaikutusten merkkien ja oireiden varalta, ja asianmukaista tukihoitoa on annettava.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antineoplastiset lääkeaineet, muut antineoplastiset lääkeaineet, ATC-koodi: L01FX27

Vaikutusmekanismi

Epkoritamabi on humanisoitu IgG1‑bispesifinen vasta-aine, joka sitoutuu CD20:n spesifiseen solunulkoiseen epitooppiin B‑solujen pinnalla ja CD3:een T‑solujen pinnalla. Epkoritamabin aktiivisuus riippuu sen CD20:tä ilmentäviin syöpäsoluihin ja CD3:a ilmentäviin endogeenisiin T‑soluihin kohdistuvasta samanaikaisesta vaikutuksesta, joka indusoi spesifisten T‑solujen aktivoitumista ja CD20:tä ilmentävien solujen T‑soluvälitteistä tuhoutumista.

Epkoritamabin Fc-alue on vaimennettu kohteesta riippumattomien immuunijärjestelmän efektorimekanismien estämiseksi. Näitä ovat esimerkiksi vasta-aineesta riippuvainen soluvälitteinen sytotoksisuus (ADCC), komplementista riippuvainen soluvälitteinen sytotoksisuus (CDC) ja vasta-aineesta riippuvainen solujen fagosytoosi (ADCP).

Farmakodynaamiset vaikutukset

Epkoritamabi indusoi verenkierron B‑solujen nopeaa ja pysyvää vähenemistä (määritellään CD19 B‑soluarvoksi ≤ 10 solua/µl) henkilöillä, joilla on havaittavissa olevia B‑soluja hoidon aloitusvaiheessa. DLBCL:ää sairastavista tutkittavista 21 %:lla (n = 33) ja FL:ää sairastavista tutkittavista 50 %:lla (n = 56) oli havaittavissa olevia B‑soluja verenkierrossa hoidon aloitusvaiheessa. Verenkierron T‑solujen ohimenevää vähenemistä todettiin välittömästi jokaisen annoksen jälkeen syklin 1 aikana, ja myöhempien syklien aikana todettiin myös T‑solujen määrän lisääntymistä.

Tutkimuksessa GCT3013‑01 epkoritamabin suositellun 2‑vaiheisen suurennusvaiheen annosaikataulun mukaisen ihonalaisen annon jälkeen LBCL-potilailla esiintyi tiettyjen sytokiinien (IFN‑γ, TNFα, IL‑6, IL‑2 ja IL‑10) pitoisuuksien ohimenevää ja vähäistä nousua pääasiassa ensimmäisen täyden annoksen (48 mg) jälkeen, ja huippupitoisuudet mitattiin 1–4 vuorokautta annoksen antamisen jälkeen. Sytokiinien pitoisuudet palasivat lähtöarvoihin ennen seuraavan täyden annoksen antamista, mutta sytokiinien pitoisuuksien nousua todettiin kuitenkin myös syklin 1 jälkeen.

Tutkimuksessa GCT3013‑01 epkoritamabin suositellun 3‑vaiheisen suurennusvaiheen annosaikataulun mukaisen ihonalaisen annon jälkeen FL-potilaiden CRS:n riskiin yhdistettyjen IL‑6‑pitoisuuksien mediaani pysyi johdonmukaisesti pienenä kunkin syklistä 1 alkaen annetun annoksen jälkeen, etenkin ensimmäisen täyden annoksen jälkeen, verrattuna potilaisiin, jotka saivat epkoritamabia 2‑vaiheisen suurennusvaiheen annosaikataulun mukaisesti.

Immunogeenisuus

Lääkevasta‑aineita todettiin yleisesti. Hoidon aikana ilmenneiden lääkevasta‑aineiden ilmaantuvuus 2‑vaiheista suurennusvaiheen annosaikataulua (0,16/0,8/48 mg) käytettäessä DLBCL- ja FL-potilaiden yhdistetyssä populaatiossa oli 3,4 % (positiivisia 3,4 %, negatiivisia 93,9 % ja määrittämättömiä 2,7 %; arvioitavissa olleiden potilaiden N = 261) tutkimuksessa GCT3013‑01 ja 3,3 % (positiivisia 3,3 %, negatiivisia 95 % ja määrittämättömiä 1,7 %; arvioitavissa olleiden potilaiden N = 60) tutkimuksessa GCT3013‑04.

Hoidon aikana ilmenneiden lääkevasta‑aineiden ilmaantuvuus 3‑vaiheista suurennusvaiheen annosaikataulua (0,16/0,8/3/48 mg) käytettäessä FL-potilaiden optimointikohortissa oli 7 % (positiivisia 7 %, negatiivisia 91,5 % ja määrittämättömiä 1,4 %; arvioitavissa olevien potilaiden N = 71) tutkimuksessa GCT3013‑01. Määrittämättömiksi määriteltiin ne tutkittavat, joiden positiivisuus lääkevasta-aineille vahvistettiin lähtötilanteessa, mutta joilla ei ollut vahvistettua positiivista tulosta hoidon ajalta tai joilla oli vahvistettu positiivinen tulos hoidon ajalta, mutta titteri oli samansuuruinen tai pienempi kuin lähtötilanteessa.

Tutkimuksissa ei saatu näyttöä siitä, että lääkevasta‑aineet vaikuttaisivat valmisteen farmakokinetiikkaan, tehoon tai turvallisuuteen, mutta tietoa on toistaiseksi rajallisesti. Neutraloivia vasta‑aineita ei arvioitu.

Kliininen teho ja turvallisuus

Diffuusi suurisoluinen B‑solulymfooma

Tutkimus GCT3013‑01 oli avoin, useilla kohorteilla ja yhdellä ryhmällä toteutettu monikeskustutkimus, jossa epkoritamabia arvioitiin monoterapiana uusiutunutta tai hoitoon reagoimatonta suurisoluista B‑solulymfoomaa (LBCL) sairastavilla potilailla kahden tai useamman systeemisen hoitolinjan jälkeen. Tutkimuksessa oli mukana myös diffuusia suurisoluista B‑solulymfoomaa (DLBCL) sairastavia potilaita. Tutkimukseen sisältyi annoksen suurentamisvaihe ja hoidon laajennusvaihe. Tutkimuksen laajennusvaiheessa oli mukana aggressiivisen non-Hodgkin-lymfooman (aNHL) kohortti, indolentin NHL:n (iNHL) kohortti ja manttelisolulymfooman (MCL) kohortti. Keskeinen aNHL-kohortti koostui LBCL-potilaista (N = 157), mukaan lukien potilaat, joilla oli DLBCL (N = 139, joista 12 potilaalla oli MYC-, BCL2- ja/tai BCL6-geenien uudelleenjärjestymiä eli DH/TH), korkea-asteinen B‑solulymfooma (HGBCL) (N = 9), asteen 3B follikulaarinen lymfooma (FL) (N = 5) ja potilaat, joilla oli primaarinen mediastinaalinen B‑solulymfooma (PMBCL) (N = 4). DLBCL kohortissa 29 %:lla potilaista (40/139) oli indolentista lymfoomasta muuntunut DLBCL. Tutkimukseen osallistui potilaita, joilla oli oltava dokumentoitu CD20-positiivinen kypsien B‑solujen syöpä WHO:n 2016 tai WHO:n 2008 luokituksen mukaan edustavan patologisen lausunnon perusteella, joiden kohdalla aiempi autologinen hematopoieettinen kantasolusiirto (HSCT) oli epäonnistunut tai jotka eivät voineet saada autologista HSCT-hoitoa, potilaita, joiden lymfosyyttiarvo oli < 5×10⁹/l, ja potilaita, jotka olivat saaneet vähintään yhtä monoklonaalista CD20-vasta-ainetta sisältävää hoitoa.

Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joiden lymfooma oli levinnyt keskushermostoon, potilaat, joille oli tehty aiemmin allogeeninen HSCT tai kiinteän elimen siirto, ja potilaat, joilla oli jokin krooninen infektiosairaus, tiedossa oleva T‑soluvälitteisen immuniteetin heikkous, kreatiniinipuhdistuma alle 45 ml/min, alaniiniaminotransferaasi > 3 kertaa normaaliarvojen ylärajaa suurempi, sydämen ejektiofraktio alle 45 % tai tiedossa oleva kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonitauti. Tehoa arvioitiin 139 potilaalla, joilla oli DLBCL ja jotka olivat saaneet vähintään yhden annoksen epkoritamabia ihon alle 4 viikon eli 28 vuorokauden sykleinä. Epkoritamabia annettiin monoterapiana suositellun 2‑vaiheisen suurennusvaiheen annosaikataulun mukaisesti seuraavasti:

• Sykli 1: epkoritamabia 0,16 mg päivänä 1, 0,8 mg päivänä 8, 48 mg päivänä 15 ja päivänä 22
• Syklit 2–3: epkoritamabia 48 mg päivinä 1, 8, 15 ja 22
• Syklit 4–9: epkoritamabia 48 mg päivinä 1 ja 15
• Syklistä 10 alkaen: epkoritamabia 48 mg päivänä 1

Epkoritamabin antoa jatkettiin, kunnes tauti eteni tai potilaalla ilmeni toksisuutta, joka ei ollut hyväksyttävissä.

Demografiset tiedot ja lähtötilanteen ominaisuudet esitetään taulukossa 8.

Taulukko 8 DLBCL-potilaiden demografiset tiedot ja lähtötilanteen ominaisuudet tutkimuksessa GCT3013‑01

Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli Luganon kriteerien (2014) mukaan määritetty ja riippumattoman arviointilautakunnan (IRC) arvioima kokonaisvasteprosentti (ORR). Seuranta-ajan mediaani oli 15,7 kuukautta (vaihteluväli: 0,3–23,5 kuukautta). Altistuksen mediaanikesto oli 4,1 kuukautta (vaihteluväli: 0–23 kuukautta).

Taulukko 9 Tutkimuksen GCT3013‑01 tehotulokset DLBCL-potilailla^a

Täydelliseen vasteeseen kuluneen ajan mediaani oli 2,6 kuukautta (vaihteluväli: 1,2–10,2 kuukautta).

Follikulaarinen lymfooma

Tutkimus GCT3013‑01 oli avoin, useilla kohorteilla ja yhdellä ryhmällä toteutettu monikeskustutkimus, jossa epkoritamabia arvioitiin monoterapiana annettuna uusiutunutta tai hoitoon reagoimatonta follikulaarista lymfoomaa (FL) sairastavilla potilailla kahden tai useamman systeemisen hoitolinjan jälkeen. Tutkimukseen sisältyi annoksen suurennusvaihe, hoidon laajennusvaihe ja 3‑vaiheinen annoksen optimoimiseksi tehtävä suurennusvaihe. Tutkimuksen laajennusvaiheessa oli mukana aggressiivisen non‑Hodgkin-lymfooman (aNHL) kohortti, indolentin NHL:n (iNHL) kohortti ja manttelisolulymfooman (MCL) kohortti. Keskeiseen iNHL-kohorttiin sisältyi FL-potilaita. Tutkimukseen osallistuvilla potilailla oli oltava dokumentoitu CD20-positiivinen kypsien B‑solujen syöpä WHO:n vuoden 2016 tai 2008 luokituksen mukaan edustavan patologisen lausunnon perusteella sekä alkuperäisen diagnoosin yhteydessä histologisesti vahvistettu FL 1–3A, johon ei liittynyt kliinistä tai patologista näyttöä muuntumisesta. Kaikilla potilailla oli uusiutunut tai viimeisimpään aiempaan hoitolinjaan reagoimaton tauti, johon oli annettu vähintään 2 hoitolinjaa systeemistä antineoplastista hoitoa, mukaan lukien vähintään yhtä monoklonaalista CD20-vasta-ainetta sisältävää hoitoa sekä hoitoa alkyloivalla lääkeaineella tai lenalidomidilla. Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joiden lymfooma oli levinnyt keskushermostoon, potilaat, joille oli tehty aiemmin allogeeninen HSCT tai kiinteän elimen siirto, potilaat, joilla oli jokin aktiivinen infektiosairaus, ja potilaat, joilla oli tiedossa oleva T‑soluvälitteisen immuniteetin vajaus, kreatiniinipuhdistuma alle 45 ml/min, alaniiniaminotransferaasi yli 3 kertaa normaaliarvojen ylärajaa suurempi tai sydämen ejektiofraktio alle 45 %. Tehoa arvioitiin 128 potilaalla, jotka olivat saaneet epkoritamabia ihon alle 4 viikon eli 28 vuorokauden sykleinä. Epkoritamabia annettiin monoterapiana 2‑vaiheisen suurennusvaiheen annosaikataulun mukaisesti seuraavasti:

• Sykli 1: epkoritamabia 0,16 mg päivänä 1, 0,8 mg päivänä 8, 48 mg päivänä 15 ja päivänä 22
• Syklit 2–3: epkoritamabia 48 mg päivinä 1, 8, 15 ja 22
• Syklit 4–9: epkoritamabia 48 mg päivinä 1 ja 15
• Syklistä 10 alkaen: epkoritamabia 48 mg päivänä 1.

Epkoritamabin antoa jatkettiin, kunnes tauti eteni tai potilaalla ilmeni toksisuutta, joka ei ollut hyväksyttävissä.

Aloitettujen syklien mediaanilukumäärä oli 8, ja 60 % potilaista sai 6 sykliä hoitoa.

Demografiset tiedot ja lähtötilanteen ominaisuudet on esitetty taulukossa 10.

Taulukko 10 FL-potilaiden demografiset tiedot ja lähtötilanteen ominaisuudet tutkimuksessa GCT3013‑01

Tehon arviointiperusteena oli Luganon kriteerien (2014) mukaan määritetty ja riippumattoman arviointilautakunnan (IRC) arvioima kokonaisvasteprosentti (ORR). Vasteen keston (DOR) seuranta-ajan mediaani oli 16,2 kuukautta. Yhteenveto tehoa koskevista tuloksista on esitetty taulukossa 11.

Taulukko 11 Tutkimuksen GCT3013‑01 tehotulokset FL-potilailla

Täydellisen vasteen saavuttamiseen kuluneen ajan mediaani oli 1,5 kuukautta (vaihteluväli: 1,2–11,1 kuukautta).

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset epkoritamabin käytöstä pediatrisen tutkimussuunnitelman päätöksen mukaan myönnetyn käyttöaiheen, kypsien B‑solujen syöpien, hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Ehdollinen myyntilupa

Tämä lääkevalmiste on saanut ns. ehdollisen myyntiluvan. Se tarkoittaa, että lääkevalmisteesta odotetaan uutta tietoa. Euroopan lääkevirasto arvioi vähintään kerran vuodessa tätä lääkevalmistetta koskevat uudet tiedot, ja tarvittaessa tämä valmisteyhteenveto päivitetään.

Ihon alle annetun epkoritamabin populaatiofarmakokinetiikkaa kuvasi kaksitilamalli, johon sisältyi ensimmäisen vaiheen ihonalainen imeytyminen ja kohdevälitteinen lääkeaineen eliminaatio. Epkoritamabin farmakokineettisen vaihtelun todettiin olevan kohtalaista tai suurta, ja sille oli luonteenomaista yksilöiden välinen vaihtelu (IIV), jossa epkoritamabin farmakokineettisten parametrien variaatiokerroin (CV) oli 25,7–137,5 %.

Tutkimuksen GCT3013‑01 LBCL-potilailla epkoritamabin suositellun 2‑vaiheisen suurennusvaiheen annosaikataulun mukaisen 48 mg:n ihonalaisen annoksen jälkeisten, populaatiofarmakokineettisen, mallinnuksen perusteella arvioitujen yksilöllisten altistusten perusteella epkoritamabin geometrinen C_max-keskiarvo (% CV) on 10,8 mikrog/ml (41,7 %) ja AUC0‑7d on 68,9 vrk*mikrog/ml (45,1 %) viikoittaisen antoaikataulun lopussa. C_trough viikolla 12 on 8,4 (53,3 %) mikrog/ml. Epkoritamabin geometrinen C_max-keskiarvo (% CV) on 7,52 mikrog/ml (41,1 %) ja AUC0‑14d on 82,6 vrk*mikrog/ml (49,3 %) antoaikataulun lopussa, kun lääkettä annetaan kahden viikon välein. Kun lääkettä annetaan kahden viikon välein, C_trough on 4,1 (73,9 %) mikrog/ml. Epkoritamabin geometrinen C_max -keskiarvo (% CV) on 4,76 mikrog/ml (51,6 %) ja AUC0‑28d on 74,3 vrk*mikrog/ml (69,5 %) vakaassa tilassa, kun lääkettä annetaan neljän viikon välein. Kun lääkettä annetaan neljän viikon välein, C_trough on 1,2 (130 %) mikrog/ml.

Epkoritamabialtistuksen parametrit FL-potilailla olivat yhdenmukaisia LBCL-potilailla havaittujen altistusparametrien kanssa. Epkoritamabialtistus oli samankaltainen FL-potilailla, joille käytettiin 3‑vaiheista suurennusvaiheen annosaikataulua, ja FL-potilailla, joille käytettiin 2‑vaiheista suurennusvaiheen annosaikataulua, lukuun ottamatta odotetusti ja ohimenevästi pienempää pienintä epkoritamabipitoisuutta syklin 1 päivänä 15 niillä potilailla, jotka saivat toisen väliannoksen 3‑vaiheisen suurennusvaiheen annosaikataulun mukaisesti, verrattuna potilaisiin, jotka saivat ensimmäisen täyden annoksen (48 mg) 2‑vaiheisen suurennusvaiheen annosaikataulun mukaisesti.

Imeytyminen

Huippupitoisuudet saavutettiin noin 3–4 vuorokaudessa (T_max) LBCL-potilailla, jotka saivat täyttä 48 mg:n annosta.

Jakautuminen

Populaatiofarmakokineettisen mallinnuksen perusteella sentraalisen jakautumistilavuuden geometrinen keskiarvo (% CV) on 8,27 l (27,5 %) ja näennäinen vakaan tilan jakautumistilavuus on 25,6 l (81,8 %).

Biotransformaatio

Epkoritamabin metaboliareittiä ei ole nimenomaisesti tutkittu. Muiden terapeuttisten proteiinien tavoin epkoritamabin odotetaan hajoavan pieniksi peptideiksi ja aminohapoiksi katabolisten reittien kautta.

Eliminaatio

Epkoritamabin puhdistuman odotetaan olevan saturoituvaa ja kohdevälitteistä. Puhdistuman geometrinen keskiarvo (% CV) (l/vrk) on 0,441 (27,8 %). Epkoritamabin puoliintumisaika riippuu pitoisuudesta. Populaatiofarmakokineettisestä mallista saatu täyden epkoritamabiannoksen (48 mg) puoliintumisajan geometrinen keskiarvo oli 22–25 vuorokautta lääkkeen antotiheydestä riippuen.

Erityisryhmät

Ikään (20–89 vuotta), sukupuoleen, rotuun / etniseen alkuperään (valkoihoinen, aasialainen ja muu), lievään tai keskivaikeaan munuaisten vajaatoimintaan viittaavaan kreatiniinipuhdistumaan (CLcr ≥ 30 ml/min – CLcr < 90 ml/min) ja lievään maksan vajaatoimintaan (kokonaisbilirubiini ≤ ULN ja ASAT > ULN tai kokonaisbilirubiini 1–1,5 x ULN ja mikä tahansa ASAT-arvo) perustuvia, kliinisesti merkittäviä vaikutuksia epkoritamabin farmakokinetiikkaan ei todettu (syklin 1 AUC noin 36 %), kun potilaiden painoerot otettiin huomioon. Tutkimuksia ei ole tehty vaikeaa tai loppuvaiheen munuaistautia (CLcr < 30 ml/min) tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa (kokonaisbilirubiini > 3 x ULN ja mikä tahansa ASAT-arvo) sairastavilla potilailla. Keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista (kokonaisbilirubiini > 1,5–3 x ULN ja mikä tahansa ASAT-arvo, N = 1) on vain hyvin vähän tietoa. Siksi epkoritamabin farmakokinetiikkaa näissä ryhmissä ei tunneta.

Muiden terapeuttisten proteiinien tavoin potilaan painolla (39–172 kg) on tilastollisesti merkitsevä vaikutus epkoritamabin farmakokinetiikkaan. Altistus-vasteanalyysin ja kliinisten tietojen perusteella altistuksiin kohdistuva vaikutus ei ole kliinisesti merkittävä, kun otetaan huomioon pienipainoisilla (esim. 46 kg) tai suuripainoisilla (esim. 105 kg) potilailla ja eri painoluokissa (< 65 kg, 65–< 85, ≥ 85) todetut altistukset.

Pediatriset potilaat

Epkoritamabin farmakokinetiikkaa pediatrisilla potilailla ei ole varmistettu.

Farmakologia ja/tai toksikologia eläimillä

Epkoritamabia ei ole tutkittu eläimille tehdyissä lisääntymis- tai kehitystoksisuustutkimuksissa.

Jaavanmakakeilla todetut vaikutukset olivat yleisesti ottaen yhdenmukaisia epkoritamabin farmakologisen vaikutusmekanismin kanssa. Näitä löydöksiä olivat esimerkiksi annokseen liittyvät kliiniset haitat (mukaan lukien oksentelu, aktiivisuuden väheneminen ja kuolleisuus suuria annoksia käytettäessä) ja sytokiinien vapautuminen, korjaantuvat hematologiset muutokset, korjaantuva ääreisveren B‑solukato ja korjaantuva imusolujen määrän pieneneminen sekundaarisissa imukudoksissa.

Mutageenisuus

Epkoritamabilla ei ole tehty mutageenisuustutkimuksia.

Karsinogeenisuus

Epkoritamabilla ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia.

Hedelmällisyyden heikkeneminen

Epkoritamabia ei ole tutkittu eläimille tehdyissä hedelmällisyystutkimuksissa, mutta yleistä toksisuutta selvittäneissä, 5 viikkoa kestäneissä tutkimuksissa epkoritamabi ei aiheuttanut toksikologisia muutoksia jaavanmakakiurosten tai -naaraiden lisääntymiselimissä laskimoon annetuilla annoksilla, jotka olivat enintään 1 mg/kg/viikko. AUC-altistukset (aikakeskiarvo 7 vuorokauden ajalta) jaavanmakakeille annetulla suurella annoksella olivat samaa luokkaa kuin potilailla (AUC0‑7d), jotka saivat suositeltua annosta.

Natriumasetaattitrihydraatti

Etikkahappo

Sorbitoli (E420)

Polysorbaatti 80

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden ja/tai laimentimien kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Avaamaton injektiopullo

2 vuotta.

Laimennettu tai valmisteltu epkoritamabi

Kemiallinen ja fysikaalinen käytönaikainen säilyvyys on osoitettu 24 tunnin ajalta 2–8 °C:n lämpötilassa, mukaan lukien enintään 12 tunnin ajalta huoneenlämmössä (20–25 °C).

Mikrobiologiselta kannalta valmiste tulee käyttää välittömästi. Jos sitä ei käytetä välittömästi, käytönaikaiset säilytysajat ja -olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla, eivätkä ne normaalisti saa olla yli 24 tuntia 2–8 °C:n lämpötilassa, ellei laimennusta ole tehty kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa.

Päivänvalolle altistuminen on minimoitava. Anna epkoritamabiliuoksen lämmetä huoneenlämpöiseksi ennen potilaalle antoa. Hävitä käyttämätön epkoritamabiliuos sallitun säilytysajan päättymisen jälkeen.

Säilytä ja kuljeta kylmässä (2 °C – 8 °C).

Ei saa jäätyä.

Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Laimennetun/avatun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

TEPKINLY injektioneste, liuos
4 mg/0,8 ml (L:ei) 1 kpl (0,8 ml) (718,74 €)

PF-selosteen tieto

Tyypin I lasista valmistettu injektiopullo, jossa on läpäisykohdasta fluoropolymeerillä päällystetty bromobutyylikumitulppa ja alumiinisinetti sekä muovinen vaaleansininen irti napsautettava korkki. Injektiopullo sisältää 4 mg 0,8 ml:ssa injektionestettä, liuosta varten.

Yksi kotelo sisältää yhden injektiopullon.

Valmisteen kuvaus:

Väritön tai kellertävä liuos, jonka pH on 5,5 ja osmolaalisuus noin 211 mOsm/kg.

Terveydenhuollon ammattilaisen on valmisteltava epkoritamabi ja annettava se injektiona ihon alle.

Jokainen epkoritamabi-injektiopullo on tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa varten.

Jokainen injektiopullo on ylitäytetty, jotta siitä voidaan ottaa riittävä määrä lääkettä.

Epkoritamabia annetaan 28 vuorokauden sykleinä kohdassa Annostus ja antotapa olevan antoaikataulun mukaisesti.

Epkoritamabi on tarkistettava silmämääräisesti hiukkasten ja värimuutosten varalta ennen antoa. Injektionesteen tulee olla väritön tai kellertävä liuos. Älä käytä liuosta, jos siinä on värimuutoksia tai hiukkasia tai se on sameaa.

Epkoritamabin valmistelu

Epkoritamabin valmistelussa on käytettävä aseptista tekniikkaa. Laimennetun liuoksen suodattaminen ei ole tarpeen.

Ohjeet 0,16 mg:n aloitusannoksen valmisteluun – 2 laimennusta tarvitaan

Käytä jokaiseen siirtovaiheeseen sopivan kokoista ruiskua, injektiopulloa ja neulaa.

Ohjeet 0,8 mg:n väliannoksen valmisteluun – 1 laimennus tarvitaan

Käytä jokaiseen siirtovaiheeseen sopivan kokoista ruiskua, injektiopulloa ja neulaa.

Ohjeet 3 mg:n toisen väliannoksen valmisteluun – laimentaminen ei ole tarpeen

Epkoritamabin 3 mg:n annos on tarpeen ainoastaan FL-potilaille (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

TEPKINLY injektioneste, liuos
4 mg/0,8 ml 1 kpl

• Ei korvausta.

L01FX27

16.08.2024